Ritmos Bioldgicos BY enn cals A.conobiologia e os ritmos biolégicos, 1 tere C Classifcago dos ritmo biolgico, 106 Origem e evolugdo daritmicidade cicadiana, 106 Caractersticas gras da itmicidade crcadiana, 106 Organizagdo celular e multicelular do sistema cicadiano de temporizacs, 107 Os niileas supraquiasmaticos, 107 Ritmos circadianos nos dversos sistemas fsiol6gicos e oconceito de homeostase, 708 Ritmos das secregBes hormonals, 108 Ritmos da fungio rena, 108 Termorregulacéo, 109 Ritmos dos elementos figurados do sangue, 109 Ritmosno sistema cardiovascular, 109 Ritmos no sistema respirario, 109 Variagiocrcadiana na ago de medicamentos: «ronofarmacologa econoterapéutica, 109 Bibliografia, 109106 > Acronobiologia e os ritmos bioldgicos ‘A cronobiologia € um ramo das ciéncias biolégicas con- temporineas que tem como objeto de estudo a organizacio temporal dos seres vives. ‘Um dos pressupostos basicos dos estudos cronobioligicos € que tenham ocorrido, ao longo do processo evolutivo, fend- :menos adaptativos nos seres vivos em resposta & pressio sele- tiva exercida pela organizagio temporal de fendmenos geofisi- cos ambientais. Supde-se, ainda, que as sequéncias de eventos ambientais, recorrentes ¢ periédicos, como a alternancia entre co dia ea noite, os ciclos de gravitagao, as estagdes do ano e os, fendmenos fisico-quimicos a elas associados (luminosidade, temperatura, tensio de oxigénio), possam ter sido fatores poderosos de pressio seletiva desde o momento da propria ‘organizagao original do material biol6gico. "Assim, como uma maneira de adaptacio aos fatores cil os ambientais, os seres vivos teriam desenvolvido, ao longo da evolugio, uma distribuigdo temporal de suas fungdes ao longo do dia e da noite, do més ou do ano. Os eventos biologicos que apresentam uma repeticdo periédica recebem o nome de ritmas bioldgicos. Ao fendmeno de recorréncia sistemética, regular € periddica de eventos bioldgicos, di-se 0 nome de ritmicidade biolégica. > Classificacao dos ritmos biolégicos Os ritmos biolégicos podem ser classificados em 3 gran- dles grupos, de acordo com o periodo de recorréncia do evento considerado: 1. ritmos circadianos: cujas flutuagbes se completam a cada 24h aproximadamente (periodo de 24 = 4h). Praticamente todas as varidveis fisiolégicas e comportamentais de um ‘mamifero apresentam ritmicidade circadiava. 2, ritmos ultradianos: que apresentam mais de um ciclo com- pleto a cada 24 h (periodo menor do que 20 h). Muitas vvarléveis fisiolégicas apresentam ritmicidade ultradiana, como, por exemplo, as secregdes hormonais. 3. ritmos infradianos: cujo periodo de repetigio € maior do que 28 h. O ciclo menstrual feminino, assim como outros processos reprodutivos, na maioria das espécies, apresenta ‘uma flutuagdo anual ou sazonal » Origem e evolucao da ritmicidade circadiana \Virias teorias discutem a origem e a evoluco des processos ritmicos biolégicos, postulando que a ritmicidade circadiana tena sido resultante de: 8) um processo de acoplamento entre ritmos ultradianos lou alteragio gradativa de seus periodos,originariamente sincronizadas aos ciclos geoisicos da Terra primitivas ) organizagio de uma ordenagio temporal, internamente referenciada, de processos metabdlicos ¢ de divisio da célulae de organelas primitiva, dentro da hipétese de sur- gimento dos eucariotos por endassimbiose; ©) um proceso de temporizagio de fendmenos vitais, neces- sirio para adaptar os organismos primitives ao ciclo de iTuminagio ambiental diario ¢ a alta tensio de oxigénio presente na atmosfera terreste, Esta hip6tese esta baseada no fato de, tanto em procariotos como em eucariotos, a irradiagio solar na faixa do visivel e do ultravioleta poder afetar,diretamente ou por meio de reagies foto-oxidativas, processos como: a replicaglo do DNA e a indugio génica, ‘0s fendmenos de membrana responsiveis pela respiragio mitocondrial eas fungdes metabolicas celulaes. Nao importando qual a teoria que melhor explica a origem. dos ritmas biolégicos, ofato é que, hoje em dia, para a maioria, das espécies conhecidas, os rtmos biologicos sio gerados pelos _proprios organismos e sio determinados geneticamente. > Caracteristicas gerais da ritmicidade circadiana As estruturas biologicas capazes de gerar os periodos dos dliversos ritmos observados sio denominadas osciladores endégenos, marca-passos ou reldgios biolégicos. Os osciladores endégenos circadianos tem a propriedade de poderem ser sincronizados por fatoresciclicos ambientais, fendmeno chamado de sincronizagao ou arrastamento. Estes fatores ambientais capazes de ajustar o periodo e a fase dos osciladores endégenos sio denominados agentes sincroniza- dores, agentes arastadores ou zeitgebers (um neologismo ale- _miio que significa doador de tempo). O sincronizador ambien- tal mais poderoso paraa maioria dos seres vivos aalternancia entre o claro o escuro, o dia ea noite ‘Mesmo em condigies especiais, em que nao ocorram fhi- ‘tuagbes ciclicas dos possiveis agentes sincronizadores ambien- {ais, os ritmos circadianos continuam a se expressar. Esta situagao & conhecida por livre-curso, , nel 0s ritmos expres- sam, de modo relativamentefiel, as caracteristicas endégenas dos osciladores. Os periodos dos ritmos circadianos em livre- curso tornam.se ligeiramente diferentes do periodo expresso em condigbes de arrastamento (que é de exatamente 24h) “Tanto em condigdes de arrastamento quanto em determina- das stuagbes de livre-curso, 0s ritmos endégenos mantém entre si relages temporais constantes. Essa relacio temporal estivel entre todas as fungdes de um organismo é chamada de ordem temporal interna. Ha muitas evidéncias na literatura indicando «quea sincronizagio dos ritmos endégenos com o meio ambiente ‘€a manutengio da ordem temporal interna sio necessirias para a expressio funcional normal de qualquer organismo, seja uni- celular ou pluricelular. No caso do ser humano, a ordenagio temporal intema dos fenémenos fisoldgicos € pré-condicio para a manutencio da saide de qualquer individuo. A ruptura desses padres (como em situagdes de trabalho noturno ou em turnos alternantes ou em voos transmeridianicos frequentes) ‘resulta em ameaca para a saide e, possivelmente, em redugio na expectativa de vida do individuo. (Os ritmos biol6gicos se caracterizam por alguns parime- ‘ros basicos: 1. periodo: intervalo de tempo entre repetigdes (ciclos) do evento considerado; 2. amplitude: diferenga entre o valor médio da varidvel e seus valores de méxima ou minima;5 | Ritmos Bolégicos 3. ciclo: todos 0s valores de uma varidvel biolégica assumidos ao longo de um periodo; 4, fase ou Angulo de fase: qualquer instante ao longo de um ‘ciclo, Dependendo dos modelos mateméticos utilizados para representar o ritmo biolégico, alguns outros parimetros so ‘empregados para caracterizé-lo. Se 0 modelo utilizado for o de ajuste de uma curva cosseno aos dados reais (método do ‘Cosinor), denomina-se mesor ao valor médio da curva ajus- tada e acrofase ao instante de ocorréncia do valor maximo da curva ajustada, > Organizacao celular e multicelular do sistema circadiano de temporizacao Quando se discute a organizagao do sistema circadiano de temporizacao ¢, eventualmente, 0s seus aspectos bioguimicos € moleculares, devem.se ter em mente as distngGes existen- tes entre organismos unicelulares, organismos pluricelulares e ‘células isoladas de seres pluricelulares, 'No primeiro caso, a célula € 0 maior nivel de organizacio biolégicado ser vivo considerado. Desta maneira 6,20 nivel da ‘organizagio intrinsecamente celular, bioquimica e molecular, que podem ser entendidos os fendmenos tipicos das expres bes ritmicas circadianas: os mecanismos geradores de tempo {0s rel6gios circadianos), as estruturas e vias que garantem os efeitos sincronizadores de agentes fisicos ambientais sobre os osciladores celulares, assim como as vias bioquimicas que aco- plam esses osciladores aos diferentes sistemas funcionais da élula, arantindo sua temporizagio circadian. No caso de seres multiceulares, deve-se considerar que 0 nivel de organizagao celular esté, necessariamente, subordi- nado aos niveis de organizagao hierarquicamente superiores, como 0s tecidos ¢ os sistemas fisioldgicos. Assim, apesar de as cflulas isoladas poderem apresentar expresses ritmicas circadianas, comandadas pelos clock genes (p. ex. quanto & atividade enzimatica, divisio celular, crescimento, respiracio, sintese e secregdo etc), no conjunto do organismo, estas néo sio auténomas, pois dependem de agentes moleculares extra~ celulares, neurais efou humorais, que trazem a informacio dos ‘osciladores mestres do organismo. {As tinicas células de seres pluricelulares que, com algu: imas restrigdes, apresentam similaridades com os seres unice lulares, quanto a sua organizagao ritmica, sio as células dos ‘marca-passos centrais. Os osciladores centrais de vertebrados ¢ invertebrados, enquanto estruturas multicelulares, tém. a capacidade de gerar tempo, de sincronizar-se,direta ou indi retamente, com agentes ciclicos ambientais e de temporizar os sistemas fisioldgicos e comportamentais do organismo. Em alguns casos, a capacidade de relégio circadiano é intrinseca a cada celula do oscilador mestre, como parece ser 0 caso da pineal de aves, do. micleo supraquiasmético de mamiferos € das células dos olhos de alguns moluscos, como Aplysia e Bulla, No entanto, a sincronizagao ea geragio final do periodo de aproximadamente 24 h pelos osciladores mestres de seres pluricelulares podem estar também, na dependéncia de uma relagio funcional entre um conjunto de células, como parece ‘ser 0 caso dos nticleos supraquiasmiticos de mamiferos. Alem disso, em alguns organismos, as células do marca-passo cen- tral sio diretamente sensiveis aos zitgebers, como & 0 caso da 107 _maioria dos reldgios de invertebrados e da pineal de vertebra- dos nao mamiferos. Em outros, no entanto, a agao sineroniza~ dora dos zeitgebers se dé por meio de sistemas sensoriais orga~ nizados, como € 0 caso do sistema visual de mamiferos,cujo Os nticleos supraquiasmaticos Na década de 1970, demonstrou-se a importancia dos ricleos supraquiasmaticos (NSQ) hipotalamicos na geragio da ritmicidade cireadiana em mamiferos. A partir de estudos de lesbes desses micleos, verficou-se a perda da ritmicidade circadiana em muitas varidveis fisiolégicas e comportamen- tais. O passo seguinte para a confirmagao do papel dos NSQ como marca-passo central foi a demonstragio da presenca de atividade elétrica multiuntaria ritmica nesses nicleos ea sua persisténcia mesmo quando os nicleos eram isolados de suas conexdes com 0 restante do sistema nervoso central, utili- zando uma preparacéo chamada de “lha hipotalamica’. Ainda, com relagio as oscilagdes in vivo dos NSQ, foi demonstrado tum ritmo circadiano de atividade metabdlica na captacio de 2-desoxiglicose marcada, com atividade metabdlica elevada durante 0 dia, e que persiste mesmo na auséncia do ciclo de iluminagao ambiental, Estudos in vitro da atividade elétrica dos NSQevidenciaram a autonomia desses micleos como marca-passos circedianos. Mais recentemente, as abordagens para estudar os proces- sos de geragao da ritmicidade circadiana tém incluido méto- dos de biologia molecular e genética molecular. Foram iden- tificados hamsters mutantes em que o periodo endégeno de seus ritmos difere do periodo encontrado nos animais “se: vagens” ou normais, Esses animais mutantes, denominados ‘mutantes tau, apresentam um periodo em livre-curso menor (22 h para os heterozigotos fau/+ e 20 h para os homorigo- tos tau/tau) do que o dos animais normais (periodo de 24h). ‘Transplantes de tecidos dos NSQ desses mutantes em hams: ters selvagens com seus niicleos supraquiasmaticos lesados restauram a ritmicidade no hospedeiro com 0 periodo do ritmo do doador. Mutagdes induzidas que afetam a fungao do relégio tém sido identificadas em outros mamiferos (camun- ‘dongos ~ mutante clock) e nao mamiferos (Drosophila mela- nogaster, Neurospora crassa, Cyanobacteria). ‘Nessa perspectiva de compreensio dos mecanismos do relégio bioldgico a0 nivel celular, a demonstragio da pre senga de ritmicidade circadiana na atividade elétrica de neu- ronios isolados dos NSQ, com periodos diferentes, reforgou f busca por mecanismos geradores da ritmicidade circa- diana ao nivel molecular. Algas regulatorias da transcrigao « tradugio génicas dos chamados genes do reldgio (clock genes) tem sido postuladas como modelo para 2 geragio dos ritmos circadianos. Assim, a ritmicidade circadiana, a nivel celular, parece depender de ciclos bioquimicos que envolvem processos de108 transcrigao, traducdo, interagio proteica, processos de fosto lagao, degradagio proteica, translocagdo para 0 ntileo ¢ inte- ragio com 0 material gen6mico, fechando algas de regulagao positiva ou negativa da expresso génica, Esses processos estao ‘organizados temporalmente de tal modo que sio capazes de ‘getar ciclos de aproximadamente 24 h, Muitos sio os denominados genes do rel6gio, dentre os ‘quais se destacam os genes clock, bmal!, periodo (perl, per2, ‘per3), criptocromo (eryl, ery2), tim. Como produto da trans crigdo de cada um desses genes e da traducio dos respectivos RNA mensageiros, geram-se as proteinas correspondentes CLOCK, BMALI, PERI, PER2, PER3, CRY, CRY2 ¢ TIM, ‘O gene clock expressa-se continuamente, enquanto 0 bmtall apresenta uma expressio ritmica circadiana. As proteinas CLOCK eBMALI dimerizam-se no citoplasmaesetranslocam, para o nicleo, onde, agindo sobre os elementos reguladores do DNA responsiveis pela expressio dos genes pere criptocromos, estimulam esse processo de transcrigio, resultando, assim, em lum aumento das proteinas correspondentes no citoplasma. AS proteinas PER e CRY, por sua vez, formam complexos hetero- ddiméricos que se translocam para o niicleo e vao inibir a ago estimulatéria do complexo proteico CLOCK:BMALI, fechan- ddo-se um ciclo que dura aproximadamente 24 h, O ciclo descrito anteriormente &0 ciclo bsico da expresso cir- «cadiarna dos genes do reldgio. No entanto, deve-se er em conta que a realidade & mais complexa, uma vez que outros genes, prot nase processos bioquimicos celularesestio envolvidos. Assim, a8, proteinas PERI e PER2, por exemplo, podem ser fosforiladas por ‘uma casefna quinase (CKI,)e, nessa forma fosforilada, sio rap Ritmos circadianos nos diversos sistemas fisioldgicos e 0 conceito de homeostase s estudos cronobiolégicos demonstram que praticamente todas as variéveis fisioldgicas apresentam flutuagdes regu- lares e periddicas em sua intensidade ao longo das 24 h do dia, Demonstram, também, que, além dessa variagio quanti tativa, 08 diversos sistemas fisiol6gicos respondem de forma diferente a um mesmo estimulo de acordo com a hora do dia, Essa ritmicidade circadiana, filogeneticamente incorporada ¢ cendogenamente gerada, teria a finalidade de preparar, anteci- padamente, os organismos para enfrentar as alteragBes e esti- mulagdes ambientais estreitamente vinculadas as flutuagbes dodiae da noite. A essa capacidade regulatéria, cuja qualidade ¢ intensidade sio ritmicamente moduladas, dé-se © nome de hhomeostase preditiva. Ji 0 fendmeno homeostatico clissico, isto é, a capacidade que os sistemas fisioldgicos tém de ajustar ‘uma determinada varidvel em torno de um certo valor médio,, denominado homeostase reativ. ‘A vantagem da complementagdo do conceito de homeos- tase com a chamada homeostase preditiva é entender que 0 Aires | Fisiologia “valor médio’, em torno do qual se dé a regulagio fisilgica cldssica, varia de modo ritmico ao longo das 24 h do dia. Da ‘mesma maneira, varia também a propria capacidade regulat6- tia dos diversos sistemas fsiologicos. > Ritmos das secrecées hormonais Ao se fizerem véras dosages plsmiicas dos dvesos horménos mato, ntervaladas 20 longo das 20h notase tina variagio conserve entre os se valores minimos ¢ timos, Mesmo quando ftres habit, como sex, ‘dade estado tricone almentar ety sto contlados, igande prtedesavarabldnde permanece e demons se vida una vaiagiositmia creadian endogen, ‘Gade ua dos hormoios cranes aprenenta eu plo de rx prodoesecrgio em momestoscfrentes do da de cord com a necesidades ta a espe Assim, pare expe humana, tpcamente de atvkade tuna, scores teroies adrenal, ue no conju de sas fun preparam 0 ganar paraa vgn interaro aia com omeloaniente tem se pico maxim de produ e sce of da note de son, precedendo 0 despertaz, Da mestna mans inst Tina ¢produid iberada em maior quantidad, alm de gi rls ntensment, de manhi eno someyo da tarde, quando as necesidadesenergtcasnaexpete humana so mares “Ales de vaio ccadiana na produ e sce Jess hormenos, demonstas, também, ques restive de seus Sistemas Tanconas€ ieente em ditinos momentos do da Assn, eimulor entesantes prodzem seu maximo eto nos momentos ceadanos de menor pradugo de cortiostero ds efor mininos no instants de sua maxima produglo€ secre. Da mesma mania a quatiade de inslins brad Por una caga orl de lose €mnina de manhde mina 8 nots de qiesepodeinerieque a ghcenia resultant sed maor, eins fata tarde snoitde qu de man Outrssecrego hormonal que apésenta me dstibuigio ciadana bem evdenteé «do hormdnic de crescimento Seu pico demain paras sees humanosse dno primeir tego Garnote de sono, coincdentemente coma maior Inidencla de son sncronitad de ondas fetes (see), momento tem que metabolism proto cerebral ¢masimo. Yale resuar qe, da mesna mara due pasos corcotrodes Adrenals rlagdes ene os cos ieadianos de igi-sono ts concentragto plastics de hormdniodetescinento slo prinepeimente tempoaisendo casas “Tambétm para vila outras secrees hormonal, est demonsradasextecia de itcdadecradiane:hroto pina, prolacting,aldosterona, enna etestostrona, unto aos hormnio flruoestimulante FSH) ute nizante (LH), nase gualments uma tndéncia teadlane na sua concenrago pasa, No enant, par o LH © 0 hormento lberador de LH (LHRH), so ito mals eidentss ¢ rislogcamente importantes a suas produgesesecrees Infadlanas(obedcendo ao cos estas e pull (ede. cendo a um smo ulttdiano que, nose humano, tem un Periods ene 1e2 > Ritmos da funcao renal A excregio renal de égua e eletrlitos apresenta nitidas flu- tuagBes circadianas. Nos seres humanos, a excregéo urindria5 | RitmosBiolégicos de égua, potassio, ilcio e hidrogénio é méxima de manha e no comeco da tarde, enquanto a excrecao de sodio & maior & tarde, Da mesma maneira, as regulagdes do volume de fluido extracelular e da concentragio de eletrdlitos plasmiticos pelos ‘mecanismos renais variam de acordo com a hora do dia. E possivel demonstrar-se que, quando todos os outros fatores interferentes estio controlados, a resposta diurética humana 8 ingestao de agua € consideravelmente maior de manha do que tarde. Demonstra-se, em seres humanos, que o aumento do retorno yenoso provocado pela passagem da posicio ereta para a posigao deitada causa, de dia, um aumento imediato da diurese e da natriurese e, de madrugada, uma resposta quase 5 vezes menor. Mostra-se, ainda, que 0 organismo humano tem uma capacidade maior de livrar-se de uma sobrecarga de potissio de dia do que de noite > Termorregulacao A temperatura corpérea apresenta um dos mais conspicuos rt- :moscircadianos em mamiferos,e no ser humano em particular Em. individuos adequadamente sincronizados a um esquema social de trabalho diuno e repouso noturno, a tem- petatura corpérea central apresenta seu valor maximo por yolta das 17 a 18 h e seu valor minimo por volta do segundo tergo do sono noturno. Esse valor minimo da temperatura corpérea aparece apds o periodo de maior incidéncia de sono sincronizado com ondas lentas e de maxima secrecao do hor- _anio de crescimento e precede os momentos de maior inci dénca de sono com movimentos oculares rpidos e de maxima secregio de corticosteroides adrenais [Nas mulheres, a sitmicidade circadiana da temperatura corporal esti modulada por um ritmo infradiano de aproxi- ‘madamente I més, que atinge o seu valor méximo concomi- tantemente com a ovulacio. . > Ritmos dos elementos figurados do sangue Em seres humanos, varios parametros hematolégicos, quando medidos ao longo das 24 h, mostram uma variagio considerivel que pode, quando excluidos 0s outros fatores, ser atribuida ao fenémeno da ritmicidade circadiana. Assim, a titulo de exemplo, o momento de maxima no mimero de hhemacias, na quantidade de hemoglobina e no hematécrito ‘corre por volta das 12h, Jéo niimero total de globulos bran- cos tem seu maior valor imediatamente antes ou mesmo no inicio do periodo de repouso (aproximadamente das 23 as 24h), Essa curva circadiana dos leucécitos pode ser decom- posta para cada um de seus componentes: neutrofilos tém sua maior ocorréncia por volta das 18 as 19 h, e linfécitos totais, em torno das 24h (¢ linfécitos do tipo B tém seu valor ‘maximo no fim da noite de sono). Por outro lado, as plaque- tas tém seu nimero maximo perto das 18h, > Ritmos no sistema cardiovascular Praticamente todos os parametros cardiovasculares huma- nos apresentam uma flutuagdo circadiana regular. Assim, a 109 frequéncia cardiaca, 0 débito cardiaco, 0 volume sistilico e as pressoes arteriais sistdica e diastlica,além do volume circu- Tante, apresentam valores maximos por volta das 17 as 18 h. Jé 0 tempo de ejecdo ventricular, o intervalo entre sistoles, a resisténcia capilar e a viscosidade sanguinea ou plasmitica apresentam seus valores maximos entre 5 e 8h da manha. Por meio de uma andlise dessas flatuagées circadianas, podem-se inferir 0s momentos de maior risco para acidentes vasculares do tipo isquémico (de madrugada e inicio da manha) e do tipo hhemorrigico (fim da tarde e noite). > Ritmos no sistema respiratorio Os valores das variévesligadas& fungio respratéra apr: sentam uma flutuagio cireadiana, em seres humanos, de tal forma que a capacidade respiratdria € minima a noite e de madrugada e mixima durante o dia. Além do mais, demons- tra-se que a responsividade maxima da drvore brénquica a agentes parassimpaticomiméticos ocorre & noite, a agen tes simpaticomiméticos, durante o dia. Este fto,associado & maior resposta alergénica, menor resposta anti-inflamatéria, além de um maior contato com o antigeno,explcaria@ maior incidéncia de crises de asma alérgica a noite. > Variacao circadiana na acao de medicamentos: cronofarmacologia e cronoterapéutica Como a fsiologia do organismo humano oscila de modo qualitativo ¢ quantitativo nas 24 h do dia, & de se esperar que a interagio do organismo com féemacos a ele administrados também apresente a mesma variagio, 0 fato de um medica mento apresentarefeito diferente em razio do horiio da sua audministragio deve-sea diversos fatores que variam de acordo com o ciclo circadian, tipo: absorgio, capacidade de metabo- lizagio, armazenamento, excregio, bem como nsimero €afini- dade de receptores em érgios-alvo. > Bibliografia CCIPOLLA-NETO J. MARQUES Ne MENNA-BARRETO LS. (Es Intouto ‘0 Eats da Cronobilgia,one-Edesp, 1988, EDMUNDS, Jr LN, Collar aed Moteur ass of Biological Clocks. Springer: ‘erag 1388 [HASTINGS MH. 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