ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS

DAN ANTAGONIS ANALGETIK

Dr. Pudjono, SU, Apt.
Oktober 2013

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan

fungsi saraf pusat secara selektif dengan
meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.
Analgetika digunakan untuk mengurangi rasa sakit
tanpa mempengaruhi kesadaran.

Struktur senyawa analgetik

CH3
N 17
16

Cincin Piperidin

10
1
Cincin aromatik

HO

11

15
12

Gugus N tersier

14

Cincin alisiklik tidak jenuh

R1

13
5

OH

Gugus hidroksi
alkohol

R2

N1

Jembatan eter

R3

Gugus hidroksi fenol

Turunan Fenilpiperidin

Turunan Morfin

C2 H5
C=O
R1
C

CH2-CH2-

N
CH3 CH2 N

R2
Turunan Metadon

Propilanilida

CH3

R4

Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf

pusat secara selektif sehingga berguna untuk
mengurangi rasa sakit karena: penyakit kanker;
serangan jantung akut; sesudah operasi; kolik
usus/ginjal.
Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan mental,
konstipasi, kontraksi pupil, nausea dan toleransi.
Penghentian
pemberian
obat
secara
tiba-tiba
menyebabkan sindrom abstinence atau gejala
withdrawal.
Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena
terjadi depresi pernafasan.

Analgetika mempunyai karakteristik sebagai sebagai

berikut :
a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yang
tidak mengikat atom H.
b. Pada atom pusat ini langsung mengikat cincin
aromatik
c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat
dengan perantaraan 2 atom C.

RESEPTOR OPIAT
Dua penta-peptida yang menyebabkan aktivitas
senyawa opioid, yakni:
Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin) dan
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).

Umumnya , aksi opioid pada

reseptor mu-, delta-, dan kappapada neuron CNS menghasilkan:

Analgesia melaluipembebasan
transmiter neural yang
diturunkan.
Kenaikan nilai ambang sakit
sehingga menurunkan
kesadaran otak dari sakit.

Receptor Location
type

Effects

Brain,
spinal
cord

Analgesia, respiratory
depression, euphoria,
addiction, ALL pain
messages blocked

Brain,
spinal
cord

Analgesia, sedation, all

non-thermal pain
messages blocked

Brain

Analgesia,
antidepression,
dependence

reseptor opioid delta sebagai reseptor OP 1,

reseptor opioid kappa sebagai reseptor OP2
dan reseptor opioid mu sebagai reseptor OP 3.

Sampai sekarang morfin merupakan analgetika yang

paling kuat. Morfin diperoleh dari opium yang berasal
dari getah kering tan. Papaver somniferum. Opium
mengandung kurang lebih 30 alkaloida, antara lain :
morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan
narsein. Narsein tak begitu penting dalam pengobatan.

2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :

a. fenantren (morfin) yang mempunyai aksi pada
susunan saraf pusat
b. benzil isokinolin (papaverin) yang mempunyai aksi
sebagai antispasmodik otot polos.

TIPE / KERANGKA

ALKALOID
OPIUM

% ISI

Morfin
Kodein
Tebain

2-23 %
0,3 3 %
0,3 1,0 %

Papaverin
Noskapin
(=Narkotin)

0,8 1,5 %

Narsein

0,1 0,2 %

Morfinan/Fenantren

Benzilisokinolin

2 12 %

Mekanisme kerja :
Efek analgetika karena adanya pengikatan obat
dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak
dan spinal cord.
Rangsangan ini juga menimbulkan efek euphoria
dan perasaan mengantuk.

Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan

morfin mempunyai 3 sisi untuk menimbulkan
aktivitas analgetika, yaitu :
a. Struktur bidang datar yang mengikat cincin
aromatik obat melalui ikatan van der Waals.
b.Tempat anionik yang mampu berinteraksi
dengan pusat muatan positif obat
c. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk
menampung bagian CH2 dari proyeksi cincin
piperidin yang terletak di depan bidang yang
mengandung cincin aromatik dan pusat dasar.

CH3
N 17
16

Cincin Piperidin

10
Cincin aromatik

HO

11

15
12

Gugus N tersier

14

13
5

Cincin alisiklik tidak jenuh

OH
Jembatan eter

Gugus hidroksi fenol

Gugus hidroksi alkohol

Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:

a. Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksi fenol akan
menurunkan
aktivitas
analgetik
meningkatkan
aktivitas anti batuk dan meningkatkan efek kejang
b. Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus
hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen dapat
meningkatkan aktivitas analgetik, meningkatkan efek
stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitasnya.
c. Pengubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke
posisi 8 menurunkan aktivitas analgetik secara
drastis.
d. Pengubahan konfigurasi hidroksi pada C6 dapat
meningkatkan aktivitas analgetik.

e.Hidrogenasi ikatan rangkap C7-C8 dapat menghasilkan

efek yang sama atau lebih tinggi dibanding morfin.
f. Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi
aktivitas analgetik.
g. Pemecahan jembatan eter antara C4 dan C5 akan
menurunkan aktivitas.
h. Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan
aktivitas.
i. Demetilisasi pada C17 dan perpanjangan rantai
alifatik yang terikat pada atom N dapat menurunkan
aktivitas.
Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan
senyawa bersifat antagonis kompetitif.

Tabel : Hubungan struktur dan aktivitas turunan morfin.

Gugus Modifikasi

Nama obat
Morfin

Akt. analgetik
100

Hidroksi Fenol -OH

-OCH3
Kodein
(+ antibatuk)
-OCH2CH3
10
(Dionin)
(+kemosis)
Hidroksi Alkohol -OH
-OCH3
Heterokodein
- OC2H5
240
-OCOCH3
Asetilmorfin
=O
Morfinon

15
Etilmorfin

500
420
37

Alisiklik tidak jenuh

-CH = CH-

-CH2-CH2- Dihidromorfin

Jembatan eter

= C O CH-

=C-OH H2C-

N-tersier

N-CH3

N-H

120
13

Normorfin

N-R
antagonis morfin
(R= allil, propil,isobutil)
N+(CH3)3
(+efek kurare kuat)
N-CH2-CH2- C6H5
Substitusi pada cincin
aromatik

-NH2 (pada posisi 2)

- Cl / Br (pada posisi 1)
-CH3 (pada posisi 6 )

1400
aktivitas turun
50
280

AlkaloidIsoquinolin

Isoquinoline

Morfindiperolehdariopium1803(Morpheus:gresksvngud)

HO

OH

Derivativeofphenantrene

Analogmorfin,terikatpadareseptoropiopeptida(endorfin/enkefalin)
N

OH
O

HO

OH

HO

O
H
N

H2 N

N
H
O

H
N

NH
O

Metenkefalin

OH

Morfin
OH

TyrNterminal
hosopiopeptider

Naturallyoccuringandsemisynthanalgeticopioides
Morphine

Codeine

HO

alsoagainstcough
slowmetabol.tomorphine

OH

CH3

OH

CH3

H3C

Base
HO

OH

Smallamountsinopium,semisynthfrommorphine

H3C
O

CH3
Ph

CH3

OH

OH

H3C O

OH

CH3I
OH

pKa=10.0

OH

CH2
N CH

CH3

CH3I

pKaca17
H3C O

OH

H3C O

I
3

OH

CH3
N
CH3

Hoffman
elim
H3C O

OH

Modelofmorphineboundto
reseptor

Totalsyntheticanalgeticopioides
SARmorphine

MustbetertN.
NCH3:agonist
NR(34C,unsat.orring):antagonist
NR(large):agonist:PhCH2CH210XmoreactiveennCH3
CH3

HO

Nalokson
Antidote

OHincrease(often)activity

OH
O

Morfin

OH

Fenantyl
Fenantyl,Leptanal
(anestetica)
N

Lipophilicarea

HO

Etherbridgenotneccesary

Petidin(Meperidin)
Ketodur,Ketorax

Ketobemidon
Ketodur,Ketorax
Ketogan
N

invivo

O
OH

HN

O
O

CNSeksitering

Hbindacceptor

OH

OH

cavity

N
HO

Anion

Moscowtheatre

OH

Dekstropropoksyfen
Aporex

OH

Metadon

Morfin

OH
O

O
O

Agonist
analgetc,noteuphoria,
Longduration
Goodoralavailabil.

(+)mostactive
lessadict.thanM.

Buprenorfin
Temgesic,Subutex

HO
N

O
OH

MorepotentthanM.(pain)
Partiellagonist:
Antagonisterhighdoses
Naloxoneffects(dysforietc)

HO

CH3

OH

Lessactiveagonist
N

invivo

Heroin
increasedBBBpenetration
badagonist

HO

betheragonistthanmorphine

Naturallyoccuringandantitussivaopioides
O

BiosyntheticroutesinPapaversomniferum

O
O

NH2
CO2H

NH

HO

HO
HO

OH

O
NH

HO

OH

Tyr

OH

OH

OH

H3C O

HO

OH

OH

Morfin

Kodein

CH3

CH3

Hydrokon
Hydrokon
O

CH3

OH

Etylmorfin
Cosylan

CH3

OH

Folkodin
Tuxi

Noskapin
(notanalgetic,
notadiction)

CH3

O CH3

Thebaine
CH3

Norlaudanosoline

Papaverine
(againstspasms)

H3C O

O
O
O

CH3

OH

Codeine

HO

CH3

Morfin

OH

1. Morfin
Alkaloida ini pertama kali diisolasi oleh Serturner dan
Derasne (1803). Merupakan basa dari tanaman yang
pertama kali dikenal dan diisolasi.
Morfin diperoleh dari buah opium, Papaver somniferum,
resin yang diperoleh dengan menusuk polong yang
belum masak, atau dari jerami buah opium.
Dalam opium kadar morfinnya beragam dari 5 20 %.
Alkaloida bebas berupa kristal seperti jarum putih, levo
rotatori, tidak berbau, mempunyai rasa pahit.

Hampir tidak larut dalam air (1:5000), eter (1:6250)

atau kloroform (1:1220). Agak larut dalam alkohol
(1:210). Karena adanya gugus fenolat, mudah
larut dalam hidroksida, logam alkali atau alkali
tanah.
Morfin merupakan analgetik yang poten, terhadap
segala penyakit, tetapi mudah menyebabkan
addiksi.

Morfin dapat mengendalikan nyeri yang disebabkan

luka yang serius, neoplasma, migrain, radang
selaput dada, kolik pada ginjal dan empedu, dan
berbagai penyebab lain.
Sediaan berupa garam HCl atau sulfat.
Morfin diikat oleh protein plasma 20-35 %, dan
mempunyai waktu paro eliminasi : 2,4 - 3,4 jam.
Dosis oral 20 25 mg / 4 jam.

Anorexia
Kehilangan berat
badan
Dilatasi pupil
dingin
Keluar keringat
berlebihan
Abdominal cramps
Muscle spasms
Hyperirritability
Lacrimation
Tremor
Increased heart rate
Increased blood
pressure

2. Kodein
Kodein diperoleh dari hasil metilasi gugus OH fenol
morfin. Efek analgetik lemah tapi mempunyai efek anti
batuk yang kuat.
Kecenderungan kecanduan lebih rendah dibanding
morfin dan tidak menimbulkan depresi pernafasan.
Dalam sediaan sebagai garam HCl, fosfat dan sulfat.
Obat terikat oleh protein plasma 7-25 %. Kadar plasma
tertinggi dicapai dalam 0,5 1,5 jam setelah pemberian
oral, dengan waktu paro plasma 2 4 jam.
Dosis oral analgetik : 30 mg, 4 kali sehari.
Dosis oral anti batuk : 5 10 mg , 4 kali sehari.

3. Heroin
Heroin diperoleh dengan cara asetilasi kedua gugus
hidroksi dari morfin.
Efek analgetik dan euforianya lebih tinggi dibanding morfin.
Kecenderungan addiksinya lebih cepat dan efek
sampingnya jauh lebih besar dari morfin.
Heroin sering disalah gunakan sehingga dikatagorikan
sebagai obat terlarang.

4. Apomorfin Hidroklorida
Berupa kristal putih, atau putih keabuan, tidak berbau,
berkilauan dan peka terhadap cahaya. Dapat dibuat
dengan cara memanaskan morfin HCl pada suhu
140oC dengan HCl 35% dibawah tekanan.
Apomorfin mempunyai efek stimulan yang tinggi
sehingga mempunyai aksi sebagai emesis dengan
mekanisme sentral murni.
Untuk menghasilkan emesis diberikan secara subkutan,
secara oral tidak efektif. Apomorfin merupakan emetik
yang cepat (10-15 menit) paling efektif dan aman.

Pada penyimpanan dalam larutan asam kuat, morfin

akan menjadi apomorfin yang mudah teroksidasi
menjadi turunan aril kinon yang berwarna hijau tua
(Reaksi Pellagri)

II. Turunan Meperidin

Meskipun strukturnya tidak berhubungan dengan
morfin tetapi masih menunjukkan kemiripan karena
mempunyai pusat atom C-kuartener,rantai etilen,
gugus N-tersier dan cincin aromatik sehingga dapat
berinteraksi dengan reseptor analgetik.
Walaupun kedudukan fenil pada posisi ekuatorial lebih
disukai namun daya analgetik meperidin lebih poten
bila cincin aromatik pada posisi aksial, karena pada
posisi aksial lebih cocok dengan permukaan
reseptor.
Contoh obat-obat turunan meperidin

R2
R1
N

R4

R3
Struktur dan aktivitas turunan meperidin

R1
H
H

R2

R3

H
H

R4

COOC2H5

CH3

COOCH(CH3)2

CH3

3-CH3

OCOC2H5

3,6-diCH3

OCOC2H5

CH3
CH3

Nama obat

Aktivitas analgetik

Meperidin
Pro peridin
Alfaprodin
Trimeperidin

1
15
5
7,5

COOC2H5

CH2CH2-C6H5

Feneridin

2,5

COOC2H5

CH2CH2-C6H4-NH2

Anileridin

3,5

COOC2H5

P-Cl

COOC2H5
C2 H5 C=O
-N-C6H5

CH2CH2CN-C(C6H5)2
CON(CH3)2
CH2CH2C (C6H5)2

CH2CH2-C6H5

Defenoksilat

konstipan

Loperamida

konstipan

Fentanil

konstipan

Turunan Meperidin

1. Meperidin HCl = Pethidine HCl = Dolantin

Aktivitas analgetiknya diantara morfin dan kodein.

Meperidin digunakan untuk mengurangi rasa sakit
pada kasus obsetri dan untuk premedikasi pada
anestesi.
Sering digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan penderita kecanduan turunan morfin
karena mempunyai efek analgetik seperti morfin tetapi
kecenderungan ketagihannya rendah.

Mempunyai efek spasmolitik, karena penekanan

langsung menyerupai papaverin pada otot polos.
Pemakaian lain adalah mengurangi nyeri keguguran
yang berat, dan dengan barbiturat atau obat penenang
lain menghasilkan amnesia/kelupaan pada keguguran.
Absorpsi obat dalam saluran cerna cukup baik, obat
diikat oleh protein plasma sekitar 40 50%.
Kadar plasma tertinggi obat dicapai dalam 1 2 jam,
dengan waktu paro plasma sekitar 5 jam.
Dosis oral, IM dan SC : 50 100 mg, dapat diulang
setiap 3 4 jam.

2. Difenoksilat (Lomotil)
Strukturnya berhubungan erat dengan meperidin,
tetapi efek analgetiknya lemah karena adanya
gugus yang besar pada atom nitrogen. Mempunyai
efek penghambatan pergerakan saluran cerna
sehingga digunakan sebagai konstipan pada diare.
Pada dosis normal obat tidak menimbulkan adiksi.
Digunakan untuk pengobatan diarrhae dengan
pelbagai sebab.
Dosis lazim dewasa untuk permulaan 5 mg, 3 4 x
sehari, dengan dosis perawatan sangat rendah
dan ditentukan secara individu.
Obat ini mempertinggi toksisitas barbiturat.

3. Loperamid HCl (Imodium)

Strukturnya mirip dengan difenoksilat, tetapi efeknya
lebih spesifik, lebih kuat dan lebih lama. Loperamid
mempunyai efek langsung pada otot longitudinal
dan sirkular usus dan menyebabkan konstipasi,
sehingga dapat digunakan sebagai konstipan pada
kasus diare akut dan kronik.
Efek lebih kuat dibandingkan lomotil.
Dosis awal dewasa 4 mg, diikuti dengan dosis
pemeliharaan 2 mg, sampai diare berhenti.

4. Fentanil
Merupakan analgetik narkotik yang sangat kuat,
yang digunakan sebagai premedikasi pada
anestesi sistemik sebelum operasi.
Aktivitasnya 100 x morfin, dengan masa kerja
yang pendek (0,5 jam).
Umumnya pemakaiannya dikombinasi dengan
droperidol. Dosis IM atau IV : 100 mcg, untuk
premedikasi dikombinasi dengan droperidol
( 2,5 5 mg), dosis IV 50 100 mcg.

Turunan Metadon:

C - C2H5
*

N(CH3)2

Struktur dan Aktivitas Turunan Metadon

Pada tahun 1945 Ehrhart, Bockmuhl dan Schaumann

telah mensintesis analgetika metadon dan
mengujinya secara farmakologik. Kerja analgetik
ini ditemukan secara kebetulan. Metadon bersifat
optis-aktif dan biasanya digunakan dalam bentuk
garam HCl. Meskipun tidak mempunyai cincin
piperidin,
tetapi
turunan
metadon
dapat
membentuk cincin bila dalam larutan atau cairan
tubuh karena ada daya tarik menarik antara basa
N dengan gugus karbonil

C - C2H5
C

N(CH3)2

Contoh obat :
1. Metadon
Efek analgetika, 2 x morfin, 10x meperidin tapi
toksisitasnya 3 10 kali morfin. Turunan metadon
digunakan sebagai obat pengganti morfin untuk
pengobatan kecanduan turunan morfin, karena
dapat menimbulkan efek analgetik seperti morfin,
tetapi efek addiksinya lebih rendah.

2. Propoksifen
Dalam sediaan biasanya dalam bentuk garam HCl
atau nafsilat. Yang aktif sebagai analgetik adalah
bentuk isomer (+) . Bentuk isomer (-) dan diastereoisomer mempunyai aktivitas analgetik
rendah.
Propoksifen praktis tidak menunjukkan bahaya
Addiksi dan dibanyak negara termasuk senyawa
analgetika yang paling banyak digunakan.

2. Butorfanol Tartrat ( Stadol NS)

Merupakan turunan morfinan dengan efek analgetik kuat.

Digunakan dalam bentuk semprot untuk mengatasi nyeri yang
sedang dan kuat. Sediaan semprot hidung : 10 mg / mL
Dosis : 1 mg

CH2-N(CH3)2

OCH3

HO
Tramadol

1. Tramadol ( Tramal , Seminac )

Merupakan analgetik kuat dengan aktivitas 0,1
0,2 kali dari morfin. Meskipun efeknya melalui
reseptor opiat, tetapi efek depresi pernafasan dan
kemungkinan resiko addiksi relatif kecil. Senyawa ini
diabsorbsi dalam saluran cerna 90 % dengan masa
kerja 4 6 jam.
Dosis : 50 mg , 1 kali sehari