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Francisco Antunes

Manual sobre Doenas Infecciosas

2 Edio
2012

Manual sobre
Doenas Infecciosas
2 Edio
2012

Francisco Antunes
(editor)

PERMANYER PORTUGAL
www.permanyer.com

Manual sobre
Doenas Infecciosas
2 Edio
2012

Francisco Antunes
(editor)

PERMANYER PORTUGAL
www.permanyer.com

Texto revisto segundo o anterior acordo ortogrfico


Antimicrobianos Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos
Antimicrobianos Carbapenemes
Antimicrobianos Glicopeptdeos
Antimicrobianos Cloranfenicol e tetraciclinas
Antimicrobianos Aminoglicosdeos
Antimicrobianos Sulfonamidas e suas associaes
Antimicrobianos Antivricos
Antimicrobianos Antiparasitrios
Febre e febre prolongada inexplicada Febre
Febre e febre prolongada inexplicada Febre prolongada inexplicada
Spsis
Infeco VIH-sida
Mononucleose infecciosa e sndrome mononuclesica
Endocardite infecciosa
Meningites e outras infeces do SNC Epidemiologia, etiologia, clnica e diagnstico
Infeces gastrintestinais
Infeces oculares
Infeco hospitalar

2012 Permanyer Portugal


Av. Duque dvila, 92, 7. E - 1050-084 Lisboa
Tel.: 21 315 60 81Fax: 21 330 42 96
www.permanyer.com
ISBN: 978-84-9926-457-8
Dep. Legal: B-32.995-2012
Ref.: 980AP121
Impresso em papel totalmente livre de cloro
Impresso: Sociedade Industrial Grfica Telles da Silva, Lda.
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Z39-48-1992 (R 1997) (Papel Estvel)
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fotocopiada, gravada ou por qualquer outro mtodo. Todos os comentrios e opinies publicados so
da responsabilidade exclusiva dos seus autores.

Autores

Alice Ribeiro

Elsa Nunes

lvaro Ayres Pereira

Emlia Valadas

Servio de Medicina Intensiva


Hospital Pulido Valente CHLN
Lisboa

Clnica Universitria de Doenas Infecciosas


e Parasitrias
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa

A. Melio Silvestre

Eullia Galhano

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Servio de Doenas Infecciosas


Centro Hospitalar e Universitrio de Coimbra
Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Ana Horta

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Joaquim Urbano
Porto

Ana Rita Silva

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Joaquim Urbano
Porto

Antnio Mota Miranda


Especialista em Infecciologia
Coordenador de Infecciologia
Hospital Privado da Boa Nova
Matosinhos

Carla Rodrigues

Servio de Ginecologia
Maternidade Bissaya Barreto
Coimbra

Ctia Carnide

Servio de Ginecologia
Maternidade Bissaya Barreto
Coimbra

Eduardo Monteiro

Ex-Assistente do Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Servio de Ginecologia
Maternidade Bissaya Barreto
Coimbra

Servio de Ginecologia
Maternidade Bissaya Barreto
Coimbra

F. Carvalho Arajo

Professor Catedrtico Jubilado


Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Ex-Director do Servio de Doenas Infecciosas
Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Francisco Antunes

Clnica Universitria de Doenas Infecciosas


e Parasitrias
Faculdade de Medicina da Universidade de Lisboa
Servio de Doenas Infecciosas
Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Germano do Carmo

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Helena Carmona

Ex-Assistente do Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Henrique Lecour

Professor Catedrtico Jubilado


Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
Professor Convidado do
Instituto de Cincias da Sade
Universidade Catlica do Porto

III

Isabel Aldir

Patrcia Pacheco

Joana Quaresma

Paula Valente

Joo Paulo Cruz

Rui Sarmento e Castro

Joaquim Oliveira

Saraiva da Cunha

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Egas Moniz CHLO
Lisboa

Ex-Chefe de Servio de Doenas Infecciosas


Hospitalar de Santa Maria CHLN
Lisboa

Servios Farmacuticos
Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Servio de Doenas Infecciosas


Centro Hospitalar e Universitrio de Coimbra

Jos Lus Boaventura

Ex-Chefe de Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Kamal Mansinho

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Egas Moniz CHLO
Lisboa

Manuela Doroana

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Santa Maria CHLN
Lisboa

Miguel Arajo Abreu

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Joaquim Urbano
Porto

Servio de Infecciologia
Hospital Fernando de Fonseca
Amadora

Pediatra
Membro da Comisso Nacional de Vacinao
Lisboa

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Joaquim Urbano
Porto

Servio de Doenas Infecciosas


Centro Hospitalar e Universitrio de Coimbra
Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra

Soraia Almeida

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital de Joaquim Urbano
Porto

Susana Boavida

Servio de Doenas Infecciosas


Hospital Joaquim Urbano
Porto

Teresa Paixo
Epidemiologista

ndice
Seco Ttulo

Autor

N Pg.

Prefcio

VII

Prefcio 1. Edio (2003)

VIII

Epidemiologia das doenas infecciosas

Teresa Paixo

Mecanismos de defesa do hospedeiro

Emlia Valadas

13

Antimicrobianos
Princpios gerais dos frmacos antimicrobianos
Joo Paulo Cruz
25
Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos
Francisco Antunes
35
Carbapenemes
Germano do Carmo
51
Glicopeptdeos
Francisco Antunes
59
Macrlidos e quetlidos
A. Mota Miranda
61
Cloranfenicol e tetraciclinas
F. Carvalho Arajo
85
Quinolonas Ana Rita Silva
93
Rui Sarmento e Castro
Aminoglicosdeos A. Melio Silvestre
107
Francisco Antunes
Sulfonamidas e suas associaes
Francisco Antunes
113
Outros antibacterianos Miguel Arajo Abreu
115
Susana Boavida
Rui Sarmento e Castro
Antivricos
Francisco Antunes
135
Antifngicos
Patrcia Pacheco
143
Antiparasitrios
Kamal Mansinho 155

Febre e febre prolongada inexplicada


Febre
Febre prolongada inexplicada

Francisco Antunes
167
Francisco Antunes 171

Spsis

Francisco Antunes

179

185

Hepatites vricas Helena Carmona


Francisco Antunes
Infeco VIH-sida Francisco Antunes
Manuela Doroana
Mononucleose infecciosa e sndrome mononuclesica
Eduardo Monteiro

Infees respiratrias
Pneumonia aguda
Bronquite aguda e crnica

Jos Lus Boaventura


259
lvaro Ayres Pereira 281

10

Infees do aparelho urinrio

Alice Ribeiro

287

11

Endocardite infecciosa

Germano do Carmo

305

12

Meningites e outras infeces do sistema nervoso central


Epidemiologia, etiologia, clnica e diagnstico Francisco Antunes
315
Tratamento
A. Mota Miranda 323

13

Infees da pele e dos tecidos moles

Joaquim Oliveira

345

14

Infees intra-abdominais

Manuela Doroana

361

203
251

15

Infeces gastrintestinais

Isabel Aldir

371

16

Osteomielite e artrite Soraia Almeida


Rui Sarmento e Castro

383

17

Infees ginecolgicas e obsttricas Elsa Nunes


Ctia Carnide
Carla Rodrigues
Eullia Galhano

411

18

Doenas sexualmente transmitidas

Francisco Antunes

433

19

Infeces oculares

Isabel Aldir

445

20

Tuberculose

Emlia Valadas

455

21

Zoonoses e infees transmitidas por artrpodes

Patrcia Pacheco

467

22

Doenas por pries

Ana Horta

503

23

Infeco hospitalar

Joana Quaresma

513

24

Bioterrorismo

Henrique Lecour

529

25

Preveno das doenas transmissveis em viajantes

Saraiva da Cunha

539

26

Imunizao

Paula Valente

549

Prefcio

As doenas infecciosas representam, actualmente, cerca de 15% da mortalidade mundial, principalmente devida a infeces respiratrias e diarreia,
seguidas pela infeco VIH/sida, tuberculose e malria. Estas doenas afectam,
predominantemente, as crianas e esto ligadas pobreza em pases da
frica subsariana, da Amrica Latina e do sudeste asitico.
As doenas infecciosas so, na maioria dos casos, da responsabilidade de
um agente nico, os seus mecanismos da transmisso so bem conhecidos e,
por ltimo, esto identificadas as medidas gerais e especficas de controle das
doenas (de proteco individual, de sade pblica ou vacinao). Todavia,
apesar destes progressos, apenas a varola foi eliminada a nvel mundial,
dado que, pela sua natureza, os microrganismos patognicos so, do ponto
de vista evolutivo, dinmicos e a lista de doenas que causam esto em
constante mutao e em crescimento contnuo.
As vacinas, os antibiticos e, mais recentemente, os antivricos tm salvo
milhes de vidas, sendo consideradas das maiores conquistas mdicas e em
sade pblica. Todavia, a histria traz memria que novos desafios
continuaro a emergir e a reemergir, no mbito das doenas infecciosas.
Assim, para a identificao, tratamento e preveno das doenas infecciosas
tem sido levado por diante o esforo, iniciado h mais de 100 anos, nos finais
do sculo XIX, para o reconhecimento e caracterizo (clnica e epidemiolgica) dos agentes patognicos, a determinao da resposta imunitria, o
desenvolvimento de novos testes de diagnstico, de estratgias de tratamento
e de preveno em sade pblica. Nos ltimos anos, nestas reas, novos e
importantes desenvolvimentos tm sido registrados e da a principal razo
desta 2.a edio revista do Manual sobre Doenas Infecciosas.
O editor agradece a todos aqueles que deram o seu contributo para que
esta obra se tornasse realidade.
Francisco Antunes
Outubro, 2012

VII

Prefcio
1. Edio (2003)

As doenas infecciosas so uma das principais causas de morbilidade e de


mortalidade em todo o Mundo. Em meados do sculo passado, as medidas
de sade pblica, com melhoria das condies sanitrias das populaes, as
vacinas e os antimicrobianos causaram um declnio nas doenas infecciosas
tradicionais. Porm, novas ameaas microbianas surgiram nos ltimos 20 anos
do sculo passado (doenas infecciosas emergentes e resistncia aos antibiticos), em consequncia da mobilizao das populaes, das prticas agrcolas
e de criao de animais de abate, da preparao, do transporte e da distribuio dos alimentos, dos comportamentos sexual e aditivo, da utilizao de
antimicrobianos, dos avanos das tcnicas de diagnstico e de tratamento
(utilizao de prteses, de teraputica imunossupressora e transplantes de
rgos), para alm, das alteraes climticas e da desflorestao. Os avanos
recentes no diagnstico das doenas infecciosas, principalmente, as tcnicas
de biologia molecular permitiram a expanso dramtica das fronteiras das
doenas infecciosas, ao ser reconhecido o papel dos agentes infecciosos
nas doenas malignas, cardacas, reumticas e gastrintestinais e outras reconhecidas anteriormente como de cariz idioptico.
As doenas infecciosas atravessam as fronteiras das especialidades mdicas,
pelo que o especialista de doenas infecciosas deve estar preparado para
lidar com o envolvimento de qualquer rgo ou sistema do corpo humano.
A especialidade de doenas infecciosas torna-se, assim, o ltimo domnio
disciplinar da medicina geral e a prtica das doenas infecciosas a arte do
possvel.
O Manual destina-se a todos os mdicos, independentemente da sua
orientao profissional tcnico-cientfica, permitindo o acesso a informao
sobre o diagnstico, o tratamento e a preveno das doenas infecciosas.
O editor agradece a todos os especialistas que aceitaram dar o seu contributo para que esta obra fosse possvel e um especial reconhecimento devido
Ana Sequeira, pelo seu contributo precioso na preparao do Manual sobre
Doenas Infecciosas.
Francisco Antunes

VIII

Seco 1

Epidemiologia das doenas


infecciosas
Teresa Paixo
1. Princpios gerais epidemiolgicos
Mundialmente, as doenas infeciosas ainda representam um risco para a
sade pblica, mesmo perante os mecanismos de preveno e controlo institudos, uma vez que as variaes biolgicas dos microrganismos, associados
a fenmenos de resistncia aos antimicrobianos, a adaptao a novos hospedeiros, s novas formas de transmisso, assim como presena de fatores
ambientais e sociais, resultam na ocorrncia de patologias infeciosas em
novas zonas geogrficas1.
O progresso tecnolgico laboratorial, nomeadamente a utilizao de
tcnicas de biologia molecular, permitiu, nos ltimos anos, aplicar as referidas metodologias ao estudo das doenas infeciosas, contribuindo para uma
melhor caracterizao da epidemiologia destas patologias.
Definese a epidemiologia como o estudo da ocorrncia, da distribuio
de acontecimentos e fatores determinantes de estados de sade em populaes especificadas, bem como a aplicao desse estudo avaliao do risco
e ao controlo dos problemas de sade identificados2. Referese a populaes e
s complexas interaes inerentes a comunidades3. Assim, verificamos que
os grandes problemas de sade humana podem ser considerados um fenmeno ecolgico, dependente das relaes do indivduo ou populaes com
a presena de microrganismos, do meio ambiente local, da regio geogrfica e da poca em que vivem. O equilbrio biolgico das comunidades
instvel e alteraes verificadas em qualquer um dos componentes principais
dessas comunidades podem traduzirse em resultados negativos, associados
ou no a doena.
A probabilidade da ocorrncia de um determinado acontecimento ou doena numa populao especfica, num determinado perodo de tempo, designase
por taxa e constitui uma medida do risco da ocorrncia desse fenmeno.
O desenvolvimento das doenas infeciosas depende de uma cadeia de
elementos em que o estudo dos fatores anteriormente referidos, designadamente os aspetos demogrficos, o meio ambiente, os microrganismos e os
reservatrios so fundamentais. O estudo global destes fatores indispensvel
para compreender a epidemiologia das doenas infeciosas3.
O homem e o seu habitat apresentam um conjunto de condies que
favorecem a existncia de nichos ecolgicos favorveis ao desenvolvimento
1

T. Paixo

de microrganismos. Muitos destes microrganismos apresentam uma relao


comensal com o hospedeiro (indivduo que sofre a ao do microrganismo
e reage de forma especfica, geralmente benigna), competindo, muitas vezes,
com outros microrganismos, potencialmente causadores de doena (patognicos). Alguns microrganismos podem apresentar uma relao simbitica,
agindo em benefcio mtuo (do prprio e do hospedeiro). Infeo, de que
necessrio distinguir a contaminao passiva, implica a colonizao ativa
das clulas, tecidos ou rgos do hospedeiro, com benefcio para o microrganismo invasor.
Infeo no sinnimo de doena. Consoante o microrganismo infetante
provoca ou no reaes anormais, alteraes profundas no hospedeiro ou
respostas imunitrias intensas. A infeo designase por sintomtica (casos
francos de doena) ou assintomtica (inaparente ou subclnica). As infees
sintomticas constituem as doenas infeciosas. Os indivduos designados
como portadores so reservatrios de infeo, podendo disseminar microrganismos, sem que apresentem sintomas ou sinais de doena4.
Os microrganismos infetantes, que provocam doena, designamse por
patognicos, enquanto alguns so patognicos oportunistas, uma vez que
exploram alteraes fsicas, qumicas ou imunitrias verificadas no equilbrio
biolgico do hospedeiro.
As doenas infeciosas podem apresentarse nas populaes segundo
padres epidemiolgicos especficos, de acordo com as seguintes formas de
ocorrncia:
Espordica, quando os casos so poucos e dispersos.
Epidmica, quando h aumento considervel do nmero de casos associados no tempo e no local, em relao previso normal.
Endmica, quando a doena indgena e persiste continuamente, com
ou sem fases epidmicas.
Pandmica, quando h extenso generalizada da forma epidmica
nacional a propores continentais.
As doenas podem surgir por surtos, ou seja com aparecimento brusco de
nmero limitado de casos; podem ser importadas ou exticas quando provm
do exterior, no se tendo, anteriormente, registado casos na regio. A ocorrncia de casos pode ser associada a pocas especficas do ano (sazonalidade)
e a sua distribuio na populao e nas regies geogrficas (regionalizao)
apresentase, por vezes, muito irregular (assimetrias geogrficas).
A maioria das infees so agudas e transitrias, limitadas pelos mecanismos imunitrios do hospedeiro, que podem ser (ou no) complementados
por teraputica antimicrobiana especfica. Contudo, algumas infees so
persistentes, constituindo infees crnicas, controladas pelos mecanismos
imunitrios do hospedeiro, que, no entanto, so insuficientes para as eliminarem. Assim, poder existir uma eliminao contnua ou intermitente de
microrganismos por hospedeiros assintomticos (portadores), que podem
2

Epidemiologia das doenas infeciosas

nunca ter apresentado um episdio de doena aguda. Algumas infees


apresentam caractersticas de latncia, em que o microrganismo permanece
no hospedeiro durante longos perodos sob uma forma no infeciosa, podendo, periodicamente, sofrer reativaes e o indivduo ser infetante para
outros4.
Segundo a nova taxonomia microbiana, foram descritos outros agentes
no convencionais (pries), constitudos por protenas transmissveis e infetantes. Estas podem causar doena, geralmente aps um longo perodo de
incubao [perodo de tempo que decorre entre a exposio (com infeo)
e o aparecimento de efeitos especficos da mesma].
Os padres epidemiolgicos das doenas infeciosas so funo das caractersticas patognicas e biomoleculares especficas dos microrganismos
infecciosidade, traduzida pela capacidade do microrganismo dominar os
mecanismos de defesa do hospedeiro e invasividade (a progresso e multiplicao nos tecidos do hospedeiro).
Dos fatores associados ao hospedeiro, que tm maior influncia no padro epidemiolgico das doenas infeciosas, destacamse a idade, o gnero
e o grau de exposio aos agentes microbianos. As caractersticas demogrficas das populaes contribuem, decisivamente, para a maior ou menor
expanso epidmica das doenas infeciosas. Os resultados provveis, aps a
exposio a um agente infecioso (presena ou ausncia de imunidade, portador ou morte), so os fatores determinantes nos padres epidemiolgicos
e contribuem para a imunidade de grupo, que se traduz pela resistncia que
certos grupos populacionais podem apresentar instalao e disseminao
de um agente infecioso, baseada na resistncia infeo de uma elevada
proporo de membros desse grupo2.
A taxa de reproduo dos casos (R0) definese como o nmero mdio de
indivduos que so diretamente infetados por um caso infecioso, durante
todo o seu perodo de infecciosidade, quando este passa a integrar uma populao de indivduos, totalmente suscetveis ao agente infecioso em causa3.
Para que se origine uma epidemia necessrio que R0 > 1; se R0 = 1 a doena tornase endmica e se R0 < 1 a doena, eventualmente, desaparecer. O
nmero de casos secundrios originados por um caso ndice funo de
diversos fatores, como a transmissibilidade da doena, o contexto sociodemogrfico local, a proporo da populao suscetvel e a ativao das
medidas de controlo3,5.
Os microrganismos no conhecem fronteiras, como se afirma, mas verificamse, ainda, grandes diferenas consoante a rea ou regio geogrfica
considerada, em que a incidncia de algumas doenas infeciosas apresenta
variaes associadas (ou no) a um maior ou menor desenvolvimento socioeconmico local. Definese incidncia como a medida de ocorrncia de novos
acontecimentos numa populao especfica, durante um intervalo de tempo
determinado e prevalncia como o nmero de casos de um acontecimento
3

T. Paixo

presentes numa populao, num momento cronolgico preciso. Os dois grandes indicadores sobre doenas infeciosas so constitudos pelos dados de
morbilidade e pela mortalidade (por causas especficas).
Existem mecanismos que nos permitem acompanhar as modificaes dos
padres epidemiolgicos das doenas infeciosas. A vigilncia epidemiolgica
definese como a observao contnua de todos os aspetos da ocorrncia e
disseminao de uma doena pertinentes para o seu controlo, com base na
obteno e na anlise sistemtica de informao clnica, demogrfica e laboratorial e do envio destas informaes s entidades responsveis pelo seu
controlo2. Os sistemas de vigilncia epidemiolgica so delineados segundo
as caractersticas das doenas ou fenmenos sob observao, e caracterizamse pela sua exequibilidade, uniformidade, sensibilidade e rapidez, permitindo aplicar as aes de conteno adequadas. Mais do que a exaustividade da recolha de informao, a possibilidade de rpida interveno e
controlo que definem estes sistemas6,7.

2. Epidemiologia das doenas infeciosas em Portugal


A incidncia e prevalncia das doenas infeciosas diagnosticadas, presentemente, em Portugal, esto associadas aos mecanismos de preveno das
mesmas, a fatores comportamentais, que favorecem a sua disseminao,
existncia de reservatrios e vetores, possibilidade da sua introduo (ou
reintroduo) no pas e consequente disperso ou no, natureza do agente etiolgico, sua forma de transmisso e resposta dos servios de sade
nestas situaes8.
No pas, as doenas infeciosas humanas apresentam padres epidemiolgicos muito diversificados, mas semelhantes aos padres observados na
Unio Europeia, verificandose que algumas so endmicas (por exemplo,
tuberculose e brucelose), outras apresentamse sob a forma espordica (por
exemplo, febre escaronodular, ttano, varicela e parasitoses intestinais), enquanto se registam, periodicamente, epidemias de extenso varivel, como
no caso da gripe, da parotidite, das doenas exantemticas ou da meningite de origem bacteriana ou vrica. Algumas doenas, nomeadamente as
abrangidas pelo Plano Nacional de Vacinao (PNV), esto em franco
declnio, traduzido por uma diminuio da sua incidncia. Acidentalmente,
os insucessos da administrao de vacinas (por alguns dos seus constituintes
no serem imunognicos) podem levar ao reaparecimento de algumas doenas, anteriormente controladas, como foi, em Portugal em 1999, o caso da
parotidite epidmica9,10.
Outras doenas infeciosas, para as quais no existe ou no se administra
profilaxia especfica, registam um aumento de incidncia, como o caso de
doenas de transmisso sexual de origem vrica, tais como as infees por
4

Epidemiologia das doenas infeciosas

vrus herpes simplex, vrus do papiloma humano e a sndrome da imunodeficincia adquirida (sida)11. Para o grande grupo das doenas de transmisso
sexual, os fatores comportamentais so determinantes nas variaes da prevalncia e da incidncia.

Morbilidade
A informao sobre morbilidade reflete infeo, clinicamente, aparente,
no fornecendo indicaes sobre a morbilidade associada infeo subclnica
ou no diagnosticada.
No pas, existem diversos mecanismos destinados vigilncia epidemiolgica e ao controlo das doenas infeciosas, tendo por base o Sistema de
Declarao Obrigatria de Doenas Transmissveis (DDO), criado em 1949, e
atualizado de acordo com a evoluo do conhecimento cientfico, o qual
constitui um sistema para a vigilncia epidemiolgica de um conjunto de
doenas infeciosas, constantes de uma lista considerada de declarao obrigatria, formando um sistema de monitorizao contnua9. Em determinadas circunstncias, em que a gravidade do caso de doena infeciosa justifica
o seu acompanhamento nos servios mdicos (ambulatrio ou de urgncia)
ou o seu internamento hospitalar, possvel obter, retrospectivamente, informao sobre o diagnstico de alta, com base na informao fornecida
pelos Grupos de Diagnstico Homogneos, criados com fins de gesto hospitalar, mas com utilidade em sade pblica12,13.
As estatsticas referentes s doenas de declarao obrigatria [Classificao
Internacional das Doenas (CID)], 10.a reviso, so compiladas pela Direo
Geral da Sade, num total de 46 doenas de natureza bacteriana, parasitria,
vrica e, ainda, por riqutsias e por agentes no convencionais (pries). No
esto abrangidas, de momento, a gripe, a sida e alguns tipos de febres hemorrgicas. A anlise das tendncias temporais das doenas infeciosas reflete os padres epidemiolgicos mencionados quer de morbilidade, quer de
mortalidade.
No pas, as doenas infeciosas so monitorizadas com vrios objetivos
e de acordo com programas especficos, disponibilizando nos servios
pblicos informaes sobre os mesmos9-17,43. Deste modo, podem ser consideradas:
Doenas evitveis pela vacinao (PNV). As taxas de cobertura vacinal
para as diferentes regies do Pas; o nmero de casos notificados e a taxa
de incidncia anual, estudos microbiolgicos e serolgicos programados;
casustica de internamento hospitalar para situaes de evoluo grave.
Outras doenas infeciosas espordicas, epidmicas ou endmicas. O
nmero de casos notificados e a taxa de incidncia anual; sistemas sentinela
(gripe, poliomielite e paralisias flcidas agudas, tuberculose e meningite);
5

T. Paixo

sistemas de notificao clnica obrigatria (DDO; sida); sistema de notificao


de base laboratorial [estirpes resistentes aos antimicrobianos (Mycobacterium tuberculosis, Neisseria spp, Streptococcus spp, VIH)], agentes etiolgicos
de doenas includas no PNV; registo de anomalias congnitas de possvel
etiologia infeciosa; episdios de natureza infeciosa comunicados s autoridades de sade [sistema de alerta e resposta adequada (SARA)].

Mortalidade
Nas 10 primeiras causas de morte em Portugal no figuram, especificamente, as doenas infeciosas, exceto em consequncia indireta da infeo
por VIH (diversas patologias, incluindo outras infees oportunistas, por
exemplo, tuberculose), vrus das hepatites B e C e vrus influenza (pneumonias). A Direo Geral da Sade publica estatsticas de mortalidade (o risco
de morrer), assim como o Instituto Nacional de Estatstica (INE). Estes dados
permitem uma anlise das causas de morte, segundo os principais componentes demogrficos e etiolgicos, segundo listas bsicas de classificao,
com base na CID 1018-20.

3. Doenas infeciosas emergentes


Considerase um problema de sade emergente como um conjunto de
fatores que influenciam, de imediato, a sade das populaes, ou assumem
importncia crescente ou apresentam tendncia para tal. A importncia
crescente pode atribuirse ao conhecimento de novos fatores, indiciando
potenciais efeitos adversos na sade humana, a novos desenvolvimentos cientficos, a modificaes do comportamento humano e/ou novas situaes ou
preocupaes da sociedade. Pelas razes apontadas, doenas infeciosas podem reemergir em novos contextos.
Existem vrios fatores que podem influenciar, direta ou indiretamente, a
sade humana. Numa listagem, muito incompleta, mencionamos algumas
situaes que contribuem para a emergncia de novos problemas21:
Aumento da densidade urbana, movimentos migratrios e viagens,
modificaes do comportamento humano, conflitos sociais, entre outros,
constituem fatores que podem contribuir para a transferncia de microrganismos patognicos, produtos qumicos, fsicos e biolgicos, de elevado risco.
Drenagem de zonas pantanosas para cultivo e habitao e a crescente
urbanizao de zonas rurais; desenvolvimento tecnolgico das sociedades
com a produo excessiva de resduos.
Introduo de novas metodologias, em reas to diversas como as cincias biolgicas, mdicas ou na indstria.
6

Epidemiologia das doenas infeciosas

Capacidade de adaptao de determinados agentes microbiolgicos nocivos para a sade das populaes, assim como o benefcio para aqueles das
modificaes ecolgicas introduzidas por alguns dos fatores anteriores.
Rpida globalizao, tendo como consequncia imediata as fronteiras
perderem a sua eficcia na conteno da circulao e disseminao de materiais perigosos.
Incapacidade dos servios de sade de identificarem as situaes de
risco e de responderem em conformidade.
Considerase que para muitos dos problemas de sade emergentes o seu
conhecimento poderia ter sido antecipado. Assim no aconteceu e, como
consequncia, a sociedade no se encontrava convenientemente preparada
para atuar, desenvolvendo os mecanismos necessrios para diminuir o impacte negativo destes fatores. No entanto, a identificao, pela comunidade, de
fatores que podero ter influncia negativa sobre a sade das populaes,
cria expectativas e ansiedades (justificadas ou no) sobre a eficcia dos sistemas de vigilncia para a deteo de riscos pblicos22,23.
Na dcada de 70 do sculo passado, identificaramse novas doenas infeciosas (a doena do legionrio, doena de Lyme, febre hemorrgica por vrus
bola, sndrome do choque sptico, associada a Staphylococcus aureus,
culminando em 1981 com a descrio dos primeiros casos da sida)24,25. Entretanto, foram identificadas, nos EUA, parasitoses de origem zoontica, constituindo novos fatores de morbilidade em indivduos imunodeprimidos26.
Em 1992, o relatrio do Institute of Medicine intitulado Emerging infections: microbial threats to health in the United States alerta, pela primeira
vez, para as infees emergentes, que define como infees novas, reemergentes, ou infees resistentes aos antimicrobianos, infees cuja incidncia
cresceu nas ltimas duas dcadas ou que, num futuro prximo, se prev que
possam aumentar27. Em conformidade, enunciaramse 15 recomendaes,
muitas das quais se inseriam no mbito das atividades do Centers for Diseases
Control and Prevention (CDC), que responderam s necessidades identificadas,
elaborando um primeiro relatrio em 1994, atualizado em 1998, descrevendo
a poltica nacional e a cooperao internacional desejvel para os objetivos
mencionados28,29.
Em 1996, a Organizao Mundial da Sade (OMS), no seu The World
Health Report intitulado Fighting Diseases Fostering Development considera,
simplificando o problema, que a morbilidade registada a nvel mundial se
pode agrupar em velhas doenas/velhos problemas, velhas doenas/novos
problemas e novas doenas/novos problemas. Assim, identificou 29 novas
doenas infeciosas, sete doenas infeciosas emergentes e, no mbito de novas doenas/novos problemas, incluiu os acidentes, as doenas iatrognicas
e a toxicodependncia30.
No mesmo ano, a 49.a Assembleia Mundial da OMS estabeleceu como
metas para o perodo 19962000:
7

T. Paixo

Intensificar a vigilncia epidemiolgica das doenas infeciosas e desenvolver a investigao aplicada ao seu controlo.
Melhorar e desenvolver as infra-estruturas necessrias ao reconhecimento, notificao e resposta para as doenas infeciosas em ressurgimento
e reforar a capacidade internacional da preveno e controlo destas patologias.
Em 1998, os programas mencionados deram origem a um documento da
maior importncia, intitulado Preventing Emerging Infectious Diseases: A
Strategy for the 21st Century, elaborado pelo CDC e organizado segundo as
reas da vigilncia epidemiolgica e resposta adequada s situaes identificadas, desenvolvimento da investigao aplicada e criao de infra-estruturas, ensino de novas metodologias laboratoriais em locais e pases
carenciados, assim como aplicao de medidas de preveno e de controlo28.
Naquele documento, como exemplos das reas de interveno prioritrias,
destacavamse:
A preveno da ocorrncia de doenas infeciosas emergentes.
O estudo do fenmeno da resistncia aos antimicrobianos.
O estudo das doenas transmitidas por guas, alimentos e vetores e,
ainda, doenas zoonticas.
A preveno das doenas infeciosas transmitidas pelo sangue e pelos
seus derivados.
O estudo de doenas crnicas causadas por agentes infeciosos.
O desenvolvimento e a aplicao de vacinas.
O estudo de doenas (infeciosas) em indivduos imunodeprimidos e,
ainda, doenas associadas maternidade.
Doenas associadas a deslocaes de populaes viajantes, emigrantes
e refugiados.
Como resultados desta estratgia, o CDC espera melhorar o conhecimento sobre a epidemiologia das doenas emergentes a nvel mundial e, em
particular, nos EUA31. Em 2005, a Unio Europeia, de acordo com os compromissos assumidos com vrios pases, designadamente EUA, e com a OMS,
criou uma estrutura multinacional, destinada a colher, divulgar e gerir informao disponvel sobre a ocorrncia de casos de doenas infeciosas e outros
incidentes com importncia em sade pblica, permitindo uma rpida e
adequada interveno. Iniciase desta forma a atividade do European Centre
for Disease Prevention and Control em conjugao com diversos organismos
dos Ministrios da Sade dos estados-membros. Desde modo, tem incio um
novo perodo na sade pblica, com nfase na deteo precoce de acontecimentos com importncia na sade das comunidades, indo mais alm da
monitorizao de surtos e epidemias associados a patologias infeciosas, nomeadamente, o estudo de contaminantes biolgicos e risco para a sade
pblica, e uma nova rea, a biopreparao. Assim, no s se reforaram como
se estabeleceram novas bases para a colaborao entre pases.
8

Epidemiologia das doenas infeciosas

O ressurgimento de doenas infeciosas


Atualmente, verificase um interesse em prever os padres epidemiolgicos de vrias doenas infeciosas, durante os prximos anos ou dcadas, assim
como em explicar o aumento da incidncia de outras. Estas atividades, centradas na observao de doenas infeciosas, tm sido agrupadas sob o ttulo
de doenas emergentes e reemergentes. Estas definies sobrepemse um
pouco. Doenas emergentes so aquelas que so descritas, pela primeira vez,
como novas entidades nosolgicas ou doenas cujo reconhecimento se deve
a alteraes quantitativas (em que se verifica um aumento da sua incidncia)
e qualitativas das suas manifestaes clnicas, especialmente em hospedeiros
imunodeprimidos; doenas que j so conhecidas, mas que aparecem, pela
primeira vez, em novas zonas geogrficas; doenas identificadas em animais,
mas no na populao humana, e doenas zoonticas21.
Infees reemergentes ou em ressurgimento, e consequentemente as
doenas reemergentes, so infees j bem descritas e caracterizadas, que
podem ocorrer em novas zonas geogrficas ou reaparecer na mesma rea
geogrfica, aps um perodo de relativa ou completa ausncia, de acordo
com o nmero de casos detetados.
O estudo destas doenas infeciosas em populaes (por oposio ao seu
estudo em casos individuais) pode ser tratado sob dois aspetos:
Os fatores de risco que aumentam a suscetibilidade dos indivduos, os
(novos) mecanismos ou formas de transmisso do agente, as manifestaes
clnicas da doena, os fatores de resistncia individuais ou das populaes e
os sistemas de controlo das infees (endmicas ou no).
Os aspetos sociais, aspetos mais vastos e de caracterizao mais difcil,
que podem promover ou retardar o aparecimento, a disperso, a progresso
e o controlo destas doenas infeciosas3242.
Focar os aspetos sociais, ou determinados condicionantes ambientais, no
constitui uma condio nova, verificando-se que situaes do passado se repetem no presente. A pobreza e a urbanizao so bem conhecidas, como
fatores responsveis pela disseminao da tuberculose no sculo XIX. Em 2001,
a tuberculose constitui uma das patologias com maior incidncia em Portugal,
liderando este o conjunto dos pases da Unio Europeia com incidncias elevadas44. A deslocao de indivduos infetados ou doentes para outras reas e
as migraes esto associadas disseminao da sfilis, facto j documentado
no sculo XIV. Neste momento, em Portugal, assistimos vinda de numerosos
trabalhadores temporrios, de zonas de elevada endemicidade para as doenas de transmisso sexual, em situao legal precria, sem acesso imediato
aos cuidados de sade, o que poder contribuir para a existncia de pequenos grupos populacionais funcionando como foco destas patologias.
Alm dos aspetos mencionados, prever a natureza das doenas infeciosas deste sculo ir requerer especial ateno para a componente social
9

T. Paixo

(especialmente comportamental), pois estes sero os fatores decisivos, determinando quais os microrganismos que iro aparecer (doenas emergentes)
ou reemergir (doenas em ressurgimento), obviamente influenciados pela
nossa capacidade de preveno de certas patologias mediante, por exemplo,
a vacinao. Os conflitos sociais podem alterar o precrio equilbrio biolgicomicrobiolgico quer inadvertidamente, quer deliberadamente, sob a forma
de aes envolvendo a utilizao de agentes patognicos.

Fatores determinantes do padro epidemiolgico


das doenas infeciosas do sculo XXI
Descrevemse alguns dos fatores mais importantes para estimar a frequncia
e gravidade das infees emergentes ou em ressurgimento21,4549:
O crescimento demogrfico e o envelhecimento da populao.
A urbanizao, a pobreza e a malnutrio.
Viagens para zonas anteriormente pouco frequentadas.
Qualidade da gua potvel e quantidade disponvel per capita.
Modificaes climticas e alteraes ecolgicas major.
Conflitos blicos e presena de refugiados e, ainda, deslocao de populaes.
Migraes por razes econmicas.
Utilizao excessiva de produtos qumicos no controlo de agentes biolgicos.
Produo de organismos geneticamente modificados.
Estrutura de sade pblica e falncia das polticas de sade locais.
crescimento demogrfico

O crescimento demogrfico um dos fatores principais e, em determinadas


situaes, pode, mesmo, ser considerado como o fator principal. Atualmente,
verificase que a populao mundial duplica cada 43 anos (United Nations Development Programme). No final do prximo sculo, a populao mundial atingir
10 bilies ou, num cenrio mais pessimista, 14 bilies. Os pases em desenvolvimento abrigaro 95% do aumento da populao mundial. Projees demogrficas estimam que a estabilidade ser atingida no ano 2200, com um total
mundial entre 1120 bilies de pessoas. Os valores apresentados vo depender
das taxas de fertilidade (em vrios pases), durante a prxima dcada. A
maioria da populao concentrarse em zonas urbanas (50% no ano 2030)48.
modificaes climticas mundiais

O aquecimento global e o crescimento populacional esto, intimamente,


relacionados, pois considerase o primeiro como um dos resultados do segundo. As modificaes climticas mundiais tm influncias diversas, no que
10

Epidemiologia das doenas infeciosas

se refere a doenas emergentes e reemergentes, diretamente relacionadas


com fatores ambientais promotores da modificao na distribuio e do
desenvolvimento de vetores, permitindo a introduo de microrganismos em
novas regies. Alm disso, os perodos de seca e de inundaes cclicas, que
devero acompanhar o aquecimento global, tero influncia na disponibilidade de recursos alimentares locais, dando de imediato origem a deslocaes
populacionais em caso de escassez49.
Por ltimo, considerase que os aspetos mais importantes, associados
ocorrncia de doenas infeciosas, podem agruparse, de uma forma simplificada, segundo as caractersticas dos organismos (potencialmente) patognicos, as caractersticas e mecanismos de defesa do hospedeiro (imunidade
celular e humoral), os padres epidemiolgicos das doenas infeciosas e os
sistemas de vigilncia, que os permitem monitorizar e as intervenes dos
servios de sade.
Apesar do sucesso das intervenes da sade pblica, nos pases economicamente mais desenvolvidos, a Unio Europeia considera prioritrio a
expanso dos mecanismos de vigilncia epidemiolgica para as doenas infeciosas, com base na investigao de sndromes, assim como a implementao de sistemas complementares de anlise climtica e previso meteorolgica, de forma a permitir melhorar os aspetos associados preveno e
controlo destas patologias5052.

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12

Seco 2

MECANISMOS DE DEFESA
DO HOSPEDEIRO
Emlia Valadas

1. Introduo
Nos ltimos anos, a Medicina conseguiu eliminar ou diminuir a prevalncia
de muitas doenas infeciosas consideradas como clssicas, ao mesmo tempo
que, tambm, contribuiu para o aparecimento de um grande nmero de
infees, resultado da interferncia com os mecanismos de defesa do hospedeiro. Estas so consequncia de procedimentos mdicos ou cirrgicos, tais
como a quimioterapia e a imunossupresso iatrognica.
Os indivduos saudveis podem proteger-se da infeo por microrganismos, recorrendo a mltiplos e diferentes mecanismos. Estes incluem barreiras
fsicas e anatmicas, fisiolgicas, a resposta inflamatria e, ainda, uma variedade de clulas, desde as clulas fagocticas e os eosinfilos, at s clulas
natural killer (NK). Todos estes mecanismos de defesa do hospedeiro esto
presentes, antes da exposio a microrganismos, no aumentam de intensidade pela exposio repetida e no discriminam perante a maioria das
substncias externas. Estes so os componentes da imunidade inata, inespecfica ou natural, que representa o sistema de defesa que controla a infeo
pelo microrganismo invasor na fase inicial e, apenas, durante algum tempo,
perodo necessrio para o desenvolvimento da imunidade especfica.
A imunidade adquirida ou especfica constituda por linfcitos B e T,
clulas que expressam recetores que reconhecem os microrganismos infetantes. Ao contrrio da imunidade inata, a adquirida especfica para diferentes
antignios e a sua magnitude aumenta com exposies repetidas a um determinado antignio. Este fenmeno constitui a memria imunitria e a base
da proteo induzida pela vacinao, em relao a algumas doenas infeciosas.
A combinao destes dois tipos de resposta imunitria permite a defesa contra
uma srie de agentes infeciosos, que vo desde os vrus aos nemtodos.
H um grupo de microrganismos, incluindo vrus, algumas bactrias, protozorios e fungos, que evoluram de forma a conseguir escapar maioria
dos mecanismos da defesa inata, protegendo-se no interior do citoplasma
da clula, onde nem o sistema complemento nem os granulcitos podem
atuar, no sentido de os destruir. Para o controlo destes microrganismos intracelulares, a imunidade adquirida eficaz fundamental. Exemplo da importncia deste mecanismo a maior prevalncia de infees por microrganismos
13

E. Valadas

intracelulares, quando h depresso da imunidade celular associada, como


o caso da infeo por VIH ou o uso de quimioterapia, entre outras causas.

2. Determinantes da imunidade inata


As diferenas entre espcies, no que diz respeito suscetibilidade infeo
por determinados microrganismos, so bem conhecidas. As situaes em que essa
diferena se verifica so mltiplas, como, por exemplo, a resistncia do rato e a
suscetibilidade do homem em relao difteria, ou a diferente suscetibilidade
tuberculose em indivduos originrios do continente indiano ou em europeus.
O papel da hereditariedade , tambm, considerado como importante na
determinao da resistncia ou da suscetibilidade infeo e bem ilustrado
em estudos com gmeos homozigticos. Por exemplo, se um gmeo homozigtico tiver tuberculose, a probabilidade do outro gmeo tambm vir a ter
a doena muito maior, quando comparada com a mesma situao num par
de gmeos heterozigticos1. Outras doenas infeciosas, nas quais foi demonstrado o papel da hereditariedade em estudo com gmeos so, por exemplo,
a poliomielite e a malria2,3.
A idade pode, de igual modo, influenciar a gravidade da doena. Assim,
enquanto um certo grau de imaturidade do sistema imunitrio parece explicar
a maior gravidade das infees na infncia, outras infees so mais graves em
adultos do que em crianas (por exemplo, a varicela). Por outro lado, claro
haver uma correlao entre a idade e o aumento da incidncia de algumas
doenas infeciosas. Como exemplo, h maior incidncia de reativao de herpes
zster ou de tuberculose nos indivduos mais idosos, o que mostra o maior impacto do fator idade na imunidade celular, em oposio imunidade humoral4.
Embora os estudos em animais mostrem a importncia da nutrio na
resistncia infeo, no homem, o exato papel da nutrio no to claro.
Uma dieta pobre est, muitas vezes, associada a outros fatores, tais como
deficientes condies sanitrias. No entanto, reconhecido o papel da malnutrio no agravamento do prognstico de algumas doenas. Nestes casos,
a imunidade celular desproporcionadamente afetada e o suporte nutricional mostrou poder melhorar o prognstico destas situaes5.
O stress outro dos fatores que pode influenciar a imunidade, havendo
relao entre o stress e o aumento da suscetibilidade infeo6.

3. Mecanismos da imunidade inata


Barreiras anatmicas e fisiolgicas
As barreiras fsicas e anatmicas impedem a entrada de microrganismos,
sendo a primeira linha de defesa contra a infeo. A pele, quando intacta,
14

Mecanismos de defesa do hospedeiro

impede a penetrao da maioria dos microrganismos. Quando h solues


de continuidade da pele, como no caso de queimaduras ou de traumatismos
graves, a infeo pode tornar-se um dos problemas mais importantes.
A pele no permite a sobrevivncia da maioria das bactrias, por longos
perodos, devido aos efeitos inibitrios de, entre outras substncias, cido
lctico e cidos gordos no suor e nas secrees das glndulas sebceas, bem
como ao baixo pH que originam. As plantas dos ps so zonas deficientes
em glndulas sebceas, o que explica, parcialmente, porque que estas reas
so to suscetveis a infees fngicas.
A conjuntiva e as mucosas do tubo digestivo, aparelho respiratrio e
urogenital representam outras barreiras anatmicas importantes. As lgrimas, a saliva e as secrees mucosas no s contm substncias antibacterianas ou antivricas, mas, tambm, podem remover os microrganismos. O muco,
que cobre o trato respiratrio, serve para remover as partculas inaladas. No
aparelho respiratrio e no tubo digestivo, a membrana mucosa coberta
por clios, os quais, ao moverem-se, sincronicamente, removem os microrganismos para a orofaringe, permitindo a sua deglutio. A tosse um outro
mecanismo extremamente eficiente. As secrees mucosas contm imunoglobulinas, principalmente IgG e IgA, as quais aglutinam os microrganismos
ou bloqueiam a ligao destes aos recetores da clula hospedeira7.
Como barreiras fisiolgicas h a considerar a tenso de oxignio, a temperatura, o pH e vrios fatores solveis. Algumas espcies no so suscetveis
a certas doenas, pelo simples facto de que a sua temperatura corporal inibe
o crescimento de um determinado microrganismo.
A acidez gstrica um bom exemplo de barreira fisiolgica infeo, j
que so raros os microrganismos que sobrevivem ao baixo pH gstrico. Alm
da acidez gstrica, no tubo digestivo h, ainda, a referir o efeito antibacteriano das enzimas pancreticas, da bils e das secrees intestinais, bem como
o efeito da peristlise na defesa contra as infees. Um aumento da suscetibilidade a infees por Salmonella, em indivduos com uma menor acidez
gstrica (por exemplo, uso de anticidos), um exemplo bem conhecido.
A ao de lavagem das lgrimas e da urina muito eficaz na preveno
da invaso por microrganismos. A interferncia com os fluxos urinrio ou
biliar, no caso de litase, leva, com frequncia, a infeo. A urina , em regra
estril, o que se deve, entre outras razes, ao seu pH e ao facto de ser hipertnica. A ureia e outros produtos so, da mesma maneira, importantes,
tais como a protena de Tamm-Horsfall, que produzida pelos rins e excretada pela urina; algumas bactrias ligam-se a esta glicoprotena que atua,
assim, como um mecanismo de defesa8.
Os fatores solveis que contribuem para a defesa do hospedeiro so,
entre outros, lisozima, interfero (INF) e complemento. Enquanto a lisozima,
enzima hidroltica presente nas secrees mucosas, capaz de clivar os peptidoglicanos da parede bacteriana, o INF pode induzir um estado imunitrio
15

E. Valadas

Nariz e nasofaringe
Staphylococcus spp
Difterides
Neisseria spp
Haemophilus spp

Orofaringe
Staphylococcus spp
Streptococcus spp
Neisseria spp
Haemophilus spp

Boca
Staphylococcus spp
Streptococcus spp
Actinomyces spp
Haemophilus spp

Pele
Staphylococcus spp
Streptococcus spp
Corynebacterium
Propionibacterium

Fungos
Bactrias anaerbicas
Espiroquetas

Fungos
Difterides

Figura 1. A: Flora normal da pele, boca, nariz, nasofaringe e orofaringe


(adaptado de Blackwell CC, Weir DM. Principles of infection and immunity in
patient care. Edimburgo: Churchil Livingstone; 1981. p. 53).

antiviral. O sistema complemento, ativado por uma srie de diferentes estmulos, controla a cascata enzimtica que resulta na destruio ou remoo
dos microrganismos.

Flora bacteriana
Um grande nmero de microrganismos vive, permanentemente, em estreita associao com o Homem (Figs. 1 A e B). Esta flora comensal constitui
16

Mecanismos de defesa do hospedeiro

Estmago
geralmente estril

Intestino delgado
Lactobacillus
Enterococcus spp
Difterides
Fungos (Candida)
Outras bactrias entricas
Bacilos anaerbicos Gram-negativo

Clon
Bactrias anaerbicas
Gram-negativo
Bacteroides spp
Fusobacterium spp

Gram-positivo
Eubacterium spp
Lactobacillus
Clostridium spp
Bifidobacterium
Streptococcus spp

Bactrias aerbicas e facultativas


Estafilococos
Enterococos
Bactrias entricas
Proteus spp
Pseudomonas spp
Fungos (Candida spp)
Rins e bexiga
Geralmente estreis

Vagina e colo do tero


Bactrias anaerbicas
Lactobacillus
Streptococcus spp
Bacteroides spp
Clostridium spp
Bifidobacterium spp
Eubacterium spp

Bactrias aerbicas
Difterides
Staphylococcus spp
Enterococcus spp
Streptococcus
pyogenes (grupo B)
Outras bactrias entricas

Fungos
Candida spp

Figura 1. B: Flora normal do tubo digestivo e do aparelho genito-urinrio


(adaptado de Blackwell CC, Weir DM. Principles of infection and immunity in
patient care. Edimburgo: Churchill Livingstone; 1981. p. 53).

17

E. Valadas

um ecossistema importante que protege o Homem da invaso por microrganismos patognicos9. Enquanto que na pele existem cerca de 1012 bactrias, no intestino este nmero eleva-se para 1014 (significando que h cerca
de 1012 bactrias por cada grama de fezes!), o que mostra bem a dimenso
da flora comensal. Os mecanismos atravs dos quais estas bactrias so benficas ao Homem incluem a competio com microrganismos patognicos para os
mesmos nutrientes e/ou para os mesmos recetores na clula hospedeira, a produo de substncias inibitrias, que suprimem o crescimento de outros microrganismos e a estimulao contnua do sistema imunitrio, de forma a manter
nveis baixos mas constantes de expresso de molculas do complexo major
de histocompatibilidade (CMH) nos macrfagos. Alguns autores, no entanto,
apontam para possveis efeitos negativos da colonizao por esta flora, tais
como a possibilidade de inflamao crnica de baixo grau10.
As espcies da flora comensal so, tambm, influenciadas por fatores
ambientais, tais como a dieta, as condies sanitrias ou os hbitos de higiene. Por exemplo, no intestino, so encontrados, com frequncia, lactobacilos
se o leite ou os seus derivados constiturem parte importante da dieta, enquanto que os protozorios (por exemplo, Giardia) so mais frequentes no
intestino de indivduos que vivem em ms condies sanitrias. Os doentes
com doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) tm, com maior frequncia,
Haemophilus influenzae na rvore traqueobrnquica, em comparao com os
indivduos saudveis, da a importncia do conhecimento da flora comensal
para a valorizao de espcies bacterianas encontradas em amostras clnicas.
Exemplo de alguns destes mecanismos o que se passa na mucosa vaginal, onde o glicognio produzido pelo epitlio metabolizado pelas bactrias comensais em cido lctico, diminuindo o pH para 4 e limitando a infeo por bactrias patognicas. Quando esta flora comensal perturbada por
antibiticos, a suscetibilidade a infees por agentes oportunistas, tais como
Candida, est aumentada. Da mesma forma, nos casos em que a flora intestinal perturbada pelo uso de antibiticos, pode haver, tambm, infeo
por bactrias patognicas.
No entanto, os microrganismos comensais podem, de igual modo, causar
doena se infetarem uma rea onde, por norma, no se encontram. O exemplo mais conhecido o de Escherichia coli, uma bactria comensal do intestino, que pode causar infeo quando introduzida no aparelho urinrio
atravs, por exemplo, de uma alglia.

Fagocitose
A fagocitose ou a ingesto de partculas extracelulares outro importante mecanismo de defesa e est presente em apenas algumas clulas especializadas, tais como neutrfilos, moncitos e macrfagos.
18

Mecanismos de defesa do hospedeiro

Temperatura
O facto da infeo por certos microrganismos estar dependente da temperatura bem conhecido. Este o caso de algumas micobactrias, como
Mycobacterium tuberculosis, a qual patognica para os mamferos e no
infeta animais de sangue frio, enquanto que Mycobacterium marinum, uma
micobactria que infeta animais de sangue frio, no causa infeo no Homem. Treponemas e gonococos so destrudos a temperaturas superiores a
40 oC, razo pela qual, antes da descoberta dos antibiticos, a elevao da
temperatura era usada para tratamento da sfilis do sistema nervoso central
(SNC) e das infees gonoccicas crnicas.

Resposta inflamatria
A leso tecidular causada por ferida ou por invaso de um microrganismo induz uma complexa sequncia de eventos conhecidos como resposta
inflamatria. Os quatro sinais cardinais de inflamao, descritos por Celsus
no sculo I d.C. (rubor, tumor, calor e dor) refletem as trs principais fases
que ocorrem durante a resposta inflamatria vasodilatao, aumento da
permeabilidade capilar e infiltrao por clulas com capacidades fagocticas. A vasodilatao ocorre medida que os vasos eferentes se contraem,
resultando na engorgitao da rede de capilares, responsvel pelo eritema
e pelo aumento de temperatura local. O aumento da permeabilidade capilar facilita o influxo de fluidos e de clulas para os tecidos, causando
edema e permitindo, tambm, a migrao de leuccitos para os tecidos,
entre as quais clulas fagocticas. medida que se d esta acumulao
de clulas fagocticas nos tecidos e que a fagocitose dos microrganismos
tem incio h, tambm, libertao de enzimas lticas que podem lesar as
clulas vizinhas. A acumulao de clulas mortas, de material digerido e de
fluidos formam o pus.
Os passos da resposta inflamatria so iniciados por uma complexa srie
de interaes, que envolvem mediadores qumicos, cuja interao , apenas,
parcialmente compreendida. Alguns desses mediadores derivam dos prprios
microrganismos, outros derivam das clulas lesadas em resposta leso
tecidular, enquanto que outros so produtos de leuccitos envolvidos na
resposta inflamatria. Entre os vrios mediadores qumicos contam-se as
protenas de fase aguda, cuja concentrao plasmtica aumenta, substancialmente, nas infees. Os produtos microbianos, tais como endotoxinas, podem estimular os macrfagos para libertar interleucinas (IL). A protena C
reativa, uma das protenas de fase aguda, produzida pelo fgado, em
resposta estimulao por IL-1 e IL-6. Esta protena liga-se ao polissacrido C
da parede celular de alguns microrganismos e esta ligao vai ativar o sistema
19

E. Valadas

de complemento, resultando na remoo do microrganismo, seja atravs da


lise ou da fagocitose, ambas mediadas pelo complemento.
Um dos principais mediadores da resposta inflamatria a histamina,
substncia libertada por uma grande variedade de clulas (mastcitos, basfilos e plaquetas) em resposta leso tecidular. A histamina liga-se aos recetores dos capilares e das vnulas, provocando vasodilatao e aumento da
permeabilidade. As quininas so outro importante grupo de mediadores.
Esto presentes no plasma, so ativadas por leso tecidular e provocam vasodilatao e aumento da permeabilidade capilar. Uma das quininas, a bradiquinina, estimula, na pele, os recetores da dor, o que, provavelmente
serve de efeito protetor j que a dor induz uma reao, por parte do indivduo, para proteger a rea lesada.
A vasodilatao e o aumento da permeabiliddae capilar permitem que
enzimas do sistema de coagulao entrem nos tecidos, onde uma cascata
enzimtica ativada, resultando no depsito de fibrina. Estes depsitos de
fibrina permitem que a rea lesada fique isolada, servindo para prevenir a
propagao da infeo.
Assim que a resposta inflamatria comea a diminuir, inicia-se a reparao
tecidular e a regenero de novo tecido. A reparao tecidular comea
medida que surgem novos capilares e que os fibrobastos vo substituindo
a fibrina.

4. Imunidade adquirida
A imunidade adquirida ou imunidade especfica revela a presena de um
sistema imunitrio capaz de reconhecer especificamente e de eliminar seletivamente os microrganismos. Ao contrrio da imunidade inata, a especificidade, a diversidade, a existncia de memria imunitria e o reconhecimento
do self do no-self so caractersticas da imunidade adquirida.
A especificidade do sistema imunitrio faz com que seja possvel distinguir diferenas subtis entre antignios, enquanto a sua diversidade
permite o reconhecimento especfico de bilies de estruturas diferentes.
H formao de memria a partir do momento em que o sistema imunitrio
responde a um determinado antignio, ou seja, h um rpido desenvolvimento de resposta imunitria se houver um segundo contacto com esse
mesmo antignio. Alm disso, o sistema imunitrio responde, apenas, a
antignios externos ao organismo, j que capaz de distinguir o self do
no-self (a origem das doenas autoimunes baseia-se na perturbao deste
mecanismo).
A existncia de uma resposta imune eficaz envolve dois grupos principais
de clulas, os linfcitos B e T e as clulas apresentadoras de antignio (antigen presenting cells [APC]) macrfagos, clulas dendrticas, etc.
20

Mecanismos de defesa do hospedeiro

A imunidade adquirida pode ser dividida em humoral e celular, estando


dependente dos linfcitos B e T, respetivamente. A imunidade humoral tem
maior importncia na defesa contra as bactrias extracelulares, enquanto a
imunidade celular responsvel, principalmente, pela defesa contra microrganismos intracelulares. A resposta humoral depende da interao dos linfcitos B com o antignio e da subsequente proliferao e diferenciao dos
linfcitos em plasmcitos secretores de anticorpos (imunoglobulinas). O anticorpo liga-se ao antignio (microrganismo), neutralizando-o ou facilitando
a sua eliminao.
Os linfcitos T so as clulas efectoras da imunidade celular. As citocinas
produzidas por estas clulas podem ativar os fagcitos, facilitando no s
a fagocitose de microrganismos, mas, tambm, a sua destruio. Este tipo
de imunidade , especialmente, importante na defesa contra microrganismos
intracelulares.
Os antignios so, em regra, muito grandes ou complexos, de forma que
os linfcitos (B ou T) no reconhecem a totalidade da molcula, mas sim
pores da molcula chamadas eptopos. Estas so as regies imunitariamente ativas num antignio e so as regies que se ligam ao recetor dos linfcitos B ou T. A diferena mais importante entre o reconhecimento de antignios pelos dois tipos de linfcitos de que, enquanto os linfcitos B
reconhecem o eptopo isoladamente, os linfcitos T s reconhecem o eptopo quando este est presente na superfcie de uma APC, em associao com
uma molcula CMH.
A especificidade antignica de cada linfcito B determinada pelo anticorpo expresso na membrana celular do linfcito B. Este anticorpo pode
reconhecer diferentes eptopos com grande preciso. Mesmo as protenas
que diferem, apenas, em um aminocido podem ser discriminadas umas das
outras. Aliada especificidade da molcula de anticorpo est uma enorme
diversidade. Os arranjos de genes que ocorrem durante a maturao dos
linfcitos B, na medula ssea, geram um grande nmero de especificidades
antignicas. A populao resultante consiste em linfcitos B, cada um exibindo especificidade antignica distinta, que, coletivamente, expressam enorme
diversidade, calculando-se que ultrapasse 108 especificidades de antignios.
As especificidades e a diversidade, que caracterizam a molcula de anticorpo dos linfcitos B, aplicam-se, tambm, aos recetores dos linfcitos T,
os quais podem ser divididos em ab ou gd. Tal como na maturao dos
linfcitos B, o processo de maturao dos linfcitos T envolve, tambm,
arranjos de uma srie de genes que codificam o recetor de antignio. Cada
linfcito T tem cerca de 105 recetores por clula e todos os 100.000 recetores
numa clula, assim como todas as clulas-filhas tm idntica especificidade
antignica.
Os linfcitos T podem ser divididos, tambm, em vrias subpopulaes,
de acordo com a presena de determinadas molculas localizadas na sua
21

E. Valadas

Antignio
ingerido por
endocitose ou
fagocitose

Complexo
pptido/molcula
CMH classe II
Pptido
vrico/CMH
classe I

Pptidos
Molculas CMH
classe II

Golgi
Pptidos
vricos

RER
ARN vrico

Ncleo

ADN vrico

Vrus

Figura 2. Clula apresentadora de antignio, processamento e apresentao de


antignio exgeno e endgeno. A: O antignio exgeno fagocitado e degradado
em pequenos pptidos, que so apresentados superfcie da clula, associados a
molculas CMH classe II; esta clula ir ser reconhecida por um linfcito T CD4+.
B: O antignio endgeno produzido no interior da clula (por exemplo, no caso
de uma infeo vrica), processado no interior da clula e apresentado na superfcie
celular, associado a molculas CMH classe I; esta clula ir ser reconhecida por um
linfcito T CD8+.

superfcie celular. Enquanto a molcula CD3 existe em todos os linfcitos T,


a CD4 o marcador dos linfcitos T helper, enquanto que a molcula CD8
marca os linfcitos T com capacidades citotxicas. Os linfcitos T CD4 +
reconhecem, geralmente, os antignios associados a molculas CMH classe II, enquanto que os linfcitos T CD8+ reconhecem os antignios associados a molculas CMH classe I. Enquanto que as molculas CMH classe I
so encontradas nas membranas de quase todas as clulas nucleadas, as
CMH classe II so expressas por clulas especializadas as APC11,12. Nas molculas CMH, classe I e classe II, h como que uma fenda na sua estrutura,
local onde o antignio se liga. A apresentao deste antignio, ligado
molcula CMH, faz-se ento aos linfcitos T (Fig. 2). Para que um antignio
possa ser reconhecido por um linfcito T tem que ser degradado em pequenos pptidos que iro formar complexos com as molculas do CMH (Fig. 2).
Esta transformao de protenas a pptidos associados ao CMH chamado
processamento de antignio. A forma como um antignio processado e
22

Mecanismos de defesa do hospedeiro

apresentado, juntamente com uma molcula do CMH classe I ou com uma


molcula do CMH classe II parece ser determinado pelo modo como o antignio entra na clula (Fig. 2). Deste modo pode diferenciar-se entre os
antignios exgenos e os antignios endgenos. Os exgenos so produzidos fora da clula e entram nesta atravs de endocitose ou fagocitose, como , por exemplo, o caso de Mycobacterium tuberculosis. As
APC, tais como os macrfagos, processam o antignio em pptidos que se
ligam s molculas do CMH classe II. Este complexo , ento, exportado at
superfcie da clula, onde os linfcitos T CD4+ iro reconhecer o antignio.
Como a expresso de molculas CMH classe II est limitada s clulas APC, a
expresso de pptidos exgenos associados ao CMH classe II est limitada a
essas mesmas clulas.
Os antignios endgenos so produzidos dentro da prpria clula
hospedeira. Exemplos deste tipo de antignios so as protenas vricas
sintetizadas pelas clulas infetadas por vrus, bem como as protenas
produzidas pelas clulas neoplsicas. Os antignios endgenos so degradados em pptidos que se ligam a molculas do CMH classe I no retculo endoplsmico rugoso. Este complexo transportado para a membrana celular, onde os linfcitos T CD8 + vo reconhecer o antignio.
Como todas as clulas nucleadas expressam molculas do CMH classe I,
todas as clulas produtoras de antignios endgenos usam esta via para
processar o antignio.
O incio de respostas imunes humorais e celulares requer a ativao de
linfcitos T helper. Este processo tem incio quando recetores no linfcito T
interatuam com o complexo pptido-molcula do CMH classe II na clula
APC. Esta interao produz um sinal que leva ativao dos genes que codificam a IL-1 e o recetor para a IL-2. Esta ltima vai auto-estimular a proliferao de linfcitos T. A populao clonal de linfcitos T especficos para
um determinado antignio pode, ento, desempenhar um papel de ativao
nos linfcitos B e T, o que ir levar, respetivamente, ao desenvolvimento da
imunidade celular e humoral.
A imunidade adquirida inicia-se pelo reconhecimento dos antignios por
linfcitos especficos, B e T, os quais respondem com proliferao e diferenciao em clulas efectoras, cuja funo eliminar o antignio (microrganismo). A fase efectora deste tipo de imunidade requer a participao de vrios
mecanismos de defesa, incluindo o sistema complemento, clulas fagocitrias
e inflamatrias, bem como citocinas, ou seja, a imunidade adquirida no
acontece independentemente da imunidade inata. A resposta imune adquirida amplifica os mecanismos da imunidade inata e aumenta a sua funo,
especialmente quando h exposies repetidas ao mesmo antignio. Graas
cuidadosa orquestrao entre a imunidade inata e a adquirida, os dois
tipos de imunidade funcionam de forma a poderem eliminar, eficazmente,
o microrganismo invasor.
23

E. Valadas

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24

Seco 3

Antimicrobianos
Princpios gerais dos frmacos
antimicrobianos

Joo Paulo Cruz

1. Introduo
Os antibiticos so substncias qumicas que provocam a morte ou a inibio do crescimento de microrganismos. Podem ser produzidos pelos prprios microrganismos, por bactrias ou por fungos ou, ainda, serem total ou,
parcialmente, de origem sinttica1. Todavia, o termo antibitico , quase
sempre, utilizado tambm para incluir os agentes antibacterianos sintticos,
como as sulfonamidas e as quinolonas, que no so produzidos por microrganismos. Os antibiticos diferem, acentuadamente, nas suas propriedades
fsicas, qumicas e farmacolgicas, no espectro antibacteriano e, ainda, no
mecanismo de ao2.

2. Classificao e mecanismo de ao
dos antimicrobianos
Vrios esquemas foram sugeridos para classificar e agrupar os agentes
antimicrobianos. Do ponto de vista histrico, a classificao mais comum
baseia-se na estrutura qumica e no mecanismo de ao:
Agentes que inibem a sntese da parede celular bacteriana, como as
penicilinas e as cefalosporinas, que so, estruturalmente, semelhantes, assim
como agentes distintos, como cicloserina, vancomicina, bacitracina e os antifngicos imidazlicos (miconazol, cetoconazol e clotrimazol).
Agentes que atuam, diretamente, sobre a membrana celular do microrganismo, afetando a sua permeabilidade e resultando em extravasamento
de compostos intracelulares, nos quais se incluem a polimixina e o colistimetato, bem como os agentes antifngicos polinicos, nistatina e anfotericina
B, que se ligam aos esteris da parede celular.
Agentes que afetam a funo das subunidades ribossmicas 30S ou 50S,
causando inibio reversvel da sntese proteica, nos quais se incluiem os bacteriostticos cloranfenicol, tetraciclinas, eritromicina e clindamicina.
25

J.P. Cruz

Agentes que se ligam subunidade ribossmica 30S e alteram a sntese


proteica, resultando, eventualmente, em morte celular, nos quais se incluem
os aminoglicosdeos.
Agentes que afetam o metabolismo dos cidos nucleicos, como as rifamicinas (por exemplo, rifampicina), que inibem a ARN-polimerase, e as quinolonas, que inibem a girase.
Os antimetabolitos, que incluem o trimetroprim e as sulfonamidas, que
bloqueiam etapas metablicas especficas, que so essenciais para os microrganismos.
Agentes que se ligam subunidade ribossmica 50S e impedem a
formao do complexo de iniciao 70S, componente essencial do processo de translao bacteriana, nos quais se inclui o frmaco linezolida
(bacteriosttico para estafilococos e bactericida para a maioria de estreptococos)2,3.
Provavelmente, outras categorias iro surgir com a descoberta de mecanismos mais complexos, pois, at ao momento, o mecanismo exato de ao
de alguns antimicrobianos permanece desconhecido.

3. Fatores determinantes para a eficcia


dos antimicrobianos
Quando os antibiticos so utilizados no tratamento de infees, o resultado teraputico depende de vrios fatores. Em termos simples, o xito
depende da obteno de concentrao de antibitico no local da infeo
suficiente para inibir o crescimento bacteriano (efeito bacteriosttico) ou
destruir as prprias bactrias (efeito bactericida). A dose do frmaco utilizada deve ser suficiente para produzir o efeito necessrio sobre os microrganismos, todavia as concentraes do antibitico devem permanecer abaixo
dos nveis txicos para as clulas humanas. Se isso for conseguido, o microrganismo considerado sensvel ao antibitico. Quando a concentrao do
antibitico, necessria para inibir ou matar o microrganismo, maior do que
a concentrao que pode ser atingida com segurana, o microrganismo
considerado resistente ao antibitico. As bactrias podem tornar-se resistentes a um agente antimicrobiano devido a vrios fatores:
O frmaco no consegue atingir o alvo.
O frmaco inativado.
O alvo est alterado4.
Algumas bactrias produzem enzimas que inativam o frmaco, estando
localizadas na superfcie celular ou no seu interior. Outras possuem membranas celulares impermeveis, que impedem a entrada do frmaco. Os antibiticos hidroflicos atravessam a membrana externa das clulas microbianas,
atravs de canais aquosos constitudos por protenas especficas (porinas). As
26

Antimicrobianos Princpios gerais dos frmacos antimicrobianos

bactrias com deficincia desses canais podem ser resistentes a estes frmacos. Outras carecem de sistemas de transporte necessrios para a entrada do
frmaco na clula bacteriana. Como muitos antibiticos so cidos orgnicos,
a sua penetrao pode depender do pH e, alm disso, a permeabilidade pode
estar alterada pela osmolaridade ou pelos vrios caties, que se encontram no
meio externo. Os mecanismos de transporte para certos frmacos so dependentes de energia e no funcionam em ambiente anaerbio. Quando o frmaco tem acesso ao local-alvo deve exercer um efeito deletrio para o microrganismo, de modo que as variaes naturais ou as modificaes adquiridas no
local-alvo, capazes de impedir a ligao ou a ao do frmaco, podem resultar em resistncia.
A resistncia pode ser adquirida atravs de mutaes ou transmitida verticalmente por seleo s clulas descendentes. Todavia, a resistncia mais
comum a adquirida por transferncia horizontal de determinantes de resistncia de uma clula dadora, quase sempre de outra espcie bacteriana,
por transformao, transduo ou conjugao. A resistncia adquirida, por
transferncia horizontal, pode sofrer disseminao rpida e ampla atravs
de propagao clonal da prpria estirpe resistente ou por trocas genticas,
entre a estirpe resistente e outras estirpes sensveis.

Fatores farmacocinticos
Embora seja de extrema importncia saber que o antibitico ativo in vitro
contra o microrganismo infecioso, este no constitui o nico fator a considerar.
A localizao da infeo pode, em grande parte, determinar a escolha do
frmaco e a via de administrao. A concentrao mnima do frmaco atingida no local infetado deve ser, aproximadamente, igual concentrao
inibitria mnima (CIM) para o microrganismo infecioso, embora, sempre que
possvel, seja aconselhvel atingir mltiplos desta concentrao.
O acesso dos antibiticos aos locais de infeo depende de mltiplos fatores. Se a infeo estiver localizada no lquido cefalorraquidiano (LCR), o
frmaco deve atravessar a barreira hematoenceflica, e muitos agentes antimicrobianos, que so polares em pH fisiolgico, fazem-no de modo insuficiente. Porm, outros, como a penicilina G, so, ativamente, transportados
do LCR para o plexo coroideu, atravs de um mecanismo de transporte
aninico. Todavia, a integridade da barreira hematoenceflica encontra-se
diminuda na infeo bacteriana ativa, dado que as junes de ocluso nos
capilares cerebrais abrem-se, resultando num aumento acentuado da penetrao de frmacos, mesmo polares5.
A penetrao de frmacos em locais infetados depende, quase sempre,
do processo de difuso passiva. Por conseguinte, a taxa de penetrao
27

J.P. Cruz

proporcional concentrao do frmaco livre no plasma ou no lquido extracelular. Assim, os frmacos que se ligam, extensamente, a protenas podem
no penetrar com a mesma amplitude, comparativamente com aqueles de
menor grau de ligao. Os frmacos que se ligam, fortemente, s protenas
podem exibir, tambm, atividade reduzida.
Do ponto de vista prtico, parece razovel tentar obter atividade antibacteriana no local da infeo, durante grande parte do intervalo posolgico. Isso
depende, at certo ponto, de o frmaco exibir inibio do crescimento dependente da concentrao (por exemplo, os aminoglicosdeos) ou do tempo (por exemplo,
os b-lactmicos). Dados experimentais sugerem que os aminoglicosdeos so, pelo
menos, to eficazes e menos txicos, quando administrados na forma de dose
nica diria do que quando administrados em intervalos mais curtos6-8. Estudos
realizados em doentes sugerem, tambm, que a administrao contnua de
aminoglicosdeos pode provocar toxicidade desnecessria.
O conhecimento do estdio dos mecanismos de eliminao de frmacos
no doente, tambm, essencial, sobretudo quando concentraes excessivas
no plasma ou nos tecidos podem provocar toxicidade grave. Os agentes
antimicrobianos e seus metabolitos so, em sua maior parte, eliminados,
principalmente, por via renal. Assim, por exemplo, os aminoglicosdeos, vancomicina ou flucitosina devem ser utilizados com muito cuidado, em doentes
com comprometimento da funo renal. Para os frmacos que so metabolizados ou excretados pelo fgado (eritromicina, cloranfenicol, metronidazol
e clindamicina) as doses devem ser reduzidas, em doentes portadores de
insuficincia heptica. A rifampicina e a isoniazida possuem, tambm, semividas prolongadas em doentes com cirrose. Se houver infeo do trato biliar,
a hepatopatia ou obstruo biliar podem reduzir o acesso do frmaco ao
local de infeo, tendo sido demonstrada a ocorrncia deste processo com
a ampicilina e com outros frmacos, normalmente excretados por via biliar2.

Via de administrao
Apesar da administrao oral ser preferida, sempre que possvel, recomenda-se, em regra, a administrao parenteral de antibiticos a doentes
em estado grave, para os quais necessrio atingir, rapidamente, concentraes previsveis do frmaco.

Mecanismos de defesa do hospedeiro


O estado funcional dos mecanismos de defesa do hospedeiro constitui um
fator determinante, de extrema importncia, para a eficcia teraputica dos
agentes antimicrobianos. Tanto a imunidade celular como a imunidade humoral
28

Antimicrobianos Princpios gerais dos frmacos antimicrobianos

so importantes. A inadequabilidade do tipo, qualidade e quantidade das


imunoglobulinas, a alterao do sistema imunitrio celular ou a ocorrncia
de defeito qualitativo ou quantitativo nas clulas fagocticas pode resultar
em falncia do tratamento, apesar da utilizao de frmacos apropriados
e eficazes nos demais aspetos. Com frequncia, o xito no tratamento de
uma determinada infeo, utilizando antimicrobianos, pode ser alcanado
no hospedeiro imunocompetente, simplesmente ao interromper a multiplicao dos microrganismos (efeito bacteriosttico). Quando as defesas do
hospedeiro esto comprometidas, esta atitude pode ser inadequada, tornando-se essencial a utilizao de agentes antimicrobianos bactericidas de ao
rpida. Os exemplos incluem a endocardite bacteriana, em que as clulas
fagocitrias so eliminadas do local infetado, a meningite bacteriana, em
que as clulas fagocitrias so ineficazes devido falta de opsoninas as
infees bacterianas disseminadas em doentes neutropnicos, em que ocorre reduo da quantidade total de clulas fagocitrias. Os doentes com
infeo por VIH/sida apresentam respostas imunitrias celulares diminudas
e a teraputica para vrias infees oportunistas, nestes doentes, em regra
supressiva, mas no curativa (por exemplo, a maioria dos doentes que apresentam bacteriemia por Salmonella spp responde teraputica convencional,
todavia, a infeo recidiva, mesmo aps tratamento prolongado)9.

Fatores locais
A cura da infeo, com a utilizao de antibiticos, depende do modo
pelo qual os fatores locais no local da infeo afetam a atividade antimicrobiana do frmaco. O pus, que consiste em fagcitos, restos celulares, fibrina
e protena, liga-se aos aminoglicosdeos e vancomicina, com consequente
reduo da sua atividade antimicrobiana10. A ocorrncia de grandes concentraes de hemoglobina, em hematomas infetados, pode resultar na sua ligao s penicilinas e tetraciclinas, tendo, por consequncia, a reduo da
eficcia dos frmacos11. O pH nas cavidades dos abcessos e em outros locais
infetados (espao pleural, LCR e urina) , em regra, baixo, resultando em
acentuada perda da atividade antimicrobiana dos aminoglicosdeos, da eritromicina e da clindamicina12. Todavia, alguns frmacos como a clortetraciclina, a nitrofurantona e a metenamina so mais ativos neste meio cido.
As condies anaerbias encontradas nas cavidades dos abcessos podem,
tambm, reduzir a atividade dos aminoglicosdeos13. A penetrao dos agentes antimicrobianos em reas infetadas, como as cavidades de abcessos,
encontra-se diminuda, devido sua vascularizao reduzida. O sucesso para
o tratamento dos abcessos passa, em regra, pela drenagem cirrgica.
A presena de corpo estranho, em local infetado, reduz, acentuadamente,
a possibilidade de xito da teraputica antimicrobiana. Este fator tornou-se
29

J.P. Cruz

cada vez mais importante, na poca atual das prteses valvulares cardacas,
prteses articulares, pace-makers, prteses vasculares e vrios shunts vasculares e do sistema nervoso central (SNC). Aparentemente, a prtese percebida pelas clulas fagocitrias como um corpo estranho. Na tentativa de
fagocit-la e destru-la, ocorre desgranulao, resultando na depleo das
substncias bactericidas intracelulares. Por conseguinte, estes fagcitos so,
relativamente, ineficazes na destruio de microrganismos patognicos
bacterianos, podendo estes residir no interior daqueles, permanecendo
protegidos da maioria dos antimicrobianos14. Alm disso, os microrganismos podem ligar-se a corpos estranhos, atravs da elaborao de um substrato de glicoclix. Quando embebidos neste substrato, tornam-se, relativamente, resistentes s aes da maioria dos agentes antimicrobianos. Por
conseguinte, as infees associadas a corpos estranhos caracterizam-se por
frequentes recidivas e fracassos, mesmo com antibioterapia de longo prazo e
em altas doses. Em geral, o xito da teraputica requer a remoo do material
estranho.
Os agentes infeciosos que residem no interior de clulas fagocticas (por
exemplo, Salmonella spp, Brucella spp, Toxoplasma gondii, Listeria monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis e, nalguns casos, Staphilococcus aureus) podem, tambm, ser relativamente resistentes ao dos agentes
microbianos, visto que muitos desses frmacos penetram, inadequadamente,
nas clulas. A rifampicina e as fluoroquinolonas podem penetrar, adequadamente, nas clulas e destruir muitos microrganismos intraleucocitrios.

4. Efeitos adversos
Efeitos adversos podem ocorrer com a administrao dos antimicrobianos.
Com determinadas classes de frmacos, a alergia um efeito comum. Esta
pode ocorrer aps poucos ou vrios dias de tratamento, tendo como principais reaes o exantema e a febre. O exantema , em regra, de natureza
maculopapular, com prurido, do tipo urticariforme, mas pode ser, tambm,
embora menos vezes, semelhante sndrome de Stevens-Johnson e a outros
tipos de exantemas descamativos. A febre , por vezes, elevada, contudo no
ocorre mal-estar nem anorexia. Quatro tipos de reaes alrgicas imunolgicas podem ocorrer15:
Hipersensibilidade imediata (tipo I) as penicilinas tm baixo peso molecular e no revelam propriedades antignicas, mas quando associadas a
protenas do soro adquirem propriedades imunognicas (complexo hapteno-protena). A interao antibitico-IgE provoca libertao de mediadores
(histamina, serotonina e outras substncias). Estes mediadores podem provocar urticria, edema da laringe, espasmo brnquico com, ou sem, colapso
cardiovascular.
30

Antimicrobianos Princpios gerais dos frmacos antimicrobianos

Anticorpos citotxicos (tipo II) anticorpos da classe IgG ou IgM antipenicilina ligam-se s clulas sanguneas e s clulas renais revestidas com
antignios de penicilina. A reao antignio-anticorpo mobiliza a ativao
do complemento, ocorrendo lise celular (anemia hemoltica, leucopenia,
trombocitopenia e nefrite).
Complexos imunes (tipo III) complexos circulantes b-lactmico-anticorpo
(IgG ou IgM) mobilizam o complemento, causando febre medicamentosa
(sete a 14 dias aps o incio da teraputica ou, mesmo, aps o tratamento).
Hipersensibilidade retardada os b-lactmicos so reconhecidos pelos
linfcitos T, ocasionando a libertao de citocinas, que amplificam a resposta imune, ocasionando inflamao e leso dos tecidos (por exemplo, dermatite de contacto), para alm de outras reaes de mecanismo desconhecido
(eritema, exantema maculopapular, fotossensibilidade, dermatite exfoliativa,
sndrome de Stevens-Jonhson).
A administrao parentrica de b-lactmicos produz mais reaes alrgicas
do que a administrao oral, sendo dependente da suscetibilidade individual.
Reaes cruzadas alrgicas tm sido observadas entre penicilinas, cefalosporinas
e carbapenemes15. No entanto, a toxidermia atribuda s substncias base de
penicilina no exclui o uso de cefalosporinas2. O aztreonam, monobactmico,
tem sido seguro quando utilizado em doentes alrgicos aos outros b-lactmicos15. Estes fenmenos alrgicos ocorrem, esporadicamente, numa incidncia
de 0,01%, tendo como soluo a mudana para outra classe de antimicrobiano.
O angioedema e a anafilaxia so reaes adversas de difcil tratamento, devendo ser excluda a prescrio dessa classe de antimicrobianos.
Com determinados agentes antimicrobianos a toxicidade mais comum,
estando a gravidade diretamente relacionada com a administrao excessiva
de frmaco (toxicidade dose-dependente). A toxicidade renal e surdez est
muito associada classe dos aminoglicosdeos, sendo dependente das concentraes sricas atingidas. Em relao classe dos glicopeptdeos relata-se a
ocorrncia de nefrotoxicidade, nomeadamente para a vancomicina, principalmente quando utilizada em doses de 15-20 mg/kg, atingindo Cmn > 15 mg/ml,
de acordo com os objetivos recentes de melhor relao farmacocintica/
farmacodinmica (PK/PD)16.
Para outros frmacos da nova classe das oxazolidinonas como a linezolida,
a toxicidade ao nvel da medula ssea , inclusiv, um fator limitativo da sua
utilizao por perodos prolongados, assim como em doentes com alteraes
hematolgicas ou renais (com dfice de produo de eritropoetina) pr-existentes17.
As convulses, associadas ao imepenem (classe dos carbapenemes), assim
como a elevao da CPK associada daptomicina (classe dos lipopeptdeos
cclicos), so reaes que podem, tambm, ocorrer2,18. Estes efeitos adversos
so especficos e, em regra, existe boa caracterizao para cada antimicrobiano2.
31

J.P. Cruz

5. Interaes medicamentosas
Alguns antimicrobianos da classe dos macrlidos, a rifampicina, os imidazis
e outros antifngicos, interagem com muitas outras substncias, aumentando ou
diminuindo a eficcia de ambos. Algumas destas interaes so crticas e existem,
mesmo, algumas combinaes que devem ser totalmente evitadas. O mecanismo
de interao utiliza, com frequncia, a mesma via enzimtica do metabolismo
heptico, aumentando ou diminuindo, assim, as substncias, simultaneamente,
sintetizadas [por exemplo, sistema isoenzimtico do citocrmio P450 (CYP450)].
Outro mecanismo de interao medicamentosa o efeito aditivo da combinao de dois agentes, com a mesma toxicidade. Assim, , por exemplo,
arriscado administrar anfotericina e gentamicina ou vancomicina e gentamicina, simultaneamente e por um perodo de teraputica longo, devido
potenciao da nefrotoxicidade. Outro exemplo decorre, ainda, da atividade
farmacodinmica paralela de alguns antimicrobianos, como a linezolida, em
que a sua capacidade de inibio dos recetores da monoamino-oxidase, leva
a que no deva ser administrada concomitantemente, ou nas duas semanas
aps a administrao deste tipo de medicamentos, a doentes a tomar outros
medicamentos que inibam as monoaminoxidases A ou B, como por exemplo
fenelzina, isocarboxazida, selegilina, moclobemida, inibidores da recaptao
da serotonina, antidepressivos tricclicos, agonistas do recetor da serotonina
5-HT1 (triptanos), agentes com aes simpaticomimticas diretas e indiretas
(incluindo broncodilatadores adrenrgicos, pseudoefedrina e fenilpropanolamina), agentes vasopressores (adrenalina, noradrenalina), agentes dopaminrgicos (dopamina e dobutamina), petidina ou buspirona17.
Tal como outras substncias devem ser evitadas durante a gravidez, tambm os antimicrobianos o devero ser. Algumas substncias so, claramente,
seguras, mas a segurana da maioria dos frmacos durante a gravidez no
, inteiramente, conhecida.

6. Otimizao da teraputica antimicrobiana


(relao PK/PD)
Excluindo locais especializados de infeo, como a espinal medula, ouvido
mdio ou sistema urinrio, as concentraes sricas podem ser utilizadas como
alternativa para as concentraes no local da infeo. Idealmente, os estudos
deveriam relacionar os fatores farmacocinticos e farmacodinmicos (PK/PD)
para cada tipo de infeo e compreender, tambm, as relaes existentes
entre as dosagens, a exposio ao frmaco, a atividade dos antimicrobianos
e a eficcia clnica. Consideraes adicionais sero necessrias no que diz
respeito s bactrias que sobrevivem e se multiplicam no interior das clulas,
como Chlamydia spp e Legionella spp.
32

Antimicrobianos Princpios gerais dos frmacos antimicrobianos

O nosso conhecimento acerca da relao PK/PD , ainda, escasso para


algumas infees, contudo a informao disponvel permite j um trabalho
de campo, no sentido de desenvolver teraputica individual e otimizada, em
contrapartida utilizao de teraputica padro e convencional19,20. Os princpios farmacodinmicos permitem maior especificidade na seleo dos medicamentos. Parmetros tais como o rcio Cmx/CIM tm grande utilidade para
vrios frmacos, nomeadamente os aminoglicosdeos e as fluoroquinolonas.
Neste caso, a Cmx da populao pode ser relacionada com a CIM90 das espcies ou com a CIM de microrganismos patognicos individualizados. De acordo com os fundamentos tericos, o antimicrobiano com maior rcio Cmx/CIM
dever ser o selecionado21,22.
A rea abaixo da concentrao plasmtica versus o tempo, dividida pela
CIM (AUC/CIM), , tambm, um parmetro importante para otimizar o uso
das fluoroquinolonas. Com este parmetro, os resultados obtidos so, ligeiramente, melhores do que com o rcio Cmx/CIM. Os valores mximos obtidos
no rcio AUC/CIM dependem da especificidade da fluoroquinolona e do tipo
de infeo, contudo devero exceder em situaes timas os 100-12523,24.
Para outras substncias, como os b-lctamicos e a vancomicina, a percentagem de tempo acima da CIM (tempo > CIM) dever ser otimizada20,25. Para
algumas infees, tempos acima da CIM de cerca de 40% sero to efetivos
como de 100%22,26. A percentagem de tempo timo acima da CIM tem sido
definida em circunstncias limitadas e , por isso, necessria maior investigao.
Se o microrganismo patognico for Streptococcus pneumoniae, o tempo acima
da CIM de 40% poder ser adequado, enquanto que para microrganismos
patognicos Gram-negativo ser necessrio valor 60 ou 70%20,22,24,26-28.
Para antimicrobianos dependentes do tempo, o meio mais eficaz para a
administrao de um antibitico atravs de perfuso contnua. No entanto,
embora exista interesse crescente na perfuso contnua de b-lactmicos e
vancomicina, h situaes em que, por razes prticas, prefervel a utilizao de dosagens intermitentes21,25.
Uma vez o tratamento delineado, dever ter-se em conta a forma correta de administrao do antimicrobiano. Erros na administrao da medicao, nas dosagens, nas preparaes esterilizadas e no tempo de dosagem
podem contribuir para reduzir a qualidade dos resultados. Para vrias infees, o atraso no incio da teraputica antimicrobiana est associado a piores
resultados20,22,27.

7. Concluso
A maioria das doenas infeciosas, particularmente infees bacterianas,
podero ser solucionadas recorrendo a uma srie variada de tratamentos. A
teraputica deve ser selecionada tendo em conta o que mais adequado ao
33

J.P. Cruz

doente em questo, tais como, informao disponvel acerca da sua eficcia,


a relao PK/PD, os potenciais efeitos adversos e os fatores de risco especficos
inerentes a cada doente. A histria clnica, que inclua as reaes alrgicas a
substncias qumicas (princpios ativos e excipientes), pode identificar os
fatores de risco especficos de cada doente e ajudar a delinear opes
alternativas. Uma vez selecionado o frmaco alternativo, a dosagem adequada dever ser baseada nos princpios PK/PD. Resumindo, a aplicao dos
princpios PK/PD, na prtica do tratamento das doenas infeciosas, ir contribuir para reduzir os efeitos adversos e os erros de medicao antimicrobiana.

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34

Seco 3 Antimicrobianos

Penicilinas, cefalosporinas
e monobactmicos

Francisco Antunes

1. Penicilinas
As penicilinas pertencem ao grupo dos b-lactmicos (Fig. 1) que actuam
sobre as protenas de ligao penicilina da parede celular bacteriana [penicillin binding proteins (PBPs)], impedindo a sntese do peptidoglicano, com
morte da bactria por efeito osmtico ou por digesto por enzimas autolticas. Os antibacterianos tm efeito bactericida, por aco durante a fase
de crescimento bacteriano1. Para alm das penicilinas, no grupo dos b-lactmicos esto includas as cefalosporinas, os monobactmicos e os carbapenemes.
A resistncia aos b-lactmicos devida a:
Modificaes nas PBPs (ou sua substituio por outras, reduzindo a
afinidade para o antibitico).
Inactivao por b-lactamases excretadas para o espao extracelular (bactrias Gram-positivo) ou presentes no espao periplasmtico (bactrias Gram-negativo), sendo a sntese daquelas mediada por plasmdeos ou por genes
do cromossoma.
Reduo permeabilidade ao antibitico, por alteraes nos poros da
parede bacteriana.
Tolerabilidade, por uma particular forma de resistncia, mantendo-se as concentraes inibitrias mnimas (CIMs) dentro de valores normais
em conjuno com um importante aumento das concentraes bactericidas mnimas (CBMs), para nveis 32 vezes mais altos, ou mais. Para estes

S
H2N
A

CH3
CH3

N
O

Penicilinase

COOH

Figura 1. Estrutura qumica do cido 6-amino-penicilnico.


Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

35

F. Antunes

microrganismos tolerantes, os b-lactmicos actuam como antibiticos bacteriostticos2.


Mecanismo de efluxo, pelo qual bombeiam para fora os antibiticos
-lactmicos, identificado em bactrias Gram-negativo.
As penicilinas so classificadas, em regra, em quatro grandes grupos:
Penicilinas naturais.
Aminopenicilinas.
Isoxazolilpenicilinas.
Carboxil e ureidopenicilinas e amidinopenicilinas.

Penicilinas naturais
As penicilinas naturais so a benzilpenicilina ou penicilina G e a fenoximetilpenicilina (penicilina V):
Benzilpenicilina ou penicilina G, para administrao e.v. ou i.m., sob a
forma de sal sdico ou potssio, tendo uma semivida curta, instabilidade em
meio cido, sendo resistente penicilinase. A relativa semivida curta, dada a
sua rpida excreo renal, obriga injeco, cada quatro ou seis horas. Em Portugal est disponvel o sal potssico, na dose de 1-3 milhes UI, cada duas ou
quatro horas, por via e.v. ou de 600.000-1,2 milhes UI de 12-12 ou de 24-24 h,
por via i.m. Nas crianas, a dose de 100.000 a 250.000 UI/kg/dia em seis administraes. A semivida plasmtica de 30 min, a ligao s protenas de 50%, o
pico srico de 20 mg/l aps um milho de UI por via e.v., sendo o metabolismo heptico de 25% e a excreo renal de 70%. As concentraes biliares so
muito superiores s do soro. A sua aco estende-se das infeces por Gram-positivo [Staphylococcus aureus e epidermidis no produtores de penicilinases
(< 20%), estreptococos, pneumococos de quase todos os grupos, Streptococcus viridans e algumas estirpes de enterococos (com efeito bacteriosttico)],
sendo, tambm, activa sobre alguns bacilos Gram-positivo, como Corybacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes e alguns cocos
Gram-negativo, como Neisseria meningitidis e gonorrhoeae (> 20% resistentes) e, ainda, alguns bacilos Gram-negativo, como Haemophilus influenzae.
Muitos anaerbios Gram-positivo, como Clostridium spp (incluindo o agente
da mionecrose gangrenogasosa clostridial), Clostridium tetani e alguns anaerbios Gram-negativo, excepto Bacteroides fragilis, so sensveis penicilina G.
Para alm destes, a penicilina G activa contra Actimomyces spp, Treponema
pallidum, Leptospira spp e Borrelia spp. A penicilina G est indicada no tratamento de agentes penicilina-sensveis, como o caso da faringite, da amigdalite, da otite mdia, da endocardite estreptoccica, da meningite meningoccica e pneumoccica e da pneumonia pneumoccica. As reaces adversas
mais comuns so a hipersensibilidade, incluindo o choque anafilctico, para
alm da leucopenia e da trombocitopenia, em regra transitrias, estando,
36

Antimicrobianos Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos

assim, contra-indicada nos doentes com hipersensibilidade comprovada s


penicilinas, devendo ser reduzida a dose no doente com insuficincia renal3.
Os sucedneos da penicilina G so:
Penicilina benzatnica (1,2 milhes UI, Lentocilina S e Penadur L-A;
2,4 milhes UI, Lentocilina S e Penadur L-A), para administrao i.m., na
dose de 600.000-2,4 milhes UI de uma a trs vezes por semana. O pico srico de 0,2 mg/l aps 1,2 milhes de UI.
Penicilina procanica, para administrao i.m., na dose de 600.000-1,2
milhes UI de 12-12 ou de 24-24 h. O pico srico de 3 mg/l aps 1,2 milhes
de UI.
Penicilina benzatnica, penicilina procanica e penicilina G potssica
(600.000, 300.000 e 300.000 UI, respectivamente, Penadur 6.3.3), para administrao i.m.
A fenoximetilpenicilina ou penicilina V tem um espectro de aco semelhante ao da benzilpenicilina, sendo absorvida por via oral, dada a sua estabilidade em meio cido. Tem a sua indicao para o tratamento das infeces
estreptoccicas (faringite, amigdalite e otite mdia) e para a profilaxia da febre
reumtica. A dose recomendada para adultos de 250-500 mg, de 6-6 h, por
via oral. Nas crianas de idade inferior a um ano, de um a cinco anos, de seis
a 12 anos, respectivamente, 62,5 mg, 125 mg e 250 mg, de 6-6 h.
A benzilpenicilina potssica e a fenoximetilpenicilina no esto disponveis em farmcia comunitria.

Aminopenicilinas
As aminopenicilinas so a amoxicilina, a ampicilina, a bacampicilina, a
lenampicilina, a pivampicilina, a amoxicilina/clavulanato e a ampicilina/sulbactam4,5. As duas ltimas so associaes de aminopenicilinas a inibidores
das b-lactamases, o que permite o alargamento do espectro de actividade
dos antimicrobianos; para alm do cido clavulnico e do sulbactam, o terceiro principal inibidor daquelas enzimas o tazobactam6,7.
Em Portugal, esto no mercado a amoxicilina e a amoxicilina/cido clavulnico (Quadro 1). A ampicilina e a amoxicilina parentrica no esto disponveis em farmcia comunitria.
As aminopenicilinas so penicilinas semi-sintticas resistentes ao pH cido
do estmago, o que permite a sua administrao por via oral, possuindo um
espectro de aco mais amplo do que as penicilinas naturais. Porm, so
inactivadas pelas penicilinases produzidas por Staphylococcus aureus e epidermidis e, actualmente, uma percentagem significativa de estirpes de Escherichia coli resistente ampicilina e amoxicilina.
Amoxicilina, para administrao por via oral, i.m. ou e.v. A dose para o
adulto de 0,25-1 g, de 8-8 h, por via oral; 500 mg, de 8-8 h, por via i.m.
37

F. Antunes

Quadro 1. Aminopenicilinas disponveis em Portugal


Amoxicilina*
Amplamox (500 mg, 1.000 mg em cpsulas; 250 mg/5 ml e 500 mg/ 5ml em p para
suspenso oral)
Cipamox (500 mg, 1.000 mg em cpsulas; 250 mg/5 ml, 500 mg/5 ml e 3.000 mg em p
para suspenso oral)
Clamoxyl (500 e 1.000 mg em cpsulas ou comprimidos dispersveis; 250 mg/5 ml
em p para suspenso oral)
Flemoxin solutab (500 mg, 1.000 mg em cpsulas)
Moxadent (1.000 mg em cpsulas)
Oraminax (500 mg, 1.000 mg em cpsulas; 250 mg/5 ml e 500 mg/5 ml em p para
suspenso oral)
Ampicilina
Amoxicilina e cido clavulnico
Amoxicilina + cido clavulnico (1.000 ou 2.000 mg + 200 mg para administrao e.v.)
Augmentin (500 mg + 125 mg, 875 mg + 125 mg em comprimidos revest.; 250 mg
+ 62,5 mg/5 ml, 400 mg + 57 mg/5 ml e 600 mg + 42,5 mg/5 ml em p para suspenso oral)
Betamox (500 mg + 125 mg, 875 mg + 125 mg em comprimidos revest.; 250 mg
+ 62,5 mg/5 ml e 400 + 57 mg/5 ml em p para suspenso oral)
Clavamox (500 mg + 125 mg, 875 mg + 125 mg em comprimidos revest.; 250 mg
+ 62,5 mg/5 ml, 400 mg + 57 mg/5 ml e 600 mg + 42,5 mg/5 ml em p para suspenso oral)
Forcid solutab (875 + 125 mg em comprimido dispersvel)
Penilan (875 mg + 125 mg em comprimidos dispersveis)
*Para alm das amoxicilinas referidas, esto disponveis outras genricas.
A ampicilina no est disponvel em farmcia comunitria.
Para alm das amoxicilinas referidas, esto disponveis outras genricas.

ou de 0,5-1 g, de 6-6 h ou de 8-8 h, por via e.v. Nas crianas, at aos 10 anos,
a dose de 125-250 mg de 8-8 h; dos dois aos cinco anos de 750 mg de 1212 h; dos cinco aos 10 anos de 1,5 g de 12-12 h. Quanto via i.m. ou e.v., a
dose, nas crianas, de 50-100 mg/kg/dia, de 6-6 ou de 8-8 h. A sua biodisponibilidade de 80% (administrao por via oral), no sendo alterada pela
presena de alimentos no estmago, a semivida de uma hora, o pico srico de 8-10 mg/l, aps 0,5 g, por via oral e de 24 mg/l, aps 3 g, a ligao
s protenas de 20%, sendo o metabolismo heptico de 10% e a excreo
renal de 70% (filtrao glomerular e secreo tubular). As concentraes
biliares so mais altas do que no soro. O espectro de aco da amoxicilina
similar ao da penicilina, cobrindo, adicionalmente, algumas enterobactericeas. Os enterococos e Listeria monocytogenes so mais sensveis amoxicilina do que penicilina. Para alm dos cocos Gram-positivo, um nmero
significativo de bactrias Gram-negativo, como Haemophilus influenzae,
Neisseria spp e anaerbios e, ainda, vrias estirpes de Escherichia coli, Proteus
mirabilis, Salmonella spp e Shigella spp so sensveis amoxicilina. Para alm
dos estafilococos, produtores de b-lactamases, so resistentes Klebsiella spp,
38

Antimicrobianos Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos

Enterobacter spp, Serratia marcescens e Yersinia enterocolitica. As suas principais indicaes so o tratamento das exacerbaes da bronquite crnica e
das otites e, ainda, infeces urinrias e gonorreia, para alm do tratamento da lcera pptica, por erradicao do Helicobacter pylori, em associao
com o metronidazol e com inibidores da secreo gstrica cida. As reaces
adversas mais comuns so a toxicodermia (exantema maculopapular), nuseas, desconforto abdominal e diarreia.
Ampicilina, para administrao por via oral, i.m. ou e.v. A dose para o
adulto de 0,5-1 g, de 6-6 h ou de 8-8 h, por via oral; 1-2 g, de 4-4 h ou de
6-6 h, por via e.v. Nas crianas, a dose de 50 mg/kg, de 6-6 h; 100-200 mg/
kg/dia, divididos em quatro doses, por via i.m./e.v.
A sua biodisponibilidade de 40%, sendo a absoro reduzida com a
ingesto de alimentos. A semivida de 0,8-1 h, o pico srico de 3 mg/l
aps 0,5 g, por via oral, de 10 mg/l aps 0,5 g por via i.m. e de 40 mg/l aps
1 g por via e.v., a ligao protenas de 20%, sendo o metabolismo heptico de 10% e a excreo renal de 70%. O espectro de aco semelhante
ao da amoxicilina, porm mais activa contra Shigella spp, mas menos activa
contra Salmonella spp e Enterococcus spp. A ampicilina incompatvel com
solues contendo aminoglicosdeo, metronidazol, eritromicina, anfotericina
B, heparina e corticides, podendo, por outro lado, reduzir a absoro intestinal de contraceptivos e do atenodol. O exantema maculopapular est associado a doses elevadas de ampicilina, em associao com o tratamento com
alopurinol, infeco por VIH, mononucleose infecciosa, insuficincia renal ou
leucemia linftica.
Amoxicilina e cido clavulnico, disponvel para administrao por via
oral e e.v. A dose para o adulto de 250-500 mg de amoxicilina com 125 mg
de cido clavulnico, de 8-8 h ou de 12-12 h, por via oral; 1-2 g de amoxicilina com 100-200 mg de cido clavulnico, de 4-4 h ou de 6-6 h, por via oral.
Nas crianas, a dose de 40 mg/kg/dia de amoxicilina com 10 mg/kg/dia de
cido clavulnico, por via oral, fornecida em trs tomas. A sua biodisponibilidade de 75%, no sendo alterada pela administrao com alimentos; a
semivida de uma hora; o pico srico de 4 mg/l aps 125 mg, por via oral;
a ligao protenas de 22%, sendo o cido clavulnico biotransformado
em 50% (a amoxicilina metabolizada no fgado em 10%) e a sua excreo,
em 40%, por via renal (filtrao glomerular) a excreo renal da amoxicilina de 70%. A associao de amoxicilina com cido clavulnico aumenta o espectro de aco contra as bactrias com resistncia associada
produo de b-lactamases (mediada por plasmdeos) Staphylococcus spp
(excepto resistentes meticilina), Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus
influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis e vulgaris, Klebsiella spp,
Salmonella spp, Shigella spp, de betalactamases plasmdicas (Shigella spp) e
presena de b-lactamases cromossmicas (Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp,
Bacteroides spp e Prevotella spp). Os efeitos colaterais gastrintestinais podem
39

F. Antunes

ser atenuados com a administrao, concomitante, de alimentos e a hepatite


colesttica reversvel com a interrupo do antibitico.

Isoxazolilpenicilinas
As isoxazolilpenicilinas so as penicilinas resistentes s b-lactamases
(penicilinases), sendo conhecidas a dicloxacilina, a flucloxacilina, a cloxacilina, a meticilina, a nafcilina e a oxacilina8. Em Portugal, esto disponveis
as duas primeiras (dicloxacilina e flucloxacilina), a dicloxacilina para administrao por via oral e a flucloxacilina para administrao por via oral,
i.m. e e.v.
Dicloxacilina, para administrao por via oral (Diclocil, 500 mg em
cpsulas), sendo a dose para o adulto de 0,25-1 g, de 6-6 h. Nas crianas,
a dose de 25 mg/kg/dia, fraccionada em quatro tomas. A sua biodisponibilidade de 50% e a administrao de alimentos diminui a sua absoro,
a semivida de 40 min, o pico srico de 15 mg/l, aps 0,5 g, a ligao s
protenas > 95%, sendo metabolizada no fgado em 10% e a excreo
renal de 60% (secreo tubular), sendo as concentraes biliares inferiores s do soro. A dicloxacilina activa contra Staphylococcus aureus produtores de b-lactamases. Porm, as estirpes resistentes meticilina so,
tambm, resistentes aco da dicloxacilina, sendo quatro a oito vezes
menos activa do que a penicilina G contra outros cocos Gram-positivo. Os
efeitos colaterais mais frequentes so a leucopenia (em tratamento prolongado, com doses elevadas), a hepatite colesttica, o aumento das transaminases e a necrose heptica.
Flucloxacilina, para administrao por via oral (250 e 500 mg/em cpsulas;
250 mg/5 ml em p) ou por via parentrica (Floxapen 500 mg para via i.m.
ou e.v.). A dose para adulto de 250 mg-1 g por via oral, de 6-6 h; 250-500 mg
por via i.m., de 6-6 h, ou 1-2 g por via e.v., de 4-4 h ou de 6-6 h (a dose pode
ser dupla nas infeces graves). Nas crianas, a dose de 25 mg/kg/dia, por via
oral, fraccionada em quatro tomas e, por via e.v., de 100-300 mg/kg/dia, fraccionada em quatro ou seis administraes. A semivida de duas horas,
sendo bem absorvida por via oral 250 e 500 mg induzem picos sricos de
11 e 15 mg/l, respectivamente, e a ligao s protenas de 95%, sendo
50-60% excretada pela urina. A actividade antibacteriana idntica da
dicloxacilina.

Ureidopenicilinas
As ureidopenicilinas tm, predominante, aco contra Pseudomonas
aeruginosa e microrganismos Gram-negativo, no contexto da infeco
40

Antimicrobianos Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos

hospitalar, sendo os agentes a carbenicilina, a indanil carbenicilina, a ticarcilina, a mezlocilina e a piperacilina9. Em Portugal, est disponvel,
apenas, a piperacilina, coformulada com tazobactam (um potente inibidor
das -lactamases).
A piperacilina-tazobactam tem um espectro de aco alargado, semelhante
ao dos carbapenemes e das cefalosporinas de 3.a gerao, para tratamento
das pneumonias, infeces da pele e tecidos moles, infeces intra-abdominais, infeces polimicrobianas e da neutropenia febril, em combinao com
um aminoglicosdeo. Estas penicilinas antipseudomonas ou de espectro de
aco alargado so indicadas para o tratamento das infeces causadas por
bacilos Gram-negativo, especialmente Pseudomonas aeruginosa. Devem ser
utilizadas em combinao com um outro antibitico antipseudomonas, em
particular um aminoglicosdeo, para as infeces por Pseudomonas aeruginosa, excluindo as do aparelho urinrio, pelo menos nos primeiros dias de
tratamento. As ureidopenicilinas, em particular a piperacilina, so, tambm,
activas contra Klebsiella spp, Enterobacter spp, Serratia marcescens e providencia. A dose usual para o adulto de 12 g de piperacilina/1,5 g de tazobactam, administrada na dose de 3,375 g (3 g de piperacilina e de 375 mg
de tazobactam) de 6-6 h, ou de 4,5 g, de 8-8 h. No tratamento das infeces
causadas por bactrias produtoras de -lactamases de espectro expandido
(Escherichia coli e Klebsiella spp) pode utilizar-se esta combinao teraputica de antimicrobianos, no entanto, face ao risco de insucesso teraputico
deve dar-se preferncia aos carbapenemes.
Piperacilina-tazobactam est disponvel na dose de 2 g/250 mg ou de
4 g/500 mg, em p para soluo injectvel ou para perfuso. A piperacilina-tazobactam pode ser administrada por injeco e.v. lenta (durante, pelo menos, trs a cinco minutos) ou por perfuso e.v. lenta (durante 20 a 30 minutos).
A dose de piperacilina-tazobactam em adultos de 2,250-4,50 g de 6-6 h ou
de 8-8 h. Esta ureidopenicilina pode causar bloqueio neuromuscular com
vecurnio e, em tratamentos prolongados, por trs ou mais semanas, leucopenia e neutropenia, interferindo, ainda, com a agregao de plaquetas,
porm, em menor extenso do que a carbenicilina e a ticarcilina.

Amidinopenicilinas
O pivmecilinam (Selecid 200 mg em cpsulas) a nica amidinopenicilina
disponvel em Portugal10. A dose para adultos de 200-400 mg, de 6-6 h ou
de 8-8 h. O seu efeito devido libertao de mecilinam, sendo, relativamente, bem absorvido, com pico srico de 2-5 mg/l, aps administrao de
400 mg de pivmecilinam (a que correspondem 273 mg de mecilinam). A semivida plasmtica de uma hora. A eliminao urinria de 50%, aps a
administrao de 200 mg, e de 30% aps 800 mg, sendo bem tolerado,
41

F. Antunes

porm pode causar nuseas, desconforto abdominal e vmitos, que podem


ser persistentes. Contrariamente s aminopenicilinas, revela actividade elevada contra bactrias Gram-negativo (Escherichia coli, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Klebsiella spp, Salmonella spp, Shigella spp e Yersinia spp) e
actividade fraca para bactrias Gram-positivo. O mecilinam , facilmente,
inactivado pela maioria das b-lactamases, sendo, porm, mais estvel do que
a ampicilina. O pivmecilinam est indicado no tratamento das infeces urinrias.

2. Cefalosporinas
As cefalosporinas so antibiticos b-lactmicos, estrutural e farmacologicamente relacionados com as penicilinas11,12. Em geral, as cefalosporinas so
activas in vitro contra bactrias aerbicas e anaerbicas, sendo classificadas
em quatro classes (geraes) de 1.a, 2.a, 3.a e 4.a gerao de acordo com
o seu espectro de actividade (Quadros 2 e 3).
As cefalosporinas de 1.a gerao possuem espectro de actividade, essencialmente, para cocos Gram-positivo, incluindo estafilococos produtores de
b-lactamases. A sua actividade contra bactrias Gram-negativo limitada,
embora algumas estirpes de Neisseria spp, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, Fusobacterium spp e
Bacteroides spp (excepto fragilis) sejam susceptveis. Nenhuma das cefalosporinas de 1.a gerao activa contra enterococos, estafilococos meticilinarresistentes e Pseudomonas aeruginosa.
As cefalosporinas de 2.a gerao so activas contra os microrganismos
susceptveis s cefalosporinas de 1.a gerao, mas, ainda, mais activas sobre
bactrias Gram-negativo, incluindo Haemophilus influenzae (os produtores
de b-lactamases so, relativamente, resistentes). A cefoxitina, o cefotetam,
o cefmetazol e o cefamandol so activas contra Bacteroides fragilis. Relativamente aos enterococos, estafilococos meticilinarresistentes e Pseudomonas
aeruginosa a sua actividade , praticamente, nula, tal como foi referido para
as cefalosporinas de 1.a gerao.
As cefalosporinas de 3.a gerao so, em regra, menos activas in vitro do
que as cefalosporinas de 1.a gerao contra estafilococos, mas, pelo contrrio, apresentam espectro de actividade muito mais alargado contra bactrias
Gram-negativo, em comparao com as cefalosporinas de 1.a e 2.a gerao,
cobrindo Neisseria spp, Clostridium spp, Bordetella pertussis, Aeromonas spp,
Moraxella, Pasteurella spp, Vibrio spp, Borrelia burgdorferi e Leptospira spp
e a maioria das enterobactericeas, no sendo activas contra enterococos e
estafilococos meticilinarresistentes. A ceftazidima a que apresenta, de entre as cefalosporinas de 3.a gerao, maior actividade contra Pseudomonas
aeruginosa. O cefetamet pivoxil, a cefixima, a cefodoxima e o cefibuteno
42

Antimicrobianos Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos

Quadro 2. Classificao das cefalosporinas


Actividade predominante
Cocos Gram-positivo

Agente

Gerao

Via de administrao

cefalotina

1.

i.m., e.v.

cefazolina

1.a

i.m., e.v.

cefapirina

1.a

i.m., e.v.

cefalexina

1.a

oral

cefradina*

1.a

i.m., e.v., oral

cefadroxil*

1.a

oral

cefatrizina*

1.a

oral

Microrganismos Gram-negativo
a) Adquiridos na comunidade

b) Adquiridos no hospital

estirpes multi-resistentes

c) Pseudomonas aeruginosa

d) Bacteroides fragilis

e) Cocos e enterobactericeas

cefaclor*

2.a

oral

cefeprozil*

2.a

oral

cefpodoxima

3.a

oral

cefamandol

2.a

i.m., e.v.

ceforanida

2.a

i.m., e.v.

cefuroxima*

2.a

i.m., e.v., oral

cefonicida*

2.a

i.m., e.v.

cefixima*

3.a

oral

cefodizima*

3.a

i.m., e.v.

ceftibuteno

3.a

oral

cefotaxima*

3.a

i.m., e.v.

ceftizoxima

3.a

i.m., e.v.

ceftriaxona*

3.a

i.m., e.v.

cefetamet pivoxil*

3.a

oral

ceftazidima*

3.

i.m., e.v.

cefoperazona

3.a

i.m., e.v.

cefepima

4.a

i.m., e.v.

cefoxitina*

2.

i.m., e.v.

cefmetazol

2.a

i.m., e.v.

cefotetan

2.a

i.m., e.v.

ceftidoreno

3.a

oral

*Disponveis em Portugal.

esto disponveis para administrao por via oral, sendo inactivas contra
estirpes de Enterobacter spp e de Pseudomonas aeruginosa e tm actividade
limitada contra anaerbios. A cefixima , tambm, inactiva contra a maioria
dos estafilococos. A cefotaxima, a ceftriaxona e a ceftizoxima tm espectros
idnticos de actividade e boa difuso no sistema nervoso central (SNC). Nas
meningites, a dose total de cefotaxima de 8-12 mg para adultos e de
300 mg/kg/dia, por via e.v., para as crianas. A ceftriaxona apresenta semivida plasmtica mais longa, podendo ser administrada uma vez por dia.
As cefalosporinas de 4.a gerao tm espectro alargado de actividade
contra bactrias Gram-negativo, sendo, no entanto, activas in vitro contra
43

F. Antunes

Quadro 3. Cefalosporinas disponveis em Portugal


Agente-gerao

Formulao

Nome comercial

cpsulas 500 mg
comprimidos 1.000 mg
suspenso oral 100 mg/ml

Ceforal
Cefadroxil Mylan, Ceforal
Ceforal

Cefatrizina 1.a

cpsulas 500 mg
suspenso oral 50 mg/ml

Macropen
Macropen

Cefradina 1.a

cpsulas 500 mg
comprimidos 1.000 mg
p para suspenso oral 250 mg/5 ml
p para suspenso oral 500 mg/5 ml
parentrica 1.000 mg/10 ml

Cefradur
Cefradur
Cefradur
Cefradur
Cefradur

Cefaclor 2.a

cpsulas 500 mg
comprimidos 750 mg
p para suspenso oral 25 mg/ml
p para suspenso oral 250 mg/5 ml
p para suspenso oral 375 mg/5 ml

Ceclor, Cefador Generis


Ceclor Retard
Ceclor
Ceclor
Ceclor

Cefonicida 2.a

i.m., e.v. 1.000 mg/2,5 ml

Monocid

Cefoxitina 2.a

i.m., e.v. 1.000 mg/10 ml

Atralxitina,
Cefoxitina Labesfal

Cefeprozil 2.a

comprimidos 500 mg
p para suspenso oral 250 mg/5 ml

Procef
Procef

Cefuroxima 2.a

granulado para suspenso oral 125mg/5 ml Zipos, Zoref


granulado para suspenso oral 250mg/5 ml Zipos, Zoref
comprimidos 250 mg
Cefuroxima, Zipos, Zoref
comprimidos 500 mg
Cefuroxima, Zipos, Zoref
i.m., e.v. 750 mg
Cefuroxima, Curoxime

Cefetamet pivoxil
3.a

comprimidos 500 mg

Cefec

suspenso oral 50 mg/ml

Cefec

i.m., e.v. 1.000 mg


i.m., e.v. 2.000 mg

Modivid
Modivid

i.m., e.v. 1.000 mg/4 ml

Cefotaxima

i.m., e.v. 500 mg

Cefortam

i.m., e.v. 1.000 mg

Cefortam

i.m., e.v. 2.000 mg

Cefortam

i.m.,
i.m.,
i.m.,
i.m.,
i.m.,
i.m.,

Ceftriaxona
Ceftriaxona
Ceftriaxona, Rocephin
Ceftriaxona
Ceftriaxona, Rocephin
Ceftriaxona, Rocephin

Cefadroxil 1.

Cefodizima 3.a
Cefotaxima 3.a
a

Ceftazidima* 3.

Ceftriaxona

3.a

Ceftidoreno 3.a
Cefixima 3.

e.v.
e.v.
e.v.
e.v.
e.v.
e.v.

250 mg/2 ml
250 mg/5 ml
500 mg/2 ml
500 mg/5 ml
1.000 mg/3,5 ml
1.000 mg/10 ml

comprimidos 500 mg

Meiact. Spectracef

p para suspenso oral 20 mg/ml


comprimidos 400 mg

Cefixima, Tricef
Cefixima, Neocef, Tricef

*No est disponvel em farmcia comunitria.

44

Antimicrobianos Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos

Pseudomonas aeruginosa e algumas enterobactericeas, em regra, resistentes


s cefalosporinas de 3.a gerao. A cefepima revela actividade semelhante
ceftazidima, contra Pseudomonas aeruginosa, sendo, no entanto, mais activa do que as cefalosporinas de 3.a gerao contra enterobactericeas produtoras de b-lactamases. A cefepima, tal como todas as cefalosporinas, no
activa contra enterococos, estafilococos meticilinarresistentes, Listeria spp
e Bacteroides fragilis.
As doses e as caractersticas farmacocinticas das cefalosporinas esto
referidas no quadro 4.
As reaces adversas mais comuns so nuseas, vmitos e dor abdominal
(3%), nas formulaes orais. As reaces de hipersensibilidade (prurido,
exantema, anafilaxia e febre) surgem em 2% dos casos. Cerca de 10% dos
doentes alrgicos penicilina so-no, tambm, s cefalosporinas. Do ponto
de vista laboratorial, a eosinofilia, a neutrofilia e, mais raramente, a trombocitopenia so, provavelmente, de origem imunitria, sendo transitrias e
reversveis, bem como o aumento moderado das transaminases e da fosfatase alcalina.

3. Monobactmicos
Os monobactmicos so b-lactmicos monocclicos, que actuam por inibio
da sntese da parede bacteriana13.
O aztreonam (Azactam 1.000 mg para administrao por via parentrica
i.m. ou e.v.) o nico representante deste grupo, sendo a dose para adultos de 1-2 g, de 8-8 ou de 12-12 h (i.m. ou e.v.) e nas crianas de 100-150
mg/kg/dia (i.m. ou e.v.), dividida em trs ou quatro administraes. A semivida de 1,7 h, o pico srico de 100 mg/l, aps 1 g por via e.v., e de 50
mg/l aps 1 g i.m., a ligao s protenas de 60%, sendo, provavelmente,
degradado nos tecidos e a excreo renal de 70% (filtrao glomerular e
secreo tubular). As concentraes biliares so de 40 mg/l aps 1 g por via
e.v. O aztreonam actua, exclusivamente, sobre bactrias Gram-negativo, incluindo enterobactericeas, Pseudomonas aeruginosa, Yersinia spp, Pasteurella multocida, Capnocytophaga spp, Plesiomonas spp, Aeromonas spp, Haemophilus influenzae e Neisseria spp, no obstante a produo de
b-lactamases. O aztreonam est indicado nas cistites e pielonefrites, nas
pneumonias por bactrias Gram-negativo, nas septicemias, nas infeces da
pele (feridas ps-operatrias, lceras e queimaduras, nas infeces intra-abdominais, incluindo peritonites) e nas infeces ginecolgicas (endometrites e celulites plvicas). O aztreonam incompatvel em soluo com o
metronidazol e com a vancomicina. Se bem que raramente, pode acontecer
aumento moderado das transaminases, tendo-se, ainda, verificado prolongamento do tempo de protrombina e do tempo parcial de tromboplastina.
45

46

Cefprozil

Cefaclor

Cefadroxil

Cefradina

Cefalexina

a) 1-2 g/8-12 h
i.m., e.v.

c) 40 mg/kg/d oral
(em 3x)
40 mg/l
aps 1 g i.m.

13 mg/l
aps 0,5 g oral

30 mg/l
aps 1 g oral

c) 30 mg/kg/d oral
(em 2x)

a) 0,5-1 g/6-8 h
oral

16 mg/l
aps 0,5 g oral

12 mg/l
aps 1 g i.m.

c) 50 mg/kg/d
oral (em 4x)

a) 0,5-1 g/8-12 h
oral

17 mg/l
aps 0,5 g oral

a) 0,5-1 g/6-8 h
i.m., e.v., oral

c) 25-50 mg/kg/d
oral (em 4x)

18 mg/l
aps 0,5 g oral

30 mg/l
aps 1 g oral

c) 30 mg/kg/d
i.m., e.v. (em 2x)

a) 0,5-1 g/6-8 h
oral

16 mg/l
aps 0,5 g oral

a) 0,5-1 g/8-12 h
oral

180 mg/l
aps 1 g e.v.

c) 50-100 mg/kg/d
i.m., e.v.

Cefadroxil

64 mg/l
aps 1 g i.m.

a) 0,5-2 g/8 h
i.m., e.v.

Cefalozina

Pico srico

Dose

Agente

1,8 h

0,8 h

1,2 h

0,9 h

0,9 h

1,2 h

1,8 h

Semivida

Quadro 4. Doses e caractersticas farmacocinticas das cefalosporinas

20%

25%

20%

10%

10%

20%

80%

Ligao s protenas

hidrlise

Metabolismo

continua

renal 85%

renal 70%

renal 90%

renal > 90%

renal 90%

renal 90%

renal 95%

Excreo*

F. Antunes

Cefotetan

Cefoxitina

Cefonicide

Cefuroxima
(axetil)

Cefamandol

Agente

c) 40-80 mg/kg/d
e.v. (em 2x)

160-230 mg/l
1-2 g e.v.

110 mg/l
aps 1 g e.v.

c) 80-160 mg/kg/d
i.m., e.v. (em 4-6x)

a) 1-2 g/12 h
i.m., e.v.

24 mg/l
aps 1 g i.m.

a) 1-2 g/4-8 h
i.m., e.v.

c) 20-50 mg/kg/d
i.m., e.v.

100 mg/l
aps 1 g i.m.

aps 1,5 g e.v.


4 mg/l
aps 250 mg oral

c) 100-150 mg/kg/d
i.m., e.v. (em 3x) 15-30
mg/kg/d
oral (em 2-3x)

a) 1-2 g/d
i.m., e.v.

27 mg/l
aps 750 mg i.m.
100 mg/l

90 mg/l
aps 1 g e.v.

c) 100-150 mg/kg/d
i.m., e.v. (em 4-6x)

a) 0,75-3 g/8 h
i.m., e.v.
250-500 mg/8-12 h
oral (axetil)

25 mg/l
aps 1 g i.m.

80 mg/l
aps 1 g e.v.

c) 100-150 mg/kg/d
i.m., e.v. (em 3x)

a) 1-2 g/4-5 h
i.m., e.v.

Pico srico

Dose

3-5 h

0,8 h

4,5 h

1,4 h

0,8-1 h

Semivida

88%

70%

98%

40%

75%

Ligao s protenas

Quadro 4. Doses e caractersticas farmacocinticas das cefalosporinas (continuao)

< 50%

Metabolismo

continua

renal 80%

renal 85%

renal 95%

renal 90%

renal 90%

Excreo*

Antimicrobianos Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos

47

48
60 mg/l
aps 1 g e.v.
ou 2 g i.m.
130 mg/l
aps 2 g e.v.

c) dados indisponveis

80 mg/l
aps 1 g e.v.

c) 100-150 mg/kg/d
i.m., e.v. (em 3x)

a) 1-2 g/8-12 h
i.m., e.v.

40 mg/l
aps 1 g i.m.

150 mg/l
aps 1 g e.v.

c) 50-100 mg/kg/d
i.m., e.v.
(em 1-2 doses)

a) 1-2 g/8-12 h
i.m., e.v.

80 mg/l
aps 1 g i.m.

80 mg/l
aps 1 g e.v.

c) 100-150 mg/kg/d
i.m., e.v. (em 3-4x)

a) 1-2 g/12-24 h
i.m., e.v.

25 mg/l
aps 1 g i.m.

4,5 mg/l
aps 400 mg oral

Pico srico

a) 1-2 g/6-8 h
i.m., e.v.

a) adulto; c) criana.
*Por filtrao glomerular e secreo tubular.

Cefepima

Ceftazidima

Ceftriaxona

Cefotaxima

a) 200-400 mg/12-24 h
i.m., e.v.

Cefixima

c) 8 mg/kg/d
i.m., e.v. (em 1-2x)

Dose

Agente

2h

1,8 h

8h

1h

3-4 h

Semivida

< 20%

20%

90%

40%

70%

Ligao s protenas

Quadro 4. Doses e caractersticas farmacocinticas das cefalosporinas (continuao)

heptico 10%

50%

Metabolismo

renal 80%

renal 85%; biliar < 3%

renal 50%

renal 80%; biliar 1%

renal 20%; biliar

Excreo*

F. Antunes

Antimicrobianos Penicilinas, cefalosporinas e monobactmicos

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49

Seco 3 Antimicrobianos

CARBAPENEMES*

Germano do Carmo

1. Estrutura qumica e propriedades farmacocinticas


e farmacodinmicas
Os carbapenemes so antibiticos betalactmicos, que diferem da penicilina pela existncia de um tomo de carbono em vez de enxofre na posio
1 e por uma ligao insaturada entre os tomos de carbono 2 e 3 do anel
estrutural pentavalente.
O primeiro dos carbapenemes, a thienamycina, foi resultado da investigao levada a cabo pelo Merck Institute for Therapeutic Research e o
produto natural de um fungo do solo, Streptomyces cattlya2.
Contudo, devido sua instabilidade, foi modificado sinteticamente em
N-formimidoyl thienamycina, a que foi dado o nome de imipenem (Tienam).
Ulteriormente, outros carbapenemes foram sintetizados, procurando conseguir-se, num composto simples, o mesmo espectro de aco antimicrobiana
e potncia do imipenem, mas com melhor estabilidade metablica.
Na sequncia de vrias alteraes do ncleo da thienamycina, nomeadamente a introduo de um grupo 1-methyl na posio C-1, foi possvel
sintetizar vrios compostos, entre os quais o biapenem e o meropenem
(Meronem)1.
Para l do imipenem e do meropenem, muitos outros carbapenemes foram sintetizados, sendo de referir o ertapenem (Invanz), devido a algumas
caractersticas com interesse clnico e, tambm, por ser, de momento, o
nico licenciado em Portugal, para l dos j acima citados. Trata-se de
um novo carbapenem com espectro de aco mais estreito do que o imipenem e do que o meropenem que foi aprovado pela FDA para tratamento
intravenoso de infeces graves, intra-abdominais, urinrias, da pele e dos
tecidos moles e das pneumonias adquiridas na comunidade, com a posologia
de 1g/dia (por via e.v. ou i.m.) atendendo sua longa semivida3.
Tal como os demais antibiticos betalactmicos, os carbapenemes actuam
inibindo a sntese do peptidoglicano bacteriano, atravs da conexo electiva s protenas de ligao penicilina, as PBP. Esta conexo tem alguma

*A designao do frmaco, no singular, quer na farmacopeia portuguesa, quer no RCM do produto carbapenem.
O plural, aparece no pronturio teraputico como carbapenemes e no formulrio hospitalar como carbapenemos.
Optmos, no presente trabalho, pela primeira das duas opes.
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

51

G. do Carmo

especificidade entre os diferentes antibiticos, verificando-se que, no caso


dos carbapenemes, o imipenem se liga preferencialmente s PBP2 e PBP1 e o
meropenem s PBP2 e PBP3. A generalidade das aminopenicilinas e as cefalosporinas ligam-se, fundamentalmente, s PBP34,5.
A consequncia desta ligao preferencial s PBP2 a lise rpida das
bactrias. No caso do imipenem, verifica-se a particularidade de impedir
a multiplicao filamentosa das bactrias, levando-as, ao invs, expresso esferoidal, do que resulta muito menor massa bacteriana final e que,
no momento da morte celular, leva libertao de muito menor quantidade de endotoxina 4. Recentemente, tm-se desenvolvido pesquisas
para a produo de novos carbapenemes, que possuam afinidade especial para as PBP2, as quais so especficas de estafilococos meticilinarresistentes, pneumococos penicilinarresistentes e vrias espcies de enterococos.
Com estes novos frmacos espera-se que se consiga avano significativo no
tratamento das infeces, habitualmente graves, causadas pelos microrganismos mencionados4,6,7.
Todos os carbapenemes so hidrossolveis, no sendo, por isso, absorvidos
pelo tracto gastrintestinal, aps administrao oral. Os dois mais importantes
carbapenemes disponveis na actualidade tm grandes diferenas no que respeita solubilidade na gua, sendo que o imipenem exige cerca de 200 ml
para dissoluo de 1 g e o meropenem 5 ml, ou seja, quarenta vezes menos,
o que um aspecto de grande importncia clnica em muitos doentes8.
Do ponto de vista farmacocintico, h, tambm, grandes diferenas
entre eles, porquanto o imipenem sofre metabolismo ps-excreo renal,
atravs de uma enzima, a dipeptidase, que actua ao nvel das clulas tubulares renais. Esta enzima, a dehydro-peptidase I (DHP-I), hidrolisa e
quebra, por isso, a ligao betalactmica da molcula do carbapenem,
dando origem a metabolitos estveis. Na sequncia desses estudos, comprovou-se que este metabolismo renal do imipenem constitua um grande
problema para a utilizao do frmaco, porque da dose administrada apenas se obtinha 7 a 38% do produto activo na urina e este era altamente
txico para o rim8.
Em consequncia destes factos, desenvolveram-se estudos para a produo de inibidores eficazes da DHP-I, tendo-se comprovado que a cilastatina,
em combinao 1:1 com o imipenem, bloqueava a aco da DHP-I e permitia
a obteno de 60 a 75% do imipenem activo na urina. A aco da cilastatina no interfere com a cintica plasmtica do imipenem e, por outro lado,
neutraliza a toxicidade renal deste9-11. Ao invs, o meropenem , de longe,
muito mais estvel face DHP-I e no necessita de cilastatina.
Para l do metabolismo renal, existe, tambm, outro meio de metabolismo
(o mais importante) que de cerca de 30% da dose, que se passa, de preferncia, a nvel pulmonar e d origem a dois metabolitos estveis, os mesmos que
resultam da hidrlise causada pelo DHP-I, o imipenemoyl e o meropenemoyl4,11,12.
52

Antimicrobianos Carbapenemes

A ligao s protenas plasmticas do imipenem e da cilastatina , de


cerca, de 25% e a do meropenem de 10%. A cintica de doses mltiplas
idntica da dose nica, nos indivduos com funo renal normal, e com as
doses recomendadas, para cada um dos frmacos.
Quer o imipenem-cilastatina e o meropenem, quer os respectivos metabolitos so eliminados, quase que exclusivamente, por via renal, atravs da
filtrao glomerular e da secreo tubular11-13.
Pelo que se refere, bvio que as alteraes da funo renal afectam a
cintica destes frmacos, sendo particularmente alteradas as semividas da
cilastatina e dos metabolitos que aumentam at cerca de 16 h, ao contrrio
do que se passa com o imipenem e com o meropenem, cujas semividas sobem
para quatro e seis horas e 30 min, respectivamente, nos casos de doentes
com insuficincia renal terminal e/ou em hemodilise14-16.
Todos estes frmacos e metabolitos so compostos de baixo peso molecular, sendo eliminados, efectivamente, no decurso da hemodilise, o que
um dado da maior relevncia clnica. Ao invs, no so afectados pelo estado da funo heptica dos doentes, dado no sofrerem qualquer metabolismo ao nvel do fgado.
Quer o imipenem, quer o meropenem penetram bem os diferentes rgos
e tecidos, nomeadamente, tecido pulmonar, sistema nervoso central (SNC) e
lquido cefalorraquidiano, humor aquoso, vias biliares (vescula includa), lquido peritoneal e os diferentes tecidos inflamados.
De uma maneira geral, os dados farmacocinticos disponveis mostram
que as concentraes plasmticas obtidas permanecem acima das concentraes inibitrias mnimas (CIM), para a maioria dos patognios, cerca de
quatro horas e 30 min ou mais. Disto resulta a eficcia teraputica elevada
destes antibiticos.

2. Espectro antimicrobiano
Os carbapenemes so, hoje, os antibiticos de espectro de aco antimicrobiano mais alargado. De facto, eles so eficazes contra a grande maioria
de bactrias Gram-negativo e Gram-positivo, aerbias e anaerbias, cocos e
bacilos5,15.
De entre a generalidade dos patognios humanos, apenas so resistentes
aos carbapenemes Xanthomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, antes
designada por Pseudomonas cepacia, Enterococcus faecium e outros enterococos. Staphylococcus aureus e os coagulase negativo meticilinarresistentes
e, bem assim, os pneumocos resistentes ou de sensibilidade reduzida penicilina, que tm susceptibilidade varivel aos carbapenemes6.
Estes frmacos so, altamente, resistentes hidrlise provocada pela
maior parte das betalactamases. Ao invs, so fortemente inactivados por
53

G. do Carmo

enzimas contendo zinco, como acontece, regularmente, nos casos da infeco


por Xanthomonas maltophilia e, mais raramente, por outras bactrias8. So, por
outro lado, importantes indutores de cefalosporinases, as quais inactivam
por hidrlise as cefalosporinas de 3. gerao, como a ceftriaxona e a ceftazidima17. Contudo, estas enzimas no afectam a actividade antimicrobiana
dos carbapenemes. A emergncia de resistncia aos carbapenemes, em particular ao imipenem, tem vindo a aumentar e diz respeito, especialmente, a
Pseudomonas aeruginosa, sendo na maior parte dos casos, devida perda
de canais de porina da parede celular, pelos quais o antibitico penetra na
bactria18. Contudo, dado que essa via no a mesma que outros antibiticos
usam para entrar na clula bacteriana, a alterao referida no condiciona
a emergncia de resistncia cruzada a outros betalactmicos.

3. Indicaes teraputicas
Como decorre do exposto, os carbapenemes so antimicrobianos da maior
importncia e pode dizer-se que o seu aparecimento constituu um indiscutvel avano no armamentrio teraputico anti-infeccioso. Contudo, apesar
do seu espectro de aco ser, verdadeiramente, nico, h que ter particular
cuidado com a sua utilizao, sob pena de a curto prazo se virem a perder as
capacidades teraputicas. Em termos genricos, pode dizer-se que so antibiticos a serem usados, apenas, em casos muito bem definidos, nomeadamente situaes clnicas graves em que se comprova, ou se suspeita, fortemente, de infeces mistas, aerbias e anaerbias e infeces nosocomiais,
causadas por microrganismos resistentes ou multirresistentes aos frmacos
comumente utilizados.
A sua associao a outros antibiticos, como glicopetpdeos e aminoglicosdeos, deve ser encarada, apenas em situaes excepcionais e o seu uso
profilctico , de todo, desaconselhado. Digamos, resumindo, que os carbapenemes, por todas as razes j apresentadas e pelo facto de no serem
medicamentos baratos, devem ser reservados para o tratamento, em monoterapia, de situaes clnicas graves ou muito graves, em especial aquelas
que no responderam a anteriores tentativas teraputicas ou cujos agentes
patognicos so, reconhecidamente, de difcil controlo.
Vejamos agora, caso a caso, as principais indicaes teraputicas destes
antibiticos.

Infeces intra-abdominais e obsttrica-ginecolgicas


Atendendo aos habituais agentes patognicos responsveis por estas
infeces, bacilos Gram-negativo, aerbios e anaerbios, especialmente
54

Antimicrobianos Carbapenemes

Bacteroides spp, os carbapenemes so frmacos com indicao formal, com


resultados em tudo equiparveis aos obtidos com as alternativas teraputicas
existentes. Entre os dois principais carbapenemes no h diferenas significativas de resultados entre si e o mais relevante com a sua utilizao o
poder prescindir-se de teraputicas com associao de antibiticos, como
aminoglicosdeos ou cefalosporinas, mais metronidazol ou clindamicina.

Infeces do tracto respiratrio inferior


Embora a maioria destas infeces, quer as adquiridas na comunidade,
quer as nosocomiais, seja causada por patognios sensveis a carbapenemes,
estes no se constituem como primeira escolha. E a principal razo para esta
afirmao radica no facto de que h muitas alternativas teraputicas, igualmente, eficazes e muito mais baratas. As situaes de excepo sero aquelas
em que o agente causal da pneumonia Streptococcus pneumoniae altamente resistente penicilina e, no caso das pneumonias hospitalares, as da
responsabilidade de Staphylococcus aureus e bacilos Gram-negativo, particularmente Pseudomonas aeruginosa.
Nestes casos, os carbapenemes, em monoterapia, podem, efectivamente,
ser alternativas teraputicas vlidas s cefalosporinas de 3. gerao ou s
vrias associaes de antibiticos, frequentemente, utilizadas.

Infeces do doente neutropnico febril


Estas so situaes clnicas, em regra, de muita gravidade, em que a utilizao dos carbapenemes, particularmente do imipenem-cilastatina em monoterapia, pode ser, legitimamente, assumida, pelo menos, numa fase inicial
da doena. Os resultados obtidos, em alguns estudos efectuados com estes
doentes, comprovam que a eficcia teraputica equivalente obtida com
a ceftazidima em monoterapia ou com vrias combinaes de antibiticos8.

Meningites bacterianas agudas


Os carbapenemes no so primeira escolha teraputica nestas situaes
e o imipenem-cilastatina, atendendo ao seu potencial epileptognico, ,
formalmente, contra-indicado. Contudo, em situaes particulares, em que
no se possam usar outros antibiticos, por susceptibilidade individual ou,
principalmente, devido prevalncia regional de pneumococos altamente
resistentes penicilina, o meropenem pode, nessas circunstncias, constituir-se como alternativa teraputica.
55

G. do Carmo

Quadro 1. Carbapenemes disponveis em Portugal


Adultos c/ funo renal normal

Imipenem-cilastatina

Clearance da
creatinina

dose (g)

Int (h)

> 70

0,5-1

6-8

70-31

0,5

6-8

30-21

0,5

8-12

20-6

0,25-0,5

12

0,25-0,5

depois da dilise

> 50

0,5-2

0,5 g a 1 g 3x/d, i.v.

50-26

0,5-2

12

nas meningites 2 g
3x/d, i.v.

25-10

0,25-1

< 10

0,25-1

24

< 30

0,5

24

0,5 g 3x/d, i.v. a 1 g 4 x


dia, i.v.

Meropenem

Ertapenem

Insuficientes renais

1 g/dia, i.m. ou i.v.

Atendendo ao seu largo espectro de aco e s suas propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas, os carbapenemes so, essencialmente,
antibiticos de eleio para o tratamento emprico em monoterapia das
infeces graves, septicemias com ou sem choque sptico, decorrentes de
infeces intra-abdominais, infeces de doentes neutropnicos e outros
casos de infeces nosocomiais, sem agente isolado ou com padro de sensibilidade complexo. Contudo, apesar do seu espectro de aco antibacteriano mpar, a ineficcia de actuao destes antibiticos diz respeito a alguns
dos patognios mais comuns e mais agressivos, responsveis pelas infeces
mencionadas, como so Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium,
Staphylococcus aureus meticilinarresistentes e Acinetobacter spp. Em algumas destas situaes, e s nessas, poder, ento, encarar-se a possibilidade
de associao com aminoglicosdeos ou com glicopetpdeos.
No quadro 1 esto indicados os esquemas posolgicos dos carbapenemes
disponveis de momento no nosso Pas.

4. Reaces adversas
Desde os primeiros estudos animais que se comprovou que o imipenem
isoladamente tinha elevada toxicidade renal, causando necrose tubular
56

Antimicrobianos Carbapenemes

aguda. Contudo, com a associao 1:1 com a cilastatina, inibidor electivo da


DHP-I, essa toxicidade praticamente eliminada. O meropenem, pode dizer-se, no tem toxicidade renal8. Mas, para alm da toxicidade renal, os
carbapenemes podem considerar-se como antibiticos com bom perfil de
segurana, com relativamente poucas reaces adversas importantes. De
todas elas, as mais relevantes so o potencial epileptognico do imipenem,
mais acentuado com doses elevadas e nos doentes com patologia pr-existente do SNC19. Esta toxicidade foi bem comprovada com os trabalhos
de Wong, et al., que, ao usarem imipenem-cilastatina para tratamento de
meningites bacterianas em crianas, comprovaram a ocorrncia de convulses em sete de vinte e um doentes20. A partir da, a utilizao do
imipenem-cilastatina para tratamento dessa patologia quer em crianas,
quer em adultos, ficou altamente condicionada, sendo considerado que,
num adulto com funo renal normal, a dose mxima possvel de utilizar
ser a de 4 g/dia. O meropenem, ao invs, pode ser usado sem restries
nestes doentes, podendo atingir-se as doses de 6 g/dia, sem risco de convulses. As reaces adversas do foro gastrintestinal, nomeadamente as
nuseas e os vmitos, so pouco frequentes, apontando alguns estudos
para taxas de 3,8%21. Igualmente, os casos de diarreia so raros, no havendo diferena significativa entre o imipenem-cilastatina e o meropenem, 1
versus 1,5%22.
A explicao mais plausvel para estas taxas baixas de aces adversas, a
nvel do tracto gastrintestinal a de que a quantidade de frmaco que chega ao intestino ser muito reduzida e que os efeitos sobre a flora intestinal
normal sero, por isso, mnimos. Por esta razo, a terrvel colite pseudomembranosa, que se observa com outros antibiticos muito improvvel com o
uso dos carbapenemes. As reaces alrgicas de hipersensibilidade so mnimas e, mesmo nos casos em que havia histria de prvia alergia penicilina,
no se verificaram situaes de gravidade, mas apenas alguns casos de
exantema medicamentoso22.
A utilizao de qualquer dos dois principais carbapenemes, actualmente disponveis, pode causar algumas alteraes laboratoriais nos doentes com eles medicados. Entre essas alteraes refere-se aumento ligeiro a moderado das aminotransferases, em cerca de 5% dos casos e,
embora muito menos frequentes, ainda, ligeira subida da bilirrubina e
da fosfatase alcalina. Igualmente, verificam-se algumas alteraes hematolgicas discretas, sendo as mais comuns a trombocitose e a eosinofilia22.
Embora todas estas alteraes possam resultar da aco txica directa dos
frmacos, no possvel em absoluto excluir que, no todo ou em parte, elas
sejam devidas prpria doena infecciosa que motivou o tratamento antibitico. Mas, como foi referido, no incio do presente captulo, os carbapenemes so, de modo geral, frmacos seguros e sem graves problemas de
toxicidade.
57

G. do Carmo

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58

Seco 3 Antimicrobianos

Glicopeptdeos

Francisco Antunes

Os glicopeptdeos so antibiticos que inibem a sntese do peptidoglicano, tal como acontece com os b-lactmicos, porm actuam em etapas metablicas diferentes. Para alm disto, alteram a permeabilidade da membrana
citoplasmtica bacteriana, o que explica a sua actividade contra protoplastos
e inibem, tambm, a sntese do ARN.
A resistncia natural dos microrganismos Gram-negativo explicada, principalmente, pela incapacidade dos glicopeptdeos penetrarem a parede bacteriana. O desenvolvimento de resistncia durante o tratamento muito
raro. A resistncia natural das estirpes de estafilococos tem-se revelado constante ao longo do tempo. A resistncia dos enterococos vancomicina tem
sido registada, sendo aquela cruzada com a teicoplanina.
Os nicos glicopeptdeos disponveis so a vancomicina (Glipep LP, Vancomicina CP, Vancomicina Alpharma, Vancomicina APS 500 ou 1.000 mg
e.v.) e a teicoplanina (Targosid 200 mg i.m., e.v.), que so utilizados para
tratar infeces graves por bactrias Gram-positivo (incluindo as multirresistentes), mas, tambm, para os casos em que os doentes so alrgicos penicilina1,2. A sndrome de red-man ou de red-neck (prurido, eritema, vermelhido
da regio superior do tronco, angio-edema e, mais raramente, colapso cardiovascular), est associada libertao de histamina dos basfilos e das mast
cells, quando a administrao do antibitico muito rpida (< 60 minutos).
Alguns dos problemas relacionados com a administrao dos glicopeptdeos so de ordem alrgica (febre, arrepios de frio, exantema e eosinofilia)
porm, menos frequentes com a teicoplanina do que com a vancomicina. A
nefrotoxicidade muito rara e reversvel, sendo potenciada com o uso, concomitante, de aminoglicosdeos, anfotericina B, ciclosporina e furosemida3.
Teicoplanina, para administrao i.m. e e.v. No adulto, a dose
de trs tomas de 6 mg/kg (400 mg), com intervalos de 12 h, seguidas por
6 mg/kg/dia em dose nica i.m. ou e.v. Nas crianas, a dose de trs tomas
de 10 mg/kg, com intervalos de 12 h, seguidas por 6-10 mg/kg/dia em dose
nica i.m. ou e.v. A semivida plasmtica de 40-70 h, a ligao s protenas
de 90%, o pico srico de 12 mg/l, aps 6 mg/kg i.m. e de 50 mg/kg, depois
de 6 mg/kg por via e.v., o metabolismo < 5% e a excreo renal de 80%.
No tratamento da endocardite e de outras infeces graves estafiloccicas, a
dose de 12 mg/kg/dia. No sendo absorvida por via oral, pode ser utilizada
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

59

F. Antunes

por esta via para o tratamento da colite pseudomembranosa (usando a formulao parentrica). A teicoplanina activa contra bactrias Gram-positivo,
incluindo, virtualmente, todas as estirpes de estafilococos produtores de
penicilinase e meticilina - sensveis e resistentes e, ainda, estirpes de pneumococos resistentes penicilina. A teicoplanina tem cerca de duas a quatro
vezes maior actividade intrnseca do que a vancomicina contra microrganismos sensveis, sendo cerca de duas vezes mais activa do que a vancomicina
contra Enterococcus faecalis. Algumas estirpes de estafilococos coagulase
negativa (Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus haemolyticus) so
resistentes teicoplanina e sensveis vancomicina. A teicoplanina incompatvel com solues contendo aminoglicosdeo, podendo apresentar hipersensibilidade cruzada com a vancomicina. A toxicidade renal rara, assim
como a febre e o exantema, a eosinofilia e a trombocitopenia4,5.
Vancomicina, para administrao por via e.v. No adulto, a dose de
30-50 mg/kg (em geral 2 g)/dia por via e.v., de 12-12 h; a administrao
deve ser lenta de, pelo menos, uma hora, dissolvida em 100-250 ml de dextrose ou de soluo salina, de 125-500 mg, de 6-6 h para a via oral (no
absorvida, com interesse a sua administrao por via oral para o tratamento
da colite pseudomembranosa) e de 10-20 mg por via intratecal. A dose para
crianas de 40 mg/kg/dia por via e.v., fraccionada em duas a quatro administraes. A semivida plasmtica de seis horas, a ligao s protenas de
10-50%, o pico srico de 25-40 mg/l, aps 1 g por via e.v., estando o metabolismo heptico aumentado, no caso de insuficincia renal, e a excreo
renal de 90-100% (por filtrao glomerular). A vancomicina tem espectro de
actividade semelhante teicoplanina, sendo bacteriosttica contra enterococos,
porm bactericida para 100% das estirpes, quando em associao com a
gentamicina (excepto para as estirpes com resistncia elevada aos aminoglicosdeos). A interaco com outros frmacos e os efeitos colaterais so comuns aos
glicopeptdeos, porm de realar que a heparina pode inactivar a vancomicina
(quando administrada no mesmo sistema), sendo, ainda, de referir que pode
precipitar em soluo com o cloranfenicol e com a netilmicina (evitar, ainda, a
sua associao em corticides, aminofilina ou penicilina G potssica).

Bibliografia
1. Flemingham D. Towards the ideal glycopeptide. J Antimicrob Chemother. 1993;32:663-6.
2. Arthur M, Courvalin P. Genetics and mechanisms of glycopeptide resistance in enterococci. Antimicrob
Agents and Chemother. 1993;37:1563-71.
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aminoglycoside. J Antimicrob Chemother. 1990;25:679-87.
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5. Wilson APR, Grneberg RN, Neu H. A critical review of the dosage of teicoplanin in Europe and the USA.
Int J Antimicrob Agents. 1994;4 Suppl I:1-30.

60

Seco 3 Antimicrobianos

MACRLIDOS e quetlidos

A. Mota Miranda

1. Introduo
Os macrlidos e os quetlidos compreendem um grupo de antibiticos
que tm em comum um anel de lactona macrocclico, ao qual se ligam um
ou mais acares, tm propriedades biolgicas afins, espectro antimicrobiano e indicaes clnicas semelhantes e podem desenvolver resistncia cruzada entre membros do mesmo grupo, de modo natural ou induzida e
especfica. Estes antimicrobianos so bacteriostticos ou bactericidas, consoante a sua concentrao e o microrganismo em causa, e atuam por inibio da sntese proteica bacteriana. Os macrlidos so teis e de utilizao
corrente no tratamento de infees da comunidade de pouca gravidade e,
tambm, no de vrias infees oportunistas em imunodeprimidos, assim
como no da sua preveno. J os quetlidos, inicialmente com as mesmas
indicaes clnicas, dada a sua toxicidade heptica, tm emprego limitado
e so, sobretudo, uma opo particular no tratamento da pneumonia aguda da comunidade. O espectro de ao idntico, atuando sobre cocos e
bacilos Gram-positivo e Gram-negativo, incluindo anaerbios, e, em particular, sobre microrganismos intracelulares. De entre estes, salientam-se Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia spp, Coxiella burnetii, entre outros. So, ainda, a opo
preferencial de tratamento e profilaxia da infeo por Mycobacterium avium
complex (MAC).
A eritromicina, isolada em 1952, foi o primeiro macrlido a ser identificado e usado na prtica clnica, em particular, nas infees respiratrias e da
pele e tecidos moles1-4. Tem vindo a ser substituda pela claritromicina e
azitromicina, macrlidos mais recentes, com melhor tolerncia e biodisponibilidade oral, bem como melhor comodidade posolgica uma ou duas tomas dirias. Alm disso, apresentam atividade antimicrobiana mais ampla, o
que possibilita o seu uso no tratamento de algumas infees oportunistas
na sida e de infees por microrganismos resistentes1-4. No entanto, o seu
custo bastante mais elevado.
Estes antimicrobianos apresentam efeito ps-antibitico prolongado e
tm, por outro lado, importante ao anti-inflamatria2. Esta caracterstica
poder torn-los teis no tratamento da doena arterial coronria, provavelmente, pelo papel que algumas infees crnicas, como as provocadas por
Chlamydophila pneumoniae, e, tambm, o prprio processo inflamatrio
61

A. Mota Miranda

Quadro 1. Classificao dos macrlidos e quetlidos


Macrlidos
14 tomos de carbono

15 tomos de carbono

16 tomos de carbono

Derivados naturais
Eritromicina

Josamicina

Oleandomicina

Midecamicina

Troleandomicina

Miocamicina
Espiramicina
Derivados semissintticos

Roxitromicina
Claritromicina

Azitromicina

Diritromicina
Quetlidos
Telitromicina

tm na potenciao da aterosclerose/trombognese2. No entanto, os vrios


estudos clnicos no so concordantes sobre esse benefcio. Alm disso, a
ao anti-inflamatria dos macrlidos pode ser benfica no tratamento de
doenas pulmonares crnicas, como a fibrose cstica e infees bacterianas
recorrentes2. Porm, ser preciso mais investigao para melhor esclarecer o
papel dos macrlidos nestas reas.
Os macrlidos apresentam um ncleo central de lactona que permite a
sua classificao de acordo com o nmero de tomos de carbono em trs
grupos (Quadro 1)1-4.
Molculas com 14 tomos de carbono neste grupo incluem-se os
derivados naturais, como a eritromicina produzida por Saccharopolyspora
erythraea, antes Streptomyces erythreus, a oleandomicina, produzida por
algumas espcies de Streptomyces antibioticus e a troleandomicina, triacetilster da oleandomicina. A eritromicina inativada pela acidez gstrica, formando-se vrios produtos de degradao sem ao antibacteriana,
pelo que deve ser administrada aps as refeies para melhor absoro. As
formulaes entricas da eritromicina, disponveis sob as formas de etilsuccinato, estolato ou estearato tm maior estabilidade. Os derivados semissintticos so a roxitromicina, a claritromicina e a diritromicina, frmacos
mais estveis em meio cido.
Molculas com 15 tomos de carbono a azitromicina, estvel em meio
cido, o derivado semissinttico pertencente a este grupo. Apesar da sua
absoro oral ser reduzida com os alimentos, atingem-se boas concentraes
intracelulares.
62

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

Molculas com 16 tomos de carbono engloba os derivados naturais


josamicina, produzido por algumas espcies de Streptomyces narbonensis
variante josamyceticus variante nova, midecamicina, produzido por Streptomyces mycarofaciens, e o seu derivado acetilado, miocamicina, e
espiramicina, todos estveis em meio cido.
Os quetlidos so uma nova classe de antimicrobianos que inclui a telitromicina1-5. um derivado semissinttico da eritromicina e resulta da
substituio do acar neutrocladinosa, na posio 3 dos macrlidos com
14 tomos de carbono, por um grupo cetnico e unio de um carbamato
cclico ao anel de lactona na posio C11-C12. Esta alterao estrutural
torna-o menos suscetvel ao desenvolvimento de resistncias. Este frmaco,
aprovado na Unio Europeia (UE) pela European Medicines Agency (EMEA)
em julho de 2001 e nos Estados Unidos da Amrica (EUA) pela Food and
Drug Administration (FDA) em 2004, o primeiro deste grupo. Apresenta
maior potncia antimicrobiana e mais ativo contra bactrias Gram-positivo
resistentes penicilina e aos macrlidos, assim como uma maior eficcia
contra Haemophilus influenzae. As suas principais indicaes clnicas eram o
tratamento da pneumonia adquirida na comunidade (PAC), ligeira ou moderada, a exacerbao da bronquite crnica, a sinusite aguda em doentes
com idade > 18 anos e, ainda, o tratamento da amigdalite/faringite causada
por Streptococcus b-hemoltico do grupo A, em doentes a partir dos 12 anos,
quando contra-indicado o uso da penicilina. Dada a sua toxicidade heptica,
o seu uso est, apenas, indicado, de acordo com a aprovao da FDA, no
tratamento da PAC1,2,5,6. Em Portugal a telitromicina no se encontra comercializada.

2. Modo de ao e espectro antimicrobiano


Os macrlidos, bem como os quetlidos, atuam por inibio da sntese
proteica bacteriana, dependente do ARN, por fixao ao recetor 50S do ribossoma, bloqueando por mecanismo competitivo a juno das duas subunidades1-5. Apesar do seu efeito bacteriosttico, comportam-se como bactericidas, em concentraes elevadas, sobre determinadas espcies bacterianas.
Em relao a algumas bactrias, o efeito bactericida da azitromicina e da
telitromicina mais marcado, sendo ainda este, alm de mais potente, eficaz
contra bactrias resistentes aos macrlidos. O principal metabolito da claritromicina, 14-hidroxiclaritromicina, tem tambm efeito antibacteriano e,
embora menos ativo, sinrgico, em particular, sobre Haemophilus spp.
As sensibilidades dos vrios macrlidos e quetlidos sobre os agentes
microbianos e respetivas CIM90 mostram-se no quadro 2. No entanto, os
testes de sensibilidade in vitro podem no fazer prever a respetiva atividade
in vivo, dada a presena de metabolitos com atividade antibacteriana, a
63

A. Mota Miranda

Quadro 2. CIM90 (g/ml) da eritromicina, azitromicina, claritromicina e telitromicina


sobre os diferentes microrganismos
Eritromicina

Azitromicina

B. pertussis

0,06

0,06

0,06

0,03

Borrelia spp.

0,1

0,01

0,03

0,5

C. diphteriae

0,026

0,058

0,008

0,008

1,0-4,0

0,12-0,5

1,0-8,0

C. pneumoniae

0,25

0,25

0,03

0,25

C. trachomatis

0,25

0,25

0,015

C. jejuni

Claritromicina Telitromicina

Enterococcus spp.
Sensvel vancomicina

2,0

> 8,0

1,0

0,06

> 128,0

> 8,0

> 128,0

32,0

H. influenzae

8,0

2,0

16,0

2,0

H. pylori

0,25

0,5

0,015

0,5

L. pneumophila

0,5

0,5

0,046

0,125

MAC

64,0

4,0-8,0

32-64

> 128,0

M. catarrhalis

0,25

0,06

0,25

0,12

M. pneumoniae

0,015

0,015

0,015

0,015

N. gonorrhoeae

2,0

0,25

1,0

0,12

Resistente vancomicina

S. aureus
Sensvel meticilina

> 128,0

> 128,0

0,25

Resistente meticilina

> 128,0

>128

> 128,0

0,5

S. epidermidis

> 128,0

128,0

> 128,0

> 128,0

S. pneumoniae
Sensvel penicilina G
1,0

1,0

0,25

0,03

Resistncia intermdia
(CIM = 0,12-1,0 g/ml)

(CIM 0,06 g/ml)

> 64,0

> 64,0

> 64,0

0,06

Resistente penicilina G
(CIM 2 g/ml)

> 64,0

> 64,0

> 64,0

0,25

0,06

0,25

0,06

0,015

>128,0

8,0

8,0

0,12

S. pyogenes
S. viridans

concentrao intracelular, o pH, entre outros aspetos. Em geral, os microrganismos so considerados suscetveis se a concentrao inibitria mnima
(CIM) 2 g/ml1,7.
Estes antibiticos tm amplo espectro de ao, incluindo os seguintes
microrganismos1-4:
64

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

Cocos Gram-positivo vrias espcies de Streptococci, incluindo pneumoniae, pyogenes, agalactiae e viridans, espcies de Staphylococci meticilinossensveis.
Bacilos Gram-positivo Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Rhodococcus equi, Erysipelothrix spp, Lactobacillus spp.
Cocos Gram-negativo Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis,
Moraxella catarrhalis.
Bacilos Gram-negativo Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis,
Campylobacter jejuni, Pasteurella multocida, Eiknella corrodens, Haemophilus
ducreyi, Gardnerella vaginalis, Vibrio cholerae, Helicobacter pylori.
Anaerbios Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp, Clostridium perfrigens, Propionibacterium acnes, Eubacterium spp, Porphyromonas spp, Prevotella spp.
Agentes intracelulares Legionella pneumophila e outras espcies,
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Coxiella burnetii.
Micobactrias MAC, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium leprae.
Espiroquetas Treponema pallidum, Borrelia burgdorferi e outras espcies.
Parasitas Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum e outras espcies.
De um modo geral, a claritromicina mais ativa sobre os cocos Gram-positivo e o seu principal metabolito de degradao, 14-hidroxiclaritromicina, mais ativo contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis. A azitromicina mais eficaz contra as
bactrias Gram-negativo, incluindo Haemophilus influenzae, Moraxella
spp,Campylobacter spp, Neisseria spp, Pasteurella spp, Eiknenella spp, Vibrio
cholera e, ainda, algumas enterobactericeas Escherichia coli, Salmonella
spp, Yersinia spp, Shigella spp. Apresenta, tambm, maior eficcia contra os
agentes bacterianos intracelulares.
A ocorrncia de resistncia aos macrlidos tem surgido em vrias regies
e este facto tem implicaes teraputicas8. A sensibilidade de Streptococcus
pneumoniae aos antimicrobianos apresenta amplas variaes geogrficas,
sendo a resistncia aos macrlidos, sobretudo observada para estirpes resistentes penicilina G, que atinge 40% para os isolados de resistncia intermdia a este antibitico e mais de 60% para os isolados resistentes (CIM
2 g/ml)1,2,8. Em Portugal essa taxa de 18,8%9. De modo semelhante, tm
surgido resistncias para Streptococcus pyogenes, que variam entre 15-60%,
sendo no nosso pas de 18,9%1,2,8,9. Em relao a Haemophilus influenzae
apenas 5,5% so resistentes claritromicina, no se observando resistncia
azitromicina9. Tambm, no foi encontrada resistncia de Moraxella catarrhalis aos macrlidos9. Torna-se, assim, importante ter esse conhecimento
atualizado, porque nos pases onde a incidncia de isolados resistentes aos
65

A. Mota Miranda

macrlidos ultrapassa 25% dever optar-se por outra teraputica1,2. As enterobactericeas e Pseudomonas aeruginosa so, naturalmente, resistentes
aos macrlidos e quetlidos1,2.
A resistncia adquirida aos macrlidos e quetlidos pode resultar de modificaes estruturais no local de unio do antibitico ao ribossoma, por
mecanismos de efluxo ativo, por efeito de enzimas inactivantes e por mutao
cromossmica1-3. A resistncia plasmdica mediada por uma metilase bacteriana que acarreta inativao enzimtica e impede a fixao do antibitico.
Esta resistncia origina resistncia cruzada entre os macrlidos e, tambm, com
as lincosamidas e estreptograminas. Este fenmeno no se observa com a
telitromicina que mantm a sua atividade contra essas estirpes resistentes.
O mecanismo de efluxo ativo, dependente do trifosfato de adenosina (ATP),
especfico dos macrlidos de 14 e 15 tomos de carbono e mediado por
uma protena da membrana celular de algumas bactrias que faz a desintegrao do macrlido. Esto ainda identificadas enzimas inactivantes esterases, capazes de hidrolisar ou modificar o anel lactnico, como se verifica
com as enterobactericeas e mutaes cromossmicas que, embora muito
raras, ocorrem nos genes da protena 50S do ribossoma.

3. Farmacocintica
Aps a absoro digestiva segue-se um ciclo entero-heptico complexo,
com excreo biliar at ao limite da saturao, passando a restante concentrao circulao sangunea para excreo urinria, a qual, em regra, no
ultrapassa 15%1-4. No quadro 3 mostram-se as principais caractersticas farmacocinticas dos macrlidos. De um modo geral, apresentam boa biodisponilidade oral, embora dependente da dose e com grandes variaes individuais. Os macrlidos mais antigos estavam dependentes da neutralizao da
acidez gstrica para boa absoro, facto ultrapassado com os mais recentes,
incluindo a telitromicina que tem maior estabilidade em meio cido. A ingesto com os alimentos no modifica a absoro das formas microcapsuladas de eritromicina, diritromicina, roxitromicina, claritromicina e telitromicina, mas aumenta a absoro do estearato de eritromicina e diminui, em
cerca de 50%, a da azitromicina, o que justifica a sua administrao uma
hora antes ou duas horas depois da refeio. O metabolismo , predominantemente, heptico e a eliminao biliar, exceto para a azitromicina, que
, principalmente fecal. Apenas entre 5-15% da dose ingerida eliminada
por via renal. Os metabolitos so inativos, exceto o principal metabolito da
claritromicina 14-hidroxiclaritromicina, que, como j se disse, tem atividade
intrnseca e sinergstica, sobretudo, sobre Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis. As concentraes tecidulares so elevadas, atingindo, na
maioria dos macrlidos e quetlidos, concentraes superiores s sanguneas,
66

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

Quadro 3. Caractersticas farmacocinticas dos macrlidos e telitromicina


Macrlido/Quetlido
Eritromicina (etilsuccinato)
Claritromicina

Dose
(mg)

Biodisponibilidade (%)

C. mx
(mg/l)

T. mx
(h)

T 1/ 2
(h)

Fixao s
protenas

250-1.000

50*

1,5

1,5

70-90

2,5-5,5

1,8

250-500

55

65

10-50

Azitromicina

250-500

37

0,4-3,6

2-3

12

Roxitromicina

150-300

80

7,8-10,8

12

75-95

500-1.000

1-2

1-2

15

Midecamicina

1.200

1,7

10

Miocamicina

600-900

1,3-3

1-2

45

Diritromicina

500

10

0,1-0,5

4-4,5

16-65

15-30

Espiramicina

1.000

35

1,5

2-3

10

Telitromicina

800

57

70

Josamicina

*Variaes amplas entre as diferentes formulaes de eritromicina (esterato, estolato e etilsuccinato);


melhor absoro do estolato; a ingesto de alimentos atrasa a absoro de todas as formulaes.
Melhor absoro com alimentos.
Vida mdia nos tecidos > 2 dias.

que podem ser de cinco a 10 para a eritromicina e de 10 a 100 no caso da


azitromicina. A roxitromicina apresenta concentraes sricas elevadas, ligeiramente superiores s tecidulares. Os macrlidos e quetlidos tm excelente
distribuio por todos os tecidos, exceto no lquor, o que impede o seu uso
no tratamento das meningites bacterianas. No interior das clulas, as concentraes so mais elevadas nos polimorfonucleares neutrfilos e nos macrfagos. No caso da eritromicina no h necessidade de ajuste posolgico,
em doentes com insuficincia renal. O frmaco no removido pela dilise
peritoneal ou por hemodilise. Em relao claritromicina e telitromicina,
a dose deve ser ajustada, em doentes com insuficincia renal grave depurao da creatinina < 30 ml/min, recomendando-se para a claritromicina a
dose inicial de 500 mg, seguida de 250 mg/dia ou cada 12 horas, conforme a
gravidade da infeo, e para a telitromicina a dose deve ser reduzida para
400 mg por dia. No h dados suficientes sobre o ajuste posolgico da azitromicina na insuficincia renal.

4. Tolerncia
Os macrlidos e os quetlidos tm boa tolerncia, sendo raros os efeitos
adversos e, geralmente, de pouca gravidade1-4. Os efeitos secundrios mais
67

A. Mota Miranda

comuns so as perturbaes digestivas alteraes no paladar, estomatite,


glossite, descolorao dos dentes, nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal
e casos raros de colite pseudomembranosa por Clostridium difficile. Estas
manifestaes so mais frequentes com os macrlidos com 14 tomos de
carbono, em particular, com a eritromicina. Alteraes hepticas podem,
tambm, ocorrer, manifestadas por elevao das aminotransferases, sem
traduo clnica, ou por hepatite colesttica, na sua forma ictrica. Esta disfuno heptica, sobretudo observada com preparaes base de estolato
e em adultos, pode ser de natureza txica, traduzida por leso celular e citlise, ou de causa alrgica, que se manifesta sob a forma de reao de hipersensibilidade com colestase, usualmente, aps 20 dias de tratamento. A
toxicidade heptica da telitromicina pode revestir maior gravidade, com
ocorrncia de casos fatais, o que obsta ao seu uso na prtica clnica2,5,6. Alteraes do ritmo cardaco podem surgir com a perfuso endovenosa rpida,
em particular, em doentes com patologia cardaca ou em tratamento com
antiarrtmicos. Assim, deve ter-se precauo com o uso dos macrlidos e
quetlidos em doentes com perturbaes do ritmo cardaco, sobretudo, aumento do intervalo QT, ou sujeitos a medicao que possa induzir essa perturbao2-5. Outros efeitos adversos registados englobam cefaleias, exantema, incluindo sndrome de Stevens-Johnson, pancreatite, opacidades
corneanas, hipoglicemia, trombocitopenia e perturbaes neuropsquicas,
como ansiedade, zumbidos, vertigens, insnia, alucinaes, confuso, psicose aguda e, ainda, nefrite intersticial e insuficincia renal. Flebite e dor local
podem ocorrer com as formulaes endovenosas. Estes efeitos podem ser
minimizados com diluio apropriada dos frmacos e com perfuso lenta,
em mdia entre 45-60 minutos. Os acufenos e a surdez, associados aos macrlidos, so reversveis aps a sua suspenso. A telitromicina est contra-indicada na miastenia gravis exacerbao de fraqueza muscular, dispneia
ou insuficincia respiratria aguda grave poucas horas aps a primeira administrao de telitromicina2,10. O mecanismo de exacerbao da miastenia
gravis continua por esclarecer. No h contra-indicao para o uso dos macrlidos durante a gestao e lactao, com exceo da claritromicina e da
telitromicina, para os quais no h, ainda, informao disponvel sobre efeitos teratognicos que possam ocorrer em humanos durante a gestao1,2.

5. Interaes medicamentosas
As interaes com o sistema enzimtico do citocrmio P450 (CYP450) so,
sobretudo, observadas com os macrlidos com 14 tomos de carbono, conquanto possam, tambm, ocorrer com os restantes e com a telitromicina1-4.
A azitromicina no interage de modo to significativo com essas enzimas,
provavelmente devido sua estrutura azlido, pelo que as interaes
68

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

medicamentosas no so habituais. No entanto, embora tornando este


macrlido mais seguro, requer vigilncia a sua coadministrao com frmacos
que usam a mesma via enzimtica no seu metabolismo.
O CYP450 utiliza o frmaco como substrato, formando um complexo estvel
que inibe aquelas enzimas, da resultando uma diminuio da depurao de
frmacos que so metabolizados pelo mesmo sistema enzimtico. Assim, no
devem ser administrados concomitantemente ou at duas semanas aps o
tratamento com frmacos indutores dessas enzimas ou, ento, haver necessidade de reduo das doses, vigilncia clnica e, sobretudo, monitorizao
srica da teraputica.
Os seguintes frmacos podem ver as suas concentraes aumentadas e,
portanto, maior potencial de toxicidade1-4:
Analgsicos estupefacientes fentanilo.
Anestsicos locais lidocana.
Anticidos e antiulcerosos inibidores da bomba de protes (omeprazol).
Antiarrtimicos disopiramida, quinidina e verapamilo.
Antibacterianos rifabutina e rifampicina.
Anticoagulantes varfarina.
Antiepilticos e anticonvulsivantes cido valprico, carbamazepina,
fenitona e fenobarbotal.
Antifngicos cetoconazol, itraconazol e fluconazol.
Anti-histamnicos astemizol, loratidina e terfenadina.
Antiparkinsnicos dopaminomimticos bromocriptina.
Corticosterides metilprednisolona.
Derivados ergotamnicos dihidroergotamina e ergotamina.
Cardiotnicos digitlicos digoxina.
Imunomoduladores ciclosporina.
Antidislipidmicos inibidores da redutase da HMG-CoA atorvastatina,
lovastatina e sinvastatina.
Medicamentos para tratamento de dependncias dissulfiram.
Modificadores da motilidade gastrintestinal cisaprida.
Psicofrmacos alprazolam, buspirona, hiperico, midazolam e triazolam.
Xantinas teofilina.
Os nveis sricos de telitromicina reduzem-se (em 80%) com a rifabutina/rifampicina e aumentam com os azis, enquanto a claritromicina diminui os
nveis daqueles antibiticos.
As interaes dos macrlidos, sobretudo da claritromicina, com os antirretrovricos so observadas de modo dominante com os inibidores da
protease (IPs), no-nucleosdeos inibidores da transcriptase reversa (NNITRs)
e antagonistas dos correceptores CCR511.
IPs os nveis sricos de claritromicina aumentam com o atazanir,
darunavir, fosamprenavir, lopinavir, tipranavir (potenciados pelo ritonavir)
69

A. Mota Miranda

e ritonavir. Recomenda-se a reduo da dose em 50-75%, vigiar a toxicidade,


sobretudo, cardaca, monitorizar os nveis sricos ou optar pela azitromicina.
Os nveis sricos do saquinavir ou do tipranavir aumentam com o uso
concomitante da claritomicina.
NNITRs diminuio dos nveis sricos da claritromicina e aumento da
etravirina quando usados, em associao, claritromicina e etravirina; diminuio dos nveis sricos da claritromicina com a nevirapina; aumento esperado dos nveis sricos da rilpivirina com a claritromicina. Nestas situaes e
quando indicado deve optar-se pela azitromicina.
Antagonistas dos CCR5s aumento dos nveis sricos do maraviroc com a
claritromicina, pelo que deve reduzir-se a dose de maraviroc para 150 mg cada
12 horas.

6. Indicaes clnicas
O espectro de ao antimicrobiana dos macrlidos e da telitromicina
amplo, sendo estes antimicrobianos eficazes contra infees provocadas por
bactrias Gram-positivo e Gram-negativo, micobactrias, espiroquetas e,
sobretudo, sobre vrios microrganismos intracelulares 1-4. Os principais
macrlidos usados na prtica clnica so a eritromicina, a claritromicina e a
azitromicina, sendo a telitromicina o nico quetlido identificado at esta
data. Os novos macrlidos e a telitromicina apresentam algumas particularidades em relao eritromicina, que os tornam mais teis no tratamento de infees por microrganismos sensveis1-4. Estes aspetos so o maior espectro antimicrobiano, incluindo sobre bactrias resistentes e sobre alguns agentes
oportunistas de infees em imunodeprimidos, a melhor biodisponibilidade
oral, a maior semivida e os menores efeitos adversos. As suas formas de
apresentao, posologia habitual e modo de administrao so apresentados
no quadro 4.
Os novos macrlidos so mais ativos sobre Legionella pneumophila, Chlamydia
trachomatis, Borrelia burgdorferi e Ureaplasma urealyticum, e tm atividade
semelhante sobre Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae.
A claritromicina mais eficaz contra espcies de Staphylococci meticilinossensveis e de Streptococci spp, bem como contra o MAC, Mycobacterium
leprae e Mycobacterium chelonae. A claritromicina potencia a ao da isoniazida, rifampicina, rifabutina, pirazinamida e etambutol sobre Mycobacterium tuberculosis, assim como, em associao com a pirimetamina, eficaz
sobre Toxoplasma gondii. O seu principal metabolito, 14-hidroxiclaritromicina, tambm ativo sobre esses microrganismos, principalmente, sobre Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis, e exerce, em associao, efeito
aditivo. A azitromicina eficaz sobre as bactrias Gram-positivo, embora
menos ativa do que a claritromicina contra Staphylococci spp e Streptococci spp.
70

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

Quadro 4. Macrlidos e telitromicina e esquemas posolgicos


Macrlido

Dose unitria

Esquema posolgico

Eritromicina

P para soluo injetvel 1.000 mg

E.v. 30-50 mg/kg/dia;


500-1.000 mg cada 6-8 h

Comprimidos 500 mg

Via oral 30-50 mg/kg/dia;


500 mg cada 6 h

Granulado para soluo oral


250 mg/5 ml, 500 mg/5 ml
e 1.000 mg/5 ml
Claritromicina P para soluo injetvel 500 mg
Comprimidos 250 mg e 500 mg

E.v. 7,5 mg/kg/dia;


250-1.000 mg cada 12 h
Via oral 7,5 mg/kg/dia;
250-1.000 mg cada 12 h

Granulado para soluo oral 25 mg/ml


e 50 mg/m
Azitromicina

P para soluo para perfuso 500 mg

E.v. 10 mg/kg/dia;
500 mg/dia

Comprimidos 500 mg

Via oral 10 mg/kg/dia;


500 mg, seguido de 250 mg/dia

Granulado para soluo oral 2.000 mg


e 40 mg/ml
Espiramicina

Comprimidos 1,5 UI (500 mg)

Via oral 1,5-3 UI, cada 6 h


Peso 20 kg 1,5 UI/10 kg/dia,
cada 6-8 h
Peso < 20 kg 150.000-300.000 UI/
kg/dia, cada 6-8 h

Roxitromicina

Comprimidos 150 mg/300 mg

Via oral 150 mg cada 12 h; 5-8


mg/kg/dia cada 12 h

Telitromicina

Cpsulas 400 mg

Via oral 800 mg/dia

Porm, tem atividade superior sobre as bactrias Gram-negativo, especialmente,


sobre Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e algumas enterobactericeas Escherichia coli, Salmonella spp, Shigella spp.
Nos quadros 5 e 6 so mostradas as indicaes clnicas dos macrlidos.
Com algumas excees, so frmacos, fundamentalmente, para uso clnico
alternativo a outras opes teraputicas2-4. O seu uso, como primeira opo,
limita-se a infees por Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Campylobacter jejuni,
Bordetella pertussis e Corynebacterium diphtheriae. Nestas situaes est
provado o seu benefcio clnico e, nos casos especficos, o seu efeito sobre a
reduo da transmissibilidade da infeo. Tambm, na doena do arranho
do gato e na angiomatose bacilar a eritromicina, claritromicina ou azitromicina so os frmacos de eleio, do mesmo modo que a claritromicina ou a
azitromicina so primeira opo no tratamento, em associao com outros
frmacos, e na profilaxia da micobacteriose por MAC. A azitromicina , ainda,
71

72
Eritromicina
Azitromicina
Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
Eritromicina
Azitromicina (+ RFP)
Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
Eritromicina
Azitromicina
Azitromicina

Gastrenterite por C. jejuni

Pneumonia por C. pneumoniae

Pneumonia por C. trachomatis

Pneumonia por Legionella spp

Pneumonia M. pneumoniae

Conjuntivite por incluses (C. trachomatis)

Tracoma (C. trachomatis)


Claritromicina
+ amoxicilina
+ omeprazol

Azitromicina
Eritromicina

Doena arranho do gato (B. henselae)

Infeo por H. pylori na doena ulcerosa

Eritromicina
Azitromicina

Angiomatose bacilar (B. henselae)

pptica*

Macrlido

Doena

continua

500 mg cada 12 h durante 7-10 ou 14 dias, oral


1.000 mg cada 12 h durante 7-10 dias ou 14 dias, oral
20 mg cada 12 h durante 7-10 ou 14 dias, oral prolongar mais
14 dias no caso de lcera pptica

Dose nica de 1.000 mg (20 mg/kg), oral

50 mg/kg/dia, cada 6 h, durante 14 dias, oral


Dose nica de 20/mg/kg (mx. 1.000 mg), oral

500 mg/dia durante 5-10 dias, oral


250 mg cada 12 h durante 14 dias, oral
500 mg cada 6 h durante 14-21 dias, oral

500 mg/dia durante 5-10 dias, e.v./oral

50 mg/kg/dia, cada 6 h, durante 14 dias, oral

500 mg/dia durante 7-10 dias, e.v./oral


250-500 mg cada 12 h dia durante 7-10 dias, oral
500 mg cada 6 h durante 7-10 dias, oral

250 mg cada 6 h durante 5-7 dias, oral


500 mg/dia no 1.o dia; 250 mg do 2.o ao 5.o dia, oral

500 mg no 1.o dia; 250 mg/dia do 2.o ao 5.o dia, oral


1.000 mg cada 6 h durante 7-14 dias, e.v./oral

500 mg cada 6 h durante 12 semanas, oral


500 mg/dia durante 4-6 semanas; 4-6 meses na endocardite, oral

Posologia

Quadro 5. Principais indicaes clnicas dos macrlidos em monoterapia ou em associao

A. Mota Miranda

Claritromicina
+ amicacina
Azitromicina
Azitromicina
Azitromicina
Eritromicina
Eritromicina
Eritromicina
Eritromicina
Azitromicina
Alaritromicina

Micobacteriose por M fortuitum chelonae


complex

Cancride (H. ducreyi)

Uretrite/cervicite por C trachomatis

Uretrite no gonoccica no homem


(C. trachomatis/ U. urealyticum)

Difteria (C. diphteriae)

Portador do bacilo da difteria

Tosse convulsa (B. pertussis)

250 mg cada 6 h durante 14 dias, oral


500 mg/dia no 1.o dia; 250 mg do 2.o ao 5.o dia, oral
500 mg cada 12 h durante 7 dias, oral

250 mg cada 6 h durante 7-10 dias, oral

125-500 mg cada 6 h durante 14 dias, oral

Dose nica de 1.000 mg, oral


500 mg cada 6 h durante 7 dias, oral

Dose nica de 1.000 mg, oral

Dose nica de 1.000 mg, oral

500 mg cada 12 h durante 4-6 meses, oral

1.200 mg por semana, oral


500 mg cada 12 h, oral

500 mg/dia durante um ano aps a negativao das culturas do


escarro, oral
500 mg cada 12 h durante um ano aps a negativao das culturas
do escarro, oral

500 mg/dia por tempo indefinido ou > 1 ano em doentes


assintomticos e submetidos a TARV e linf. T CD4+ > 100 durante
3-6 meses, oral
500 mg cada 12 h por tempo indefinido ou > 1 ano em doentes
assintomticos e submetidos a TARV e linf. T CD4+ > 100 durante
3-6 meses, oral

Posologia

*Tratamento controverso no portador assintomtico, mesmo tendo em ateno o papel de H. pylori no carcinoma gstrico.

Azitromicina
Claritromicina

Claritromicina(+ ETB + RFB)

Azitromicina (+ ETB + RFB)

Profilaxia da MAC

Doena infiltrativa pulmonar por MAC

Azitromicina (+ ETB + RFB)

Doena disseminada por MAC


Claritromicina (+ ETB + RFB)

Macrlido

Doena

Quadro 5. Principais indicaes clnicas dos macrlidos em monoterapia ou em associao (continuao)

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

73

74
Eritromicina
Azitromicina
Claritromicina
Eritromicina
Azitromicina
Claritromicina

Infeo por S. grupos A, C, G*

Infeo por S. pneumoniae

Quinolona
Penicilina G ou
penicilina V

500 mg no 1.o dia; 250 mg do 2.o ao 5.o dia, oral


250-500 mg cada 6 h durante 10 dias; oral
500 mg no 1.o dia; 250 mg/dia do 2.o ao 5.o dia, oral
250 mg cada 12 h durante 10 dias, oral

Azitromicina

Quinolona ou
ceftriaxona
continua

500 mg/dia durante 5-7 dias, oral

Azitromicina

Infeo por Shigella spp

Clindamicina + quinino

500 mg no 1.o dia; 250 mg do 2.o ao 7.o dia, oral


750 mg cada 12 h, oral

Febre tifide (S. typhi)

Azitromicina
+ atovaquona

Infeo por Babesia microti

Doxiciclina, amoxicilina
ou cefuroxima

500 mg/dia durante 7-10 dias, oral

Cotrimoxazol

Azitromicina
Ceftriaxona ou
cefotaxima

Doena de Lyme
(exceto doena neurolgica e cardaca)

Cefuroxima ou
quinolona

500 mg no 1.o dia; 250 mg do 2.o ao 5.o dia, oral


250-500 mg cada 6 h durante 5-7 dias, oral
250-500 mg cada 12 h durante 5-7 dias, oral

500 mg no 1.o dia; 250 mg do 2.o ao 5.o dia, oral


250-500 mg cada 12 h durante 5-7 dias, oral

Azitromicina
Eritromicina
Claritromicina

Doena broncopulmonar por


M. catarrhalis

Ciprofloxacina,
doxiciclina, penicilina G
ou amoxicilina

500 mg cada 6 h durante 10 dias, oral

Doxiciclina ou tetraciclina;
vrias aplicaes tpicas

Azitromicina
Infeo do aparelho respiratrio
superior /bronquite aguda e crnica por Claritromicina
H influenzae

Eritromicina

Carbnculo

250 mg cada 6 h, oral


aplicaes tpicas

Frmaco de eleio

Penicilina G, ceftriaxona
ou cefotaxima

Eritromicina

Acne vulgaris

Posologia

250-500 mg cada 6 h durante mais trs dias aps a apirexia, oral


500 mg/dia durante mais trs dias aps a apirexia, oral
250-500 mg cada 12 h durante mais trs dias aps a apirexia, oral

Macrlido

Doena

Quadro 6. Tratamento alternativo de infees com macrlidos em monoterapia ou em associao

A. Mota Miranda

Eritromicina
Eritromicina
+ neomicina

Eritromicina
Claritromicina
Azitromicina
Azitromicina
+ pirimetamina
+ cido folnico

Linfogranuloma venreo (C. trachomatis)

Preveno da infeo aps cirurgia


colorrectal

Profilaxia da febre reumtica

Profilaxia da endocardite infeciosa

Toxoplasmose cerebral na sida

Doxiciclina ou tetraciclina

Frmaco de eleio

Amoxicilina, ampicilina
Pirimetamina +
sulfadiazina

900-1.200 mg/dia, oral


200 mg 1.o dia, seguido de 50-75 mg/dia
25-50 mg/dia

Penicilina G

500 mg 1 h antes da manipulao, oral


500 mg 1 h antes da manipulao, oral

250 mg cada 12 h, oral

Cefoxitina
1.000 mg, oral
1.000 mg, oral
Administrar s 1, 2 e 11 (p.m.) do dia anterior cirurgia + clisteres
de limpeza a iniciar dois dias antes da cirurgia

500 mg cada 6 h durante 21 dias, oral

Posologia

*Erisipela, impetigo, celulite, amigdalite, faringite, escarlatina, otite mdia aguda, sinusite aguda, bronquite aguda, exacerbaes agudas de DPOC, pneumonia.
Otite mdia aguda, sinusite aguda, bronquite aguda, exacerbaes agudas de DPOC, pneumonia.

Macrlido

Doena

Quadro 6. Tratamento alternativo de infees com macrlidos em monoterapia ou em associao (continuao)

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

75

A. Mota Miranda

Quadro 7. Etiologia mais comum da pneumonia aguda da comunidade


Comunidade

Doente internado

Doente internado em UCI

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Staphylococcus aureus

Haemophilus influenzae

Chlamydophila pneumoniae

Legionella pneumophila e
outras espcies

Chlamydophila pneumoniae Haemophilus influenzae

Bacilos Gram-negativo

Vrus respiratrios*

Haemophilus influenzae

Legionella pneumophila e
outras espcies
Aspirao
Vrus respiratrios*

*V. influenza A e B, vrus adenide, vrus sincicial respiratrio e vrus parainfluenza.

a escolha, em dose nica, do tratamento de algumas infees sexualmente


transmissveis, como cancride, uretrite, cervicite, epididimite e retite por
Chlamydiae trachomatis.
O tratamento emprico da PAC , habitualmente, orientado, tendo em
considerao os agentes etiolgicos mais comuns Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila e Chlamydophila
pneumoniae (Quadro 7)2,12. Outras etiologias possveis so Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Enterobacteriaceae, Moraxella catarrhalis,
anaerbios (aspirao), Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella
burnetii e Francisella tularensis. Em regime ambulatrio, a monoterapia com
um macrlido uma opo no doente previamente saudvel e sem tratamento antibitico prvio2,12. Em outras situaes, aconselha-se a associao
de antibiticos, incluindo um macrlido, por forma a abranger essas possibilidades etiolgicas, enquanto decorrem os estudos para a sua identificao.
O conhecimento regional da prevalncia desses microrganismos e da sua
sensibilidade dever servir de guia na deciso da teraputica. As recomendaes de tratamento da PAC so mostradas no quadro 8, de acordo com o
contexto clnico e segundo normas provenientes de consensos de reunies
cientficas12. Os macrlidos constituem o tratamento de eleio das pneumonias por Legionella pneumophila e outras espcies, Mycoplasma pneumoniae,
Chlamydophila pneumoniae e Chlamydiae trachomatis.
Os macrlidos, sobretudo a eritromicina, constituem os antibiticos de
eleio no tratamento da difteria e da coqueluche, doenas infeciosas prevenidas pela vacinao e, praticamente, eliminadas nos pases desenvolvidos2-4.
A eritromicina, 500 mg por via oral, cada 6 horas, durante 14 dias, o frmaco aconselhado para o tratamento de ambas as doenas, visando, no caso
76

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

Quadro 8. Tratamento da pneumonia aguda da comunidade


Ambulatrio

Antibitico

Adulto previamente saudvel e sem


tratamento antibitico nos trs meses
precedentes

Macrlido* ou doxiciclina

Comorbilidades ou tratamento
antibitico nos trs meses precedentes

Fluoroquinolona ou macrlido + b-lactmico

Internamento

Antibitico

Qualquer situao

Fluoroquinolona ou macrlido + b-lactmico

Unidade de Cuidados Intensivos

Antibitico

Qualquer situao

b-lactmico + azitromicina ou fluoroquinolona

Alergia penicilina

Fluoroquinolona + aztreonam

Suspeita de P. aeruginosa

Piperacilina-tazobactam** ou cefepima ou
imipenem ou meropenem + levofloxacina ou
ciprofloxacina ou piperacilina-tazobactam** +
aminoglicosdeo + azitromicina ou piperacilinatazobactam** + aminoglicosdeo +
fluoroquinolona

Suspeita de S. aureus resistente meticilina

Associar vancomicina ou linezolida

Pneumonia de aspirao

Macrlido + amoxicilina com cido clavulnico

Nota: em regies com incidncia de resistncia (CIM 16 g/ml) de S. pneumoniae aos macrlidos, optar
por outro antimicrobiano.
*Eritromicina, claritromicina ou azitromicina.
Levofloxacina ou moxifloxacina ou gemifloxacina.
Amoxicilina (1 g cada 8 h) ou amoxicilina com cido clavulnico (2 g cada 12 h) ou, em alternativa,
ceftriaxona, cefpodoxina, cefuroxima ou doxiciclina.
Cefotaxima, ceftriaxona ou ampicilina ou ertapenem.
Cefotaxima, ceftriaxona ou amoxicilina com cido clavulnico.
**Aztreonam em doentes alrgicos ao b-lactmico.

da difteria, terminar com a produo da toxina, controlar a infeo local e


prevenir a disseminao do bacilo, e, na coqueluche, podendo no diminuir
a gravidade e a durao da doena, tem importncia na eliminao da Bordetella pertussis e na reduo da contagiosidade. Tambm, a eritromicina
eficaz na eliminao do estado de portador do bacilo diftrico e na profilaxia aps exposio dos contactos de doentes com coqueluche, utilizando a
mesma posologia durante uma semana. A claritromicina e azitromicina podem ser usadas, conquanto no esteja validada a sua eficcia.
Como opo penicilina G, so usados no tratamento da amigdalite ou
da faringite estreptoccica e da escarlatina2-4. A claritromicina, 250 mg cada
12 horas por via oral, durante 10 dias, ou a azitromicina, 500 mg no primeiro dia, seguido de 250 mg durante cinco dias, mostraram eficcia semelhante penicilina G. Contudo, no h estudos que permitam concluir do seu
benefcio na preveno da febre reumtica, principal objetivo do tratamento
77

A. Mota Miranda

das infees estreptoccicas. O interesse da azitromicina e da claritromicina


no tratamento de otites mdias, sinusites, bronquites agudas e exacerbaes
agudas da bronquite crnica, considerando a sua etiologia Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Bordetella pertussis poder justificar o seu emprego2-4,13. Alm disso, a sua boa difuso nas secrees brnquicas torna aqueles antibiticos teis e uma alternativa eficaz nessas situaes, se no complicadas e na ausncia de fatores predisponentes de infeo
por bacilos Gram-negativo. A telitromicina pode ser melhor opo no caso
de infees por Haemophilus influenzae e por Streptococcus pneumoniae de
menor sensibilidade2,5,6,13.
A primeira opo teraputica da angiomatose bacilar e de outras infees por
espcies de Bartonella a eritromicina, na dose de 250-500 mg cada 6 horas2-4,14.
A durao do tratamento pode variar entre oito semanas e vrios meses
(> 3 meses), de acordo com a existncia de focalizao visceral. A eficcia
dos outros macrlidos parece ser semelhante e, em particular, a azitromicina
que, pela comodidade posolgica, favorece a adeso em doentes no cumpridores da medicao. A reduo da incidncia desta infeo em doentes
com infeo por VIH submetidos a quimioprofilaxia da micobacteriose por
MAC com claritromicina ou azitromicina, faz supor da sua eficcia.
Nas infees de transmisso sexual, a azitromicina o macrlido de referncia por possibilitar a adeso a um tratamento de dose nica e tomado
sob observao direta2-4,15. Na uretrite e na cervicite por Chlamydia trachomatis e no cancride, a azitromicina na dose nica de 1.000 mg tem-se revelado eficaz no tratamento dessas infees. Tambm, na prostatite por
Chlamydia trachomatis a azitromicina, 500 mg durante trs dias em trs ciclos
semanais, se tem mostrado eficaz. Como alternativa, nestas situaes, pode
usar-se a eritromicina, 500 mg oral, cada 6 horas, durante sete dias. No entanto, refira-se que em algumas regies tm sido isoladas estirpes de Haemophilus ducreyi resistentes eritomicina. No linfogranuloma venreo, a eritromicina 500 mg cada 6 horas, oral, durante 21 dias, uma alternativa
doxiciclina. Os parceiros sexuais destes doentes devem submeter-se ao rastreio de IST, atravs de exame clnico, estudo microbiolgico do exsudado
uretral e cervical, e sujeitos a tratamento com azitromicina, na dose nica de
1.000 mg por via oral, se decorridos dois meses aps a exposio sexual ou,
no caso do cancride, 10 dias. Nas infees por gonococo no complicadas da
uretra, colo uterino, reto e faringe pode tambm usar-se a azitromicina, em
dose nica de 2.000 mg, oral, com resultados semelhantes ao do tratamento
com ceftriaxona na dose de 250 mg por via i.m. Neste contexto, deve salientar-se a importncia da profilaxia, logo ao nascer, da oftalmia neonatal. A
aplicao de eritromicina, pomada oftlmica, em cada olho constitui a forma
mais eficaz e econmica de preveno15. O granuloma inguinal ou donovanose
uma doena genital ulcerosa causada por Klebsiella granulomatis, antes
78

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

Quadro 9. Tratamento da doena inflamatria plvica


1. Esquemas preferenciais
Cefoxitina 2 g e.v. cada 6 h + doxiciclina 100 mg oral ou e.v. cada 12 h
ou
Clindamicina 900 mg e.v. cada 8 h + gentamicina e.v. ou i.m., dose inicial de 2 mg/kg,
seguido de uma dose de manuteno de 1,5 mg/kg cada 8 h ou em dose nica de 3-5
mg/kg
2. Esquema alternativo
Ampicilina/sulbactam 3 g e.v. cada 6 h + doxiciclina 100 mg oral ou e.v. cada 12 h
3. Esquemas por via oral
Ceftriaxona 250 mg i.m. ou cefoxitina* 2 g i.m., ambos em dose nica + doxiciclina
100 mg oral, cada 12 h, durante 14 dias
Opcional a associao de metronidazol, 500 mg oral, cada 12 h, durante 14 dias
*Administrar concomitantemente 1 g de probenecid por via oral.

denominada Calymmatobacterium granulomatis. A azitromicina, 1.000 mg oral


por semana durante, pelo menos, trs semanas, ou a eritromicina, 500 mg
oral, cada 6 horas, tambm durante trs semanas, e at total cicatrizao das
lceras, so alternativas eficazes doxiciclina. Nos parceiros sexuais o tratamento, na ausncia de doena, no est provado, conquanto se recomende
o seu tratamento se a exposio ocorreu nos dois meses anteriores. O espectro clnico da doena inflamatria plvica amplo e compreende qualquer
combinao de endometrite, salpingite, abcesso tubovrico e peritonite plvica15,16. Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Gardnerella vaginalis, anaerbios, Haemophilus influenzae, bacilos entricos Gram-negativo e
Streptoccocus agalactiae so etiologias possveis. Embora a azitromicina no
seja a opo teraputica preferencial, h estudos que mostram a sua eficcia
quando associada, na dose de 1.000 mg semanal durante duas semanas,
ceftriaxona, dose nica de 250 mg por via i.m. (Quadro 9) 15,16. No obstante,
ainda no recomendvel esta opo. A azitromicina, em dose nica de
2.000 mg, por via oral, pode ser uma escolha eficaz no tratamento da sfilis
precoce em doentes alrgicos penicilina G2,15,16. No obstante, tm sido
registados fracassos teraputicos e resistncia a este medicamento, pelo que
esta opo deve propor-se, apenas, se no for possvel usar a penicilina ou
a doxiciclina. Na mulher grvida, no se recomenda o seu uso, por no impedir a infeo fetal, do mesmo modo que no deve ser opo de tratamento em doentes infetados por VIH2,15-17.
Na doena de Lyme precoce, sob a forma de eritema migrans ou disseminada, sem envolvimento neurolgico ou cardaco, os frmacos de eleio so a
doxiciclina, amoxicilina ou cefalosporinas de 2.a ou 3.a gerao por 10 a 21 dias17.
A sensibilidade de Borrelia burgdorferi aos macrlidos in vitro varivel,
pelo que estes frmacos devero, apenas, ser usados como alternativa no
79

A. Mota Miranda

caso de intolerncia ou hipersensibilidade aos anteriores e sob vigilncia


apertada at resoluo das manifestaes clnicas2,4,17. Aconselha-se a azitromicina (500 mg/dia ou, na criana, 10 mg/kg/dia, durante sete a 10 dias)
ou a claritromicina (500 mg cada 12 horas ou, na criana, 15 mg/kg/dia, cada
12 horas, durante 14-21 dias). No caso de gravidez deve usar-se a eritromicina (500 mg ou 50 mg/kg/dia, cada 6 horas, por via oral, durante 14-21 dias).
A gastrenterite por Campylobacter jejuni pode apresentar-se sob a forma
de sndrome diarreica febril benigna ou de disenteria grave, com sangue e
pus. A eritromicina, apesar da eficcia das fluoroquinolonas, o frmaco de
eleio, na dose de 250 mg, cada 6 horas, durante cinco a sete dias2. A azitromicina e a claritromicina tm eficcia semelhante, reduzindo de modo
significativo a durao da sintomatologia e da excreo fecal do microrganismo, habitualmente, aps 72 horas de tratamento. Na clera, a hidratao
a medida mais importante do tratamento, embora vrios estudos provem
o benefcio do tratamento antibitico concomitante. A eritromicina pode ser
uma opo eficaz2.
O tracoma, associado pobreza e s deficientes condies de higiene,
uma das causas mais importantes de cegueira no mundo, que pode ser prevenida com eficcia. A Organizao Mundial da Sade (OMS) estima que
cerca de oito milhes sofrem de cegueira e mais de 80 milhes necessitam
de tratamento. A eritomicina, considerando o seu baixo custo, foi o frmaco
eletivo, mas com limitaes pelas dificuldades de adeso ao tratamento2,4.
Atualmente, a azitromicina, na dose nica de 1.000 mg (20 mg/kg), constitui
o tratamento de eleio desta queratoconjuntivite crnica2.
No carbnculo, a eritromicina pode ser alternativa s quinolonas ou s
tetraciclinas, frmacos de primeira opo desta zoonose, que pode surgir,
tambm, num contexto do bioterrorismo2.
A claritromicina e a azitromicina tm-se revelado os frmacos mais eficazes no tratamento da micobacteriose disseminada por MAC em doentes com
sida, em associao com o etambutol e, eventualmente, com outro frmaco, de modo, tambm, a minimizar o desenvolvimento de resistncias2-4,17.
A claritromicina, 500 mg cada 12 horas, com etambutol (800-1.200 mg/dia
ou 15 mg/kg) e/ou rifabutina (300 mg/dia) constitui a associao mais eficaz
de tratamento. Em alternativa, pode usar-se a azitromicina, na dose de 500-600
mg/dia, tambm associada ao etambutol. Em doentes com linfcitos T CD4+ <
50/l e intensa micobacteriemia (> 2 log UFC/ml de sangue) e no sujeitos a
tratamento antirretrovrico ou ineficaz aconselha-se um terceiro ou, mesmo,
um quarto frmaco amicacina, estreptomicina, ciprofloxacina, levofloxacina ou moxifloxacina17. Na micobacteriose disseminada, o tratamento deve
prolongar-se por tempo indeterminado, exceto se houver recuperao imunitria sob efeito da medicao antirretrovrica linfcitos T CD4+ > 100/l,
por perodo > 3 meses. Na quimioprofilaxia primria desta micobacteriose,
a claritromicina (500 mg/dia) ou a azitromicina (1.200 mg/semana ou 600 mg
80

Antimicrobianos Macrlidos e quetlidos

duas vezes por semana) so opes eficazes em doentes infetados por VIH
e linfcitos T CD4+ 50/l. Na doena pulmonar invasiva por MAC, o tratamento idntico. Tambm, a claritromicina associada minociclina recomendada no tratamento da lepra.
No tratamento da toxoplasmose cerebral, em doentes imunodeprimidos, incluindo com sida, a azitromicina, na dose de 900-1.200 mg/dia por
via oral, associada pirimetamina e ao cido folnico, pode ser uma alternativa ao esquema teraputico convencional pirimetamina, sulfadiazina e cido folnico2,17,19-21. A durao do tratamento da fase aguda deve
ser de, pelo menos, seis semanas, ao qual se sucede um tratamento supressivo, que poder ser interrompido em doentes submetidos a tratamento
antirretrovrico, assintomticos, com supresso vrica e recuperao imutria linfcitos T CD4 + > 200/l por perodo > 6 meses. A claritromicina
tambm referida como uma opo de tratamento, mas na dose de
1.000 mg cada 12 horas. A elevada mortalidade observada em doentes com
sida, sujeitos a este esquema posolgico, no aconselha o seu uso17,21. A
espiramicina (3 g/dia) tem sido usada com sucesso na preveno da infeo
congnita por Toxoplasma gondii, reduzindo a transmisso materna em
cerca de 60%. No entanto, a espiramicina no atravessa a barreira placentria e, caso se documente infeo fetal, o tratamento consiste na associao
de sulfadiazina e pirimetamina.
Os macrlidos podem ser uma opo de tratamento penicilina G de
algumas infees da pele e dos tecidos moles, adquiridas na comunidade,
como erisipela, impetigo e celulite, habitualmente causadas por Streptococcus pyogenes ou por espcies de Staphylococci2-4. No entanto, a elevada
frequncia de estirpes resistentes coloca em plano secundrio o tratamento
com eritromicina, claritromicina ou azitromicina, tornando a telitromicina,
dado o seu perfil de resistncias, uma opo mais eficaz2,5.
A infeo por Helicobacter pylori associa-se, com frequncia, a doena
ulcerosa pptica, bem como reconhecido o potencial oncognico deste
microrganismo. O seu tratamento eficaz est associado cura da lcera pptica e diminuio da frequncia das recorrncias, mas no se sabe a sua
influncia no desenvolvimento do carcinoma gstrico. A claritromicina,
em monoterapia ou em associao a outros antimicrobianos, e o omeprazol ou outro inibidor da bomba de protes, tem-se revelado eficaz na
erradicao de Helicobacter pylori, com taxas de sucesso de 95%2-4. Ainda
no h estudos sobre o papel da azitromicina nesse tratamento.
Na profilaxia da febre reumtica e da endocardite infeciosa, os macrlidos no tm indicao prioritria. No entanto, a eritromicina, 250 mg cada
12 horas, por via oral, na febre reumtica, e a claritromicina ou azitromicina, na dose de 500 mg, uma hora antes de manipulao da cavidade oral
ou do aparelho respiratrio, podem ser opes em indivduos alrgicos
penicilina2.
81

A. Mota Miranda

Para finalizar, mencione-se o papel que pode ter a azitromicina na profilaxia da malria por Plasmodium falciparum resistente cloroquina2,22,23.
Dois estudos feitos em humanos com azitromicina em monoterapia mostraram a eficcia deste macrlido, na preveno da infeo por espcies de
Plasmodium, com taxas entre 70-90% de sucesso no Plasmodium falciparum
e maiores no Plasmodium vivax23,24. Tambm, in vitro, tem sido verificado
o sinergismo da azitromicina com a cloroquina, quinino e outros antimalricos. O seu emprego no tratamento do paludismo por Plasmodium falciparum no complicado provou ser eficaz em associao com o artesunato ou com o quinino24. Em grvidas, dada a segurana da azitromicina,
tm sido feitos estudos comparativos de azitromicina ou artesunato, ambos em associao com a sulfadoxina-pirimetamina, com resultados idnticos em termos de eficcia e segurana25.

7. Concluso
Os macrlidos, em particular, os mais recentes claritromicina e azitromicina e a telitromicina, todos anlogos estruturais de eritromicina, tm
vantagens significativas que incluem a maior biodisponibilidade oral, uma
semivida mdia mais longa, permitindo uma ou duas tomas dirias e, portanto, comodidade posolgica e adeso, elevadas concentraes tecidulares,
maior potncia antimicrobiana e menos efeitos adversos. Considerando o seu
espectro antimicrobiano, esto indicados em vrias situaes clnicas, sendo
em algumas delas, a primeira opo de tratamento. Neste contexto, deve
salientar-se a sua eficcia no tratamento de infees por microrganismos
intracelulares e a comodidade, eficincia e eficcia da azitromicina, ao permitir, em dose nica e sob observao direta, tratar vrias infees sexualmente transmissveis e prevenir a transmisso secundria, com os consequentes benefcios em sade pblica. A telitromicina, nico quetlido disponvel
at este momento, tem a vantagem de ser ativo contra vrios microrganismos resistentes aos macrlidos, mas a sua hepatotoxicidade um importante bice ao seu emprego.

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83

Seco 3 Antimicrobianos

Cloranfenicol e tetraciclinas

F. Carvalho Arajo

1. Cloranfenicol
Nome genrico e comercial
O cloranfenicol, originariamente extrado de culturas do fungo Streptomyces venezuelae (em 1947)*, foi, pouco tempo depois, obtido por sntese
qumica e comercializado (em 1949) pela empresa Parke Davis, que lhe atribuiu
o nome de chloromycetin, designao genrica que perdurou, por muitos
anos, no nosso Pas1,7.
A sua estrutura molecular a seguinte:

O grupo nitro em posio para e o facto de se tratar de um derivado do


cido dicloroactico e do propanodiol constituem as caractersticas sui generis deste velho antibitico14,15.
Este frmaco encontra-se comercializado em Portugal sob vrias formas
de apresentao farmacutica e de diversos nomes de firmas.
O seu anlogo, designado por tianfenicol (ou tiofenicol) um derivado obtido
por engenharia molecular (em 1952), e apresenta a seguinte estrutura qumica:

ausncia do radical nitro (substitudo pelo grupo sulfometilo) que se


lhe atribui a vantagem de ser menos mielotxico do que o cloranfenicol.
De resto, em todos os outros aspectos (farmacocintica, metabolismo,
espectro e local de aco, indicaes teraputicas, efeitos secundrios, etc.),
*John Ehrlich e Paul Burkholder, da Universidade de Yale, New Haven, Connecticut, EUA.
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

85

F. Carvalho Arajo

o tianfenicol , praticamente, igual ao antibitico pai, apenas com algumas


excepes6,9.
Este anlogo no est comercializado no nosso Pas.

Vias de administrao
As habituais vias de administrao so a oral e a aplicao tpica. A forma
parentrica (ster hemisuccinato, intramuscular/endovenosa) encontra-se,
apenas, disponvel nas farmcias de alguns hospitais centrais.

Farmacocintica
Tanto o cloranfenicol, como o seu homlogo o tianfenicol so rapidamente absorvidos por via digestiva. Os seus steres sofrem um processo
de hidrlise (mediante a aco de esterases) a nvel gastroduodenojejunal,
que liberta as respectivas bases, terapeuticamente activas4-6.
Os picos sricos so atingidos em uma a trs horas aps a toma parcial
do antibitico.
Por via de regra, a semivida plasmtica do cloranfenicol de, aproximadamente, quatro horas.
Este antibitico quer por via oral, quer por via parentrica, atinge elevadas concentraes no fgado, nos pulmes, no bao, no tecido linftico, na
blis, na saliva, no LCR, assim como nos lquidos pleural, asctico, pericrdico
e sinovial.
O cloranfenicol atravessa, facilmente, a placenta e atinge, no feto, nveis
circulantes elevados; por outro lado, difunde-se muito bem, igualmente, no
leite das mes que alimentam os seus bebs ao peito, sendo, precisamente,
por isso que nunca se lhes deve prescrever o cloranfenicol, para no se correr o risco do conhecido Gray (grey) Baby Syndrome, de qual falaremos
adiante12,14-16.
O cloranfenicol o hemisuccinato atravessa, igualmente, muito bem, a
barreira hematoenceflica, mesmo na ausncia de processo inflamatrio
menngeo.
Estas excelentes qualidades farmacocinticas devem-se s reduzidas dimenses da sua molcula, sua lipossolubilidade muito marcada e sua
pequena ligao s protenas plasmticas (cerca de 25-50%).
O cloranfenicol excretado, principalmente, pelos rins (filtrao glomerular), na sua maior parte como um metabolito glicurnico, inactivo e atxico.
A excreo biliar mnima, porque o cloranfenicol glicuronoconjugado, a
nvel heptico, volta dos 90%. S 10% do antibitico absorvido escapa,
portanto, a esta biotransformao no fgado14,15.
86

Antimicrobianos Cloranfenicol e tetraciclinas

Nos recm-nascidos (sobretudo nos prematuros) nunca se deve prescrever


cloranfenicol. Nestas idades, existe uma imaturidade do sistema enzimtico
heptico (e, tambm, renal), responsvel por uma acentuada diminuio (ou,
mesmo, inibio) do processo biolgico da glicuronoconjuo do antibitico.
Advm, da, uma taxa muito elevada da forma no conjugada (muito txica)
acumulada nos tecidos, que se consubstancia, ento, na sndrome de beb
cinzento, de elevada mortalidade6,12,14,16.

Mecanismo de aco e espectro antibacteriano


Trata-se de um antibitico bacteriosttico, que actua por inibio de sntese proteica da clula procariota, ao nvel da subunidade 50 S dos organides ribossmicos. H, no entanto, alguns autores que advogam que o cloranfenicol, quando usado em doses elevadas (e relativamente a certas
espcies bacterianas), possui um efeito bactericida.
O seu espectro de aco muito largo, sendo-lhe sensveis muitos gneros e espcies bacterianas Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis,
Haemophilus influenzae (tipo b), Haemophilus ducreyi, Bordettela pertussis,
Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Campylobacter jejuni (foetus), Bacteroides spp (muito particularmente Bacteroides
fragilis), Chlamydia trachomatis, Shigella sonnei, Francisella tularensis, Rickettsiae spp, Coxiella burnetii, Pasteurella multocida, Listeria monocytogenes, Leptospirae spp, Mycoplasma spp, etc.9,11,14,15.
Muitas estirpes destas bactrias adquirem, porm, de modo fcil, resistncia ao cloranfenicol e ao seu anlogo. O principal mecanismo deste fenmeno de natureza plasmdica, mas, por vezes, pode estar em causa um
processo gentico de ordem cromossmica (por mutao).

Indicaes teraputicas
O cloranfenicol , nos dias de hoje, muito pouco utilizado na prtica
clnica diria.
Porm, como este antibitico muito barato, ele continuar a constituir o frmaco de eleio no tratamento da febre tifide e de outras doenas infecciosas nas comunidades de elevada endemicidade e de fracos
recursos econmicos, como sucede em certas regies da chamada frica
negra (abaixo do Sara) e em diversos pases da sia meridional e da Amrica do Sul.

Isto

verificava-se, sobretudo, quando se utilizavam doses iguais ou superiores a 50 mg/kg/24 h.

87

F. Carvalho Arajo

Efeitos adversos
Alm da sndrome do beb cinzento, os efeitos colaterais indesejveis
mais graves so de natureza hematolgica (anemia aplstica irreversvel,
agranulocitose, trombocitopenia extrema e hiperssideremia)3-6,14. Mais raramente, tm sido descritas situaes de nevrite ptica, alopcia (em doentes
no tifosos), intolerncia gstrica, diarreia (por disbacteriose), colite pseudomembranosa (por seleco de Clostridium difficile) e reaces de hipersensibilidade cutnea (exantema de vrios tipos, incluindo as sndromes de Stevens-Johnson e de Lyell), assim como febre medicamentosa6,8,9,10,14,15.
Tem, ainda, interesse referir que o cloranfenicol potencia a aco da fenitona, da varfarina e de outros derivados cumarnicos, como o acenocumarol,
circunstncia a ter em linha de conta em situaes clnicas de comorbilidade9,15.

2. Tetraciclinas
Nome genrico e comercial
As tetraciclinas constituem um vasto grupo de antibiticos de largo espectro de aco, das quais trs delas foram obtidas a partir da fermentao
de vrias espcies de fungos por sntese qumica da molcula base, cuja estrutura a seguinte:

A primeira tetraciclina a ser descoberta foi a clortetraciclina (Aureomicina),


em 1948. O fungo de que foi extrada chama-se Streptomyces aureofaciens,
designado assim por apresentar um pigmento dourado, muito luminoso e
caracterstico2.
Em 1950, foi descoberta a oxitetraciclina (Terramicina), a partir do
Streptomyces rimosus e, em 1953, a demetilclortetraciclina (Demeclocina),
proveniente de uma estirpe mutante de Streptomyces aureofaciens Streptomyces alboniger14.
Poucos anos depois, a indstria quimiofarmacutica conseguiu obter um
nmero aprecivel de compostos semissintticos daquelas tetraciclinas naturais,
Benjamim

M. Duggar, professor universitrio (bacteriologista) e investigador dos laboratrios Lederle (no


Departamento da firma American Cyanamid Company), em Pearl River, NY, EUA.

88

Antimicrobianos Cloranfenicol e tetraciclinas

que propiciaram a aquisio de caractersticas fisicoqumicas diversas, susceptveis de beneficiarem e amplificarem as qualidades exibidas por esta importante
classe de antibiticos, caracterizada pela coexistncia de quatro ncleos benznicos, os quais formam a sua unidade molecular bsica. O nome de tetraciclinas provem, exactamente, da incluso desses quatro ciclos na molcula me15.
Do numeroso grupo de tetraciclinas semissintticas, investigadas em pormenor, somente algumas revelaram possuir interesse teraputico. As principais so as oito que apresentamos na listagem seguinte:
1. Clortetraciclina*
5. Rolitetraciclina
2. Oxitetraciclina*
6. Metaciclina
3. Tetraciclina*
7. Doxiciclina*
4. Demetilclortetraciclina
8. Minociclina*
Esto assinaladas com um asterisco (*) as que se encontram comercializadas
em Portugal, sob vrias formas de administrao e diversas marcas de fbrica.

Vias de administrao
As vias de administrao mais usadas entre ns so a oral e a tpica.
A via parentrica, disponvel noutros pases, , sobretudo, a endovenosa.
O sal mais utilizado o cloridrato de rolitetraciclina, que , de todos eles, o
que determina menor agressividade para as veias (menos flebites).

Farmacocintica
A absoro digestiva mais ou menos rpida consoante trs condies
ou circunstncias: 1) Composio qumica da tetraciclina; 2) concomitncia ou
no com a ingesto de alimentos (s refeies); 3) administrao oral de
certos frmacos em simultneo14,15.
ao nvel do estmago e dos segmentos proximais do intestino delgado
que a taxa de absoro maior, sendo mais elevada quando o antibitico
administrado fora das refeies. Como, porm, a tetraciclina causa, com
frequncia, intolerncia gstrica, a tendncia dos mdicos administr-la
com as refeies (para atenuar esse desagradvel efeito), o que claro est
ir reduzir, em certa medida, a sua concentrao srica13.
No se deve administrar tetraciclina juntamente com leite (e derivados)
nem com medicamentos que contenham clcio, magnsio e alumnio, uma
vez que as tetraciclinas se combinam com estes ies, diminuindo, fortemente, a sua absoro digestiva16.
Todavia, preciso estarmos atentos ao seguinte quer a doxiciclina quer
a minociclina (e s estas tetraciclinas) so, ao contrrio das demais, muito
pouco ou nada prejudicadas na sua absoro digestiva, quando ingeridas s
89

F. Carvalho Arajo

refeies. Isto como bvio de um enorme interesse prtico, sendo,


por isso mesmo, que a doxiciclina (ao invs do cloridrato de tetraciclina) ,
de longe, a forma oral mais utilizada em teraputica. H, mesmo, investigadores que afirmam que a doxiciclina tem uma absoro muito mais elevada
com o estmago cheio do que com o estmago vazio15.
Quanto sua biodisponibilidade, todas as tetraciclinas se difundem muito
bem nos tecidos e nos lquidos orgnicos (pulmes, rins, fgado, rgos genitais
internos e externos, pele, msculos, tecido linftico, humor vtreo, leite, etc.).
Todas elas, sem excepo, atravessam a barreira placentria, atingindo
elevadas concentraes no feto (pelo que nunca devem ser prescritas durante
a gravidez). No atravessam, porm, a barreira hematoenceflica.
A sua ligao s protenas relativamente elevada (64% para a tetraciclina, 76% para a minociclina e 93% para a doxiciclina)14,15.
Um problema a considerar a sua grande afinidade para determinadas
estruturas do corpo, principalmente, os ossos, os dentes e as unhas.
As tetraciclinas so excretadas em grau varivel pela urina e pela blis. A
minociclina eliminada, em grande parte, pela blis, sofrendo reabsoro e
circulao enteroheptica. Apenas 10% do frmaco se elimina pela urina.
A doxiciclina excretada sob a forma de um quelato inactivo (por mecanismos extrarrenais), atravs, do tracto gastrintestinal (com as fezes).

Mecanismos de aco e espectro antibacteriano


As tetraciclcinas so antibiticos bacteriostticos que inibem a sntese
proteica ao nvel da subunidade 30 S do ribosoma da bactria infectante.
Como penetram, muito facilmente, na clula procariota, tornam-se antibiticos de grande eficcia contra bactrias que exigem um tipo de parasitismo
intracelular obrigatrio ou que sejam destitudas de parede celular prpria. So estas particularidades que fazem das tetraciclinas os antibiticos
de 1. escolha no tratamento das infeces causadas por riqutsias, coxielas,
clamdias, borrlias e micoplasmas, entre outras.

Indicaes teraputicas
As tetraciclinas constituem uma famlia de antibiticos de grande interesse no tratamento de muitas doenas infecciosas. So extremamente teis no
tratamento da febre escaronodular (e de outras riquetioses bem conhecidas
de todos, incluindo a mais recentemente descrita na Pennsula Ibrica, ou
seja, a tibola, provocada pela Rickettsia slovaka), da febre Q, das pneumonias
atpicas causadas por Mycoplasma pneumoniae, por Chlamydia pneumoniae e por Chlamydia psittaci, da doena de Nicolas-Fabre (linfogranuloma
90

Antimicrobianos Cloranfenicol e tetraciclinas

venreo), da responsabilidade da Chlamydia trachomatis, assim como das infeces genitourinrias devidas a esta ltima bactria, a Mycoplasma hominis,
Mycoplasma genitalium e Ureoplasma urealyticum, da sfilis (primria e secundria, como alternativa penicilina benzatnica), das leptospiroses, das infeces
causadas por Moraxella (Branhamella) catharralis, da doena de Lyme e de
outras borrelioses, da brucelose, da tularmia e do granuloma inguinal (donovanose), provocada por Calymmatobacterium granulomatis, e, tambm, da doena de Ducrey, da ehrlichiose e da babesiose humanas. Para alm destas, as
tetraciclinas tm intensse no tratamento da infeco gstrica por Helicobacter
pylori (em combinao com o metronidazol, a claritromicina ou a amoxicilina),
de certas helmintoses (como as originadas por Enterobius vermicularis) e na
quimioprofilaxia da infestao por estirpes de Plasmodium falciparum, em
regies tropicais onde aquele esporozorio , manifestamente, resistente aos
demais antimalricos (como o caso da cloroquina), etc.6,8-11,13-17.
As tetraciclinas (sobretudo a minociclina) tm sido, tambm, utilizadas ad
libitum, pelos dermatologistas, no tratamento de certas formas de acne
vulgaris, com inegvel sucesso15.

Efeitos adversos
Os efeitos colaterais indesejveis mais frequentes verificam-se a nvel
gastrintestinal (nuseas, vmitos, enfartamento e diarreia). A diarreia pode
traduzir, apenas, um processo de disbacteriose no intestino grosso, autolimitado
pela paragem do antibitico ou, ento, embora mais raramente, assumir o
cariz de colite pseudomembranosa que, pela sua gravidade, impe o internamento hospitalar imediato.
A toxicidade heptica muito varivel; vai desde (apenas) uma moderada elevao das aminotransferases at insuficincia heptica grave, a qual,
ainda que excepcionalmente, pode conduzir ao coma e morte.
Ao nvel do aparelho renal, sobretudo quando as tetraciclinas, de uso oral, j
ultrapassaram, h muito tempo, o respectivo prazo de validade, pode surgir um
quadro de necrose papilar aguda, que se acompanha de insuficincia renal grave.
Ao nvel do esfago, na poro distal, junto ao crdia, pode surgir uma
lcera anelar, muito molesta e rebelde ao tratamento adequado.
Os doentes que se encontram sob teraputica com tetraciclina devem
evitar a exposio solar directa, pois, devido a um fenmeno de fotossensibilizao, a pele exposta (face, antebraos, mos e zonas descobertas do
peito) adquirem um aspecto spero, de cor acastanhada, muito inesttico e
desconfortvel.
A minociclina pode, com alguma frequncia, ser responsvel por aparatosos quadros de natureza neurolgica (tonturas, vertigens e ataxia) que, no
entanto, regridem, de forma rpida, com a paragem da medicao15.
91

F. Carvalho Arajo

A nvel da pele podem surgir (por hipersensibilidade) vrios tipos de


exantema (urticariforme, morbiliforme, escarlatiniforme, maculopapular e,
apesar de muito raro, epidermlise bolhosa txica sndrome de Lyell).
Nas crianas, as tetraciclinas podem originar anomalias dentrias a nvel
da dentina, qual imprimem uma pigmentao amareloacastanhada, mas,
tambm, a nvel do normal desenvolvimento das peas dentrias, provocando
deformaes notrias16.
No se deve prescrever esta classe de antibiticos nas fases precoces da
vida, assim como nas gestantes, durante os ltimos meses de gravidez [e
tambm claro est desde o seu incio, devido ao seu efeito mutagnico
sobre o embrio e o feto (em morfognese), que resulta da aco inibidora
da sntese proteica deste conjunto de frmacos].
Ao nvel dos ossos longos em crescimento (concretamente na cartilagem
de conjugao metafisria), as tetraciclinas podem, igualmente, exercer efeitos
deletrios que impedem ou distorcem o desenvolvimento sseo normal, por
aco quelante sobre o clcio6.
Por tudo isto, a Academia de Pediatria dos Estados Unidos da Amrica
recomenda a interdio do uso das tetraciclinas abaixo dos nove anos de
idade15. Trata-se de um parecer que todos os mdicos deveriam respeitar!
As tetracilcinas ( semelhana do que sucede com certas aminopenicilinas)
interferem com os anticonceptivos orais, pelo que devemos estar atentos ao
fenmeno, dado o risco de uma gravidez no desejada e o impacte devastador do antibitico sobre o produto de uma concepo inesperada, cuja
marcha foroso interromper-se14.

Bibliografia
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5. Kucers A. The use of antibiotics. A comprehensive review with clinical emphasis. Londres: William Heinemann
Medical Books, Lda 1972.
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8. Reiner R. Antibiotics. An introduction. Basilea, Sua: Hoffman-La Roche Scientific Service 1982.
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10. Williams DN. The antimicrobial agents annual. Tetracyclins 1985;1:188-96.
11. Francke EL, Neu HC. Chloramphenicol and tetracyclins. Med Clin N Amer 1987;71:1155-68.
12. Dias PG, Valente P. Antibiticos em pediatria. Lisboa: Instituto Pasteur 1990.
13. Schneider J, Hughes J, Henderson A. Infectious diseases prophylaxis & chemotherapy. Perth, Australia: Appleton & Lange 1990.
14. Tavares W. Manual de antibiticos e quimioterpicos anti-infecciosos. So Paulo, Brasil: Livraria Atheneu
Editora 1990.
15. Sousa JCF, Prista LVN. Antibiticos inibidores da sntese proteica. Vol II. Porto: Ordem dos Farmacuticos 1991.
16. Almeida AF. Antibiotics in clinical practice. Basilea, Sua: RECOM Publishers 1991.

92

Opinio pessoal do autor.

Seco 3 Antimicrobianos

QUINOLONAS

Ana Rita Silva


Rui Sarmento e Castro

1. Introduo
A descoberta acidental do cido nalidxico, em 1962, a partir de um contaminante da sntese da cloroquina, veio permitir o desenvolvimento de uma
nova classe de frmacos que no mais deixou de se alargar.
O cido nalidxico (derivado 1, 8-naftiridina) mostrou ser um agente com
atividade moderada contra as enterobactericeas, com forte ligao s protenas
plasmticas, com m tolerncia e uso exclusivo por via oral. O seu uso foi inicialmente limitado, at dcada de 80, em que o desenvolvimento de resistncias de Shigella spp e de Escherichia coli a outras classes de antibacterianos,
levou sua utilizao em infees urinrias de gravidade moderada e diarreias.
Outros derivados (4-quinolonas) foram depois sintetizados, nomeadamente o cido oxolnico, quatro vezes mais potente que o seu precursor, o cido
pipemdico, que alargava um pouco o espectro antibacteriano, mas no
aumentava a atividade e ainda, o cido piromdico e a flumequina.
A introduo de flor na posio 6 do ncleo original (quinolena) veio
dar origem s fluoroquinolonas (nome frequentemente dado a toda a
classe), que tiveram grande desenvolvimento a partir de meados da dcada
de 1980. Alteraes sucessivas permitiram a sntese da norfloxacina, da
pefloxacina e da enoxacina e, finalmente, da ciprofloxacina e da ofloxacina, frmacos com maior espectro de ao e maior potncia, permitindo o
tratamento de infees graves e com possibilidade de utilizao por via
endovenosa. Estes novos frmacos apresentavam vrias limitaes, quanto
ao espectro antibacteriano, a alguns efeitos indesejveis, posologia e
interferncia com outros frmacos. Na dcada de 1990, foram sintetizadas
novas molculas, mais ativas contra outros agentes, mais potentes e de mais
fcil posologia.
Parte destes frmacos foram introduzidos em Portugal, embora alguns
tenham vindo a ser retirados do mercado devido sua toxicidade ou
efeitos adversos. De momento podem prescrever-se a ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina e plulifloxacina. Quinolonas promissoras como a gatifloxacina, a esparfloxacina
e a gemifloxacina foram retiradas do mercado ou viram o seu uso limitado
a situaes particulares, devido aos efeitos secundrios descritos aps o seu
lanamento.
93

A. Rita Silva, R. Sarmento e Castro

Quadro 1. Classificao das quinolonas em funo do espectro antibacteriano e do


metabolismo
Grupo I
Espectro limitado
A

Grupo II
Espectro alargado
A

Grupo III
Espectro amplo
A

cido nalidixco Cinoxacina

Pefloxacina

Ofloxacina

Temafloxacina

Flumequina

Enoxacina

Tosufloxacina

Gatifloxacina

cido oxolnico Norfloxacina

Moxifloxacina

Sitafloxacina

cido piromdico Ciprofloxacina

Grepafloxacina

cido pipemdico

Fleroxacina

Clinafloxacina

Rufloxacina

Gemifloxacina

Lomefloxacina

Trovafloxacina

B
Levofloxacina

Esparfloxacina
Adaptado de Bryskier2.

2. Classificao das quinolonas


No h consenso quanto classificao deste grupo de frmacos, tendo
sido elaboradas classificaes com base na estrutura qumica, na relao
estrutura-atividade, no espectro antimicrobiano in vitro e na eficcia1.
De acordo com Bryskier, foi escolhida a classificao em funo do espectro
antibacteriano e do metabolismo2. Este autor considera trs grupos principais,
cada um dos quais subdividido em dois subgrupos, consoante as molculas
so (A) ou no (B) metabolizadas (Quadro 1).
As quinolonas incluidas no grupo I tm atividade, apenas contra enterobactericeas, sendo usadas, principalmente, em infees urinrias e hoje tm
importncia limitada. As do grupo II, para alm de terem maior espectro
antibacteriano revelaram-se mais potentes, melhor toleradas e com menos
efeitos adversos. No grupo III incluem-se quinolonas de espectro ainda mais
amplo, como se pode apreciar no quadro 2.
Como pode verificar-se, o desenvolvimento das quinolonas do grupo II
permitiu alargamento considervel da atividade antibacteriana. Para alm
dos agentes mostrados neste quadro, pode afirmar-se que, em particular, a
ofloxacina e a ciprofloxacina, demonstram atividade moderada (a boa) sobre
outros agentes, nomeadamente Staphylococcus aureus e epidermidis meticilinassensveis, vrias micobactrias, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Aeromonas spp, Shigella spp, Salmonella spp (incluindo Salmonella
typhi), Campylobacter spp e Yersinia spp. Contudo, este grupo de frmacos
tinha pouca atividade sobre alguns cocos, como Streptococcus pneumoniae,
94

Antimicrobianos Quinolonas

Quadro 2. Espectro de ao das quinolonas


Grupo I
Espectro limitado
Enterobacteriaceae

Grupo II
Espectro alargado
Enterobacteriaceae
+
H. influenzae
M. catarrhalis
Neisseria spp
Staph. coag. negativa
Mycoplasma spp
P. aeruginosa
Acinetobacter spp
V. cholerae
M. tuberculosis
M. leprae

Grupo III
Espectro amplo
Grupo II
+
S. pneumoniae
Streptococcus spp

anaerbios

Adaptado de Bryskier2.

Streptococcus pyogenes e Streptococcus viridans, Staphylococci meticilinarresistentes (MRSA) e Enterococci e eram inativos contra os anaerbios.
A sntese das quinolonas do grupo III veio no s aumentar a eficcia
antibacteriana contra estes agentes mas, tambm, permitir atividade potente de alguns frmacos deste grupo sobre os pneumococos, mesmo quando
resistentes penicilina e aos macrlidos, e atividade varivel sobre anaerbios. No entanto, a ciprofloxacina continua a ser o frmaco desta classe com
maior atividade antipseudomonas.
Tal como acontece para as cefalosporinas, alguns autores classificam as
quinolonas em vrias geraes, tendo em conta o seu espectro e potncia.
Andriole considera quatro geraes (Quadro 3)1.

3. Mecanismo de ao, farmacocintica


e penetrao tecidular
Sabe-se hoje que existem nas bactrias quatro topoisomerases do ADN
que, de formas diversas, intervm ativamente no processo de sntese de
ADN. As quinolonas interferem com a replicao, transcrio e reparao
do ADN bacteriano ao ligarem-se a duas enzimas cruciais a este processo
topoisomerase II (ADN girase) e topoisomerase IV. A ligao das quinolonas
s topoisomerases II e IV altera a conformao das protenas, inibindo a
replicao da clula bacteriana e o seu crescimento, um mecanismo bacteriosttico das quinolonas. A clivagem do ADN permite o seu efeito bactericida. Embora possa existir algum grau de sobreposio, a ADN girase o
principal alvo das quinolonas em bactrias Gram-negativo, enquanto a topoisomerase IV o alvo para as Gram-positivo3,4.
95

A. Rita Silva, R. Sarmento e Castro

Quadro 3. Classificao das quinolonas em geraes


1.a gerao

2.a gerao

3.a gerao

4.a gerao

cido nalidxico
cido oxolnico
Cinoxacina
cido piromdico
cido pipemdico
Flumequina

Norfloxacina
Ciprofloxacina
Enoxacina
Fleroxacina
Lomefloxacina
Ofloxacina
Pefloxacina
Rufloxacina

Levofloxacina
Esparfloxacina
Tosufloxacina
Gatifloxacina
Pazufloxacina
Grepafloxacina

Trovafloxacina
Clinafloxacina
Sitafloxacina
Moxifloxacina
Gemifloxacina

Adaptado de Andriole1.

A resistncia s quinolonas desenvolve-se atravs de dois mecanismos


principais a alterao das enzimas-alvo e a diminuio da concentrao
intrabacteriana do frmaco. A descoberta de resistncias mediadas por plasmdeos mostrou mecanismos adicionais previamente desconhecidos5.
A alterao do local de ao resulta de mutaes nos genes dos cromossomas que codificam a ADN girase e a topoisomerase IV. Estas mutaes
provavelmente resultam de erros de transcrio durante a replicao dos
cromossomas6. A resistncia fenotpica surge como resultado da acumulao de diversas mutaes, onde cada mutao adicional leva a um maior
grau de resistncia.
A reduo da concentrao intracelular do frmaco alcanada atravs
de bombas de efluxo ou alterao nos canais das porinas. As bombas de
efluxo so componentes intrnsecos da membrana celular bacteriana que
permitem clula expelir resduos ou outras substncias txicas. Este mecanismo responsvel por um baixo nvel de resistncia, visto que a entrada
do frmaco no completamente impedida. Contudo, ele favorece a emergncia de mutaes de resistncia por permitir a sobrevivncia da bactria
na presena de concentraes subptimas do antibitico7.
A descoberta acidental de um plasmdeo de Klebsiella pneumoniae, que
conferia resistncia ciprofloxacina, veio mostrar a existncia de resistncia
s quinolonas mediada por plasmdeos8. Esta descoberta mostrou que as
enterobactericeas so vulnerveis a um rpido desenvolvimento e disseminao de resistncias s quinolonas9. Desde esta descoberta, vrias outras
resistncias mediadas por plasmdeos foram descritas.
O uso alargado destes frmacos, tanto em seres humanos como na
medicina veterinria, tem sido implicado no desenvolvimento de resistncias s quinolonas. Este um fenmeno mundial, sendo particularmente
alarmante na sia. Ocorre sobretudo entre as enterobactericeas, mas foi
tambm descrito em Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae e
Neisseria gonorroheae, representando atualmente um problema de sade
pblica.
96

Antimicrobianos Quinolonas

Um relatrio elaborado pela European Food Safety Authority (EFSA) e o European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC), encontrou, em 2009,
um nvel de resistncia, entre amostras de Salmonella enteritidis de 21,1%
para o cido nalidxico (n = 9,039) e 13,1% para a ciprofloxacina (n = 10,802).
Em Salmonella typhimurium este valor foi de 2,3% para a ciprofloxacina
(n = 6,677). Para Campylobacter jejuni, outra importante causa de diarreia,
a resistncia ao cido nalidxico foi de 53,1% (n = 2,662) e para a ciprofloxacina, de 53,3% (n = 6,355)10.
De acordo com dados do ECDC, o perfil de resistncias em 2010, em Portugal, foi para Escherichia coli de 27,3%, para Klebsiella pneumoniae de
31,4% e para Pseudomonas aeruginosa de 20,3%11. O Estudo Viriato, um
estudo nacional, prospetivo, multicntrico, encontrou entre 2003 e 2004,
0,4% de resistncia levofloxacina entre Streptococcus pneumoniae e 0%
entre Streptococcus pyogenes. Haemophilus influenzae e a Moraxella catharralis apresentavam 0% de resistncias ciprofloxacina12.
Um estudo realizado pela Faculdade de Farmcia da Universidade de
Lisboa, mostrou um decrscimo no consumo de quinolonas em ambulatrio
em Portugal Continental entre 2000 e 2007. De momento, este consumo
corresponde a 13,15% do uso total de antibiticos no nosso Pas. Apesar
deste decrscimo, Portugal mantm-se como um dos pases europeus com
um maior consumo de antibiticos. Em 2007, as quinolonas mais prescritas
foram a ciprofloxacina e a levofloxacina, seguidas da moxifloxacina13.
As quinolonas possuem um efeito bactericida dependente da concentrao. A sua atividade bactericida mais marcada ocorre cerca de 30 vezes acima
da concentrao inibitria mnima (CIM)14-17. Concentraes mais elevadas
do frmaco reduzem a sua atividade por inibio do ARN e da sntese proteica14. Esta classe possui um efeito ps-antibitico de cerca de uma a duas
horas. No esperado um efeito sinrgico quando usado em combinao
com outras classes (como b-lactmicos e aminoglicosdeos). A maioria destas
combinaes resulta num efeito neutro ou aditivo, contudo a utilizao da
ciprofloxacina e da rifampicina pode levar a um antagonismo frente a Staphylococcus aureus16.
Todas as fluoroquinolonas podem ser administradas por via oral e, algumas,
por via parentrica, tais como a ofloxacina, a levofloxacina, a pefloxacina, a
ciprofloxacina, a fleroxacina, a temafloxacina, a lomefloxacina, a gatifloxacina
e a trovafloxacina. A sua absoro , em regra, rpida, atingindo o pico
srico mximo entre os 45 e os 90 minutos.
Os frmacos deste grupo so eliminados por via renal ou biliar. Nos doentes
com insuficincia renal, em que a eliminao urinria importante, necessrio reduzir a dose para metade, sempre que a depurao da creatinina for
inferior a 50 ml/min.
As quinolonas so, em grau varivel, metabolizadas no fgado. Nos doentes com insuficincia heptica pode registar-se aumento da semivida e da
97

A. Rita Silva, R. Sarmento e Castro

sua concentrao plasmtica, pelo que pode ser necessrio proceder a ajustamentos da dose.
As quinolonas mais recentes tm semivida maior do que as de 1.a e 2.a
gerao, permitindo, em muitos casos, uma s administrao diria. As quinolonas tm boa penetrao e atingem concentraes adequadas em vrios
tecidos e fluidos, como o pulmo e as secrees brnquicas, o rim e a urina,
a prstata e o lquido prosttico e seminal, o fgado e os tecidos da rea da
otorrinolaringologia. Algumas apresentam, ainda, boa penetrao em meninges inflamadas, particularmente algumas das mais recentes, mas so necessrios mais estudos que confirmem a sua utilidade em infees do sistema
nervoso central (SNC). A penetrao na pele e no tecido subcutneo moderada e no osso os resultados dos estudos disponveis so controversos.

4. Espectro de ao e indicaes das novas quinolonas


As quinolonas de 1. gerao, pouco usadas atualmente, tm uma atividade moderada contra bactrias Gram-negativo e baixa distribuio plasmtica. As quinolonas de 2. gerao aumentam a sua atividade frente a agentes Gram-negativo e agentes atpicos, mas apresentam atividade limitada
contra Gram-positivo. A sua atividade melhor frente a bacilos Gram-negativo aerbicos. A ciprofloxacina a quinolona mais ativa contra Pseudomonas aeruginosa14,18,19. As quinolonas de 3. gerao mantm elevada atividade frente a bactrias Gram-negativo e agentes atpicos, mas melhoram a sua
potncia frente a Gram-positivo. As quinolonas de 4. gerao mantm as
caractersticas dos grupos anteriores, adicionando atividade frente a anaerbios. O quadro 4 resume o espectro de ao, farmacocintica e indicaes
dos vrios grupos descritos.

Indicaes clnicas
a) Infees do aparelho respiratrio (sinusite bacteriana aguda, bronquite crnica, pneumonia da comunidade) as vantagens das quinolonas para
tratamento destas patologias so a sua excelente biodisponibilidade, possibilidade de administrao endovenosa ou oral, maior potncia contra Haemophilus influenza (comparados com macrlidos) e cobertura para agentes
intracelulares ou infees polimicrobianas. Devido possibilidade de desenvolvimento de resistncias, estes novos frmacos devem ser apenas utilizados
na pneumonia adquirida da comunidade (PAC) e no tratamento emprico da
pneumonia nosocomial grave, quando existe suspeita de pneumococo resistente. Na exacerbao da bronquite e na sinusite o seu uso deve ser restringido a situaes de falncia teraputica20.
98

Antimicrobianos Quinolonas

Quadro 4. Espectro de ao e indicaes


Gerao

Atividade microbiolgica Via de administrao Indicaes


e caractersticas

1.a gerao
Enterobacteriaceae

ITUs no complicadas
Via oral
Sem indicao para uso
Baixa concentrao
em infees sistmicas
srica
Baixa cobertura para
Gram-negativo

Lomefloxacina
Norfloxacina

Enterobacteriaceae

Via oral
Baixa concentrao
srica
Melhor cobertura
contra Gramnegativo
Cobertura limitada
para Gram-positivo

ITUs no complicadas
Sem indicao para uso
em infees sistmicas

Ofloxacina
Ciprofloxacina

Enterobacteriaceae
Agentes atpicos
P. aeruginosa (apenas a
ciprofloxacina)

Via oral e
endovenosa
Boa concentrao
srica, tecidular e
intracelular
Cobertura acrescida
para agentes atpicos

ITUs complicadas
Infees relacionadas
com cateteres
Gastrenterite
Prostatite
Infees nosocomiais
ISTs
No deve ser usada na
PAC devido baixa
atividade contra S.
pneumoniae

Enterobacteriaceae
Agentes atpicos
Streptococcus spp

Via oral e
endovenosa
Boa concentrao
srica, tecidular e
intracelular
Cobertura acrescida
para S. pneumoniae

Indicaes semelhantes
gerao anterior
PAC em doentes
hospitalizados ou se
suspeita de agentes
atpicos
PAC em doentes no
hospitalizados com
fatores de risco para
resistncia pneumoccica

Enterobacteriaceae
P. aeruginosa
Agentes atpicos
Streptococcus spp
S. aureus
meticilinassensvel
Anaerbios

Infees intraVia oral e


abdominais
endovenosa
Boa concentrao
srica, tecidular e
intracelular
Cobertura acrescida
para Gram-positivo e
anaerbios

cido nalixlico

2.a gerao

3.a gerao
Levofloxacina
Moxifloxacina

4.a gerao
Trovafloxacina
Prulifloxacina

Adaptado de: Owens RC Jr, Ambrose PG. Clinical use of the fluoroquinolones. Med Clin North Am.
2000;84:1447-69.

b) Infees urinrias complicadas e no complicadas a escolha das quinolonas justificada pela sua ampla atividade contra Gram-negativo e a elevada
concentrao genitourinria atingida pelas quinolonas, com excreo renal.
99

A. Rita Silva, R. Sarmento e Castro

A levofloxacina e a ciprofloxacina so muito teis no tratamento de infees


do trato urinrio (ITUs) complicadas e pielonefrites. Contudo, deve ser tido em
conta o aumento das resistncias e possibilidade de recidiva da infeo.
c) Infees da pele, tecidos moles, osso e articulaes apresentam a
vantagem de atingirem concentraes semelhantes na pele e plasma e possurem atividade contra bactrias Gram-negativo e positivo. Contudo, necessria precauo em infees por Staphylococcus aureus, devido s resistncias e sua baixa atividade contra MRSA.
d) Infees entricas o seu uso justificado devido sua boa absoro,
mesmo se existir diarreia, atingindo elevadas concentraes nas fezes. Os
frmacos deste grupo podem usar-se em infees por Escherichia coli, Salmonella typhi e no-typhi, Shigella spp, Campylobacter spp, Aeromonas spp
e vibries. A ciprofloxacina e a levofloxacina so indicadas tanto para a
profilaxia, como tratamento da diarreia do viajante. No caso de viajantes
para o Sudeste Asitico, aconselhado o uso da azitromicina, devido ao
aumento da resistncias s quinolonas, em particular entre Campylobacter21.
e) Infees sexualmente transmissveis (ISTs) as quinolonas podem ser
usadas no tratamento de infees por Chlamydia trachomatis ou Haemophilus ducreyi. No caso de Neisseria gonorrhoea, um crescente aumento de
estirpes resistentes levou o Centers for Disease Control and Prevention (CDC)
nos EUA a desaconselhar o uso de quinolonas no tratamento de infees
gonoccicas ou patologias associadas, como a doena inflamatria plvica22.
f) Prostatites as quinolonas so eficazes no tratamento das prostatites,
atendendo sua excelente penetrao no tecido prosttico. A levofloxacina
pode ser usada como tratamento de primeira linha. A ciprofloxacina deve
ser reservada para uso em doentes com prostatites resistentes, devido sua
atividade contra Pseudomonas aeruginosa e enterococos.
g) Infees intra-abdominais, obsttricas e ginecolgicas embora tenham boa penetrao em tecidos infetados, a sua cobertura contra anerbios
pode ser insuficiente, podendo ser necessrio a associao de outra droga.
h) Meningite meningoccica estes frmacos tm uma baixa penetrao
no lquido cefalorraquidiano na presena de meninges no inflamadas. Na
presena de inflamao, a penetrao da ciprofloxacina, penfloxacina, ofloxacina e trovafloxacina melhora ligeiramente23,24. A ciprofloxacina pode ser
usada para preveno de doena meningoccica em indivduos expostos.
i) Infees por micobactrias as quinolonas, em particular a ofloxacina,
ciprofloxacina, levofloxacina e moxifloxacina tm excelente atividade bactericida sobre Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae e algumas
micobactrias atpicas no pertencentes ao grupo Mycobacterium avium
complex (MAC). A esparfloxacina apresenta um forte potencial teraputico
contra infees por Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium kansasii,
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonae subsp. chelonae, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium xenopi e Mycobacterium gordonae.
100

Antimicrobianos Quinolonas

Poder tambm ser um agente promissor nas infees por Mycobacterium


tuberculosis, Mycobacterium avium and Mycobacterium nonchromogenicum
resistentes ofloxacina25. Devido ao rpido desenvolvimento de resistncias,
no devem ser usadas em monoterapia.

5. Toxicidade das quinolonas


Globalmente, pode afirmar-se que as quinolonas so frmacos bem tolerados e relativamente seguros, embora o perfil de segurana varie entre as
vrias quinolonas.
Os efeitos adversos mais comuns so gastrintestinais (anorexia, nusea, vmitos, dor abdominal e diarreia) variando, consoante as sries, entre 2 e 11%1.
A grepafloxacina, sobretudo em doses elevadas, parece associar-se com maior
frequncia a alteraes deste foro26. A moxifloxacina mostrou, tambm,
tendncia para provocar nuseas com maior frequncia do que outras quinolonas (7,8 vs 5,7%)27.
As quinolonas causam efeitos txicos em cartilagens articulares imaturas
e afetam o crescimento sseo, mesmo em doses teraputicas, pelo que esto,
em geral, contra-indicadas em pediatria. Pelo mesmo motivo, no se devem
administrar durante a gravidez e o aleitamento. Leses tendinosas, nomeadamente roturas, tm sido registadas desde 1991. A pefloxacina foi o frmaco mais vezes associado com estas alteraes, mas outras quinolonas, como
a ofloxacina, a ciprofloxacina e a norfloxacina tm tambm sido implicadas.
O mecanismo inerente tendinopatia associada s quinolonas no est
completamente esclarecido. Pode tratar-se de um efeito txico direto nas
fibras de colagnio ou por alteraes na sntese do proteoglicano e procolagnio28,29. Pode tambm tratar-se de um efeito indireto da hipomagnesemia causada pela quelao de ies pelas quinolonas, alterando os recetores
de integrina da superfcie do condrcito30,31.
Os efeitos adversos produzidos por este grupo de frmacos sobre o SNC,
so bem conhecidos (1-7%). Reaes neurotxicas moderadas incluem cefaleias, zumbidos, vertigens, insnias e alteraes sensoriais. Mais graves, mas
tambm mais raras (< 0,5%), so as manifestaes psicticas, as alucinaes,
a depresso e as convulses. Os efeitos no SNC resultam da aco directa do
frmaco ou de interaes medicamentosas. Estas manifestaes so, em geral, dependentes da dose e cessam com a descontinuao do tratamento.
Todas as quinolonas tm potencial convulsivante e sabido que, quando
administradas conjuntamente com anti-inflamatrios no-esterides, esse
potencial ainda maior30. Um trabalho publicado em 1998 mostrou que a
ofloxacina, a ciprofloxacina e a moxifloxacina apresentavam potencial excitatrio moderado, enquanto a clinafloxacina, a trovafloxacina e alguns
compostos em investigao tinham maior capacidade convulsivante32.
101

A. Rita Silva, R. Sarmento e Castro

As quinolonas podem induzir toxicidade cardaca, sobretudo quando usadas por via endovenosa. Um efeito potencialmente fatal o prolongamento
do intervalo QT, que pode provocar torsades de pointes ou outras arritmias
ventriculares. Algumas populaes tm um risco acrescido, como os doentes
idosos, com distrbios eletrolticos (hipocaliemia ou hipomagnesemia) ou
com patologia cardaca prvia28,33.
Reaes de hipersensibilidade cutnea, embora pouco frequentes (< 1%),
tm sido observadas. Todas as quinolonas podem causar fototoxicidade. Esta
pode variar desde ligeiro eritema at grave erupo bolhosa. A esparfloxacina, a fleroxacina e a lomefloxacina exibem maior potencial fototxico,
enquanto que a trovafloxacina, a moxifloxacina e a grepafloxacina produzem, apenas, fotossensibilidade moderada. Por este facto, a exposio luz
e a fontes de radiao ultravioleta artificiais deve ser evitada, durante o
tratamento com quinolonas34,35.
As quinolonas podem causar tanto hipo como hiperglicemia9. Este efeito
pode ocorrer com vrios frmacos, mas um risco mais elevado foi associado
gatifloxacina, levando sua remoo do mercado28. A levofloxacina foi
associada a um caso fatal de hipoglicemia36. Acredita-se que possa haver um
aumento de secreo de insulina, por inibio dos canais de potssio adenosina-trifosfato sensveis nas clulas b do pncreas37.
Algumas quinolonas foram retiradas do mercado devido a reaes adversas graves, como a temafloxacina (anemia hemoltica aplstica), trovafloxacina (hepatotoxicidade), grepafloxacina (prolongamento do intervalo QT) e a
clinefloxacina (fototoxicidade)38. A gatifloxacina foi, recentemente, retirada
do uso clnico devido a uma elevada incidncia de hiper e hipoglicemia39-43.

6. Interao com alimentos e outros frmacos


A absoro das quinolonas pouco afetada pela presena de alimentos
no estmago, constituindo-se como exceo o leite e os seus derivados, que
no devem ser administrados conjuntamente com os antibiticos deste grupo.
A sua absoro diminuda em presena de anticidos, contendo alumnio
ou magnsio, de sucralfato e de didanosina. Os inibidores H2, como a cimetidina e a ranitidina, apenas retardam a absoro das quinolonas. As quinolonas podem ser queladas na presena de caties, como alumnio, magnsio,
clcio, ferro ou zinco. Esta interao reduz a absoro e a biodisponibilidade,
resultando em concentraes sricas diminudas14-17.
Os nveis sricos da teofilina so influenciados pela administrao de
quinolonas. A utilizao conjunta de ambos os frmacos obriga monitorizao das taxas sricas da teofilina, de modo a impedir os efeitos indesejveis.
As novas quinolonas parecem induzir menos alteraes sobre a concentrao
mxima de teofilina.
102

Antimicrobianos Quinolonas

Quadro 5. Doses usuais, vias de administrao e biodisponibilidade das quinolonas


comercializadas em Portugal
Frmaco

Dose usual

Vias de administrao

Biodisponibilidade oral (%)

Ciprofloxacina

250, 500, 750 mg


200, 400 mg

Oral, 2x/d
e.v., 2x/d

70-85

Levofloxacina

500 mg

Oral, e.v./dia

70-85

Lomefloxacina

400 mg

Oral, e.v./dia

85-95

Moxifloxacina

400 mg

Oral, e.v./dia

95

Norfloxacina

400 mg

Oral, dia ou 2x/d

86

Ofloxacina

200, 400 mg

Oral, 2x/d ou
e.v., 2x/d

80
85-95

Pefloxacina

400 mg

Oral, e.v., 2x/d

83

A administrao conjunta de quinolonas e de anti-inflamatrios no esterides pode desencadear convulses. As quinolonas no parecem interferir,
de forma significativa, com os anticoagulantes, a digoxina, a glibenclamida,
os contracetivos e a ciclosporina.

7. Posologia, doses mais usadas e biodisponibilidade


aps administrao oral
No quadro 5 registam-se as doses mais usuais, as vias de administrao e
a biodisponibilidade de algumas quinolonas.

8. Caracterizao das quinolonas mais comercializadas


Ciprofloxacina
A ciprofloxacina uma fluoroquinolona estruturalmente relacionada com
o cido nalidxico. O seu principal mecanismo de ao a inibio da ADN
girase bacteriana. Tem um largo espectro de ao, sendo eficaz contra a
maioria das bactrias Gram-negativo e algumas Gram-positivo, sendo de
todas as quinolonas a que apresenta maior atividade contra Pseudomonas
aeruginosa. Pode ser administrada por via oral ou endovenosa, ambas com
rpida absoro, atingindo uma CIM adequada em vrios tecidos e fluidos
corporais. O seu espectro de ao e biodisponibilidade faz com que seja
103

A. Rita Silva, R. Sarmento e Castro

eficaz no tratamento de infees do trato urinrio, ISTs (por Neisseria gonorrhoea ou Haemophilus ducrey, por exemplo), infees do osso, pele e
tecidos moles, infees intra-abdominais (em combinao com um agente
com atividade anaerbia), diarreias, infees respiratrias, otites e neutropenias febris (em combinao com um agente com boa atividade contra
Gram-positivo). Contudo, no deve ser considerada teraputica de primeira
linha em infees respiratrias por Streptococcus pneumoniae sensvel a
b-lactmicos. Atendendo sua excreo renal, a dose deve ser ajustada em
doentes com insuficincia renal. A emergncia de resistncias, em particular
na sia, tem limitado o seu uso em determinadas situaes (como a diarreia
do viajante), devendo a sua prescrio ser feita criteriosamente.

Levofloxacina
Este frmaco um ismero da ofloxacina e apresenta atividade antibacteriana duas a quatro vezes superior a essa quinolona. Devido sua longa
semivida pode ser administrada em dose nica diria. Pode ser usada por via
endovenosa e passar desta via para a oral, sem alterao da dose. Em comparao com as quinolonas anteriores, a levofloxacina apresenta, sobretudo,
uma maior atividade contra Streptococcus pneumoniae. Em ensaios clnicos
revelou eficcia global de 89% na erradicao deste agente44. Para alm das
indicaes comuns s quinolonas, pode ser usada no tratamento da PAC de
gravidade moderada a grave. O seu uso deve ser judicioso devido descrio
de resistncia de estirpes de pneumococos. Este frmaco , em geral, bem
tolerado. As reaes adversas mais frequentes so as nuseas e a diarreia,
quando administrada por via oral, e a flebite e o eritema no local da infuso,
quando o seu uso endovenoso. Efeitos mais graves, idnticos aos descritos
para as restantes quinolonas, so raros. A segurana e a eficcia da levofloxacina no esto estabelecidas em indivduos menores de 18 anos, pelo que
no deve ser usada abaixo desta idade.

Moxifloxacina
A moxifloxacina uma nova 8-metoxiquinolona, com ampla atividade
contra bactrias Gram-positivo e Gram-negativo, anaerbios e alguns agentes atpicos, tendo sido introduzida, recentemente, em Portugal, mas apenas
para uso oral. Contra Streptococcus pneumoniae, a moxifloxacina revelou-se
mais ativa do que alguns b-lactmicos, a azitromicina, a claritromicina, a
eritromicina, a vancomicina e as outras quinolonas (exceto a trovafloxacina).
Contra estirpes de Streptococcus pneumoniae resistentes penicilina e aos
macrlidos, a moxifloxacina mostrou-se mais ativa do que os antimicrobianos
104

Antimicrobianos Quinolonas

desses grupos, revelando potencial interesse no tratamento de infees


pneumoccicas resistentes aos frmacos convencionais45. Em relao a outros
patognios respiratrios, como Haemophilus spp, Moraxella catarrhalis, Mycoplasma spp, Chlamydia pneumoniae e Legionella spp, a moxifloxacina
revelou, tambm, boa atividade antibacteriana. Estudos in vitro revelaram
boa atividade desta fluoroquinolona, contra estirpes de Staphylococcus aureus
sensveis meticilina. Em relao s estirpes meticilinarresistentes, as CIMs90
da moxifloxacina foram mais elevadas, pelo que o uso da moxifloxacina
contra estes agentes deve ser encarado com precauo. Em relao s infees por enterobactericeas, a moxifloxacina revelou-se mais ativa do que
as quinolonas anteriores. In vitro, a moxifloxacina mostrou atividade idntica s da clindamicina, do metronidazol, do imipenem e da trovafloxacina
contra anaerbios (mesmo para Bacteroides fragilis) e foi 16 vezes mais
eficaz do que a ciprofloxacina, a ofloxacina e a cefoxitina contra estes patognios. O uso deste frmaco em infees intra-abdominais parece justificar-se45. A atividade deste frmaco contra estirpes sensveis de Mycobacterium
tuberculosis foi idntica da isoniazida. Embora as MIC90 da moxifloxacina
para estirpes de Mycobacterium tuberculosis resistentes fossem um pouco
mais elevadas (0,5 mg/ml), este antimicrobiano poder vir a desempenhar
papel importante no tratamento da tuberculose, como alternativa aos antibacilares de primeira linha.

Alguns produtos comerciais do grupo em Portugal


Ciprofloxacina Ciproxina, Estecina, Nivoflox, Ciplox.
Levofloxacina Tavanic.
Lomefloxacina Mexaquin.
Moxifloxacina Avelox, Proflox.
Norfloxacina Noroxin, Uroflox.
Ofloxacina Bioquil, Oflocet, Tarivid.
Prulifloxacina Unidrox, Oliflox.

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106

Seco 3 Antimicrobianos

Aminoglicosdeos

A. Melio Silvestre
Francisco Antunes

No grupo dos antibiticos inibidores da sntese proteica, com pontos-alvo


na subunidade 30s dos ribossomas, incluem-se os aminoglicosdeos, que provocam leitura errada da mensagem codificada no ARN de polaridade positiva (ARNm), pela associao ao seu alvo especfico (16sARN), na subunidade
30s ribossomal, sendo antibiticos bactericidas, porque alterando a permeabilidade da membrana citoplasmtica bacteriana, por incorporao da protena errada na respectiva membrana celular, levam ao efluxo de molculas
e de ies, destruindo a bactria. Os aminoglicosdeos para actuarem tm de
atravessar a membrana citoplasmtica das bactrias e, nas Gram-negativo, a
membrana externa. A difuso atravs das membranas celulares das bactrias,
pelas molculas policatinicas dos aminoglicosdeos, um processo difcil e
concretiza-se por um mecanismo oxidativo activo, que se associa a enzimas da
cadeia respiratria. Daqui resulta limitao da eficcia dos aminoglicosdeos
contra os anarobios, por no possurem esses agentes transportadores oxidativos especficos das membranas celulares. A difuso dos aminoglicosdeos
pelas membranas bacterianas processa-se atravs dos canais de porina, com
ligao aos resduos negativos dos lipopolissacardeos (LPS), s cabeas polares dos fosfolpidos e s protenas aninicas da membrana externa, das suas
molculas policatinicas, onde os ies clcio tem um papel fundamental1,2.
Os aminoglicosdeos so, portanto, antibiticos que actuam por inibio da
sntese proteica, que contm um anel de seis tomos com grupos amino nos
seus substituintes aminociclitol, capazes de estabelecer ligaes glicosdeas
com dois ou mais acares, quer contenham, ou no, grupos amino. Estes
antibiticos actuam levando a um erro de leitura na mensagem em cdigo
do ARNm, com efeito bactericida por modificao na permeabilidade, devido a ter-se integrado uma protena anmala na membrana citoplasmtica
bacteriana3-5. Estes antibiticos no so absorvidos por via oral e so incapazes de atravessarem a barreira hemato-enceflica e a prosttica, o que,
logicamente, condiciona decises teraputicas concretas, tendo amplo espectro
de aco contra os aerbios, quer bactrias Gram-positivo, quer Gram-negativo, mas so ineficazes contra os anaerbios estritos (Quadro 1).
A sua eliminao processa-se por via renal, aps administrao i.m. ou
e.v., com picos sricos de 1-1,5 h aps a administrao.
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

107

A. Melio Silvestre, F. Antunes

Quadro 1. Indicaes especficas para a prescrio de aminoglicosdeos


Agentes patognicos

Aminoglicosdeos em
combinao

Antibiticos usados

Klebsiella spp

Amicacina,
gentamicina,
netilmicina,
tobramicina

Penicilina antipseudomonas;
cefalosporinas de 3.a gerao

Enterobacter aerogenes

Amicacina,
gentamicina,
netilmicina,
tobramicina

Penicilina antipseudomonas;
cefalosporinas de 3.a gerao

Pseudomonas aeruginosa

Tobramicina

Penicilina ou cefalosporina
antipseudomonas

Brucella abortus

Gentamicina ou
estreptomicina

Doxiciclina

Enterococcuss faecalis

Gentamicina

Penicilina G

Staphylococcus aureus

Gentamicina

Nafcilina

Staphylococcus epidermidis

Gentamicina

Vancomicina (rifampicina)

Neisseria gonorrhoeae

Estreptomicina

No

Aerbios Gram-negativo

Cocos aerbios Gram-positivo

Os aminoglicosdeos so nefrotxicos (5-25%) devido acumulao nas


clulas tubulares, diminuindo a filtrao glomerular renal (em regra, reversvel),
apresentando-se como insuficincia renal aguda. A dose do aminoglicosdeo
deve ser ajustada ao ndice da clearance renal, estando, por outro lado,
contra-indicada a associao a outros medicamentos potencialmente nefrotxicos, como so os diurticos (furosemida ou cido etacrnico) e os antibiticos do tipo da vancomicina6-10. Outra das contra-indicaes formais para
a prescrio de um aminoglicosdeo prende-se com os doentes com miastenia
gravis, hipocalcemia, botulismo ou tratados com curarizantes, porque por
um mecanismo de aco no despolarizante, do tipo do curare, bloqueia a
transmisso neuromuscular, da podendo resultar paralisia respiratria grave.
Em casos de erro teraputico acidental, deve ser prescrito, o mais rapidamente possvel, um de dois antdotos, felizmente bastante eficazes, como a
neostigmina ou o gluconato de clcio11,12. A toxicidade coclear , clinicamente, aparente em menos de 5% dos casos (em regra moderada, irreversvel e
cumulativa), sendo mais rara a toxicidade vestibular (< 1%).
Na prtica clnica, os aminoglicosdeos prescrevem-se associados, pelo seu
efeito sinrgico, aos antibiticos b-lactmicos, em situaes clnicas graves,
como na spsis por bactrias Gram-negativo, ou em casos de endocardite por
108

Antimicrobianos Aminoglicosdeos

Quadro 2. Exemplos selectivos do sinergismo in vitro de aminoglicosdeos


combinada com um antimicrobiano activo na parede celular
Organismos

Aminoglicosdeos

Antibiticos activos na
parede celular

Enterococcus faecalis e
faecium

Estreptomicina, canamicina,
gentamicina, tobramicina,
netilmicina, sisamicina,
amicacina

Penicilina, ampicilina,
carbenicilina, nafcilina,
vancomicina

Streptococcus viridans

Estreptomicina

Penicilina

Streptococcus piogenes

Gentamicina

Penicilina, ampicilina

Staphylococcus aureus,
meticilina-sensvel

Canamicina, gentamicina,
tobramicina, netilmicina,
sisomicina

Nafcilina, oxacilina,
cefalotina, vancomicina

Staphylococcus aureus
meticilina-resistente

Gentamicina, tobramicina

Teicoplamina rifampicina

Staphylococcus epidermidis
meticilina-sensvel

Gentamicina, tobramicina

Staphylococcus epidermidis
meticilina-resistente

Gentamicina, tobramicina

Enterobactericeas

Gentamicina, tobramicina,
amicacina

Pseudomonas aeruginosa

Gentamicina, tobramicina,
amicacina, netilmicina,
sisomicina

Listeria monocytogenes

Estreptomicina, gentamicina

Penicilina, ampicilina,
imipenem

Corynebacteria grupo K

Gentamicina, tobramicina

Vancominica, teicoplamina

Piperacilina, cefalotina,
cefoxitina, cefotaxima
penicilinas (carbenicilina,
ticarcilina, mezlocilina,
azlocilina, piperacilina)
aztreonam, ceftazidima,
imipenem

enterococos ou por estreptococos, aps desejvel anlise prvia das respectivas concentraes inibitrias mnimas (CIM)13,14. A administrao destes
antibiticos deve ser separada no tempo, porque a sua interaco qumica
desencadeia inactivao dos aminoglicosdeos (Quadro 2)15-18.
A resistncia aos aminoglicosdeos est associada impermeabilizao da
membrana externa quer por mutao ou por deleo de uma porina, quer
por impermeabilizao da membrana citoplsmica, essncia da sua ineficcia
contra os anaerbios estritos. Alm destes registam-se, tambm, mecanismos
de inactivao enzimtica, por adeniltransferases, por fosfotransferases e por
acetiltransferases, localizadas em plasmdeos e transposes e, se bem que
raramente observados na clnica, alteraes de alvos nos ribossomas, por
alteraes mutacionais, impedindo a necessria interaco antibitico/alvo,
com inibio da sntese proteica pelo antibitico. As resistncias variam de
hospital para hospital e, dentro do mesmo hospital, de servio para servio,
109

110

criana 3-5 mg/kg/dia, i.m./e.v., em 2-3 doses

adulto 3-5 mg/kg/dia, i.m./e.v., em 1-2 doses*

criana 20-40 mg/kg/dia, i.m., em 2 doses*

adulto 0,5-1 g/12-24 h, i.m./e.v.*

criana 30-40 mg/dia, i.m.

adulto 2-4 g/dia, i.m.

criana 3-7,5 mg/kg/dia, i.m./e.v., em 2-3 doses*

adulto 4-6 mg/kg/dia, i.m./e.v., em 1-2 doses*

criana 50-100 mg/kg/dia, oral, em 3-4 doses

6 mg/l, aps 1,5 mg/kg e.v.

20 mg/l, aps 1 g i.m.

100 mg/l, aps 2 g i.m.

8-10 mg/l, aps 2 mg/kg e.v.

4 mg/l, aps 4 g oral

10 mg/l, aps 1,5 mg/kg e.v.

criana 3-7,5 mg/kg/dia, i.m./e.v., em 2-3 doses*

adulto 1 g 6-6 h, oral

6 mg/l, aps 1,5 mg/kg/i.m.

adulto 3-5 mg/kg/dia, i.m./e.v., em 1-2 doses*

*Na insuficincia renal h que ajustar as doses.

Tobramicina

Estreptomicina

Espectinomicina

Netilmicina

Neomicina

Gentamicina

2h

2h

1h

2-2 h

3h

2h

25-30 mg/l, aps 0,5 g i.m./e.v. 2-3 h

criana 15-22,5 mg/kg/dia, i.m./e.v., em 2-3 doses*

adulto 15 mg/kg/dia, i.m./e.v., em 1-2 doses*

Amicacina

10%

35%

10%

10%

mnima

10%

10%

Semivida Ligao s
protenas

Pico srico

Aminoglicosdeo Dose

Quadro 3. Doses e farmacocintica dos aminoglicosdeos

nenhuma

nenhuma

nenhuma

nenhuma

nenhuma

nenhuma

nenhuma

90% renal

40-90% renal

90% renal

90-95% renal

100% renal

50-90% renal

90% renal

Metabolismo Excreo

A. Melio Silvestre, F. Antunes

Antimicrobianos Aminoglicosdeos

Quadro 4. Aminoglicosdeos disponveis em Portugal


Designao

Nome registado

Gentamicina

Garalone 10/40/80 mg, i.m./e.v.; Gentamicina APS 40/80 mg, i.m./e.v.;


Gentamicina Braun 20/100 mg, i.m./e.v.; Genta Gobens 40/80 mg i.m./e.v.;
Gentamicina Labesfal 40/80/160 mg i.m./e.v.

Amicacina

Biclin 500 mg, i.m./e.v.; Amikacina APS 125/250/500 mg, i.m./e.v.

Netilmicina

Netromicina 100 mg, i.m./e.v.

Tobramicina

Tobi 300 mg (inalao por nebulizao); Tobra-Gobens 50/100 mg,


i.m./e.v.; Tobramicina 50/100 mg, i.m./e.v.

Estreptomicina Estreptomicina Azevedos 1.000 mg, i.m.; Estreptomicina Atral

dependendo da intensidade e das estratgias teraputicas, sendo fundamental, para a correcta deciso de teraputica, a cartografia de resistncias
hospitalares e os dados dos ndices de infeco hospitalar. A estreptomicina
liga-se subunidade 30S, no receptor S12, provocando erros de leitura da
mensagem codificada do ARNm, sendo, preferencialmente, utilizada na teraputica antituberculosa, em politeraputica com outros antituberculosos,
com adaptaes pontuais em casos de co-infeco com VIH e, tambm, na
teraputica da brucelose19-21. De entre os aminoglicosdeos , contudo, o que
tem menor nefro e ototoxicidade.
A canamicina tem, tambm, como mecanismos de aco a actuao na
protena S6 na subunidade 30S. Com prescrio oral eficaz na flora entrica, como preparao para a cirurgia do clon, em certas micobacterioses
atpicas (raramente) e em aplicaes tpicas na pele, no sendo aconselhada
durante a gravidez, por atravessar a barreira placentria. A neomicina tem,
tambm, mecanismos de aco idnticos, sendo a protena S6 o seu alvo na
subunidade 30S. til no pr-operatrio da cirurgia intestinal, para controlo
da flora intestinal e, tambm, nos casos de encefalopatia heptica. A gentamicina utilizada em infeces sistmicas graves e em endocardites bacterianas. A tobramicina, com mecanismo de aco idntico ao do gentamicina,
actua eficazmente, nas bactrias Gram-negativo, particularmente em Pseudomonas aeruginosa. A amicacina que, por estratgia pr-definida em alguns
hospitais, foi colocada como aminoglicosdeo de segunda linha, associa-se,
em regra, com os b-lactmicos nas infeces graves por bactrias Gram-negativo, incluindo Pseudomonas. Os efeitos iatrognicos, os mecanismos de
activao e de resistncia, so semelhantes aos do grupo, mas contudo est
referenciada maior estabilidade face maioria das enzimas inactivadoras
destes antibiticos, o que a coloca em posio preponderante nos casos de
formas resistentes aos outros aminoglicosdeos. A isepamicina, de mecanismo
de aco semelhante ao da amicacina, tem-se, contudo, mostrado eficaz,
111

A. Melio Silvestre, F. Antunes

mesmo contra as estirpes amicacina-resistentes, em associaes eficazes contra


as bactrias Gram-negativo, incluindo Pseudomonas aeruginosa. Em relao
espectomicina, antibitico que se enquadra no amplo grupo dos inibidores
da sntese proteica , contudo, um aminociclitol porque, de facto, no possui
nem amino-acares, nem ligaes glicosdeas e tem mecanismo diferente
de aco dos aminoglicosdeos, com ligao s subunidades 30S dos ribossomas na protena S5, inibindo a translocao e diferentes mecanismos de
resistncia que se relacionam com a mutao da protena S5 e, tambm, por
impermeabilizao da membrana externa bacteriana.
Os quadros 3 e 4 mostram, respectivamente, doses e farmacocintica dos
aminoglicosdeos e, ainda, os aminoglicosdeos disponveis em Portugal.

Bibliografia
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112

Seco 3 Antimicrobianos

sulfonamidas e suas associaes

Francisco Antunes

As sulfonamidas foram os primeiros antibiticos a serem usados (em 1935) na


prtica clnica (Quadros 1 e 2). As sulfonamidas so anlogos estruturais do cido para-aminobenzico. As sulfonamidas tm efeito bacteriosttico e a sua actividade bacteriana inibida pela presena de pus ou de tecidos necrosados.
As sulfonamidas so activas contra bactrias Gram-positivo (incluindo
muitas estirpes de Streptococcus pyogenes, mas no enterococos) e Gram-negativo (Neisseria spp, Haemophilus influenzae e enterobactericeas), Actinomyces spp, Nocardia spp, Chlamydia spp, Plasmodium spp e Toxoplasma gondii.
As resistncias podem ser devidas a mutaes cromossmicas ou associadas
a modificaes plasmdicas. Assim, pode haver reduo na permeabilidade
da bactria ao antibitico ou, o que mais frequente, na enzima di-hidropteroato, a qual reduz a afinidade para a sulfonamida.
As sulfonamidas podem causar intolerncia gstrica e toxicidade heptica,
com ictercia, para alm das reaces de hipersensibilidade (exantema, febre,
anafilaxia, eritemas nodoso ou multiforme). Estas reaces podem ser graves,
quando so utilizadas preparaes com semivida longa. Mais raras so a
necrose tubular aguda ou a nefrite intersticial (a cristalria pode surgir com
doses elevadas, especialmente no caso de oligria e de urina cida), gota,
hipotiroidismo, artrite e perturbaes psiquitricas. Do ponto de vista hematolgico, esto descritos casos de leucopenia, trombocitopenia, agranulocitose, aplasia medular ou anemia hemoltica (relacionada, nem sempre, com
a deficincia de 6GPD). As sulfonamidas podem competir com muitos outros
frmacos na ligao albumina, aumentando, assim, a actividade dos anticoagulantes e antidiabticos orais, do metotrexato, dos uricosricos, dos
barbitricos, das tiazidas e da fenitona. As sulfonamidas so incompatveis
em soluo com muitos frmacos1-3.
Sulfadiazina, para administrao e.v. e oral. A dose para adultos de 2-4 g
(primeira toma), seguida por 0,5-1 g, de 4-4 horas ou de 6-6 horas, por via e.v. ou
oral. Na criana, a dose de 100-150 mg/kg por via oral, em quatro tomas (h
que evitar a sulfadiazina em crianas de meses e em mulheres, no ltimo
trimestre de gravidez, dado o risco de kernicterus). A semivida de 12 horas, a ligao s protenas de 45%, o pico srico de 30-60 mg/l aps 2 g,
por via oral, sendo o metabolismo heptico de 5-10% e a excreo renal de
65% (por filtrao glomerular e por secreo tubular). A associao com
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

113

F. Antunes

Quadro 1. Classificao das sulfonamidas para uso sistmico


Sulfadiazina*
Sulfametoxazol
Sulfamidina
Sulfasalina
Sulfisoxazol
Trimetoprim-sulfametoxazol*
Trimetoprim-sulfadiazina*
*Disponveis em Portugal.

Quadro 2. Sulfonamidas disponveis em Portugal


Agente

Formulao

Nome comercial

Sulfadiazina

comprimidos 500 mg

Labdiazina

Trimetoprim-sulfametoxazol

comprimidos 480 mg
comprimidos 960 mg

Septrin
Bactrim forte,
Cotrimoxazol Ratiopharm,
Septrin DS
Bactrim
Septrin
Septrin IV

xarope 48 mg/ml
suspenso oral 48 mg/ml
e.v. 480 mg

trimetoprim sinergstica, sendo mais solvel na urina do que o sulfametoxazol. A hipersensibilidade frequente nos doentes com sida.
Trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX ou cotrimoxazol) corresponde
associao de trimetoprim com sulfametoxazol na proporo de 1:5, estando
disponvel para administrao por via i.m., e.v. e oral. No adulto, a dose de
160/800 mg de 8-8 h ou de 12-12 h, por via i.m., e.v. ou oral, e na criana de
6-12 mg de trimetoprim/kg por dia, para administrao por via e.v. ou oral. A
aco do cotrimoxazol bloqueia a sntese do cido flico, sendo o efeito sinrgico e bactericida. O TMP-SMX activo contra Staphylococcus aureus e
Staphylococcus epidermidis meticilina-resistentes, Moraxella catarrhalis,
Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Listeria spp e Nocardia
spp, Pneumocystis jirovecii, Plasmodium spp e algumas micobactrias atpicas,
sendo-lhe resistentes 50% das estirpes de Shigella spp, Proteus spp e Haemophilus influenzae, 30% das estirpes de Escherichia coli e 5% das estirpes
de Salmonella.

Bibliografia
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114

Seco 3 Antimicrobianos

Outros antibacterianos

Miguel Arajo Abreu


Susana Boavida
Rui Sarmento e Castro

1. Rifamicinas
Mecanismo de ao as rifamicinas impedem a iniciao da cadeia de
transcripo do ADN em ARN, conseguindo deste modo ter um efeito bactericida particularmente sobre bactrias Gram-positivo e micobactrias1.

Rifampicina
Vias de administrao e doses a rifampicina (RFP) apresentada em
comprimidos de 300 mg, em soluo oral a 2% e em frascos de 600 mg para
administrao e.v. No tratamento da tuberculose usam-se doses de 10 mg/
kg no adulto e no recm-nascido. Na criana, com menos de sete anos, podem usar-se 15 a 20 mg/kg. Este frmaco deve ser administrado em jejum
juntamente com os outros antibacilares. A administrao e.v. (10 mg/kg/dia)
deve ser feita lentamente e aps diluio. No tratamento de outras infees
usam-se doses bidirias de 10 a 15 mg/kg no adulto, de 10 mg/kg em doentes com menos de 15 anos e de 5 mg/kg no recm-nascido. Existem ainda
disponveis associaes fixas de vrios antibacilares comprimidos contendo 120 mg de RFP associados com 50 mg de isoniazida (INH) e 300 mg de
pirazinamida (PZA), mais utilizados na fase inicial do tratamento, e comprimidos contendo 300 mg de RFP e 150 mg de INH usados na fase de consolidao do tratamento.
Farmacocintica a RFP pode ser administrada por via oral ou em perfuso e.v. lenta. Aps uma toma de 600 mg por via oral, o pico mximo da
concentrao srica atingido em uma a quatro horas. Com alimentos, a
absoro do frmaco retardada e a concentrao plasmtica diminuda.
A RFP liga-se, fortemente, s protenas plasmticas (80%), tem semivida
que varia com a dose administrada (trs horas para a toma de 600 mg, cinco horas para a dose de 900 mg) e metabolizada pelo fgado e excretada
na bile. Em doses iguais ou superiores a 300 mg, a capacidade excretora do
fgado saturada e a RFP aparece na urina.
Este frmaco tem boa difuso em quase todos os tecidos. As concentraes
obtidas no pulmo, no fgado, na bile e na urina so, em geral, superiores
115

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

concentrao srica. A RFP atinge concentraes teraputicas no lquido


pleural e asctico, nas secrees brnquicas, no leite e nos tecidos moles. A
RFP difunde, ainda, no humor aquoso e no vtreo. No lquido cefalorraquidiano (LCR) atinge concentraes teraputicas que so mais elevadas no
contexto da meningite.
Interaes medicamentosas no grupo das rifamicinas, a RFP o mais
potente indutor das enzimas hepticas e, particularmente, da CYP3A do citocrmio P450 (CYP450)2. Por isso, a RFP pode inativar ou diminuir a biodisponibilidade de outros frmacos associados, como corticides, anticoagulantes orais, estrognios, digitlicos, quinidinas, b-bloqueantes metabolizados
no fgado, ciclosporina, teofilina, metadona, tiroxina, cloranfenicol, sulfamidas hipoglicemiantes, diazepam, barbitricos... No que respeita aos imidazis, a RFP diminui a concentrao do fluconazol e do itraconazol, mas o
cetoconazol pode bloquear a absoro intestinal da RFP.
No tratamento da infeo por VIH, a interao com os inibidores das
proteases conduz diminuio da sua concentrao plasmtica e ao aumento da concentrao da RFP. Os no-nuclesidos inibidores da transcriptase
reversa (exceto a delavirdina) tm menor ao sobre a CYP3A e so menos
afetados pela administrao concomitante da RFP. Est contra-indicado o uso
comcomitante da RFP com os inibidores da protease utilizados no tratamento
da hepatite C (telaprevir e boceprevir)3. O cotrimoxazol (TMP-SMX) aumenta
a concentrao da RFP.
Espectro de ao a RFP muito ativa sobre grande parte de Staphylococcus aureus e estafilococos coagulase-negativos. , tambm, ativa sobre estafilococos intracelulares. A RFP menos ativa que a penicilina em relao aos
estreptococos e os enterococos so, apenas, moderadamente, sensveis a este
frmaco. A RFP , ainda, eficaz contra algumas bactrias Gram-negativo e, em
particular, contra Neisseria meningitidis. Este frmaco , ainda, ativo contra
Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi e Neisseria gonorrhoeae4.
A RFP , ainda, eficaz contra bactrias de multiplicao intracelular, como
Legionella spp, Brucella spp e Chlamydia spp. Alguns anaerbios como Clostridium difficile, Bacillus anthracis e bacterides so sensveis RFP.
Este frmaco muito ativo contra as micobactrias do complexo tuberculosis Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium
africanus e eficaz contra Mycobacterium leprae e Mycobacterium ulcerans. A sua atividade sobre as outras micobactrias atpicas inconstante.
Devido facilidade com que se desenvolvem resistncias, o uso de RFP
em monoterapia est contra-indicado no tratamento de infees por micobactrias ou por outros agentes bacterianos. A nica indicao para o uso
de RFP em monoterapia a quimioprofilaxia da meningite meningoccica
ou por Haemophilus influenzae tipo b.
Indicaes teraputicas a RFP um frmaco de primeira linha no tratamento da tuberculose em associao com outros antibacilares. Em doentes
116

Antimicrobianos Outros antibacterianos

infetados por VIH, a cumprir teraputica antirretrovrica, a RFP pode ser


usada com os anlogos nuclesidos da transcriptase reversa, com efavirenz
e com enfuvertida, raltegravir ou maraviroc com eventuais necessidades de
ajuste de dose. Os IPs, bem como a etravirina e a rilpivirina, no devem ser
usados em associao com a RFP5. A RFP pode ser usada em associao com
INH (trs meses) ou com PZA (dois meses) na quimioprofilaxia da tuberculose. A atividade da RFP contra micobactrias atpicas inconstante.
A RFP bactericida para Mycobacterium leprae e , nesta situao, geralmente usada em associao com dapsona.
Este frmaco muito ativo contra Staphylococcus aureus e Staphylococcus
coagulase-negativo e , particularmente, til no tratamento de infees
sseas ou associadas presena de material estranho e, tambm, no tratamento de endocardites em associao com um glicopeptdeo6. A combinao
de RFP e ciprofloxacina tem sido usada com sucesso em toxicodependentes,
com endocardite direita.
Em associao com vancomicina ou ceftriaxona ou ceftazidima, a RFP
eficaz no tratamento da meningite pneumoccica em que este agente pouco sensvel penicilina. Em algumas infees graves por enterococos, pode
usar-se, com eficcia, a associao de RFP com um glicopeptdeo.
No tratamento da brucelose, a combinao de doxiciclina (200 mg/dia)
com RFP (900 mg/dia) constitui alternativa ao tratamento com estreptomicina e tetraciclina.
A RFP pode, tambm, ser utilizada no tratamento de infees graves
por Legionella pneumophila, em associao com eritromicina ou fluoroquinolona.
Devido sua elevada concentrao na urina, a RFP pode tambm ser til
no tratamento de infees urinrias.
Em associao com outros antibiticos, a RFP pode permitir a resoluo
de infees resistentes aos frmacos habituais, como as causadas por Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Enterobacter ou Serratia marcescens. A RFP pode, ainda, ser til no tratamento de infees por Clostridium
difficile, rickettsias, Coxiella burnetii, Rhodococcus equi, Bartonella henselae
e Chlamydophila pneumoniae.
A RFP pode ser usada na quimioprofilaxia de meningites causadas por
Neisseria meningitidis e Haemophilus influenzae de tipo b. Na preveno da
infeo meningoccica usa-se na dose de 10 mg/kg de 12-12 horas (mximo
600 mg por toma) durante dois dias. Na preveno da meningite por Haemophilus influenzae (crianas com menos de quatro anos) usa-se a dose de 20
mg/kg/dia, numa s toma, durante quatro dias.
Efeitos adversos a RFP , em geral, bem tolerada. Confere colorao
alaranjada urina e pode deteriorar lentes de contacto. Esto descritas reaes de hipersensibilidade a este frmaco em 5% dos casos. A presena de
infeo por VIH aumenta o risco de toxidermia.
117

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

Quando administrada isoladamente, a RFP raramente hepatotxica, mas


em associao com INH observa-se elevao das aminotransferases e hepatite sintomtica, em 2,5 a 6% dos casos.
Ocasionalmente, a RFP pode ser responsvel por trombocitopenia e anemia
hemoltica de origem imunoalrgica, de insuficincia renal ou de pancreatite. Doses elevadas de RFP (1.200 mg), usadas, inicialmente, em esquemas de
tratamento intermitente da tuberculose, aumentam, significativamente, a
possibilidade de surgimento de manifestaes imunoalrgica e esto, por
isso, contra-indicadas.
Contra-indicaes a RFP est contra-indicada se h histria de alergia
s rifamicinas e em doentes portadores de porfiria. Em caso de insuficincia
heptica grave, a dose do frmaco deve ser reduzida ou mesmo interrompida se surge ictercia. Deve evitar-se, sempre que possvel, o uso de RFP durante a gravidez.

Outras rifamicinas
Rifamicina SV o colrio e a pomada oftlmica so utilizados no tratamento de conjuntivites. Este frmaco ativo contra Chlamydia trachomatis
e gonococo. As apresentaes como colutrio e a soluo para utilizao
local tm poucas aplicaes e podem contribuir para a seleo de bactrias
resistentes.

Rifabutina
Via de administrao e dose a rifabutina (RFB) comercializada em
comprimidos de 150 mg e a dose habitual de 300 mg/dia, que deve ser
ajustada em funo das associaes com outros frmacos.
Farmacocintica e interaes medicamentosas a RFB absorvida por
via digestiva, difunde bem em vrios tecidos e, particularmente no pulmo,
onde atinge concentraes bem mais elevadas do que no plasma, tem semivida de cerca de 16 h, a sua ligao s protenas de cerca de 20% e
excretada pelo fgado e pelo rim.
A RFB tem menor efeito indutor do CYP450 e pode ser usada no tratamento da tuberculose, em doentes infetados por VIH.
O fluconazol, o cetoconazol e a claritromicina aumentam a concentrao
srica da RFB, pelo que h que atender a possvel toxicidade aquando do
uso destas associaes. Para alm de toxicidade heptica, a RFB pode causar
artralgias, artrite, uvete, ulceraes orais e alterao da colorao da pele.
Espectro de ao a RFB tem atividade comparvel da RFP sobre as
estirpes sensveis a este frmaco. Um tero das estirpes resistentes RFP pode
118

Antimicrobianos Outros antibacterianos

ser sensvel RFB, mas as estirpes altamente resistentes RFP tambm o so


em relao RFB.
A RFB tem boa atividade contra Mycobacterium avium e Mycobacterium
intracellulare, inibindo cerca de 81% das estirpes destes agentes numa concentrao de 1 mg/l (a RFP s inibe 6% destas estirpes na mesma concentrao)7.
Indicaes teraputicas a RFB utilizada no tratamento de infees por
micobactrias do complexo avium intracellulare em associao com, pelo
menos, dois outros antibiticos como a claritromicina, o etambutol ou a
amicacina. A RFB pode usar-se na profilaxia de infees por Mycobacterium
avium complex (MAC) em infetados por VIH com contagem de linfcitos T
CD4+ inferior a 100/mm3.
No tratamento da tuberculose, a RFB s deve ser usada em substituio
da RFP nos infetados por VIH, nos quais se pretenda coadministrar antirretrovricos contra-indicados no uso com RFP5 e em casos de tuberculose multirresistente em que no haja resistncia cruzada com a RFP.
Rifapentina tem atividade antibacteriana semelhante da RFB. In vitro
a rifapentina mais eficaz que a RFP contra Mycobacterium tuberculosis e
Mycobacterium leprae, mas menos eficaz contra micobactrias atpicas.
usada nos Estados Unidos da Amrica (EUA), apenas, no tratamento da
tuberculose pulmonar numa dose bissemanal de 600 mg, em associao com
INH, PZA e etambutol (ETB) nos dois primeiros meses. Nos restantes quatro
meses, a dose de rifapentina de 600 mg, por semana, em combinao com
a INH. Nos infetados por VIH, o uso deste frmaco leva a um aumento das
recidivas, pelo que no deve ser utilizado.
Recentemente, foi mostrado que a associao deste frmaco com INH,
tomada semanalmente durante trs meses, no inferior toma diria de
INH durante nove meses no tratamento da tuberculose latente8.

Rifaximina
A rifaximina uma uma rifamicina no absorvida por via gastrintestinal, utilizada, apenas, no tratamento e preveno de distrbios do aparelho digestivo.
Via de administrao e dose a rifaximina comercializada em comprimidos de 200 mg, variando a dose entre os 600 e os 1.200 mg dirios.
Farmacocintica a absoro gastrintestinal da rifaximina muito baixa
(0,4%)9, pelo que, no possui, virtualmente, quaisquer interaes com outros
frmacos.
Espectro de ao e indicaes teraputicas a rifaximina foi aprovada
para o tratamento de diarreia infeciosa aguda e diarreia do viajante, tendo
mostrado ser to eficaz quanto a ciprofloxacina no tratamento da diarreia
causada por bactrias no invasivas10. No eficaz no tratamento da diarreia por
119

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

Campylobacter jejuni e outros agentes invasivos11, no tendo sido devidamente estudado o seu uso no tratamento de diarreias a Shigella spp e Salmonella spp.
Esta rifamicina, semelhana da RFP, ativa contra Clostridium difficile,
com a potencial vantagem de, no sendo absorvida, atingir altas concentraes no lmen intestinal.
Tendo em conta a importncia da eliminao das bactrias amoniagnicas
do lmen intestinal, no tratamento da encefalopatia heptica, a rifaximina
mostrou ter um papel importante no tratamento e preveno da encefalopatia heptica em doentes cirrticos12. Deve, no entanto, ser utilizada apenas
como teraputica de resgate em doena refratria ao tratamento com lactulose13.

Alguns

nomes comerciais

Rifadin cpsulas 300 mg, susp. oral 20 mg/ml, e.v. 600 mg (s por
importao).
Rifex cpsulas 300 mg.
Rimactan cpsulas 300 mg.
Em associaes Rifater, Rifinah, Tuberen.
Rifamicina-rifocina soluo tpica, i.m. (250 mg/3 ml).
RFB-Mycobutin cpsulas 150 mg.
Rifapentina-Priftin comprimidos 150 mg (no existe em Portugal).
Rifaximina-Xifaxam comprimidos de 200 mg.

2. Linezolida
Este frmaco pertence a um novo grupo de antibacterianos, as oxazolidinonas, de produo sinttica, que vm sendo desenvolvidos desde 1985.
Mecanismo de ao as oxazolidinonas inibem a sntese proteica, atuando, principalmente, na subunidade ribossmica 50S, embora se fixem, tambm, na subunidade 30S14.
Vias de administrao e doses a linezolida pode ser administrada por
via oral ou e.v. em doses de 400 a 600 mg de 12-12 horas.
Farmacocintica a biodisponibilidade, aps administrao oral, de
100%. O pico srico do produto atingido 1,5 horas aps uma dose oral de
250 mg e , ligeiramente, atrasado pela ingesto concomitante de alimentos.
A administrao de linezolida marcada permitiu concluir que cerca de 80 a
88% do frmaco eliminado pela urina nas 168 h seguintes e que o restante eliminado pelas fezes. A semivida de linezolida de cinco horas e a ligao s protenas de 31%.
A idade, o sexo e a insuficincia renal no parecem interferir com a cintica de linezolida.
120

Antimicrobianos Outros antibacterianos

Espectro de ao a linezolida tem boa atividade contra cocos Gram-positivo. Este frmaco eficaz contra estafilococos resistentes meticilina, embora seja menos ativo do que a vancomicina ou a teicoplanina. A linezolida
pode, tambm, ser eficaz em infees causadas por estafilococos com resistncia vancomicina15. O frmaco exibe boa atividade contra estafilococos coagulase-negativos e tem atividade comparvel da levofloxacina contra Streptococcus pneumoniae sensveis a este frmaco. A actividade da linezolida sobre
estirpes de pneumococos resistentes penicilina e ceftriaxona parece ser boa16.
Estreptococos b-hemolticos e do grupo viridans so, tambm, em geral, sensveis a linezolida. Em relao s infees causadas por Enterococcus spp, a
vancomicina tem maior eficcia do que a linezolida. Contudo, este frmaco
ativo nas infees enteroccicas, em que h resistncia vancomicina.
A linezolida exibe alguma atividade contra infees por Mycobacterium
tuberculosis, mas parece ser inativo contra micobactrias atpicas. A atividade de linezolida moderada ou fraca contra vrios agentes como Bordetella pertussis e parapertussis, Borrelia burgdorferi, Legionella pneumophila e
Mycoplasma pneumoniae.
Indicaes teraputicas a linezolida utilizada em infees causadas, principalmente, por cocos Gram-positivo sensveis ou resistentes aos outros antibacterianos. Dado que no apresenta resistncia cruzada com os antibiticos existentes, a linezolida uma boa alternativa para o tratamento destas infees
e, sobretudo, das originadas por estafilococos e pneumococos resistentes.
Reaes adversas a linezolida um inibidor da monoamino-oxidase,
podendo, por isso, induzir aumento da presso arterial. Em estudos clnicos
de fase II registaram-se, em 3% dos casos, efeitos adversos que obrigaram
interrupo do tratamento elevao significativa das aminotransferases,
pancreatite e fibrilhao. Outros efeitos menos importantes como nuseas,
vmitos e cefaleias, foram tambm observados.

Nome

comercial

Zyvox e.v. 600 mg, comprimidos 400 e 600 mg, suspenso oral 600 mg.

3. Metronidazol e outros nitroimidazis


O metronidazol, introduzido em 1959 para tratamento de infees por
Trichomonas vaginalis hoje usado, sobretudo, em infees por anaerbios
e por outros parasitas.
Mecanismo de ao aps entrada na clula, o frmaco sofre oxirreduo
que gera metabolitos txicos para o ADN celular, interferindo com a sntese
proteica.
Vias de administrao e doses por via e.v., para as infees graves por
anaerbios, usa-se a dose de carga de 15 mg/kg e depois 7,5 mg/kg cada
121

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

seis horas. Logo que a situao clnica permita pode utilizar-se a via oral em
doses de 1 a 2 g por dia em duas a quatro tomas.
Noutras infees usa-se a via oral em doses variveis consoante o agente
para Trichomonas vaginalis administram-se 250-500 mg a cada oito horas,
durante sete dias (ou 2 g em dose nica), para Giardia lamblia usam-se 250 mg
duas a trs vezes por dia, por cinco a sete dias (ou 2 g/dia durante trs dias),
para a amebase administram-se 750 mg a cada oito horas, durante 10 dias. Na
vaginose bacteriana pode usar-se a via oral (500 mg de 12-12 horas, durante
sete dias) ou a via intravaginal (5 g de gel de 12-12 horas, durante cinco dias).
Farmacocintica o metronidazol quase todo absorvido por via oral e
os alimentos no interferem com a sua absoro. As concentraes sricas,
aps administrao oral ou e.v., so proporcionais dose administrada. Este
frmaco tem uma semivida de oito horas e liga-se muito pouco s protenas
do plasma. A administrao vaginal do metronidazol resulta em picos sricos
mais baixos e quando usado sob a forma de supositrios, a absoro boa,
mas o pico srico retardado.
O metronidazol tem muito boa difuso tecidular, atingindo boas concentraes nos rgos e tecidos e, nomeadamente, no LCR e na placenta.
O metronidazol e seus metabolitos so, sobretudo, eliminados pela urina.
A dose deste frmaco deve ser reduzida em caso de insuficincia heptica.
No insuficiente renal podem ser necessrios ajustamentos da dose nos casos
em que a teraputica foi iniciada com doses elevadas.
Espectro de ao o metronidazol tem potente atividade bactericida,
sendo ativo contra grande parte das infees causadas por anaerbios, nomeadamente por Bacteroides fragilis e Bacteroides melaninogenicus, por
Prevotella spp, por Selenomonas spp, por Fusobacterium spp, cocos Gram-negativo anaerbios e por Clostridium spp.
Igualmente sensveis ao metronidazol so Treponema pallidum, espiroquetas orais, Campylobacter fetus, Gardnerella vaginalis e Helicobacter pylori. O metronidazol , por norma, eficaz contra Trichomonas vaginalis,
Giardia lamblia e Entamoeba histolytica17.
Indicaes clnicas devido sua boa difuso, o metronidazol constitui
uma boa escolha para as infees por anaerbios do sistema nervoso central
(SNC), do corao, do osso e articulaes, dos tecidos moles, da boca e dos
dentes14.
Outras indicaes, para o uso do metronidazol so a vaginose bacteriana,
a colite pseudomembranosa, a lcera pptica, causada por Helicobacter pylori (em associao com outros antibiticos) e a doena periodontal18,19.
O metronidazol , ainda, eficaz no tratamento da tricomonase vaginal,
do abcesso heptico amebiano, da giardase e de infees causadas por
Dientamoeba fragilis, na criana.
Reaes adversas o metronidazol , em geral, bem tolerado. Os principais efeitos adversos so convulses, encefalopatia, disfuno cerebral,
122

Antimicrobianos Outros antibacterianos

neuropatia perifrica, colite pseudomembranosa e pancreatite. Este frmaco


pode interferir com a varfarina e com outros anticoagulantes e pode causar
efeitos do tipo dissulfiran se houver ingesto concomitante de lcool.
Efeitos adversos, menos importantes, so alteraes gastrintestinais, neutropenia, gosto metlico, exantema, queimor uretral ou vaginal e ginecomastia.

Outros nitroimidazis
Dos inmeros frmacos desta classe apenas dois para alm do metronidazol, esto disponveis em Portugal. O tinidazol, com propriedades farmacolgicas e espectro de ao sobreponveis s do metronidazol, apresenta
um tempo de semivida substancialmente superior, oferecendo o mesmo
potencial de cura com doses menores e menos efeitos secundrios20. O
secnidazol, rapidamente absorvido aps administrao oral e com a mais
longa semivida da classe, est indicado no tratamento da amebase intestinal,
giardase e tricomonase21.

Produtos

comerciais

Dumozol e.v., saco com 100 ou 200 ml (5 mg/ml).


Metronidazol Abbott e.v., saco com 100 ml (5 mg/ml).
Metroderme creme e gel.
Flagyl comprimidos 250 mg, vulos.
Flagentyl (secnidazol) comprimidos de 500 mg.
Fasigyn (tinidazol) comprimidos de 500 mg.

4. cido fusdico
Mecanismo de ao o cido fusdico atua inibindo a sntese proteica. ,
em geral, bacteriosttico, mas em concentraes elevadas pode ser bactericida.
Vias de administrao e doses por via e.v. usam-se 500 mg (> 50 kg) ou
7 mg/kg (< 50 kg) de oito em oito horas. A dose habitual de utilizao oral
de 500 mg a cada 8 horas (adulto). A suspenso oral est disponvel para
crianas. Este frmaco pode usar-se topicamente (creme, pomada e gel) e em
gotas, para aplicao oftlmica.
Farmacocintica o cido fusdico bem absorvido por via oral, atingindo concentraes de 71 mg/l se administrado a cada oito horas. A administrao e.v. repetida permite atingir picos sricos de 123 mg/l. O cido fusdico liga-se, fortemente, s protenas plasmticas (95 a 97%), tem uma
semivida de cerca de 14 horas e tem boa penetrao no osso, na gordura
123

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

subcutnea, no rim, no corao, nas secrees brnquicas, no lquido sinovial,


no humor aquoso e atravessa a placenta, mas no difunde no LCR. O frmaco metabolizado no fgado e excretado, sobretudo, por via biliar.
Espectro de ao o cido fusdico bastante ativo contra Staphylococcus
aureus e Staphylococcus epidermidis, incluindo algumas estirpes resistentes
meticilina, porque no h resistncia cruzada deste frmaco com os
b-lactmicos. O cido fusdico menos eficaz contra estirpes de Staphylococcus saprophyticus e estreptococos. Este frmaco , ainda, eficaz em infees
causadas por Corynebacterium jeikeium, Neisseria gonorrhoeae e Neisseria
meningitidis. Os bacilos aerbios Gram-negativo so, em geral, resistentes
ao cido fusdico.
Os agentes anaerbios (exceto Fusobacterium necrophorum) so bastante sensveis ao cido fusdico. Os anaerbios Gram-positivo so muito suscetveis, enquanto que os anaerbios Gram-negativo apresentam sensibilidade mais varivel22. In vitro, o cido fusdico parece ser ativo contra
micobactrias23.
Indicaes teraputicas o cido fusdico tem sido usado no tratamento
de infees estafiloccicas, com ou sem bacteremia e, particularmente, em
casos de osteomielite aguda ou crnica, artrite sptica, endocardite, infees dos tecidos moles e infees do trato respiratrio inferior em doentes
com fibrose cstica. Na endocardite estafiloccica, o cido fusdico sempre
associado com um segundo frmaco (por exemplo, flucloxacilina), tem sido
utilizado com sucesso. baixo o nvel de resistncia a este frmaco.
Efeitos adversos a administrao e.v. pode ocasionar tromboflebite e
ictercia (17%), reversvel com a sua suspenso. Por via oral pode, tambm,
induzir ictercia (6%) e desconforto gastrintestinal. A preparao oftlmica
pode ocasionar prurido local.

Nomes

comerciais

cido fusdico ampolas para via e.v., 500 mg e comprimidos 250 mg


(importao).
Fucidine comprimidos 250 mg e creme.
Fucicort creme (associao com b-metasona).
Fucithalmic gotas.

5. Fosfomicina
Mecanismo de ao a fosfomicina um antibitico bactericida, que
inibe a sntese dos precursores do peptidoglicano, componente essencial da
parede bacteriana.
Vias de administrao e doses a fosfomicina dissdica (e.v.) apresenta-se em frascos de 1 e 4 g e deve ser administrada, aps diluio, taxa de
124

Antimicrobianos Outros antibacterianos

1 g/h. A posologia habitual de 8 a 12 g/dia no adulto e de 100 a 200 mg/


kg/dia na criana, repartidos por trs a quatro administraes. Estas doses tm
de ser reduzidas no insuficiente renal. A fosfomicina trometamol (oral) apresenta-se em saquetas contendo 3 g do frmaco e administrada por via oral,
em dose nica, duas a trs horas antes de uma refeio e, sempre, aps mico.
Farmacocintica a formulao oral (sal de fosfomicina trometamol)
bem absorvida (70%) e as concentraes mximas (20-30 mg/l) so atingidas
cerca de duas horas aps a toma. A perfuso e.v. (1 g/h), de fosfomicina,
permite concentraes de 120 mg/l, aps perfuso durante quatro horas. Este
frmaco tem uma semivida de trs a cinco horas e eliminado, sob a forma
ativa, por via urinria, onde atinge elevadas concentraes.
A fosfomicina liga-se, fracamente, s protenas plasmticas (10%) e
apresenta boa capacidade de penetrao em diferentes tecidos, nomeadamente no LCR, no rim, na pleura, na placenta, no tecido prosttico, nas
amgdalas, no osso, na bile e nas secrees brnquicas. A eliminao da
fosfomicina feita por via urinria, pelo que a dose deve ser reduzida no
caso de insuficincia renal.
Espectro de ao a fosfomicina tem amplo espectro de ao, sendo
ativa contra Staphylococcus aureus e epidermidis, mesmo alguns meticilinorresistentes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli, Salmonella spp, Shigella spp, Yersinia spp, Enterobacter, Serratia
marcescens, Proteus mirabilis e vulgaris e Haemophilus spp24. De notar que
a sensibildade de Staphylococcus aureus e epidermidis tem diminudo nos
ltimos anos, verificando-se, atualmente, que 50 a 80% das estirpes hospitalares so resistentes, devido ao seu uso em monoterapia25. Este frmaco
deve ser sempre usado em associao.
Indicaes teraputicas a fosfomicina, por via e.v., tem indicao no
tratamento de infees estafiloccicas nosocomiais, nomeadamente menngeas, cardacas e osteoarticulares (aps realizao de teste de sensibilidade).
Deve ser associada a uma cefalosporina (cefotaxima, ceftriaxona), nas meningites ps-neurocirurgia e a uma fluoroquinolona, no tratamento de infees osteoarticulares. A persistncia ou o ressurgimento de febre, num doente em tratamento com fosfomicina, indica a possibilidade de resistncia ao
frmaco.
A fosfomicina pode, ainda, ser usada, sempre em associao, no tratamento de infees graves por Serratia marcescens ou por Pseudomonas aeruginosa e, em segunda inteno, em meningites agudas por Streptococcus
pneumoniae, com sensibilidade diminuda penicilina e em infees por
enterococos resistentes vancomicina.
A formulao oral usada apenas no tratamento rpido da cistite aguda
da mulher jovem.
Efeitos adversos o efeito adverso mais comum o aparecimento de
flebite, aps perfuses repetidas. No insuficiente cardaco ou renal importante
125

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

a vigilncia dos eletrlitos, devido ao elevado contedo de sdio, contido


na formulao e.v.
A formulao oral, quando administrada em doses elevadas (> 3 g/dia),
pode ocasionar nusea e fezes moles.

Nome

comercial

Monuril saqueta com 2 ou 3 g de granulado. A apresentao para


administrao e.v. no existe em Portugal.

6. Everninomicina
Este frmaco, de uso e.v., apresentava boa atividade contra enterococos
resistentes vancomicina, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis
ou Staphylococcus haemolyticus resistentes e pneumococos resistentes penicilina26. Foi retirado do mercado por problemas de toxicidade.

7. Clindamicina
A clindamicina um derivado semissinttico da lincomicina, um antibitico natural produzido pela actinobactria Streptomyces lincolnensis27.
Mecanismo de ao a clindamicina inibe a sntese proteica dos microrganismos suscetveis, atuando na subunidade 50S, nos mesmos locais em
que atuam os macrlidos e o cloranfenicol, especulando-se sobre a possibilidade destes frmacos poderem competir entre si se administrados em
conjunto28.
Vias de administrao e doses a clindamicina pode ser administrada
oralmente, com doses entre os 150 e os 350 mg, por norma em intervalos
de seis horas e por via e.v., com doses, habitualmente, entre 600 e 900 mg
em intervalos de oito horas.
Farmacocintica a biodisponibilidade aps administrao oral de 90%,
sendo ligeiramente atrasada, mas no diminuda, pela ingesto concomitante de alimentos29.
O pico srico atingido uma hora aps administrao oral e entre 20 a
45 minutos aps administrao e.v.
A clindamicina demonstrou uma boa penetrao em todos os tecidos, com
a exceo do LCR, onde mesmo na presena de meningite, revelou concentraes clinicamente irrelevantes30.
Espectro de ao a clindamicina tem boa atividade contra cocos Gram-positivo, incluindo a maior parte dos membros do gnero Staphylococcus e
Streptococcus, com a exceo do gnero Enterococcus, contra os quais no
possui qualquer atividade.
126

Antimicrobianos Outros antibacterianos

As bactrias aerbias e anerbias facultativas Gram-negativo (Pseudomonas aeruginosa, Legionella pneumophila, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis e enterobactericeas) so intrinsecamente resistentes a este
antibitico31, com a notvel exceo da Capnocytophaga canimorsus, contra
a qual a clindamicina um dos antibiticos de primeira linha32.
A clindamicina ativa contra a maioria das bactrias anaerbias clinicamente relevantes33, apesar de nos ltimos anos se ter vindo a assistir a um
crescente aumento da resistncia dos bacterides de espcie fragilis a este
antibitico34.
Alguns protozorios clinicamente relevantes, tais como Toxoplasma gondii, Babesia microti e Plasmodium spp, so suscetveis a este antibitico, assim
como o o fungo Pneumocystis jirovecii35.
Indicaes teraputicas a clindamicina usada, primariamente, no tratamento de infees por bactrias anaerbias, incluindo infees dentrias
e da cavidade oral, infees do trato respiratrio e infees da pele e tecidos
moles. Durante anos foi usada no tratamento emprico de infees da cavidade abdominal, sendo atualmente desaconselhado o seu uso neste contexto pelo aumento crescente de resistncias de Bacteroides fragilis a este
agente34. A clindamicina pode ser ainda usada no tratamento de infees
por Gram-positivo, particularmente do gnero Streptococcus, em doentes
alrgicos penicilina. Tendo em conta a sua atividade contra alguns parasitas, pode ser usada em associao com outros frmacos, no tratamento da
toxoplasmose, babesiose, malria e pneumocistose35.
Estudos in vitro e in vivo revelaram que a clindamicina reduz a produo
de exotoxinas pelos estafilococos, tornando-a num importante antibitico
no tratamento da sndrome do choque txico36.
Reaes adversas at 30% dos doentes sofre de diarreia, em especial
aquando da toma por via oral, sendo que uma pequena percentagem destes
desenvolve colite pseudomembranosa, tornando-o no antibitico mais comummente associado a esta complicao31.
At 10% dos doentes pode apresentar exantema, mas erupes cutneas
severas so raras.
A administrao e.v. pode causar flebite, bem como a elevao das transaminases e da fosfatase alcalina, alteraes reversveis com a suspenso da
teraputica31.

Nome

comercial

Dalacin C comprimidos de 150 mg.


Dalacin V creme vaginal 20 mg/g.
Dalacin T creme cutneo 10 mg/ml.
Zindaclin creme cutneo 10 mg/g.
Duac creme cutneo em associao com perxido de benzolo.
Clincina ampola injetvel 300 mg/50 ml; 600 mg/50 ml e 900 mg/50 ml.
127

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

8. Daptomicina
Mecanismo de ao a daptomicina um lipopeptdeo cclico ativo que
atua inibindo a sntese proteica.
Vias de administrao e doses nas infees da pele e tecidos moles a
dose de 4 mg/kg de 24-24 h, por via e.v., durante sete a 14 dias. Na bacteriemia por Staphylococcus aureus meticilinarresistente (MRSA) complicada
ou no com endocardite direita a dose de 6 mg/kg de 24-24 h, via e.v.,
durante duas a seis semanas37. Nos doentes com clearance de creatinina
< 30 ml/h, o intervalo de administrao aumentado para 48-48 h, sendo a
administrao feita no fim da sesso de hemodilise (se aplicvel)37. A funo
renal e a creatinina fosfoquinase (CPK) devem ser monitorizadas semanalmente, nos doentes com insuficincia renal medicados com daptomicina37.
Farmacocintica a sua atividade antimicrobiana bactericida relaciona-se
com a rea sob a curva de concentrao (ASC) e a concentrao inibitria
mnima (CIM).37 A semivida de 7-8 h e 50% do frmaco excretado por
via renal. A daptomicina tem uma baixa penetrao pulmonar e no LCR. Nos
doentes com clearance de creatinina < 80 ml/h, os estudos apontam para
uma diminuio da sua eficcia no tratamento da bacteriemia por MRSA
complicada ou no com endocardite direita37. Na gravidez um frmaco de
classe B37. Desconhecem-se as suas concentraes plasmticas no leite materno, devendo ser utilizada com precauo na mulher em amamentao37.
Interaes medicamentosas no so conhecidas interaes medicamentosas com a daptomicina37.
Espectro de ao ativa para Staphylococcus aureus, estafilococos
coagulase-negativos (CIM 0,5 ug/ml), estreptococos (CIM 0,25 ug/ml), enterococos suscetveis vancomicina Enterococcus faecalis (CIM 1-2 ug/ml),
Enterococcus faecium (CIM 4 ug/ml) e Clostridium perfringens (CIM 0,5-1 ug/
ml). Este frmaco no tem atividade para bactrias Gram-negativo.
Indicaes teraputicas est indicada nas infees da pele e tecidos
moles por microrganismos suscetveis e na bacteriemia por MRSA complicada
ou no com endocardite direita. No est indicada no tratamento da pneumonia, da endocardite das vlvulas esquerdas e no est estudada na endocardite de vlvulas protsicas37. Nas infees da pele e tecidos moles complicadas, a eficcia comparvel vancomicina/penicilina antiestafiloccica
para Staphylococcus aureus meticilinossensvel (MSSA), MRSA, Streptococcus
pyogenes, Enterococcus faecalis38. Na bacteriemia por MRSA, complicada ou
no com endocardite direita, as taxas de sucesso so sobreponveis ao tratamento com gentamicina associada vancomicina39. Nas infees osteoarticulares por MSSA ou MRSA associadas a bacteriemia, um estudo mostrou
taxas de sucesso sobreponveis ao tratamento com uma penicilina antiestafiloccica ou vancomicina, associadas gentamicina, pelo que a utilizao
da daptomicina nestes casos poder ser considerada40.
128

Antimicrobianos Outros antibacterianos

Efeitos adversos com maior frequncia podem ocorrer nuseas, vmitos, diarreia, cefaleias, exantema, aumento da CPK. Esto relatadas a
ocorrncia de pneumonia eosinoflica, de neuropatia perifrica e de alteraes da coagulao37.

Nome

comercial

Cubicin p para soluo para perfuso (350 e 500 mg).

9. Tigeciclina
A tigeciclina uma glicilciclina semissinttica resultante da introduo de
um grupo butilglicilamido na posio 9 do anel D da minociclina41.
Mecanismo de ao atua inibindo a sntese proteica ao ligar-se
subunidade 30S do ribossoma bacteriano e bloqueando a entrada de
molculas amino-acil-t-ARN no local A do ribossoma41. Geralmente, a tigeciclina considerada um antibitico bacteriosttico, embora atividade
bactericida tenha sido demonstrada para isolados de Streptococcus pneumoniae e Legionella pneumophila41,42.
Vias de administrao e dose a dose inicial de 100 mg, seguida de 50 mg
de 12-12 h por via e.v. A durao do tratamento geralmente de cinco a 14 dias,
dependendo da gravidade, do local de infeo, da situao clnica e da resposta
teraputica42. Com a tigeciclina no necessrio o ajuste da dose na insuficincia renal e na hemodilise. Na insuficincia heptica grave (Child-Pugh C) necessrio o ajuste da dose (100 mg dose nica, seguida de 25 mg de 12-12 h)42.
Farmacocintica a semivida de 37 h, com um grande volume de distribuio, baixas concentraes plasmticas e grande concentrao tecidular.
O frmaco metabolizado no fgado e grande parte eliminado pela via
biliar. Na insuficincia heptica grave, a clearance sistmica diminui em 55%
e a semivida aumenta em 43%42. O uso de tigeciclina na gravidez est associado a risco fetal (classe D) e desconhecem-se as suas concentraes plasmticas no leite materno, devendo ser utilizado com precauo na mulher em
amamentao42.
Interaes medicamentosas a tigeciclina pode aumentar as concentraes da varfarina, sendo necessria a sua monitorizao42.
Espectro de ao ativa contra estafilococos (incluindo MRSA), estreptococos (incluindo Streptococcus pneumoniae), enterococos, enterobactericeas
(exceto Proteus spp e Serratia marcescens), bacilos Gram-negativo no-entricos (Acinetobacter e Stenotrophomonas maltophilia, mas no contra Pseudomonas aeruginosa) e anaerbios (incluindo Bacteroides spp).
Indicaes teraputicas este frmaco est aprovado para infees da
pele e tecidos moles complicadas, infees intra-abdominais complicadas
e para a pneumonia adquirida na comunidade (PAC)42. Nas infees de pele e
129

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

tecidos moles complicadas, os estudos demonstram equivalncia vancomicina/aztreonam nas taxas de resposta clnica e na erradicao microbiolgica
de MRSA, MSSA e Streptococcus pyogenes43. Apenas num ensaio a tigeciclina revelou uma taxa de cura para enterococos vancomicinarresistentes (VRE)
sobreponvel da linezolida, pelo que so necessrios mais estudos para a
utilizao, com segurana, deste frmaco no tratamento do VRE44. Na infeo
intra-abdominal complicada as taxas de cura e erradicao microbiolgica
para a Escherichia coli, Streptococcus anginosus, Bacteroides fragilis e Klebsiella pneumoniae so semelhantes s obtidas com o imipenem45. Na PAC
por Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae e Legionella pneumophila, a sua eficcia equivalente da levofloxacina46. Nos doentes ventilados com pneumonia adquirida em meio hospitalar, a sua eficcia inferior do imipenem, no estando a sua utilizao recomendada 47. Num
estudo em doentes com infees graves por bactrias Gram-negativo multirresistentes, a tigeciclina pareceu ser segura e eficaz, incluido para Acinetobacter baumannii, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Enterobacter48.
No caso particular de Acinetobacter baumannii multirresistente (incluindo
carbapeneme resistente), um outro estudo mostrou que a tigeciclina tem
considervel atividade antimicrobiana, embora de forma no consistente,
pelo que no se recomenda a sua utilizao em monoterapia, particularmente na pneumonia associada ao ventilador ou na bacteriemia49. Em concluso,
a tigeciclina no melhor que a antibioterapia habitualmente preconizada
no tratamento de infees graves, incluindo as causadas por bactrias resistentes50.
Efeitos adversos comparativamente ao tratamento, habitualmente, preconizado, o efeito adverso mais frequente a intolerncia gastrintestinal
(nuseas, vmitos e diarreia). Menos vezes pode causar cefaleias, tonturas,
exantema, elevao da bilirrubina total, de aspartato aminotransferase (AST),
do tempo de protrombina e causar pancreatite41-43. Este frmaco pode cursar
com descolorao permanente do esmalte dentrio, se administrado na segunda metade da gravidez e durante a infncia at aos oito anos43.

Nome

comercial

Tygacil p para soluo para perfuso (50 mg).

10. Antibacterianos de aplicao tpica51


Bacitracina
Frmaco ativo in vitro contra estafilococos, estreptococos, corinebactria
e clostrdias. Apesar de utilizado h muitos anos na prtica clnica, a sua
eficcia nunca foi demonstrada nos ensaios clnicos realizados. Usa-se em
130

Antimicrobianos Outros antibacterianos

leses de impetigo e de impetigo bolhoso (menos eficaz) e na erradicao


do estado de portador nasal de estafilococos. Em geral, utiliza-se em combinao com neomicina e/ou polimixina B.

Nomes

comerciais

Baciderma, Bacitracina Neo-Zimaia, Cicatrin, Dermobitico, Dimicina,


Oralbitico, Polisulfad.

Neomicina
Tem atividade contra muitas bactrias Gram-positivo e Gram-negativo,
incluindo Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Proteus spp, Staphylococcus aureus e Serratia spp, sendo Pseudomonas aeruginosa, por regra, resistente. A neomicina muito usada em combinao com outros antibiticos,
antifngicos e corticosterides.

Nomes

comerciais

Baciderma, Bacitracina Neo-Zimaia, Bientrico, Cicatrin, Conjunctilone, Dermobitico, Dermovate, Dexaval, Dimicina, Enteromicina,
FML-Neo Liquifilm, Kenacomb, Neodavisolona, Neomicina, Otosporin,
Oto-Synalar Pimafucort, Polydexa, Polygynax, Predniderma, Synalar
N, Zotinar.

Polimixina B
ativa, quase exclusivamente, sobre bactrias Gram-negativo, sendo bactericida para a maior parte das bactrias aerbias Gram-negativo, incluindo
Pseudomonas aeruginosa, mas inativa contra bactrias do gnero Proteus e,
fracamente, ativa contra bactrias do gnero Providencia, Burkholderia e Serratia. usada na preveno e no tratamento de infees pouco complicadas
da pele, geralmente associada com neomicina e bacitracina.

Nomes

comerciais

Conjunctilone, Gramixina, Oftalmotrin, Otosporin, Oto-Synalar Polisulfad, Polydexa, Polygynax.

Mupirocina
bastante eficaz em infees causadas por estafilococos, mesmo quando
resistentes meticilina e a outros antibiticos, e em infees estreptoccicas
131

M. Arajo Abreu, S. Boavida, R. Sarmento e Castro

(exceto enterococos). Este frmaco exibe, ainda, atividade contra Neisseria


gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae e Pasteurella multocida. usada no tratamento do impetigo, da foliculite e de leses, secundariamente, infetadas de
eczema, queimadura, lacerao e lcera de perna. A mupirocina , ainda,
usada na erradicao da colonizao nasal por estafilococos.

Nome

comercial

Bactroban.

Bibliografia
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133

Seco 3 Antimicrobianos

ANTIVRICOS*

Francisco Antunes

Nos ltimos anos, registaram-se progressos importantes no desenvolvimento de antivricos eficazes em diversas fases da replicao vrica, nas quais
se incluem a absoro, a penetrao, a libertao do invlucro, a transcripo
e a translao das protenas reguladoras, a replicao do genoma, a transcripo e a translao das protenas estruturais, a reconstituio do virio, a
maturao e a libertao1. A toxicidade tida como um dos maiores obstculos no desenvolvimento de antivricos, dada a dificuldade destes em distinguir, com preciso, entre as funes de algumas clulas humanas e a replicao vrica, tal como acontece com o efeito oncognico ou teratognico
potencial. Em contraste com os antibiticos, utilizados nas infeces bacterianas, so raros os antivricos de amplo espectro de aco, estando a maioria
deles indicados para uma nica e determinada infeco vrica.

1. Amantadina e rimantadina
A amantadina eficaz na profilaxia e no tratamento (menos activa) da
maioria das estirpes de vrus influenza A, mas no contra as estirpes B e C.
No entanto, mais recentemente, os isolados A/H1N1, H3N2 e H5N1 de vrus da
gripe mostraram resistncia a estes antivricos. A rimantadina parece ser
mais eficaz do que a amantadina na profilaxia e no tratamento da gripe
nos adultos e, apenas, no tratamento das crianas, sendo, de igual modo,
menos txica para o sistema nervoso central (a amantadina estimula as
catecolaminas, o que no acontece com a rimantadina). Os mecanismos de
aco envolvem o bloqueio do canal inico, formado pela protena M2, com
interferncia na libertao do invlucro viral, aps a entrada na clula, e,
possivelmente, na reconstituio do virio e na sua maturao. Quando
utilizada em profilaxia, a amantadina e a rimantadina reduzem o risco de
infeco em, pelo menos, 50% (no que diz respeito ao efeito profilctico,
esta percentagem idntica da proteco conferida pela vacina) e o
risco de doena em 70-90%. Para se conseguir maior eficcia devem ser
utilizadas nas 48 h aps o incio dos sintomas. A emergncia de resistncias

*Excluem-se os anti-retrovricos (ARVs)


Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

135

F. Antunes

parece ocorrer durante as duas-quatro primeiras semanas de tratamento.


Os efeitos colaterais ocorrem, respectivamente, para a amantadina e para
a rimantadina, em 5-10% e 2% dos doentes tratados (ansiedade, insnias,
depresso e dificuldade na concentrao; em doses elevadas podem ocorrer
alucinaes e convulses), o que condiciona a sua utilizao em idosos. Estes
antivricos no esto disponveis em Portugal.

2. Zanamavir e oseltamivir
O zanamavir e o oseltamivir so antivricos aparentados, com mecanismos semelhantes de aco e taxas semelhantes de eficcia contra vrus
influenza tipo A e tipo B2,3. Ambos so inibidores da neuraminidase. O
zanamavir inalado, sendo a biodisponibilidade de 10-20% da dose inalada. O oseltamivir administrado por via oral, sendo de 75% a biodisponibilidade, devendo ser reduzida a dose em insuficientes renais. Os efeitos
colaterais do zanamavir so mnimos, porm deve ser administrado com
precauo em doentes com doena respiratria crnica, dado que pode
causar broncospasmo. O oseltamivir pode causar nuseas e vmitos em 10%
dos doentes, pelo que se recomendam as tomas com as refeies, por forma
a reduzir aqueles efeitos. A prescrio de zanamavir e oseltamivir deve limitar-se aqueles casos com menos de 48 h de doena. Na dose de 10 mg/dia
para zanamavir e de 75 mg/dia para oseltamivir so eficazes na preveno
da infeco, respectivamente, de 30 e 50%, e na preveno da doena, respectivamente, de 67 e 84%.

3. Ribavirina
A ribavirina (RBV) um nuclesido anlogo da purina, com amplo espectro de aco in vitro contra vrus ARN e ADN, no estando esclarecido,
ainda, o seu mecanismo de aco. No tratamento das infeces por vrus
respiratrio sincicial (VRS) est licenciada a formulao para aerossol sem,
praticamente, efeitos colaterais (no disponvel em Portugal). Porm, nas
crianas (e em adultos) com doena pulmonar crnica obstrutiva ou com
asma, a deteriorao da funo respiratria tem sido associada utilizao
de RBV. De realar que a RBV no est indicada nas infeces respiratrias
por VRS com caractersticas benignas. Para alm das infeces por VRS, a
RBV tem sido utilizada no tratamento da hepatite A, do sarampo, das
infeces por vrus herpes simplex (VHS) e, com maior importncia, na
febre hemorrgica de Lassa e da febre hemorrgica da Coreia1. Dado que
atravessa bem a barreira hematoenceflica poder revelar-se til no tratamento de encefalites vricas por vrus bunya. A toxicidade hematolgica
136

Antimicrobianos Antivricos

reversvel. A RBV tem sido utilizada, eficazmente, no tratamento da


infeco crnica por vrus da hepatite C (VHC), em combinao com interfero (INF)4.

4. Vidarabina
A vidarabina eficaz no tratamento das infeces por vrus herpes,
por inibio da sntese do cido nucleico, atravs de um ou mais mecanismos. No tratamento da encefalite por VHS, diminui a mortalidade de
70 para 28%, ao fim de um ms, e para 40% ao fim de seis meses5. Nos
recm-nascidos, com infeco do sistema nervoso central (SNC) ou disseminada por VHS, reduz a mortalidade de 74 para 38%, porm, apenas, 29%
dos sobreviventes esto clinicamente curados no final do primeiro ano.
Para alm destas indicaes, eficaz em aplicao tpica da queratoconjuntivite e da estomatite. Alm disto, usada no tratamento da zona
[infeco por vrus varicela zster (VVZ)], cutnea e visceral, nos doentes
imunocomprometidos (reduz a formao de novas leses, a eliminao do
vrus e encurta os episdios de nevralgia ps-herptica)5, nestes casos com
a utilizao por via e.v. (dada a fraca solubilidade da vidarabina requer um
volume enorme de lquido para a perfuso). A vidarabina no est disponvel em Portugal.

5. Anti-herpticos
O aciclovir, licenciado em 1995, considerado o antivrico mais eficaz, de
entre outros (ganciclovir e foscarnet). Mais recentemente passaram a estar
disponveis o famciclovir e o valaciclovir, tendo eficcia equivalente ou superior do aciclovir e, por outro lado, a sua farmacocintica, quando
administrada por vira oral, mais favorvel. O aciclovir um inibidor
potente de alguns vrus do grupo herpes, na presena da timidinaquinase, a qual induz a fosforilao daquele, na sua forma activa, de monofosfato de aciclovir. A maior eficcia do aciclovir relaciona-se com as
infeces por VHS, sendo menor para VVZ. O vrus de Epstein-Barr (VEB)
mais sensvel ao aciclovir do que o vrus citomeglico (VCM), sendo a
aco sobre o primeiro sobre a polimerase ADN-VEB e sobre o segundo,
praticamente nula, dado que VCM no produz a enzima responsvel pela
fosforilao do aciclovir na sua forma activa. O aciclovir est disponvel
em formulaes para uso e.v., oral e tpico. A administrao por via e.v.
est recomendada para o tratamento das infeces herpticas mucocutneas e genitais no imunocomprometido. Nestes casos, a eliminao do
vrus, o tempo de formao de leses novas e a durao dos sintomas esto
137

F. Antunes

diminudas1,5. Porm, aps interrupo do aciclovir, a eliminao de vrus e


o aparecimento de novas leses so, relativamente, frequentes. O aciclovir,
por via e.v., eficaz, tambm, no tratamento da zona (infeco por VVZ). O
aciclovir, por via oral, eficaz no tratamento do herpes nasolabial e, em
alguns casos, do herpes genital, principalmente no doente imunocomprometido,
sendo questionvel o seu interesse na preveno das recorrncias, dado o
risco de desenvolvimento de resistncias, apesar do risco daquelas se poder
reduzir para 30%. O valaciclovir um pr-frmaco de aciclovir, que , rapidamente e largamente, convertido em aciclovir, de que resulta maior biodisponibilidade de aciclovir (trs a cinco vezes mais), comparada com a dose de
800 mg deste por via oral, o que possibilita a reduo das tomas dirias e,
no caso da zona, do tempo de resoluo da dor6.
O ganciclovir um nucleosdeo anlogo com maior eficcia do que o
aciclovir para VCM, tendo particular interesse no tratamento da retinite,
sendo, porm, menos eficaz no caso da pneumonia, no contexto do imunocomprometido, particularmente no doente com sida. O valganciclovir
um pr-frmaco de ganciclovir, com 10 vezes mais biodisponibilidade do que
o ganciclovir oral. O valganciclovir , rapidamente, metabolizado em ganciclovir, que inibe a ADN polimerase de VCM, aps fosforilao intracelular na
sua forma de trifosfato7.
O foscarnet um anlogo pirofosfato eficaz, tambm, no tratamento da
retinite por VCM, assim como na infeco por VHS resistente ao aciclovir.

6. Citocinas
Os interferes (INFs) tendo sido utilizados, eficazmente, no tratamento de
diversas infeces vricas, no sendo clara se a sua aco por efeito directo
sobre os vrus ou se, indirectamente, por mecanismos imunomodeladores. As
suas principais indicaes dizem respeito ao tratamento das infeces crnicas por vrus das hepatites B e C, ultimamente nas suas formulaes peguiladas8-10. Os INFs tm sido usados, ainda, no tratamento tpico dos condilomas genitais.

7. Antivricos para a teraputica da hepatite B crnica


Os INFs so citocinas potentes com aco antivrica, imunomodeladora
e antiproliferativa. Os INFs no tm uma actividade antivrica directa, mas
causam a produo de protenas nas clulas expostas que inibem a sntese
das protenas vricas. Na hepatite B crnica a utilizao de INF- pode
causar remisses sustentadas em mais de 80% dos doentes, com perda frequente do AgHBe e melhoria da evoluo clnica11. A combinao de INF-
138

Antimicrobianos Antivricos

Quadro 1. Antivricos disponveis em Portugal*


Antiviral

Nome comercial

Aciclovir

Acidosina creme, pomada oftlmica, comp. 200 mg; Aciclovir


comp. 200/400/800 mg, para perfuso 250 mg/20 ml; Cicloviral
comp. 200/400/800 mg; Divicil comp. 200/800 mg, susp. oral 400 mg;
Hermi-sofex 200 mg; Hermocil comp. 200 mg; Zov 800
comp. 800 mg; Zovirax comp. 200 mg, susp. oral 80/400 mg

Cidofovir

Vistide para perfuso 375 mg/5 ml

Foscarnet

Foscavir para perfuso 24 mg/ml

Ganciclovir

Cymevene para perfuso 500 mg

Valganciclovir

Rovalcyte comp. 450 mg

Interfero

Roferon A inject 3/6/9/18 MUI; Wellferon 3/5/10 MUI

Interfero peguilado

Pegintron inject 50/80/100/120/150 g; Pegasys inject. 180 g

Valaciclovir

Valavir comp. 250/500/1.000 mg; Valtrex comp. 250/500/1.000 mg

Zanamivir

Relenza para inalao

Oseltamivir

Tamiflu comp. 75 mg, susp. oral 12 mg/ml

Ribavirina

Rebetol cps. 200 mg; Copegus comp. 200 mg

Lamivudina

Lamivudina Tera comp. 100 mg

Adefovir

Hepsera comp. 10 mg

Entecavir

Baraclude comp. 0,5 mg; comp. 1 mg

Telbivudina

Sebivo comp. 600 mg

Tenofovir

Viread comp. 245 mg

*Excluem-se os anti-retrovricos
Utilizados no tratamento da hepatite B crnica e da infeco por VIH

com lamivudina (3TC) no mostrou melhores resultados clnicos do que a


monoterapia 12. Dada a convenincia das administraes (via subcutnea,
uma vez por semana) e a eficcia, o INF peguilado (PEG-INF--2a) suplantou o INF-. O PEG-INF--2a mostrou-se, tambm, eficaz na hepatite D crnica13.
O 3TC (100 mg/dia) est aprovada para o tratamento da infeco por VIH
e da hepatite B crnica. Na dosagem de 100 mg/dia, durante um ano suprime o ADN-VHB, normaliza as aminotransferases e diminui a inflamao em
cerca de 50% dos doentes14. A emergncia de variantes de VHB resistentes
139

F. Antunes

(YMDD) aumenta, progressivamente, medida que os anos passam (67% aos


quatro anos)15.
O entecavir (ETV) (0,5-1 mg/dia) est aprovado para o tratamento da
hepatite B crnica e tem uma barreira gentica elevada. A resistncia ao ETV
requer a mutao YMDD e uma segunda mutao, sendo eficaz no tratamento da infeco crnica por VHB resistente ao 3TC16.
A telbivudina (LdT) (600 mg/dia) um anlogo nucleosdeo da timidina, sem aco sobre VIH, apresentando resistncia cruzada com o 3TC,
aprovado para tratamento da hepatite B crnica. Apesar da sua excelente actividade, o LdT no tem sido muito utilizado, pela resistncia cruzada com o 3TC.
O adefovir (ADV) est aprovado para a teraputica da hepatite B crnica
(10 mg/dia), sendo rara a ocorrncia de resistncias, podendo ser utilizado
em doentes com infeco crnica por VHB resistente ao 3TC. No entretanto,
dadas as suas limitaes (potncia e ineficcia), foi suplantado pelo tenofovir (TDF).
O TDF (300 mg/dia) activo contra VHB resistentes ao ADV e ao ETV. A
resistncia de VHB ao TDF pouco comum, sendo a sua eficcia comprovada
em mono-infectados ou em infectados por VIH (supresso rpida e consistente de ADN-VHB).
A emtricitabina (FTC) uma derivado do 3TC, aprovada para o tratamento da infeco por VIH, sendo a sua eficcia para VHB comparvel do 3TC.
A combinao TDF e FTC recomendada para integrar o esquema de teraputica da infeco por VIH, nos co-infectados por VHB.

8. Antivricos para a teraputica da hepatite C crnica


No tratamento da hepatite C crnica, a combinao de PEG-IFN (-2a ou
-2b) com RBV permite os melhores resultados nas respostas vricas sustentadas e considerada a teraputica de referncia17. O PEG-IFN--2a (180 g/
semana) ou PEG-IFN--2b (1,5 g/kg peso/semana), associado RBV (1.0001.200 mg/dia), durante 48 semanas, para o gentipo 1 de VHC, tem uma
resposta vrica sustentada de cerca de 55%. Para os gentipos 2 e 3, a dose
de RBV (800 mg/dia) e o tempo de durao (24 semanas) menores permitem
resposta vrica sustentada, nestes gentipos, de 84%18,19. A teraputica est
associada reduo da esteatose e progresso para a fibrose e melhoria
do processo necro-inflamatrio, podendo mesmo reverter a cirrose e reduzir
o risco de carcinoma hepatocelular. A cura definitiva para aqueles doentes
que atingem resposta vrica sustentada.
Mais recentemente, dois inibidores da protease de VHC, o boceprevir
e o telepravir, em combinao com PEG-IFN e RBV mostraram resposta
vrica sustentada cerca de 20% superior atingida com a combinao
140

Antimicrobianos Antivricos

dupla PEG-IFN e RBV, para o gentipo 1. No entretanto, principalmente


a anemia (boceprevir) e a toxidermia (telepravir) condicionam a sua utilizao.
O quadro 1 mostra os antivricos disponveis em Portugal.

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141

Seco 3 Antimicrobianos

ANTIFNGICOS

Patrcia Pacheco

1. Mecanismos de ao dos antifngicos


A maioria dos antifngicos atua sobre o ergosterol, um componente major da
membrana citoplasmtica fngica, anlogo do colesterol nas clulas dos mamferos. O ergosterol essencial para a fluidez e integridade da membrana celular
fngica. Outros mecanismos de ao dos antifngicos so a inibio da sntese
dos cidos nucleicos e a disrupo da parede celular fngica. De acordo com as
suas propriedades estruturais e com o seu mecanismo de ao, os antifngicos
podem ser classificados, fundamentalmente, em cinco classes polienos, azis,
alilaminas, anlogos nuclesidos e equinocandinas. Cada uma destas classes tem
vantagens e limitaes relativamente ao seu espectro de ao, farmacocintica, modo de administrao, interaes medicamentosas e perfil de toxicidade.

Polienos
Os polienos atuam ao nvel da membrana citoplasmtica do fungo, ligando-se, irreversivelmente, ao ergosterol. Para ter acesso ao ergosterol, os polienos devem, em primeiro lugar, atravessar a rgida parede celular do fungo.
Uma vez na membrana, promovem a abertura de poros que aumentam a
permeabilidade celular, levando sada de eletrlitos e morte celular. Os
polienos so fungicidas potentes, com amplo espectro de ao, atuando sobre
fungos filamentosos e leveduriformes. Apresentam, como principal limitao,
elevada toxicidade, resultante da semelhana estrutural entre o ergosterol e
o colesterol, pelo que o seu uso sistmico se restringe a infees fngicas graves.
Deste grupo fazem parte a nistatina (disponvel como medicamento tpico para
o tratamento da candidose oral), a natamicina (tpico para tratamento da
candidose vaginal) e a anfotericina B, a qual constituiu durante dcadas o
frmaco de referncia da teraputica antifngica sistmica. De forma a minimizar a toxicidade da anfotericina B desenvolveram-se preparaes lipdicas, mantendo efeito antifngico comparvel.

Azis
Os azis interferem na biossntese do ergosterol, atravs da inibio da
enzima lanosterol-demetilase, dependente do citocrmio P450 (CYP450). Esta
143

P. Pacheco

Quadro 1. Algumas interaes medicamentosas envolvendo antifngicos triazis2-4


Mecanismo/frmacos

Imidazol

Efeito clnico potencial

Diminuio da absoro do triazol


(anticidos, sucralfato, omeprazol e didanosina)

itraconazol

diminuio da concentrao
plasmtica do triazol

Aumento da metabolizao do triazol


(rifampicina, fenitona e carbamazepina)

itraconazol
fluconazol
voriconazol

diminuio da concentrao
plasmtica do triazol

nefrotoxicidade

Inibio da metabolizao de frmacos pelo


CYP450
ciclosporina

todos

fenitona

todos

toxicidade da fenitona

sulfonilureias

todos

hipoglicemia

varfarina

todos

hipocoaguabilidade

alprazolam e midazolam

todos

sedao

digoxina

itraconazol

toxicidade da digoxina

terfenadina, loratidina e cisapride

itraconazol
voriconazol

arritmias cardacas
potencialmente fatais

enzima tem papel fundamental na sntese do ergosterol, atuando, acessoriamente, na sntese do colesterol no mamfero. A atividade dos antifngicos
azis resulta da depleo do ergosterol e da acumulao de esterides txicos,
condicionando alteraes na estrutura e na funcionalidade das membranas
fngicas. Estes frmacos limitam o crescimento fngico (frmacos fungistticos)
e so ativos contra diversos fungos leveduriformes e filamentosos. Os azis, de
utilizao corrente, contm dois ou trs nitrognios no anel azol, sendo designados imidazis (cetoconazol, miconazol e clotrimazol) e triazis (fluconazol,
itraconazol, voriconazol e posaconazol), respetivamente. Os triazis, em comparao com os imidazis, apresentam maior afinidade para as enzimas fngicas, relativamente s enzimas humanas dependentes do CYP450, pelo que tm
menor toxicidade. Este facto determina que os imidazis sejam, essencialmente,
de aplicao tpica e os triazis de utilizao sistmica. Dentro do grupo dos
triazis, e apesar de apresentarem o mesmo mecanismo de atuao, existem
diferenas estruturais que determinam espectros de ao e propriedades farmacocinticas diferentes. Relativamente coadministrao com outros frmacos, todos os azis podem condicionar interaes medicamentosas, sendo o
itraconazol o que apresenta maior nmero de interaes (Quadro 1).

Alilaminas
As alilaminas atuam ao nvel da biossntese do ergosterol atravs da inibio da enzima esqualeno-epoxidase. Esta enzima, no dependente do
144

Antimicrobianos Antifngicos

CYP450, responsvel pela transformao do esqualeno em lanosterol, pelo


que a sua inibio evita a converso do lanosterol em ergosterol. A depleo
de ergosterol da membrana citoplasmtica fngica condiciona disrupo da
membrana e morte celular. Os representantes desta classe so a terbinafina
e a naftifina (esta ltima exclusivamente para uso tpico) e esto indicadas
no tratamento de dermatofitoses (tinhas) e outras infees fngicas cutneas. A terbinafina administrada por via oral e apresenta alta atividade
sobre agentes de micoses cutneas, atingindo elevadas concentraes a nvel
da pele e das estruturas queratinizadas1. Apresenta maior eficcia e melhor
perfil de segurana do que a griseofluvina, o frmaco antifngico, tradicionalmente utilizado nestas situaes (o qual inibe a mitose celular por interao com os microtbulos).

Anlogos nucleosdeos
O nico frmaco disponvel a flucitosina, um antimetabolito que interfere com o metabolismo da pirimidina e, subsequentemente, na sntese e
funo do ADN/ARN fngico. A flucitosina convertida nas clulas fngicas
em 5-fluoruacilo pela enzima citosina desaminase, sendo seletivamente txica para os fungos que possuem esta enzima, nomeadamente, Candida spp
e Cryptococcus spp. S deve ser utilizado associado a outros antifngicos
(anfotericina ou fluconazol), devido emergncia de resistncias quando
utilizado em monoterapia. A flucitosina , rapidamente, absorvida aps
administrao oral, sendo este o modo de administrao preferencial. Em
adultos com funo renal normal a dose habitual 25-37,5 mg/kg, cada seis
horas (dose total diria 100-150 mg/kg). Em doses elevadas associa-se a depresso medular e hepatotoxicidade, sendo estes efeitos, habitualmente,
reversveis com a suspenso do tratamento. No caso de insuficincia renal
ou coadministrao de frmacos nefrotxicos (anfotericina ou ganciclovir,
por exemplo) conveniente proceder aos doseamentos sricos da flucitosina,
para ajuste das doses e minimizao da toxicidade.

Equinocandinas
As equinocandinas so o grupo de antifngicos sistmicos mais recentes
e apresentam um mecanismo de ao inovador, na medida em que atuam
na parede celular dos fungos, atravs da inibio da sntese de b-(1,3)-D-glucano, um componente da parede celular dos fungos filamentosos e leveduriformes, que no existe nas clulas dos mamferos. A destruio da
estrutura da parede celular conduz instabilidade osmtica e lise celular.
As equinocandinas so fungicidas para Candida spp, mas fungistticas para
145

P. Pacheco

Aspergillus spp. O espectro de ao das equinocandinas limitado, uma vez


que os fungos que no tm quantidade suficiente de b-(1,3)-D-glucano na
sua parede celular so intrinsecamente resistentes, como o caso de Cryptococcus spp, Fusarium spp e Mucorales spp. Apresentam tambm, atividade
sobre Pneumocystis jirovecii (apenas formas quisticas, no sendo ativos sobre
os trofozoitos).
Atualmente esto disponveis trs agentes nesta classe (caspofungina,
anidulafungina e micafungina), licenciados para utilizao em infees fngicas graves, existindo exclusivamente em formulao endovenosa. As equinocandinas no interagem com o CYP450, pelo que as interaes medicamentosas so menos significativas comparativamente aos azis.

2. Consideraes gerais sobre resistncias antifngicas


A resistncia antifngica pode ser primria ou secundria. A resistncia
primria, genotpica, conhecida previamente, pelo que no condiciona
grandes dilemas clnicos. Como exemplo, temos a resistncia das espcies
Candida lusitanae, Scedosporium prolificans, Fusarium spp e Aspergillus terreus anfotericina B, a resistncia de Cryptococcus neoformans s equinocandinas e a resistncia dos agentes de mucormicoses a praticamente todos
os azis (exceto posaconazol) e caspofungina. A resistncia antifngica
secundria, desenvolvida no decurso da teraputica, um problema mdico atual, para o qual no existem, ainda, solues consensuais. Um exemplo
paradigmtico deste tipo de resistncia antifngica acontece na candidose orofarngea recidivante do doente com infeo VIH/sida, relacionando-se
com imunodepresso avanada e exposio prvia repetida a antifngicos
orais5. As espcies de Candida no-albicans (krusei, glabrata, dubliniensis,
entre outras) tendem a ser mais resistentes ao fluconazol e, frequentemente, tambm ao itraconazol, j que, no caso dos antifngicos azis, a resistncia antifngica secundria , muitas vezes, cruzada. Os testes de suscetibilidade antifngica so, nestas situaes, uma importante ferramenta para
auxiliar a deciso teraputica.

3. Reviso dos principais antifngicos utilizados


no tratamento de micoses sistmicas
Anfotericina B
Vias de administrao administrao endovenosa (0,3-1,0 mg/kg/dia,
dependendo do agente patognico e das circunstncias clnicas). Uso tpico
possvel.
146

Antimicrobianos Antifngicos

Farmacocintica a sua fraca absoro oral implica a administrao por


via endovenosa no tratamento de infees fngicas sistmicas, podendo,
contudo, ser utilizada como preparao tpica para o tratamento de candidoses orais ou vesicais. Apresenta acentuada ligao s protenas plasmticas
(> 90%), especialmente s b-lipoprotenas, que transportam o frmaco para
o fgado, bao, rim, pulmo e corao, permanecendo depositada nos tecidos
por perodos prolongados de tempo, reentrando na circulao lentamente.
A anfotericina B atinge 75% das concentraes sricas na pleura inflamada,
peritoneu, sinovial e humor aquoso. Em contraste, penetra mal no lquido
cefalorraquidiano (LCR) normal ou inflamado, humor aquoso e fluido amnitico. lentamente degradada no corpo e, apenas, pequenas percentagens
aparecem na urina ou na blis. A semivida plasmtica inicial de, aproximadamente, 24 h e a semivida de eliminao de 15 dias.
Espectro de ao o espectro de ao amplo, cobrindo a maioria dos
fungos filamentosos e leveduriformes. Existem, contudo, fungos naturalmente resistentes anfotericina B, nomeadamente Aspergillus terreus, Scedosporium prolificans, Tricosporon beigelii, Pseudallescheria boydii, Fusarium
spp e Candida lusitaniae.
Indicaes teraputicas infees fngicas sistmicas, nomeadamente
candidose, criptococose, aspergilose, mucormicose e micoses endmicas (histoplasmose e coccidioidomicose).
Efeitos adversos apesar da anfotericina se ligar, preferencialmente, ao
ergosterol, a interao com o colesterol pode afetar as clulas de mamferos,
supondo-se que seja esta a causa principal das diversas toxicidades que lhe
esto associadas (Quadro 2). As reaes agudas idiossincrticas so muito
raras, mas, potencialmente, fatais. As reaes agudas dependentes da perfuso so, frequentemente, dependentes da dose e da velocidade de perfuso e tendem a declinar ao longo dos dias de tratamento. Os efeitos adversos renais e hematolgicos constituem a toxicidade crnica major. A causa
da anemia no est, claramente, esclarecida, podendo contribuir para o seu
estabelecimento a supresso da sntese de eritropoetina e a existncia de
hemlise. A anemia reversvel com a suspenso da teraputica. A nefrotoxicidade dose-dependente e reversvel na maioria dos doentes.

Formulaes

lipdicas de anfotericina b7-9

A anfotericina B constitui o frmaco de eleio nas infees fngicas


sistmicas devido sua atividade fungicida e amplo espectro de ao. A sua
utilizao est, contudo, associada ao risco de reaes txicas, imediatas ou
tardias, limitando o seu potencial clnico. Na tentativa de reduzir a sua toxicidade, foram desenvolvidas formulaes lipdicas de anfotericina B a
anfotericina B lipossmica (L-AmB, Ambisome), a anfotericina B complexo
lipdico (ABLC, Abelcet) e a anfotericina B de disperso coloidal (ABDC,
Amphocil/Amphotec). A explicao terica para a menor toxicidade das
147

P. Pacheco

Quadro 2. Efeitos adversos da anfotericina B convencional6


Toxicidades

Manifestaes clnicas

Preveno

Reaes
idiossincrticas

choque anafiltico
convulses
fibrilhao ventricular

dose teste

Reaes dependentes
da infuso

febre, calafrios e vmitos,


mal-estar

pr-medicao corticide,
anti-histamnico

hipotenso

administrar lentamente (4-6 h)

tromboflebite

perfundir em concentraes
0,1 mg/ml; adicionar 1.000 U
de heparina perfuso

Toxicidade imediata

Toxicidade retardada
Hematolgica

anemia normoctica/normocrmica

Renal

acidose tubular renal e azotemia

administrao de 500 ml de
soro salino previamente
perfuso

aumento da creatinina srica


hipocaliemia e hipomagnesemia

perfuso em dias alternados


evico de nefrotxicos

formulaes lipdicas reside no facto de a ligao da anfotericina estrutura lipdica permitir que o frmaco ativo esteja menos disponvel e seja menos
txica para as membranas contendo colesterol, das clulas do hospedeiro. O
termo anfotericinas lipossmicas, vulgarmente utilizado, deve ser evitado
uma vez que apenas um dos produtos um verdadeiro lipossoma. Cada
composto nico quanto ao seu contedo lipdico, configurao e contedo
molar de anfotericina B. As propriedades fsicas e qumicas do veculo lipdico condicionam a farmacocintica e a distribuio tecidular das diferentes
formulaes. Os lipossomas e os complexos lipdicos relacionados vo afetar
a distribuio do frmaco, devido sua captao seletiva pelo sistema retculo-endotelial, o que resulta numa diferente distribuio do frmaco, com
concentraes superiores no fgado, bao, gnglios linfticos e medula ssea.
A fagocitose destes complexos pode levar ao aumento da concentrao em
locais de infeo ativa ou inflamao. Nunca foi demonstrada eficcia clnica
superior destas formulaes, em relao anfotericina B convencional, para
nenhuma doena fngica, mas a sua menor toxicidade uma caracterstica
atrativa. Todas as formulaes lipdicas so menos nefrotxicas do que a convencional e a anfotericina B lipossmica est, claramente, associada a menor
incidncia de efeitos adversos relacionados perfuso. Associados s formulaes lipdicas foram descritos outros efeitos secundrios, particularmente hepticos, traduzidos por aumentos, transitrios, das transaminases, da fosfatase alcalina e das bilirrubinas sricas, reversveis com a suspenso da
teraputica. O elevado custo destas formulaes o principal obstculo sua
utilizao generalizada, em situaes que requeiram o uso de anfotericina,
148

Antimicrobianos Antifngicos

pelo que, a sua utilizao est, habitualmente, reservada para o tratamento


de doentes refratrios ou intolerantes ao tratamento convencional e, eventualmente, para o tratamento de doentes com insuficincia renal prvia ou
nos quais se administre, concomitantemente, frmacos nefrotxicos.

Fluconazol (Diflucan)
Vias de administrao oral e endovenosa.
Farmacocintica a absoro oral rpida e quase completa, apresentando as formulaes oral e endovenosa idntica biodisponibilidade (> 90%).
A administrao com alimentos no afeta a absoro. A semivida plasmtica
prolongada (20-30 h), o que permite a administrao nica diria. A ligao
s protenas plasmticas baixa, distribuindo-se, amplamente, nos tecidos e
no lquor (80% da concentrao srica). A dose utilizada varivel, consoante as situaes clnicas, usualmente de 100 a 400 mg/dia (podendo ser utilizadas doses at 800 mg/dia, sem significativo agravamento da toxicidade).
No primeiro dia de tratamento habitual administrar-se uma dose de impregnao (dobro da dose diria). A excreo feita, fundamentalmente,
por via renal, sendo 80% do frmaco eliminado inalterado.
Espectro de ao o fluconazol ativo, sobretudo, contra fungos leveduriformes, nomeadamente Candida spp e Cryptococcus neoformans. Algumas espcies de Candida, sobretudo no-albicans, podem ser resistentes.
Tambm, ativo contra fungos dimrficos, como Histoplasma capsulatum e
Coccidioidis immitis.
Indicaes teraputicas candidose cutnea, candidose oroesofgica, candidose disseminada e criptococose, nomeadamente a meningite criptoccica.
Efeitos adversos o fluconazol , em regra, bem tolerado. Podem ocorrer
alteraes gastrintestinais e hepatotoxicidade reversvel. Esto descritos casos
raros de eritema multiforme e de sndrome de Stevens-Johnson, o que determina suspenso imediata da teraputica.

Itraconazol (Sporanox)
Vias de administrao oral (cpsulas 100 mg e soluo oral 10 mg/ml),
existindo uma formulao endovenosa que no est disponvel em Portugal.
Farmacocintica a absoro oral varivel, consoante a formulao
administrada. As cpsulas apresentam menor biodisponibilidade, com concentraes sricas errticas. A formulao lquida com ciclodextrina, de introduo mais recente, apresenta melhor absoro, em particular quando
ingerida em jejum, atingindo concentraes sricas mais elevadas e previsveis. O itraconazol apresenta elevada taxa de ligao s protenas plasmticas (99%) e altamente lipoflico, pelo que atinge concentraes mais elevadas nalguns tecidos (tecido adiposo, fgado, pele e rim). A concentrao
no lquor mnima, embora penetre no parnquima cerebral. A semivida
plasmtica prolongada (64 h). A dose utilizada varivel, consoante as
149

P. Pacheco

situaes clnicas, sendo a mais habitual de 200 mg/dia. A metabolizao feita


no fgado, sendo os seus metabolitos eliminados pelas vias urinria e digestiva.
Espectro de ao mais alargado do que o fluconazol, apresentando
atividade in vitro contra fungos leveduriformes (Candida spp e Cryptococcus
neoformans) e fungos filamentosos, nomeadamente Aspergillus spp. ativo
contra agentes de micoses endmicas.
Indicaes teraputicas candidose oroesofgica refratria ao fluconazol.
, com frequncia, utilizado na profilaxia primria de infees fngicas, no
doente neutropnico. Eficaz no tratamento da histoplasmose e da blastomicose.
Efeitos adversos o itraconazol , em geral, bem tolerado. Podem ocorrer alteraes gastrointestinais, hepatotoxicidade reversvel e toxidermias.

Voriconazol (Vfend)10
Vias de administrao oral e endovenosa.
Farmacocintica a biodisponibilidade oral do voriconazol cerca de
95%, atingindo concentraes sricas mximas em menos de duas horas. A
administrao por via oral ou por via endovenosa condiciona idntico perfil
farmacocintico. O voriconazol apresenta uma taxa de ligao s protenas
plasmticas de 50-65%, distribuindo-se, amplamente, nos tecido incluindo
no lquor11. O voriconazol sofre extensa metabolizao heptica atravs das
enzimas do CYP450. Apresenta semivida plasmtica de, aproximadamente,
seis horas, tornando-se mais prolongada com a manuteno do tratamento
(apresenta farmacocintica varivel devido a um metabolismo saturvel). A
eliminao feita por via urinria e intestinal. A dose preconizada 6 mg/kg
endovenosa de 12-12 h (no primeiro dia, dose de impregnao) seguida de
4 mg/kg endovenosa de 12-12 h, em administrao lenta (duas horas). Quando os doentes toleram a teraputica oral, deve usar-se esta via, na dose de
200 mg (> 40 kg) ou 100 mg (< 40 kg), de 12-12 h. Nos doentes com insuficincia heptica deve proceder-se ao ajuste da dose de manuteno (50%
da preconizada). No caso de insuficincia renal, o voriconazol oral pode ser
administrado, no entanto o uso de voriconazol por via endovenosa deve ser
cauteloso, uma vez que pode ocorrer acumulao do excipiente. Este frmaco no deve ser utilizado durante a gravidez (teratognico nos animais) e a
experincia da sua utilizao em crianas muito limitada.
Espectro de ao Candida spp, Cryptococcus neoformans, Aspergillus
spp, Fusarium spp, Scedosporium spp e fungos dimrficos (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis e Coccidioides immitis).
Indicaes teraputicas o voriconazol est aprovado para o tratamento
da aspergilose invasiva, das candidoses invasivas resistentes ao fluconazol e
das infees fngicas sistmicas causadas por Scedosporium spp e Fusarium
spp. Os estudos clnicos demonstraram superioridade do voriconazol comparativamente anfotericina B (melhores respostas e menos efeitos secundrios
graves) no tratamento da aspergilose invasiva, pelo que atualmente o
150

Antimicrobianos Antifngicos

frmaco de primeira linha no tratamento desta infeo12. Adicionalmente,


pode ser utilizado no tratamento da candidose orofarngea refratria13,
embora, os isolados altamente resistentes ao fluconazol e ao itraconazol
possam apresentar resistncia cruzada ao voriconazol.
Efeitos adversos o efeito adverso mais descrito (30%) a alterao da
acuidade visual (viso desfocada, alterao da perceo da cor e fotofobia),
sendo reversvel aps a suspenso do tratamento. Ocasionalmente, podem
ocorrer alteraes gastrintestinais, exantema e elevao das transaminases.
Eventos graves so raros, mas foram descritos casos de hepatite aguda fulminante e a sndrome de Stevens-Johnson. No caso da teraputica endovenosa esto descritas reaes relacionadas com a perfuso (febre, rubor, sudao, taquicardia e dispneia). Quando estas reaes ocorrem deve
suspender-se a perfuso e passar via de administrao oral.

Posaconazol (Noxafil)14,15
Vias de administrao oral (suspenso oral) 40 mg/ml
Farmacocintica o posaconazol absorvido lentamente aps administrao
oral, com picos sricos atingidos cerca de trs-quatro horas aps a ingesto. As
concentraes sricas mximas so atingidas quando a administrao ocorre
aps uma refeio com gorduras, verificando-se, tambm, maior biodisponibilidade quando a dose total preconizada por dia dividida em intervalos de seis
horas. Cada dose da suspenso de posaconazol deve ser administrada aps uma
refeio completa ou, em alternativa, aps um suplemento nutricional lquido.
O steady state atingido sete dias aps o incio do tratamento. O posaconazol
apresenta uma taxa de ligao s protenas plasmticas elevada (> 98%), com
volume alto de distribuio difundindo-se, amplamente, nos tecidos. Diferentemente dos restantes azis, o posaconazol no extensamente metabolizado
pelo CYP450 mais de 75% da dose administrada eliminada nas fezes,
predominantemente inalterada e o restante excretado como derivados glucoronidados na urina. Apresenta uma semivida plasmtica prolongada (35 h).
No so necessrios ajustes posolgicos na insuficincia heptica ou renal.
Espectro de ao Candida spp, Cryptococcus neoformans, Aspergillus
spp, Fusarium spp, Scedosporium spp e fungos dimrficos (Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis e Coccidioides immitis). Contrariamente,
a outros azis apresenta atividade tambm contra Mucorales spp.
Indicaes teraputicas o posaconazol est aprovado para o tratamento
da candidose oroesofgica e no tratamento de resgate de aspergilose invasiva,
fusariose, coccidioidomicose, cromoblastomicose e micetoma. Tambm foi aprovado na profilaxia de infees fngicas invasivas em doentes de alto risco, nomeadamente transplantados de medula ssea com doena de enxerto versus
hospedeiro e doentes neutropnicos com doenas hematoncolgicas. Embora
no tenha sido licenciado para o tratamento de mucormicoses, diversas publicaes sugerem fortemente a sua eficcia. As doses recomendadas para doentes
151

P. Pacheco

adultos so variveis, desde 100 mg/d (25 mg de seis em seis horas) na candidose orofarngea a 800 mg/d (200 mg de seis em seis horas) nas infees
fngicas invasivas.
Efeitos adversos o posaconazol habitualmente bem tolerado, sendo
os efeitos secundrios mais frequentes as cefaleias e alteraes gastrintestinais. Elevaes moderadas e transitrias das transaminases tambm podem
ocorrer. Foram reportados casos raros de colestase e falncia heptica durante o tratamento com posaconazol, pelo que aconselhvel a suspenso
do mesmo se surgirem sinais de insuficincia heptica.

Caspofungina (Cancidas)15-18
Vias de administrao exclusivamente endovenosa, ampolas de 70 e 50 mg.
Farmacocintica a caspofungina apresenta extensa ligao s protenas
plasmticas (96%) e farmacocintica no linear com acumulao aumentada
medida que se aumenta a dose. A semivida plasmtica prolongada (nove10 horas) e a metabolizao ocorre, fundamentalmente, a nvel heptico. A
excreo , essencialmente, por via intestinal, pelo que no necessrio
ajuste posolgico nos doentes com insuficincia renal. Administra-se em
toma nica diria por via endovenosa, sendo a dose de carga no primeiro
dia de 70 mg e a dose de manuteno de 50 mg. Em doentes com doena
heptica moderada, est recomendado a reduo da dose de manuteno
para 35 mg/dia. A durao do tratamento deve ser fundamentada na gravidade da doena subjacente, na recuperao da imunodepresso e na resposta clnica.
Espectro de ao Aspergillus spp (fumigatus, flavus, terreus e niger) e
Candida spp (incluindo estirpes resistentes ao fluconazol e anfotericina B).
Indicaes teraputicas a sua utilizao foi aprovada para o tratamento da aspergilose invasiva em doentes refratrios ou intolerantes teraputica convencional (voriconazol e anfotericina B), tratamento de primeira linha na candidose invasiva em adultos e crianas e tratamento emprico da
febre no doente neutropnico. Alguns ensaios clnicos sugerem a sua potencial utilidade noutras situaes, nomeadamente, na candidose esofgica
refratria ao fluconazol, como alternativa anfotericina B17. A caspofungina
no deve ser administrada durante a gravidez e aleitamento.
Efeitos adversos a caspofungina , em regra, bem tolerada, ocorrendo
efeitos adversos em pequena percentagem dos doentes (< 4%), nomeadamente febre, nuseas, vmitos e flebite no local da perfuso. Em termos
laboratoriais, pode determinar, em cerca de 10% dos casos, elevao das
transaminases e ligeira reduo da hemoglobina.
Interaes medicamentosas a caspofungina no um inibidor de quaisquer enzimas do CYP450, pelo que a possibilidade de interaes medicamentosas menor do que com os azis, existindo, contudo, a possibilidade de
interaes medicamentosas com alguns frmacos (ciclosporina, tacrolmus,
152

Antimicrobianos Antifngicos

rifampicina, efavirenz, nevirapina, entre outros), determinando ajustes


posolgicos em caso de coadministrao.

Anidulafungina (Ecalta)15
Vias de administrao exclusivamente endovenosa, ampolas de 100 mg.
Farmacocintica a anidulafungina apresenta extensa ligao s protenas plasmticas (99%) e farmacocintica no linear com acumulao acrescida medida que se aumenta a dose. A penetrao no lquor negligencivel. A semivida plasmtica prolongada (24 h) e a via de metabolizao
diferente das restantes equinocandinas, ocorrendo degradao no enzimtica no sangue para um pptido inativo que excretado na bilis e fezes.
A excreo , essencialmente, por via intestinal (< 1% de excreo urinria)
pelo que no necessrio ajuste posolgico nos doentes com insuficincia
renal nem com insuficincia heptica. A anidulafungina no removida por
hemodilise. Administra-se em toma nica diria por via endovenosa, sendo a
dose de carga no primeiro dia de 200 mg e a dose de manuteno de 100 mg.
O ritmo de perfuso no deve exceder 1,1 mg/min. A durao do tratamento
deve ser fundamentada na gravidade da doena subjacente e na resposta
clnica. De um modo geral, o tratamento da candidose invasiva deve ser mantido durante 14 dias aps a ltima cultura positiva.
Espectro de ao Aspergillus spp (fumigatus, flavus, terreus e niger) e
Candida spp (incluindo estirpes resistentes ao fluconazol e anfotericina B).
Indicaes teraputicas na Europa a anidulafungina foi aprovada para o
tratamento de candidose invasiva em doentes no neutropnicos, tendo nos EUA
aprovao, tambm, para o tratamento de candidose esofgica e candidemia.
Efeitos adversos a anidulafungina , em regra, bem tolerada, ocorrendo efeitos adversos clnicos em pequena percentagem dos doentes, nomeadamente uma reao histaminrgica aguda relacionada com a perfuso rpida da formulao. Em termos laboratoriais, pode determinar elevao
transitria das transaminases.
Interaes medicamentosas a mais-valia da anidulafungina, comparativamente aos restantes membros da classe das equinocandinas, a ausncia
de interaes medicamentosas significativas

Micafungina (Mycamine)15,19
Vias de administrao exclusivamente endovenosa, ampolas de 50 e 100 mg.
Farmacocintica a micafungina apresenta extensa ligao s protenas
plasmticas (99%) e, tal como os restantes membros desta classe, uma farmacocintica no linear com acumulao aumentada medida que se aumenta a dose. A penetrao no lquor negligencivel. A semivida plasmtica prolongada (10-17 h) e a via de metabolizao heptica, com
transformao enzimtica para metabolitos inativos excretados principalmente nas fezes e acessoriamente na urina. No necessrio ajuste posolgico
153

P. Pacheco

nos doentes com insuficincia renal nem com insuficincia heptica, estando,
contudo, desaconselhada a sua utilizao em doentes com insuficincia heptica grave. A micafungina no removida por hemodilise. Administra-se em toma
nica diria (100-150 mg/d) por via endovenosa, no sendo necessrio dose
de carga. A administrao deve ser lenta, ao longo de uma hora, de forma a
minimizar as reaes histaminrgicas. A durao do tratamento deve ser fundamentada na gravidade da doena subjacente e na resposta clnica.
Espectro de ao Aspergillus spp (fumigatus, flavus, terreus e niger) e
Candida spp (incluindo estirpes resistentes ao fluconazol e anfotericina B).
Indicaes teraputicas na Europa a micafungina foi aprovada para o
tratamento de candidose esofgica refratria e candidose invasiva em doentes no neutropnicos. Est, tambm, licenciada para utilizao em profilaxia
de infees por Candida spp, nos doente sujeitos a transplante medular.
Efeitos adversos a micafungina , habitualmente, bem tolerada, ocorrendo efeitos adversos clnicos em pequena percentagem dos doentes, nomeadamente uma reao histaminrgica aguda relacionada com a infuso
rpida da formulao e flebites no local de administrao. Embora muito
raros, foram descritos casos de disfuno heptica grave, com hepatite e
insuficincia heptica aguda fulminante.
Interaes medicamentosas embora a micafungina no seja um substrato major para o CYP450 apresenta algumas interaes mediadas por este
sistema, nomeadamente com itraconazol, nifedipina e sirolmus.

Bibliografia
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154

Seco 3 Antimicrobianos

ANTIPARASITRIOS

Kamal Mansinho

1. Introduo
Neste captulo, sero descritos os antiparasitrios disponveis para o tratamento das parasitoses mais comuns em Portugal e ser efectuada referncia sucinta dos antiparasitrios para o tratamento das parasitoses menos
comuns ou inexistentes em Portugal. Os frmacos sero sistematizados tendo
em ateno as respectivas indicaes teraputicas, sendo as designaes
comerciais e as formulaes referidas de acordo com o Pronturio Teraputico 3, publicado em Junho de 2002 pelo Ministrio da Sade, atravs do
Infarmed1.

2. Antihelmintoses
Para alm da quimioterapia antihelmntica, o controlo das helmintoses
depende, fundamentalmente, da educao sanitria, do controlo dos vectores
e dos hospedeiros intermedirios e da melhoria das condies de salubridade e de higiene das populaes. Em relao s helmintoses intestinais, o
tratamento privilegiado de grupos alvo, tais como as crianas em idade escolar, apresenta relao de custoefectividade muito favorvel, particularmente,
quando a teraputica dirigida contra diversas espcies parasitrias2. Vrios
estudos sugerem que, por vezes, so necessrios repetidos tratamentos antiparasitrios para se atingir reduo efectiva da prevalncia das parasitoses
intestinais2. A prescrio alargada e frequente dos antihelmnticos encerra o
risco de emergncia de parasitas frmacoresistentes. Alguns relatos de
possvel resistncia dos ancilostomdeos a mebendazol parece confirmar-se
atravs de um estudo controlado efectuado no Mali, no qual foram comparados albendazol, mebendazol e pamoato de pirantel. Neste estudo,
apenas nos doentes tratados com albendazol se verificou reduo da eliminao dos ovos de ancilostomdeos nas fezes3.
A supresso prolongada de microfilariemia, em consequncia da prescrio de combinaes de antiparasitrios, nomeadamente dos compostos benzimidazis em conjunto com ivermectina ou com dietilcarbamazina, abre
novas perspectivas para a erradicao das filarioses4.

Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

155

K. Mansinho

Frmacos para o tratamento de nemtodos intestinais


Albendazol
Registado no Pas1 Zentel.
Apresentao1 comprimidos de 200 mg e suspenso (20 mg/ml), para
administrao por via oral.
Indicaes 5 antiparasitrio de amplo espectro com actividade contra:
Nemtodos intestinais Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Strongyloide stercoralis, Trichuris trichiura, Trichinella spiralis, Clonorchis philippinensis e Trichostrongylus spp.
Nemtodos tissulares e sanguneos Toxocara canis, Toxocara catis,
Gnathostoma spinigerum (sndrome da larva migrante visceral), Ancylostoma caninum, Ancylostoma braziliense e outros ancilostomdeos (sndrome da
larva migrante cutnea), Cappilaria hepatica, Mansonella perstans.
Cstodos (vermes adultos intestinais e formas larvares tissulares) actividade varivel contra Hymenolepis nana, Taenia spp, no sendo considerado frmaco de eleio, Echinococcus granulosus (quisto hidtico), Echinococcus multilocularis, Cysticercus cellulosae (cisticercose).
Tremtodos tissulares Clonorchis sinensis.
Protozorios intestinais Giardia lamblia6 (no o frmaco recomendado) e microsporidiose intestinal e disseminada, nos doentes com sida,
causadas por Encephalitozoon (septata) intestinalis e Enterocytozoon bieneusi, embora menos eficaz contra o ltimo agente.
Posologia7 adultos e crianas com idade superior a dois anos:
Para a maior parte dos nemtodos intestinais 400 mg em administrao nica.
Strongyloides stercoralis, Trichuris trichiura, Hymenolepis nana, Taenia
spp e Giardia lamblia 400 mg, durante trs dias.
Trichuris spiralis, Cysticercus philippinensis 400 mg 2x/dia, durante
8-14 dias.
Mansonella perstans 400 mg 2x/dia, durante 10 dias.
Cysticercus cellulosae 400 mg 2x/dia, durante 8-30 dias (repetir quando necessrio).
Echinococcus granulosus 400 mg 2x/dia, durante 28 dias (repetir trs
ciclos com intervalos de 15 dias)8.
Encephalitozoon (septata) intestinalis e Enterocytozoon bieneusi 400800 mg 2x/dia, durante 21 dias.
Interaces os alimentos gordos e o praziquantel aumentam a biodisponibilidade do albendazol. A dexametasona aumenta em, aproximadamente, 50% a concentrao srica do albendazol9. A cimetidina e o ritonavir so
susceptveis de inibir o metabolismo do albendazol, aumentando os riscos
dos efeitos adversos do albendazol. A administrao de albendazol em doentes em tratamento com teofilina pode aumentar a teofilinemia1.
156

Antimicrobianos Antiparasitrios

Reaces adversas10 ocasionais dor abdominal, alopcia reversvel,


aumento do valor das transaminases e risco de migrao de Ascaris para a
boca e para o nariz. Raras leucopenia, toxidermia e nefrotoxicidade.
Contra-indicaes10 gravidez (categoria C).

Mebendazol
Registados no Pas1 Pantelmin e Toloxim.
Apresentao1 comprimidos de 100 mg e suspenso (20 mg/ml), para
administrao por via oral para os dois e, ainda, comprimidos de 500 mg de
Pantelmin.
Indicaes 5 antiparasitrio de amplo espectro com actividade contra:
Nemtodos intestinais idnticas ao albendazol, sendo a eficcia contra
Strongyloides stercoralis varivel e inferior do albendazol.
Nemtodos tissulares e sanguneos Toxocara canis, Toxocara catis (sndrome da larva migrante visceral), Cappilaria hepatica, Mansonella perstans,
Loa loa (dietilcarbamazina continua a ser o frmaco de eleio para o tratamento da loase).
Cstodos (vermes adultos intestinais e formas larvares tissulares)
Echinococcus granulosus (quisto hidtico) e Echinococcus multilocularis (albendazol tem maior actividade porque atinge maiores concentraes srica
e intraqustica), actividade discutvel contra Hymenolepis nana e Taenia spp,
sendo praziquantel e niclosamida os frmacos de eleio para o tratamento
das tnias.
Posologia7 adultos e crianas com idade superior a dois anos:
Maior parte dos nemtodos intestinais 100 mg 2x/dia, durante trs
dias ou 500 mg, em administrao nica, excepto para Enterobius vermicularis, cuja dose de 100 mg em administrao nica, repetindo-se o tratamento duas semanas depois.
Trichinella spiralis 200-400 mg 3x/dia, durante trs dias, seguido de
400-500 mg 3x/dia, durante 10 dias.
Clonorchis philippinensis 200 mg 2x/dia, durante 20 dias.
Mansonella perstans (frmaco de eleio) e Loa loa aps tratamento
ineficaz com dietilcarbamazina 100 mg 2x/dia, durante 30 dias.
Interaces1 os alimentos gordos aumentam a biodisponibilidade do
mebendazol. A cimetidina, ao inibir o metabolismo do mebendazol, potencia o risco dos efeitos adversos do mebendazol. A coadministrao de mebendazol com carbamazepina e fenintona reduz, por induo enzimtica, a
concentrao plasmtica de mebendazol.
Reaces adversas10 ocasionais dor abdominal, aumento das transaminases (nos tratamentos prolongados) e migrao de Ascaris para a boca e
para o nariz. Raras leucopenia, agranulocitose e hipospermia.
Contra-indicaes10 gravidez (categoria C).
157

K. Mansinho

Pamoato

de pirantel

Registados no Pas1 Combantrin e Vertel.


Apresentao 1 Combantrin 250 mg, em comprimidos para mastigar
e 750 mg/15 ml em suspenso oral, para administrao por via oral; Vertel
750 mg/15 ml em suspenso oral, para administrao por via oral.
Indicaes5 antiparasitrio com actividade contra nemtodos intestinais
Ascaris lumbricoides, Enterobius vermicularis, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Trichostrongylus colubriformis e orientalis e Moniliformis moniliformis.
Posologia7 adultos e crianas com idade superior a dois anos:
Ascaris lumbricoides e Trichostrongylus spp 5 mg/kg, por via oral, em
dose nica.
Enterobius vermicularis 10 mg/kg por via oral, em dose nica (dose
mxima de 1 g) (repetir o tratamento duas semanas depois).
Ancylostoma duodenale e Necator americanus 10 mg/kg/dia, durante
trs dias para (dose mxima 1 g).
Interaces5 pamoato de pirantel e piperazina so mutuamente antagonistas, pelo que no devem ser prescritos em simultneo.
Reaces adversas10 ocasionais distrbios gastrintestinais, cefaleias,
tonturas, exantema, febre e elevao das transaminases.
Contra-indicaes1,10 gravidez (categoria C), disfuno heptica e
anemia.

Piperazina
Registados no Pas1 Pipertox e Pipermel.
Apresentao1 Pipertox 125 mg/ml em xarope e Pipermel 1.000 mg/ml
em xarope, para administrao por via oral.
Indicaes5 antiparasitrio com actividade contra nemtodos intestinais Ascaris lumbricoides e Enterobius vermicularis, praticamente substitudo por albendazol, mebendazol e pamoato de pirantel, por serem menos
txicos.
Posologia7 adultos:
Enterobius vermicularis 65 mg/kg dia, em administrao nica.
Ascaris lumbricoides 3,5 g, em toma nica, durante dois dias.
Interaces5 piperazina e pirantel so antagonistas, por isso no devem
ser administrados em combinao, podendo potenciar o efeito das fenotiazinas.
Reaces adversas10 ocasionais nuseas, vmitos, diarreia, dor abdominal e reaces alrgicas (broncospasmo e urticria), descoordenao motora, tonturas e confuso mental.
Contra-indicaes10 gravidez (categoria C), disfuno heptica, epilepsia, doena renal grave e doena neurolgica.
158

Antimicrobianos Antiparasitrios

Frmacos para o tratamento dos nemtodos sistmicos


Dietilcarbamazina5
Registado no Pas Hetrazan, (o Banocide no est registado em Portugal).

Ivermectina5
Registado no Pas nenhum, o Mectizan no est registado em Portugal.

Frmacos para o tratamento dos cstodos e dos


tremtodos
Praziquantel
Registado no Pas5 Biltricid est disponvel em alguns hospitais, todavia
no est registado em Portugal.
Apresentao11 comprimidos de 500 mg, para administrao por via oral.
Indicaes5 antiparasitrio com actividade contra:
Cstodos (vermes adultos) Taenia solium, Taenia saginata, Hymenolepis nana, Diphyllobotrium caninum, Diphyllobotrium latum.
Cstodos (formas larvares tissulares) Cysticercus cellulosae (em alternativa ao albendazol).
Tremtodos intravasculares Shistossoma haematobium, mansoni, intercalatum, japonicum e mekongi.
Tremtodos tissulares Clonorchis sinensis (em alternativa ao albendazol), Fasciola hepatica (pouco eficaz segundo alguns autores e ineficaz segundo outros), Fasciolopsis buski, Heterophyes heterophyes, Metagonimus
yokogawai, Nanophyetus salmincola, Opisthorchis viverrini, Opistorchis felineus, Paragonymus westermani.
Posologia7 adultos:
Vermes adultos dos cstodos 5-10 mg/kg, por via oral, em administrao nica, excepto para Hymenolepis nana cuja dose 25 mg/kg, em toma
nica.
Cysticercus cellulosae 50-100 mg/kg/dia, durante 30 dias (dose total
diria fraccionada em trs administraes).
Schistossoma haematobium, mansoni e intercalatum 40 mg/kg, durante um dia, em duas administraes.
Schistossoma japonicum e Schistossoma mekongi 60 mg/kg, durante
um dia, em trs administraes.
Tremtodos tissulares referidos acima 75 mg/kg, durante um dia, em trs
administraes, excepto para Nanophyetus salmincola (60 mg/kg, durante
um dia) e Paragonimus westermani (75 mg/kg, durante dois dias).
Interaces5 os nveis plasmticos de praziquantel diminuem em, aproximadamente, 50%, quando administrado em conjunto com corticosterides
159

K. Mansinho

(dexametasona); cimetidina, cetoconazol e miconazol inibem o metabolismo


do praziquantel, aumentando o seu nvel srico.
Reaces adversas10 frequentes dor abdominal, diarreia, mal-estar,
tonturas, cefaleias; ocasionais nuseas, sonolncia, febre, sudao e eosinofilia; raras prurido, toxicodermia, edema e soluos.
Contra-indicaes10 gravidez (categoria B) e amamentao.

Triclabendazol
Registado no Pas5 nenhum, o Fasinex no est registado em Portugal
para tratamento de patologia parasitria humana, sendo utilizado em medicina veterinria para o tratamento de fasciolose animal.
Apresentao12 comprimidos de 250 mg e soluo a 5%, para administrao por via oral.
Indicaes12,13 antiparasitrio com actividade contra tremtodos tissulares Fasciola hepatica (frmaco de eleio).
Posologia7,13 adultos 10 mg/kg, por via oral, em administrao nica
ou, nos casos mais graves, 20 mg/kg fraccionadas em duas administraes.
Reaces adversas13 nuseas, vmitos, dor epigstrica e dor no hipocndrio direito.
Contra-indicaes13 grvidas; experincia muito limitada em crianas.

Bitionol
Registado no Pas nenhum, o Bitin no est registado em Portugal.

3. Antiprotozooses
Ao contrrio dos helmintas, os protozorios so organismos unicelulares
que possuem organizao celular bsica, idntica das clulas eucariotas.
Nem todos os protozorios, que parasitam o organismo humano, so patognicos. Alguns so comensais, isto , so capazes de viver em harmonia com
o hospedeiro. Os progressos da investigao genmica tm proporcionado
conhecimentos para o desenvolvimento de novos alvos teraputicos, de vacinas e para a melhor compreenso dos fenmenos relacionados com a resistncia dos protozorios aos frmacos disponveis, possibilitando estratgias mais eficazes no controlo de algumas protozooses14.

Frmacos activos contra protozorios luminais


amibas, flagelados intestinais e vaginais e ciliados
Nitroimidazis
Metronidazol
Registado no Pas1 Flagyl
160

Antimicrobianos Antiparasitrios

Apresentao1 comprimidos de 250 mg, para administrao por via oral.


Indicaes5 antiparasitrio de amplo espectro com actividade contra:
Amibas Entamoeba hystolitica (formas invasivas intestinal e extraintestinal, excepto meningoencefalite amebiana), Entamoeba polecky, Dientamoeba fragilis.
Flagelados intestinal e vaginal Giardia lamblia (frmaco de eleio) e
Trichomonas vaginalis.
Ciliados Balantidium coli.
Outros Blastocystis hominis e Dracunculus medinensis.
Posologia7 adultos e crianas:
Amebase intestinal ligeira a moderada e Dientamoeba fragilis 500-750 mg
3x/dia, durante sete a 10 dias (adultos) e 35-50 mg/kg/dia repartidas em trs
tomas, durante sete a 10 dias (crianas).
Amebase intestinal grave e amebase extraintestinal (heptica) 750 mg
3x/dia, durante sete a 10 dias (adultos), sendo a dose peditrica idntica
anterior.
Giardia lamblia e Balantidium coli 750 mg 3x/dia, durante cinco dias.
Interaces5 o metronidazol pode potenciar o efeito anticoagulante dos
cumarnicos e pode aumentar a concentrao srica da fenintona. A coadministrao de etanol e metronidazol aumenta o risco das reaces do tipo dissulfiran.
Reaces adversas10 frequentes nuseas, cefaleias, anorexia e gosto
metlico; ocasionais vmitos, diarreia, insnias, fraqueza, secura da boca,
estomatite, vertigens, zumbidos, parestesias, exantema, urina avermelhada,
ardor uretral, reaces do tipo dissulfiran com a ingesto de lcool e candidose; raras convulses, colite pseudomembranosa, ataxia, leucopenia, neuropatia perifrica, pancreatite e encefalopatia.
Contra-indicaes1-5 gravidez (categoria B) no primeiro trimestre.

Tinidazol
Registado no Pas1 Fasigyn
Apresentao1 comprimidos de 500 mg, para administrao por via oral.
Indicaes1,15 antiparasitrio com actividade semelhante do metronidazol, sendo activo contra algumas (mas no todas) estirpes de Trichomonas
vaginalis resistentes ao metronidazol.
Posologia7 adultos e crianas:
Amebase intestinal ligeira a moderada 2 g em trs doses, durante
trs dias (adultos) e 50 mg/kg/dia em trs doses, durante trs dias (crianas
dose mxima 2 g).
Amebase intestinal grave e amebase extraintestinal 800 mg 3x/dia,
durante cinco dias (adultos), sendo a dose peditrica idntica anterior,
durante cinco dias.
Giardia lamblia 2 g em administrao nica.
161

K. Mansinho

Reaces adversas10 ocasionais nuseas, vmitos, gosto metlico e


toxidermia.
Contra-indicaes1-10 gravidez e amamentao, insuficincia heptica
(reduzir a dose), com vigilncia da funo heptica em tratamentos superiores a 10 dias.

Secnidazol
Registado no Pas1 Flagentil
Apresentao1 comprimidos de 500 mg, para administrao por via
oral.
Indicaes1 antiparasitrio com actividade semelhante do metronidazol.
Posologia1 adultos e crianas:
Amebase intestinal ligeira a moderada 2 g em dose nica (adultos) e
30 mg/kg/dia em dose nica (crianas).
Amebase intestinal grave e amebase extraintestinal 1,5-2,0 g, durante cinco dias (adultos), sendo a dose peditrica idntica anterior, durante
cinco dias.
Giardia lamblia e Trichomonas vaginalis 2 g, em administrao nica.
Reaces adversas1 ocasionais nuseas, vmitos, gosto metlico e
toxicodermia.
Contra-indicaes1 gravidez e amamentao, insuficincia heptica (reduzir a dose), com monitorizao da funo heptica, em tratamentos superiores a 10 dias.

Outros

frmacos

Paramomicina, iodoquinol, furoato de diloxanido e furazolidona no


esto registados em Portugal.

Frmacos activos contra paludismo (malria)


e leishmaniose
a)

Antipaldicos
Cloroquina
Registado no Pas1 Resochina
Apresentao1 comprimidos 250 mg (equivalente a 150 mg de cloroquina base), para administrao por via oral. As formulaes para administrao
por via parentrica e xarope no esto registadas em Portugal.
Indicaes5 antiparasitrio com actividade contra Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax sensveis cloroquina (SC), Plasmodium malariae e
Plasmodium ovale.
Posologia7 adultos e crianas:
162

Antimicrobianos Antiparasitrios

Tratamento do paludismo no complicado (SC) 10 mg/kg de cloroquina base, seguido de 5 mg/kg, seis horas mais tarde e 5 mg/kg s 24 horas e
48 horas aps a administrao inicial.
Quimioprofilaxia antipaldica para as reas SC 5 mg/kg/semana de
cloroquina base, para iniciar uma semana antes do embarque para regio
endmica, prosseguir durante a estada e durante mais quatro semanas aps
o regresso.
Reaces adversas10 ocasionais prurido, vmitos, cefaleias, confuso
mental, despigmentao do cabelo, toxidermia, opacidade da crnea, perda
de peso, alopcia parcial, parsia dos msculos extraoculares, exacerbao
de psorase, eczema, outras dermatoses esfoliativas, mialgias e fotofobia;
raras leso retiniana irreversvel (especialmente quando a dose total excede 100 g), discromia das unhas e das mucosas, surdez neurolgica, miopatia
e neuropatia perifricas, bloqueio auriculoventricular, discrasia sangunea e
hematemeses.
Contra-indicaes1-5-10 insuficincia heptica e insuficincia renal (ajustar
a dose), epilepsia, psorase, miastenia gravis, deficincia de G6PD; gravidez
(categoria C) doses elevadas de cloroquina na mulher grvida podem causar danos neurolgicos no feto, no entanto, a vastssima experincia clnica
deste frmaco, quer em doses profilcticas, quer em doses teraputicas indica que a cloroquina pode ser usada com segurana durante a gravidez.

Quinino
Registado no Pas sulfato de quinino e dicloridrato de quinino, estando
disponvel, exclusivamente, para prescrio hospitalar.
Apresentao5 sulfato de quinino disponvel em comprimidos de 250 mg
e de 325 mg e em cpsulas de 200 mg, 300 mg e 325 mg; dicloridrato de
quinino, para administrao parentrica, em ampolas de 2 ml, contendo
300 mg/ml.
Indicaes5 antiparasitrio com actividade contra Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmodium ovale, estando
indicado para o tratamento de Plasmodium falciparum complicado e de
Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax resistentes cloroquina.
Posologia7 adultos e crianas:
Paludismo complicado por Plasmodium falciparum dicloridrato de quinino, 20 mg/kg dose inicial de carga, diludo em soro dextrosado, em perfuso lenta
endovenosa, a correr durante quatro horas, seguindo-se, oito horas depois da administrao de carga, na dose de 10 mg de oito em oito horas endovenosa, durante sete dias. Logo que possvel, o quinino deve ser administrado por via oral, na
dose de 500-600 mg de oito em oito horas.
Paludismo por Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax resistentes
cloroquina (RC) 10 mg/kg de sulfato de quinino, por via oral, de oito em
oito horas, durante trs a sete dias.
163

K. Mansinho

Reaces adversas5 frequentes cinchonismo (zumbidos, cefaleias, nuseas, dor abdominal, distrbios visuais); ocasionais surdez, hemlise macia
(febre biliosa hemoglobinrica), discrasia sangunea, fotossensibilidade, hipoglicemia, arritmias, hipotenso, febre, prurido, vmitos, cefaleias, confuso mental, despigmentao do cabelo, toxidermia, opacidade da crnea,
perda de peso, alopcia parcial, parsia dos msculos extraoculares, exacerbao de psorase, eczema, outras dermatoses esfoliativas, mialgias e fotofobia; raras cegueira e morte sbita (quando injectado rapidamente).
Contra-indicaes5 insuficincia renal (ajustar a dose), miastenia gravis,
deficincia em G6PD; gravidez (categoria X) em doses elevadas tem efeito
ocitcico e embriotxico, fetotxico e teratognico, podendo, no entanto,
ser prescrito no terceiro trimestre de gravidez para o tratamento de paludismo
grave.

Mefloquina
Registado no Pas1 Mephaquin
Apresentao1 comprimidos de 250 mg, para administrao por via oral.
Indicaes1,5 antiparasitrio com actividade contra Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax, resistentes cloroquina.
Posologia7,16 adultos e crianas:
Paludismo por Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax (RC) no adulto,
750 mg seguido de 500 mg, 12 h mais tarde, por via oral; na criana, com peso
<45 kg, 15 mg/kg, seguido de 10 mg/kg, oito a 12 h mais tarde, por via oral.
Quimioprofilaxia antipaldica para as reas RC adultos, 250 mg/semana, a iniciar uma semana antes do embarque para regio endmica,
prosseguir durante a estada e durante mais quatro semanas, aps o regresso; crianas, a cronologia de administrao idntica do adulto e a dose
deve ser estabelecida de acordo com o peso <15 kg 5 mg/kg/semana;
15-19 kg 1/4 comprimido/semana; 20-30 kg 1/2 comprimido/semana;
31-45 kg 3/4 comprimido/semana; 45 kg um comprimido/semana.
Reaces adversas5 frequentes vertigens, cefaleias, nuseas, diarreia,
pesadelos, distrbios visuais e insnias; ocasionais confuso mental; raras
psicose, hipotenso, convulses, coma e parestesias.
Interaces1,5 com antiarrtmicos e com o quinino h risco acrescido de
potenciao da ocorrncia de arritmias; a mefloquina reduz a concentrao
srica dos anticonvulsivantes.
Contra-indicaes gravidez (categoria C)10; nos casos de administrao
acidental da mefloquina, em mulheres grvidas, no se verificou qualquer
efeito deletrio no recm-nascido17; contudo, em doses elevadas, este frmaco
mostrou ser teratognico em animais, a coadministrao da vacina viva atenuada oral contra a Salmonella typhi (Ty21a) e da mefloquina deve ser evitada,
porque a aco antibitica da mefloquina destri a estirpe vacinal de Salmonella typhi5; epilepsia, doena psiquitrica (depresso) e arritmias1, 5.
164

Antimicrobianos Antiparasitrios

Halofantrina
Registado no Pas1 Halfan
Apresentao1 comprimidos de 250 mg e suspenso oral a 20 mg/ml,
para administrao por via oral.
Indicaes1,5 antiparasitrio com actividade contra Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax, resistentes cloroquina.
Posologia7,18 adultos e crianas:
Paludismo por Plasmodium falciparum e Plasmodium vivax RC adultos,
500 mg cada seis horas, at perfazer a dose total de 1.500 mg, repetindo-se
o tratamento aps uma semana de intervalo; crianas, cronologia de administrao idntica do adulto e dose de acordo com o peso e com a idade
<40 kg 8 mg/kg de seis em seis horas, em trs tomas, repetindo aps uma
semana de intervalo.
Reaces adversas5 ocasionais nuseas, diarreia, dor abdominal, prurido, prolongamento do intervalo PR e do intervalo QTc no ECG, risco de
torsades de pointes e de arritmias mortais.
Interaces1,10 com frmacos susceptveis de prolongar o intervalo QT,
tais como antiarrtmicos, mefloquina, quinino, cloroquina, antidepressivos
tricclicos, antipsicticos, terfenadina, entre outros, os quais aumentam o
risco de desenvolvimento de arritmias graves; a halofantrina tem absoro
muito errtica, estando referido que a ingesto prvia de alimentos contendo gorduras, ao melhorar a absoro, aumenta a concentrao srica do
frmaco.
Contra-indicaes1 gravidez e amamentao, doena cardaca, histria
familiar de sndrome de QT prolongado ou outras situaes associadas com
esta sndrome (hipocaliemia, hipomagnesiemia e outras alteraes electrolticas).
Artemisinina e derivados, associao atovaquona-proguanilo (Malarone)
e associao sulfadoxina-pirimetamina (Fansidar) no esto registadas em
Portugal.
b)

Antileishmaniose
Antimoniato de meglumina
Registado no Pas10 Glucantime (prescrio hospitalar exclusiva).
Apresentao5 ampolas de 5 ml contendo 85 mg de antimnio/ml, para
administrao por via parentrica.
Indicaes5 antiparasitrio com actividade contra Leishmania spp.
Posologia7-19 adultos e crianas:
Leishmaniose visceral (kala-azar) 20 mg Sb/kg/dia, por via endovenosa
ou intramuscular, durante 20-28 dias.
Reaces adversas5 frequentes mialgias, artralgias, fadiga, nuseas,
aumento das transaminases, aplanamento ou inverso da onda T no ECG
e pancreatite; ocasionais fraqueza muscular, dor abdominal, hepatite,
165

K. Mansinho

bradicardia, leucopenia, trombocitopenia, exantema e vmitos; raras diarreia, prurido, leso do miocrdio, anemia hemoltica, insuficincia renal,
choque e morte sbita.
Contra-indicaes gravidez e amamentao, doena cardaca, hepatite
e nefrite.

Nota do editor
Esto disponveis no mercado em Portugal os seguintes derivados da
artemisinina, em combinaes teraputicas fixas (comprimido nico), Artemter lumefantrina (Airalam, Riamet, artenimol piperaquina (Eurartesim), artesunato mefloquina (Falcitrim). A atovaquona-proguanilo (Malarone) est, tambm, autorizada no Pas.

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166

Seco 4

FEBRE E FEBRE PROLONGADA


INEXPLICADA
FEBRE

Francisco Antunes

1. Introduo
De entre as mltiplas definies de febre, a proposta pela International
Union of Physiological Sciences Thermal Comission em 1987 uma das mais
consistentes com os conceitos correntes1. Assim, febre um estado de temperatura central elevada, a qual , muitas vezes, mas no necessariamente
componente das respostas de defesa de organismos multicelulares (hospedeiro) invaso de matria viva (microrganismos) ou inanimada, reconhecida
como patognica ou estranha pelo hospedeiro. Claude Bernard, em Frana,
no sculo XIX, estabeleceu os princpios da regulao da temperatura corporal
e foi, apenas, no incio do sculo XX, que a descoberta dos pirognios bacterianos (mais tarde identificados como endotoxinas) permitiu os primeiros
progressos no conhecimento dos mecanismos patognicos da febre (Fig. 1)2.
Na dcada de 1960, foi estabelecido o primeiro modelo neurolgico de
termorregulao que consagrava o papel principal do hipotlamo no controlo da temperatura e das suas variaes3. A resposta febril, da qual a febre
um dos componentes, uma reaco fisiolgica complexa doena, envolvendo a subida da temperatura central mediada por citocinas, a produo de
resposta de fase aguda (sonolncia, anorexia, modificaes e alterao na
sntese, respectivamente, de protenas e de hormonas, para alm da inibio
do metabolismo sseo, do balano negativo do azoto, da neoglicognese, da
alterao do metabolismo dos lpidos e das alteraes hematolgicas leucocitose, trombocitose e reduo na eritropoiese, com anemia). As protenas de
fase aguda revelam aumento da sua sntese (protenas de fase aguda positivas
protena C reactiva, amilide A srico e componentes do complemento e
muitas outras) ou diminuio desta (protenas de fase aguda negativas albumina e transferrina, por exemplo). Muitas das protenas de fase aguda
desempenham, aparentemente, um papel na modulao da inflamao e da
reparao dos tecidos e de activao dos sistemas fisiolgico, endocrinolgico
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

167

F. Antunes

Febre

Infeco, toxina, ferida


inflamao,
resposta imune

Resposta perifrica
(conservao/produo de calor)

Moncitos, neutrfilos,
linfcitos, endotlio, clulas
gliais, mesngio, clulas
mesenquimatosas
Citocinas pirognicas
IL-1, TNF, IFN,
IL-6, IL-11, LIF, CNTF,
oncostatina M

Aumento do ponto de regulao)


Antipirticos
centrais
Antipirticos
sistmicos

Centro termorregulador

Prostaglandina E2

Clulas endoteliais hipotalmicas


Circulao

Figura 1. Patogenia da febre (adaptado de Mackowiak PA2).

e imunitrio4. A subida da temperatura durante a febre distinta daquela que


ocorre nos episdios de hipertermia. A hipertermia envolve subida da temperatura corporal desregulada, na qual as citocinas pirognicas no esto directamente envolvidas e em que os antipirticos so ineficazes. Neste caso, a
falncia da homeostase termorreguladora leva produo descontrolada de
calor, inadequada dissipao deste e termorregulao defeituosa.
Apesar de algumas variaes cclicas (dirias e mensais), a temperatura corporal normal do ser humano mantm-se constante, prxima dos 37 oC (98,6 oF).
Esta temperatura, designada de normal, uma mdia que pode variar entre
1 oC, mais ou menos, segundo os indivduos. A temperatura diria mais baixa (de 0,5 oC) regista-se logo de manh, podendo aumentar de 2 a 3 oC, na
altura de um exerccio intenso. A temperatura varia, de igual modo, no
decurso do ciclo menstrual, sendo mais baixa no perodo pr-ovulatrio.
A constncia da temperatura central testemunha o equilbrio que se estabelece entre a produo de calor e as perdas cutneas. O calor corporal um produto do metabolismo celular e da utilizao do cido adenosina trifosfato (ATP).
O calor produzido pelos tecidos , em seguida, distribudo atravs do sistema
circulatrio por todo o organismo, principalmente para a pele, onde se processa
a transferncia do calor para o ambiente exterior por radiao, por conduo ou
por conveco. Ao regular o dbito sanguneo cutneo, o sistema nervoso dispe
de um meio importante de regulao da temperatura corporal. Assim, na exposio ao frio ou hipotermia h vasoconstrio cutnea, para limitar a perda de
calor e, em caso de exposio ao calor ou de febre, a vasodilatao cutnea
permite aumentar as perdas de calor com o exterior, logo que a temperatura
do meio exterior esteja prxima da temperatura corporal, a evaporao (pela
sudao e pela respirao) constitui, ento, o nico meio fsico disponvel
168

Febre e febre prolongada inexplicada Febre

para a perda de calor. No homem, a sudao, sob o controlo do sistema


nervoso central (SNC), o principal meio de evaporao.
O controlo neurolgico da temperatura corporal depende de estruturas
neurolgicas constitudas pela regio pr-ptica do hipotlamo, sistema lmbico,
tronco cerebral, formao reticulada, espinal medula e gnglios linfticos. Os
neurnios da regio pr-ptica, que so termossensveis e recebem, tambm, as
informaes dos termorreceptores perifricos e agem como um termstato
destravando os mecanismos de produo ou de reteno de calor, adaptando-se
s modificaes da temperatura central e/ou perifrica5. As substncias pirognicas, tais como as interleucinas 1 e 6 (IL-1 e IL-6), o factor de necrose tumoral
(FNT), o interfero (INF) e as prostaglandinas (PG) modificam, directa ou indirectamente, a actividade dos neurnios hipotalmicos. Deste modo, diminuindo
a sensibilidade dos neurnios sensveis ao calor e aumentando a dos neurnios sensveis ao frio, amplificam o nvel da regulao do termstato hipotalmico que passa, por exemplo de 37 a 39 oC. A temperatura , agora,
regulada a 39 oC, e no a 37 oC, pelos neurnios hipotalmicos que desencadearo o(s) mecanismo(s) de regulao mais apropriado(s), fisiolgicos ou comportamentais, por forma a manter o novo nvel de temperatura, assim definido,
at que a concentrao dos pirognios volte ao normal. Na prtica clnica, toda
a temperatura superior a 37,8 oC considerada, em princpio, como febre.

2. Pirognios e febre
Os pirognios endgenos so todas as citocinas capazes de produzir febre
ao agirem directamente sobre o hipotlamo (sem a interferncia de uma outra
citocina), tais como as IL-1, IL-6, IL-11, o FNT, os INFs, a protena inflamatria do
macrfago (PIM-1), o factor inibitrio da leucemia (FIL), o factor neurotrpico
ciliar (FNTC) e a oncostatina M. Um certo nmero de molculas endgenas, tais
como os complexos antignio-anticorpo, alguns andrognios, os cidos biliares
e as fraces do complemento tm a capacidade de induzirem reaco febril,
porm pela induo de produo de citocinas endgenas.
Os pirognios exgenos so, na maioria dos casos, toxinas, de microrganismos (ou de produtos destes) responsveis indirectos pela febre, induzindo
a produo de citocinas endgenas pelo macrfago, excepo das endotoxinas, as quais agem directamente sobre os centros termorreguladores
localizados no hipotlamo. A maioria dos pirognios exgenos so de origem
bacteriana, vrica ou fngica. A actividade biolgica da endotoxina bacteriana
reside no lpido A das bactrias Gram-negativo, no peptiglicano das Gram-positivo, assim como na toxina do choque txico do estafilococo e das exotoxinas
estreptoccicas, na parede dos fungos e no ARN dos vrus. Os complexos
antignio-anticorpo e os linfcitos pr-sensibilizados podem explicar a febre
no lpus eritematoso disseminado e na intolerncia medicamentosa.
169

F. Antunes

3. Interpretao e valor diagnstico da febre


A temperatura pode ser medida com o recurso ao termmetro de mercrio, em vidro, e ao termmetro electrnico. A temperatura axilar permite
a avaliao aproximada da temperatura corporal no recm-nascido, mas no
nas crianas mais velhas ou nos adultos. Hoje, est recomendada a utilizao
da via oral, em geral, e a via rectal em caso de dvida ou de dificuldade. Na
prtica, considera-se que a temperatura axilar inferior em 0,5 oC a temperatura central. A membrana timpnica o local ideal para a medio da
temperatura central, dado que irrigada por uma tributria da artria do
centro termorregulador6.
A febre uma manifestao clnica comum no decurso da maioria das
doenas infecciosas, a qual se pode observar, tambm, no decurso de doenas inflamatrias, tumorais, endcrinas, neurolgicas ou alrgicas. O tipo de
febre, o seu modo de incio, a amplitude da curva trmica e a resposta ao
tratamento podem ajudar a orientar o diagnstico etiolgico, sobretudo se
associados a outras caractersticas clnicas. A medio do pulso, concomitantemente com a febre importante, dado que a elevao de 1 oC corresponde, em regra, a uma acelerao de 15 pulsaes/min e uma bradicardia relativa pode orientar para febre tifide, brucelose, febre medicamentosa,
doena dos legionrios e para a prpria simulao. A febre contnua est
associada s pneumopatias, s riquetsioses, febre tifide, ao acesso pernicioso de malria e ao envolvimento neurolgico central. A febre intermitente com temperatura normal de manh e picos febris entre as 16 e as 20 h
acompanha a endocardite bacteriana, as infeces piognicas com bacteriemia, a brucelose, o paludismo, no contexto da febre ter (todas as 48 h) ou
da quart (todas as 72 h). A febre intermitente, com dois picos dirios observa-se no decurso das salmoneloses, da tuberculose disseminada e da endocardite por gonococo ou por meningococo. A febre remitente corresponde febre intermitente sem que se registe apirexia entre os picos febris,
sendo apangio da infeco por Mycoplasma pneumoniae e da infeco vrica respiratria. A febre bifsica, com vrios dias de febre seguidos por um
dia de apirexia e depois, de novo, a mesma curva trmica caracterstica do
dengue, da febre amarela, da gripe e de outras viroses.
A febre intermitente de Charcot, espordica, evoca a colecistite. A febre
ondulante ou recorrente, alternando semanas com febre e semanas de apirexia, observa-se no decurso da doena de Hodgkin, da brucelose e das febres
recorrentes. As inverses do ciclo circadiano, com um mximo da temperatura de manh podem-se registar nas endocardites, nas salmoneloses, nos
abcessos do fgado e no decurso da tuberculose disseminada. Nos idosos, nos
recm-nascidos, nos insuficientes renais e nos doentes sob corticoterapia, a
resposta febril pode estar atenuada ou, mesmo, ausente.
170

Seco 4 Febre e febre prolongada inexplicada

Febre prolongada inexplicada

Francisco Antunes

1. Introduo
Em 1961, foi estabelecido por Petersdorf e Beesons a primeira definio
consensual de febre prolongada inexplicada (FPI), febre de origem desconhecida [fever of unknown origin (FUO)], nos EUA ou, ainda, como entre ns,
tambm se designa, sndrome febril indeterminada7. Para aqueles autores, FPI
era definida por febre superior a 38,3 oC (101 oF), documentada em vrias
ocasies, com durao superior a trs semanas, sem causa identificada aps uma
semana de avaliao em meio hospitalar. Nos ltimos 30 anos, os progressos
das tcnicas de diagnstico, o maior nmero de doentes neutropnicos e os
seropositivos para VIH, modificaram o espectro clnico e as etiologias da FPI,
tendo sido, recentemente, proposta uma nova definio e classificao desta8.
Assim, a FPI est, atualmente, codificada em quatro subtipos distintos da
doena FPI clssica, FPI nosocomial, FPI dos imunodeficientes e FPI associada infeco por VIH (Quadro 1).

2. FPI clssica
Na FPI clssica, a relativa frequncia das cinco categorias de doena
implicadas neste quadro (doenas infeciosas, neoplasias, doenas do tecido
conectivo, vrias outras doenas e causas no determinadas) depende da
regio geogrfica, idade do doente, tipo de hospital e outros fatores (Quadro 1). Na maioria das sries, a infeco a causa mais comum (25-50%
dos casos). Porm, em indivduos com mais de 65 anos, as doenas infecciosas so a segunda, se no mesmo a terceira causa de FPI10,11. Numa srie de
doentes com mais de 65 anos de idade, as doenas infecciosas foram identificadas em, apenas, 25% dos casos, a arterite temporal e outras conectivites
em 31% e os tumores em 12% (8% dos casos ficaram sem diagnstico, sendo
este nmero substancialmente inferior aos 30% no caso de FPI em adultos
jovens)11. Quanto mais prolongada for a febre, antes da primeira observao
mdica, tanto menor a probabilidade de se identificar a respetiva causa.
As doenas infecciosas mais frequentes nos adultos e nas crianas esto
descritas nos quadros 2 e 3, respectivamente*.
*As doenas raras responsveis por FPI no se esgotam nas referidas nos quadros 2 e 3
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

171

172

viagens, contactos, exposio a


animais e insectos, medicaes,
imunizaes, histria familiar,
doena valvular cardaca

fungos, orofaringe, artria


temporal, abdmen, gnglios
linfticos, bao, articulaes,
pele, unhas, genitais, reto ou
prstata, sistema venoso
profundo dos membros
inferiores

nfase da observao

VIH (infeco primria),


micobactrias tpicas e atpicas,
VCM, linfomas, toxoplasmose,
criptococose

maioria devida a infeces,


confirmadas em 40-60% dos
casos

infeces nosocomiais,
cancro, infeco, patologia
inflamatria no diagnosticada, complicaes ps-operatrias,
febre medicamentosa
hipertermia

Causas principais

nfase da histria

comunidade, clnica ou
hospital

hospital ou clnica

comunidade, clnica ou hospital hospital

feridas, drenos, prtese,


fstula, urina

medicamentos, contactos,
factores de risco, viagens,
exposies, estdio
da infeco VIH

continua

boca, fstulas, pele, gnglios


pregas cutneas, local de
administrao de e.v., pulmes, linfticos, olhos, pulmes,
regio peri-anal
regio peri-anal

cirurgia, prtese, consideraes estdio da quimioterapia,


tratamento medicamentoso,
anatmicas, tratamento
imunossupresso de base
medicamentoso

38,0 oC, > 3 semanas,


> 3 dias para hospitalizados,
infeco VIH confirmada

Local de observao

> 38,0 oC, > 3 dias,


culturas negativas > 48 h

> 38,0 oC, trs dias, ausente ou


em incubao na admisso

> 38,0 oC, > 3 semanas,


> 2 observaes ou trs dias
no hospital

FPI em infeco VIH

Definio

FPI em imunodeficincia

FPI nosocomial

FPI clssica

Quadro 1. Sumrio das definies e principais caractersticas dos subtipos da FPI

F. Antunes

observao, grfico de
temperatura em ambulatrio,
investigao, evitar medicao
emprica

meses

semanas

Procedimento

Tempo de evoluo
da doena

Tempo de
investigao

Adaptado de Durack9.

imagiologia, biopsias,
velocidade de sedimentao,
testes cutneos

nfase na
investigao

FPI clssica

protocolos de tratamento
antimicrobiano

depende da situao

dias

horas

dias

Rx trax, culturas para


bactrias

meios de imagem,
culturas para bactrias

semanas

FPI em imunodeficincia

FPI nosocomial

Quadro 1. Sumrio das definies e principais caractersticas dos subtipos da FPI (continuao)

dias ou semanas

semanas ou meses

protocolos antimicrobianos,
vacinas, reviso do esquema de
tratamento, boa nutrio

hemograma, testes serolgicos,


Rx trax, exames de fezes,
estudo da expectorao
(induo, fibroscopia, biopsia
pulmonar), da medula ssea,
do fgado e do bao (por
biopsia para culturas
microbiolgicas e citologia),
imagiologia cerebral

FPI em infeco VIH

Febre e febre prolongada inexplicada Febre prolongada inexplicada

173

174
pielonefrite
hepatite alcolica
embolia pulmonar
hepatite granulomatosa
enteropatia inflamatria
lpus eritematoso disseminado
angete necrosante
arterite temporal
febre medicamentosa
doena de Still
hematoma
vrus citomeglico
osteomielite
febre simulada
pericardite

linfoma/leucemia
tumor slido
infeco das vias biliares
tuberculose
endocardite
abcesso abdominal
infeco urinria complicada

Adaptado de Durack9.

Pouco frequentes (1-4%)

Frequentes (> 5%)

Quadro 2. Causas de FPI no adulto

meningite crnica
brucelose
infeco do cateter
candidose
infeco dentria
dissecao da aorta
vrus de Epstein-Barr
febre familiar mediterrnica
sndrome de Felty
linfadenite granulomatosa
doena de Fabri
artrite gonoccica
histoplasmose
leishmaniose
hemorragia cerebral
mixoma
malria

psitacose
flebite
pseudopoliartrite reumatismal
artrite reumatide
febre recorrente
sarcoidose
tiroidite
leptospirose
tularemia
sinusite
colite ulcerosa
mielofibrose
doena de Weber Christian
doena de Whipple

Raras (< 1%)

F. Antunes

pneumonia
amigdalite
meningite
sinusite
tuberculose
infeco estreptoccica
endocardite
vrus de Epstein-Barr
febre de origem central
septicemia
osteomielite
febre tifide
lpus eritematoso disseminado

virose
doena de Still
linfoma/leucemia
enteropatia inflamatria
febre simulada
infeco urinria sem diagnstico

Adaptado de Durack9.

Pouco frequentes (1-4%)

Frequentes (> 5%)

Quadro 3. Causas de FPI na criana

eritroblastopenia
anemia ferropnica
eritema polimorfo
febre medicamentosa
alergia ao leite
doena de Behet
sinusite crnica alrgica
pneumonia de deglutio
perfurao apendicular
otite crnica
abcesso peritoneal
abcesso do fgado
brucelose
virus herpes simplex

virus citomeglico
doena da arranhadela do
gato
rickettsiose
histoplasmose
intoxicao
malria
larva migrans visceral
reumatismo articular agudo
colite ulcerosa
prpura reumatide
vasculite
tiroidite
tumor slido

Raras (< 1%)

Febre e febre prolongada inexplicada Febre prolongada inexplicada

175

F. Antunes

Das conectivites responsveis por FPI, nos adultos jovens so mais frequentes a doena de Still, o lpus eritematoso disseminado e as variantes da artrite reumatide, sendo mais frequentes nos doentes idosos a arterite temporal e a polimialgia reumtica.

3. FPI nosocomial
A FPI nosocomial uma doena que est associada a fatores de risco que
so apangio do hospital, tais como procedimentos cirrgicos, instrumentao respiratria ou urinria, cateteres intravasculares, medicamentos e imobilizao. Neste grupo destacam-se a tromboflebite sptica, a embolia pulmonar recorrente, a colite pseudomembranosa, a febre medicamentosa e a
sinusite (em unidades de cuidados intensivos, em especial naqueles doentes
com entubao nasotraqueal e nasogstrica).

4. FPI dos imunodeficientes


A FPI em imunodeficientes afecta, principalmente, os doentes com neutropenia ou com deficincia da imunidade celular, tratando-se de doenas
de evoluo rapidamente fatal, se no diagnosticadas e tratadas atempadamente. Os sinais inflamatrios so escassos, a febre ou est ausente ou
no muito relevante, pela deficincia imunitria instalada, podendo ser a
apresentao clnica atpica. O diagnstico , muitas vezes, presuntivo (pela
resposta teraputica antimicrobiana emprica), sendo as bactrias piognicas a causa mais frequente de febre, durante os episdios de neutropenia.
Porm, em doentes com deficincia da imunidade celular outras causas so
mais frequentes do que as relacionadas com bactrias piognicas, tais como
agentes vricos ou doenas no infecciosas (como neoplasias e febre medicamentosa).

5. FPI associada infeco por VIH


A FPI em infectados por VIH est relacionada com a primo-infeco,
como o caso da sndrome mononuclesica ou, numa fase mais avanada, com infeces oportunistas, podendo ser os quadros clnicos atpicos
quer pela resposta imunitria infeco, quer pela profilaxia antimicrobiana instituda. Para alm das doenas infecciosas, como o caso da tuberculose disseminada, os linfomas so, tambm, causa de FPI neste grupo de
doentes.
176

Febre e febre prolongada inexplicada Febre prolongada inexplicada

Quadro 4. Avaliao do doente com FPI


Medio da temperatura e estudo da curva trmica (para excluir a inexistncia de febre
ou a possibilidade de ritmo circadiano exagerado)
Interrogatrio (antecedentes de viagem ou de exposio a animais ou a agentes
qumicos/fsicos)
Exames fsicos repetidos (no sentido de identificar sinais clnicos persistentes ou
transitrios), incluindo exame oftalmolgico
Hemograma completo
Urina II
Velocidade de sedimentao eritrocitria
Radiograma do trax
Anticorpos antinucleares
Factor reumatide
Culturas e serologias repetidas
Exame directo de esfregao de sangue (parasitas ou Borrelia)
Tcnicas de amplificao gentica, como a PCR
Cintigrafia com glio 67 (para alguns autores)
TAC abdominal (reduz o recurso a tcnicas invasivas, como o caso da laparotomia
exploradora)
Ressonncia magntica nuclear
Biopsia medular, do fgado ou do bao

6. Avaliao do doente com FPI


A avaliao do doente com FPI inclui a medio da temperatura e o estudo da curva trmica, o interrogatrio e o exame fsico e, ainda, uma srie
de exames complementares (Quadro 4).

7. Tratamento da febre
A utilizao de antipirticos (para reduzir especificamente as elevaes
da temperatura por pirognios endgenos ou exgenos) nem sempre
est recomendada, por poder interferir com o diagnstico ou com a
evoluo da doena, por serem responsveis por efeitos secundrios e,
principalmente, por serem inteis, quando a febre moderada. A aspirina um antipirtico de referncia [os salicilatos e os anti-inflamatrios
no-esterides (AINE) so inibidores da ciclo-oxigenase que bloqueia a
sntese de PGE2, induzida pelos pirognicos endgenos], sendo a dose recomendada de 10 a 15 mg/kg de 6-6 h na criana e de 325 a 500 mg de 4-4 ou
de 6-6 h no adulto. Em caso de alergia ao cido acetilsaliclico ou de contra-indicao, a alternativa de primeira escolha o paracetamol na dose de
0,5 mg a 1 g de 8-8 h no adulto e de 20 a 30 mg/kg/dia, em trs ou quatro
tomas na criana.
A febre de origem neoplsica no sensvel aos salicilatos e ao paracetamol, sendo a indometacina e o naproxeno os antipirticos de escolha
neste caso.
177

F. Antunes

Bibliografia
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178

Seco 5

SPSIS
Francisco Antunes

1. Introduo
A nvel mundial, estima-se que 18 milhes de casos de spsis ocorram
anualmente. A spsis uma sndrome que pretende definir as disfunes
orgnicas no decurso de um processo infeccioso1,2. Todavia, este conceito
mantm-se controverso, dado que clnicos, intensivistas e especialistas em
doenas infecciosas tm empregue terminologias diferentes para situaes
idnticas, mas em que os quadros clnicos se sobrepem (por exemplo, spsis, spsis grave e choque sptico). Algumas dificuldades relacionam-se,
ainda, com a identificao da causa e da extenso da doena infecciosa.
Algumas doenas no infecciosas, como o caso do trauma, das queimaduras ou da pancreatite, podem assemelhar-se a um processo infeccioso de
evoluo aguda, sendo, de igual modo, catastrficas2. Se bem que os especialistas de doenas infecciosas tenham realado a importncia das infeces
bacterianas (por Gram-negativo e Gram-positivo), hoje sabe-se que parasitas, fungos e, mesmo, os prprios vrus podem causar manifestaes idnticas s da spsis por Gram-negativo. A definio proposta para spsis requer
uma infeco documentada ou suspeitada e uma resposta inflamatria sistmica (SIRS)1.
Um dos maiores avanos na investigao pr-clnica e clnica foi a identificao de vrios factores envolvidos na evoluo desfavorvel, tais como a
desregulao da resposta imunitria, os superantignios, as toxinas bacterianas e as anomalias da coagulao. Neste sentido, a spsis pode ser considerada como uma constelao de sintomas e sinais que representam a resposta imunitria do hospedeiro infeco, por efeito da interaco complexa
entre as toxinas bacterianas e os antignios, a qual responsvel pela
maioria das manifestaes clnicas3. No sentido de conciliar alguns dos conceitos da Comisso do American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine (ACCP/SCCM), so referenciados no quadro 1 os critrios
de diagnstico de spsis no adulto4.
Dada a utilizao frequente de antibiticos, no ambulatrio, comum,
na altura em que o doente admitido numa unidade hospitalar, que as
culturas para isolamento de agentes bacterianos patognicos sejam negativas em doentes com quadros clnicos de infeco grave.
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

179

F. Antunes

Quadro 1. Critrios de diagnstico de spsis no adulto


1.Infeco*, documentada ou suspeitada, e algumas das variveis seguintes
2. Variveis gerais
Febre (temperatura central > 38,3 oC)
Hipotermia (temperatura central < 36 oC)
Ritmo cardaco > 90 min ou 2x acima do valor do desvio padro para a idade
Taquipneia
Alterao do estado de conscincia
Edema significativo ou balano positivo de lquidos (> 20 ml/kg nas 24 h)
Hiperglicemia (glicemia > 120 mg/dl ou 7,7 mmol/l) em no-diabtico
3. Variveis inflamatrias
Leucocitose (> 12.000 l)
Leucopenia (< 4.000 l)
Contagem de leuccitos normal (> 10% formas imaturas)
Protena C reactiva > 2x o desvio padro para a idade
Procalcitonina > 2x o desvio padro para a idade
4. Variveis hemodinmicas
Hipotenso arterial (sistlica < 90 mmHg; mdia < 70 mmHg; diminuio sistlica
> 40 mmHg nos adultos; sistlica < 2x o desvio padro para a idade)
5. Variveis de disfuno orgnica
Hipoxemia arterial (PaO2/FIO2 < 300)
Oligria aguda (dbito urinrio < 0,5 ml/kg h ou 45 mmol/l em pelo menos 2 h,
apesar da reposio adequada de lquidos)
Aumento da creatinina > 0,5 mg/dl ou 44,2 mol/l
Anomalias da coagulao (INR > 1,5 ou PTT > 60 s)
leo paraltico (ausncia de rudos hidro-areos)
Hiperbilirrubinemia (bilirrubina total > 4 mg/dl ou 70 mol/l)
6. Variveis de perfuso tecidual
Hiperlacticidemia (> limite superior do normal)
Diminuio do enchimento capilar ou pele marmoreada
*Infeco definida como um processo patolgico causado por um microrganismo.
Adaptado de Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al.

Na Europa morrem, anualmente, 150.000 pessoas de spsis grave e nos


Estados Unidos da Amrica (EUA) 200.000 pessoas5. Em Portugal, a mortalidade das formas mais graves de spsis, chega a atingir 51%6.
Em 1996, nos EUA, a septicemia foi a 10.a causa de morte7. A incidncia de
sndrome sptica varia de 1,1 a 3,3 casos por 100 admisses e de 1,5 a 5,6 casos
por 1.000 doentes/dia8. Entre 1986-1997, os estafilococos coagulase-negativa e
Staphylococcus aureus foram as causas mais frequentes de infeco nosocomial
do sangue e a seguir Enterococcus spp, Candida albicans e Enterobacter spp9.

2. Manifestaes clnicas
Os sintomas e os sinais mais frequentes associados s infeces bacterianas
no so exclusivo destes microrganismos, no entanto, obrigam execuo
imediata de hemoculturas, culturas do potencial (provvel) foco de desenvolvimento primrio da infeco e escolha da teraputica antimicrobiana
180

Spsis

Quadro 2. Sintomas e sinais mais sugestivos de infeco bacteriana sistmica como


causa de spsis
Primria

Complicaes

febre
arrepios de frio
hiperventilao
hipotermia
leses cutneas
alterao do estado mental

hipotenso
hemorragia
leucopenia
trombocitopenia
falncia de rgo
pulmo cianose e acidose
rim oligria, anria e acidose
fgado ictercia
corao insuficincia congestiva

mais apropriada (Quadro 2). A distribuio entre manifestaes primrias e


complicaes arbitrria, porm a hipotenso, hemorragia, hipoxia, acidose
e ictercia so as manifestaes clnicas que primeiro sugerem a spsis. Nalguns doentes, dado o seu estado de debilidade, a febre e os arrepios de frio
podem estar ausentes. A evidncia de hipotermia, em vez de febre, est
associada a pior prognstico. A hiperventilao, a hipotenso, a oligo-anria
e a trombocitopenia, mesmo antes dos arrepios de frio e da febre, podem
ser os sinais de alerta do incio de um processo sistmico infeccioso. As manifestaes mais frequentes, no estado mental, so a letargia ou a obnubilao, porm alguns doentes esto agitados, agressivos ou revelam comportamento bizarro. As manifestaes cutneas podem ser consequncia de
focos metastticos, devidos a doena estafiloccica ou estreptoccica. As
bactrias Gram-positivo podem causar, ainda, eritrodermia ou celulite.
As manifestaes cutneas das bactrias Gram-negativo so descritas
como leses vesiculares ou bolhosas, celulite ou leses petequiais em crivo
de chuveiro, porm, a mais caracterstica a Ecthyma gangrenosum associada
no s a Pseudomonas aeruginosa (na maioria dos casos no doente neutropnico), mas, tambm, a outras bactrias, como Aeromonas hydrophila, Escherichia coli, Klebsiella, Enterobacter e Serratia. Estas leses cutneas devem
ser aspiradas ou biopsadas para cultura, sendo o resultado do Gram, feito na
altura, um mtodo que pode fornecer informao microbiolgica, que suporte a teraputica antimicrobiana emprica, mesmo antes de se conseguir o
isolamento e caracterizao dos microrganismos atravs das hemoculturas.
A evoluo muito diversa, desde a spsis fulminante, que se revela por
choque ou evoluo rpida para o choque em questo de horas (meningococcemia, Pseudomonas aeruginosa ou Aeromonas), porm, o mais frequente a evoluo lenta para o choque ser precedida de algumas horas de
instabilidade hemodinmica.
A principal caracterstica do choque a hipoperfuso tecidual, devida
diminuio do volume de lquido intravascular e/ou diminuio da resistncia
vascular.
181

F. Antunes

Quadro 3. Factores que influenciam a evoluo da bacteriemia


Doenas de base
neutropenia
hipogamaglobulinemia
diabetes
alcoolismo cirrose
insuficincia renal
insuficincia respiratria
Complicaes infecciosas no incio do tratamento (como choque e anria)
Quimioterapia antibitica dependente do grau (gravidade) da bacteriemia (polimicrobiana)
Fonte da infeco
Intervalo at ao incio da teraputica
Idade do doente

Alguns doentes melhoram rapidamente da hipotenso ou da oligria,


aps a instituio de lquidos por via endovenosa. Outros progridem da fase
inicial de hipotenso, taquicardia e vasodilatao perifrica (choque quente) para fase moribunda, com palidez, vasoconstrio perifrica e anria
(choque frio). Este estado reflecte a incapacidade dos mecanismos compensatrios manterem a perfuso de rgos vitais.
Alguns doentes desenvolvem ARDS (adult respiratory distress syndrome),
caracterizado por hipoxia, shunt direito-esquerdo e infiltrados pulmonares
difusos, admitindo-se como causas a pneumonite bacteriana necrosante ou
a combinao de edema pulmonar (alveolar difuso/capilar) associado a macro-embolizao e micro-embolizao do pulmo (coagulopatia de consumo).
A coagulao intravascular disseminada (CID) devida activao sistmica da coagulao, que leva deposio de fibrina na microcirculao e
trombose microvascular, com falncia orgnica. O consumo de protenas da
coagulao leva hemorragia, podendo, assim, estar presentes, no mesmo
doente, fenmenos de coagulao com evidncia de hemorragia. Estas alteraes so reveladas, laboratorialmente, por trombocitopenia, aumento do
fibrinognio e presena de produtos de degradao da fibrina.
Alguns factores influenciam o prognstico da bacteriemia (Quadro 3).

3. Patognese
Actualmente, o conceito de spsis est associado desregulao das respostas do hospedeiro entre mecanismos pr-inflamatrios e anti-inflamatrios. A imunossupresso sptica ou paralisia do sistema imunitrio caracterizada pela libertao de citocinas anti-inflamatrias, pela incapacidade
182

Spsis

de erradicao do agente infeccioso e pela susceptibilidade a infeces secundrias nosocomiais10.


Dados recentes sugerem que a paralisia do sistema imunitrio, caracterizada, de entre outras, pela apoptose dos linfcitos, ocorre nas primeiras 24 horas do incio do processo e que as clulas T reguladoras desempenham um papel importante na progresso do quadro clnico11,12. Esta
perspectiva de atribuir, apenas, disfuno imunitria a complexidade da
spsis demasiadamente simplista. O papel dos neutrfilos, da lactoferrina, do xido ntrico, do zinco, do aminocido triptofano e de factores
genticos tem sido objecto de investigao recente, no mbito da bacteriemia e da spsis.
Os agentes patognicos podem ter actividade directa txica ou destrutiva tecidual, porm a patognese associada spsis atribuda, principalmente, resposta do hospedeiro. As clulas imunitrias do hospedeiro,
expostas a toxinas e a antignios microbianos, tal como o lpido A do lipopolissacardeo (LPS) das bactrias Gram-negativo, rapidamente produzem
um leque de citocinas, quimiocinas e outras protenas, no sentido de sequestrar e erradicar o agente patognico. No entanto, estas mesmas protenas
podem perturbar a homeostase anatmica e funcional dos tecidos do hospedeiro.

4. Tratamento
Para alm da teraputica antimicrobiana e das medidas de suporte (solues por via e.v. e vasopressores), no esto disponveis outras especficas,
por forma a melhorar a sobrevivncia, nos casos de spsis grave, por exemplo, suprimindo a tempestade generalizada de citocinas pr-inflamatrias.
A adequada e oportuna instituio da teraputica antimicrobiana fundamental, para a sobrevivncia dos doentes com spsis, utilizando antibiticos de largo espectro de aco, no perodo de uma hora aps o diagnstico
de choque sptico2.
Apesar da resistncia e multirresistncia aos antimicrobianos, de isolados
de bactrias Gram-positivo e Gram-negativo, h um nmero restrito de antibiticos em desenvolvimento. Por exemplo, a linezolida e a daptomicina,
recentemente licenciadas, tm actividade limitada para Staphylococcus aureus meticilina-resistente (MRSA), para Staphylococcus coagulase-negativa e
para enterococos. Para as bactrias Gram-negativo produtoras de carbapenemes, as opes teraputicas so, ainda, mais limitadas.
A seleco da teraputica emprica adequada um desafio que tem vindo a adquirir, cada vez mais, papel de relevo, face emergncia recente de
microrganismos multirresistentes no s de infeces nosocomiais, mas, tambm, de infeces adquiridas na comunidade.
183

F. Antunes

A utilizao de corticides (hidrocortisona), no choque sptico, um assunto controverso. Assim, considera-se que os corticides no devem ser
recomendados para a maioria dos doentes em choque sptico que respondem aos vasopressores, dado o crescente risco de complicaes2.

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184

Seco 6

HEPATITES VRICAS
Helena Carmona
Francisco Antunes

1. Introduo
Vrus de vrias famlias podem provocar alteraes biolgicas hepticas, no
contexto das manifestaes do envolvimento sistmico da infeco vrica. No
entanto, o termo hepatite vrica , geralmente, atribudo s doenas provocadas
por vrus hepatotrpicos, que tm como manifestao predominante a hepatite clnica e/ou biolgica. Nos ltimos 20 anos, a lista de vrus hepatotrpicos
aumentou e aos vrus A e B juntaram-se os vrus C, D e E. Depois da identificao destes ltimos verificou-se que havia, ainda, uma percentagem de hepatites
crnicas, agudas, ps-transfusionais e espordicas de etiologia desconhecida.
Estes dados sugeriam a existncia de vrus adicionais. Assim, a partir se 1995
foram identificados os vrus G, TT e, mais recentemente, o vrus SEN1-8.

2. Hepatite A
Etiologia
Vrus da hepatite A (VHA) pertence famlia dos Picornaviridae, sendo o
seu genoma constitudo por ARN, revestido por uma cpside sem invlucro
exterior. O mecanismo da leso heptica provocada por VHA no est esclarecido, mas h indcios que sugerem um mecanismo mediado pela imunidade celular. VHA no , directamente, citoptico in vitro. No decurso da hepatite aguda A a viremia , extremamente, breve (uma semana, em mdia,
antes do aparecimento da ictercia). VHA pode ser detectado nas fezes antes
do incio das manifestaes clnicas, sendo a sua excreo fecal breve2,9.

Epidemiologia
VHA transmite-se, essencialmente, por via digestiva atravs de alimentos
contaminados com matria fecal. As transmisses parentrica e sexual, embora raras, so possveis. A doena pode revestir um carcter endmico e/ou
epidmico, atingindo, sobretudo, a criana e o adulto jovem, e a sua prevalncia
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

185

H. Carmona, F. Antunes

est, directamente, relacionada com as ms condies de higiene. Nos pases


economicamente mais desfavorecidos, 90% das crianas so infectadas at
idade dos 10 anos. Inversamente, nos pases industrializados, com nveis elevados
de higiene a infeco , praticamente, nula nas crianas e adultos jovens, aumentando nas idades mais avanadas. Em Portugal, a partir da dcada de 1990,
fruto da melhoria das condies socioeconmicas, a percentagem desta infeco tem vindo a diminuir, principalmente nas idades mais jovens2,10.

Diagnstico
Clnico
O perodo de incubao varia entre 15-40 dias. As formas sintomticas so
mais frequentes no adulto (70%) do que nas crianas e adolescentes (30%). Os
indivduos sintomticos podem apresentar uma das seguintes formas clnicas:
Hepatite aguda, que compreende uma fase pr-ictrica com cerca de
uma a trs semanas de evoluo, caracterizada por anorexia, nuseas, dor
no hipocndrio direito, astenia, sndrome pseudogripal, com cefaleias, febre
e mialgias, artralgias e urticria. Estas manifestaes desaparecem, progressivamente, alguns dias depois da instalao da fase ictrica, em que predomina a colria, a ictercia, a hipocolia e, mais raramente, o prurido. O exame
objectivo revela hepatomegalia dolorosa e, por vezes, esplenomegalia e
adenomegalias cervicais.
Formas assintomticas e anictricas, que so frequentes, sendo a elevao das transaminases que orienta o diagnstico2.

Biolgico
A citlise constante, com elevao, por vezes muito marcada, das transaminases e a reteno biliar evidente, havendo bilirrubinemia elevada,
sobretudo custa da bilirrubina conjugada2.

Serolgico
O diagnstico de hepatite A aguda assenta na deteco do anticorpo IgM
contra vrus da hepatite A (anti-VHA IgM). Este pode ser detectado precocemente, uma a duas semanas aps a exposio a VHA e persistir durante trs a seis
meses. O anti-VHA IgG detectvel cinco a seis semanas aps a exposio e
persiste durante dcadas, conferindo imunidade especfica, slida e duradoira9.

Evoluo
Geralmente, favorvel, verificando-se em 10-15 dias a normalizao da
cor das fezes e da urina e o desaparecimento da ictercia. A normalizao
dos sinais biolgicos acompanha a cura clnica. Outras formas de evoluo de
hepatite A podem ser observadas, tais como:
186

Hepatites vricas

Prolongadas, que se caracterizam por evoluo de vrias semanas ou


meses, com persistncia de sinais clnicos e/ou biolgicos, sem cronicidade.
Colestticas, que se manifestam por febre, prurido marcado e ictercia,
durante alguns meses.
Com recadas, em que, aps a cura, aparentemente completa, ou depois
de uma remisso parcial, podem surgir uma ou mais recadas, geralmente com
um intervalo de cerca de um ms depois da cura aparente.
Fulminantes, as quais so muito raras (0,35%) e caracterizam-se por
acentuao rpida da ictercia, encefalopatia e prolongamento do tempo de
protrombina, geralmente durante a primeira semana de doena (55% dos
casos) e quase sempre no primeiro ms (90% dos casos). O risco de evoluo
para hepatite fulminante maior nos doentes idosos e com doena heptica crnica, se contrarem hepatite A, e a taxa de mortalidade , tambm,
mais elevada do que a registada nos grupos etrios mais jovens e sem doena heptica prvia2,9,11.

Tratamento
A teraputica essencialmente de suporte. O repouso na cama aconselhado, enquanto durar a adinamia e, de um modo geral, os doentes devem
evitar consumir lcool e outras hepatotoxinas. Os doentes com hepatite
fulminante devem ser monitorizados numa Unidade de Cuidados Intensivos
(UCI) e avaliados no sentido de um eventual transplante heptico9.

Profilaxia
A preveno da hepatite A comporta as medidas de higiene habituais nas
doenas de transmisso fecal-oral, imunizao passiva com imunoglobulina
e imunizao activa, atravs da vacinao.
Na imunoprofilaxia pr-exposio est indicada a administrao da imunoglobulina e/ou da vacina.
Na imunoprofilaxia ps-exposio est, apenas, indicada a imunoglobulina (contacto pessoal estreito, sexual, ou co-habitao com doente com hepatite A, epidemias em escolas, prises, hospitais, etc.) dentro de duas semanas aps a exposio. A dose a administrar de 0,02 ml/kg/i.m.
Em Portugal est comercializada a vacina Havrix, com duas formulaes
(adulta e peditrica), administrada em duas doses, com intervalo de seis a
12 meses. Por outro lado, est disponvel uma vacina contra hepatite A e B (Twinrix peditrico e adulto), administrada em trs doses, aos zero, um e seis meses.
A vacinao contra a hepatite A est recomendada nos seguintes casos:
Indivduos que se desloquem para pases ou comunidades de alta ou
mdia endemia de hepatite A.
Crianas que vivem em comunidades com taxas elevadas de hepatite A
ou onde haja surtos peridicos.
Homossexuais masculinos.
187

H. Carmona, F. Antunes

Heterossexuais com mltiplos parceiros e/ou infeces sexualmente


transmitidas (ISTs).
Toxicodependentes, receptores de plasma.
Portadores de doena heptica crnica, antes e depois de transplante
heptico.
Determinados trabalhadores como, por exemplo, de laboratrios de
investigao em VHA12,13.

3. Hepatite B
Etiologia
Vrus da hepatite B (VHB) possui um genoma constitudo por ADN, de
dupla cadeia e pertence famlia dos Hepadnaviridae. O virio completo
(partcula de Dane) constitudo por um invlucro exterior, que contm na sua
maior parte o antignio de superfcie (AgHBs) e os antignios pr-S1 e pr-S2,
que rodeiam a nucleocpside, o core, que contm o ADN, o antignio do core
(AgHBc), a polimerase do ADN e o antignio e (AgHBe). No indivduo infectado,
alm da partcula de Dane, esto, invariavelmente, presentes, em grande
nmero, outras partculas vricas (esfricas e tubulares), constitudas exclusivamente por AgHBs e por isso no infecciosas9.
So conhecidos oito gentipos, sendo reconhecidas diferenas na sua
evoluo clnica. Por exemplo, os doentes com gentipo A tm maior probabilidade para seroconverterem o AgHBe sob teraputica com interfero (INF),
aqueles com gentipo B tm maior probabilidade de seroconverso do AgHBe
e progresso menos acelerada do que os do gentipo C14,15.

Patogenia
VHB associa-se a um espectro muito variado de situaes clnicas que so
devidas reaco do hospedeiro infeco. Geralmente, admite-se que a
eliminao dos hepatcitos infectados est na dependncia de mecanismos
imunitrios celulares e humorais. A natureza e a qualidade da resposta imunitria obedecem a um determinismo gentico, provavelmente multifactorial, que se traduz, esquematicamente, em quatro tipos de relao hospedeiro/vrus:
Se a reaco do hospedeiro forte d-se a eliminao dos hepatcitos
infectados hepatite aguda. Se for superaguda acompanha-se de necrose
hepatocelular macia hepatite fulminante.
Se a reaco imunitria for fraca, mas adequada infeco assintomtica com evoluo para a cura.
188

Hepatites vricas

Se a reaco imunitria fraca e inadequada estabelece-se tolerncia


parcial combinada com replicao prolongada de VHB, com persistncia do
AgHBs e destruio silenciosa do tecido heptico hepatite crnica que
pode evoluir para cirrose e carcinoma hepatocelular (CHC).
Se a resposta do hospedeiro for nula portadores crnicos assintomticos2,16.
A progresso para doena heptica na infeco por VHB desencadeada
pela replicao activa do vrus, reflectindo-se pela presena no soro de ADN-VHB acima de 1.000 a 10.000 UI/ml. Aqueles com ADN-VHB abaixo de 1.000
UI/ml e com a aminotransferase (ALT) persistentemente normal devem ser
considerados como portadores assintomticos e com risco baixo de progresso clnica17. O AgHBe o marcador srico de replicao vrica, o qual
acompanhado por nveis de ADN-VHB de 100.000 a um milho UI/ml ou mais.
A erradicao de VHB difcil, dado que o ADN de crculo fechado covalente (cccADN) se estabelece no ncleo do hepatcito integrado no genoma
da clula hospedeira (Fig. 1).

Epidemiologia
A infeco por VHB afecta 350 a 400 milhes de pessoas, a nvel mundial,
causando um milho de mortes por cirrose, insuficincia heptica e carcinoma hepatocelular18.
A transmisso de VHB processa-se por via parentrica, atravs de transfuses
de sangue ou de derivados do sangue contaminados, ou por contaminao
acidental com agulhas ou outros objectos cortantes infectados com VHB;
via sexual, atravs de esperma e das secrees vaginais infectadas com VHB; via
vertical (me-filho). A infeco por VHB no recm-nascido expe-no a um risco
de cronicidade muito mais elevado se a me AgHBe+ do que no caso da me
ser anti-HBe+. Este tipo de transmisso pode ser secundria a uma hepatite
aguda que ocorra na me, durante o 3.o trimestre da gravidez ou no perodo
neonatal, ou a uma infeco crnica na me (contgio perinatal). VHB ubiquitrio, mas a prevalncia da hepatite B varia consoante as regies do globo
terrestre. Esquematicamente podemos definir a prevalncia em trs zonas:
1. Uma zona de baixa endemicidade (Europa Ocidental, Amrica do Norte, Austrlia), onde a percentagem de portadores de AgHBs oscila entre
0,1-0,5%. Nestas zonas, a hepatite B rara nas crianas e a transmisso
processa-se, sobretudo, por via sexual e parentrica.
2. Uma zona de mdia endemicidade (bacia do Mediterrneo, Amrica
do Sul, Europa de Leste) com 2-7% de portadores crnicos.
3. Uma zona de forte endemicidade (China, Sudeste Asitico e frica
subsariana) com 8-15% de portadores crnicos. Aqui a infeco frequente
nas crianas e no perodo neonatal.
189

H. Carmona, F. Antunes

Figura 1. Ciclo replicativo de VHB.

Em Portugal, no podendo ignorar que a subnotificao das doenas de


declarao obrigatria um facto, os dados da Direco Geral da Sade (DGS)
indicam que os nmeros de casos de hepatite B tem apresentado um decrscimo regular desde 1993, sendo os grupos etrios dos 15-24 e 25-34 anos os
mais atingidos e a taxa de portadores de cerca de 1,5%16,19.

Diagnstico
Clnico

e biolgico

O perodo de incubao de 45-180 dias. A infeco por VHB apresenta


um grande pleomorfismo, sendo assintomtica em 70-90% dos casos. As
formas agudas tm um quadro clnico semelhante ao descrito na hepatite A,
190

Hepatites vricas

Quadro 1. Padres serolgicos da infeco por VHB


Doena

AgHBs

Anti-HBs

Anti-HBc

ADN-VHB

Hepatite aguda

(+) (IgM+, ttulo)

Hepatite fulminante

(+) (IgM+, ttulo)

(+) (IgM , ttulo)

+ ()

(+)

Portador so

Normais

Imunidade adquirida

Normais

Vacinado

Normais

Hepatite crnica

Cirrose heptica

*Os

Transaminases

doentes podem ser AgHBe ou anti-HBe positivos.

evoluindo para a cura em 90-95% dos casos. Em 5-10% dos casos da infeco
aguda o AgHBs permanece positivo durante mais de seis meses, aps a sua
deteco (portador crnico do AgHBs). No entanto, s 15-25% dos portadores crnicos evolui para hepatite crnica e destes 10-20% para cirrose e para
CHC, taxa de 1% ao ano2.

Etiolgico

e serolgico

VHB constitudo por trs sistemas antignicos, isto AgHBs, AgHBc e


AgHBe, aos quais correspondem trs tipos de anticorpos (anti-HBs, anti-HBc
e anti-HBe). Destes, s o anti-HBs protector. A evoluo dos marcadores da
hepatite aguda B caracteriza-se pela presena do AgHBs no sangue, um a trs
meses aps a contaminao, podendo preceder em duas a quatro semanas
os sinais biolgicos ou clnicos e deixando de se detectar vrias semanas aps
a normalizao das transaminases. O anti-HBc, em geral, aparece uma a duas
semanas depois do AgHBs. O anti-HBc IgM sinnimo de primo-infeco e pode
persistir vrios meses. O AgHBe est associado replicao activa de VHB. A
seroconverso em anti-HBe tem um significado favorvel. O desaparecimento do AgHBs seguido, em 80-90% dos casos, um a trs meses mais tarde,
pela presena do anti-HBs que persiste durante vrios anos aps a cura da
hepatite. Por vezes a sua presena fugaz e s persiste o anti-HBc IgG (Quadro 1)2,20.

Evoluo
As formas agudas tm evoluo geralmente benigna, com normalizao
das transaminases, desaparecimento do AgHBs e aparecimento do anti-HBs.
As hepatites fulminantes so raras (1%). A evoluo para a morte, na ausncia de transplante, cerca de 80%. O risco de evoluo para formas crnicas
est, directamente, relacionado com a idade em que a infeco adquirida,
191

H. Carmona, F. Antunes

ocorrendo em 90% dos recm-nascidos infectados antes do primeiro ano de


vida e em 5-10% dos adultos. Nos imunodepremidos a evoluo para a cronicidade mais elevada21.
A hepatite crnica caracteriza-se por alterao das transaminases e persistncia de marcadores de infeco e replicao vrica (AgHBs+, ADN-VHB)
por um perodo superior a seis meses, alterao da histologia heptica (necrose, infiltrado inflamatrio, fibrose com presena ou no de cirrose). H
dois tipos de hepatite crnica B. A mais frequente a que cursa com a
presena do AgHBe+ (infeco pelo vrus nativo) e a hepatite crnica B anti-HBe+ da responsabilidade de um vrus mutante, da regio do pr-core do
genoma de VHB. Esta tem pior prognstico, sendo a teraputica menos
eficaz. As manifestaes clnicas da hepatite crnica tm importncia reduzida, dado que a maioria dos doentes esto assintomticos ou apresentam
sintomas inespecficos22-24.

Tratamento
Formas

agudas

semelhana da hepatite A, no existe tratamento especfico, apenas


sintomtico e de suporte. Na hepatite fulminante dever-se- contactar um
centro de transplante.

Formas

crnicas

A teraputica da infeco por VHB tem por objectivo limitar a progresso


da doena heptica e melhoram o prognstico da histria natural da infeco crnica. Os marcadores utilizados para monitorizar os efeitos teraputicos so serolgicos, virolgicos, bioqumicos e histolgicos (Quadro 2).
A teraputica antivrica pode levar a uma resposta sustentada, aps a sua
interrupo, todavia o mais frequente que a teraputica seja mantida,
dado que a erradicao pouco habitual.
Para o tratamento da infeco crnica por VHB esto disponveis o INF-a,
o INF-a peguilado (PEG-INF-a), a lamivudina (3TC), o adefovir (ADV), o entecavir (ETV), a telbivudina (LdT) e o tenofovir (TDF) (Quadros 3 e 4)25,26. A
utilizao de INF requer a administrao subcutnea diria ou trs vezes por
semana, tendo sido suplantada pelo PEG-INF.

Preveno
Vacinao
Taxas sricas, protectoras, de anti-HBs > 10 UI/ml foram detectadas em
95-99% das crianas e adultos jovens que receberam as trs doses da vacina
192

Hepatites vricas

Quadro 2. Marcadores de monitorizao da teraputica para a infeco crnica por


VHB
Marcador

Resposta

Serolgico
AgHBe

perda ou seroconverso (portador assintomtico)

AgHBs

perda ou seroconverso (recuperao serolgica)

Vrico
ADN-VHB

reduo log10 ou supresso (< 10 a 100 UI/ml)

Bioqumico
ALT

normalizao

Histolgico

melhoria do grau necro-inflamatrio ou do estdio de fibrose

anti-hepatite B. Dos indivduos que no respondem vacinao, a maioria


so adultos com mais de 40 anos, nos quais pode estar indicada a administrao de mais uma dose da vacina21.

Indicaes
Crianas e adolescentes que no foram vacinados na infncia e adultos
com risco de contgio (toxicodependentes, trabalhadores de sade, politransfundidos, co-habitantes de portadores crnicos do AgHBs e doentes com
patologias crnicas)24.

Soroterapia
A imunoglobulina anti-hepatite B est indicada nos recm-nascidos de mes
AgHBs+ (administrar a 1.a dose de vacina e a imunoglobulina, em locais diferentes, nas primeiras 12 h aps o parto) e na contaminao acidental com sangue
AgHBs+ (a administrao da imunoglobulina deve ser feita dentro de 24 h aps
o acidente, se o contaminado no estiver vacinado ou se o anti-HBs for inferior
a 10 UI/ml). Se o ttulo do anti-HBs estiver entre 10-100 UI/ml dever-se- administrar, apenas, uma dose de vacina24,27.

4. Hepatite D
Etiologia
Vrus da hepatite D ou d (VHD) constitudo por um genoma ARN e necessita de um vrus auxiliar (VHB) para se replicar. So conhecidos oito gentipos, sendo o gentipo 1 o mais prevalente a nvel mundial, o gentipo
2 tem sido encontrado no Japo, em Taiwan e na regio de Yakutia na
Rssia, o gentipo 3 na bacia do Amazonas, o gentipo 4 em Taiwan e no
Japo e os gentipos 5-8 em frica31.
193

194

180 g/sem.

Dose

ND
25
39

> 1 ano

ADN-VHB indetectvel (%)

Normalizao ALT(%)

ND

> 1 ano

70 (5 anos)

15-30

49-62

41-75

36-44

50 (5 anos)

ND

nenhuma

53-68

ND

48-61

13-21

43 (3 anos)

12

bem tolerada
(monitorizao
da creatinina)

bem tolerada

16-21

10 mg/d

oral

ADV

100 mg/d

oral

3TC

ND no disponvel.
Adaptado de Dienstag JL. Hepatitis B Virus Infection. N Engl J Med. 2008;359:1486-500.

nenhuma

1 ano

Resistncia vrica (%)

38 (sem. 72)

> 1 ano

Melhoria histolgica (%)

ND

1 ano

Perda AgHBs (%)

27

1 ano

AgHBe seroconverso (%)

tipo sndrome gripal


(cansao, mialgias e
febre), citopenias,
depresso e ansiedade

subcutnea

Via de administrao

Tolerabilidade

PEG-INF-a-2a

Varivel

< 1% (> 4 anos)

nenhuma

72

68

67

39 (3 anos)

21

22

65

ND

<1

70

60

30 (2anos)

22

bem tolerada

bem tolerada

oral

LdT

600 mg/d

oral

ETV

0,5 mg/d

Quadro 3. Teraputica antivrica disponvel para portadores crnicos da infeco por VHB

ND

74

5 (sem. 64)

77

80

ND

21

bem tolerada
(monitorizao
da creatinina)

300 mg/d

oral

TDF

H. Carmona, F. Antunes

Hepatites vricas

Quadro 4. Vantagens e desvantagens dos antivricos disponveis para a teraputica


dos portadores crnicos da infeco por VHB
Frmaco

Vantagem/desvantagem

PEG-INF-a-2a

durao limitada, sem resistncia, vantagem de resposta serolgica ao ano


injectvel, tolerabilidade baixa

3TC

oral, bem tolerado, potncia moderada, resistncia elevada

ADV

oral, bem tolerado, potncia moderada, resistncia moderada

ETV

oral, bem tolerado, potncia elevada, resistncia baixa

LdT

oral, bem tolerada, potncia elevada, resistncia elevada

TDF

oral, bem tolerado, potncia elevada, resistncia baixa

Adaptado de Dienstag JL. Hepatitis B Virus Infection. N Engl J Med. 2008;359:1486-500.

Epidemiologia
Mundialmente, dos 350 milhes de portadores crnicos de VHB, mais de
15 milhes tm evidncia serolgica de exposio a VHD28.
A hepatite D, inicialmente descrita em Itlia, tem-se disseminado pelo
Mundo, nomeadamente pela bacia do Mediterrneo, Mdio Oriente, sia,
frica (corno de frica) e Amrica Latina (bacia do Amazonas). Nos Estados
Unidos da Amrica (EUA) e na Europa Ocidental mais rara29,30.
A via de transmisso principal a parentrica, sendo rara a transmisso
pelas vias sexual e perinatal. Nas reas de endemia, para alm das vias referidas,
a infeco pode, tambm, ser transmitida por via mucosa e percutnea21. A
transmisso sexual pode ocorrer, particularmente naqueles indivduos com
comportamentos sexuais de risco.
Em Portugal a hepatite D est, praticamente, confinada aos toxicodependentes.
Alguns estudos longitudinais apontam para a diminuio da prevalncia da infeco por VHD nalgumas regies endmicas, particularmente no
sul da Europa, tal ser devido, em parte, aos programas de vacinao
contra a hepatite B, mas, tambm, a uma melhor implementao das medidas de preveno (por exemplo, utilizao de agulhas e seringas descartveis)
e da melhoria das condies socioeconmicas.

Diagnstico
Clnico

e serolgico

VHD pode ser responsvel por dois tipos de infeco:


195

H. Carmona, F. Antunes

A co-infeco, que resulta da infeco simultnea de VHB e VHD e que


evolui para a cura em 93% dos casos. Serologicamente caracteriza-se pela
presena de AgHBs+, IgM anti-HBc+, IgM anti-VHD+ e ARN-VHD. Na co-infeco, a evoluo para hepatite fulminante ocorre em cerca de 5% dos casos
e para a cronicidade em 2%.
A superinfeco resulta da infeco por VHD num portador do AgHBs.
Esta evolui para a cronicidade em 95% dos casos, em 5% para hepatite fulminante e, em cerca, de 2% para a cura. Serologicamente define-se pela
presena de AgHBs+, IgM anti-VHD+ e ARN-VHD20,23.
A infeco crnica por VHB e VHD resulta na forma mais grave de hepatite vrica, com progresso para cirrose e CHC.

Teraputica e preveno
No est aprovada teraputica para a infeco por VHD. Uma metanlise
de cinco estudos com INF concluiu que a teraputica era benfica em termos
de reduo da aminotransferase, mas a resposta no era sustentada aps
descontinuao do tratamento e no estava, necessariamente, acompanhada
pela eliminao do ARN-VHD. Melhores resultados foram obtidos com doses
mais elevadas de INF (5 MU/dia ou 9 MU 3x/semana), durante 12 meses32.
Estudos recentes com PEG-INF-a-2b (1,5 g por kg peso/semana) mostraram
respostas vricas sustentadas (ARN-VHD indetectvel seis meses aps a interrupo
da teraputica) variando entre 17-43%, aps 48 a 72 semanas de tratamento33.
A preveno da hepatite D consiste na vacinao contra a hepatite B21.

5. Hepatite C
Etiologia
Vrus da hepatite C (VHC) de genoma constitudo por ARN pertence
famlia dos Flaviviridae. Para alm do seu hepatotropismo pode ser detectado, tambm, noutros tecidos, incluindo as clulas sanguneas mononucleadas
e os gnglios linfticos.
Pelo menos, so conhecidos seis gentipos diferentes e mais de 100 subtipos de VHC (designados por letras, sendo os mais comuns o 1a, 1b, 2a e 2b).
A distribuio dos gentipos varia consoante as regies do Mundo. Os
gentipos 1, 2 e 3 tm uma distribuio universal (Amrica do Norte e do
Sul e Europa), os gentipos 4 e 5 so encontrados, principalmente, em frica e o gentipo 6 na sia. Nos pases europeus, particularmente no ocidente, predominam os gentipos 1a, 1b, 2a, 2b e 3, sendo o 1b mais prevalente
no sul e no leste da Europa34-36.
196

Hepatites vricas

Epidemiologia
VHC transmite-se, essencialmente, por via parentrica, ainda que a transmisso sexual e perinatal possam ter algum papel na sua transmisso. Vrios
estudos indicam que existem percentagens variveis, segundo as sries estudadas, de doentes com hepatite C, que no tm factores de risco identificveis. VHC tem distribuio ubiquitria e, de acordo com os dados da Organizao Mundial da Sade (OMS), cerca de 200 milhes de pessoas (3% da
populao mundial) est infectada por este vrus. As taxas de prevalncia
desta infeco so difceis de obter, variando nos diferentes pases e at no
mesmo continente, como acontece na Europa. Nesta regio existe um gradiente norte-sul, que faz variar as prevalncias entre menos de 0,5%, nos
pases nrdicos, para mais de 2% nos pases mediterrnicos36,37. Em Portugal,
calcula-se que 1% da populao a que correspondem 105.240 indivduos,
esteja infectada por VHC38.

Diagnstico
Clnico
O perodo de incubao da hepatite aguda C oscila entre 15-120 dias. A
infeco aguda por VHC , na maioria dos casos, assintomtica (60-70%),
sendo o quadro clnico ligeiro nos restantes (20-30%)34.

Serolgico
Os testes serolgicos, actualmente utilizados para o diagnstico da hepatite C, so os que detectam a presena de anticorpos anti-VHC. Destes os
mais utilizados so os testes imuno-enzimticos de 3.a gerao, que contm
antignios estruturais e no estruturais de VHC. Estes detectam o anti-VHC,
em cerca de 90% dos indivduos infectados, mas no permitem diferenciar as
formas agudas das crnicas, das activas ou das curadas. O melhor critrio para
definir a infeco em curso por pesquisa do ARN de VHC. Este pode ser detectado no soro uma a duas semanas aps a contaminao e vrias semanas
antes da elevao das transaminases. Os mtodos imuno-enzimticos s
detectam anticorpos 10-16 semanas depois do incio do quadro clnico21,34,39.

Evoluo
A evoluo da hepatite C varivel, sendo a elevao flutuante das transaminases o aspecto mais caracterstico. A hepatite fulminante rara. Aps
a infeco aguda, 15-25% dos doentes curam, sem sequelas. A evoluo para
a cronicidade ocorre em 75-85% dos doentes. A elevao das transaminases,
197

H. Carmona, F. Antunes

persistente ou flutuante, indica doena heptica activa e ocorre em 60-70%


dos indivduos cronicamente infectados; nos restantes 30-40%, as transaminases so normais. Em 20% dos doentes com hepatite crnica C surge cirrose, ao fim de um perodo de 20-30 anos, e CHC em 1-5%. A ingesto de
bebidas alcolicas, a co-infeco por VHB e por VIH podem agravar a progresso da doena34,39.
Tm sido descritas vrias manifestaes extra-hepticas em associao
com a hepatite crnica C, como crioglobulinemia mista, glomerulonefrite,
porfria cutnea tardia, artrite seronegativa, tiroidite auto-imune, lquen
plano, poliartrite nodosa, anemia aplstica, etc.21,34,39.

Teraputica
A teraputica para a hepatite C est indicada para os doentes com fibrose heptica significativa (estdio 2 Metavir ou estdio 3 Ishak), dado o
risco elevado de evoluo para cirrose.
A biopsia heptica mantm-se como o mtodo de referncia para avaliar a
fibrose heptica. Todavia, trata-se de um meio dispendioso e invasivo, com risco
de complicaes (1-5% dos doentes necessitam de hospitalizao)40. Outras limitaes da biopsia incluem o erro da amostra e a variabilidade entre os observadores. Vrios mtodos alternativos tm sido utilizados para a quantificao da fibrose, incluindo diversos marcadores biolgicos [2-macroglobulina,
2-globulina, g-globulina, apoliprotena A-I, g-glutamiltransferase, bilirrubina
total, cido hialurnico e o ndice do rcio plaquetrico (APRI)], variando
a sensibilidade, respectivamente, de 41-49% e de 44-95%. A elastografia
(Fibroscan, Echosens) uma tcnica nova, no invasiva, que permite determinar a rigidez do fgado, atravs da velocidade da onda criada pela vibrao transitria. Uma pontuao Metavir 2 define a fibrose significativa.
Na ltima dcada registaram-se avanos importantes no tratamento da
infeco por VHC. O PEG-INF associado ribavirina (RBV) tornou-se a teraputica de referncia para o tratamento da hepatite C crnica41. Para o
gentipo 1 a teraputica, durante 48 semanas, com PEG-INF e RBV (1.0001.200 mg/dia) permite a resposta vrica sustentada (ARN-VHC indetectvel s
24 semanas aps a interrupo do tratamento) de 40-50%42. Quanto aos
gentipos 2 e 3, a teraputica, durante 24 semanas, com PEG-INF e RBV (800
mg/dia) est associada a uma resposta vrica sustentada de 70-80%43. A resposta vrica sustentada est associada cura da doena, na maioria dos casos.
O quadro 5 mostra os factores preditores de resposta favorvel ao tratamento com PEG-INF-a e RBV.
Uma nova era para a teraputica da infeco por VHC crnica teve incio
com o desenvolvimento de dois inibidores da protease (IPs) de VHC, o boceprevir e o telaprevir. Estes novos antivricos, em associao com PEG-INF e
198

Hepatites vricas

Quadro 5. Factores preditores da resposta favorvel teraputica da infeco


crnica por VHC, com PEG-INF e RBV
Caractersticas gerais
Gentipo que no o 1
Nvel de viremia baixo
Raa branca
Gentipo da interleucina 28-B*
Ausncia de fibrose
Peso < 85 kg
Idade < 40 anos
Sexo feminino
Quociente da ALT 3
Resposta imunitria especfica anti-VHC
Antes do tratamento
Ausncia de resistncia insulina e de esteatose
Uso de estatinas
Durante o tratamento
Resposta durante o tratamento (RVR ou RVP)
Adeso ao tratamento
Dose de RBV
*Melhor resposta para o gentipo CC (78%), do que para o gentipo TC (38%) ou do que para o
gentipo TT (26%).

O quociente de alaninaminotransferase (ALT) a mdia do valor da ALT dividido pelo valor do limite
superior do normal.

A resposta vrica rpida (RVR) definida como ARN-VHC indetectvel (< 50 UI/ml) 4.a semana de
teraputica. A resposta vrica precoce (RVP) definida como a descida de ARN-VHC de, pelo menos, 2 log10
UI/ml ou da ausncia de ARN-VHC 12.a semana de tratamento.

RBV, para o gentipo 1 de VHC, aumentam em 20-30% a resposta vrica


sustentada44,45.

6. Hepatite E
Etiologia
Vrus da hepatite E (VHE) tem um genoma constitudo por ARN e pertence famlia dos Caliciviridae.

Epidemiologia
A transmisso de VHE faz-se, essencialmente, por via fecal-oral, sendo
responsvel por epidemias e endemias de hepatites agudas, que ocorrem
em pases em vias de desenvolvimento. Epidemias tm sido descritas na
ndia, Paquisto, China, frica do Norte e Central e Amrica Central. Os
199

H. Carmona, F. Antunes

casos observados na Amrica do Norte e Europa dizem respeito a viajantes


que se contaminaram em regies endmicas.

Diagnstico
Clnico
O perodo de incubao varia entre 15-60 dias. A infeco aguda manifesta-se,
muitas vezes, por ictercia, apresentando, com frequncia, um padro colesttico.

Etiolgico
Os anticorpos anti-VHE IgM e IgG so positivos, em 90% dos casos, no
incio do quadro clnico, no entanto estes testes no esto, por rotina, disponveis. O diagnstico deve ser considerado em indivduos com hepatite
aguda que tenham viajado para zonas endmicas, nos quais se tenham excludo outras causas de hepatite.

Evoluo
Em regra, a evoluo benigna, no entretanto, dados recentes indicam
que a hepatite E pode alterar o prognstico das hepatites vricas crnicas,
com o consequente agravamento do prognstico no contexto da doena
heptica crnica46,47.
Por outro lado, foi sugerido, recentemente, que a infeco por VHE pode
evoluir para a cronicidade e, mesmo, para cirrose no contexto de imunosupresso grave, em transplantados de orgos48-50.
Formas graves, com mortalidade elevada, de 15-25%, ocorrem durante as
epidemias, em mulheres grvidas, sobretudo no ltimo trimestre da gravidez.
A evoluo para hepatite fulminante, tambm, maior na grvida (22,2%)
do que nos outros doentes (2,8%)51-53.

Teraputica
No h tratamento especfico.

7. Hepatite G
Vrus da hepatite G (VHG) um vrus de genoma constitudo por ARN aparentado aos flavivrus. VHG um vrus ubiquitrio, com zonas de endemia mais
fortes na frica ocidental. A sua transmisso , sobretudo, parentrica, embora
200

Hepatites vricas

as vias sexual e vertical sejam possveis. A infeco aguda , em geral,


anictrica e com sintomatologia discreta. O diagnstico assenta na positividade do ARN de VHG, detectado pela reaco da polimerase em cadeia (PCR),
o que limita o seu diagnstico na prtica clnica. O poder patognico real
de VHG no est, ainda, definido, encontrando-se, muitas vezes, associado
a VHC e, por vezes, a VHB nas hepatites crnicas3-5.

8. Hepatite TT
Vrus TT (VTT) pertence famlia dos Circoviridae. O seu genoma constitudo por ADN. A via de transmisso de VTT , em regra, parentrica, no
podendo, no entanto, excluir-se outras vias. O diagnstico etiolgico baseia-se
na pesquisa do ADN de VTT, por tcnica da PCR. Do ponto de vista clnico,
embora haja vrios dados sugerindo que VTT possa causar doena heptica,
no existem, ainda, dados definitivos que sustentem esta hiptese54.

9. Hepatite pelo vrus SEN


O vrus SEN foi isolado, recentemente, num doente com as iniciais SEN e
possui um genoma constitudo por ADN, sendo, at agora, conhecidos oito
gentipos deste vrus (A-H). A sua prevalncia varia de acordo com os diferentes grupos populacionais, sendo mais elevada nos toxicodependentes por
via endovenosa. Os vrus SEN-D e SEN-H esto associados a hepatites ps-transfusionais, mas o seu poder patognico, ainda no foi estabelecido. A
diversidade genmica dos membros da famlia destes vrus to grande que
uns gentipos podero ser patognicos e outros no, por isso sero necessrios mais estudos para se reconhecer a sua capacidade patognica55.

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202

Seco 7

Infeco VIH-SIDA
Francisco Antunes
Manuela Doroana

1. Introduo
A sndrome de imunodeficincia adquirida (sida) foi descrita, pela primeira
vez, em 1981, nos Estados Unidos da Amrica (EUA), tendo sido identificada
em homossexuais do sexo masculino, com pneumonia por Pneumocystis jirovecii (antes carinii) e com sarcoma de Kaposi (SK). Pouco tempo depois foi
reportada na Europa, com caractersticas epidemiolgicas, imunitrias e clnicas idnticas, constituindo-se, actualmente, como uma pandemia, com 34
milhes de infectados (Fig. 1)1.
VIH transmitido, principalmente, atravs do contacto com lquidos orgnicos (sangue, esperma e secrees vaginais) de indivduos infectados,
sendo as principais formas de transmisso a sexual, a sangunea e me-filho.
A nvel mundial, predomina a transmisso sexual de VIH-1, sendo VIH-2
transmitido, quase exclusivamente, por via sexual.
A infeco por VIH-2 considerada endmica, em particular na Guin-Bissau,
Senegal, Gmbia, Gana e Costa do Marfim. Os primeiros casos de infeco por
VIH-2, na Europa, foram identificados em alguns pases como a Sucia, a Alemanha, Portugal e a Frana. Em Portugal, a infeco por VIH-2 associada a
VIH-1 corresponde a cerca de 4,5% das infeces notificadas no Pas.
Em Portugal, at 31 de Dezembro de 2010, foram recebidas pelo Centro
de Vigilncia Epidemiolgica das Doenas Transmissveis notificaes de
39.347 casos de infeco por VIH, dos quais 16.370 casos de sida, destes 513
causados por VIH-2 e 212 casos que referem infeco associada VIH-1 e VIH-2.
O padro epidemiolgico actual reflecte a prevalncia proporcional do nmero de casos de transmisso associada toxicodependncia (45,5%),
heterossexualidade (37,3%) e homobissexualidade (12,4%)2. Nos ltimos
sete anos no foram atribudos casos de sida a transfuses de sangue, sendo
a maioria das infeces relacionada com aqueles casos, adquirida antes da
introduo dos rastreios para as ddivas de sangue em 1986.
VIH-1 e VIH-2 tiveram a sua origem, mais que provvel, em lentivrus de
smios de diferentes regies, no continente africano. Os retrovrus tm a
caracterstica de evolurem rapidamente e, ao fim de vrias geraes do seu ciclo
biolgico, so geradas variantes; possivelmente, uma destas com capacidade
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

203

F. Antunes, M. Doroana

Total: 34 (31,6 35,2) milhes

Figura 1. Nmero estimado de adultos e crianas com infeco VIH/sida no ano de


2010 (adaptado de UNAIDS Epidemic update and health sector progress towards
Universal Access Progress Report 2010).

patognica para o homem. A infeco por vrus da imunodeficincia dos smios


(VIS), o lentivrus mais prximo de VIH, foi identificada em mais de 20 espcies diferentes de primatas africanos. A leitura da rvore de evoluo dos
lentivrus dos primatas permite afirmar que VIH-1 est mais prximo dos lentivrus dos chimpanzs (VIScpz/VIH-1), enquanto que VIH-2 est mais prximo
dos vrus de sooty mangabys e de mandrillus (VISsm/VISmac/VIH-2)3. Com
base em relaes filogenticas, os isolados de VIH-1 foram classificados em
quatro grupos, denominados M, N, O e P4. Por sua vez, VIH-2 constitudo
por oito grupos genticos denominados subtipos A-H5.
Assim, existem dois tipos de VIH, o tipo 1 (VIH-1) e o tipo 2 (VIH-2) que,
apesar da morfologia e estrutura serem semelhantes, apresentam homologia
genmica de cerca de 50% e induzem respostas imunitrias cruzadas, podendo, no entanto, distinguirem-se por caractersticas antignicas, moleculares e biolgicas. As infeces por VIH-1 e VIH-2 diferem quer pelo respectivo ciclo biolgico e, em consequncia, pela evoluo da infeco, desde a
fase aguda at ao estdio de sida, quer pela distribuio geogrfica.
As partculas de VIH tm forma esfrica, com 110 mm de dimetro, sendo
constitudas pelo core (nucleide central), formado pelo genoma associado a
protenas bsicas, a protena da matriz, a revestir o core e a contribuir para
manter a integridade do virio (partcula vrica madura, infecciosa) e o invlucro, derivado da membrana da clula hospedeira e possuindo espculas ou
peplmeros de glicoprotenas vricas. O genoma formado por duas molculas independentes de ARN, contendo trs genes principais, env, gag e pol
e seis genes reguladores/acessrios, tat, rev, nef, vif, vpr e vpx (s em VIH-2)
ou vpu (em VIH-1) e, nas extremidades da estrutura gnica, as sequncias
204

Infeco VIH-sida
ADN viral
dupla cadeia ADN pr-viral integrado
protease viral
ARN viral
ADN celular
ARNm proteases

correcetor
recetor

VIH

ARN pr-genmico

Figura 2. Ciclo de replicao de VIH.

repetitivas terminais longas [long terminal repeats (LTR)], as quais controlam


a iniciao e a transcrio do genoma, regulando a produo de viries6.
Os genes principais (env, gag e pol) codificam para a maior parte dos componentes estruturais e funcionais. O ciclo de replicao vrica compreende
duas fases, a primeira corresponde infeco da clula e a segunda expresso gnica e formao de novos viries (Fig. 2). O virio liga-se,
atravs da glicoprotena do invlucro gp120, molcula CD4 (existente na superfcie de algumas clulas do hospedeiro, principalmente linfcitos T-helper,
moncitos e macrfagos). A gp120 possui cinco regies hipervariveis, designadas de V1 loop a V5 loop, uma das quais, a V3 loop, tem algumas sequncias que interagem com os co-receptores CXCR4 e CCR5, determinando
o tropismo de VIH-1 para as clulas hospedeiras. Com a ligao da gp120 ao
receptor CD4 e a interaco daquela com o receptor da quimiocina CCR5, a
gp41 insere-se na membrana da clula, dando-se incio ao processo de fuso
do invlucro vrico com a membrana celular e a entrada da cpside na clula infectada. O ARN genmico liberta-se, ento, da cpside e, por aco da
enzima transcriptase reversa, forma-se uma molcula de ADN complementar,
originando o dmero ARN/ADN. A activao da ARNase degrada o ARN daquele hbrido e uma nova molcula de ADN sintetizada por uma ADN-polimerase. O ADN de dupla cadeia, neoformado, , por aco da integrase,
integrado no genoma da clula, sob a forma de provrus. A segunda fase do
ciclo, denominada fase de expresso gnica e de formao de novos viries,
depende do sinal dado pela regio 5 do LTR, da aco de protenas reguladoras vricas e de factores celulares, nomeadamente, da ARN polimerase. A
partir do ADN provrico sintetizam-se os ARN mensageiros (ARNm) e novas
cpias de ARN vricos. Os transcritos, resultantes da leitura dos ARNm, correspondem a protenas precursoras das protenas estruturais, as quais se
renem a molculas de ARN para formar uma nova partcula, a qual adquire
205

F. Antunes, M. Doroana

o seu invlucro ao atravessar a membrana da clula infectada (gemulao).


Durante, ou pouco depois da gemulao, as poliprotenas gag e pol so
clivadas por proteases viriais, o que essencial para a maturao das partculas dos retrovrus.

2. Patognese e resposta imunitria


Para que se compreenda a patognese da infeco VIH/sida necessrio
que se conheam os fundamentos do sistema imunitrio. Os linfcitos derivados do timo (T) so responsveis pela imunidade celular, sob aco da qual
esto os microrganismos intracelulares. A infeco por VIH interfere com
vrias clulas do hospedeiro, todavia atinge, em especial, os linfcitos T, pelo
que, na sida, as infeces so da responsabilidade, na maioria dos casos, de
microrganismos intracelulares, facultativos ou obrigatrios. Alguns linfcitos T
(clulas T4 ou CD4) tm, na sua superfcie, protenas, incluindo a CD4, que
se constitui como receptor para VIH. Estas clulas auxiliares (helper) sofrem
uma depleo marcada, durante a infeco aguda, diminuindo em nmero
e perturbando a sua funo, contribuindo, assim, para a imunodeficincia.
Esta depleo tem um papel importante na patognese, por exemplo, atravs do favorecimento da translocao bacteriana intestinal, podendo contribuir para a activao persistente do sistema imunitrio. A imunidade celular
, tambm, responsvel, em parte, pelo controlo de alguns microrganismos,
que persistem, no hospedeiro, aps a primo-infeco, em fase latente (por
exemplo, vrus do grupo herpes, micobactrias, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jirovecii e Candida spp), podendo reactivar, quando a imunodeficincia se torna significativa. Quando os linfcitos T CD4+ se reduzem para
valores abaixo de 200 cls/mm3, o risco de ocorrer uma infeco oportunista,
associada sida, elevado. As neoplasias so, tambm, doenas que se revelam em estdios avanados da infeco por VIH, dado que a imunidade
celular fundamental no reconhecimento e na eliminao de clulas anormais ou malignas. Os linfcitos B so estimulados, policlonalmente, e produzem quantidades elevadas de imunoglobulinas, a maioria ineficazes, sendo
impossvel ao hospedeiro desencadear uma resposta imunitria humoral, por
forma a conter alguns microrganismos. Assim, em estdios avanados da
infeco por VIH verifica-se incidncia aumentada de infeces por microrganismos banais, que aproveitam a oportunidade da acentuada imunodeficincia para se revelarem (oportunisticamente) e, por outro lado, o insucesso da resposta imunitria humoral interfere com os mtodos de diagnstico
dependentes da produo de anticorpos especficos, por parte do hospedeiro, por um lado porque no garantem que os anticorpos detectados se relacionem com a doena infecciosa em curso (dado tratar-se, em geral, de reactivao de infeco latente) e, por outro lado, porque a produo de
206

Infeco VIH-sida

Quadro 1. Classificao de CDC destinada a vigilncia epidemiolgica da sida


Categorias clnicas
Nveis de T CD4+

A
Assintomtico,
LGP ou infeco
aguda

B
Sintomtico
(no-A ou no-C)

C*
Indicador de sida

1. 500/mm3 ( 29%)

A1

B1

C1

2. 200-499/mm3 (14-28%)

A2

B2

C2

3. < 200/mm3 (< 14%)

A3

B3

C3

*Nos EUA, nas categorias A3, B3 e C1-C3 so includos os doentes com sida, tendo em conta que esto
ou foram afetados por uma condio clnica indicadora de sida e/ou que tm uma contagem
de T CD4+ < 200/mm3. Para este fim, na Europa, s so considerados os doentes na categoria clnica C.
As condioes clnicas, includas na categoria B, so aquelas que no so consideradas como indicadoras
de sida, isto : atribudas infeo por VIH ou indicando um defeito na imunidade celular; aquelas com
evoluo clnica ou que requeiram tratamento de complicaes relacionadas com a infeo por VIH.
Alguns exemplos, mas nem todos, citam-se: angiomatose bacilar, candidose vulvovaginal persistente,
recidivante ou respondendo mal teraputica antifngica, displasia do colo in situ uterino (moderada ou
grave), cancro do colo in situ, sintomas constitucionais, tais como febre ( 38,5 C) ou diarreia > 1 ms,
tricoleucoplasia oral, herpes zoster (> 2 episdios e > 1 dermatoma), prpura trombocitopnica
trombtica (PTI), listeriose, DIP (especialmente se complicada por abcesso tubo-ovrico), neuropatia
perifrica.
Adaptado de MMWR. 1992;41:1-9.

anticorpos no suficiente para permitir um resultado positivo, isto , acima


do limiar de sensibilidade da tcnica utilizada. As manifestaes clnicas relacionadas com a maioria das doenas infecciosas so, em parte ou no todo,
causadas pelos prprios mecanismos de defesa do hospedeiro. Se estes so
deficientes, o quadro clnico pode ser inespecfico ou atpico.
Nestes doentes, a no ser que a infeco tenha sido erradicada, a recorrncia a regra. Assim, aps a teraputica antimicrobiana de induo, com
sucesso, torna-se imprescindvel a manuteno daquela (profilaxia secundria
ou teraputica de manuteno), pelo que os doentes em estdios avanados
esto sujeitos a acumular vrias profilaxias, o que pode ter como consequncia
o risco acrescido de toxicidade medicamentosa (o estado de imunodeficincia
est associado a maior incidncia de efeitos colaterais a frmacos).

3. Classificao da infeco por VIH


A classificao mais utilizada para a infeco por VIH a do Centers for
Diseases Control and Prevention (CDC), em Atlanta, a qual utiliza trs nveis
de valores de clulas T CD4+ ( 500, 200-449 e < 200/mm3) e trs categorias
clnicas, as quais incluem as letras A, B e C e cada uma delas os nmeros 1,
2 e 3. De salientar que na categoria B est includa a maioria das condies
classificadas, anteriormente, como ARC (Quadro 1). Na categoria C esto as
condies indicadoras de sida (Quadro 2).
207

F. Antunes, M. Doroana

Quadro 2. Condies indicadoras na definio de caso de sida


Candidose do esfago, traqueia, brnquios ou pulmo
Cancro invasivo do colo uterino
Coccidioidomicose extrapulmonar
Criptosporidiose com diarreia > 1 ms
Vrus citomeglico de qualquer rgo, excepto fgado, bao ou gnglios linfticos
Herpes simplex com lcera mucocutnea com evoluo > 1 ms ou bronquite, pneumonite
ou esofagite
Histoplasmose extrapulmonar
Demncia associada infeco por VIH; incapacidade cognitiva e/ou disfuno motora,
interferindo com a actividade profissional ou com as actividades do dia a dia
Emaciao associada infeco por VIH perda involuntria > 10% do peso basal,
associada a diarreia crnica ( 2 deposies/dia 30 dias) ou astenia crnica e febre de
etiologia no esclarecida 1 ms
Isosporose com diarreia > 1 ms
Sarcoma de Kaposi
Linfoma do SNC
Linfoma no-Hodgkin de clulas B ou de fentipo imunitrio desconhecido e com
histologia evidenciando pequeno linfoma, sem clivagem ou sarcoma imunoblstico
Infeco disseminada por Mycobacterium avium ou kansasii
Infeco pulmonar ou disseminada por Mycobacterium tuberculosis
Nocardiose
Pneumonia por Pneumocystis jirovecii
Pneumonia bacteriana recorrente
Leuco-encefalopatia multifocal progressiva
Septicemia por Salmonella spp (no-tifide) recorrente
Estrongiloidose extra-intestinal
Toxoplasmose
Leishmaniose visceral

4. Histria natural
A infeco por VIH envolve mecanismos complexos de interaco entre a
replicao vrica e os mecanismos de defesa do hospedeiro. O vrus transmitido atravs da barreira mucosa, com extenso aos gnglios linfticos
regionais, estando a subsequente evoluo representada na figura 3.
A cintica de VIH e dos linfcitos T CD4+ muito varivel de indivduo
para indivduo, mas calcula-se que, em mdia, haja perda de 40-60 linfcitos
T CD4+/mm3/ano, o que no final de oito a 10 anos pode corresponder destruio macia do sistema imunitrio, predispondo ocorrncia de doenas
por microrganismos oportunistas e por tumores, quando aqueles atingem
valores < 200/mm3. Nos indivduos cronicamente infectados, a taxa de replicao de VIH corresponde a 1010 viries/dia, sendo o principal alvo de infeco
os linfcitos T CD4+, os quais so destrudos no decurso da aco dos linfcitos
T CD8+ citotxicos (LTC) sobre o vrus.
208

Infeco VIH-sida

Clulas CD4/mm3

Assintomtico

Sintomtico

1.000
Linfcitos CD4
500
0
Tempo (semanas)

sida

102 103 104 105 106

Morte

Seroconverso
Infeco

(anos)
ARN-VIH cpias/ml de plasma

Figura 3. Histria natural da infeco por VIH.

A evoluo da infeco dura 11 anos, em mdia, at ao diagnstico de


uma condio definidora de sida (a proporo dos infectados por VIH que
desenvolvem sida de 0-2%, dois anos aps a infeco, 5-10% aps quatro
anos, 10-25% aps seis anos, 30-40% aps oito anos e 48-51% aps 10 anos)7,8.
Porm, nalguns indivduos, aquele perodo de tempo muito menor, de dois
anos, e, noutros, designados por progressores lentos long term non-progressors [infeco VIH > oito anos, T CD4+ > 500/mm3, sem teraputica anti-retrovrica (TARV)], a infeco parece no evoluir. Estas variaes na evoluo esto, principalmente, na dependncia da aco dos LTC, a qual
regulada pelas respostas T CD4+ anti-VIH especficas e pelas citocinas. Outros
factores que influenciam a evoluo so a presena de vrus defectivos, a
susceptibilidade gentica dos receptores celulares, a idade do hospedeiro, os
genes do complexo major de histocompatibilidade (CMH), o nvel plasmtico
de ARN-VIH aps se ter alcanada a estabilizao da viremia. Por outro lado,
os factores que influenciam significativamente a sobrevivncia so a TARV,
a profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii e da doena por Mycobacterium avium e, ainda, a experincia do mdico que presta assistncia
aos doentes. Aproximadamente, 50% dos doentes sobrevivem um ano, aps
o diagnstico de sida, cerca de 25% sobrevivem dois anos, aproximadamente,
5% trs a quatro anos, e, apenas, alguns ultrapassam os cinco anos9.

Infeco aguda por VIH


A infeco aguda sintomtica em 50-89% dos casos, sendo o perodo de
incubao de uma a quatro semanas, podendo estender-se at aos 10 meses.
As manifestaes clnicas mais frequentes so febre, odinofagia e linfadenopatias, sendo, tambm, comuns a astenia, as artralgias e as mialgias. O exantema
frequente, sendo, caracteristicamente, eritematoso, no pruriginoso e,
209

F. Antunes, M. Doroana

Quadro 3. Manifestaes clnicas associadas infeco por VIH*


Sintomas e sinais

Percentagem (%)

Febre

96

Adenopatia

74

Faringite

70

Exantema

70

Mialgias

54

Cefaleias

32

Diarreia

32

Nuseas e vmitos

27

Espleno-hepatomegalia

14

Candidose oral

12

Manifestaes neurolgicas

12

*Testes

laboratoriais viremia elevada (2-40 milhes cpias/ml) e serologia VIH negativa ou interminada.
eritematoso da face, tronco ou extremidades, envolvendo (ou no) a palma das mos e a
planta dos ps.
Meningite linfocitria, meningo-encefalite, neuropatia perifrica, paralisia facial, sndrome de GuillainBarr, nevrite braquial e perda da capacidade cognitiva ou psicose.
Exantema

raramente, maculopapuloso. O envolvimento da face e do tronco, podendo


atingir a palma das mos e a planta dos ps, sugere o exantema da sfilis
secundria. As ulceraes mucocutneas podem atingir a boca, o esfago e
os rgos genitais. Dado tratar-se de um vrus neurotrpico, pode evoluir
com meningite ou meningo-encefalite, com cefaleias, fotofobia e dor retro-orbital. Por fim, as manifestaes gastrintestinais podem ser evidentes, com
perda de peso, nuseas, vmitos e diarreia. Cerca de 15% dos infectados
apresentam sndrome mononuclesica, com febre, faringite ou odinofagia e
adenomegalias das cadeias cervicais. O quadro clnico da infeco primria
sintomtica pode evoluir por um perodo de alguns dias a vrios meses,
sendo a durao, em mdia, de menos de duas semanas, admitindo-se que
aqueles, com manifestaes clnicas mais graves e por tempo mais prolongado, venham a padecer de doena progressiva mais rapidamente (Quadro 3).
Os dados laboratoriais podem revelar, durante a infeco primria sintomtica, linfopenia e trombocitopenia, sendo pouco frequente a existncia
de linfcitos atpicos. A elevao das enzimas hepticas, expressando componente colesttica, com aumento da fosfatase alcalina, pode estar presente. A queda dos linfcitos T CD4+ , em regra, modesta, todavia, quando
acentuada pode ser acompanhada por candidose oral ou, mesmo, por pneumonia a Pneumocystis jirovecii ou por candidose esofgica. No quadro da
primo-infeco, os linfcitos T CD4+ diminuem, todavia os T CD8+ aumentam,
com inverso da relao T CD4+/T CD8+.
210

Infeco VIH-sida

Seroconverso
A seroconverso verifica-se, na generalidade, trs a nove semanas depois
da transmisso. A resposta imunitria celular e humoral acompanhada por
reduo, em lise, da viremia ARN-VIH plasmtica, com reduo dos sintomas
associados primo-infeco.

Infeco crnica assintomtica por VIH


No perodo de quatro a seis semanas, que decorre entre a sndrome da
primo-infeco e o momento de estabilizao da viremia plasmtica, as concentraes plasmticas de ARN-VIH e o valor dos linfcitos T CD4+ so muito
variveis, aps o que se assiste estabilizao dos nveis de ARN-VIH, durante
vrios anos, o que caracteriza a infeco crnica assintomtica por VIH. Durante esta fase de evoluo, h aumento gradual da viremia plasmtica
(carga vrica), sensivelmente de 7% ao ano, com picos de aumento espordicos, correspondendo a estimulaes antignicas (doenas intercorrentes ou
imunizao). O ponto de estabilizao da viremia plasmtica um indicador
da subsequente taxa de progresso. Assim, as concentraes de viremia muito elevadas (> 100.000 cpias/ml) esto associadas perda de T CD4+, correspondente a 76 cls/mm3/ano e sobrevivncia mdia de 4,4 anos; concentraes mais baixas de viremia (< 5.000 cpias/ml) esto associadas perda
de T CD4+, correspondente a 36 cls/mm3/ano e sobrevivncia de mais de
10 anos. Durante este perodo, a infeco pode ser assintomtica ou evoluir
com adenomegalias generalizadas persistentes. O declnio gradual de linfcitos T CD4+, nos indivduos no tratados, de 40-60 cls/mm3/ano, como foi
referido, no sendo aquele linear, mas sim varivel, de acordo com as caractersticas biolgicas individuais e das condicionadas pela tecnologia laboratorial utilizada para a quantificao daqueles linfcitos.
No perodo da infeco crnica assintomtica, deve proceder-se avaliao clnica e laboratorial, a fim de se poder monitorizar o estado clnico dos
infectados, considerando-se importante estimar o comportamento sexual,
dado que a ocorrncia de doenas sexualmente transmitidas pode, por um
lado, acelerar a progresso da infeco por VIH e, por outro lado, facilitar a
transmisso do vrus aos parceiros sexuais. A nossa prtica de avaliar com
um intervalo de trs ou quatro meses, dependendo tal do estado da funo
imunitria, da carga vrica e, ainda, do acesso a estudos de investigao clnica. Esta avaliao clnica e imunitria indispensvel para se determinar o
momento mais apropriado para o incio da TARV.
A expresso clnica da perda dos linfcitos T CD4+ revela-se pela ocorrncia de infeces oportunistas, quando aqueles atingem valores < 200 cls/mm3
com valor mdio de 70 cls/mm3.
211

F. Antunes, M. Doroana

Quadro 4. Manifestaes clnicas associadas infeco por VIH


Efeito directo do vrus
Sndrome da infeco aguda por VIH
Linfadenopatias generalizadas persistentes (LGP)
Demncia associada infeco por VIH
Pneumonia linfocitria intersticial (PLI)
Nefropatia associada infeco por VIH
Imunossupresso progressiva
Outras*
Consequncias da imunossupresso
Complicaes precoces
candidose vaginal
pneumonia pneumoccica
tuberculose
zona
Complicaes tardias
condies indicadoras de sida
*Anemia, neutropenia, trombocitopenia, cardiomiopatia, miopatia, neuropatia perifrica, meningite
crnica, poliomielite e sndrome de Guillain-Barr.
Ver quadro 2.

Infeco sintomtica por VIH


As manifestaes clnicas, associadas infeco por VIH, podem ser
devidas ao efeito directo do vrus ou s consequncias da imunodepresso (Quadro 4). As complicaes que se registam, na fase precoce da evoluo da infeco por VIH, so devidas ao efeito directo do vrus ou envolvem
infeces por microrganismos mais virulentos, que no necessitam de imunossupresso grave para se expressarem. As condies indicadoras de sida
surgem, na maioria dos casos, quando a imunossupresso marcada (linfcitos T CD4+ < 200 cls/mm3). Apesar de no serem caractersticas, as manifestaes clnicas, tais como eczema seborreico, infeces respiratrias de
repetio, candidose oral ou vaginal, suores nocturnos e adenomegalias
generalizadas, evoluindo sem razo aparente, devem ser suspeitadas como
de doena precoce associada infeco por VIH. De destacar, ainda, de entre
outras, pela sua frequncia, as manifestaes orais, tais como gengivite, incluindo as gengivites ulcerativas necrosantes, os abcessos dentrios, a tricoleucoplasia da lngua e, como foi referido, a candidose oral (eritematosa ou
pseudomembranosa).
A trombocitopenia regista-se em 5-10% dos infectados, sendo, em regra,
assintomtica e respondendo, na maioria dos casos, TARV.
O valor dos linfcitos T CD4+ correlaciona-se com o tipo de complicao,
sendo que, virtualmente, todas as condies aumentam em frequncia com
a diminuio progressiva da contagem daqueles linfcitos (Quadro 5).
212

Infeco VIH-sida

Quadro 5. Correlao das complicaes com o valor dos linfcitos T CD4+


T CD4+*
500/mm

Infeces

Complicaes

Sndrome aguda VIH

Linfadenopatia generalizada persistente

Vaginite por Candida spp

Poliomiosite
Meningite linfocitria
Sndrome de Guillain-Barr

200-499/mm

< 200/mm

Pneumonia pneumoccica ou outra Cancro do colo uterino in situ


Tuberculose pulmonar

Cancro do colo uterino

Zona

Pneumonite intersticial linfocitria

Criptosporidiose autolimitada

Anemia

Tricoleucoplasia oral

Prpura trombocitopnica idioptica

Pneumonia por P. jirovecii

Sndrome de emaciao

Candidose esofgica

Linfoma no-Hodgkin

Herpes simplex crnico disseminado Cardiomiopatia


Toxoplasmose

Neuropatia perifrica

Criptococose

Demncia associada infeco por VIH

Histoplasmose disseminada

Linfoma do SNC

Coccidioidomicose disseminada

Nefropatia associada infeco por VIH

Criptosporidiose crnica
Leucoencefalopatia multifocal
progressiva
Microsporidiose
Tuberculose extrapulmonar
Leishmaniose visceral
< 50/mm3

Doena por VCM


M. avium complexo disseminado

*As condies clnicas ocorrem com maior frequncia quanto mais baixo for o valor de T CD4+; os
linfomas podem ocorrer em qualquer altura, porm so mais frequentes quando T CD4+ < 200/mm3.

Deve ser notado, que os dados aqui referidos da histria natural se fundamentam em estudos em doentes no tratados, antes de se utilizar a TARV combinada
(TARVc), a qual modificou drasticamente a evoluo da infeco por VIH.

5. Avaliao do doente (Quadro 6)


Avaliao inicial
Histria mdica a histria mdica deve ser completa, com especial nfase para:
Serologia VIH datas de testes negativo e positivo, sendo necessrio
confirmar um teste positivo.
Comportamento de risco toxicodependncia de drogas por via endovenosa, heterossexualidade, homossexualidade masculina, transfuso de sangue, hemofilia, outro ou desconhecido.
213

F. Antunes, M. Doroana

Quadro 6. Diagnstico diferencial das principais condies clnicas por rgo ou


sistema
Condies clnicas

T CD4+ > 300/mm3

T CD4+ < 200/mm3

Linfadenopatia

LGP (sfilis, linfoma, TB, SK)

LGP (VCM, TB, SK, MAC)

Retinopatia de VIH

Retinite por VCM

Olho (fundos)
Exsudado + hemorragia
Manchas algodonosas

Retinopatia de VIH

Oral
Pseudomembranas

Candida, tricoleucoplasia

Candida, tricoleucoplasia

lceras

VHS, lceras aftosas

VHS, lceras aftosas, VCM

Leses nodulares purpreas

SK

SK

Esfago (disfagia)
Abdmen
Diarreia

Candida, VCM, lceras


aftosas (VHS)
Salmonella, Clostridium
difficile, Campylobacter,
Shigella, vrus,
Cryptosporidium

Hepatomegalia e/ou
alteraes das provas de
funo heptica

Hepatites (VHB ou VHC),


Toxicidade medicamentosa

Esplenomegalia

VIH

Cryptosporidium,
microspordia, MAC, VCM,
toxicidade medicamentosa,
Clostridium difficile,
enteropatia da sida
(envolvimento do intestino
delgado por Isospora,
Cyclospora, linfoma)
Hepatites (VHB ou VHC),
VCM, MAC, linfoma, VIH,
fgado gordo secundrio a
m nutrio, colangiopatia
Cryptosporidium, VCM,
idioptica (microspordia)
Linfoma, MAC, VIH, cirrose,
leishmaniose visceral

Pele
Leses nodulares purpreas

SK (angiomatose bacilar,
pruritis nodularis)

SK (angiomatose bacilar,
pruritis nodularis)

Vesculas

VHS, VVZ

VHS, VVZ (VCM)

Leses maculopapulosas

Toxicidade medicamentosa,
sfilis

Toxicidade medicamentosa,
sfilis

Placas, leses escamosas

Seborreia, (psorase, eczema)

Seborreia (psorase, eczema)

Ppulas umbilicadas

Molluscum

Molluscum (Cryptococcus)

Petquias, prpura

PTI

PTI

Ndulos

Cryptococcus, Histoplasma,
pruritis nodularis

Pulmo
Pneumonia

Streptococcus pneumoniae
(Haemophilus influenzae,
TB, aspirao, agentes das
pneumonias atpicas)

Pneumocystis, infeces
bacterianas (TB, MAC), SK,
VCM, Cryptococcus,
histoplasma, pneumonia
linfocitria intersticial

Cavidade, ndulos

TB (Staphylococcus aureus
em toxicofilia por via e.v.)

TB (Cryptococcus, SK,
linfoma, MAC, pneumonia
atpica por Pneumocystis,
Rhodococcus, Aspergillus)
continua

214

Infeco VIH-sida

Quadro 6. Diagnstico diferencial das principais condies clnicas por rgo ou


sistema (continuao)
T CD4+ > 300/mm3

T CD4+ < 200/mm3

Meningite assptica

Neurossfilis, vrus

Cryptococcus, TB,
neurossfilis

Meningite crnica

TB, neurossfilis

Cryptococcus, TB,
neurossfilis

Demncia

Trauma, tumor, depresso,


hipotiroidismo

Demncia associada a VIH

Sintomas constitucionais
(febre, perda de peso)

Linfoma, TB

MAC, VCM, histoplasmose,


VIH, Cryptococcus,
Pneumocystis, linfoma

Condies clnicas
Sistema nervoso central

Histria relacionada com a infeco por VIH contagem de linfcitos T


CD4+, doenas definidoras de sida.
Cuidados assistenciais local de prestao de assistncia mdica, testes
tuberculina, teste de Papanicolau, vacinaes (VHA e VHB, gripe, pneumoccica e ttano).
Histria pregressa doenas cardiovasculares e respectivos riscos (obesidade, tabaco, hipertenso, diabetes e dislipidemia), pulmonar, renal, cutnea, heptica, neurolgica, urolgica, ginecolgica, gastrintestinal, intervenes cirrgicas e hospitalizaes.
Condies relevantes correlacionadas com a infeco por VIH exposio ao bacilo de Koch/risco; varicela e zona; infeces sexualmente transmitidas; hepatites A, B e C; histria ginecolgica/obsttrica; alcoolismo, toxicodependncia.
Medicaes para VIH, para outras doenas e respectiva adeso.
Reviso dos sistemas:
Constitucional perda de peso, febre, suores nocturnos e fadiga.
Gastrintestinal anorexia, disfagia, nuseas, vmitos, diarreia e dor
abdominal.
Cardiopulmonar dor torcica, dispneia e tosse.
Neurolgico cefaleias, astenia, dor nas extremidades, modificaes do
estado mental e parestesias.
Vrias exantema, insnias, adenopatia e perturbaes visuais.
A observao do doente deve, obrigatoriamente, incluir a orofaringe, o
sistema ganglionar perifrico, a pele, o corao, os pulmes, o abdmen, o
sistema urogenital e o sistema nervoso.
Testes laboratoriais serologia para VIH (confirmar resultados anteriores por
documentao de serologia positiva, diagnstico de doena associada sida ou
nveis detectveis de ARN-VIH); hemograma; contagem de linfcitos T CD4+ T
CD8+; quantificao da carga vrica ARN-VIH; funes renal e heptica; serologia
215

F. Antunes, M. Doroana

da toxoplasmose; radiograma do trax; Mantoux (a no ser que haja informao


de tuberculina positiva ou histria de tuberculose); VDRL; perfil lipdico e da
glicose em jejum, antes do incio da TARVc; serologia das hepatites (AgHBs, anti-HBs, anti-HBc e anti-VHC); teste de Papanicolau; urina II. Os testes seguintes so
opcionais serologia de vrus citomeglico (VCM), anti-VHA, glucose-6-fosfatodesidrogenase (africanos e homens originrios da bacia mediterrnica).
Actualmente, para alm dos testes referidos recomenda-se a avaliao do
risco cardiovascular, de fractura ssea ( 50 anos) e densitometria mineral
ssea (homens 70 anos e mulheres 65 anos). Antes do incio da TARV
deve incluir-se o teste HLA-B5701 [considerando o uso do abacavir (ABC)] e
um teste de tropismo no caso da utilizao dos inibidores do co-receptor
CCR5.
Testes sequenciais quantificao da carga vrica (ARN-VIH), confirmada,
sempre que possvel, duas a quatro semanas depois e, em seguida, de trs
em trs ou de quatro em quatro meses, se estvel ou, com maior frequncia,
por exemplo um ms aps o incio da TARV ou quando houver modificaes
desta; linfcitos T CD4+ T CD8+, de trs em trs ou de seis em seis meses;
VDRL e teste de Papanicolau, anualmente; perfil de lpidos e glucose em
jejum, de trs em trs ou quatro em quatro meses (aps incio da TARVc, o
aumento dos triglicridos, glucose e colesterol pode ser identificado a partir
dos trs meses; as modificaes da distribuio da gordura observam-se, em
regra, a partir dos seis-12 meses); hemograma, como componente da contagem de linfcitos T CD4+, na mesma periodicidade.
Consultas (opcionais) Psiquiatria e Psicologia; Obstetrcia e Ginecologia; Oftalmologia (se possvel para todos os indivduos com linfcitos T
CD4+ < 100/mm3 de seis em seis meses).
Vacinas:
Antipneumoccica recomendada para doentes com linfcitos T CD4+
> 200/mm3 e considerada naqueles com < 200/mm3 e, ainda, para aqueles
com vacinao prvia com 5 anos.
Gripe recomendada, mas com eficcia reduzida naqueles com linfcitos T CD4+ < 200/mm3 e revacinar, anualmente, em Outubro-Novembro.
Anti-VHB recomendada para aqueles com anti-HBc ou anti-HBs.
Anti-VHA recomendada para todos em risco (anti-VHA) e com infeco crnica por VHC.
Ttano reforo de 10 em 10 anos.

6. Animais de companhia, alimentos, viagens e profisso


Animais de companhia
Os animais de companhia podem ser portadores de microrganismos que
causam diarreia nos doentes, particularmente Cryptosporidium, Campylobacter
216

Infeco VIH-sida

e Salmonella. Os gatos so transmissores da toxoplasmose e de Bartonella,


responsvel pela doena da arranhadela do gato, bem como de agentes
causadores de diarreia. Bartonella transmitida pela arranhadela ou pela
mordedura dos gatos, devendo tal ser evitada, mas, desde que tal acontea,
a ferida deve ser, de imediato, cuidadosamente limpa. Quanto aos pssaros,
podem ser responsveis por transmisso de criptococos, os rpteis de Salmonella e, em relao aos peixes, os aqurios devem ser limpos, usando luvas,
dado o risco de exposio a Mycobacterium marinum. Os macacos devem ser
excludos como animais de companhia.

Alimentos
O maior risco relacionado com os alimentos e lquidos a transmisso de
agentes infecciosos responsveis por diarreia. Vrios so os microrganismos,
causadores de diarreia, mas os mais importantes so Cryptosporidium e Salmonella. Salmonella est presente, com frequncia, nos ovos e nas aves de
abate e a carne mal cozinhada pode ser responsvel pela transmisso de Toxoplasma. Os infectados por VIH devem ser avisados para no beberem gua,
directamente, de lagos ou de rios, dado o risco de se infectarem por Cryptosporidium. Desde que no haja qualquer aviso, recomendando a fervura
da gua, para eliminar o risco da criptosporidiose, no necessria qualquer
precauo neste sentido, por parte dos infectados por VIH.

Viagens
O grande risco, para aqueles que viajam para pases em vias de desenvolvimento, correlaciona-se com os microrganismos veiculados pelos alimentos e pela gua. Assim, devem ser evitadas a fruta e os vegetais, o marisco
e a carne crus ou mal cozinhados, gua da torneira, gelo, leite no pasteurizado, bem como os derivados do leite. Os antibiticos para prevenir as
infeces, durante as viagens a pases em vias de desenvolvimento, no
esto recomendados, mas tal pode ser excepo para os infectados por VIH.
O trimetoprim-sulfametoxazol (TMP-SMX) utilizado por alguns doentes
para prevenir a pneumonia por Pneumocystis jirovecii, devendo ser recomendada a sua interrupo no caso de se instalar um quadro de febre e exantema. No caso da diarreia, os doentes, quando no disponham de assistncia mdica imediata, podem automedicar-se com loperamida, e se aquela
for sanguinolenta ou acompanhada por febre podem associar uma fluoroquinolona.
As vacinas so obrigatrias ou recomendadas para viajantes (Quadro 7).
Os infectados por VIH devem, em regra, evitar as vacinas preparadas a partir
217

F. Antunes, M. Doroana

Quadro 7. Vacinas para viajantes


Doena

Aceitvel

Evitvel

Comentrios

Poliomielite

Polio inactivada (VIP)

Polio oral (VOP)

Os contactos prximos devem


ser tambm vacinados com
VIP

Hepatite A

Vacina VHA

Vacina viva; usar g-globulina

Febre tifide

Inactivada, injectvel

Vacina viva oral

Febre amarela

Vacina

Avisar os doentes do risco, das


medidas para evitar as picadas
dos mosquitos e da
necessidade de se fazerem
acompanhar de documento
comprovativo da contraindicao da vacinao

de vrus vivos. No que se refere vacina contra a febre tifide deve ser
recomendada a vacina inactivada injectvel, em vez da vacina viva, por via
oral. Para a febre amarela, a vacina viva no deve ser administrada aos infectados por VIH, por razes de segurana; se houver necessidade de viajar
para uma rea endmica de febre amarela, o viajante deve fazer-se acompanhar de um documento, passado pelo seu mdico assistente, referindo a
contra-indicao para a vacinao e deve evitar as picadas de mosquitos. As
vacinas mortas no constituem qualquer problema, como o caso da vacina
contra a difteria e contra o ttano.
Os viajantes devem estar avisados do risco particular que correm em relao a algumas doenas infecciosas, quando visitam determinadas regies.
A tuberculose tem taxas de prevalncia muito elevadas, na maioria dos pases em vias de desenvolvimento, e o risco do infectado por VIH adoecer
100 vezes superior ao do indivduo no infectado. A malria, apesar de no
se considerar doena com caractersticas particulares nos infectados por VIH,
pela sua frequncia e gravidade, deve ser prevenida pela quimioprofilaxia
e evitando a picada de insectos. A leishmaniose visceral (Kala-azar), que
transmitida pela picada da mosca da areia (flebtomo), pode constituir-se
como um problema importante de sade para aqueles que viajem para a
Amrica Central e do Sul, sia, frica e pases da bacia mediterrnica, incluindo Portugal. O mesmo acontecendo relativamente a Penicillium marneffei para quem viaje para a sia (Tailndia, Hong Kong, China, Vietname e
Indonsia).
Apesar disto, considera-se que viajar, mesmo para indivduos em estdios
avanados da infeco por VIH, no constitui um risco acrescido, desde que
medidas simples de precauo sejam adoptadas.
218

Infeco VIH-sida

Riscos ocupacionais
Os maiores riscos ocupacionais para os infectados por VIH relacionam-se
com as instituies de sade, creches e profisses que requeiram contacto
com animais. Nos estabelecimentos de sade, o maior risco a tuberculose,
nas creches a criptosporidiose, a hepatite A, a giardiose e a infeco por VCM
e para os que contactam com animais a criptosporidiose, a toxoplasmose,
as salmoneloses e, ainda, as infeces por Campylobacter e Bartonella. No
h qualquer evidncia de que as actividades ocupacionais referidas justifiquem mudana profissional, sendo, apenas, recomendado que os tcnicos
estejam avisados do risco e das medidas de precauo a adoptar.

7. Diagnstico laboratorial
Os testes laboratoriais essenciais esto referenciados no quadro 8, sendo
utilizados para:
Confirmar a infeco por VIH.
Estadiar a doena.
Identificar infeces latentes, por forma a estabelecer estratgias para
o respectivo tratamento e profilaxia.
Determinar o respectivo estado geral de sade.

Serologia para VIH


As recomendaes para rastrear atravs de testes serolgicos anti-VIH
esto resumidas no quadro 9. A metodologia utilizada no estudo serolgico
para VIH , em primeira mo, um teste de rastreio, isto um enzyme-linked
immunoabsorvent assay (ELISA) e, se positivo, a confirmao atravs do
Western blot.
A sensibilidade e a especificidade dos testes rondam, respectivamente,
99,3 % e 99,7%. A taxa de resultados falsos positivos, com ELISA e Western
blot, de 0,0007% e de falsos negativos de, respectivamente, 0,3% e 0,001%,
conforme se trate de uma populao de risco elevado (toxicoflicos de drogas
por via endovenosa) ou de risco inferior (dadores de sangue). A causa mais
frequente de resultados falsos positivos verifica-se para os testes que se realizam no intervalo de tempo que decorre entre a transmisso e a seroconverso, o qual no ultrapassa, em regra, os trs meses. Outras causas de
resultados falsos negativos so a agamaglobulinemia ou a infeco por estirpes de VIH antigenicamente distintos, tais como VIH-2 ou o subtipo O de
VIH-1. Dada a elevada prevalncia da infeco VIH-2 em Portugal (4,5%),
os testes ELISA utilizados entre ns incluem antignios para VIH-1 e VIH-2.
219

F. Antunes, M. Doroana

Quadro 8. Testes complementares essenciais na avaliao dos infectados por VIH


Teste

Frequncia

Serologia VIH

Uma vez

Hemograma

Todos os 3-6 meses

Contagem de T CD4+

Todos os 3-6 meses

Carga vrica ARN-VIH

Todos os 3-4 meses e s 4-8 semanas, aps nova TARVc

Bioqumica do soro

Todos os 3-4 meses (incluindo a taxa estimada de filtrao glomerular)

Urina II

Todos os 12 meses (se tenofovir, todos os 3-6 meses)

Anti-VHC e AgHBs

De incio e quando das aminotransferases

IgG antitoxoplasma*

Uma vez

Papanicolau

De incio, aos seis meses e depois uma vez por ano

VDRL

Uma vez por ano

HLA-B5701

Uma vez

Testes de tropismo de Antes de MVC


co-receptor
*Todos os infectados devem ser rastreados e repetir se T CD4+ < 100/mm3 sem profilaxia com TMT-SMX, e
sintomas sugestivos de toxoplasmose.
Antes do incio da teraputica com regimes em que se inclua o ABC. Aos doentes com teste positivo no
se deve prescrever ABC.
Apenas naqueles doentes que albergam o vrus R5 (utilizam o receptor CCR5) que se pode utilizar a
teraputica com maraviroc (MVC).

Quadro 9. Recomendaes para rastrear com testes serolgicos anti-VIH


1. Indivduos com doenas sexualmente transmitidas.
2.Indivduos de risco elevado, tais como toxicoflicos de drogas por via endovenosa,
homens homo ou bissexuais, hemoflicos, parceiros sexuais destes indivduos infectados
por VIH.
3.Indivduos que se considerem eles prprios de risco e que desejem ser rastreados.
4.Mulheres de risco em idade gestacional, tais como toxicoflicas de drogas por via
endovenosa, prostitutas, parceiras sexuais de homens toxicoflicos de drogas por via
endovenosa, bissexuais ou infectados por VIH e, ainda, vivendo em comunidades ou
nascidas em pases com elevada prevalncia de infeco por VIH, ou transfundidas entre
1978 e 1986.
5.Grvidas.
6.Doentes com dados clnicos ou laboratoriais sugestivos de infeco por VIH, tais como
adenomegalias generalizadas, demncia sem causa aparente, febre ou diarreia de
evoluo arrastada, perda de peso ou doenas que se associam infeco por VIH, tais
como herpes crnico ou generalizado, candidose, tricoleucoplasia da lngua, outras
infeces oportunistas sugerindo imunodeficincia celular, sem causa aparente, assim
como tumores oportunistas, incluindo o SK e o linfoma de Burkitt, especialmente se
extraganglionar e agressivo, para alm de citopenia (anemia, leucopenia ou
trombocitopenia) e doenas neurolgicas sem razo aparente (sndrome de GuillainBarr, meningite assptica ou neuropatia perifrica).
7. Doentes com tuberculose.
8.Trabalhadores de sade expostos ao sangue ou a fluidos orgnicos, tais como esperma,
secrees vaginais, lquido cefalorraquidiano, lquido sinovial, lquidos pleural,
peritoneal, pericrdico ou amnitico ou, ainda, expostos a culturas de VIH ou VIS.
9. Dadores de sangue, esperma e rgos (teste obrigatrio).

220

Infeco VIH-sida

Os testes de rastreio ELISA para VIH-1 so positivos em 70-80% dos indivduos infectados por VIH-2, porm o Western blot para VIH-1 indeterminado ou
negativo para VIH-2, na maioria dos casos, pelo que se utiliza, por rotina, o
Western blot que discriminatrio para VIH-1 e VIH-2. Testes serolgicos de
repetio, com periodicidade (com seis ou 12 meses de intervalo), so recomendados para indivduos com resultados negativos, que mantm comportamentos de risco. A causa mais comum de resultados indeterminados relaciona-se com um ELISA positivo e, apenas, a presena de uma banda, em
regra p24, no Western blot. Este efeito pode reflectir uma seroconverso
em curso, pelo que o teste deve ser repetido trs a quatro meses mais tarde.
Indivduos sem comportamentos de risco, com resultados indeterminados,
em regra, nunca foram infectados, sendo estes efeitos de causa desconhecida. Nestes casos, por forma a excluir hiptese muito remota de infeco por
VIH, pode-se processar um teste qualitativo de determinao do ADN-VIH
por PCR ou, ento, se bem que menos sensvel, um teste quantitativo de
ARN-VIH, de igual modo por PCR. A presena de viremia pode ser, tambm,
determinada pela identificao do antignio p24 por ELISA, se bem que a
PCR seja mais sensvel, dado que se positiva trs a cinco dias mais cedo e,
por outro lado, o teste para o antignio p24 pode negativar-se, rapidamente,
pela formao de complexos antignio-anticorpo.

Hemograma
O hemograma um exame essencial para qualquer avaliao complementar, em especial nos infectados por VIH, dado que a anemia, a leucopenia e a trombocitopenia so complicaes frequentes. Este teste deve ser
repetido cada trs ou seis meses, associado contagem de linfticos T CD4+
e, com maior frequncia, se houver registo de anemia, neutropenia ou trombocitopenia.

Contagem de linfcitos T CD4+


A contagem de linfcitos T CD4+ um teste essencial para avaliao de
qualquer infectado por VIH, para estabelecer o estdio da doena, para
decidir sobre a TARV e para determinar a profilaxia das infeces oportunistas. Os valores mdios dos linfcitos T CD4+, em indivduos saudveis,
variam entre 800-1.050/mm3. Estes valores flutuam, substancialmente, tendo em considerao a tcnica em si prpria, as modificaes durante o dia
e, ainda, a possvel influncia das doenas intercorrentes. Por forma a reduzir as variaes, deve ser utilizado o mesmo laboratrio, as colheitas devem
ser feitas em momentos de estabilidade clnica e, ainda, deve ser mantido o
221

F. Antunes, M. Doroana

mesmo horrio daquelas. Os valores das percentagens dos linfcitos T CD4+,


comparativamente com os valores absolutos, esto menos sujeitos a variaes. A correspondncia entre valores absolutos e percentuais de linfcitos
T CD4+ a seguinte:
Linfcitos T CD4+
Valores absolutos
> 500/mm3
200-500/mm3
< 200/mm3

Valores percentuais (%)


29
14-28
< 14

A infeco aguda por VCM, por VHB, a tuberculose, algumas infeces


bacterianas e a grande cirurgia causam diminuio discreta na contagem dos
linfcitos T CD4+. A administrao de corticides (numa dose nica elevada)
tem profundo efeito na contagem de linfcitos T CD4+, com diminuio de,
por exemplo, 900 para < 300/mm3, sendo este efeito muito menos acentuado, quando da sua administrao por perodos prolongados.
Valor de linfcitos T CD4+ de 500/mm3 representa diminuio substancial
da competncia imunitria, com 350/mm3 o compromisso do sistema imunitrio grave, valor de 200/mm3 indica a necessidade de profilaxia da pneumonia por Pneumocystis jirovecii e, abaixo de 100/mm3, existe risco acrescentado da ocorrncia da maioria das infeces oportunistas. Quando no
existe a possibilidade de se conseguir a contagem dos linfcitos T CD4+, pode
considerar-se que a contagem de linfcitos totais abaixo de 1.000/mm3 ,
fortemente, sugestiva de valores de linfcitos T CD4+ abaixo de 200/mm3.

ARN-VIH quantitativo
A quantificao do ARN-VIH (carga vrica) revolucionou o conhecimento
da histria natural da infeco por VIH e a monitorizao da TARV. Assim,
a infeco aguda sintomtica est associada a valores elevados de ARN-VIH
( 106 cpias/ml), aps o que estes valores diminuem rapidamente, estabilizando-se num ponto de equilbrio (set point), dos quatro aos seis meses. Este
valor , em regra, relativamente estvel durante anos, com aumento de 7%
em mdia, por ano, nos doentes aos quais no prescrita TARV. A carga
vrica correlaciona-se, directamente, com a percentagem de doentes com
progresso clnica, baseada na descida dos linfcitos T CD4+, com o tempo
para a ocorrncia de uma doena associada sida e, ainda, com a sobrevivncia (Quadro 10).
Nos doentes submetidos a TARV, verificam-se duas curvas de descida:
A a, que se constata das duas s quatro semanas, aps o incio do tratamento, reflectindo a diminuio de ARN-VIH livre no plasma e de VIH nos
linfcitos T CD4+ produtivamente infectados.
222

Infeco VIH-sida

Quadro 10. Correlao entre os valores da carga vrica, risco de evoluo para sida
e para a morte, sobrevivncia e descida dos linfcitos T CD4+
Risco relativo
Carga vrica (cpias/ml)

sida

morte

Sobrevivncia (mediana)

Descida T CD4+

< 500

1,0

1,0

> 10 anos

36

500-3.000

2,4

2,8

> 10 anos

45

3.000-10.000

4,4

5,0

> 10 anos

55

10.000-30.000

7,6

9,9

7,5 anos

65

> 30.000

13,0

18,5

4,4 anos

76

A b, corresponde descida mais modesta do que a a e regista-se dos


quatro aos seis meses depois, exprimindo o efeito antivrico nos linfcitos T
CD4+ latentemente infectados, nos macrfagos e, ainda, sobre VIH libertados
das clulas dendrdicas foliculares.
Estes dados mostram que o impacto da TARV pode ser determinado das
duas s quatro semanas e o resultado final pode ser avaliado dos quatro aos
seis meses.
Alguns factores podem condicionar o aumento da carga vrica, tais como:
Doena progressiva.
Intercorrncia infecciosa (por exemplo, tuberculose e pneumonia bacteriana).
Imunizao (nas primeiras duas a quatro semanas).
Insucesso da TARV.
O teste de ADN provrico , principalmente, utilizado em duas circunstncias:
Em adultos para confirmao do diagntico da infeco por VIH, quando
a serologia ambigua e o ARN-VIH indetectvel.
Em recm-nascidos de mes seropositivas para VIH.

Testes de resistncia
Os testes de resistncia possibilitam in vitro avaliar a sensibilidade das
estirpes de VIH aos anti-retrovricos (ARVs), dispondo-se para tal de testes de
genotipagem e de fenotipagem.
Testes de genotipagem estes testes avaliam as mutaes nos genes
das enzimas transcriptase reversa, protease e integrase. As mutaes
so referenciadas por letra-nmero-letra, sendo que a primeira letra
indica o amino-cido do respectivo codo, da estirpe selvagem do vrus,
o nmero o codo e a segunda letra refere o amino-cido substituto.
223

F. Antunes, M. Doroana

Testes de fenotipagem estes testes so similares aos utilizados in vitro


para avaliar a susceptibilidade das bactrias aos antibiticos, sendo os resultados
referidos como IC50 e IC90, indicando as concentraes dos ARVs necessrias
para inibir 50 e 90%, respectivamente, das estirpes vricas.
As limitaes dos testes de resistncia so:
Determinao, apenas, da sensibilidade das estirpes VIH dominantes, as
restantes presentes (< 20%) no so estimadas, pelo que estirpes resistentes
podem no ser identificadas e, sendo assim, definem melhor os ARVs que
no so eficazes do que aqueles que o so.
Impossibilidade da realizao dos testes em amostras com carga vrica
< 1.000 cpias/ml.
Dificuldade na interpretao dos resultados. De acentuar, que os resultados so vlidos, apenas, quando as amostras so colhidas enquanto os doentes
esto sob a aco da TARV, presumivelmente ineficaz.
Os testes de resistncia esto indicados em:
Indivduos com infeco aguda sintomtica ou quando da seroconverso, permitindo, assim, optimizar a teraputica numa altura em que a resistncia da estirpe transmitida , ainda, possvel de avaliar.
Indivduos com falncia TARV, condio esta em que, at ao momento,
foi comprovado o benefcio do recurso aos testes de resistncia.
Indivduos considerados como presumvel fonte de infeco para trabalhadores de sade, com exposio ocupacional a VIH, sendo o objectivo seleccionar o esquema de profilaxia mais adequado, porm a informao do
resultado no est disponvel em tempo til, no perodo crtico (uma a duas
horas aps a exposio).
Mulher grvida, para possibilitar o recurso ao esquema de TARV, por
forma a reduzir o risco de transmisso me-filho, sendo de notar que a
maioria do benefcio relacionado com a utilizao de zidovudina (AZT) no
est relacionado com o respectivo efeito antivrico. Os testes de resistncia
no esto indicados em indivduos com infeco crnica, nos quais predominam
as estirpes selvagens de VIH, as quais so sensveis aos ARV.
Em Portugal a prevalncia da resistncia aos ARVs, em infectados no
tratados previamente (nave) de 8,6%10. A resistncia transmitida est associada, principalmente, aos inibidores da transcriptase e da protease, no
entanto, vem emergindo a resistncia ao inibidor da integrase.

Serologia da sfilis
Os testes de rastreio (VDRL) devem ser includos nos exames complementares requeridos na avaliao inicial, devendo ser repetidos anualmente nos
indivduos em fase sexual activa. Resultados falsamente negativos e positivos
tm sido referidos em indivduos com infeco por VIH. A positividade para
224

Infeco VIH-sida

um teste no-treponmico (VDRL) obriga confirmao com um teste treponmico [Treponema pallidum hemaglutination assay (TPHA)].

Testes de bioqumica
Os testes de bioqumica ao sangue e a anlise urina so indispensveis
na avaliao inicial dos infectados por VIH, dado o risco de poderem estar
em curso outras doenas intercorrentes, servindo, tambm, de valores de
base para reconhecer complicaes futuras potenciais multissistmicas e iatrogenia induzida pela medicao. Os testes essenciais so os das funes
heptica e renal e, ainda, a glicemia e o perfil lipdico.

Serologia das hepatites


Nos indivduos candidatos vacinao anti-VHB til a avaliao do
respectivo estado imunitrio, utilizando, apenas, um dos marcadores, isto ,
o anti-HBc, dado que este teste custo-efectividade vantajoso, visto que o
seu preo de, aproximadamente, uma dcima parte do da vacina.
Nos indivduos com alteraes das aminotransferases mandatria a excluso de co-infeco por VHB ou VHC, sendo para VHB o AgHBs o mais apropriado. Para VHC, dado que o anti-VHC no distingue a infeco aguda da crnica
ou da cura, torna-se indispensvel o recurso a um teste para quantificao de
ARN-VHC, indispensvel, tambm, para os candidatos teraputica anti-VHC,
em conjuno com as aminotransferases, biopsia heptica e teste de genotipagem (os portadores do gentipo 1, presente em 70% dos casos de infeco crnica por VHC, respondem pior a teraputica do que os gentipos 2 e 3).

Serologia da toxoplasmose
O teste IgG antitoxoplasma deve fazer parte da avaliao inicial, por
forma a:
Identificar os indivduos com infeco crnica, candidatos profilaxia
antitoxoplasma, que no o cotrimoxazol (utilizado na profilaxia anti-Pneumocystis jirovecii), em indivduos com linfcitos T CD4+ < 100/mm3.
Facilitar o diagnstico de toxoplasmose do sistema nervoso central (SNC)
em indivduos reconhecidos, previamente, como no infectados por Toxoplasma gondii ou sem serologia anterior.
Os indivduos sem anticorpos antitoxoplasma devem ser avisados, no
sentido de no se alimentarem de carne mal cozinhada e de evitarem o
contacto com as fezes dos gatos. Em Portugal, a seroprevalncia dos anticorpos antitoxoplasma de, aproximadamente, 60%.
225

F. Antunes, M. Doroana

Serologia para vrus citomeglico


A serologia para VCM tem relativo interesse para o diagnstico diferencial
de doena por VCM, candidatos a profilaxia anti-VCM (se bem que no seja
recomendao habitual) e, ainda, para identificar os candidatos a transfuses
de sangue com filtrao dos leuccitos.

Teste de Mantoux
Nos EUA, o CDC recomenda o teste de rotina com derivado proteico purificado (PPD), na dose de 5 UI, devendo ser avaliado o resultado s 48-72 h,
sendo a definio de positividade para leituras de 5 mm de incubao. Em
pases, como Portugal, com percentagem elevada de indivduos com BCG,
com prevalncia alta de tuberculose e, ainda, com os resultados comprometidos pela imunodeficincia induzida pela infeco por VIH, a realizao do
teste de rotina com PPD controversa. A sensibilidade do teste de Mantoux
pode ser melhorada com testes para a deteco de interfero (INF) g produzido pelos linfcitos T CD4+, quando em presena de protenas produzidas
pelas micobactrias.

Teste de Papanicolau
Recomendado pelo CDC, nos EUA, deve ser feito a todas as mulheres na
avaliao inicial, seis meses depois e, posteriormente, de ano a ano. O cancro
anal, particularmente em homossexuais, tem aumentado nos ltimos anos,
apesar da TARV. No entretanto, a citologia anal para rastreio por rotina da
neoplasia anal intra-epitelial no , ainda, recomendada.

Radiograma do trax
O radiograma do trax recomendado como exame complementar inicial
em indivduos com risco elevado de desenvolverem, mais tarde, doena pulmonar (por exemplo, tuberculose e pneumonia bacteriana) (Quadro 11).

Perfil lipdico e glucdico


Os doentes candidatos a TARVc devem ser sujeitos a uma avaliao inicial
de colesterol (HDL e LDL), de triglicridos e da glucose em jejum. Estes testes
devem ser repetidos de trs em trs ou de quatro em quatro meses.
226

Infeco VIH-sida

Quadro 11. Diagnstico diferencial das complicaes pulmonares fundamentado nos


achados do RX do trax
Apresentao RX

Hiptese de diagnstico

Infiltrados
reticulonodulares
difusos

Pneumocystis jirovecii, tuberculose miliar, virus citomeglico,


sarcoma de Kaposi, histoplasmose, leishmaniose visceral,
toxoplasmose, pneumonia intersticial linfide, coccidioidomicose

Ndulos

Tuberculose, criptococose, sarcoma de Kaposi, nocardiose

Adenopatia hilar

Tuberculose, criptococose, linfoma, sarcoma de Kaposi,


Mycobacterium avium complex, histoplasmose,
coccidioidomicose

Normal

Pneumocystis jirovecii, tuberculose, criptococose, Mycobacterium


avium complex

Consolidao*
Derrame

pleural

Cavitao

Bactria piognica, sarcoma de Kaposi, criptococose


Bactria piognica (Staphylococcus aureus, Streptococcus
pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa), tuberculose, sarcoma
de Kaposi, criptococose, Pneumocystis jirovecii, hipo-albuminemia,
mbolo sptico (toxicodependentes), insuficincia cardaca,
aspergilose
Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae, Klebsiella
spp, tuberculose, Mycobacterium kansasii, criptococose,
histoplasmose, aspergilose, coccidioidomicose, R. equi, bactrias
anaerbicas, Staphylococcus aureus (toxicodependentes),
nocardiose

*Raro nocardiose, tuberculose, Mycobacterium kansasii, Bordetella bronchiseptica.


Raro Rhodococcus equi, histoplasmose, coccidioidomicose, leishmaniose visceral, linfoma, Mycobacterium
avium complex, nocardiose, toxoplasmose
Raro Legionella, Pneumocystis jirovecii, linfoma, Mycobacterium avium complex.

Glucose-6-fosfatodesidrogenase (G6FD)
A deficincia em G6FD gentica e predispe a anemia hemoltica, em
indivduos expostos a frmacos oxidantes. Na maioria dos casos, a hemlise
moderada e autolimitada, dado que, apenas, os glbulos vermelhos mais
velhos so envolvidos no processo. A dapsona, a primaquina e, com menos
frequncia, as sulfonamidas so os mais responsveis pela hemlise.

8. Manifestaes clnicas associadas infeco


por VIH e sida
Anomalias hematolgicas
Aproximadamente 93% dos doentes com sida tm anemia, cerca de 12%
leucopenia e de 20% neutropenia e, aproximadamente, 75% linfopenia. A
anemia na sida , quase sempre, multifactorial, por dieta inadequada, por
227

F. Antunes, M. Doroana

debilidade geral, por m absoro ou, ainda, por perdas gastrintestinais (por
exemplo no caso de SK digestivo). Alguns frmacos, como a AZT e o ganciclovir (particularmente, quando administrados em conjunto) podem exacerbar a anemia induzida por VIH, o mesmo acontecendo com o cotrimoxazol,
quando prescrito durante longo perodo de tempo (para obstar a este risco
deve ser acompanhado com cido folnico). A pancitopenia pode ser causada
por disfuno da medula ssea, por medicamentos, pela infeco por VIH,
por infeces oportunistas (Leishmania e micobactrias) ou, ainda, por infiltrao tumoral. A forma idioptica de trombocitopenia, associada infeco
por VIH, no rara, principalmente na fase inicial da infeco por VIH. Hemorragias importantes so pouco frequentes, mesmo naqueles casos em que
a contagem de plaquetas < 20 x 109/l. Na ausncia de hemorragia prope-se no intervir. No caso de hemorragias graves, a transfuso de plaquetas e
a administrao de doses elevadas de imunoglobulina (0,5 mg/kg) esto indicadas, sendo esta, no entanto, menos eficaz quando a causa por falncia
da eritropoiese. A trombocitopenia associada infeco por VIH de evoluo crnica, sendo as transfuses de plaquetas de efeito transitrio, respondendo alguns doentes aos corticides, g-globulina, ao danazol, ao INF
ou esplenectomia, para alm do reconhecido efeito benfico do AZT11.

Pneumonia
A pneumonia por Pneumocystis jirovecii constitui a apresentao inicial
da sida em 60% dos doentes, ocorrendo em 85% dos doentes nos EUA12. Os
sintomas mais frequentes so insuficincia respiratria, tosse seca, perda
de peso e febre (Fig. 4). O radiograma do trax mostra infiltrados intersticiais bilaterais, podendo, no entanto, apresentar outros padres radiolgicos e, mesmo, aquele ser normal. O diagnstico confirmado pela presena do parasita na expectorao induzida, no lavado bronco-alveolar ou na
biopsia pulmonar. Outras causas de complicaes pulmonares associadas
infeco por VIH so a tuberculose, as infeces respiratrias por Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumonia e VCM, para alm do SK. O
tratamento e a profilaxia das complicaes pulmonares esto referidos no
quadro 12.

Manifestaes cutneas
O SK representa 15% dos casos associados ao diagnstico de sida e 8%
dos doentes tm SK associado a infeco oportunista. As leses de SK tm
colorao castanha-arroxeada, so circulares e papulares, com dimetro de
0,5 a 1,0 cm (por vezes as leses tm dimenses maiores e podem tornar-se
228

Figura 4. Algoritmo de complicaes pulmonares (tosse, febre e dispneia).

Infeco VIH-sida

229

F. Antunes, M. Doroana

confluentes). O SK deve ser considerado, logo de incio, como mltiplo, mesmo


se, apenas, uma leso tiver sido observada, dado que alguns rgos internos
podem estar envolvidos no processo (excepto, curiosamente, o crebro). As
leses de SK nas regies expostas do corpo podem ser, esteticamente, embaraosas e as do tubo digestivo, dos brnquios e, ainda, as que causam
bloqueio drenagem linftica podem ser problemticas. O SK pode responder TARV, com remisso completa das leses. Alm da TARV, o tratamento
fundamenta-se nas mscaras cosmticas, na exrese cirrgica, na criocoagulao, na alitretinona tpica ou vincristina intralesional13. No caso de leses
mltiplas ou sintomticas, a quimioterapia sistmica est, ento, indicada,
com vincristina associada bleomicina, para alm da doxorrubicina lipossmica b. Dado que vrus herpes humano tipo 8 (VHH-8) foi, recentemente,
identificado como o agente causal do SK, tal poder vir a ter implicaes
futuras no respectivo tratamento. Outras manifestaes cutneas, relativamente comuns, so herpes simplex (principalmente o genital), a zona, o molusco
contagioso, a sarna, para alm das dermatoses no infecciosas (doenas
eritematodescamativas e dermatoses reaccionais a medicamentos e erupes papulares)14.

Retinite
As manchas algodonosas, de etiologia desconhecida, podem aparecer,
transitoriamente, e o prprio VIH pode causar exsudado, com aspecto de
cera e micro-aneurismas, para alm das hemorragias. A infeco por VCM
a causa mais importante de problemas visuais, podendo, as imagens retineanas, ser semelhantes a incndio na floresta, molho de tomate e queijo de
coalho. Se no tratadas, podem evoluir para leses bilaterais em 60% dos
casos. A retinite por VCM pode progredir to rapidamente que a atitude de
expectativa pode levar amaurose uni ou bilateral. O tratamento e a profilaxia em uso para a retinite por VCM esto referidos no quadro 12. Pneumocystis jirovecii pode causar exsudados mltiplos, com evidncia mnima de
inflamao, vrus do herpes simplex ou do zster podem ser responsveis por
necrose da retina, o mesmo acontecendo infeco por Toxoplasma gondii;
todavia, neste caso, as hemorragias so pouco frequentes, sendo as outras
causas de retinite as infeces por micobactrias e os fungos.

Sistema nervoso central


A infeco por Cryptococcus neoformans a causa mais frequente de
meningite em doentes com sida, sendo o incio insidioso, com cefaleias, febre
e sinais menngeos. O diagnstico confirmado por puno lombar, com
230

Clotrimazol creme 7-14 dias ou cp. vaginais 100


mg/d x 7 dias ou 100 mg 2x/d x 3 dias ou 1
toma de fluconazol 150 mg

Fluconazol 200-400 mg/d x 15-21 dias

Vaginite

Esofagite

Anfotericina B lipossmica 5 mg/kg/d e.v.


(4-6 sem) e depois itraconazol 200 mg
2-3x/d oral (12 meses)

Anfotericina B 0,5-1 mg/kg/d e.v. x 2 sem, depois Anfotericina B 1 mg/kg e.v. (1-2x/sem)
itraconazol 200 mg 2-3x/d (10 sem)
ou fluconazol 200 mg/d

Meningite

Penicillium marneffei

Formulaes lipdicas, liposmicas ou de


anfotericina B, caspofungina, micafungina
ou posaconazol

Fluconazol 200 mg/d ou anfotericina B 1


Anfotericina B lipossmica 3 mg/kg/d e.v.
(1-2 sem) e depois itraconazol 200 mg 2x/d oral mg/kg e.v. (1-2x sem)
(12 meses)

Voriconazol 6 mg/kg/d e.v. (12-12 h)


depois 4 mg/kg/d e.v. (12-12 h) ou 40 kg
(< 40 kg 100 mg de 12-12 h)

Fluconazol 400-800 mg/d e.v.


flucitosina 100 mg/kg/d x 6-10 sem

Itraconazol, posaconazol, caspofungina,


micafungina ou anfotericina B

Itraconazol, voriconazol

Regime alternativo

Infeco disseminada

Histoplasma

Infeco pulmonar/
sinusite

Aspergillus

Criptococcemia e/ou
meningite

Anfotericina B 0,7 mg/kg/d e.v.


flucitosina 100 mg/kg/d x 10-14 dias ou
anfotericina B lipossmica 4 mg/kg/d e.v.
flucitosina 100 mg/kg/d

No recomendada

Profilaxia

Cryptococcus

Fluconazol 100-200 mg/d

Orofarngea

Candida

Infeces fngicas

Regime preferido

Quadro 12. Profilaxia e teraputica das infeces oportunistas

A TARVc melhora o prognstico

continua

O prognstico reservado sem reconstituio


imunitria

Aps a fase de induo fluconazol 200 mg/d at


T CD4+ 100, durante, pelo menos,
seis meses

A TARV previne as recadas (T CD4+ > 200)

Sem benefcios custo/efectividade, com risco de


resistncia aos azis

Tratar durante 10-14 dias, a TARV previne as


recadas

Comentrios

Infeco VIH-sida

231

232

Eritromicina 0,5 g de 6/6 h e.v. ou imipenem


0,5 g de 6/6 h e.v. + rifampicina 600 mg/d,
durante 2-4 semanas

Ciprofloxacina 400 mg 2x/d e.v. at apirexia,


depois ciprofloxacina 750 mg 2x/d x 14 dias

Penicilina G 2 milhes UI de 4/4 h e.v. ou


ampicilina 2 g de 6-6 h e.v. ou ceftriaxona 2
g/d e.v.

Rhodococcus equi

Salmonella

Streptococcus pneumoniae

Vancomicina 30-60 mg/kg/d e.v. (dividida em


2-3 doses) linezolida 600 mg 2x/d e.v.

Penicilina G benzatnica 2,4 milhes UI i.m.


em toma nica

Penicilina G benzatnica 2,4 milhes UI i.m. x 3


semanas

Penicilina G aquosa 3-4 milhes UI/d e.v. x


14-21 dias

Sfilis primria (cancro),


secundria (exantema,
linfadenopatia) e latente
recente (< 1 ano)

Latente tardia
(> 1 ano e LCR normal)

Neurossfilis

Treponema pallidum

Dicloxacilina 500 mg 4x/d x 7-14 dias

Foliculite/furuncolose

Bacteriemia e/ou
endocardite

Staphylococcus aureus

Claritromicina 500 mg 2x/d ou azitromicina 250


mg/d (3 meses)

Evolui espontaneamente para a cura


em 2-6 meses

Angiomatose bacilar

B. henseae ou B. quintana

Doena da arranhadela do
gato imunocompetentes

Bartonella henseae

Infeces bacterianas

Regime preferido

As recadas so frequentes, manter teraputica


oral (macrlido + rifampicina); vancomicina 2 g/d
em caso de recada, aps eritromicina +
rifampicina

Comentrios

Penicilina G procana 2,4 milhes UI/d i.m.


+ probenecid 500 mg 4x/d x 14 dias

Doxiciclina 100 mg 2x/d x 14 dias ou


tetraciclina 500 mg 4x/d x 14 dias

Eritromicina 500 mg 4x/d x 7-14 dias

Seguir as anteriores recomendaes de


monitorizao
continua

PL mandatria em sfilis latente tardia em VIH+

Se latente precoce, mandatrio PL para excluir


neurossfilis; monitorizar eficcia da teraputica
com VDRL (3, 6, 12 e 24 meses); repetir
teraputica se persistncia dos sinais clnicos, ttulo
VDRL 4x ou no 4x aos 3-6 meses

Em toxicodependentes com endocardite do


corao direito duas semanas de teraputica

As taxas de resistncia penicilina e aos


Eritromicina 500 mg de 6-6 h e.v. ou
azitromicina 500 mg/d e.v. ou clindamicina macrlidos so um problema
600 mg de 8-8 h e.v.

Azitromicina 1 g, depois 500 mg/d,


durante 7-14 dias

Ciprofloxacina 750 mg 2x/d

Eritromicina 500 mg 6x/d ou doxiciclina


100 mg 2x/d (3 meses)

Azitromicina 500 mg/d, depois 250 mg/d x


4 dias

Regime alternativo

Quadro 12. Profilaxia e teraputica das infeces oportunistas (continuao)

F. Antunes, M. Doroana

TOD (toma observao directa)


RMP + ETB + PZA/d x 18 meses
( 12 meses aps baciloscopia negativa)

TOD
INH + ETB + PZA/d x 18 meses
( 12 meses aps baciloscopia negativa)

3 antibacilares activos contra estirpes


multirresistentes: INH + RMP + PZA + ETB ou
STM + 2.a linha (amicacina) + quinolona
(ciprofloxacina ou levofloxacina)

Resistente a INH

Resistente a RMP

Tuberculose multirresistente
(resistente a INH e RMP)

Claritromicina 500 mg 2x/d ou azitromicina 600


mg/d + ETB 15/25 mg/kg/d + RFB
300 mg/d

RMP + ETB + INH, durante 15-18 meses

(MAC ou MAI)

Mycobacterium kansasii

Mycobacterium avium
intracellulare complex

INH + RMP + PZA/dia x 2 meses e depois INH +


RMP durante mais 4-7 meses ou INH + RMP +
PZA + ETB ou SM/dia x 2 meses e depois INH +
RMP durante mais 4-7 meses

Sensvel a INH e RMP

Mycobacterium tuberculosis

Infeces bacterianas (Cont.)

Regime preferido

Se no houver resposta, acrescentar


sulfametoxazol (1 g 3x/d)

Claritromicina ou azitromicina + ETB +


RFB + 1 ou mais de entre: ciprofloxacina
750 mg 2x/d, amicacina 7,5-15 mg/kg/d
e.v.

Teraputica com observao directa (TOD):


INH + RMP + PZA + ETB ou STM/d x 2 sem
e depois 2-3 x/sem durante 6 sem, depois
INH + RMP 2-3 x/sem durante 6 meses
INH + RMP + PZA + ETB ou STM 3 x/sem
durante 6 meses

Regime alternativo

Quadro 12. Profilaxia e teraputica das infeces oportunistas (continuao)

continua

Profilaxia com RFB 300 mg/d, claritromicina 500


mg 2x/d ou azitromicina 1200 mg/semana; tempo
mdio de negativao das hemoculturas de
4-16 semanas; a teraputica de manuteno
necessria com claritromicina ou azitromicina +
ETB 15 mg/kg/d

A durao da teraputica no conhecida

Antibacilares de 2.a linha:


cicloserina 500-750 mg/d
etionamida 500-750 mg/d
canamicina 15 mg/Kg/d IM/IV
ciprofloxacina 750 mg/d
levofloxacina 750 mg/d

A profilaxia da tuberculose com antibacilares


discutvel, estando apenas indicada em casos
pontuais.
INH (isoniazida) 300 mg/d
RMP (rifampicina) 600 mg/d
PZA (pirazinamida) 2 g/d
ETB (etambutol) 1.600 mg/d
STM (estreptomicina) 1.000 mg/d
como alternativa RMP, RFB (rifabutina) 300 mg/d

Comentrios

Infeco VIH-sida

233

234

Encefalite aguda

Pirimetamina 100-200 mg seguida de 50-100


mg/d + cido folnico 10 mg/d + sulfadiazina
4-8 g/d x 6 semanas

TMP-SMX 480 mg/d ou 960 mg 3x/semana

Profilaxia e teraputica de
manuteno

Toxoplasma gondii

Trimetoprim 15 mg/kg/d + sulfametoxazol


75 mg/kg/d oral ou e.v. x 21 dias, dividida em
3-4 tomas

Tratamento

Pneumocystis jirovecii

Infeces parasitrias

Regime preferido

Pirimetamina + cido folnico (nas doses


referidas) + clindamicina 900-1.200 mg de
6-6 h e.v. ou 300-450 mg de 6-6 h x 6
semanas; pirimetamina + cido folnico
(nas doses referidas) + azitromicina
1.200-1.500 mg/d ou claritromicina 1 g 2x/d
ou atovaquona* 750 mg/d; azitromicina
900 mg x 2 (1.o dia), depois 1.200 mg/d x 6
semanas (< 50 kg, da dose)

Dapsona 100 mg/d ou pentamidina


aerossolizada 300 mg/ms por nebulizador
Respigard II ou dapsona
50 mg/d + pirimetamina 50 mg/sem +
cido folnico 25 mg/sem ou dapsona 200
mg + pirimetamina 75 mg + leucovorina
25 mg/sem ou atovaquona 1.500 mg/d

Trimetoprim 15 mg/kg/d + dapsona


100 mg/d x 21 dias ou pentamidina
4 mg/kg/d e.v. x 21 dias ou clindamicina
600 mg de 8-8 h e.v. ou 300-450 mg de
6-6 h + primaquina 30 mg base/d
x 21 dias ou atovaquona* 750 mg
suspenso 2x/d x 21 dias ou trimetrexato
45 mg/m2 e.v. + cido folnico 20 mg/m2
oral ou e.v. de 6-6 h

Regime alternativo

Quadro 12. Profilaxia e teraputica das infeces oportunistas (continuao)

continua

A resposta clnica teraputica verifica-se no


perodo de 1 semana e a melhoria na TAC e na
RMN s 2 semanas; os corticides esto indicados
em caso de edema significativo/efeito de massa

Histria de pneumonia por P. jirovecii e T CD4+ <


200/mm3; a profilaxia primria pode ser
descontinuada, quando sob TARV T CD4+ > 200/
mm3 6 meses; em caso de teraputica de
manuteno, nos doentes com resposta
semelhante TARV, a interrupo poder ser
segura, mas os dados no so suficientes;
TMP-SMX superior em eficcia para profilaxia,
quando comparado com dapsona ou pentamidina
aerossolizada; TMP-SMX previne a toxoplasmose
e as infeces bacterianas; dapsona e
pirimetamina so eficazes na preveno da
pneumonia por P. jirovecii e da toxoplasmose

A intolerncia ao TMT-SMX de 25-50%,


principalmente exantema febre; quadros graves
(PaO2 < 70 mmHg), juntar corticides
(prednisolona 40 mg 2x/d x 5 dias, depois
40 mg/d x 5 dias e depois 20 mg/d at completar
o tratamento)

Comentrios

F. Antunes, M. Doroana

TMP-SMX 480 mg/d

Nitazoxamida 500 mg 2x/d (3 dias em


imunocompetentes)
Tratamento sintomtico com antidiarreicos
(lomotil, loperamida, salicilato de bismuto)

Profilaxia

Cryptosporidium

Trimetropim + sulfametoxazol 2x/d (2 x 960 mg


2x/d ou 960 mg 3x/d) x 2-4 sem

TMP-SMX 960 mg x 3 sem

Infeco aguda

Teraputica supressiva
(manuteno)

Isospora

Pirimetamina 25-75 mg/d + cido folnico


10 mg/d + sulfadiazina 0,5-1 g/d

Teraputica de manuteno

Infeces parasitrias (Cont.)

Regime preferido

Pirimetamina 25 mg + sulfadoxina
500 mg/semana (Fansidar/semana)
ou pirimetamina 25 mg + cido folnico
5 mg/d

TMP-SMX 960 mg 3x/semana ou dapsona


50 mg/d + pirimetamina 50 mg/semana +
cido folnico 25 mg/semana ou dapsona
200 mg/semana + pirimetamina 75 mg/
semana + cido folnico 25 mg/semana

Pirimetamina 25-75 mg/d + cido folnico


10-25 mg/d + clindamicina 300-450 mg de
6-6 ou 8-8 h

Regime alternativo

Quadro 12. Profilaxia e teraputica das infeces oportunistas (continuao)

A TARV a melhor opo

continua

Indicaes IgG antitoxoplasma positiva + T CD4+


< 100/mm3; a interrupo da profilaxia sob TARV
eficaz no est definida, alguns autores
consideram a descontinuao quando T CD4+ >
100/mm3 por 6 meses; outros regimes sem
eficcia comprovada pirimetamina-clindamicina,
atovaquona, azitromicina, claritromicina ou
pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar); eficcia
estabelecida para TMP-SMX e dapsonapirimetamina

Regimes alternativos com pirimetamina + cido


folnico (nas doses referidas) + atovaquona* 750
mg de 8-8 ou de 12-12 h ou dapsona 100 mg/d
ou azitromicina 600 mg/d no tm eficcia
estabelecida; pirimetamina/sulfadiazina,
TMP-SMX, atovaquona* pirimetamina so
eficazes na profilaxia de P. jirovecii;
pirimetamina/clindamicina no eficaz para P.
jirovecii

Comentrios

Infeco VIH-sida

235

236

Aciclovir 10 mg/kg 3x/d e.v. x 10 dias

Apenas quando se trata de casos com


recorrncias frequentes ou extensas; aciclovir
400 mg 2x/d ou 200 mg 3x/d por tempo
indeterminado

Encefalite

Teraputica supressiva
(manuteno)

Aciclovir 800 mg 5x/d ou famciclovir 500 mg


3x/d ou valaciclovir 1.000 mg 3x/d x 7 dias

Aciclovir 10-12 mg/kg 3x/d e.v. (administrao


> 1 h) x 7-14 dias

Zona (um dermatoma)

Zona (> 1 dermatoma, do


trignio ou disseminada)

Vrus varicela zster

Ganciclovir 5 mg/kg 2x/d e.v. x 5-10 dias

Aciclovir 5 mg/kg 3x/d e.v. x 5-10 dias ou


aciclovir 400 mg 3x/d ou famciclovir 500 mg
2x/d ou valaciclovir 1.000 mg 2x/d

Grave/extenso

Foscarnet 40 mg/kg 3x/d e.v. (administrao


> 2 h) ou 60 mg/kg 2x/d e.v.

Foscarnet 40 mg/kg e.v. ou famciclovir


250-500 mg 2x/d ou valaciclovir 500 mg/d,
indefinidamente

Foscarnet 40-60 mg/kg 3x/d e.v. x 21 dias


ou cidofovir 5 mg/kg e.v.

Aciclovir 400 mg 3x/d x 7-14 dias ou famciclovir


500 mg 2x/d x 7-14 dias ou valaciclovir 1000 mg
2x/d x 7-14 dias

Albendazol 400 mg x2/d x 3 sem; tratamento; Fumagilina 20 mg x3/d, especialmente


para E. bieneusi
sintomtico com antidiarreicos (lomotil,
loperamida, salicilato de bismuto)

Regime alternativo

Mucocutneo (oral, anal,


genital, cutneo) pouco
grave

Herpes simplex

Infeces vricas

Microsporidia

Infeces parasitrias (Cont.)

Regime preferido

Quadro 12. Profilaxia e teraputica das infeces oportunistas (continuao)

continua

O tratamento deve comear 72 h aps


o aparecimento das vesculas; ajustar
a dose de aciclovir em caso de insuficincia renal;
resistncia ao aciclovir est documentada
em doentes previamente tratados com este
antivrico

Doena grave que no responde a aciclovir pode


corresponder a vrus resistente; a maioria
responde ao foscarnet; quando resistente a
aciclovir e a foscarnet, mantem-se em regra
sensvel a cidofovir

A teraputica de supresso s est indicada em


casos de recorrncias frequentes e/ou doena
extensa

A eficcia com albendazol est definida para


Septata intestinalis; TARV com reconstituio
imunitria constitui o melhor tratamento,
especialmente para E. bieneusi

Comentrios

F. Antunes, M. Doroana

Ganciclovir intra-ocular + valganciclovir


900 mg/d

No recomendada

Ganciclovir 5 mg/kg 2x/d e.v. x 3-6 sem ou


foscarnet 60 mg/kg 3x/d e.v. ou 90 mg/kg 2x/d
e.v. x 3-6 semanas, depois valganciclovir
Ganciclovir ou ganciclovir + foscarnet, depois
valganciclovir, como para gastrintestinal

Retinite (profilaxia)

Gastrintestinal

Neurolgica

Foscarnet 90-120 mg/kg/d e.v. ou valganciclovir


900 mg/d

Retinite (teraputica
supressiva manuteno)

Retinite (progresso em
Aumentar a dose (ganciclovir 10 mg/kg/d ou
teraputica de manuteno) foscarnet 120 mg/kg/d) ou mudar para o
antivrico alternativo ou ganciclovir + foscarnet
em doses de manuteno

Retinite (tratamento inicial)

Vrus citomeglico (VCM)

Infeces vricas (cont.)

Regime preferido

Valganciclovir 900 mg/d

Ganciclovir 5 mg/kg 2x/d e.v.


Foscarnet + ganciclovir ou injeco
intra-ocular de foscarnet (1,2-2,4 mg em
0,1 ml) ou de ganciclovir (2.000 g em
0,05-0,1 ml) (14-21 dias), depois
valganciclovir 900 mg/d ou foscarnet 60
mg/kg 3x/d ou 90 mg/kg 2x/d e.v. (14-21
dias, depois 90-120 mg/d e.v.)

Regime alternativo

Quadro 12. Profilaxia e teraputica das infeces oportunistas (continuao)

continua

A teraputica de manuteno deve ser prescrita,


aps a fase de induo

A teraputica de manuteno para toda a vida


em doentes no tratados com TARV; a
interrupo da teraputica parece segura quando
T CD4+ 150/mm3 (a deciso deve ser tomada
levando em linha de conta a magnitude e
durao T CD4+, a supresso da carga vrica, a
localizao anatmica da retinite e o grau de
perda da viso)
Os efeitos colaterais do ganciclovir (anemia,
leucopenia), os benefcios clnicos limitados, sem
eficcia na sobrevida, o risco de resistncia e os
custos no suportam a profilaxia

O ganciclovir oral no deve ser usado na fase de


induo; a teraputica de manuteno com
ganciclovir oral de eficcia idntica e.v., mas
evitar em caso de leses junto ao nervo ptico
ou perto da fvea; o valganciclovir to eficaz
como o ganciclovir e.v., tendo 10 vezes mais
biodisponibilidade do que o ganciclovir oral; o
foscarnet necessita de perfuso contnua

Comentrios

Infeco VIH-sida

237

238

No havendo registo da via de administrao, considerar via oral

Hepatite crnica

PEG-INF(< 65 kg 80 mg/d; 65-75 kg 100


mg/d; 76-85 kg 120 mg/d; > 85 kg 150
mg/d) s.c. + RBV (< 65 kg 400 mg 2x/d; 65-85
kg 500 mg 2x/d; > 85 kg 600 mg 2x/d); as
doses de PEG-INF e RBV, devem ser ajustadas
em caso de reaces adversas ou alteraes
laboratoriais

A TARV est recomendada para todos os


co-infectados (incluir no regime teraputico
TDF + FTC ou 3TC)

Vrus da hepatite C

Teraputica no recomendada

Hepatite crnica

Ganciclovir 5 mg 2x/d e.v. 21 dias ou


valganciclovir, como para retinite

Hepatite aguda

Vrus da hepatite B

Pneumonia

Infeces vricas (cont.)

Regime preferido

Regime alternativo

Quadro 12. Profilaxia e teraputica das infeces oportunistas (continuao)

Considerar em doentes com


aminotransferases;
nveis detectveis de AgHBs e de ADN-VHB no soro
5
(> 10 cpias/ml), com mais de 6 meses

Critrios de diagnstico:
1) Infiltrados pulmonares;
2) deteco de VCM nas secrees pulmonares;
3) presena de incluso citomeglicas no tecido
pulmonar ou no LBA;
4) ausncia de outro agente patognico.
Considerar teraputica no caso de co-infeco
por outro agente que no responde
teraputica. Teraputica de manuteno no ,
em regra, necessria

Comentrios

F. Antunes, M. Doroana

Infeco VIH-sida

colorao especfica do lquor e deteco do antignio criptoccico. O tratamento e a profilaxia para a criptococose esto referidos no quadro 12.
A toxoplasmose a causa mais importante de leses ocupando espao
(nalgumas sries cerca de 30% dos doentes com sida desenvolveram encefalite toxoplsmica), sendo sugestivas as imagens de tomografia axial computorizada (TAC) ou pela ressonncia magntica nuclear (RMN) (Figs. 5 e 6). A
toxoplasmose cerebral expressa-se, em regra, clinicamente, por cefaleias,
febre e/ou sintomas neurolgicos focais ou, ento, por um quadro de encefalopatia15. O tratamento e a profilaxia para a toxoplasmose cerebral esto
referidas no quadro 13. O linfoma primrio do SNC a causa no infecciosa
mais comum de leso ocupando espao cerebral, ocorrendo em 5% dos doentes com sida. O prognstico mau (a sobrevivncia , apenas, de alguns
meses), mesmo com teraputica13. Outras causas de doena do SNC so a
encefalopatia associada infeco por VIH, a demncia e a leuco-encefalopatia multifocal progressiva (doena desmielizante, devida a vrus papova,
sendo o quadro clnico de ataxia, hemiparesia e alteraes mentais, sendo a
TAC e a RMN meios de orientao do diagnstico, todavia, o diagnstico
definitivo requere biopsia cerebral)16.
A neuropatia perifrica ocorre em 20-40% dos doentes com sida, porm,
os sintomas podem aparecer em qualquer estdio da infeco por VIH. Em
geral, trata-se de neuropatia distal, sensorial, podendo a dor (persistente)
causar limitaes importantes para o doente. A miosite por VIH pode imbricar
com a miopatia causada pelo AZT. As outras doenas relacionadas a doena
neurolgica perifrica associadas infeco por VIH so a polineuropatia
desmielizante inflamatria crnica (pode antecipar o sinais de infeco por
VIH) e a sndrome de Guillain-Barr. A neuropatia pode ser, tambm, manifestao de toxicidade medicamentosa ou, ento, estar relacionada com a
infeco por VCM.

Manifestaes orais e gastrintestinais


Candida albicans a causa mais frequente de odinofagia ou de leses
da cavidade oral, porm herpes simplex e SK podem estar envolvidos em
doenas associadas infeco por VIH, da cavidade oral e da orofaringe17.
A disfagia pode ser causada por dor ou por obstruo. Candida albicans
a principal causa de disfagia dolorosa. Os doentes com candidose esofgica tm, em regra, candidose oral. A infeco por VCM, por herpes
simplex, o SK e o prprio linfoma podem causar disfagia, sendo necessrio, ento, o recurso endoscopia, com biopsia, para o diagnstico definitivo17.
A diarreia constitui uma das principais causas de doena associada infeco por VIH/sida18-20. A criptosporidiose pode ser identificada em cerca de
239

Figura 5. Complicaes do SNC algoritmo I.

F. Antunes, M. Doroana

240

Figura 6. Complicaes do SNC algoritmo II.

Infeco VIH-sida

241

F. Antunes, M. Doroana

um tero dos doentes com diarreia, para alm deste protozorio, Isospora,
microspordia, Entamoeba histolytica ou Giardia lamblia devem ser considerados no diagnstico definitivo das causas de gastrenterite. As infeces por
salmonela so, nestes doentes, causa importante de diarreia. A colite por VCM,
por micobactrias (perda de peso, dor abdominal e febre) , tambm, causa
de diarreia (Fig. 7).
A hepatite e/ou a colestase podem estar relaccionadas com toxicidade
medicamentosa (ARV e antituberculosos) ou, ento, estarem associadas a
co-infeco por vrus das hepatites vricas, por tuberculose ou por linfomas18-22.
A figura 8 mostra o algoritmo da sndrome febril prolongada (SFP), expresso frequente da doena na infeco VIH/sida.

9. Anti-retrovricos
Introduo
Os parmetros clnicos, imunitrios, vricos e de adeso a um futuro esquema teraputico devem ser cuidadosamente analisados no sentido de se
identificar o benefcio imediato para o infectado por VIH ou se, pelo contrrio, se deve protelar essa medida, j que a teraputica tem limitaes23. Do
ponto de vista clnico, h que verificar qual o estdio em que o doente se
encontra, se existem sinais ou sintomas de infeco aguda por VIH ou se,
pelo contrrio, j existe evidncia de doena associada ou, mesmo, critrios
de sida. Dos parmetros imunitrios, importante a contagem de linfcitos
T CD4+, para se qualificar o estado imunitrio do indivduo, ou seja reconhecer qual a repercusso da infeco VIH no respectivo sistema imunitrio. O
parmetro vrico determinado pela quantificao do ARN e ter que ser
avaliado, pelo menos, em duas determinaes, no sentido de se excluir,
partida, situaes que possam falsear os valores desta determinao (a carga
vrica pode estar aumentada nos casos de vacinaes recentes e no decurso
de infeces intercorrentes). O ltimo parmetro a analisar, mas de modo
algum o menos importante, , sem dvida, a capacidade de adeso a um
futuro esquema teraputico. A no adeso teraputica tem sido considerada, pela maioria dos autores, como um dos factores mais importantes para
o insucesso da resposta ao tratamento e, tambm, para o aparecimento
rpido de resistncias, que iro comprometer os futuros esquemas teraputicos. Ao doente, deve ser dada a noo da necessidade do rigor, quanto ao
cumprimento do esquema teraputico, dos respectivos benefcios e, por
outro lado, deve ser informado das reaces adversas associadas aos ARVs,
bem como dos transtornos que aquela teraputica possa provocar na sua
vida diria24,25.
242

Figura 7. Algoritmo da diarreia crnica.

Infeco VIH-sida

243

Figura 8. Algoritmo de SFP.

F. Antunes, M. Doroana

244

Infeco VIH-sida

Quadro 13. Reaces secundrias dos NITRs


AZT

Anemia, neutropenia, miopatia, alteraes gastrintestinais, astenia, alteraes


cutneas e aumento das aminotransferases

3TC

Leucopenia

ABC

Hipersensibilidade (revelada por febre, nuseas, vmitos, sndroma gripal-like,


exantema)

TDF

Tubulopatia renal e diminuio da densidade mineral ssea

Esquemas teraputicos
Apesar de no existirem, ainda, recomendaes inquestionveis relativamente ao momento mais adequado para o incio do tratamento, dependendo este da experincia clnica do mdico, do tipo e da vontade do indivduo,
das doenas de base que, eventualmente, coexistam, do respectivo tipo de
vida, da capacidade de adeso a um esquema mais ou menos complicado
(em nmero de tomas e de comprimidos), consensualmente, estes devem ser
os indicadores para a adeso do incio da teraputica, para alm dos parmetros clnicos (evidncia de sintomas e/ou sinais), dos parmetros imunitrios (T CD4+ < 350 cls/mm3) e dos vricos (ARN vrico > 100.000 cpias/ml),
assim como j foi referido da capacidade de adeso a um futuro esquema
teraputico26. A deciso de iniciar ou no a TARV dever ter em conta os
quatro parmetros descritos.
Hoje em dia, considera-se que a TARV deve assentar na associao de,
pelo menos, trs medicamentos, designada por TARVc.
Os objectivos da TARVc so:
Supresso vrica (ARN < 50 cpias/ml) estvel e com o mximo de durao possvel.
Melhoria substancial da situao imunitria (T CD4+), com restaurao e
preservao, tanto quanto possvel, da funo imunitria, o que, s por si,
condicionar a interrupo da profilaxia para as vrias infeces oportunistas.
Diminuio da morbilidade e da mortalidade.
Melhoria da adeso e da qualidade de vida dos doentes com a implementao de esquemas teraputicos cada vez mais cmodos23.

Inibidores da transcriptase reversa


Nesta classe de ARVs incluem-se os anlogos nucleosdeos inibidores da
transcriptase reversa (NITRs) AZT, lamivudina (3TC), emtricitabina (FTC) e
abacavir (ABC), e os anlogos no-nucleosdeos inibidores da transcriptase
245

F. Antunes, M. Doroana

reversa (NNITRs), nevirapina (NVP), efavirenz (EFV) e etravirina (ETR), estando,


ainda, disponvel, outro inibidor da transcriptase reversa, que um nucleotdeo
o tenofovir (TDF).
Os seus efeitos em termos de eficcia so semelhantes, devendo ser prescritos em associao, por forma a aumentar a eficcia do esquema teraputico, pois tm efeitos sinrgicos ou aditivos e, em relao tolerncia, a
escolha deve ser ponderada, de acordo com o perfil de cada um destes ARVs,
no sentido de se seleccionarem as associaes melhor toleradas e com menos
efeitos colaterais previsveis. As associaes mais utilizadas so FTC/TDF +
EFV (disponvel em coformulao de comprimido nico) e ABC/3TC + EFV,
sendo alternativas as associaes FTC/TDF + NVP ou ABC/3TC + NVP.
O AZT foi o primeiro ARV disponvel, a partir de 1987, no devendo ser
prescrito a indivduos com anemia, pois para alm da miopatia est descrita
a toxicidade medular (sendo mais evidente a anemia), que tem relao directa com a idade do infectado e com o estdio da doena (quanto mais
idoso o indivduo e quanto mais avanado o estdio da doena, maior
o risco de toxicidade medular), estando, actualmente, somente recomendado
na TARVc em determinadas situaes, tais como:
Preveno da transmisso me-filho, pois atravessa a barreira placentria.
No contexto de alteraes do SNC, como a demncia, devido boa
penetrao na barreira hematoenceflica.
Na profilaxia ps-exposio acidental.
De salientar, no entretanto, que as combinaes TDF + FTC ou TDF + 3TC
devem ser as escolhidas como espinha dorsal da TARV no co-infectado por
VHB23. O ABC, para alm do risco de hipersensibilidade (particularmente nos
indivduos portadores do HLA-B5701), revelou menor eficcia, na combinao com 3TC, do que a combinao TDF + FTC, quando a carga vrica (ARN-VIH) > 100.000 cpias/ml23.
Em relao toxicidade de todos os elementos que constituem a famlia
dos nucleosdeos (AZT, 3TC, FTC e ABC) reala-se a toxicidade da mitocndria
com anemia (AZT) e as reaces graves de hipersensibilidade (ABC). Quanto
ao TDF est descrito o risco acrescido de toxicidade renal e a diminuio da
densidade mineral ssea (Quadros 13 e 14).
Dos NNITRs, a NVP e o EFV so eficazes em associao com os NITRs
(2 NITRs + 1 NNITR) sendo a sua eficcia sobreponvel dos IPs, tanto no que
diz respeito resposta imunitria, como vrica33. Quanto toxicidade, no
de todo considerada pouco relevante, dado o compromisso cutneo e heptico. O EFV, embora considerado menos hepatotxico apresenta principalmente
nos co-infectados por VHB e VHC, risco de toxicidade heptica. As alteraes do
comportamento, tais como irritabilidade, insnias, alucinaes, alteraes do
humor, depresso ou, mesmo, tentativas de suicdio esto relacionadas, tambm, com a utilizao de EFV. Por estas razes, o EFV no deve ser institudo
nos doentes com alteraes das provas de funo heptica, nos co-infectados
246

Infeco VIH-sida

Quadro 14. Dosagem dos NITRs


AZT

300 mg 2x/d

3TC

150 mg 2x/d

FTC

200 mg/d

Combivir (AZT + 3TC)

1 comprimido 2x/d

Trizivir (AZT + 3TC + ABC)

1 comprimido 2x/d

ABC

300 mg 2x/d

Kivexa (ABC + 3TC)

1 comprimido/d

Truvada (TDF + FTC)

1 comprimido/d

Atripla (TDF + FTC + EFV)

1 comprimido/d

por VHB ou VHC, em doentes com instabilidade emocional ou com alteraes


do humor ou da viglia, dado o risco de agravamento destas manifestaes
clnicas. No caso da NVP, os aspectos mais relevantes, relativamente aos seus
efeitos colaterais, so, tambm, a toxicidade heptica e o risco de hipersensibilidade cutnea, o qual no reduzido com a utilizao de corticides
(Quadros 15 e 16). A maior desvantagem do EFV e da NVP a sua baixa
barreira gentica para o desenvolvimento de resistncias ( frequente a resistncia cruzada entre estes dois NNITRs). A ETR est, apenas, aprovada para
os doentes com experincia prvia com TARVc.

Inibidores da protease
Nesta classe de ARVs esto disponveis o saquinavir (SQV), o lopinavir
(LPV), o atazanavir (ATV) e o darunavir (DRV). Estes IPs so utilizados potenciados com ritonavir (RTV), por forma a melhorar as suas caractersticas de
farmacocintica. A eficcia destes ARVs foi comprovada por mltiplos ensaios
e, mesmo, na prtica clnica, pois, com a associao dos IPs aos NITRs, a partir de 1996, registou-se reduo significativa, tanto na morbilidade, como na
mortalidade, associada supresso vrica duradoura28,29. Todavia, a toxicidade tem levantado algumas limitaes, relativamente sua utilizao, particularmente aquela associada s alteraes do metabolismo glucdico e lipdico, bem como s alteraes na distribuio do tecido adiposo, com
lipodistrofia (nuca de bfalo, atrofia facial, atrofia das massas musculares dos
membros superiores e inferiores, com relevo das varizes, distenso abdominal
marcada e aparecimento de outras massas adiposas localizadas). Associadas,
ou no, quelas manifestaes de lipodistrofia podem surgir alteraes do
247

F. Antunes, M. Doroana

Quadro 15. Reaces secundrias dos NNITRs


NVP

Hepatotoxicidade e toxicodermia

EFV

Alteraes do comportamento, insnias, agressividade, alteraes do humor,


depresso, hepatotoxicidade e toxicodermia

Quadro 16. Dosagem dos NNITRs


NVP

200 mg 2x/d

EFV

600 mg 1x/d

Quadro 17. Reaces secundrias dos IPs


Comuns a todos os IPs

Nuseas, enfartamento, diarreia, diabetes, hipertrigliceridemia,


hipercolesterolemia e lipodistrofia

Indinavir

Clicas renais, hiperbilirrubinemia

Atazanavir

Hiperbilirrubinemia

metabolismo glucdico, com diabetes grave, de difcil controlo, por vezes


resistente administrao de insulina ou de antidiabticos orais, com emagrecimento e, concomitante, reduo da qualidade de vida dos doentes23.
As alteraes do metabolismo lipdico, tanto a hipercolesterolemia como a
hipertrigliceridemia, tm sido difceis de controlar com medicao associada
(estatinas e fibratos) e, por si s, potencialmente esto associados a doena
cardiovascular enfarte do miocrdio, acidente vascular cerebral e, mesmo,
embolias vasculares perifricas. Por vezes, estas complicaes surgem sem
qualquer manifestao clnica prvia, o que refora a necessidade dos doentes serem monitorizados no s clnica, mas, tambm, laboratorialmente.

Inibidores da integrase
O raltegravir (RAL) um novo anti-retrovrico cujo alvo teraputico a
enzima integrase de VIH. A inibio da integrase do vrus constitui um novo
mecanismo de aco no sentido de travar a replicao vrica. Esta nova classe de ARVs mostrou ser muito eficaz ao ser associada a uma teraputica
optimizada em doentes j com experincia s trs classes. Em doentes sem
teraputica prvia, a sua eficcia em associao com TDF + FTC sobreponvel de 2 NITRs + 1 NNITR, caracterizando-se, tambm, por ter um bom
perfil de tolerabilidade e, praticamente, sem interaes medicamentosas23,30.
248

Infeco VIH-sida

Quadro 18. Dosagens dos IP2


IP

Dose

+ ritonavir 100 mg 1x/dia*


(efeito potenciador)

Saquinavir

1.000 mg 2x/d

Fosamprenavir

1.400 mg 1x/d

Lopinavir/ritonavir (Kaletra)
Atazanavir
Darunavir

400 mg/100 mg 2x/d


400 mg 1x/d

300 mg 1x/d
800 mg 1x/d

*Com saquinavir e tipranavir 100 mg 2x/d.

Concluses
A TARV deve ser individualizada, tendo em considerao o doente, o
estado imunitrio e a quantificao da carga vrica. Aps falncia, ao primeiro esquema teraputico institudo, devem ser realizados testes de genotipagem para se reconhecer o perfil das mutaes de resistncia, por forma a se
seleccionar o esquema seguinte mais eficaz de TARV.
A alterao da TARV deve ser ponderada, tendo em considerao a limitao dos ARVs disponveis e dos esquemas de combinao possveis,
por forma a preservar a teraputica futura, dado que a infeco por VIH
, actualmente, uma doena crnica, que necessita de teraputica para toda
a vida.

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250

Seco 8

MONONUCLEOSE INFECCIOSA
E SNDROME MONONUCLESICA
Eduardo Monteiro

1. Introduo
O termo mononucleose infecciosa (MNI) foi introduzido em 1921 para
descrever uma doena infecciosa aguda, autolimitada, de crianas e de adultos jovens, identificada pelas suas manifestaes clnicas, hematolgicas e
serolgicas que so caractersticas.
A infeco causada por vrus de Epstein-Barr (VEB) , a maior parte das
vezes, assintomtica nas crianas, principais vtimas daquela nos pases em
vias de desenvolvimento. Nos pases desenvolvidos, a infeco observa-se,
em geral, mais tardiamente, nos adolescentes ou em adultos jovens e , em
regra, sintomtica, sob a forma de MNI.

2. Etiologia
VEB um vrus da famlia Herpesviridae que possui um core central
com dupla cadeia de ADN, rodeado por uma cpside icosadrica, limitada
por um invlucro que deriva das membranas das clulas do hospedeiro e
tem um tropismo electivo para os linfcitos B, para as clulas epiteliais da
faringe e para as das glndulas salivares.
A transmisso de VEB processa-se pela saliva, necessitando de um contacto
estreito (doena do beijo). A transmisso acidental , tambm, possvel
por transfuso sangunea ou por transplante de rgo.
Conhecem-se dois subtipos de VEB (VEB1 e VEB2), que diferem nas suas
propriedades geno e fenotpicas, embora no se verifique clara distino nos
quadros clnicos que provocam.
No indivduo saudvel a forma usual de infeco devida ao subtipo 1,
enquanto que nas situaes de imunodepresso existe um aumento de prevalncia de VEB2.
O perodo de incubao , em regra, de quatro a seis semanas1,2.

Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

251

E. Monteiro

3. Patologia
VEB penetra nos linfcitos B da orofaringe, levando proliferao policlonal
destas clulas, o que, por sua vez, vai induzir intensa reaco imunitria de tipo
celular para conter a infeco. Assim, d-se uma forte estimulao de linfcitos T
citotxicos que, a par da sntese de vrios mediadores da actividade antivrica,
como o interfero gamma, vo destruir parte dos linfcitos B infectados.
O indivduo imunocompetente vai manter, assim, um delicado balano
entre a proliferao destes linfcitos B infectados e a resposta imunitria.
Este equilbrio pode romper-se em caso de alterao desta resposta, iniciando as clulas B um processo de crescimento descontrolado, podendo vir a
dar origem a linfoproliferao maligna3-5.

4. Epidemiologia
Como vimos, no decurso da primoinfeco, numerosas partculas vricas vo ser produzidas na cavidade orofarngea e excretadas pela saliva.
Esta excreo prossegue, intermitentemente, ao longo da vida, sendo,
por esta razo, a saliva o principal meio de transmisso, como alis j foi
referido. Nas crianas mais pequenas, em geral, a partir da saliva da me ou
da de outras crianas e nos adolescentes e adultos atravs do beijo. A transmisso maternofetal, tal como a transmisso sexual, so raras.
O vrus pode, ainda, ser transmitido por transfuso sangunea ou por
transplante de rgo (por exemplo, de medula ssea).

5. Quadro clnico
O quadro clnico clssico da MNI associa, em regra, febre, faringite e
poliadenopatias, geralmente, acompanhadas de astenia e, bastas vezes, por
hepatoesplenomegalia, enantema petequial do vu do paladar e edema
palpebral. A febre, em geral, o primeiro sintoma a aparecer, pode revestir
todas as formas e ser, mais ou menos, prolongada.
A orofaringe, que pode mostrar-se eritematosa ou ter o aspecto eritematopultceo , muitas vezes, recoberta por falsas membranas.
As adenopatias, com frequncia dolorosas, podem atingir todas as cadeias
ganglionares, embora apaream, primeiro, na regio cervical.
O bao, aumentado de volume em 50% dos casos, frivel, descrevendo-se,
classicamente, como complicao grave, a sua ruptura, que pode ser desencadeada at por manobras palpatrias menos suaves.
Dado o tropismo particular de VEB para o sistema nervoso, possvel o
aparecimento de meningite, encefalite ou polirradiculonevrite.
252

Mononucleose infecciosa e sndrome mononuclesica

Tambm, alteraes renais e cardacas podem ocorrer sob a forma, nomeadamente, de sndrome nefrtica ou de miopericardite6.
Por vezes, o diagnstico de MNI sugerido pela presena de exantema
morbiliforme em indivduos medicados, previamente, com antibiticos betalactmicos.

6. Diagnstico
Para alm dos aspectos clnicos, o diagnstico da sndrome mononuclesica
assenta na presena de grande nmero de linfcitos atpicos no sangue
circulante, sendo esta designao derivada do facto de se tratar de grandes
clulas mononucleadas, de citoplasma abundante e hiperbasfilo e com
ncleo excntrico e no nucleolado (clulas de Downey).
Na MNI, estes linfcitos representam, em geral, mais de 15 a 20% das
clulas mononucleadas e so expresso da proliferao das clulas T. Para
alm destas clulas, o hemograma mostra, em regra, a presena de intensa
leucocitose com linfocitose absoluta (> 4.500/mm3) e relativa (> 50% da totalidade dos leuccitos) e, muitas vezes, trombocitopenia.
Complicaes hematolgicas, como anemia hemoltica e/ou agranulocitose,
podem ocorrer, se bem que no sejam frequentes.
Como expresso da discreta leso heptica, que frequente, pode observar-se elevao moderada das transaminases (at trs a quatro vezes o normal), assim como aumento, desproporcionado, do valor da fosfatase alcalina.
O achado de anticorpos heterfilos (anticorpos IgM, com capacidade para
aglutinar eritrcitos de outras espcies animais, como o carneiro ou o cavalo,
mas que no reagem com as clulas de rim de cobaia) constitui um elemento de diagnstico rpido que, nalguns casos, necessita, no entanto, de ser
confirmado por serologia especfica para VEB7.
A reaco de Paul-Bunell-Davidsohn (reaco quantificativa de aglutinao de eritrcitos de carneiro) , hoje, muitas vezes, substituda pelo monoteste (reaco de aglutinao em lmina para eritrcitos de cavalo), que
permite um diagnstico bastante mais rpido.
Convm, no entanto, notar que para alm do intervalo etrio dos 15 aos
25 anos e, sobretudo, nas crianas com idade inferior a cinco anos, o monoteste pode ser negativo em cerca de 20-30% dos casos8.
S o achado de anticorpos especficos para VEB constitui um elemento
de diagnstico de certeza e , particularmente, til nos doentes que no
desenvolvem anticorpos heterfilos.
Ttulos de anticorpos IgM e IgG para o antignio da cpside viral (VCA)
so elevados no soro de mais de 90% dos doentes, no incio da afeco.
O anticorpo IgM anti-VCA til para o diagnstico de mononucleose
infecciosa aguda, porque permanece em ttulos elevados s nos primeiros
253

E. Monteiro

Sintomas
Linfcitos
atpicos

IgM
VCA

IgG
VCA

IgC
EBNA
Excreo
de vrus
2s

4s

6s

2m

3m

6m

1a

5a

Figura 1. Evoluo clnica, vrica e serolgica na MNI.

dois meses de infeco. Pelo contrrio, a pesquisa de anticorpos IgG anti-VCA


, muitas vezes, usada para confirmar doena antiga, dado que permanecem
no soro durante toda a vida.
Os anticorpos anti-EBNA (EB-nuclear antigene) so detectveis s quatro
a seis semanas aps o incio dos sintomas e persistem, tambm, toda a vida.
A seroconverso para estes anticorpos afirma o diagnstico de infeco recente (Fig. 1)9,10.

7. Tratamento
O tratamento da mononucleose infecciosa , geralmente, sintomtico. O
cido acetilsalclico ou o paracetamol so teis para o alvio da febre e da
odinofagia, devendo recomendar-se repouso na fase inicial da doena e
proibir a prtica de actividades violentas ou desportivas, dado o risco de
ruptura do bao.
O uso de corticides controverso, visto que, se por um lado leva resoluo rpida da faringite, por outro lado possvel que a imunodepresso
que acarreta possa ser responsvel por quadros graves de encefalite ou de
miocardite. A sua utilizao deve, pois, reservar-se para casos de obstruo
das vias areas, anemia hemoltica ou trombocitopenias importantes.
254

Mononucleose infecciosa e sndrome mononuclesica

O aciclovir (antivrico especfico para vrus do grupo herpes) tem actividade contra VEB, mas no est aprovada a sua utilizao generalizada, j
que parece no modificar o curso da MNI11.

8. Sndrome mononuclesica
Para alm da MNI, vrias outras etiologias so possveis para explicar esta
sndrome.
Entre estas podem distinguir-se causas infecciosas (as mais frequentes) e
causas no infecciosas.

Causas infecciosas
Infeco

por vrus citomeglico

A primoinfeco por vrus citomeglico (VCM) (vrus do grupo herpes)


a segunda causa mais importante de sndrome mononuclesica em adolescentes e em adultos.
A sua transmisso processa-se, essencialmente, por via sexual ou atravs
da saliva, podendo, tambm, ocorrer como consequncia de transfuso de
sangue ou de transplante de rgo.
A clnica desta infeco distingue-se da MNI por vrios aspectos. Assim,
so afectados, sobretudo, indivduos na idade adulta e a faringite est ausente, sendo os restantes sintomas e sinais comuns, como a febre prolongada que se acompanha de mal-estar geral, adenopatias, hepatite e esplenomegalia. Tal como na MNI, pode aparecer exantema morbiliforme ou
petequial, sobretudo aps o uso de ampicilina.
A primoinfeco por VCM deve ser considerada no diagnstico diferencial
de febre prolongada do adulto. Na mulher grvida, esta infeco pode
transmitir-se ao feto com vrias consequncias possveis. A doena congnita no apresenta manifestaes clnicas na grande maioria dos casos (90%),
podendo, no entanto, evoluir para doena crnica. As formas sintomticas
(10%) tm, em regra, envolvimento dos sistemas reticuloendotelial e nervoso central (com ou sem compromisso ocular ou auditivo), apresentando, essencialmente, hepatoesplenomegalia, ictercia, prpura e/ou microcefalia.
Nos imunodeprimidos, a infeco por VCM tem localizaes viscerais,
focalizadas ou disseminadas (por exemplo, retina, pulmo, SNC).
Sob o ponto de vista laboratorial, para alm da leucocitose com linfocitose
atpica, existe, com frequncia, aumento moderado das aminotransferases.
No indivduo imunocompetente o diagnstico confirma-se por serologia,
geralmente, atravs de testes de imunofluorescncia indirecta ou de fixao
do complemento. A presena da IgM anti-VCM, duma seroconverso, ou da
255

E. Monteiro

subida para o qudruplo dum ttulo de anticorpos, confirmada pelo resultado da serologia de dois soros consecutivos, so indicadores de infeco
activa.
A evoluo da infeco por VCM, em adultos saudveis, , em regra, favorvel e no justifica nenhuma teraputica etiolgica.
Nos imunodeprimidos, o ganciclovir, o foscarnet ou o cidofovir so os
antivirais de eleio.

Toxoplasmose
A toxoplasmose causada por um protozorio, Toxoplasma gondii, e
transmitida ao homem pela ingesto de carne mal cozinhada, contendo
quistos ou, ainda, pela ingesto de oocistos veiculados nas fezes dos
gatos.
A toxoplasmose adquirida em imunocompetentes , em regra, subclnica, embora possa manifestar-se como sndrome mononuclesica, associando
febrcula, que pode ser, mais ou menos, prolongada, a poliadenopatia,
inicialmente, cervical e, mais tarde, generalizada. Exantema maculopapular,
esplenomegalia e/ou hepatomegalia podem, tambm, fazer parte do quadro
clnico.
As manifestaes graves da toxoplasmose adquirida (coriorretinite, miocardite, encefalite e hepatite) so raras.
Nos imunodeprimidos, o tropismo neurolgico do parasita a razo da
gravidade desta infeco, ressaltando, pela frequncia, o abcesso cerebral.
A infeco na grvida pode acarretar a transmisso do parasita ao feto,
tanto mais grave quanto mais precoce aquela tiver sido no decurso da
gravidez.
Sob o ponto de vista laboratorial pode aparecer, em cerca de 30% dos
casos, linfomonocitose, a maior parte das vezes discreta (at 10% de clulas
hiperbasfilas), que se pode acompanhar de hipereosinofilia transitria.
O diagnstico de toxoplasmose, no indivduo imunocompetente, confirma-se por serologia.
A deteco de IgM ou o estudo da cintica dos anticorpos da classe IgG
antitoxoplasma permitem o diagnstico. Para isso utiliza-se, por exemplo, a
tcnica de imunofluorescncia indirecta, de aglutinao directa ou de ELISA.
A presena de IgM especfica e/ou a elevao para o qudruplo da taxa
de IgG, encontrada em dois soros com duas semanas de intervalo, permitem
afirmar o diagnstico de toxoplasmose evolutiva. A pesquisa de IgA pode
ter interesse nos casos (5%) de seroconverso, na ausncia de IgM.
O tratamento no necessrio, na maioria dos casos de toxoplasmose
adquirida em imunocompetentes. Quando em presena de coriorretinite
activa ou em imunodeprimidos, justifica-se, ento, teraputica antitoxoplasma que consta, em geral, da associao de pirimetamina com sulfadiazina,
clindamicina ou dapsona.
256

Mononucleose infecciosa e sndrome mononuclesica

Primoinfeco

por

VIH

A infeco por VIH pode traduzir-se, duas a seis semanas aps a exposio,
por um quadro pseudogripal, com febre, adenopatias, mialgias e, eventualmente, exantema.
Por vezes, a presena de um quadro neurolgico (meningite, polinevrite
e polirradiculonevrite), pode, tambm, ser observado.
Do ponto de vista laboratorial, possvel confirmar a linfomonocitose.
O teste ELISA , em regra, negativo nesta fase, vindo a tornar-se positivo
algumas semanas mais tarde.
A antigenemia p24 positiva associada a um teste ELISA negativo indica
uma primoinfeco, podendo ser identificada, tambm, nesta altura, uma
depleo profunda e transitria de linfcitos T CD4+.
Classicamente, as primoinfeces sintomticas esto, em geral, associadas a progresso mais rpida para sida.
O tratamento da primoinfeco por VIH um assunto controverso. Todavia, por exemplo nos casos que se acompanha por cargas vricas muito elevadas ou por descida muito marcada dos linfcitos T CD4+ ou por infeces
oportunistas, est indicada a teraputica anti-retrovrica, de modo a suprimir
a replicao vrica e a recuperar a imunidade12,13.

Outras

etiologias infecciosas

Outras doenas infecciosas podem ser causa de sndrome mononuclesica.


Nestes casos os achados laboratoriais so em geral discretos, sendo o diagnstico orientado por elementos de ordem clnica.
Das infeces vricas so de assinalar a rubola, as hepatites vricas (por
exemplo, a hepatite A), as causadas pelo parvovrus B19, por herpesvrus, etc.
A etiologia bacteriana bastante mais rara, havendo, no entanto, que destacar que a sfilis secundria pode ser causa de sndrome mononuclesica
associada a exantema morbiliforme no pruriginoso, sendo o diagnstico
afirmado por serologia.
Quanto s parasitoses, o paludismo pode, tambm, acompanhar-se de
sndrome mononuclesica.

Causas no infecciosas
A sndrome mononuclesica representa, nas etiologias no infecciosas,
uma disfuno imunitria.
Certas doenas autoimunes (lpus eritematoso disseminado e poliartrite
reumatide) e algumas afeces malignas (linfomas) podem acompanhar-se, em qualquer estdio da sua evoluo, de sndrome mononuclesica
discreta.
257

E. Monteiro

O mesmo pode acontecer em casos de alergia medicamentosa em que,


presena de leucocitose com eosinofilia e linfocitose atpica no sangue
perifrico, pode juntar-se exantema morbiliforme pruriginoso e edema, mais
ou menos marcado, sobretudo da face.
Os medicamentos mais responsveis por estas reaces so os antibiticos
betalactmicos, as sulfamidas, a hidantina e outros antiepilpticos, o alopurinol e os antitirideos.

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258

Seco 9

Infees respiratrias
Pneumonia aguda

Jos Lus Boaventura

1. Introduo
A taxa de incidncia anual de pneumonia oscila entre 510 casos/1.000 habitantes, o que transposto para Portugal dar uma mdia de 50.000100.000 casos/
ano. A pneumonia posicionase entre as 10 doenas mais mortferas e uma das
principais causas de mortalidade na rea da patologia infeciosa, particularmente no mundo mais desenvolvido. A sua mortalidade global oscila entre
520%, nas formas moderadas a graves, e entre 12% nas formas ligeiras,
sendo os grupos etrios extremos os mais atingidos, em especial os idosos,
onde a mortalidade pode atingir 30%1-4.
Existem dois tipos de pneumonia muito distintos quanto etiologia, aspetos epidemiolgicos e clnicos, diagnstico e abordagem teraputica, que
so o da pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e o da adquirida no hospital ou pneumonia nosocomial (PN). Acrescentouse, nos ltimos anos, um
terceiro tipo, o da pneumonia associada a cuidados de sade (PACS), que abrange os doentes no hospitalizados, mas sujeitos a cuidados de sade extensivos,
como os residentes em lares de terceira idade, centros de cuidados continuados,
e com frequncia regular de consultas hospitalares e centros de hemodilise,
entre outros. Este tipo de pneumonia situase entre as duas primeiras, com
caractersticas que a aproximam mais da PN.
Abordase, com mais destaque, a PAC, pela sua maior repercusso na prtica
clnica ambulatria. Nesta seco tratada apenas a patologia do adulto de
etiologia bacteriana, no deixando de referir os aspetos essenciais das PN e PACS.

2. Pneumonia adquirida na comunidade


Em primeiro lugar, temos que distinguir entre as pneumonias causadas
por microrganismos e as situaes no infeciosas. Diversas patologias no
infeciosas podem pr, sobretudo no idoso, diagnstico diferencial com as pneumonias. Citamse, por exemplo, a embolia pulmonar, a insuficincia cardaca
congestiva, o carcinoma brnquico, as pneumonites txicas, as medicamentosas
259

J.L. Boaventura

(amiodarona, metotrexato e nitrofurantona, por exemplo) ou psradiao,


a fibrose pulmonar, as doenas granulomatosas (sarcoidose), as conectivites
(granulomatose de Wegener, vasculites sistmicas, lpus eritematoso sistmico) e as pneumonias eosinfilas agudas (sndrome de Loeffler) e crnicas. O
clnico experiente faz esta distino com uma relativa facilidade.
Outra diferenciao importante entre a pneumonia vrica e a bacteriana, sendo a primeira muito mais frequente na criana e relativamente rara
no idoso (com exceo da gripe).
Definese pneumonia bacteriana como o aparecimento de uma condensao ou infiltrado novo na radiografia (RX) do trax acompanhado de dois
dos seguintes itens febre elevada, tosse com expetorao purulenta, leucocitose com neutrofilia.
A sua evoluo aguda, na maioria dos casos, sendo, por vezes, subaguda. Dura dias a poucas semanas, em oposio pneumonia crnica, que
perdura semanas a meses, e provocada por agentes especficos, como Mycobacterium tuberculosis (de longe o mais presente), Actinomyces spp, Histoplasma capsulatum e outros fungos, a qual est fora do mbito deste texto.

Agentes etiolgicos
Apesar da enorme variedade de dados estatsticos sobre agentes microbianos responsveis por PAC, a nvel mundial, e das suas caractersticas regionais, pode afirmar-se, em termos globais, que seis microrganismos so os
mais responsveis por este tipo de pneumonia, embora com incidncias bem
diversificadas. Os valores percentuais procuram representar uma mdia dos
dados da literatura e com adequao realidade nacional. Assim, e por
ordem decrescente de frequncia, citam-se Streptococcus pneumoniae
(4060%), Haemophilus influenzae (15%), Mycoplasma pneumoniae (1015%),
Staphylococcus aureus (1012%), Chlamydophila spp (35%) e Klebsiella
pneumoniae (12%). Os valores apresentados para Staphylococcus aureus
esto inflacionados, pois incluem as pneumonias primrias e as secundrias
a bacteriemia ou spsis (as mais comuns), sendo o valor real das primrias apenas de 25%. Os restantes microrganismos so mais raros e representam 12%
na sua globalidade Pseudomonas aeruginosa, outros bacilos Gramnegativo,
anaerbios, Coxiella burnetii, Legionella spp e Streptococcus pyogenes1,311.

Aspetos epidemiolgicos e clnicos


da pneumonia adquirida na comunidade
O tratamento da pneumonia , quase sempre, emprico. Deste modo,
mais do que conhecer a incidncia global dos diferentes microrganismos,
260

Infees respiratrias Pneumonia aguda

importa ter a noo dos aspetos epidemiolgicos e clnicos que determinam, em grupos de doentes, a maior ocorrncia de diferentes agentes microbianos1013.
clssico afirmarse que a expetorao ferruginosa caracterstica das
pneumonias por pneumococo, a expetorao esverdeada por Haemophilus
influenzae e Pseudomonas aeruginosa, a expetorao cor de chocolate por
Klebsiella e a de cheiro ptrido por anaerbios. Por outro lado, o aspeto
intersticial do RX do trax a favor de pneumonia dita atpica. Porm, relacionar o aspeto da expetorao ou do exame radiolgico com o agente
causal pode introduzir uma enorme margem de erro.
Se considerarmos, apenas, o fator da incidncia global, quer a nvel geral
quer mesmo regional, refirar-se como mais frequentes Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Mycoplasma pneumoniae.
Na presena de pneumonia em grupo etrio juvenil (abaixo dos 20 anos), com
uma evoluo subaguda dos sintomas, com a concomitncia de miringite (inflamao timpnica) bolhosa, um RX do trax com uma imagem bilateral, com
infiltrao de tipo intersticial a partir dos hilos (em asa de borboleta) e a
ocorrncia simultnea, num familiar, de uma doena respiratria aguda do
trato respiratrio superior ou inferior, fortemente provvel a etiologia
micoplsmica.
A pneumonia bacteriana complicando infeo gripal ou na sua sequncia
apresenta, como maiores probabilidades causais, os seguintes agentes Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae.
Em indivduos com doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC) e em infectados por VIH, numa fase relativamente precoce (perodo de latncia
clnica), antes do descalabro imunitrio que propicia a ocorrncia de agentes
oportunistas, os microrganismos mais em evidncia so Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis.
Nas pessoas semabrigo, nos toxicodependentes endovenosos e nos alcolicos crnicos, para alm de Streptococcus pneumoniae, sempre presente, h
a considerar, tambm, a maior ocorrncia de infeo por Staphylococcus
aureus, Klebsiella pneumoniae e anaerbios (pneumonia de aspirao)14.
A existncia prvia de uma doena metablica (por exemplo, diabetes),
debilitante, crnica, sistmica ou de rgo (hepatopatia e nefropatia crnicas) ou de imunodepresso, incluindo a iatrognica, condicionam a etiologia
por bacilos Gramnegativo e Staphylococcus aureus.
O grupo das pneumonias atpicas, designao algo ultrapassada pelo
tempo e pelos novos dados etiopatognicos e clnicos, mas que se mantm,
apenas, como norma de referncia didtica para determinados agentes,
caracterizase por um quadro clnico de evoluo subaguda, em que os sintomas e sinais pulmonares surgem apenas ao fim de trs-quatro dias do incio
das manifestaes gerais, com semiologia pulmonar muitas vezes discordante
da imagem radiolgica (muitos sinais e poucas alteraes imagiolgicas ou
261

J.L. Boaventura

viceversa) e com um aspeto radiolgico de tipo infiltrativo e instersticial e


no condensante, por vezes com a tpica imagem em vidro fosco.
Os agentes bacterianos que se caracterizam por este quadro clnico atpico, para alm de Mycoplasma pneumoniae, so Chlamydophila spp (pneumoniae, psittaci e trachomatis), Legionella spp e Coxiella burnetii (o agente
da febre Q)1517.
A pneumonia de aspirao surge, como o seu nome indica, aps a aspirao de qualquer contedo lquido ou semisslido para a rvore brnquica.
A situao mais frequente a aspirao do vmito. Os microrganismos
predominantes so os Grampositivo da orofaringe e os Gramnegativo
do trato digestivo. Os anaerbios tambm so comuns neste tipo de infeo pulmonar, uma vez que a sua proliferao est facilitada pela obstruo
parcial dos brnquios segmentares. A infeo anaerbia estrita relativamente rara, pois, na maioria dos casos, a infeo polimicrobiana18.
O abcesso e o empiema pulmonares so mais frequentes quando existe flora
anaerbia, mas tambm podem ocorrer nas infees por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e
Legionella pneumophila, embora, neste ltimo caso, com alguma raridade.
Os agentes microbianos que mais frequentemente geram cavitao pulmonar, na pneumonia aguda, so Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae,
anaerbios e Pseudomonas aeruginosa. O estafilococo tem tendncia a formar
pequenas cavidades, mas que podem confluir e Klebsiella pneumoniae origina, em regra, grandes cavidades anfractuosas, com colapso pulmonar, desvio
do mediastino e subida da hemicpula diafragmtica do lado da leso.

Diagnstico
O diagnstico etiolgico das pneumonias, mesmo nos melhores centros,
dificilmente ultrapassa os 40%. No obstante valer a pena o esforo desse
diagnstico, particularmente nas situaes que prenunciam necessidade de
internamento hospitalar. Para tal, temos de recorrer aos exames microbiolgicos e serolgicos. Dos primeiros destacase a hemocultura, a qual, apesar
do seu rendimento relativamente baixo (1015% de positividade), tem alta
especificidade.
O mesmo no se poder afirmar acerca da anlise de expetorao, quer
em exame direto quer em exame bacteriolgico. A sua grande sensibilidade
acompanhada por um baixo grau de especificidade1,3,4,6,8,17,19,20. No caso
especfico do pneumococo, por exemplo, o exame direto, desde que baseado
num esfregao com mais polimorfonucleares (PMNs) do que clulas epiteliais
(relao ideal 10 clulas epiteliais e 25 ou mais PMNs por campo), mais
fivel do que o exame cultural. Por outro lado, nem sempre os doentes com
pneumonia tm tosse produtiva (mais de um tero no tem expetorao) e,
262

Infees respiratrias Pneumonia aguda

muitas vezes, os agentes identificados em exames diretos e culturais so


meros colonizantes da orofaringe ou rvore traqueobrnquica superior e
nada tm a ver com a causa da pneumonia. o que sucede, por exemplo,
com Streptococcus pneumoniae.
Outros exames suscetveis de contribuir para o diagnstico em ambiente
hospitalar so a aspirao de secrees brnquicas e o lavado bronco-alveolar
(LBA), que exigem, habitualmente, a prtica de fibrobroncoscopia. Para alm
do suporte do Rx do trax, a ecografia poder esclarecer na suspeita de derrame, e a tomografia computorizada (TAC) torcica tem indicao nas situaes
mais arrastadas e complicadas e nunca como mtodo de diagnstico inicial.
Os testes serolgicos de pesquisa de antignios urinrios podem substituir,
com alguma vantagem, as anlises de expetorao. Os resultados so imediatos (no prprio dia, na hora ou em poucas horas) e vlidos mesmo aps
o incio da antibioterapia. As desvantagens so as dificuldades da tcnica,
no universal em todos os centros hospitalares, e a deteo, apenas, de
Streptococcus pneumoniae e de Legionella pneumophila do serogrupo 1,
todavia o mais frequente (> 70% dos casos).
Os restantes exames serolgicos apenas permitem o diagnstico retrospetivo, pela sua resposta demorada de 23 semanas, de alguns agentes patognicos no detetveis no exame microbiolgico. o caso de Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydophila spp, Legionella spp e Coxiella burnetii.
As tcnicas de biologia e gentica moleculares de amplificao do ADN
microbiano, como a reao em cadeia da polimerase (PCR) esto longe da
prtica clnica habitual, mesmo incluindo a hospitalar, e s so executadas
em contextos e locais muito selecionados.
Os marcadores de reao de fase aguda ou inflamatrios, a protena C
reativa e/ou a procalcitonina (PCA), quando muito aumentados (> 10 vezes
o normal), alertam para a no benignidade do processo clnico e so a favor
da provvel etiologia bacteriana e no de origem vrica.
Se a abordagem for ambulatria, por evidncia de benignidade clnica, o
nico exame justificvel o Rx do trax, o qual pode ajudar num contexto de
dvida e esclarecimento de diagnstico. A sua execuo em tempo til, em
regime ambulatrio, nem sempre exequvel, mas vale a pena ser tentada
quando existam dvidas diagnsticas pertinentes. Os restantes exames devem ser praticados em regime de internamento hospitalar.

Diagnstico etiolgico de probabilidade da


pneumonia baseado em fatores preditores de risco
No sentido de se atingir uma melhor caracterizao emprica do diagnstico etiolgico das PAC, bem como uma melhor definio dos critrios de
internamento [sim ou no e, se sim, em que local enfermaria de medicina
263

J.L. Boaventura

ou em unidade de cuidados intensivos (UCI)] e de prognstico e, sobretudo,


para contribuir para uma abordagem teraputica mais dirigida e rigorosa,
elaboraramse normas de orientao clnica (NOC) baseadas em fatores preditores de risco.
Diversos especialistas mundiais, entre os quais Bartlett, Fine, MacFarlane,
Sullivan, Campbell e Mandell, e diferentes grupos de trabalho e sociedades
mundiais de medicina torcica e doenas infeciosas, European Thoracic Society, British Thoracic Society, American Thoracic Society, Canadian Thoracic
Society, Infectious Diseases Society of America (IDSA), Centers for Disease
Control and Prevention (CDC), European Centre for Disease Prevention and
Control (ECDC), Sociedade Portuguesa de Pneumologia (SPP), apresentaram
normas preditoras de categorizao das PAC em grupos de risco e orientadoras do diagnstico e tratamento2,5,1929. Existem largos consensos entre as
diferentes normas, mas com alguns aspetos de aplicao regional diferentes,
nomeadamente quanto expresso local das estirpes bacterianas resistentes
s teraputicas clssicas. Seguese uma proposio de normas que refletem
o maior consenso mundial com opes que se consideram de aplicao nacional811,3032.
Referemse dois mtodos estratificadores de risco com uma aceitao
global. So eles, o Pneumonia Severity Index (PSI) e o CURB65. O primeiro
mais complexo e difcil de aplicar na prtica clnica, sobretudo ambulatria.
O PSI define quatro categorias de grupos de risco que se relacionam com:
a) O doente.
b) A presena de doenas concomitantes.
c) Os parmetros clnicos.
d) Os parmetros laboratoriais.
No que diz respeito ao doente, salientase a idade (> 60 anos) como fator
de pior prognstico. Os indivduos semabrigo ou com ms condies de
habitabilidade, os toxicodependentes (drogas injetveis, lcool), os incapazes
de cuidar de si prprios e os que tiveram uma hospitalizao prvia por PAC
menos de um ano antes, apresentam, partida, uma evoluo menos favorvel.
As doenas concomitantes (DPOC, diabetes mellitus, alcoolismo crnico,
cardiopatia, hepatopatia e nefropatia crnicas, neoplasias) funcionam como
potenciadoras do risco na PAC.
Quanto aos parmetros clnicos a considerar na estratificao do risco
temos a frequncia respiratria superior a 30 respiraes por minuto (r.p.m.),
hiperpirexia (> 39,5 oC) ou hipotermia (< 36 oC), hipotenso [tenso arterial
sistlica (TAS) < 90 mmHg ou tenso arterial diastlica (TAD) < 60 mmHg] ou
choque, localizao sptica extrapulmonar (spsis, meningite e artrite), e
qualquer alterao da conscincia.
Os parmetros laboratoriais de eventual gravidade so leucocitose superior a 30.000/mm3 ou leucopenia inferior a 4.000/mm3, hematcrito inferior
264

Infees respiratrias Pneumonia aguda

Quadro 1. Agentes microbianos mais provveis nas PAC consoante os grupos de risco
Grupo ambulatrio
Grupo I

Grupo II
Mais frequentes

S. pneumoniae

S. pneumoniae

M. pneumoniae

H. influenzae

H. influenzae

S. aureus

C. pneumoniae

Bacilos aerbios Gramnegativo


Menos frequentes

S. aureus

M. catarrhalis

Bacilos aerbios Gramnegativo

Legionella spp

(exceto P. aeruginosa)
Grupo hospitalizado
Grupo III

Grupo IV
Mais frequentes

S. pneumoniae

S. pneumoniae

H. influenzae

Bacilos aerbios Gramnegativo

S. aureus

S. aureus

Flora mista (aerbios e anaerbios)

P. aeruginosa

Bacilos aerbios Gramnegativo

Legionella spp

( P. aeruginosa)

M. catarrhalis

C. pneumoniae
Legionella spp
Menos frequentes
P. aeruginosa

H. influenzae

M. pneumoniae
M. catahrralis

a 30%, hemoglobina inferior a 9 g/100 ml, PaO2 inferior a 60 mmHg, PaCO2


superior a 50 mmHg e pH inferior a 7,35.
Com este conjunto de parmetros, definemse quatro grandes grupos de
doentes:
a) Doentes suscetveis de ser tratados em ambulatrio
Grupo I doentes com menos de 60 anos e sem doena concomitante.
Grupo II doentes com mais de 60 anos e/ou doena concomitante.
b) Doentes com indicao de hospitalizao
Grupo III doentes com indicao de internamento em enfermaria
geral.
Grupo IV doentes graves com necessidade de internamento em UCI.
No quadro 1 so referidos os agentes etiolgicos mais provveis nos quatro grupos anteriormente apresentados, tendo em considerao os dados da
265

J.L. Boaventura

anamnese, os dados epidemiolgicos e clnicos e a presena de fatores preditores de risco de maior ou menor gravidade.
Apesar destas indicaes, cerca de 10% dos indivduos do grupo I acaba
por ter, mais tarde, necessidade de internamento, mas este grupo apresenta
uma mortalidade global relativamente baixa, inferior a 1%. No grupo II,
o grau de hospitalizao ulterior pode alcanar 20%, com uma mortalidade geral de 13%. A mortalidade do grupo III sobe para 1015% e a do
grupo IV pode atingir 35%. Os grupos de internamento correspondem queles em que se observam fatores de risco de natureza clnica e/ou laboratorial.
Em Portugal, a percentagem mdia global de internamento situase entre
2540%32.
Estas normas de orientao clnica na PAC foram atualizadas por Bartlett, et al., em nome da IDSA, em duas reunies de consenso e publicadas,
respetivamente, em 1997 e revistas em 20002,29. Ganhouse em rigor, pois os
doentes passaram a ser estratificados quanto ao risco por uma pontuao,
mas perdeuse um pouco mais em sentido prtico de aplicao cabeceira
do doente.
Esta nova categorizao divide os doentes em cinco classes de risco, sendo a primeira definida por trs respostas negativas s questes a seguir
apresentadas:
O doente tem mais de 50 anos?
O doente tem antecedentes de qualquer destas doenas?
Neoplasia
Insuficincia cardaca congestiva
Doena vascular cerebral
Doena renal
Doena heptica
O doente apresenta alguma destas alteraes?
Alterao do estado de conscincia
Pulso superior a 125/m
Frequncia respiratria superior a 30 r.p.m.
TAS inferior a 90 mmHg
Temperatura inferior a 35 oC ou superior a 40 oC?
Os doentes da classe I podem ser tratados em ambulatrio com razovel
segurana. Os das classes IIV derivam do total averbado na tabela de pontuao do risco do quadro 2 e distribuemse da seguinte forma:
Inferior a 70 pontos classe II (tratamento ambulatrio).
De 71 a 90 pontos classe III (tratamento hospitalar curto).
De 91 a 130 pontos classe IV ( tratamento hospitalar).
Superior a 130 pontos classe V (tratamento em UCI).
No fundo, tratase de um desdobramento do grupo II da classificao
anterior, tentando prevenir as situaes de atraso de eventual internamento.
Podese acrescentar que os doentes das classes II e III tm um risco ligeiro a
266

Infees respiratrias Pneumonia aguda

Quadro 2. Pontuao para a estratificao do risco na PAC adaptada das normas da


IDSA e baseada no PSI
Caractersticas do doente

Pontuao

Aspetos demogrficos
Idade do homem

N.o anos

Idade da mulher

N. anos 10

Residncia em lar

10

Doenas concomitantes
Neoplsica

30

Heptica

20

Insuficincia cardaca congestiva

10

Vascular cerebral

10

Renal

10

Exame objetivo
Alterao da conscincia

20

Frequncia respiratria 30 r.p.m.

20

TAS < 90 mmHg

20

Temperatura < 35 C ou 40 C

15

Pulso 125/m

10

Exames laboratoriais e radiolgicos


pH arterial < 7,35

30

Uremia 60 mg/dl ou 10 mmol/l

20

Sdio < 130 mmol/l

20

Glicemia 13,9 mmol/l (250 mg/dl)

10

Hematcrito < 30%

10

paO2 < 60 mmHg ou saturao < 90%

10

Derrame pleural

10

moderado, os da classe IV um risco moderado a grave e os da classe V um


risco muito elevado.
O CURB65 baseiase em cinco fatores de fcil avaliao. So, segundo
o acrnimo anglossaxnico, a Confuso mental, a Uremia igual ou superior
a 60 mg/dl ou 10 mmol/l, a frequncia respiratria superior a 30 r.p.m.
(Respiratory rate), a TAS inferior a 90 mmHg ou TAD inferior a 60 mmHg
(Blood pressure) e a idade superior a 65 anos. Cada item equivale a um
ponto. Assim, 01 ponto traduz uma pneumonia benigna e de mortalidade
reduzida que pode ser tratada em ambulatrio; dois pontos so situaes
que podem justificar um internamento de curta durao, mas com uma
mortalidade que pode atingir os 9%; trs ou mais pontos implicam internamento obrigatrio, e em UCI se a pontuao for de 4 ou 5 (mortalidade
mdia de 2030%).
Nas formas mais benignas e que, em princpio, no implicam internamento, pode dispensarse o exame laboratorial. a forma abreviada de CRB65
267

J.L. Boaventura

(0 pontos tratamento ambulatrio; 12 pontos internamento hospitalar


curto; 34 pontos internamento hospitalar obrigatrio e urgente).
Este ltimo mtodo tem uma fiabilidade muito aproximada do PSI e de
mais fcil aplicao junto do doente, sem necessidade de outros exames
auxiliares de diagnstico (laboratoriais ou imagiolgicos), com exceo do
RX do trax, por dvida de diagnstico, evoluo menos favorvel ou patologia pulmonar subjacente, e, casualmente, da determinao da uremia.
Por margem de segurana o doente deve ser reavaliado s 4872 h,
sobretudo se no houver melhoria mas antes agravamento da situao
clnica.
Algumas razes podem alterar a indicao inicial de no internamento.
Referemse, entre outras, as eventuais complicaes da prpria pneumonia,
a exacerbao de uma doena subjacente, a subestimao das pontuaes
de gravidade, a existncia de vrios fatores de risco no limiar dos parmetros
aceitveis, a incapacidade social ou fsica de tomar a medicao (semabrigo,
toxicodependente e doente psiquitrico).
Em ltima anlise, a avaliao caso a caso, e o bom senso clnico que
devem imperar e, eventualmente, sobreporse s NOCs. Estas no so dogmas
irredutveis, a que s os crentes obedecem piamente, mas antes referncias
de atuao para os sensatos.

Critrios de pneumonia adquirida na comunidade grave


No quadro 3 apresentamse os critrios de gravidade major e minor na
PAC, que implicam, em regra, internamento hospitalar. Um critrio major ou
trs minor so necessrios e suficientes para o internamento urgente, de
preferncia em UCI25.

Tratamento
O tratamento antibitico da PAC , quase sempre, emprico. Com base
nos consensos apresentados nas vrias sociedades de pneumologia e de infeciologia, mostrase, no quadro 4, o tratamento sugerido de primeira linha
e as possveis alternativas, em regime ambulatrio, e no quadro 5 em regime
de internamento. Apenas nas situaes mais graves, que implicam internamento obrigatrio, se devem utilizar as ureidopenicilinas, os carbapenemes
e as cefalosporinas de terceira e quarta geraes26,8,12,19,21,23,2733.
A metodologia da abordagem teraputica dever seguir a proposio do
algoritmo da figura 1. Por exames mnimos entendese, essencialmente, o Rx
do trax. Os restantes exames efetuamse, em regra, num contexto de indicao forte para o internamento.
268

Infees respiratrias Pneumonia aguda

Quadro 3. Critrios de PAC grave


Critrios minor
Frequncia respiratria 30 r.p.m.
PaO2/FIO2 250 (sem ARDS*)
Infiltrados multilobares
Confuso/desorientao
Uremia 60 mg/dl ou 10 mmol/l
Leucopenia < 4.000/mm3
Trombocitopenia < 100.000/mm3
Hipotermia < 35 C
Hipotenso
Critrios major
Necessidade de ventilao mecnica invasiva
Choque sptico
*Acute Respiratory Distress Syndrome.

Quadro 4. Antibioterapia emprica na PAC em regime ambulatrio


1.a escolha

Alternativa

Sem antibioterapia prvia

Amoxicilina
ou
macrlido*

Doxiciclina

Com antibioterapia prvia

Macrlido + coamoxiclav

Fluorquinolona 2.a gerao

Macrlido

Fluorquinolona 2.a gerao

Situao clnica
Previamente saudvel

Doena coexistente
Sem antibioterapia prvia
Com antibioterapia prvia

Macrlido + blactmico

Suspeita de aspirao

Coamoxiclav
Clindamicina

Fluorquinolona 2.a gerao


Fluorquinolona 2.a gerao

*Na hiptese de infeo por micoplasma, se o quadro clinicorradiolgico for sugestivo, caso contrrio dar
preferncia amoxicilina. No caso da utilizao da azitromicina, o tratamento apenas de 35 dias
consoante a dosagem diria.
De preferncia azitromicina ou claritromicina.
Devem ser, em regra, alternativa e no indicao primria, para obviar o aparecimento de resistncias
microbianas (levofloxacina, moxifloxacina).
Amoxicilina clavulanato.
Coamoxiclav, cefuroxima.

Na pneumonia ligeira sem critrios de internamento e em doente previamente saudvel, o antibitico preferencial a amoxicilina. A alternativa
do macrlido apenas para contemplar a hiptese clnica, num contexto
de probabilidade, de presena de Mycoplasma pneumoniae. Por outro lado,
deve terse em conta, em Portugal, a situao de menor sensibilidade de
Streptococcus pneumoniae aos macrlidos911.
Apresentase no quadro 6 a teraputica antimicrobiana dirigida na PAC,
para contemplar as situaes minoritrias em que o agente causal isolado
269

J.L. Boaventura

Quadro 5. Antibioterapia emprica na PAC em regime de internamento


1.a escolha

Situao clnica

Alternativa

Enfermaria
Sem antibioterapia prvia

Macrlido + ceftriaxona*

Fluorquinolona 2.a gerao

Com antibioterapia prvia

Macrlido + coamoxiclav

Fluorquinolona 2.a gerao

P. aeruginosa improvvel

Macrlido + ceftriaxona

Fluorquinolona 2.a gerao

P. aeruginosa provvel

blactmico
antiPseudomonas +
macrlido
aminoglicosdeo

Fluorquinolona 2.a gerao


aminoglicosdeo

UCI

*Defende melhor a eventualidade de S. pneumoniae, dada a resistncia crescente aos macrlidos em


Portugal, e da presena de bacilos Gramnegativo (enterobactereceas).
Dependente da antibioterapia prvia instituda.
Piperacilina/tazobactam, imipenem, meropenem, cefepima.
Sinergia na P. aeruginosa.

Pneumonia?

No
Bronquite
Asma
Outra

Sim

Gravidade

Ligeira

Expectorao
Dados epidemiolgicos
Dados fsicos e laboratoriais (?)

Moderada grave

Que exames?

Mnimos
(Rx trax)

Hemocultura
Secrees brnquicas
Exames serolgicos
Que antibiticos?

Amoxicilina
(clavulanato)
Macrlidos

Amoxicilina clavulanato
Cef. 2.a e 3.a gerao
Cef. 4.a gerao ou carbapenemes
Fluorquinolonas de 2.a gerao

Figura 1. Algoritmo de manejo da pneumonia da comunidade.

270

Infees respiratrias Pneumonia aguda

Quadro 6. Tratamento etiolgico na PAC


Agente microbiano

Eleio

Alternativa

Penicilinossensvel

Penicilina G
Amoxicilina

Resistncia intermdia*

Penicilina G
Ceftriaxona
Amoxicilina
Fluorquinolona 2.a gerao
Ceftriaxona
Vancomicina

Cef. 1.a gerao


Doxiciclina
Macrlido
Doxiciclina
Clindamicina

S. pneumoniae

Resistncia elevada
S. aureus
SAMS

Flucloxacilina

SAMR

Vancomicina

H. influenzae
Ampicilinossensvel

Ampicilina (amoxicilina)

Ampicilinorresistente

Enterobactericeas
K. pneumoniae,
E. coli,
S. marcescens

Cef. 2.a gerao


Coamoxiclav
Azitromicina/claritromicina
Fluorquinolona 2.a gerao

Cef. 1.a gerao


Cefuroxima
Linezolida
Azitromicina
Claritromicina
Doxiciclina
Cef. 3.a gerao
Cotrimoxazol

Cef. 3.a gerao**

Aztreonam
Piperacilina/tazobactam
Carbapeneme

P. aeruginosa

Piperacilina/tazobactam
Cefepima
Carbapenem
Aminoglicosdeo

Ceftazidima

aminoglicosdeo

M. catarrhalis

Coamoxiclav
Cef. 2.a e 3.a gerao

Macrlidos

Macrlido

Doxiciclina

Doxiciclina

Macrlidos

M. pneumoniae

Fluorquinolonas

Fluorquinolonas
Chlamydophila spp

Fluorquinolonas
Legionella spp

Eritromicina
rifampicina

Fluorquinolonas
Doxiciclina

C. burnetii

Doxiciclina

Eritromicina

Penicilina G

Piperacilina/tazobactam

Coamoxiclav

Carbapenemes

Anaerbios

Clindamicina
*Sensvel para CIM 2 mcg/ml; resistncia intermdia para CIM 4 mcg/ml; Doses altas de 812 milhes U/dia;
CIM 8 mcg/ml; Alguns estudos recentes provam maior eficcia do linezolida vs vancomicina na
pneumonia por SAMR, graas sua melhor penetrao no interstcio pulmonar; Ampicilina injetvel e
amoxicilina por via oral; **Ceftriaxona; Sinergismo e potenciao contra P. aeruginosa; Levofloxacina,
moxifloxacina; Azitromicina, claritromicina; O metronidazol no uma boa opo visto ter uma m
difusibilidade no tecido pulmonar. Nota: Os valores de CIM apresentados para S. pneumoniae no
incluem as infees do SNC, os quais, nesta eventualidade, so muito mais baixos: sensvel CIM 0,06
mcg/ml; resistncia intermdia CIM > 0,121 mcg/ml; resistncia elevada CIM 2 mcg/ml.

271

J.L. Boaventura

e como consulta de referncia. Tal como no tratamento emprico mostramse


os frmacos de primeira linha e as possveis alternativas por resistncia ou
ao colateral indesejvel ou prvia utilizao da primeira linha3,4,6,17,20,21,3133.
A durao do tratamento nas pneumonias ligeiras de sete dias. Nas
moderadas a graves pode ser de 1015 dias. Alguns agentes microbianos
justificam, por si s, um tratamento mais prolongado, como, por exemplo,
Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, anaerbios, Legionella pneumophila, podendo atingir, nestes casos particulares, as trs semanas.

Preveno
A preveno da PAC passa pelo reconhecimento e controlo das possveis
doenas subjacentes. A boa hidratao e alimentao, bem como a prtica
regular de cinesiterapia respiratria precoce, em grupos selecionados, so
medidas gerais importantes. Os doentes devem abandonar, se possvel, os
hbitos tabgicos e alcolicos.
A vacinao contra a gripe, no s para evitar a doena como as suas
complicaes bacterianas, importante a partir dos 65 anos de idade, particularmente nos indivduos com DPOC, diabticos, e naqueles com patologia
crnica de rgo (corao, rim, fgado), nos quais a indicao pode ser posta mais cedo (50 anos)20,23,25.
A vacinao antipneumoccica est recomendada nos indivduos com
65 ou mais anos, e com menos de 65 anos naqueles com diabetes, alcoolismo
crnico, patologia crnica de rgo, ou imunodepresso congnita ou adquirida, incluindo a infeo por VIH. No caso da asplenia funcional, anatmica ou cirrgica esta indicao impese de imediato, aquando do seu
diagnstico ou ocorrncia21,23,29,31.
A imunoterapia passiva controversa e, em regra, menos eficaz que as
medidas atrs mencionadas.
Nalgumas situaes especficas, por exemplo em surtos de gripe, pode justificarse, nas pessoas em maior risco, a quimioprofilaxia antigripal com ozeltamivir.

3. Pneumonia nosocomial e pneumonia associada


a cuidados de sade
A PN (mnimo 48 h aps o internamento) constitui a terceira ou segunda
causa de infeo hospitalar (consoante os pases) aps as infees urinrias e
as cirrgicas, mas a primeira causa de mortalidade, apenas seguida de perto
pela spsis nosocomial. So responsveis por 1520% de todas as infees hospitalares. A sua prevalncia temse mantido constante, nos ltimos anos, apesar
de todas as medidas de conteno tomadas para combater este flagelo3437.
272

Infees respiratrias Pneumonia aguda

A PACS definese como uma pneumonia que ocorre num indivduo no


hospitalizado mas com amplos contactos com os cuidados de sade teraputicas endovenosas, incluindo quimioterapia, tratamentos de feridas nos 30 dias
que antecedem o diagnstico, residncia em lares de terceira idade e/ou em
setores de prestao de cuidados continuados, hospitalizao anterior, por
dois ou mais dias, nos ltimos 90 dias; assistncia num hospital ou clnica de
hemodilise nos 30 dias anteriores37,38.
A pneumonia associada ao ventilador (PAV) um tipo particular de PN
que se desenvolve mais de 4872 h aps a intubao endotraqueal39.
A mortalidade global da PN oscila entre 2050%, nmeros estes nem
sempre fceis de reduzir. A mortalidade na PACS, embora menos elevada,
pode atingir os 2030%37,39.

Agentes

etiolgicos

Os agentes etiolgicos responsveis pela PN nada tm em comum com o


espectro microbiano da PAC. Predominam os bacilos Gramnegativo (cerca
de 6070%), apesar da tendncia de subida dos Grampositivo, nos ltimos
anos, ser uma evidncia. Os primeiros incluem enterobactericeas (Klebsiella
spp, Serratia marcescens, Enterobacter spp, Escherichia coli), Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter baumannii e Stenotrophomonas maltophilia. Entre
os Grampositivo, o agente mais frequente , em 75% dos casos, Staphylococcus aureus (> 50% meticilinarresistentes). Tambm neste contexto da PN
e da PACS, as infees polimicrobianas so mais frequentes do que na PAC3439.

Patogenia

da pneumonia nosocomial

As vias para a colonizao e posterior infeo da rvore traqueobrnquica na PN so, por ordem de frequncia, a aspirao dos microrganismos da
orofaringe, a inalao de aerossis contaminados por bactrias, a via hematognea por foco infecioso distncia e a transposio dos microrganismos
do trato gastrintestinal, este ltimo mecanismo importante nas PN dos doentes com intubaes nasogstrica e endotraqueal. Na figura 2 apresentase
um fluxograma que exemplifica as diferentes possibilidades patognicas36.
A via mais importante a aspirativa, na qual podemos associar, secundariamente, a de transposio. A aderncia das bactrias ao epitlio da mucosa,
na primeira fase de contaminao, decisiva para a infeo ulterior3739.

Fatores

predisponentes

Os fatores predisponentes da PN agrupamse nas seguintes categorias:


Relacionados com o doente (idade avanada, doenas concomitantes,
imunodepresso).
Relacionados com a promoo da colonizao da orofaringe e/ou do
estmago por microrganismos (antibioterapia prvia, coma, DPOC, internamento em UCI).
273

J.L. Boaventura

Factores
do
hospedeiro

Antimicrobianos,
imunossupressores

Cirurgia

Tcnicas
invasivas

Infeco dos
sistemas de
ventiloterapia

Colonizao cruzada
(mos, luvas)

Desinfeco/
esterilizao
inadequadas

Colonizao
orofarngea

Colonizao
gstrica

Aspirao

Bacteriemia

Aerossis
contaminados

Solutos/gua
contaminados

Inalao

Defesas pulmonares
ultrapassadas

Transposio

Pneumonia

Figura 2. Patogenia da PN (adaptado de Satcher, et al.36).

Relacionados com as condies que facilitam a aspirao ou o refluxo


(intubaes endotraqueal e nasogstrica, decbito supino).
Relacionados com situaes que exigem ventilao mecnica1,3336.
Determinados fatores favorecem o desenvolvimento de PN, entre os quais
se destacam a ventilao mecnica superior a 48 h, durao do tempo de internamento hospitalar, particularmente em UCI, gravidade das pontuaes dos
sistemas de estratificao de risco (SAPS, APACHE), gravidade da doena de
base, ARDS concomitante.

Fatores

de risco de pneumonia nosocomial

Podem ser endgenos (relacionados com o prprio doente) idade,


DPOC, alterao da conscincia (coma), gravidade da doena de base, falncia
de rgo, queimaduras, politraumatismo, hipoalbuminemia. Os fatores exgenos so tubos endotraqueais, sondas nasogstricas (podem facilitar a aspirao), cirurgia prvia, antibioterapia anterior, teraputica imunossupressora,
274

Infees respiratrias Pneumonia aguda

corticoterapia, preveno das lceras de stress com anticidos, antagonistas


H2 ou inibidores da bomba de protes (IBP), por facilitarem a pululao dos
microrganismos e ulterior aspirao.

Fatores

de risco de emergncia de microrganismos multirresistentes

Os microrganismos multirresistentes (MMR) a dois ou mais frmacos antimicrobianos so um dos flagelos atuais da infeciologia, a que no escapam
as pneumonias, particularmente nosocomiais mas tambm associadas aos
cuidados de sade. Os agentes patognicos mais incriminados neste contexto so Staphylococcus aureus meticilinorresistente (SAMR), por vezes com
resistncia intermdia tambm vancomicina, Klebsiella pneumoniae e Escherichia coli produtoras de b-lactamases de espectro alargado, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp e Stenotrophomonas maltophilia, os quais originam
srias dificuldades na abordagem teraputica.
Os fatores de risco destas situaes so antibioterapia prvia (at 90 dias
anteriores), hospitalizao por mais de cinco dias, elevada resistncia a um
microrganismo na comunidade e, sobretudo, numa unidade hospitalar especfica, doena e/ou teraputica imunossupressoras, e doena de base grave.
Estes riscos so partilhados pelas PN e PACS3439.

Diagnstico
O diagnstico de PN bem mais difcil que o da PAC. A semiologia
pouco importante e muito enganadora. Os pontoschave baseiamse na presena de febre, secrees traqueobrnquicas purulentas, leucocitose, imagem radiolgica progressiva. A presena de trs destes itens pe a suspeita
de pneumonia e a dos quatro fortemente indiciadora.
O diagnstico microbiolgico assenta no isolamento do agente nas secrees brnquicas, de preferncia com cateter duplamente protegido (CDP),
no estudo do LBA ou microLBA, que tambm pode ser com a tcnica de
dupla proteo. O exame de expetorao no tem qualquer interesse neste
tipo de pneumonias. A hemocultura, quando positiva, o que acontece poucas
vezes, decisiva para o diagnstico.
A progresso na agressividade dos exames inclui o aspirado transtraqueal,
com pouca especificidade e reduzida aplicao, e as biopsias transbrnquica
e transtorcica, embora estas ltimas estejam longe de constituir uma rotina,
mesmo em UCI. Utilizamse em casos muito selecionados.
Apesar de todos estes procedimentos, a fiabilidade destes mtodos relativamente baixa. Mais de metade dos casos fica sem diagnstico etiolgico.
Em casos duvidosos o Clinical Pulmonar Infection Score (CPIS) pode ser um
instrumento muito til para o diagnstico de PN, PAV e PACS (Quadro 7). A
pontuao de 6 suspeita e a superior fortemente diagnstica38.
A figura 3 mostra um algoritmo prtico para a marcha do diagnstico e
de orientao teraputica nas PN, PAV e PACS39.
275

J.L. Boaventura

Quadro 7. CPIS*
Parmetro

Valor

Temperatura (C)

36,538,4

38,538,9

< 36 ou > 39

Leuccitos

Secrees brnquicas

Pontuao

4.00011.000

< 4.000 ou > 11.000

Formas imaturas

Escassas

Abundantes

Purulentas

paO2/FIO2

> 240 ou ARDS

< 240 sem ARDS

RX trax

Limpo

Infiltrado difuso

Condensao

Sem progresso

Com progresso

Progresso do infiltrado pulmonar


Anlise de aspirado brnquico

N. no significativo

N.o significativo

Gram idntico

*> 6 pontos diagnstico altamente provvel.


Excluir falncia cardaca e ARDS.
Adaptado de Singh, et al.38.

Tratamento
O tratamento da PN e da PACS , na esmagadora maioria dos casos, emprico
e tem que ser precoce quando se suspeita da hiptese diagnstica. Embora, neste caso particular, os dados epidemiolgicos e clnicos no sejam to importantes
no sentido discriminativo do agente causal, possvel apresentar quatro grandes
grupos, baseados no tempo de internamento (que condiciona probabilidades
particulares de agentes microbianos) e no quadro epidemiolgico e clnico37,39.
Assim, h a considerar as pneumonias de incio precoce (> 72 h mas < 5 dias),
onde ainda aparece a flora da comunidade, particularmente a do grupo IV das
PACs (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus
aureus, Moraxella catarrhalis, bacilos entricos Gramnegativo, Legionella
pneumophila e, menos frequentemente, Pseudomonas aeruginosa).
Nas formas pneumnicas de incio tardio e mais graves, Pseudomonas aeruginosa mais frequente e Haemophilus influenzae menos comum, a menos que
o doente tenha feito antibioterapia prvia, em casa ou j em meio hospitalar.
A PAV depende dos fatores relacionados com o doente (quebra de barreiras), com a aparelhagem (contaminao) e com os trabalhadores de sade
(manipulao dos doentes e dos aparelhos). Os agentes mais comuns, nesta
276

Infees respiratrias Pneumonia aguda

Vigiar

No

Critrios clnicos
de pneumonia (CPIS)
Sim
Broncoscopia e
LBA ou CDP

Exame directo
positivo

Antibioterapia
emprica
(amplo espectro)
Sim

Antibioterapia
orientada

Sim

Antibioterapia
ajustada

No
Manter ou interromper
consoante a evoluo
clnica e o CPIS

No

Culturas positivas

Figura 3. Estratgia diagnstica e teraputica nas PNs, PAVs e PACSs


(adaptado de Chastre, et al.39).

situao particular, so Staphylococcus aureus [formas meticilinassensveis (SAMS)


e meticilinarresistentes], Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp (baumannii,
calcoaceticus), Legionella pneumophila, Stenotrophomonas maltophilia.
Na PN associada ao grande imunodeprimido, alm dos agentes microbianos
considerados h que acrescentar os fungos Aspergillus fumigatus, Candida spp,
sobretudo se ao fim de quatro a cinco dias de antibioterapia para as eventualidades anteriores no se registar uma melhoria ou houver agravamento.
No quadro 8 mostramse os principais esquemas de tratamento antibitico emprico nas PN. Das formas menos graves, que no necessitam de
transferncia para uma UCI, at s mais graves, com indicao para cuidados
intensivos ou aquelas que surgem na sequncia de internamento em UCI, h
uma escalada na indicao de antimicrobianos de mais amplo espectro e de
maior cobertura de hipteses etiolgicas ou de agentes menos habituais,
como Legionella pneumophila, Acinetobacter baumannii, Stenotrophomonas
maltophila e, no caso do grande neutropnico ou grande imunodeprimido
em geral, Aspergillus spp e Candida spp.
No caso da infeo por Acinetobacter spp o tratamento de primeira escolha carbapeneme ou ampicilina/sulbactam ou fluoroquinolonas amicacina
ou ceftazidima. H referncias eventual eficcia do sulbactam em monoterapia. Todavia as resistncias mesmo a estes antimicrobianos so frequentes.
Assim, s a utilizao de colistina endovenosa pode vir a melhorar o quadro
clnico grave. Na infeo por Stenotrophomona maltophilia, o tratamento de
eleio com o cotrimoxazol em doses muito altas equivalentes s utilizadas
na pneumonia por Pneumocystis jirovecii. As alternativas teraputicas, menos
eficazes, so as fluoroquinolonas (levofloxacina), cefepima ou ceftazidima3739.
O tratamento das formas graves, que exigem internamento em UCI, deve
ser iniciado precocemente, de preferncia em menos de duas quatro horas,
277

J.L. Boaventura

Quadro 8. Tratamento antimicrobiano emprico nas PN


Quadro clinicoepidemiolgico

1.a escolha

Alternativa

PN precoces (> 72 h, < 5 dias)


de mdia gravidade*

Ceftriaxona
macrlido
clindamicina

Piperacilina/ tazobactam
ou ceftazidima
ou cefepima

PN tardias (com > 5 dias)


graves

Piperacilina/tazobactam
aminoglicosdeo
ou ceftazidima
aminoglicosdeo
ou cefepima
aminoglicosdeo

Carbapeneme
aminoglicosdeo
vancomicina

PAV**

Piperacilina/tazobactam
ou cefepima
ou carbapeneme
+ aminoglicosdeo
vancomicina

As anteriores
+ ciprofloxacina
ou aztreonam
vancomicina

Pneumonia no grande
imunodeprimido

As anteriores
+ vancomicina

As anteriores
+ vancomicina
+ antifngicos

*Possibilidade de flora orofarngea da comunidade.

Para a eventualidade de infeo por Legionella.

Na pneumonia de aspirao.

Gentamicina, netilmicina e amicacina (de preferncia esta ltima na hiptese de SAMS ou de bacilos
entricos multirresistentes) para obter ao sinrgica til na eliminao de P. aeruginosa, sobretudo no
imunodeprimido neutropnico.

Na possibilidade da infeo por SAMR.


**No esquecer a eventualidade de infeo por Acinetobacter e S. maltophilia
(ver texto para o tratamento especfico).

Piperacilina/tazobactam ou cefepima ou carbapeneme.

Anfotericina B, fluconazol e equinocandinas.

com antibioterapia de espectro alargado, para incluir todas as hipteses mais


provveis, sendo depois simplificado e dirigido se obtivermos um diagnstico
etiolgico3741.
A teraputica antibitica sequencial, que consiste na passagem da via
endovenosa para a via oral, logo que se registe melhoria clnica e dos marcadores inflamatrios (protena C reativa ou PCA), ainda em fase de internamento ou na alta para ambulatrio, mais cmoda para o doente, diminui o tempo de internamento e o risco de infeo nosocomial, tem menos
custos e poupa algumas resistncias aos antimicrobianos.
A durao do tratamento, tal como na PAC, no deve ultrapassar, em
mdia, os sete a 10 dias. A vantagem da curta durao deriva da menor
alterao do ecossistema, da menor toxicidade e dos custos menos acentuados. O nico seno a eventualidade de maior taxa de recadas. A teraputica de longa durao, at s trs semanas, est indicada nos chamados
microrganismos problema, j referenciados na PAC, Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp, anaerbios, e a que se acrescentam
Acinetobacter spp e Stenotrophomonas maltophilia3741.
278

Infees respiratrias Pneumonia aguda

Preveno
As medidas gerais de preveno da PN so comuns s indicadas na infeo
nosocomial. Como medidas especficas podem considerar-se as de carter
genrico, como a cabeceira da cama elevada a 3045o, a mudana de decbito, o levante e a cinesiterapia respiratria precoces3542.
As medidas especficas relacionadas com o ventilador implicam desinfeo
e esterilizao dos circuitos na utilizao entre doentes, uso, quando possvel,
de material descartvel, gua esterilizada no ventilador/nebulizador, mudana
regular da tubagem (cada sete dias), mudana do humidificador (cada 48 h).
As medidas de controlo da infeo respiratria implicam, entre outras, a
lavagem frequente das mos, entre cada observao ou manipulao do doente ou dos aparelhos e antes e depois da utilizao de luvas esterilizadas (por
exemplo, na aspirao de secrees), o isolamento de doentes com infees
por SAMR, Acinetobacter spp, Stenotrophomonas maltophilia e a vacinao
contra a gripe (doentes e trabalhadores de sade), em perodos de epidemia.
H que ter ateno ao posicionamento da sonda nasogstrica, aspirar
contedo gstrico (drenagem livre), se houver estase gstrica, evitar frmacos emetizantes e, sempre que possvel, a hipersedao dos doentes.
A profilaxia da gastrite e lceras de stress deve ser praticada com o sucralfato (protetor da mucosa gstrica), que no inibe a acidez, importante
como barreira para os microrganismos. Em alternativa, se o risco de hemorragia for grande, podem utilizarse os inibidores da bomba de protes. Os
antagonistas H2 devem ser evitados34,35,37.
Por ltimo, a descontaminao seletiva do intestino (DSI), como medida de
preveno da PN, nas modalidades de pasta orofarngea e/ou de lquido pela
sonda nasogstrica, contendo polimixina, gentamicina e anfotericina ou nistatina, mantemse controversa. Os inconvenientes so variados, incluindo a seleo
de estirpes resistentes, a eficcia nem sempre comprovada, protegendo, apenas,
contra aerbios Gramnegativo e alguns fungos, deixando de fora anaerbios
e alguns Grampositivo e, por outro lado, no apresenta uma boa relao de
custoefetividade, pois no reduz a incidncia de PN, a mortalidade global, o
tempo de internamento e de ventiloterapia. Assim, os riscos podem ultrapassar
os benefcios. Esta questo continua em aberto e sujeita a discusso ativa3742.

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280

Seco 9 Infees respiratrias

Bronquite aguda e crnica

lvaro Ayres Pereira

Os mdicos que exercem medicina familiar so confrontados diariamente


com infees brnquicas, as mais frequentes das infees das vias respiratrias inferiores.
Fatores genticos, ambientais e infeciosos podem contribuir para a inflamao aguda ou crnica das vias areas do pulmo. A natureza, gravidade
e durao destas agresses podem produzir uma inflamao aguda ou crnica, associada a tosse, dispneia, produo de expetorao e doena pulmonar
obstrutiva. Clinicamente, estas entidades so classificadas como bronquite e
bronquectasias. A bronquite aguda ou crnica tm como principais sintomas
a tosse e a expetorao, e as bronquectasias caracterizamse pela dilatao
das vias areas, que esto, estruturalmente, lesadas. A capacidade para interromper a progresso da bronquite crnica , geralmente, limitada pela
inflamao crnica e por alteraes estruturais nas vias areas. Contudo, os
antibiticos, os antiinflamatrios e outras formas de teraputica podem
modular as exacerbaes agudas e, potencialmente, a sua progresso.
A bronquite aguda caracterizada por um estado inflamatrio da rvore
traqueobrnquica associado a infeo respiratria generalizada, e manifestase pelo desenvolvimento de tosse com ou sem expetorao. Ocorre,
principalmente, durante os meses de inverno quando as infees agudas do
trato respiratrio so frequentes, principalmente em crianas abaixo dos
cinco anos. A bronquite aguda causada, em regra, por infeo do epitlio
respiratrio por um vrus, como o da gripe, rinovrus ou adenovrus. Tambm,
pode ser causada por infees no-vricas, como por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae ou Bordetella pertussis. A invaso secundria
por Streptococcus pneumoniae ou Haemophilus influenzae no est bem
definida.
Os efeitos patognicos destes microrganismos no esto, completamente,
compreendidos, mas eles infetam e lesam, diretamente, o epitlio das vias
areas, causando libertao de citocinas prinflamatrias, aumentando a produo de secrees e diminuindo a clearance mucociliar. As vias areas lesadas,
por estas infees, ficam mais suscetveis irritao por toxinas inaladas ou
por bactrias. Esta infeo respiratria aguda caracterizada por faringite,
rinorreia, febrcula e tosse, que pode persistir durante meses.
Enquanto no resfriado comum a tosse um dos sintomas, na bronquite
infeciosa aguda por vrus a tosse o sintoma predominante e mais prolongada e tipicamente no produtiva.
281

A. Ayres

O tratamento sobretudo sintomtico, base de antiinflamatrios no-esterides, antihistamnicos, esterides inalados e boa hidratao oral. Habitualmente, no se justifica o uso de antibiticos, a no ser que estejam
presentes polimorfonucleares e bactrias no exame microbiolgico de expetorao ou se, ao fim de duas semanas, no h resposta teraputica sintomtica. Nestes casos utilizarse aminopenicilina, macrlido ou doxiciclina
durante cinco a sete dias.
A bronquite crnica definida por critrios clnicos, isto tosse produtiva por mais de trs meses/ano, durante pelo menos dois anos consecutivos.
A bronquite crnica uma categoria major, tal como o enfisema pulmonar,
da doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC), que contribui, significativamente, para a morbilidade e mortalidade, principalmente, em indivduos
com mais de 55 anos. As manifestaes clnicas da DPOC refletem um jogo
dinmico entre bronquite crnica e enfisema. Muitos dos doentes tm
caractersticas mistas. Numerosos fatores, importantes, contribuem para
a bronquite crnica, tais como tabagismo, infeo vrica ou bacteriana,
inalao de poluentes (poeiras ou fumos) ambientais ou ocupacionais e de
alergenos, que contribuem para a resposta alrgica13.
A bronquite crnica comum e pode afetar 1025% da populao adulta, sendo mais frequente no homem do que na mulher, e em indivduos com
mais de 45 anos. Embora o tabagismo esteja, muitas vezes, associado a esta
doena, existem, provavelmente, outros fatores que, tambm, devem ser
importantes, dado que, apenas, cerca de 15% dos fumadores desenvolve
bronquite crnica. Por outro lado, de 6-10% dos homens no-fumadores tm
tosse persistente e produo de expetorao.
Perante um doente com suspeita de bronquite crnica, a primeira atitude caracterizar bem a gravidade da doena subjacente, fazendo uso
da anamnese e de diversos meios auxiliares de diagnstico. Na sua avaliao deve realar-se a idade, a quantidade de tabaco fumado, a existncia
de comorbilidade e o nmero de exacerbaes agudas, no ltimo ano. As
provas de funo respiratria so essenciais para estabelecer o diagnstico,
medir o grau de obstruo nas vias areas e quantificar a evoluo da
doena. A gasometria arterial indica o valor da hipoxemia e avalia o grau
de acidose respiratria e, ainda, da alcalose metablica compensadora. No
hemograma, o valor do hematcrito permite apreciar o grau de eritrocitose compensadora e a concomitante presena de hiperviscosidade. O exame
da expetorao permite a avaliao do nmero de polimorfonucleares, por
campo de observao, e a identificao dos possveis microrganismos envolventes.
No h tratamento especfico da bronquite crnica. O tratamento deve
basearse no conhecimento do grau de obstruo, da extenso da doena
e da relativa reversibilidade da mesma. Dado que o enfisema um processo irreversvel, o afastamento de agresses agudas constitui um objetivo
282

Bronquite aguda e crnica

Quadro 1. Bactrias responsveis por exacerbaes agudas da DPOC, por ordem


decrescente de frequncia
Funo pulmonar bem preservada

H. influenzae (50%)
S. pneumoniae
M. catarrhalis

Funo pulmonar no preservada

Enterobactericeas e P. aeruginosa

primordial na teraputica. Os princpios gerais do tratamento incluem os


abaixo citados13:
Abolio do tabagismo (os doentes podem chegar a recuperar a funo
pulmonar dos indivduos da sua idade)4.
Possibilidade de uma (re)colocao profissional.
Exerccio e nutrio equilibrada, com o objetivo de se atingir o peso
ideal que embora no melhorem a funo pulmonar, aumentam a tolerncia
ao exerccio e o bemestar.
Programas de reabilitao pulmonar incluindo a cinesioterapia respiratria, oxigenoterapia de longa durao e ventilao assistida no invasiva
nos casos graves5.
Broncodilatadores inalatrios, b2agonistas e antagonistas dos recetores
muscarnicos, de curta e longa durao de ao. Nalguns doentes com resposta subptima aos broncodilatadores e que apresentam hipoxemia e fadiga muscular, a teofilina pode ter um efeito adjuvante.
Corticosterides inalados e sistmicos.
Antibioterapia nas exacerbaes agudas6,7.
Imunoterapia, incluindo a vacina da gripe anualmente e a utilizao
de inibidores das neuraminidases (oseltamivir ou zanamivir), com incio nos
primeiros dois dias de sintomas de gripe, para alm da vacina pneumoccica.
As bactrias presentes nas exacerbaes agudas da DPOC so, em geral,
as que colonizam, habitualmente, o trato respiratrio e incluem, por ordem
decrescente, as referidas no quadro 1.
Mesmo se os vrus so causa frequente ( 50%) das recadas mucopurulentas da expetorao, alguns estudos mostraram a convenincia da utilizao de antibiticos nas exacerbaes agudas, independentemente da sua
etiologia. Este procedimento, ainda, mais eficaz se no exame da expetorao (colorao Gram) esto presente polimorfonucleares e predomina determinada bactria. Esta atitude condiciona diminuio da durao e da gravidade das exacerbaes agudas e verificase, tambm, quando estes episdios
no esto relacionados com o isolamento de bactrias, em exames microbiolgicos culturais. Por outro lado, no existem dados que justifiquem, como
aconteceu no passado, a utilizao profiltica de antibioterapia, pelo que
283

A. Ayres

esta medida no aconselhada6,8. Muitas vezes, tambm, difcil de diferenciar entre bronquite aguda, exacerbaes agudas de bronquite crnica,
pneumonia adquirida na comunidade (PAC) e infees vricas, pelo que a
utilizao de antibiticos no clara e racional.
A utilizao de antibiticos nas exacerbaes agudas da DPOC controversa, mas justificase quando esto presentes, pelo menos, dois dos trs
seguintes sintomas aumento da purulncia (cor e consistncia) da expetorao, aumento da quantidade da expetorao e agravamento da dispneia
(desconforto torcico ou da fadiga) ou quando necessitam de ventilao
mecnica13. A evidncia de exacerbao aguda pode ser objetivada pelo
estudo microbiolgico e pelo aumento das imunoglobulinas A (IgA) A7s (se
no existe infeo so do subtipo IgA 11s), numa amostra fresca de expetorao.
Na presena de uma exacerbao aguda, o doente deve estar educado
para iniciar precocemente um curto perodo de corticoterapia oral e antibioterapia8. Esta atitude mostrouse, sobretudo, eficaz, quando utilizada em
doentes que tinham mais de quatro exacerbaes/ano ou quando as exacerbaes eram, suficientemente, graves para motivar o internamento hospitalar e quando os antimicrobianos utilizados estavam dirigidos contra microrganismos produtores de blactamases (amoxicilina/clavulanato, cefalosporinas,
macrlidos e, possivelmente, quinolonas).
Alm de se basear na situao clnica concreta, a antibioterapia utilizada
devese, sempre, apoiar nos padres locais de sensibilidade e resistncia das
bactrias supostamente envolvidas e nos estudos microbiolgicos, de amostra
de expetorao de episdios anteriores, se existirem (Quadro 2). Em Portugal
a suscetibilidade de Streptococcus pneumoniae penicilina, amoxicilina e
quinolonas tem permanecido muito baixa, embora tenha aumentado a resistncia aos macrlidos, que alcanou os 20%. Tambm tem permanecido
estvel a resistncia de Haemophilus influenzae e de Moraxella catarrhalis
ampicilina, de 1012% e mais de 80%, respetivamente, como resultado da
produo de blactamases9. Neste pas, a amoxicilina/clavulanato ser o antibitico emprico de primeira linha contra as infees do trato respiratrio
inferior adquiridas na comunidade.
Nos doentes com exacerbaes frequentes, grave obstruo ao fluxo areo ou necessitando de ventilao mecnica, deve ser efetuado exame microbiolgico da expetorao, dado que podem estar presentes bactrias com
padres de resistncia menos comuns.
Num indivduo jovem com funo pulmonar bem preservada e menos de
quatro exacerbaes/ano, a utilizao de um blactmico ou tetraciclina
pode ser suficiente e o prognstico bom. Num doente mais idoso, com
funo pulmonar deteriorada e/ou comorbidade significativa (como diabetes mellitus, insuficincia cardaca congestiva, insuficincia renal crnica e
doena heptica crnica), justificase a utilizao de amoxicilina/clavulanato,
284

Bronquite aguda e crnica

Quadro 2. Recomendaes para a utilizao de antibiticos na bronquite13,8


Estado clnico
de base

Critrios/fatores de
risco

Agentes etiolgicos

Tratamento

Bronquite
aguda

Sem doena
estrutural subjacente
com tosse/
expetorao

Geralmente vrica

Nenhum; se prolongada,
macrlido ou tetraciclina

Bronquite
crnica
simples

VEMS > 50%;


volume e
purulncia da
expetorao;
< 4 exacerbaes/ano;
sem fatores de risco
adicionais

H. influenzae e spp
M. catarrhalis
S. pneumoniae

Amoxicilina/clavulanato;
doxiciclina;
macrlido 2.a gerao;
(cotrimoxazol)

Bronquite
crnica
complicada

volume e
purulncia da
expetorao;
VEMS < 50%, mas >
35% do previsvel;
65 anos;
4 exacerbaes/ano;
comorbilidade
significativa

= bronquite crnica
simples;
> frequente
Gramnegativo;
comum a resistncia
aos blactmicos

Amoxicilina/clavulanato;
cefalosporina 2.a gerao;
macrlido 2.a gerao;
fluoroquinolona 3.a4.a
geraes

Bronquite
crnica com
supurao

Produo contnua de
expetorao
purulenta
com exacerbaes
frequentes;
corticoterapia crnica;
possibilidade de
spsis

= bronquite crnica
complicada
enterobactericea
P. aeruginosa

Fluoroquinolona ou
blactmico e.v., com
ao sobre pneumococos
e Pseudomonas;
se spsis +
aminoglicosdeo

cefalosporina de segunda gerao ou de uma quinolona. Se as exacerbaes


so muito frequentes, com expetorao muito purulenta, tosse e dispneia
acentuada, pode mesmo ser necessria uma antibioterapia mais agressiva,
utilizandose a via endovenosa.
A levofloxacina e a moxifloxacina apresentaram bons resultados no tratamento das exacerbaes agudas da bronquite crnica, sendo algumas
atualmente recomendadas, por grupos de largo consenso, nos doentes com
fatores de risco de mau prognstico10. Todavia, o uso das fluoroquinolonas
nas infees do aparelho respiratrio foi posto em dvida, quando apareceram os primeiros casos de insucesso clnico ou de superinfees, durante o
tratamento de pneumonias com ciprofloxacina. Assim, e apesar dos bons
resultados conseguidos no tratamento de diversas infees do aparelho respiratrio, sobretudo das exacerbaes agudas da bronquite crnica (EABC),
as primeiras quinolonas de 2. gerao nunca foram aceites para uso na PAC,
em contraste com as fluoroquinolonas mais recentes, que apresentaram resultados superiores s teraputicas mais conservadoras, mas para as quais
285

A. Ayres

tambm comearam a surgir resistncias11,12. Devido possibilidade de induo de resistncias, o seu uso deveria ser restringido s situaes previsveis
de falncia teraputica aos outros antimicrobianos ou com base nos respetivos antibiogramas. Contudo, a ciprofloxacina ou a levofloxacina podero
ser a opo correta no ambulatrio, quando apoiada em estudos microbiolgicos que apontem para infeo por Pseudomonas aeruginosa.

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286

Seco 10

Infees do aparelho urinrio


Alice Ribeiro

1. Introduo
A infeo do trato urinrio (ITU) uma patologia muito frequente, que
ocorre em todas as idades, desde o recm-nascido ao idoso, mas durante o
primeiro ano de vida consequncia de malformaes congnitas, ao nvel
da vlvula da uretra e mais frequente no sexo masculino1,2. A partir deste
perodo, durante toda a infncia e, principalmente, na fase pr-escolar, as
ITUs no sexo feminino so 10 a 20 vezes mais frequentes, do que no sexo
masculino.
Na idade adulta, a incidncia da ITU aumenta, mantendo-se o predomnio no sexo feminino, com picos de maior frequncia no incio ou relacionados com a atividade sexual, durante a gestao ou na menopausa, pelo
que 48% das mulheres apresentam, pelo menos, um episdio ITU ao longo
da vida3-5.
Na mulher, a suscetibilidade ITU deve-se uretra mais curta e proximidade do nus com o vestbulo vaginal e com a uretra. No homem, o maior
comprimento uretral, o maior fluxo urinrio e o fator antibacteriano prosttico so protetores. O papel da circunciso controverso, mas a menor
ligao de enterobactericeas mucosa do prepcio pode exercer proteo
contra ITU. A partir dos 50 anos, o prostatismo torna o homem mais suscetvel ITU4.
A ITU classificada como no complicada, quando ocorre num doente
com estrutura e funo do aparelho urinrio normais, sem doena crnica
associada e que surge fora do ambiente hospitalar. As condies que se associam ITU complicada incluem as obstrutivas, tais como hipertrofia benigna da prstata, tumores do aparelho urinrio, urolitase, estenose da juno
ureteropilica, corpos estranhos e outras patologias associadas. Outras causas
de ITUs complicadas so as anatomofuncionais (bexiga neurognica, refluxo
vesicoureteral, rim espongiomedular, nefrocalcinose, rim poliqustico e divertculos vesicais), as metablicas (diabetes mellitus, insuficincia renal e transplante renal), o uso de cateter vesical de longa durao ou qualquer outro
tipo de instrumentao e as derivaes ileais4,6,7.
A avaliao urolgica das ITUs est indicada em recm-nascidos e crianas,
nas infees persistentes, aps 72 horas de antibioterapia orientada segundo
o antibiograma, nas ITUs recorrentes em homens ou em transplantados renais e, tambm em mulheres com reinfees frequentes1,2,8,9.
287

A. Ribeiro

consensual que os microrganismos uropatognicos como Escherichia coli,


colonizam o clon e a regio perineal e, nas mulheres, a regio periuretral.
Posteriormente, processa-se a ascenso facultativa para a bexiga e/ou rins,
pois em condies normais, h competio entre estes microrganismos com
a flora vaginal e perineal6,10,11.
O espectro clnico da ITU muito amplo e rene diferentes condies,
tais como cistite aguda e a pielonefrite na mulher saudvel pr-menopusica
e na grvida sem histria sugestiva de anomalias do aparelho urinrio que
so, em geral, classificadas como no complicadas e as outras como complicadas. Esta distino utilizada como guia para a escolha e a durao da teraputica antimicrobiana, com antibiticos de maior espectro de ao e maior
tempo de tratamento para as ITUs complicadas.

2. Patogenia
A frequncia dos germes causadores das ITU varia, na dependncia do local
onde foi adquirida a infeo, intra ou extrahospitalar e tambm difere do ambiente hospitalar considerado. Os maiores responsveis pelas ITUs so os germes
Gram-negativo entricos, especialmente Echerichia coli, que o mais frequente,
independentemente da srie estudada, seguido dos demais Gram-negativo,
como Klebsiella, Enterobacter, Acinetobacter spp, Proteus spp e Pseudomonas
aeruginosa. Alm destes, na maioria das sries estudadas, Staphylococcus saprophyticus, um germe Gram-positivo, tem sido apontado como a segunda causa
mais frequente das ITU no complicadas. O diagnstico das ITUs, por Staphylococcus saprophyticus, difcil, por vezes, pelo fato de apresentar um crescimento muito lento em urocultura e, tambm, porque este agente pode ser confundido com outro Staphylococcus coagulase e ADNase-negativo, saprfita
da flora comensal de trato urinrio, mucosas e pele, como Staphylococcus
epidermidis. O que o diferencia deste ltimo, a resistncia novobiocina e
ao cido nalidxico. Nas ITUs complicadas, a incidncia de Pseudomonas
maior e de Gram-positivo resistentes tambm, como Enterococcus4,6,7,10.
A virulncia e a capacidade patognica das bactrias incluem os seguintes
fatores4:
Flagelos ou antignio H, responsvel pela mobilidade da bactria.
Cpsula ou antignio K, que confere resistncia fagocitose.
Polissacardeos ou antignio O, presentes na membrana externa da
bactria, que so determinantes antignicos de anticorpos especficos, sendo,
portanto, teis na tipagem serolgica (so conhecidos 150 antignios O) e
na distino entre recorrncia e reinfeo.
Fmbrias ou pili ou adesinas, responsveis pela adeso da bactria ao
urotlio e transmisso de informao gentica a outra bactria por via do
ADN dos plasmdeos e toxinas.
288

Infees do aparelho urinrio

So conhecidos dois tipos de pili tipo I (manose-sensvel) cujos recetores


so a manose ou a protena de Tamm-Horsfall e o tipo II (manose-resistente)
cujo recetor parte de um glico-esfingolpido (Gal-Gal). Os fagcitos do
hospedeiro, incluindo polimorfonucleares neutrfilos e macrfagos, reconhecem os pili tipo I e so capazes de fagocitar e destruir a bactria na ausncia
de anticorpo especfico, sendo possvel que os anticorpos contra os pili tipo I
diminuam a resistncia infeo e por esta razo que, este antignio no
deve ser incorporado a uma eventual vacina. As bactrias que possuem pili tipo
II aderem ao urotlio e tambm a antignios do grupo sanguneo tipo B12 . Tal
deve-se presena de antignios do grupo sanguneo B na superfcie do
urotlio. Devido similaridade antignica entre bactrias Gram-negativo e
este ou outros grupos sanguneos (Lewis, A, B, O), a determinao de fentipos relacionados com os grupos sanguneos serve como marcao de populaes com risco de desenvolverem ITU de repetio.

3. Fatores de risco
Obstruo do trato urinrio a estase urinria predispe para a proliferao bacteriana e a prpria distenso vesical reduz a capacidade bactericida da mucosa.
Refluxo vesicoureteral a insero lateral do urter na bexiga, sem
constrio adequada durante a contrao do msculo detrusor, permitindo
o refluxo de urina durante a mico e manuteno de posterior volume
residual, predispe para a proliferao bacteriana9.
Cateterizao urinria os cateteres de longa durao predispem
bacteriria significativa (geralmente assintomtica), especialmente em drenagem aberta (ITU em 48 horas) e o risco de bacteriemia por Gram-negativo
(de cinco vezes) proporcional ao tempo de cateterizao. A leucocitria
no tem uma boa correlao com a ITU em doentes com cateter. Alm de
crescerem em suspenso, algumas bactrias produzem uma matriz de polissacridos ou biofilme, que as envolve e protege das defesas do hospedeiro
e, tambm, confere resistncia aos antimicrobianos4,6,13,14. Adicionalmente, a
presena de germes neste biofilme cria um ambiente favorvel formao
de incrustaes na superfcie interna do cateter, levando sua obstruo.
Gravidez a prevalncia de bacteriria assintomtica de at 10% na
gravidez, podendo ser observada desde o incio da gestao ao 3.o trimestre
e 25-57% destas bacteririas no tratadas podem evoluir para infeo sintomtica, inclusive pielonefrite, devido dilatao fisiolgica do urter e
pelve renal, facilitando o refluxo. Por outro lado, h risco de necrose papilar.
A incidncia de bacteriria aumenta, tambm, em relao ao nmero prvio
de gestaes. As ITUs na gravidez associam-se a maior ndice de prematuridade, baixo peso e mortalidade perinatal, alm de maior morbilidade
289

A. Ribeiro

materna. As alteraes mecnicas e fisiolgicas da gravidez que contribuem


para as ITUs, incluem:
Dilatao plvica e hidrourter.
Aumento do tamanho renal (1 cm).
Modificao da posio da bexiga, que se torna um rgo abdominal
e no plvico.
Aumento da capacidade vesical, devido reduo do tnus, mediado
por hormonas.
Relaxamento do msculo liso da bexiga (detrusor) e urter mediados
pela progesterona.
Diabetes mellitus no h provas de que a frequncia das ITUs sintomticas esteja aumentada em diabticos, quando comparada com indivduos
normais do mesmo sexo e faixa etria13. H referncias de maior frequncia
de bacteriria assintomtica entre mulheres diabticas, mas no entre homens
diabticos. Existem vrias alteraes nos mecanismos de defesa do hospedeiro diabtico, que o tornam mais suscetvel s complicaes decorrentes das
ITUs, tais como defeito no poder quimiotxico e fagoctico dos polimorfonucleares devido ao ambiente hiperosmolar, doena microvascular, que leva
isqumia tecidual local e fraca mobilizao leucocitria, neuropatia vesical
(bexiga neurognica). A infeo iatrognica decorre da necessidade frequente
de hospitalizao e cateterizao nestes doentes. O papel da glicosria, ainda
muito discutido, no tendo sido comprovada a sua associao com maior
colonizao bacteriana. Certas complicaes clnicas como a pielonefrite
enfisematosa (90% dos casos so diabticos), abcesso perirenal e necrose
papilar so muito mais frequentes entre os diabticos.
Relao sexual/mtodos contracetivos os fatores de risco para cistite
e pielonefrite no complicada espordicas e recorrentes, incluem relaes
sexuais, uso de espermicidas, ITUs prvias, um novo parceiro sexual durante
o ano anterior e histria de ITU num familiar de 1.o grau do sexo feminino6,7.
Estudos caso-controlo no encontraram associaes significativas entre as
infees urinrias e os padres de comportamento antes e depois do coito,
consumo de bebidas alcolicas, frequncia urinria, uso de tampes, duche,
tipo de roupa interior, padres de higiene ou a massa corporal. No entanto
h uma forte associao entre a pr-disposio gentica e as ITUs recorrentes
(cistites e pielonefrites)2,7,15. O uso do diafragma e gel espermicida, como
mtodos contracetivos, tambm tm sido considerados fatores predisponentes
para as ITUs. A presena do diafragma pode levar a uma discreta obstruo
ureteral que no se associa a maior risco de infeo. No entanto, quando da
associao com o gel espermicida, ocorrem alteraes do pH e da flora
vaginal (perda dos lactobacilos que mantm a acidez do pH vaginal), que
podem favorecer a ascenso de germes ao trato urinrio. O uso de preservativos s predispe para as ITU quando contm espermicidas.
290

Infees do aparelho urinrio

Prostatismo a ocorrncia de hipertrofia prosttica benigna ou carcinoma da prstata condiciona obstruo ao fluxo urinrio com consequente
esvaziamento vesical incompleto. Nestes casos, as ITUs decorrem da presena
de urina residual e, tambm, da necessidade mais frequente de cateterizao
urinria.
Menopausa o estrognio estimula o crescimento e a multiplicao
celular da mucosa vaginal, facilitando a eliminao das bactrias. Adicionalmente, o estrognio promove a acumulao de glicognio pelas clulas
epiteliais, o que favorece o crescimento de lactobacilos que reduzem o pH
vaginal, tornando-o adverso para germes Gram-negativo, como as enterobactericeas. Portanto, a diminuio de estrognios na menopausa, expe a
mulher a um maior risco de bacteriria e ITU sintomtica, pela reduo do
glicognio, ausncia de lactobacilos e aumento do pH vaginal. Sabe-se que
a colonizao vaginal por Escherichia coli um pr requisito para ascenso
da bactria ao trato urinrio10,16. Em culturas seriadas de secreo vaginal,
56% das doentes ps-menopausa com ITUs recorrentes, eram portadoras de
enterobactericeas, especialmente Escherichia coli.
Idade avanada a frequncia das ITUs aumenta com a idade em ambos
os sexos. No homem idoso, alm da doena prosttica e suas implicaes j
descritas, a ITU pode ser decorrente do estreitamento uretral e de outras
anomalias anatmicas. Na mulher idosa, alm da menopausa, alteraes
anatomofuncionais da bexiga, por exemplo relacionadas ou no, multiparidade, a presena de cistocelo, a prpria acumulao de infees recorrentes, acabam, tambm, por aumentar a incidncia das ITUs nesta faixa etria.
A prpria infeo urinria, estimula a hiperreflexia do msculo detrusor
(msculo liso da parede da bexiga) e a endotoxina da Escherichia coli inibe
as concentraes -adrenrgicas uretrais, reduzindo a presso esfincteral, de
que resulta incontinncia urinria. Para ambos os sexos, a presena de patologias coexistentes como diabetes, bexiga neurognica, insuficincia renal,
acidente vascular cerebral, demncia, alteraes na resposta imunitria e
hospitalizao e/ou instrumentao mais frequente, tornam as ITUs mais
frequentes nesta faixa etria.
Transplante renal a prevalncia das ITUs no ps-transplante de 35-80%,
sendo mais frequente nos primeiros trs meses aps o transplante4,11. A maioria das ITUs so assintomticas (rins desnervados), mas em 45% dos casos so
recorrentes. Os agentes infeciosos podem ser adquiridos a partir do rim do
dador, da ferida cirrgica, do uso de cateteres urinrios e do ambiente hospitalar. Microrganismos endgenos latentes, podem, tambm, ser reativados devido ao uso de imunossupressores. O risco de bacteriria aumenta
com o tempo de cateterizao. Nas ITUs recorrentes, devem ser consideradas
as manifestaes urolgicas ou pesquisa de refluxo urinrio. Existem controvrsias quanto a uma possvel acelerao no processo de rejeio crnica
entre aqueles que apresentam ITUs recorrentes. Normalmente so causadas
291

A. Ribeiro

por bacilos Gram-negativo e enterococos. Entretanto, tm sido referidas


ITUs por Corynebacterium urealyticum em 10% dos casos, contra 2% na
populao normal.

4. Quadro clnico
No adulto, as manifestaes clnicas da cistite so a disria, polaquiria
ou aumento da frequncia urinria, urgncia miccional, dor na regio supra
pbica, arrepios de frio ou calafrios, com presena ou no de dor lombar.
Podem fazer parte do quadro clnico, mal-estar geral e indisposio. No indivduo idoso comum a dor abdominal ou distrbios do comportamento,
tais como sonolncia e prostrao. Em crianas, o principal sintoma pode ser
dor abdominal. Em recm-nascidos, o diagnstico clnico de ITU torna-se
suspeito, quando na presena de ictercia fisiolgica prolongada associada
ou no, perda de peso (30% dos casos), hipertermia, presena de complicaes neurolgicas (30%), diarreia, vmitos ou cianose. Em lactentes, o
dfice ponderoestatural, diarreia ou obstipao, vmitos, anorexia ou febre
de etiologia no esclarecida, podem levar suspeita de ITU. Por fim, na
faixa pr-escolar, os sintomas podem ser febre, enurese, disria ou polaquiria. No adulto, existe sobreposio entre as caractersticas clnicas da ITU
baixa versus alta (cistite versus pielonefrite). No entanto, a febre, os arrepios
de frio e a dor lombar (o aumento da sensibilidade no ngulo costovertebral
o sinal que mais sugere o diagnstico de pielonefrite) so muito mais comuns na pielonefrite, que se pode acompanhar, tambm, por nuseas e
vmitos, com ou sem sinais de cistite.

5. Diagnstico laboratorial
Tiras reagente
So especialmente teis na triagem de casos agudos suspeitos de ITU,
principalmente no ambulatrio. As tiras detetam a esterase leucocitria (indicativa de piria) ou atividade redutora de nitratos a nitritos. A reduo
de nitratos para nitritos so tempo-dependente e s positiva nas ITUs
causadas por enterobactericeas, pois s elas apresentam esta atividade. O
resultado negativo da tira o mais importante, pois praticamente exclui ITU
(sensibilidade de 75% e especificidade de 82%). No entanto, o resultado de
um teste negativo no caso de uma histria fortemente sugestiva de infeo
urinria tem pouca utilidade, dado que no exclui infeo urinria neste
caso. Eritrcitos e leuccitos so lisados em urinas com pH > 6,0, com reduzida osmolaridade ou em anlises tardias. Portanto, resultados falsos
292

Infees do aparelho urinrio

negativos nas tiras reagente mais difcil do que na microscopia. O pH


urinrio > 7,5 detetado pelas tiras reagente tambm sugere fortemente ITU.

Sedimento urinrio
O exame microscpico feito aps centrifugao da urina.
Leucocitria so consideradas anormais, contagens superiores a 10.000
leuccitos/ml ou 10 leuccitos/campo, independentemente da morfologia
destes leuccitos. Laboratrios que utilizam tecnologia mais avanada, em
que o exame microscpio da urina realizado atravs de citometria de fluxo, contagem de leuccitos at 30.000/ml so considerados normais nas
mulheres. A presena de leucocitria no faz diagnstico de ITU, devido s
inmeras causas de leucocitria estril tais como tuberculose, infeo por
fungos, Chlamydia trachomatis, gonococo, Leptospira spp, Haemophilus spp,
anaerbios e vrus. De entre as leucocitrias estreis, de origem no infeciosa, destacam-se, de entre outras, a nefrite intersticial, litase, presena de
corpo estranho, rejeio de transplante, teraputica com ciclofosfamida,
trauma genitourinrio, glomerulonefrite aguda e crnica, neoplasias e contaminao vaginal.
Proteinria costuma ser discreta e varivel.
Hematria quando presente, tambm discreta. Como achado isolado est mais vezes relacionada presena de clculos, tumores, tuberculose
ou a infees fngicas.
pH geralmente alcalino, exceto nas infees causadas por micobactrias. Quando o pH muito alcalino, superior a 8,0 pode sugerir infeo por
Proteus spp.
Bacteriria geralmente presente, mas necessitando, sempre, de ser
confirmada por cultura da urina.
Cilindros leucocitrios sugerem pielonefrite.

Urocultura
A urina para urocultura deve ser obtida a partir do jato mdio e colhida
atravs de tcnicas asspticas e antes da administrao de qualquer antibitico. Apesar da primeira urina da manh conter, potencialmente, maior populao de bactrias, devido ao maior tempo de incubao, a sintomatologia
exuberante da ITU com elevada frequncia urinria, dificulta esta medida.
Desta forma, a urina de qualquer mico pode ser valorizada, desde que
obtida com um intervalo, no mnimo, de duas horas aps a mico anterior,
perodo que corresponde ao tempo de latncia para o crescimento bacteriano, para que se evitem falsos negativos. Em crianas procede-se colheita,
293

A. Ribeiro

em saco coletor. Se a urocultura for negativa exclui ITU. Se duvidosa, pode-se


confirmar por nova colheita, tendo em ateno s medidas de assepsia. O nmero de colnias necessrias para o diagnstico de bacteriria classicamente
considerado como superior a 105 colnias/ml de urina. No entanto, este critrio
tem sido, progressivamente questionado, principalmente no que diz respeito
ITU. Nos casos sintomticos com contagens inferiores referida, torna-se difcil
excluir a existncia de uma ITU. Vrios testes tm sido utilizados para distinguir entre ITU baixa (cistite) e alta (pielonefrite). No entanto, pela sua sensibilidade e inespecificidade no so, por regra, aplicados na prtica clnica.

6. Imagiologia
O diagnstico por imagem mais utilizado nos casos de ITU complicada,
para identificar anormalidades que predisponham ITU.

Ecografia (ultrassonografia)
til para identificar a presena de clculos, que podem estar associados
com os quadros agudos de ITU, bem como a sua repercusso no trato urinrio. A ecografia til, tambm, na identificao de outras condies associadas s ITU como, por exemplo, abcessos e rins poliquisticos.

Urografia excretora
Est contra-indicada na fase aguda da infeo, pois os resultados so
pobres, alm da exposio nefrotoxicidade. Em quase 85% das mulheres
com ITUs recorrentes, a urografia excretora normal. Devido reduzida
sensibilidade deste exame, tem-se questionado bastante a sua validade nas
ITUs, a no ser, na investigao da ITU complicada, para obter informaes
sobre as alteraes anatmicas, como por exemplo dilatao calicial, plvica
e ureteral, estenose, duplicidade pielocalicial e adequao do esvaziamento
vesical ou, ainda, identificar a presena de obstruo ou de clculo. Salienta-se que, no caso de suspeita de clculos, a prpria radiografia simples do
abdmen e/ou ultrassonografia podem sugerir o diagnstico.

Uretrocistografia miccional
Nas crianas, com idade inferior a dois anos e com ITUs recorrentes, alm
da urografia excretora, est indicada a uretrocistografia miccional, que o
294

Infees do aparelho urinrio

gold-standard para o diagnstico do refluxo vesicoureteral. Nos adultos no


tem indicao, a no ser no caso de ITUs recorrentes no ps-transplante, para
afastar a hiptese de refluxo ao rim transplantado.

Cintilografia com cido dimercaptosiccnico


A cintilografia com cido dimercaptosiccnico (DMSA) marcado com tecnsio 99 (99mTc) tem sido muito utilizada no acompanhamento de crianas
com refluxo vesico-ureteral, para detetar a presena de leses corticais ou
cicatriz renal secundria ao refluxo. Mais recentemente, a DMSA tem sido
recomendada na fase aguda da ITU em crianas, devido sua maior sensibilidade em identificar danos corticais, auxiliando portanto, no diagnstico
diferencial com pielonefrite.

Outros exames
A tomografia axial computorizada (TAC) raramente necessria, a no ser,
para descartar a presena de abcessos perirrenais e, tambm, em casos de investigao de rins poliqusticos, que podem estar associados a ITU.
A cistoscopia no tem indicao na ITU no complicada e deve ser realizada somente em condies de urina estril ou aps profilaxia com antibiticos. Em idosos e transplantados renais com ITUs recorrentes e hematria,
a cistoscopia est indicada, apenas, para afastar o diagnstico de neoplasia
da bexiga.

7. Tratamento
As estratgias teraputicas, que envolvem diferentes esquemas, de acordo
com grupos especficos de doentes com ITU, maximizam os benefcios teraputicos, alm de reduzir os custos e as incidncias dos efeitos secundrios7-9,12.

Recomendaes para tratamento emprico da cistite


aguda no complicada
Primeira linha (Quadro 1):
Nitrofurantona, na dose de 100 mg de 12/12 horas durante cinco dias,
uma das opes teraputicas, beneficiando dos efeitos secundrios serem
mnimos e de, praticamente, no estarem descritas resistncias (no est
indicada na pielonefrite).
295

A. Ribeiro

Quadro 1. Tratamento emprico da cistite aguda no complicada


Regime antimicrobiano

Eficcia

Comentrios

Nitrofurantona 100 mg cada


12 horas, durante cinco dias
(com as refeies)*

Eficcia clnica num regime


de cinco a sete dias 93%
(84-95%); num regime de
trs dias parece ser menos
eficaz, do que regimes mais
longos; resistncia mnima
in vitro para E. coli

Raros efeitos adversos.


Deve ser evitada, se
suspeitar de pielonefrite.
Os efeitos secundrios mais
frequentes incluem
nuseas, enxaqueca e
flatulncia

TMP/SMX 160/800 mg
(trimetoprim/sulfametoxazol
ou cotrimoxazol), cada 12
horas, durante trs dias

Eficcia clnica num regime


de trs dias com TMP/SMX
93% (90-100%); eficcia
similar com apenas
trimetoprim 100 mg, duas
vezes por dia durante
trs dias; evitar se a taxa de
resistncia > 20% ou se a
exposio ocorrer dentro de
trs a seis meses

Tem menos efeitos


adversos do que os
observados com as
fluoroquinolonas; os
efeitos secundrios mais
frequentes incluem
nuseas, vmitos, anorexia,
exantema, urticria,
alteraes hematolgicas e
sensibilidade luz

Trometamol de fosfomicina,
saqueta de 3 g em uma
nica dose

Eficcia clnica 91%


baseado em uma nica
experincia aleatria, mas a
fosfomicina parece ser
menos eficaz do que TMP/
SMX ou fluoroquinolonas;
resistncia mnima in vitro,
mas a maioria dos
laboratrios no testam a
resistncia

Mnimos efeitos adversos;


evitar se suspeita de
pielonefrite. Os efeitos
secundrios frequentes
incluem diarreia,
enxaqueca e vaginite

Pivmecilinam, 400 mg duas


vezes dia, durante trs a
sete dias

Regimes clnicos eficazes


de trs a sete dias 73%
(55-82%); resistncia mnima
in vitro

Mnimos efeitos adversos;


evitar se suspeita de
pielonefrite. Os efeitos
secundrios frequentes
incluem nuseas, vmito,
diarreia; no disponvel
nos EUA

Teraputica de 1. linha

*Este regime teraputico no apresenta nenhum risco para o feto, na base de estudos em animais,
nos humanos ou em ambos (categoria B na grvida).
Estudos em animais mostraram um efeito adverso deste regime no feto (categoria C na grvida);
usar somente se o potencial benefcio justificar o risco no feto.

Trimetoprim-sulfametoxazol ou cotrimoxazol, na dose de 160 mg de


trimetoprim associado a 800 mg de sulfametoxazol, na posologia de um
comprimido de 12 em 12 horas, durante trs dias, o antimicrobiano considerado de 1.a linha, na Europa e nos EUA e pelas recomendaes internacionais5-7,17. No entanto, nalgumas regies a taxa de resistncia de 20% ou
mais (nestas circunstncias o cotrimoxazol no est recomendado).
Fosfomicina trometamol em dose nica de 3 g, com eficcia de cerca
de 90%. Todavia menos eficaz do que trimetoprim-sulfametoxazol ou do que
as fluoroquinolonas. Os efeitos colaterais so mnimos e a resistncia in vitro
muito pequena (deve ser evitado quando h suspeita de pielonefrite).
296

Infees do aparelho urinrio

Pivmecilinam 400 mg cada 12 horas, durante trs a sete dias, com eficcia de cerca de 70%, efeitos colaterais mnimos (nuseas, vmitos e diarreia) e
a resistncia in vitro limitada.
Segunda linha:
Fluoroquinolonas a ciprofloxacina (250 mg, duas vezes por dia, durante
trs dias) ou a levofloxacina (250 ou 500 mg, uma vez por dia, durante trs
dias) tm eficcia clnica de cerca de 90%, no entanto devem ser reservadas
para tratamento das infees urinrias altas (por exemplo pielonefrites). As
fluoroquinolonas tm predisposio para desenvolverem resistncias, sendo
estas elevadas nalgumas regies do mundo (as fluoroquinolonas no esto
indicadas para tratamento das ITUs, quando a resistncia na comunidade
superior a 10%).
b-lactmicos por exemplo amoxicilina-cido clavulnico e cefaclor,
sendo a eficcia clnica, em regime de trs a cinco dias, de 89% (79 a 98%).
Amoxicilina ou ampicilina no devem ser usadas no tratamento emprico
devido sua pobre eficcia e elevada prevalncia de resistncia microbiana
a nvel mundial. Os efeitos secundrios mais frequentes incluem diarreia,
nuseas e vmitos, exantema e urticria.

Tratamento emprico de pielonefrite aguda no


complicada (Quadro 2)
Primeira linha:
Fluoroquinolonas as fluoroquinolonas (ciprofloxacina, 500 mg, duas
vezes por dia, durante sete dias; levofloxacina, 750mg, uma vez por dia,
durante cinco dias) so a primeira escolha para o tratamento emprico das
pielonefrites, sendo a sua eficcia superior a 90% para a ciprofloxacina e um
pouco menor (86%) para a levofloxacina.
Segunda linha:
Trimetoprim-sulfametoxazol 160 mg de TMP e 800 mg de SMX, duas
vezes ao dia, durante 14 dias; em comparao com as fluoroquinolonas, o
risco de insucesso teraputico maior, dadas as taxas de prevalncia das
resistncias mais elevadas. Nalgumas regies do mundo, a resistncia de
Escherichia coli ultrapassa 20%. Os efeitos colaterais mais frequentes so
nuseas, vmitos, toxidermia, fotossensibilidade e pela toxicidade mitocondrial h o risco de complicaes hematolgicas.
b-lactmicos orais os dados so escassos, no entanto, sabe-se que a sua
eficcia inferior das fluoroquinolonas e, mesmo, do TMP-SMX. Apenas,
devem ser utilizados quando estes antibiticos esto contra-indicados. As cefalosporinas (cefalexina, 250 mg, de seis em seis horas ou o cefaclor, 250 mg,
297

A. Ribeiro

Quadro 2. Tratamento emprico da pielonefrite aguda no complicada*


Regime antimicrobiano

Eficcia

Comentrios

Teraputica de 1.a linha


So a primeira escolha para
o tratamento emprico da
pielonefrite aguda no
complicada, sendo a sua
eficcia superior a 90% para
a ciprofloxacina e de 86%
para a levofloxacina

Os efeito secundrios mais


frequentes incluem
nuseas, vmitos, diarreia,
enxaqueca, sonolncia e
insnia

TMP-SMX, 160/800 mg por


via oral, duas vezes ao dia,
durante 14 dias

Em comparao com as
fluoroquinolonas, o risco de
insucesso teraputico maior,
dadas as taxas de prevalncia
das resistncias de E. coli
ultrapassar em 20%, em
muitas reas do mundo.

b-lactmicos orais (agentes


especficos no listados nas
orientaes da IDSA),
por 10 a 14 dias
A amoxicilina e a ampicilina
no esto indicadas para o
tratamento emprico das
pielonefrites, dada a sua
eficcia limitada e pela
prevalncia elevada de
resistncias, a nvel mundial

Os dados so escassos, no
entanto, sabe-se que a sua
eficcia inferior das
fluoroquinolonas e, mesmo,
do TMP-SMX. O regime de
14 dias foi aprovado pela
FDA e recomendado pelas
orientaes da IDSA, mas
regimes de 7 a 10 dias,
parecem ser eficazes nas
mulheres, quando a
defervescncia rpida

Os efeitos colaterais mais


frequentes so nuseas,
vmitos, toxidermia,
fotosensibilidade e pela
toxicidade mitocondrial h
o risco de implicaes
hematolgicas
Apenas devem ser
utilizados, quando outros
agentes recomendados
esto contra-indicados.
Tm menos efeitos
secundrios do que as
cefalosporinas de largo
espectro. Os efeitos
secundrios mais
frequentes incluem a
diarreia, nuseas, vmitos,
erupo cutnea e urticria

Fluoroquinolonas:
Ciprofloxacina 500 mg
duas vezes por dia,
durante sete dias;
levofloxacina 750 mg,
uma vez por dia, durante
cinco dias
Administrao por via oral
Teraputica de 2.a linha

*As taxas de eficcia e as recomendaes antimicrobianas so baseadas nas orientaes da Sociedade de


Doenas Infeciosas Americana (IDSA)

Estudos em animais mostraram um efeito adverso deste regime no feto (categoria C na grvida); usar
somente se o potencial benefcio justificar o risco no feto.

de 12 em 12 horas) so as mais indicadas. A amoxicilina e a ampicilina no


esto indicadas para o tratamento emprico das pielonefrtes, dada a sua eficcia limitada e pela prevalncia elevada de resistncias, a nvel mundial.
Os doentes com pielonefrite no complicada podem ser tratados em ambulatrio, exceto se o quadro clnico grave, com instabilidade hemodinmica ou com
fatores de maior risco para gravidade (diabetes, litase renal ou gravidez). A teraputica parentrica recomendada, dado que acelera a resposta ao tratamento ou nos casos em que a via oral no est livre, por exemplo, por vmitos.
Vinte e quatro horas depois da apirexia, a teraputica pode passar a via oral.
Infees por anaerbios podem ser tratadas com metronidazol ou clindamicina. Para o tratamento da uretrite e da prostatite por Chlamydia trachomatis est indicada a doxiciclina ou minociclina, durante sete a 14 dias.
A diluio urinria reduz a populao bacteriana, mas tambm, a concentrao do antibitico, sendo que a mico remove ambos. Portanto, a eficcia tima
298

Infees do aparelho urinrio

dos frmacos, ocorre no perodo ps-miccional. As concentraes urinrias dos


antibiticos refletem as presentes na medula renal, sendo as melhores guias de
eficcia, do que as concentraes sricas, exceto quando, da presena de insuficincia renal. As concentraes renais dos frmacos, por sua vez, dependem do
mecanismo de excreo renal, fluxo urinrio, pH e funo renal.
Estudos recentes tm reconsiderado a durao ideal da teraputica antibitica nas ITUs. A utilizao de dose nica, justifica-se devido superficialidade da infeo na mucosa, na cistite bacteriana, pela concentrao do
antibitico no rim, resultando em nveis urinrios extremamente elevados e,
ainda, pelo facto de quase 30% dos doentes submetidos a lavagem vesical,
com soluo, de neomicina a 10%, terem sido eficazmente tratados.
As indicaes para dose nica so as ITUs no complicadas da bexiga
(cistites), no sendo eficaz nas pielonefrites, nas infees por Staphylococcus
saprophyticus e em relao fosfomicina, a sua eficcia est comprovada
para Escherichia coli, sendo pouco eficaz nas infees por Klebsiella spp,
Enterobacter, Acinetobacter spp, Proteus spp e Pseudomonas aeruginosa.
O regime teraputico mais aconselhado para a tratamento da cistite o
TMP-SMX, durante trs dias, pela sua eficcia, pela prevalncia de resistncias
ser baixa e ser barato. A nitrofurantuna, durante cinco dias, em doentes previamente expostos ao TMP-SMX, uma boa alternativa, dado o risco de resistncia a este antibitico. As queixas de disria diminuem em poucas horas,
aps o incio da teraputica antibitica, no entanto, estas podem ser reduzidas
com um analgsico urinrio, trs vezes por dia, segundo as necessidades.

Recomendaes para o tratamento das ITU complicadas


No fcil padronizar as recomendaes de utilizao de antibiticos no
tratamento das ITUs complicadas. O espectro clnico das ITUs complicadas,
com alteraes anatmicas do trato urinrio, alargado e o tratamento ir
depender da condio associada (pielonefrite, cateter, obstruo, ps-transplante renal e diabetes, de entre outras) e do microrganismo implicado. De um
modo geral, nas infees graves, com importante compromisso sistmico, as
cefalosporinas de 1.a gerao (por exemplo cefazolina), de 2.a gerao (por
exemplo cefoxitina ou cefuroxima), de 3.a gerao (por exemplo cefetamet
pivoxil, ceftazidima ou ceftriaxona) ou mesmo de 4.a gerao (por exemplo
cefepima) esto indicadas de acordo com o nvel de gravidade. As cefalosporinas
de 3.a gerao so altamente eficazes contra enterobactericeas em geral,
mas no contra Pseudomonas aeroginosa. Algumas bactrias Gram-positivo,
como Enterococcus spp ou Staphylococcus spp, so, tambm, pouco sensveis.
Os aminoglicosdeos como a amicacina ou a gentamicina so eficazes, para
microrganismos Gram-negativo, mas deve ter-se em mente o efeito nefrotxico destes antibiticos. O teste de Gram pode ajudar na identificao de
299

A. Ribeiro

Enterococcus spp. Se o Gram positivo ou se esta informao no est disponvel, deve associar-se ampicilina ou vancomicina, por via endovenosa. Em
doentes com quadros clnicos mais complicados, histria de pielonefrites prvias ou manipulao recente do trato urinrio, pode ser considerado o uso de
monobactmicos, como o aztreonam ou a combinao de inibidores das b
-lactamases, como ampicilina-sulbactam, ticarcilina, cido clavulnico ou, ainda, de carbapenemes, como imipenem-cilastatina.

8. Bacteriria assintomtica
O tratamento da bacteriria assintomtica depende da condio que lhe
pode estar associada15.

Gravidez
A nica condio absoluta de tratamento de bacteriria assintomtica
a gravidez, devido ao risco da bacteriria, predispor pielonefrite e necrose papilar. O tratamento da ITU na gravidez por dose nica, no est
recomendado. O tratamento deve prolongar-se por um mnimo de sete dias.
Os antimicrobianos que podem ser utilizados com segurana na gravidez so
a cefalexina, a ampicilina, a amoxacilina e a nitrofurantona.

Diabetes mellitus
O tratamento de bacteriria assintomtica controverso, sendo a indicao
relativa. Por outro lado, a infeo pode comprometer o adequado controlo
glicmico, portanto, a monitorizao destes doentes torna-se importante. Cistite ou ITU no complicada, devem ser tratadas durante, pelo menos, 10 dias.

Transplante renal
No ps-transplante imediato, em caso de bacteriria assintomtica ou de
baixa contagem, h indicao de tratamento, embora controversa nalguns
estudos4,18. Segundo alguns autores, a ITU na fase precoce deve ser tratada
por um perodo mnimo de quatro semanas. No perodo tardio do transplante, a monitorizao de ITU importante e a indicao de tratamento mais
varivel, mas cursos de 10 a 14 dias de antibioterapia so suficientes. No caso
de ITU por Corynebacterrium urealyticum, o antimicrobiano de escolha a
vancomicina. Na seleo do antibitico deve ter-se em conta as interaes
300

Infees do aparelho urinrio

medicamentosas, particularmente sobre as concentraes de ciclosporina


(por exemplo TMP-SMX), bem como a sinergia de nefrotoxidade e a necessidade no ajuste de doses, no caso de insuficincia renal. A recorrncia
frequente e a recada indica, em geral, que o tempo de tratamento foi insuficiente.

Cateteres
A bacteriria assintomtica no deve ser tratada, devido ao potencial
desenvolvimento de resistncias, incluindo Candida spp4,13. A preveno a
melhor medida e inclui insero estril e cuidados com o cateter, remoo
rpida quando for possvel e uso de drenagem fechada, abaixo do nvel da
bexiga. Devem ser obtidas colheitas de urina, no por desconexo do cateter,
mas sim atravs da aspirao com agulha, na poro distal do cateter. Alternativas para os cateteres de longa durao, incluem a autocateterizao
intermitente em caso de doentes com certa incontinncia urinria e, tambm, o uso de cateteres suprapbicos.

Homens
A ITU no complicada no homem adulto jovem rara. Assim, quando tal
ocorrer, devem ser descartadas anomalias anatmicas, clculos ou obstruo
urinria, histria de cateterizao ou instrumentao recente e cirurgia4,13.
Afastadas estas causas, o tratamento deve ter a durao mnima de sete dias.
J em caso de ITU acompanhada de febre e hematria, ou quando ocorrem
recorrncias com o mesmo microrganismo, deve considerar-se a possibilidade
de prostatite. O diagnstico fundamenta-se no resultado de culturas seriadas do jato urinrio inicial, antes e aps massagem prosttica, mas deve
ter-se cuidado com esta ltima, pelo risco de bacteriemia. A prostatite
aguda responde melhor s fluroquinolonas, como a ciprofloxacina, com
melhor penetrao tecidual e o tratamento longo, por um mnimo de
quatro a seis semanas, para evitar a recorrncia. Alm dos microrganismos
habituais, aps instrumentaes frequentes, h grande risco de ITU por Staphylococcus aureus, para a qual deve ser utilizada teraputica antimicrobiana antiestafiloccica.

Menopausa
A bacteriria assintomtica, no deve ser tratada com antibiticos, devido aos potenciais riscos de desenvolvimento de microrganismos resistentes.
301

A. Ribeiro

No entanto, cremes vaginais contendo estrgenio tm sido preconizados,


tanto para tratamento de bacteriria sintomtica, como para as ITUs recorrentes3,5.
A reposio estrognica, restaura a atrofia da mucosa vaginal, reduz o
pH vaginal, impedindo a colonizao por enterobactericeas, seguida de
colonizao periuretral, culminando em ITU. Os cremes que contm estriol
podem ser aplicados por via intravaginal noite, duas vezes por semana. O seu
uso deve ser monitorizado, sendo contra-indicados na suspeita de cancro da
mama ou de neoplasias estrogeniodependentes, hemorragia vaginal, tromboflebites ou tromboembolismo.

9. Formas especiais de pielonefrite


As formas especiais de pielonefrite incluem:
Tuberculose renal que, pode permanecer, clinicamente, silenciosa,
fazendo parte de quadros clnicos de piria estril ou hematria, ou at
mesmo, associada ITU por outros microrganismos. A tuberculose renal
no complicada, sensvel aos esquemas habituais, pode ser tratada com
cursos de dois meses de rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol,
seguida de quatro meses de rifampicina e isoniazida.
A pielonefrite xantogranulomatosa, um tipo de pielonefrite crnica
bacteriana com formao de abcessos e destruio do parnquima renal, tem
como agentes etiolgicos Proteus mirabilis ou Escherichia coli. O tratamento
a remoo cirrgica do rim, j que o diagnstico pr-operatrio, raramente feito.
Malocoplaquia, que uma reao inflamatria, histologicamente descrita na infeo crnica recorrente do trato urinrio, com formao de placas
que contm macrfagos, e que, clinicamente, apresenta-se com um quadro
insuficincia renal aguda.

10. Profilaxia
A profilaxia das ITUs est indicada, principalmente, em mulheres com
infeces recorrentes, que apresentam mais do que duas infees por ano
ou pela presena de fatores que perpetuam a infeo, como os clculos. Para
que se inicie a profilaxia, necessrio que a urocultura seja negativa, para
evitar o tratamento de uma eventual infeo em curso com doses de antibiticos inadequadas.
Os frmacos mais utilizados, com fins profilticos, so a nitrofurantona,
cotrimoxazol e as antigas quinolonas, como cido pipemdico ou cido nalidxico. A dose sugerida, de um comprimido noite, ao deitar (a eliminao
302

Infees do aparelho urinrio

das bactrias menor do que durante o dia), ou, ento, trs vezes por semana, durante trs a seis meses. Quando a ITU estiver relacionada com a
atividade sexual, pode prescrever-se um comprimido aps o coito. Algumas
estratgias para o maneio no medicamentoso das mulheres com ITU recorrente ou com bacteriria assintomtica, incluem:
Aumento da ingesto de lquidos.
Urinar em intervalos de duas a trs horas.
Urinar sempre antes de deitar e aps o coito.
Evitar o uso do diafragma ou preservativos associados a espermicida,
para no alterar o pH vaginal.
Evitar banhos de espuma ou aditivos qumicos na gua do banho, para
no modificar a flora vaginal.
Aplicao tpica de estrognio em mulheres ps-menopausa.
Aps a defecao, limpar-se de frente para trs.
Outras medidas no medicamentosas, que tambm tm sido sugeridas para
reduo da recorrncia das ITUs em mulheres na pr-menopausa, incluem17:
Instilao vaginal de Lactobacillus casei, uma vez por semana (reduo
de 80% num estudo).
Acidificantes urinrios tipo mandelato de metenamina associados ou
no vitamina C.
Ingesto de sumo de arando, tambm chamado mirtilo (Vaccinium macrocarpon), que supostamente inibe a expresso de fmbrias de Escherichia
coli3,5,17. O consumo deste sumo, e no, o de lactobacilos em forma de bebida, cinco vezes por semana, durante um ano, reduziu a recorrncia das ITU
em relao ao placebo17. Tambm existe a formulao oral, em cpsulas com
300 mg de arando (cranberry), associado a 100 mg de vitamina C, administrada na dose de uma cpsula duas vezes ao dia.
A profilaxia antimicrobiana reduz o risco de recorrncias em 95%, todavia aquela est, apenas, indicada nas mulheres com trs ou mais infees
urinrias nos ltimos 12 meses ou duas ou mais infees urinrias, nos ltimos seis meses, nas quais as outras estratgias (no antimicrobianas) no
resultaram.
Recentemente, a IDSA fez uma atualizao das orientaes para o tratamento das cistites e pielonefrites no complicadas, nas mulheres. As recomendaes consultadas na bibliografia internacional para o tratamento das
infees do trato urinrio no complicadas so consistentes com as recomendadas pela IDSA8,10.

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304

Seco 11

ENDOCARDITE INFECCIOSA
Germano do Carmo

1. Introduo
H cerca de 120 anos, William Osler descreveu, numa histrica sesso das
famosas Gulstonian Lectures em Londres, uma nova entidade nosolgica que
designou de endocardite maligna e cuja descrio clnica nos seus aspectos
essenciais ainda hoje se mantm. Apesar de, poca, no ter sido possvel
estabelecer uma relao etiolgica causal, rapidamente se concluu que a
gnese da doena era infecciosa e a designao passou ento a ser de endocardite bacteriana. Em 1930, primeiro Thayer e depois Lerner e Weinstein,
atendendo variabilidade de agentes etiolgicos possveis, bactrias, fungos,
riqutsias e at, eventualmente, vrus, denominaram-na de endocardite infecciosa (EI), terminologia que ainda hoje se mantm e que, pode dizer-se,
est definitivamente consagrada1,2. A EI a inflamao das vlvulas cardacas
e do endocrdio, causada por agentes microbianos que atingem e se fixam
nestas estruturas cardacas. At ao advento da teraputica antibitica, era
doena inexoravelmente fatal, decorrendo a morte at s seis semanas de
evoluo nas formas agudas e de seis semanas a trs meses ou mais, nas
formas ditas subagudas ou crnicas de endocardite3.
Apesar de muitos dos aspectos descritos por William Osler se poderem
continuar a observar hoje, a verdade que esta , seguramente, a entidade
nosolgica infecciosa que mais se modificou ou em que mais avanos se
verificaram nos ltimos 25-30 anos, nos domnios da epidemiologia, fisiopatologia, etiologia, clnica, diagnstico e teraputica.
Passemos ento em revista os diferentes aspectos acima mencionados.

2. Epidemiologia
Se h, efectivamente, aspecto em que se tenha assistido a uma profunda
alterao, no decurso dos ltimos 30 anos, ele foi, sem qualquer dvida, nos
domnios da epidemiologia da EI. Embora a incidncia se mantenha relativamente constante com um caso por cada mil admisses no hospital e a
prevalncia de 1,6 a 6 casos por 100.000 habitantes/ano nos pases desenvolvidos, h que reconhecer que novos e muito relevantes aspectos se tm
Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

305

G. do Carmo

vindo a registar3-5. Assim, a idade mdia dos doentes com EI passou dos 30 anos
que se verificava na dcada de 20, para os 50 anos na dcada de 90; e isto
devido marcada mudana da populao susceptvel, que no passado era,
maioritariamente, a dos doentes com febre reumtica e doena cardaca
reumatismal, quase sempre gente jovem e, na actualidade, predominantemente a de pessoas de idade mais avanada, incluindo idosos com patologia
valvular degenerativa e, em nmero crescente, com prolapso da vlvula
mitral4-9. No mesmo sentido concorre tambm o facto de que as crianas com
doenas cardacas congnitas atingidas com frequncia por EI, que no passado tinham sobrevidas relativamente curtas, atingem hoje idades mais avanadas e chegam mesmo idade adulta. Outra das grandes mudanas verificadas na epidemiologia das EI o crescente e verdadeiramente preocupante
nmero de toxicodependentes endovenosos que hoje constituem, provavelmente, o principal grupo de indivduos susceptveis de contrair a doena. E,
se nos lembrarmos que o primeiro caso descrito na literatura reporta a 1936,
num doente toxicmano de Nova Iorque, teremos que reconhecer a surpreendente evoluo desta patologia. Por ltimo, a referncia ao facto de que,
com os grandes avanos tecnolgicos da medicina, nomeadamente a utilizao de cateteres centrais, implantao de pace-makers, crescente nmero de
cirurgias cardacas e toda uma vasta gama de procedimentos agressivos, tem
vindo a aumentar o risco de ocorrncia de EI10.

3. Fisiopatologia
Uma das reas de maiores progressos no estudo e compreenso das EI foi
a da fisiopatologia. Dos aspectos mais relevantes nesse sentido foi o de se
ter comprovado que, ao contrrio do que se pensava no passado, no
necessrio, em absoluto, que existam prvias leses do endocrdio valvular
para que uma EI se possa desenvolver. claro que, se houver um locus prvio de minor resistncia, seja ele de que natureza for, a instalao da infeco ser mais fcil, mas como se disse, no condio imprescindvel. Contudo, para que possa desenvolver-se o processo de EI necessria uma
complexa interaco entre o endotlio cardiovalvular, a corrente sangunea
e os microrganismos circulantes. O passo inicial a leso do endotlio causada quer pela deposio de imunocomplexos circulantes, quer pela turbulncia da corrente sangunea, resultante de gradientes de presso ou regurgitao, provocados por leses valvulares. A leso do endotlio
condiciona de seguida a deposio de plaquetas e de fibrina, que se organizam numa estrutura consistente a que alguns chamam de vegetao assptica e d origem entidade designada de endocardite trombtica assptica. Para l das causas acima apontadas, sabe-se, hoje, que estas alteraes
podem ocorrer tambm na sequncia de stress exgeno, como exposio
306

Endocardite infecciosa

ao frio, s altitudes elevadas e em certas doenas malignas do pncreas, do


estmago e do pulmo e, ainda, nos casos de uremia e lpus eritematoso
disseminado5,11-13. Uma vez constituda a leso inicial, a j mencionada vegetao assptica, logo que por qualquer razo haja bacteriemia, existe a
possibilidade de essas bactrias circulantes aderirem leso formada e, de
seguida, serem envoltas por fibrina e por plaquetas, criando, assim, condies que vo permitir o desenvolvimento da EI. A capacidade de adeso das
diferentes bactrias vegetao estril inicial no igual para todas, sendo
bem conhecida a particular propenso para esse facto dos enterococos,
Streptococcus viridans, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis e
Pseudomonas aeruginosa5,14-16. Apesar de estes serem os microrganismos
mais vezes implicados na gnese da EI, qualquer bactria, fungo ou at,
eventualmente, vrus, a pode provocar. De uma maneira geral o que se passa que a vegetao assptica vai ser rapidamente colonizada por bactrias
provenientes de um foco infeccioso distante ou por qualquer bacteriemia
transitria, como acontece quando uma mucosa, fortemente colonizada,
traumatizada por procedimentos agressivos nas reas da estomatologia,
urologia e ginecologia. Mas, ateno, o simples acto de mastigao, num
indivduo com m higiene bucal, pode causar a mencionada bacteriemia
transitria. Na sequncia destes procedimentos, as bactrias entram em circulao em nmero considervel, conseguem escapar aos diferentes mecanismos
de defesa imunitria do hospedeiro e, atendendo sua capacidade de aderncia,
vo infectar a leso primitiva, at a estril. A maior capacidade de adeso de
algumas bactrias depende da possibilidade de produzirem certas substncias,
como o dextrano, que lhes permite ligao mais consistente a estruturas do
hospedeiro, nomeadamente a fibronectina e a outros normais constituintes
do endotlio lesado, como o fibrinognio e o colagnio de tipo 417-21.
Uma vez encastoadas na vegetao, as bactrias vo multiplicar-se, conti
nuando a verificar-se deposio de mais fibrina e de plaquetas, levando ao
crescimento continuado da vegetao e criando um habitat muito particular
para as bactrias. De facto, atendendo proteco que as sucessivas camadas
de fibrina e de plaquetas constituem, os microrganismos ficam a salvo dos diferentes mecanismos de defesa do hospedeiro, atingindo concentraes elevadssimas da ordem das 109-1010 bactrias por grama de tecido4,22,23. Estas
bactrias, envolvidas ento numa matriz de fibrina e de plaquetas, entram numa
fase de actividade metablica reduzida e com diminuio da diviso celular,
de que resulta uma menor susceptibilidade aos antibiticos, nomeadamente
aos betalactmicos, que necessitam de sntese de parede celular e diviso
bacteriana para a sua mxima actividade23. Estes dados tm sido comprovados, experimentalmente, com a modificao enzimtica do glicoclice das
vegetaes atravs da administrao de dextranase, a qual facilita a actuao
bactericida da penicilina nas leses24. Para l do j afirmado, sabe-se que as
vegetaes vo crescendo, mas igualmente sofrendo uma regular eroso com
307

G. do Carmo

fragmentao, de que resulta uma bacteriemia continuada, caracterstica


muito tpica da EI e que motiva muitos dos aspectos clnicos e patolgicos da
doena. Desta infeco permanente resulta estimulao intensa da imunidade
celular e humoral, traduzida por hipergamaglobulinemia, esplenomegalia e
presena de macrfagos no sangue perifrico25. Igualmente, o factor reumatide positivo em cerca de 50% dos doentes com mais de seis semanas de
doena26,27, verificando-se que estes valores se reduzem, significativamente,
aps seis semanas de teraputica antibitica adequada, ficando seronegativos
cerca de 70% dos doentes, correctamente tratados27. Do exposto se compreende que, para l das alteraes verificadas nas vlvulas cardacas e tecidos envolventes, a EI tenha repercusses significativas em todo o organismo. Assim, no
rim, devido a infeco persistente, fenmenos de tromboembolismo repetidos
e deposio de imunocomplexos circulantes ocorrem, com frequncia, abcessos,
enfartes e glomerulonefrite imunolgica. No sistema nervoso central (SNC) sucedem, em cerca de 1/3 dos casos, fenmenos tromboemblicos de que resultam
abcessos, arterites, aneurismas micticos e mais raramente meningites28,29. No
bao, esto descritos casos de enfarte e, mais raramente, de abcessos. No
pulmo, e tendo presente a cada vez maior frequncia das EI do corao direito, so comuns as embolias, os abcessos, as pneumonias e os derrames
pleurais e, ainda, os empiemas. Na pele verificam-se uma srie variada de
manifestaes como os ndulos de Osler, as manchas de Janeway, as petquias,
as hemorragias subungueais e, finalmente, no olho, as conhecidas manchas
de Roth, hemorragias da retina com halo de edema, muito sugestivas de EI.

4. Etiologia
Como se compreende facilmente, devido s modificaes epidemiolgicas
verificadas nas ltimas dcadas, a microbiologia da doena sofreu, tambm,
grandes mudanas. Contudo, o grupo dos estreptococos continua a ser o
mais prevalente, sendo responsvel por mais de 50% dos casos5. Streptococcus viridans o agente mais comum e, apesar de ter baixa patogenicidade
e ser, habitualmente, sensvel penicilina, causa muitas vezes EI devido sua
frequente presena na circulao e s suas mpares propriedades de aderncia. Os enterococos so os segundos, em termos de frequncia, sendo, tradicionalmente, responsveis por quadros clnicos subagudos, muitas vezes na
sequncia de manipulaes urolgicas no homem e genitourinrias e obsttricas na mulher5. So tambm frequentes as EI nosocomiais e as dos toxicmanos, causadas por este microrganismo. Do grupo dos estreptococos merece ainda uma palavra especial Streptoccocus bovis, muitas vezes responsvel
de EI nos idosos e com associao, muito frequente, a patologia tumoral do
intestino. O seu isolamento em hemoculturas deve obrigar sempre o clnico a
uma investigao adequada do tubo digestivo. Os estafilococos so, de igual
308

Endocardite infecciosa

modo, bactrias frequentemente responsveis pela ocorrncia de EI, sendo


Staphylococcus aureus o primeiro agente das EI dos toxicmanos e das EI
protsicas, causando doena de evoluo normalmente muito rpida e grave
com elevadas taxas de mortalidade, devido s importantes bacteriemias e
destruio valvular. Contudo, quando a doena do corao direito, ela
muito mais lenta, mais oligossintomtica e menos agressiva. Dos estafilococos
coagulase negativos, o mais importante Staphylococcus epidermidis, responsvel frequente de EI precoces (menos de 60 dias aps cirurgia) em prteses valvulares, mas, curiosamente, muito poucas vezes responsvel de doena em vvulas naturais. Os bacilos Gram-negativo e Pseudomonas
aeruginosa so agentes pouco frequentes de EI. Contudo, quando acontecem, so, por regra, situaes de gravidade e mau prognstico. Na actualidade, so frequentes em toxicmanos que usam drogas por via endovenosa
e, tambm, nos doentes com patologia dos tractos gastrintestinal e urinrio.
Dentro dos bacilos Gram-negativo h a considerar um subgrupo muito importante, o denominado grupo HACEK (Haemophilus spp, Actinobacillus,
Cardiobacterium, Eikenella e Kingella), constitudo por bactrias fastidiosas,
de crescimento muito lento e com exigncias particulares nos meios de cultura30. Por estas razes, no so, habitualmente, isoladas nas hemoculturas,
o que, inevitavelmente, obriga o clnico a alertar os colegas do laboratrio
para a eventualidade da presena destes microrganismos. Por norma, estas
bactrias causam doena de evoluo muito lenta e com enormes vegetaes. Como j foi dito, os fungos so, tambm, agentes etiolgicos de EI,
tendo o primeiro caso sido descrito em 194531. Ocorrem, principalmente, em
toxicmanos, mas atingem de igual modo outros tipos de doentes, como os
imunodeprimidos, seja qual for a causa da imunodepresso, os portadores
de prteses e os indivduos susceptveis, sob teraputica antibitica h muito
tempo. Os agentes mais frequentes so Candida albicans e Aspergillus spp.
De igual modo, importante ter presente a possibilidade de ocorrncia de
EI causada por Coxiella burnetii, cujo primeiro caso foi descrito em 1959. A
sua indiscutvel importncia resulta, no s da relativa elevada frequncia
com que acontecem, mas, fundamentalmente, pela habitual gravidade com
que evoluem. Tambm, no podem esquecer-se como possveis responsveis
etiolgicos de EI, Brucella spp e Chlamydia spp, os quais semelhana do
que acontece com Coxiella burnetii so de diagnstico microbiolgico difcil,
exigindo recurso frequente serologia e condicionando deste modo atrasos,
por vezes muito importantes, no diagnstico desta afeco.

5. Quadro clnico
De modo geral trata-se de doena de expresso subaguda, com um perodo de incubao de cerca de duas semanas. Contudo, em certos contextos
309

G. do Carmo

clinicoepidemiolgicos e com alguns agentes etiolgicos como Staphylococcus aureus, o tempo de incubao mais curto e as manifestaes clnicas
mais exuberantes. No entanto, na maioria dos casos, trata-se de doena com
evoluo de vrias semanas e com uma gama variada de sinais e sintomas,
dos quais os mais relevantes so febre, anorexia, emagrecimento, prostrao,
artralgias, mialgias e, ainda, se bem que menos frequentes, confuso mental,
alteraes neurolgicas focais, meningite, dor torcica, dor abdominal, e, ainda,
insuficincia congestiva de grau varivel. No exame objectivo, no esquecendo
a extrema variabilidade de apresentao da doena, os dados positivos mais
frequentes e relevantes so a febre, que o sinal/sintoma mais constante da EI
(90 a 95%)4, os sopros cardacos, quer se trate de um novo sopro, quer da modificao na intensidade e no timbre de um sopro pr-existente, a esplenomegalia, os sinais neurolgicos focais, os ndulos de Osler, as manchas de Janeway,
as manchas de Roth e as hemorragias subungueais. Sendo certo que todas estas
manifestaes e mais algumas outras podem estar presentes, importante
lembrar que, de maneira geral, o quadro clnico muito polimrfico e por vezes
extremamente oligossintomtico. A doena, com frequncia, apresenta-se apenas e durante muito tempo como sndrome febril indeterminada. Estas particularidades constituem um grande desafio aos clnicos que se confrontam,
assim, com EI de muito difcil diagnstico. A terminar este captulo apenas
mais duas chamadas de ateno. A primeira que, nas endocardites do corao direito, que tm vindo a aumentar devido ao incremento da toxicodependncia, muito frequente no se ouvirem sopros e no haver grandes
repercusses hemodinmicas, apesar de grandes destruies valvulares, dado
que um corao de regime tensional mais baixo. A segunda que nestes
doentes onde ocorrem mais frequentemente os processos de tromboembolismo pulmonar, traduzidos por manifestaes clnicas e semiolgicas conhecidas,
como so os fervores crepitantes e atritos pleurais4.

6. Diagnstico
Decorrente de tudo o j foi dito, bvio que o diagnstico da EI por
vezes difcil e exige do clnico grande acuidade e correcta utilizao e interpretao dos recursos tcnicos de diagnstico actualmente disponveis. Assim,
a primeira condio para o xito do diagnstico a correcta avaliao clinicoepidemiolgica do quadro clnico, valorizando, adequadamente, os dados
anamnsticos e comportamentais. Depois, na tentativa de identificao do
agente etiolgico, no basta efectuarem-se as hemoculturas seriadas em nmero conveniente (nunca menos que trs) e com uma correcta execuo tcnica, em que a assepsia primordial. H, tambm, que ter presente a possibilidade de existirem bactrias nutricionalmente deficientes a exigirem meios
de cultura apropriados, com enriquecimento particular, e imprescindvel
310

Endocardite infecciosa

no esquecer que, nalguns casos, como no das infeces por Coxiella burnetii,
h que recorrer serologia. Ainda, no que respeita aos exames analticos,
importante saber que as EI decorrem com leucocitose e neutrofilia, com velocidade de sedimentao eritrocitria e PCR elevadas, com anemia, mais ou
menos importante, conforme o tempo de doena, normoctica e normocrmica, e que o sedimento urinrio , habitualmente, patolgico com proteinria
e hematria. Nos estudos de imagem importante recordar que o ecocardiograma transesofgico tem acuidade de diagnstico superior ao do eco transtorcico, mas que, mesmo assim, a no visualizao de vegetaes no exclui
o diagnstico de EI e que, no contexto de uma clnica suspeita mas com ecocardiogramas normais, o que h a fazer repetir os exames de imagem alguns
dias mais tarde. Outro exame com interesse no diagnstico em contextos clnicos particulares como so a existncia de leses septais e abcessos do anel
perivalvular, ainda no visualizveis nos exames de imagem, o electrocardiograma, que detecta precocemente alteraes de actividade elctrica muito
sugestivas. O radiograma do trax um meio de diagnstico importante, nos
casos de EI do corao direito, frequentemente oligossintomticas, porque
permite detectar imagens compatveis com tromboembolismo sptico, como,
por exemplo, abcessos pulmonares, derrames ou empiemas. Mas, como j anteriormente afirmado, o diagnstico desta entidade, apesar de todos os recursos disponveis muito difcil. Com o intuito de ultrapassar essas dificuldades
e semelhana do que foi feito, no passado, com os critrios de Jones para a
febre reumtica, um grupo de cientistas da Universidade de Duke, nos EUA,
elaborou um conjunto de regras, recentemente modificadas, para ajudar
confirmao do diagnstico nos casos mais complexos. Este esquema de avaliao baseia-se em critrios microbiolgicos, anatomohistolgicos e clnicos e
permite pela conjugao de critrios major e minor a assuno do diagnstico
da endocardite em EI confirmada, EI possvel ou EI rejeitada. Apesar de inicialmente estes critrios de Duke terem sido pensados para fins, essencialmente,
de investigao, eles constituem-se hoje como uma real ajuda aos clnicos.

7. Tratamento
Antes dos antibiticos, a evoluo da EI era, inexoravelmente, fatal3-5.
Actualmente, com os frmacos disponveis e com os conhecimentos das suas
propriedades farmacocinticas e farmacodinmicas e, bem assim, da fisiopatologia da doena e, em particular, do modo de formao das vegetaes e
das consequncias da resultantes para as populaes bacterianas, os resultados so muito diferentes. Contudo, indispensvel que o tratamento seja
institudo o mais precocemente possvel, com antibiticos bactericidas, por
via endovenosa (apesar de haver j disponveis frmacos com grande biodisponibilidade e que permitem atingir por via oral concentraes sricas do
311

G. do Carmo

antibitico equiparveis s obtidas por via endovenosa, a gravidade potencial


da doena no permite correr riscos, como seja o de uma inadequada absoro
do frmaco a nvel intestinal) e durante um perodo de tempo conveniente,
habitualmente nunca menos de trs/quatro semanas nos casos mais favorveis,
chegando s seis ou oito semanas nas infeces protsicas ou nos casos de
patognios particulares como Staphylococcus aureus e Candida albicans. No
caso de EI devida a Coxiella burnetii o tratamento tem que ser feito conjuntamente com doxiciclina e com cloroquina, por um perodo nunca inferior a
dois ou mesmo trs anos. Embora hoje se defenda que a teraputica antimicrobiana seja em monoterapia, h casos em que existe benefcio na associao sinrgica de alguns frmacos, como o caso do tratamento das EI por
enterococos4. De igual modo, nos casos de doena sem agente isolado, se
aconselha a associao de um betalactmico e de um aminoglicosdeo.
O quadro 1 apresenta, de forma simplificada, os principais esquemas teraputicos, mais aceites na actualidade, para tratamento das EI causadas
pelos patognios mais comuns.
No caso de EI protsica, independentemente do tipo de prtese e da
vlvula atingida, o esquema teraputico semelhante, em termos de frmacos a utilizar, mas as posologias so as mximas toleradas e por perodos de
tempo, de pelo menos, seis semanas.

8. Complicaes
As complicaes so frequentes nas EI, podendo at constiturem-se na
primeira manifestao da doena em curso ainda no correctamente diagnosticada, como o caso de alguns acidentes vasculares cerebrais trombo-emblicos. Contudo, o habitual que, independentemente de um correcto
diagnstico e de uma adequada e atempada teraputica instituda, elas
venham a suceder no decurso do prprio tratamento. Entre as mais frequentes,
e constituindo-se sempre como situaes a obrigar ao recurso teraputica
cirrgica, encontram-se a insuficincia cardaca congestiva refractria, os
fenmenos de tromboembolismo sptico de repetio, a constatao da
existncia de uma ou mais vegetaes de grandes dimenses (> 1 cm), a
manuteno do processo infeccioso activo para l de oito a dez dias, apesar
de uma teraputica antibitica correcta. Em todos estes casos, a sua comprovao indicao formal para o recurso rpido cirurgia3-5.

9. Profilaxia
Embora, segundo alguns autores, seja discutvel o benefcio da profilaxia,
as altas taxas de morbilidade e mortalidade da EI justificam o recurso a essas
312

Endocardite infecciosa

Quadro 1. Principais esquemas teraputicos da EI, tendo em conta os agentes mais


frequentes
Microrganismo

Antibitico

Dose e via

Tempo

S. viridans, S. bovis
(MIC <0,1 mg/ml)

Penicilina G
ou ceftriaxona

12 milhes/UI/dia, por via e.v.


2 g/dia, por via e.v.

4 semanas
4 semanas

S. viridans, S. bovis
Penicilina G
(MIC >0,1 e <0,5 mg/ml) + gentamicina

12 a 18 milhes/UI/dia,
por via e.v.
1 g /kg/de 8-8 h por via e.v.

4 semanas
2 semanas

Enterococos, S. viridans
(MIC >0,5 mg /ml)

Penicilina G
+ gentamicina

18 a 30 milhes/UI/dia, por via e.v.


1 g/kg/de 8-8 h por via e.v.

4 a 6 semanas
4 a 6 semanas

Ampicilina
+ gentamicina

12 g/dia, por via e.v.


1 g/kg/de 8-8 h por via e.v.

4 a 6 semanas
4 a 6 semanas

Vancomicina
+ gentamicina

1 g/de 12-12 h, por via e.v.


1 g/kg/de 8-8 h por via e.v.

4 a 6 semanas
4 a 6 semanas

Oxacilina ou

9 a 12 g/dia, por via e.v.

4 a 6 semanas

Flucloxacilina
+ gentamicina

9 a 12 g/dia, por via e.v.


1 g/kg/de 8-8 h por via e.v.

4 a 6 semanas
3 a 5 dias

Estafilococos sensveis
meticilina

Vancomicina

1 g/de 12-12 h, por via e.v.

4 a 6 semanas

Estafilococos resistentes
meticilina

Vancomicina

1 g/de 12 h-12 h, por via e.v.

4 a 6 semanas

Bactrias do grupo
HACEK

Ceftriaxona
ou ampicilina
+ gentamicina

2 g/dia, por via e.v.


12 g/dia, por via e.v.
1 g/kg/ de 8-8 h por via e.v.

4 semanas
4 semanas
4 semanas

medidas. Tendo como referncia as orientaes da Associao Americana de


Cardiologia, revistas em 1997, os princpios gerais assentam nos seguintes
aspectos: 1) O risco do doente para o desenvolvimento de EI; 2) a possibilidade de ocorrncia de bacteriemia, aps os diferentes procedimentos mdicos previstos; 3) os potenciais efeitos adversos da teraputica antibitica
proposta. Estas recomendaes estratificam os doentes cardacos em categorias de alto, moderado ou baixo risco, sendo a profilaxia recomendada
para as duas primeiras. Relativamente aos procedimentos mdicos que se
devem considerar, os estomatolgicos so os principais, atendendo abundante flora existente na cavidade oral e ao predomnio de Streptococcus
viridans, patognio com particular capacidade para causar endocardite. De
igual modo, as manifestaes genitourinrias e gastrenterolgicas devem
ser, sempre, consideradas. Os regimes aconselhados so, no caso de manipulaes dentrias, uma dose nica de 2 g de amoxacilina oral, uma hora
antes da interveno e, no caso das actuaes urolgicas, ginecolgicas,
obsttricas e gastrintestinais, administrao de 2 g de ampicilina por via e.v.
+ 1,5 mg/kg de gentamicina, por via endovenosa, 30 min antes dos procedimentos, seguido de 1 g de ampicilina por via endovenosa, seis horas aps a
interveno.
313

G. do Carmo

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314

Seco 12

MENINGITES E OUTRAS INFECES


DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL
EPIDEMIOLOGIA, ETIOLOGIA,
CLNICA E DIAGNSTICO

Francisco Antunes

1. Introduo
As infeces do sistema nervoso central (SNC) incluem as meningites, as
encefalites e os abcessos cerebrais. A meningite um processo inflamatrio
do SNC identificado por um nmero aumentado de leuccitos no lquido
cefalorraquidiano (LCR), que se deve distinguir da sndrome menngea
causada por doenas infecciosas e no-infecciosas. A encefalite tem caractersticas clnicas sobreponveis meningite, porm, naquela, em regra, as
alteraes do estado de conscincia mais precoce, relativamente ao
desenvolvimento do coma1.

2. Meningites
Meningites vricas
Os vrus so a causa mais frequente de sndrome menngea assptica
aguda (meningite, com pleiocitose linfocitria, para a qual a causa no
aparente, aps a avaliao inicial e exames directos e culturais do LCR)2.
Os agentes mais frequentes da sndrome menngea assptica aguda so os
enterovrus, os arbovrus, o vrus da papeira, o vrus da coriomeningite linfocitria, os vrus herpes e o vrus da imunodeficincia humana (VIH).
Os enterovrus (vrus echo e coxsachie) so a principal causa de sndrome
menngea assptica aguda (80 a 85% dos casos em que o agente foi identificado). A transmisso fecal-oral e, tambm, provavelmente, por via respiratria, sendo as crianas mais susceptveis do que os adultos (os enterovrus
mantm-se, neste grupo etrio, a causa mais frequente de meningite assptica).

Redigido segundo o acordo ortogrfico antigo

315

F. Antunes

Os arbovrus mais comuns, responsveis por meningite assptica, so o vrus


da encefalite de So Lus e os vrus flavi2, com maior incidncia nos meses
mais quentes do ano, em que maior o risco de contacto com o vector. A
infeco pelo vrus da papeira mais frequente no inverno e na primavera,
podendo ocorrer o envolvimento do SNC, sem evidncia de parotidite (40 a 50%
dos casos). Numa populao no imunizada, o vrus da papeira uma das
causas mais frequentes de meningite assptica e de encefalite. Os homens
so mais atingidos do que as mulheres (duas a cinco vezes mais), sendo o
pico da incidncia no grupo etrio dos cinco aos nove anos (a incidncia
da papeira diminuiu, drasticamente, com a vacinao). A meningite assptica por vrus da coriomeningite linfocitria , actualmente, muito rara,
sendo a transmisso do vrus ao homem por contacto com roedores. Os
vrus herpes incluem vrus herpes simplex tipos 1 e 2 (VHS-1 e VHS-2), vrus da
varicela zster (VVZ), vrus citomeglico (VCM), vrus de Epstein-Barr (VEB) e
vrus herpes humanos 6 e 7 (VHH-6 e VHH-7). A meningite por VHS est mais
associada primo-infeco genital por VHS-2 e menos vezes ligada recorrncia do herpes genital3. A primo-infeco e as recorrncias por VHS-1 raramente resultam em meningite4. A meningite assptica por VVZ tem sido
identificada em doentes com ou sem leses cutneas da varicela5. A meningite por VHH-6 tem sido vinculada com a rosola infantum, a encefalite e
com as convulses recorrentes em crianas, aps transplante de medula ssea6. VCM e VEB podem causar meningite assptica, com sndrome mononuclesica, principalmente, em imunocomprometidos. A meningite associada
infeco por VIH pode ocorrer no decurso da primo-infeco ou em qualquer
estdio evolutivo.
As manifestaes clnicas das meningites vricas dependem da idade do
hospedeiro e do seu estado imunitrio, sendo mais exuberantes no perodo
neonatal (vrus entricos), com febre, acompanhada por vmitos, anorexia,
exantema ou, ainda, sintomas e sinais de envolvimento do aparelho respiratrio superior2. O envolvimento neurolgico caracteriza-se por rigidez da
nuca e abaulamento da fontanela anterior no recm-nascido, podendo estar
alterado o estado de conscincia, mas, em regra, sem sinais neurolgicos
focais. A mortalidade por meningo-encefalite nos recm-nascidos pode atingir 10%. Para alm desta idade a clnica , em regra, menos exuberante2. A
durao da doena no ultrapassa uma semana, acontecendo que muitos
doentes melhoram aps a puno lombar, provavelmente por reduo da
presso intracraniana.
A pleiocitose do LCR est, quase sempre, presente, sendo a contagem de
clulas entre 100 a 1.000/mm3 ou, ainda, mais elevada2. Na fase inicial pode
haver predomnio de polimorfonucleares. O predomnio de polimorfonucleares no LCR obriga instituio de teraputica antibitica, como se fosse
uma meningite bacteriana, at que esta possa ser excluda. As protenas e
a glucose no LCR esto, em regra, dentro de valores normais, porm as
316

Meningites e outras infeces do SNC Epidemiologia, etiologia, clnica e diagnstico

primeiras podem estar, discretamente, aumentadas e a segunda diminuda.


A identificao do agente possvel por:
Isolamento de vrus entricos (excepto o vrus da poliomielite) da orofaringe e do recto.
Subida para mais do qudruplo dos ttulos de anticorpos, na reaco de
fixao do complemento ou na da inibio da hemaglutinao, no sangue colhido na fase aguda e na convalescena, no caso da infeco por
vrus da papeira.
Isolamento de vrus da coriomeningite linfocitria e de VHS possvel a
partir de culturas obtidas do LCR e da camada de leuccitos do sangue.
Os recentes avanos nas tcnicas de polymerase chain reaction (PCR) permitem identificar no LCR as meningites vricas por enterovrus, arbovrus
(vrus de West Nile), VHS-2, VEB e VIH7.

Meningites bacterianas
A incidncia anual das meningites bacterianas de cinco a 10 casos por
100.000 indivduos. Os agentes mais frequentes das meningites bacterianas
so Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogens, Streptococcus agalactiae, bacilos aerbios
Gram-negativo, Staphylococcus aureus e Staphylococcus epidermidis e, mais
raramente, Nocardia, enterococos, anaerbios e difterides. A meningite por
Haemophilus influenzae mais frequente em crianas com idade inferior aos
seis anos, sendo 90% dos casos da responsabilidade das estirpes capsuladas
do tipo b. A utilizao da vacina conjugada anti-Haemophilus veio reduzir,
profundamente, a incidncia das infeces na criana pelas estirpes invasivas
de Haemophilus influenzae tipo b. A meningite por Haemophilus influenzae
em crianas mais velhas e em adultos sugere a presena de factores predisponentes sinusite, otite mdia, epiglotite, pneumonia, diabetes mellitus,
alcoolismo, esplenectomia ou asplenia, traumatismo craniano com fstula de
LCR e imunodeficincia (por exemplo, hipogamaglobulinemia), sendo a mortalidade de 3 a 6%. A meningite por Neisseria meningitidis mais frequente em crianas e adultos jovens (os doentes com deficincias nos componentes terminais do complemento tm risco aumentado), sendo a mortalidade
de 3 a 13%, e a meningite por Streptococcus pneumoniae mais frequente
em adultos e a mortalidade de 19 a 26%. Os doentes tm, em regra, um
foco de infeco pneumoccica contguo ou distncia (pneumonia, otite
mdia, mastoidite, sinusite e endocardite). Streptococcus pneumoniae o agente mais frequente de meningite nos doentes com fractura da base do crnio e
com fstula de LCR. O risco de maior gravidade associa-se a esplenectomia ou
asplenia funcional, mieloma mltiplo, hipogamaglobulinemia, alcoolismo,
malnutrio, doena heptica ou renal crnica, sndrome de Wiskott-Aldrich,
317

F. Antunes

talassemia major e diabetes mellitus. A meningite por Listeria monocytogenes (3.a causa mais frequente de meningite no adulto, a seguir a N.
meningitidis e a S. pneumoniae) acompanhada por mortalidade elevada,
de 15 a 29%, sendo mais frequente no recm-nascido (mais de 10% dos
casos) ou naqueles doentes com factores predisponentes, como idade 50 anos,
alcoolismo, doenas malignas, imunossupresso (por exemplo, transplantados
renais), corticoterapia, diabetes mellitus, doenas heptica ou renal crnicas
e doenas vasculares do colagnio. A meningite por Streptococcus agalactiae
frequente nos recm-nascidos, com mortalidade de 7 a 23%, e nos adultos
parece haver tendncia para aumento da sua frequncia, sendo a mortalidade de 27 a 34%. Os factores de risco para os adultos so idade 60 anos,
diabetes mellitus, parturiente, doena cardaca, doena vascular do colagnio, neoplasia, alcoolismo, doena heptica ou renal e corticoterapia. As
meningites por bacilos aerbios Gram-negativo (por exemplo, Klebsiella spp,
Escherichia coli, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp)
so cada vez mais frequentes, considerando-se a mortalidade entre 30 a 80%.
Os factores de risco so traumatismos cranianos, no contexto de procedimentos neurocirrgicos, recm-nascidos, idosos, imunocomprometidos e aqueles
com spsis por Gram-negativo. A meningite por Staphylococcus aureus enquadra-se no contexto do traumatismo craniano, incluindo os procedimentos
neurocirrgicos e, ainda, no caso de fstula do LCR. Para alm destas causas
predisponentes, outros factores podem estar envolvidos no processo, como
endocardite ou infeco para-espinhal, diabetes mellitus, alcoolismo, insuficincia renal crnica, requerendo hemodilise, toxicodependncia de drogas
injectveis e neoplasias, para alm da sinusite, osteomielite e pneumonia,
sendo a mortalidade de 14 a 17%. Staphylococcus epidermidis a causa
mais frequente de meningite bacteriana no caso de shunts do SNC, sendo mais raros os difterides. As meningites por Nocardia ocorrem em doentes com factores predisponentes; as meningites por enterococos so registadas, principalmente, em doentes peditricos com patologia do SNC; as
meningites por anaerbios so, muitas vezes, polimicrobianas e associadas a
focos de contiguidade.
A meningite bacteriana cursa com febre, cefaleias, meningismo e sinais
de disfuno cerebral (por exemplo, confuso mental, delrio ou diminuio
do nvel de estado da conscincia, podendo ir da letargia ao coma)8. O meningismo pode-se acompanhar por Kernig e Brudzinski. A paralisia dos pares
cranianos III, IV, VI, VII ou VIII pode estar presente, assim como sinais focais.
As convulses ocorrem em cerca de uma tera parte dos doentes. O exantema, de incio eritematoso e macular, evolui, rapidamente, para a fase petequial e, posteriormente, para a forma purprica. O exantema regista-se em
cerca de 50% dos doentes com meningococemia, com ou sem meningite,
podendo ser semelhante quele que se regista em esplenectomizados com
spsis por Streptococcus pneumoniae ou por Haemophilus influenzae tipo b.
318

Meningites e outras infeces do SNC Epidemiologia, etiologia, clnica e diagnstico

A perda da audio (por labirintite purulenta) pode observa-se em mais de


30% dos doentes.
O diagnstico de meningite bacteriana assenta nas caractersticas do LCR,
com contagem de clulas de 1.000 a 5.000/mm3, com predomnio de polimorfonucleares (cerca de 10% podem ter predomnio de linfcitos, particularmente os recm-nascidos com meningite por Listeria monocytogenes)8. A
concentrao da glucose no LCR est diminuda (< 40 mg/dl) e as protenas
esto aumentadas. A colorao Gram do LCR permite a rpida identificao
do agente etiolgico em 60 a 90% dos casos, sendo a probabilidade menor
naqueles doentes sujeitos a teraputica antibitica prvia. O exame directo
(microscpico) do LCR por colorao Gram ou a cultura permitem a identificao do microrganismo em 70-90% dos doentes. As hemoculturas so positivas em 50% dos doentes com meningite. A colheita de LCR e de sangue,
para exames microbiolgicos, devem ser obtidas antes da teraputica antibitica. Os testes rpidos de diagnstico (contra-imuno-electroferese, aglutinao do ltex) detectam antignios de Neisseria meningitidis, por Haemophilus influenzae tipo b, por pneumococo, por estreptococo e por Escherichia
coli9. A utilizao por rotina destes testes tem sido questionada. O uso de
antignios para identificao dos agentes patognicos das meningites bacterianas mais frequentes est indicado nas seguintes circunstncias:
Para confirmar resultados do exame directo pouco claros.
Se o LCR mostra pleiocitose marcada, mas o exame microscpico negativo.
Se foi instituda teraputica antibitica antes da colheita do LCR.
A tcnica de PCR poder ser til no diagnstico etiolgico das meningites
bacterianas, principalmente, naqueles casos em que o Gram no LCR negativo, assim como os testes rpidos de diagnstico e as culturas10. A protena
C reactiva tem sensibilidade e especificidade elevada para distinguir as meningites bacterianas das vricas, estando aumentada nas primeiras11. A procalcitonina, que um polipptido que est aumentado nas infeces bacterianas graves, pode ser til no diagnstico diferencial entre meningites
bacterianas e vricas12. A tomografia axial computorizada (TAC) e a ressonncia magntica (RMN) so teis nos doentes com febre persistente (apesar da
teraputica antibitica), com evidncia clnica de aumento da presso intracraniana, com sinais neurolgicos focais, com disfuno neurolgica persistente ou com parmetros anormais do LCR ou das culturas13.

Outras causas de meningite


As meningites por espiroquetas (Treponema pallidum e Borrelia burgdorferi), por fungos (Cryptococcus neoformans, Candida e Coccidioides immitis) e
a meningite tuberculosa so tratadas noutros captulos deste Manual. A meningite por amibas de vida livre (Naegleria fowleri e Acantamoeba), tem duas
319

F. Antunes

formas de evoluo, isto a aguda, rapidamente mortal, em dois a trs dias,


e a subaguda ou crnica de incio insidioso, podendo evoluir para a morte em
duas a quatro semanas ou, mesmo, em mais tempo, isto , em cinco a 18 meses14.

3. Encefalites
Diversos agentes infecciosos e no infecciosos causam encefalite aguda,
incluindo alguns dos microrganismos responsveis por meningites. As infeces por VHS e por VVZ representam a causa mais frequente de encefalites
vricas, sendo as nicas para as quais se dispe de teraputica etiotrpica. A
infeco por VHS responsvel pela forma mais grave de infeco vrica do
crebro, sendo a mortalidade, sem teraputica, superior a 70%1. A maior
parte dos casos (94 a 96%) da responsabilidade de VHS-1. O envolvimento
do SNC, durante a varicela, varia entre 0,1 a 0,75% e, por outro lado, o
compromisso do SNC no decurso da zona tem maior mortalidade do que a
causada pela varicela15.
A encefalite por VHS caracteriza-se por alteraes do estado de conscincia, com sinais neurolgicos focais, incluindo disfasia, falta de fora e parestesias, estando a febre e as alteraes da personalidade quase sempre presentes, para alm das cefaleias e das convulses (focais ou generalizadas)1.
A encefalite por VHS pode evoluir lentamente ou muito rapidamente, com
progressiva perda de conscincia, que culmina em coma. A evidncia clnica
de compromisso do lobo temporal est, quase sempre, associada a encefalite
por VHS (diagnstico diferencial com abcesso ou empiema subdural, tuberculose, criptococose, toxoplasmose, infeco por VCM, tumor ou hematoma
subdural). Relativamente encefalite por VVZ, a ataxia o sinal neurolgico
mais comum. As outras manifestaes clnicas so cefaleias, febre e vmitos,
muitas vezes acompanhadas por alteraes do estado de conscincia e por
convulses. Para alm destas, esto descritos sinais neurolgicos focais, incluindo disfuno dos pares cranianos, afasia e hemiplegia. A encefalite a
manifestao mais frequente associada ao zster, a qual se verifica em doentes de idade avanada, em casos de imunossupresso e naqueles casos com
zster disseminada. Alguns doentes com zster oftlmico podem desenvolver
(mais tarde, semanas ou mesmo meses) hemiplegia contralateral.
Os estudos do LCR em doentes com encefalite por VHS no so de diagnstico, sendo a contagem de clulas superior a 100/mm3, com predomnio
de linfcitos. A presena de eritrcitos no LCR sugere o diagnstico de encefalite herptica. As protenas podem estar aumentadas. Cerca de 5 a 10%
dos doentes tm, na primeira avaliao, LCR normal. A PCR para identificar
ADN-VHS no LCR muito sensvel e especfica, pelo que o mtodo mais
adequado para o diagnstico de encefalite herptica16. A electro-encefalografia revela actividade de ondas ponta-e-lentas e descargas epileptiformes
320

Meningites e outras infeces do SNC Epidemiologia, etiologia, clnica e diagnstico

lateralizantes, peridicas, localizadas, principalmente, nas regies temporal


e frontotemporal. A TAC mostra reas de baixa densidade, com efeito de
massa localizada no lobo temporal, sendo, no entanto, para muitos, a RMN
o mtodo de imagem mais apropriado para a orientao do diagnstico de
encefalite herptica (demonstra, precocemente, as leses nos lobos temporal
e orbitofrontal)17. A biopsia cerebral foi relegada para segundo plano, a
favor da PCR, no diagnstico da encefalite por VHS. Na encefalite por VVZ,
o LCR , muitas vezes, anormal, com pleiocitose custa dos linfcitos e aumento das protenas. O electro-encefalograma mostra anomalias difusas,
porm alteraes focais podem ocorrer, mesmo sem actividade convulsiva. O
VVZ pode ser cultivado a partir da biopsia cerebral e detectado por PCR.

4. Abcessos cerebrais
A maioria dos casos diagnosticada na 3.a ou 4.a dcadas de vida, mas
podem ocorrer em qualquer idade. A epidemiologia dos abcessos cerebrais
mudou na era dos antibiticos, tendo diminudo a incidncia pelas causas
tradicionais, tais como sinusite aguda ou crnica, otite mdia crnica, traumatismo craniano penetrante, infeco dentria, aumentando a sua incidncia nos doentes imunocomprometidos (transplantados de rgos e medula
ssea, infectados por VIH/sida e doentes sob quimioterapia oncolgica)18. Os
agentes mais frequentes, isolados em 60 a 70% dos abcessos cerebrais, so
os estreptococos (aerbios, anaerbios e micro-aeroflicos)19. Abcessos por
Staphylococcus aureus (aps traumatismo ou craniotomia) podem ocorrer
em indivduos com endocardite ou com traumatismo craniano. Para alm
destes, so agentes de abcessos cerebrais Bacteroides fragilis, enterobactericeas e, mais raramente, Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes e Nocardia. Dos fungos, Candida pode causar
abcessos mltiplos e microscpicos, Aspergillus tem o foco de desenvolvimento primrio no pulmo ou em zonas adjacentes ao crebro, e mucormicose
uma das mais fulminantes infeces fngicas. Em regra, existe uma causa
predisponente (neutropenia, doena hematolgica maligna, diabetes mellitus, doena heptica, doena granulomatosa crnica, toxicodependentes de
drogas por via endovenosa, ps-craniotomia, transplantados de rgo, infectados por VIH e corticoterapia, para alm de outras). As manifestaes clnicas (cefaleias, nuseas e vmitos, convulses, rigidez da nuca e edema da
papila, alteraes do estado de conscincia e sinais neurolgicos focais)
ocorrem, secundariamente, presena de uma massa ocupando espao.
A apresentao clnica (febre, cefaleias e dfice neurolgico) depende,
fundamentalmente, do tamanho e da localizao da leso no crebro ou no
cerebelo. A puno lombar est contra-indicada no caso de suspeita de abcesso cerebral, dado o risco de herniao e, por outro lado, as alteraes
321

F. Antunes

citoqumicas so inespecficas e o exame cultural , na maioria dos casos,


negativo. O diagnstico de abcesso cerebral bacteriano foi revolucionado
com a TAC (excelente para o exame do parnquima cerebral, dos seios perinasais, da mastide e do ouvido mdio)19. Tipicamente, a TAC revela leso
hipodensa com um anel perifrico com captao de contraste, rodeada por
um halo de edema. No entanto, a RMN , actualmente, o meio de imagem
de escolha para o diagnstico do abcesso cerebral pela sua maior sensibilidade em detectar, precocemente, a cerebrite, para alm de evidenciar melhor contraste entre o edema e o crebro e, ainda, pela identificao das
leses satlites20. Para estabelecer o diagnstico definitivo e o isolamento do
agente recomendada a aspirao do abcesso guiada por TAC ou RMN. No
abcesso cerebral fngico, os mtodos no-invasivos de diagnstico (por
exemplo, estudo do LCR, TAC e RMN) so pouco especficos, com alguma
excepo, sendo a biopsia cerebral o mtodo mais adequado, com aplicao
de tcnicas de colorao apropriadas para os fungos21.

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322

Seco 12 Meningites e outras infees do SNC

TRATAMENTO

A. Mota Miranda

1. Introduo
As infees do sistema nervoso central (SNC) tm formas de apresentao
clnica variada, sendo as mais frequentes a meningite e a encefalite. As sndromes focais, menos comuns, so entidades neurocirrgicas e incluem o abcesso
cerebral, o empiema subdural e o abcesso epidural. Estas patologias constituem
emergncias mdicas, que obrigam a um diagnstico rpido, considerando a
mltipla etiologia, infeciosa (vrus, bactrias, fungos e parasitas) ou no infeciosa, e a um tratamento precoce para reduzir a sua elevada morbilidade e
mortalidade. Logo, a instituio imediata de teraputica antimicrobiana emprica, baseada nos dados epidemiolgicos, idade do doente e fatores predisponentes, precedida de estudo do lquido cefalorraquidiano (LCR) e de, pelo
menos, duas hemoculturas, fundamental para atingir esse objetivo. No deve
ser descurada, ainda, a manuteno das funes vitais e o controlo das complicaes que podem surgir em doentes graves, com disfuno neurolgica e
de outros rgos, os quais podero pr em risco imediato a vida desses doentes. O recurso a tcnicas de neuroimagem a preceder a puno lombar, caso se
justifique, no deve obstar ao atraso na investigao ou ao incio de tratamento. Nesse caso, deve instituir-se o tratamento antimicrobiano at se excluir situao neurolgica que contra-indique, de modo absoluto, esse procedimento.
Ainda, se o transporte do doente a hospital especializado se prev ser demorado, torna-se mandatria a instituio de tratamento antimicrobiano, mesmo
sem colheita de LCR para exame microbiolgico. Em ambos os casos, deve
proceder-se execuo de duas hemoculturas, antes do incio da teraputica
antimicrobiana. Embora o tratamento antimicrobiano tenha reduzido, de modo
significativo, a morbilidade e a mortalidade das infees do SNC, deve notar-se
que continuam a ser doenas temveis, mesmo aquelas para as quais est disponvel tratamento etiotrpico eficaz1. Assim, a melhor estratgia deve
apoiar-se na preveno, atualmente possvel para algumas delas atravs de
vacinas especficas, a maioria integrada nos Programas Nacionais de Vacinao.

2. Meningite aguda bacteriana


Apesar do melhor conhecimento cientfico, a meningite bacteriana continua a ser causa importante de morte em crianas e adultos e, tambm,
323

A. Mota Miranda

Quadro 1. Tratamento da meningite bacteriana


Deve ser feito em UCI, sempre que possvel
Etiotrpico antibioterapia esterilizao do processo infecioso
Cefalosporinas de 3.a gerao cefotaxima, ceftriaxona
Ampicilina
Vancomicina
Atenuao da resposta inflamatria
Corticoterapia dexametasona
Tratamento da hipertenso intracraniana (PIC > 15/20 mmHg)
Suporte ou sintomtico

causa relevante de sequelas neurolgicas permanentes1-4. Se a preveno


deve ser o objetivo prioritrio, no deve descurar-se a importncia do diagnstico precoce e do seu tratamento, tendo em considerao, neste contexto, a emergncia de resistncias aos antimicrobianos. De uma doena uniformemente fatal antes do advento da antibioterapia, o prognstico da
meningite bacteriana modificou-se, consideravelmente, com a disponibilidade de antibiticos potentes e da melhoria dos cuidados de sade, em que
foi relevante o desenvolvimento das Unidades de Cuidados Intensivos (UCI).
O seu tratamento deve incluir, alm da teraputica etiotrpica, medidas
sintomticas e de suporte, em particular das funes vitais, e atitudes medicamentosas que atenuem a resposta inflamatria no espao subaracnoideu,
principal fator que contribui para o prognstico desfavorvel da doena
(Quadro 1)2-7. A teraputica antibitica emprica deve iniciar-se o mais precocemente possvel, considerando as hipteses etiolgicas mais provveis, de
acordo com os dados epidemiolgicos, idade, aspetos clnicos, comorbilidades, resultados do Gram e dos testes de pesquisa de antignios capsulares,
bem como da possibilidade de resistncia antimicrobiana. A medicao dever ser administrada por via endovenosa e em doses menngeas, tendo em
ateno a penetrao do antimicrobiano atravs da barreira hematoenceflica, de modo a atingirem-se concentraes locais superiores s concentraes
bactericidas mnimas (CBM)2-4,7,8. Vrios fatores influenciam a atividade bactericida dos antibiticos, citando-se o grau de inflamao menngea e caractersticas inerentes aos frmacos, como a lipossolubilidade, o grau de ionizao, a ligao s protenas, o peso molecular e o pH, entre outros. O
conhecimento destes aspetos importante para se selecionar o antibitico
com as caractersticas adequadas, que favoream a sua eficcia antimicrobiana no espao subaracnoideu2-4,7,8. Uma vez identificado o agente etiolgico,
o tratamento antibitico poder ser modificado de acordo com a sua sensibilidade aos antimicrobianos. Entre vrios, a penicilina G, a ampicilina, as cefalosporinas de 3.a gerao cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima e cefepima
324

Meningites e outras infees do SNC Tratamento

Quadro 2. Teraputica emprica da meningite bacteriana por grupo etrio


Etiologia

Antibitico
Recm-nascido

Streptococcus do grupo B (agalactiae)

Cefotaxima ou ceftriaxona + ampicilina

L. monocytogenes
Bacilos entricos Gram-negativo
(E. coli, Klebsiella spp)
1 ms-23 meses
Cefotaxima ou ceftriaxona + vancomicina

N. meningitidis
S. pneumoniae
H. influenzae tipo b
Streptococcus do grupo B (agalactiae)
E. coli

2 anos/ 50 anos
N. meningitidis

Cefotaxima ou ceftriaxona + vancomicina

S. pneumoniae
> 50 anos
S. pneumoniae

Cefotaxima ou ceftriaxona + ampicilina + vancomicina

N. meningitidis
L. monocytogenes
Bacilos entricos Gram-negativo

o meropenem e a rifampicina (RFP) atingem concentraes no LCR superiores s CBM para os agentes mais habituais de meningite, constituindo, por
estas razes, os frmacos principais para uso nessas situaes2-4,7,8. No entanto, a nvel mundial tm surgido vrios tipos de resistncia aos antimicrobianos de bactrias Gram-positivo e Gram-negativo, situao que importa conhecer para otimizar a teraputica9,10. O tratamento emprico deve
fundamentar-se na administrao de antibiticos bactericidas, habitualmente,
uma cefalosporina de 3.a gerao cefotaxima ou ceftriaxona associada
ampicilina nos recm-nascidos e em adultos com idade superior a 50 anos e
imunodeprimidos, e vancomicina em lactentes, crianas e adultos, bem
como em doentes com traumatismo craniano, com shunts para derivao de
LCR (ventriculoperitoneais) ou submetidos a atos neurocirrgicos e imunodeprimidos, nestes casos, usando a ceftazidima, cefepima ou o meropenem pela
possibilidade etiolgica de Pseudomonas aeruginosa, (Quadros 2 e 3)2-4,7,11.
Este tratamento dever ser modificado aps a identificao do agente etiolgico e o conhecimento do estudo de sensibilidade aos antimicrobianos
(Quadro 4)2-4,7,11. No quadro 5 mostra-se a posologia dos frmacos usados no
tratamento da meningite bacteriana, em crianas e adultos2-4,7. A emergncia
325

A. Mota Miranda

Quadro 3. Teraputica emprica da meningite bacteriana por fator predisponente


Etiologia

Antibitico
Traumatismo craniano
cefotaxima ou ceftriaxona + vancomicina

S. pneumoniae
H. influenzae tipo b
Streptococcus grupo A b-hemoltico

Aps traumatismo penetrante, neurocirurgia ou shunts para derivao de LCR


ceftazidima ou cefepima ou meropenem + vancomicina

S. aureus
Staphylococcus coagulase-negativo
Bacilos entricos Gram-negativo
P. aeruginosa

Com condies predisponentes*


S. pneumoniae

cefotaxima ou ceftriaxona ou ceftazidima

Listeria monocytogenes

ou meropenem + ampicilina + vancomicina

Bacilos entricos Gram-negativo


P. aeruginosa
*Alcoolismo,

cirrose heptica, insuficincia renal crnica, diabetes mellitus, doenas hemolinfoproliferativas e


outras situaes com compromisso da imunidade celular.

de estirpes de Haemophilus influenzae produtoras de b-lactamase, resistentes ampicilina, e de novos padres de sensibilidade do pneumococo modificaram, radicalmente, o tratamento etiotrpico da meningite bacteriana.
Estes factos devem ter-se em considerao na deciso da teraputica emprica, justificando um conhecimento do panorama epidemiolgico da regio
e da sensibilidade desses microrganismos aos antimicrobianos9,10. Assim, as
cefalosporinas de 3.a gerao cefotaxima e ceftriaxona so os antibiticos
de primeira escolha no tratamento emprico da meningite bacteriana. A
associao da vancomicina deve ser considerada em todos os doentes com
suspeita de meningite pneumoccica, pela possibilidade de existir estirpes
de Streptococcus pneumoniae com resistncia elevada penicilina G concentrao inibitria mnima (CIM) 2,0 /ml bem como deve associar-se
em recm-nascidos e imunodeprimidos a ampicilina, considerando a etiologia
por Listeria monocytogenes2-4,7,11.

Meningite pneumoccica
A introduo da vacina conjugada, 7-valente em 2000 e, posteriormente,
a 13-valente, foi determinante na reduo da incidncia da meningite pneumoccica nos pases desenvolvidos12. A penicilina G e a ampicilina so os
frmacos de eleio para o tratamento da meningite pneumoccica por estirpes sensveis (CIM 0,06 g/ml). No caso de isolados de resistncia inter326

Meningites e outras infees do SNC Tratamento

Quadro 4. Tratamento etiotrpico da meningite bacteriana


Etiologia

Antibitico

Durao
(dias)

N. meningitidis*
CIM < 0,1 g/ml
CIM 0,1-1,0 g/ml

Penicilina G ou ampicilina
Cefotaxima ou ceftriaxona

7
7

CIM < 0,1 g/ml

Penicilina G ou ampicilina

10-14

CIM 0,1-1,0 g/ml

Cefotaxima ou ceftriaxona

10-14

CIM 2,0 g/ml

Vancomicina + cefotaxima ou ceftriaxona

10-14

Cefalosporinarresistente

Vancomicina

10-14

Cefotaxima ou ceftriaxona
Ampicilina

7-10
7-10

S. pneumoniae*

H. influenzae tipo b
b-lactamase+
b-lactamase
L. monocytogenes

Ampicilina ou penicilina G + gentamicina

Streptococcus grupo B (agalactiae)

Penicilina G ou ampicilina

14-21

21

Bacilos entricos Gram-negativo

Cefotaxima ou ceftriaxona

21

P. aeruginosa

Ceftazidima ou cefepima

21

S. aureus meticilinassensvel

Flucloxacilina ou oxacilina

21

S. aureus meticilinarresistente

Vancomicina ( rifampicina)

21

Staphylococcus coagulase-negativo

Vancomicina ( rifampicina)

21

Ampicilina + gentamicina
Vancomicina + gentamicina
Linezolida

14-21

Enterococci spp
Sensvel ampicilina
Resistente ampicilina
Resistente ampicilina e vancomicina

*De acordo com a sensibilidade penicilina G.

mdia (CIM = 0,1-1,0 g/ml), as cefalosporinas de 3.a gerao so a melhor


opo para as estirpes sensveis (CIM < 0,5 g/ml), enquanto para as mais
resistentes penicilina G (CIM > 2,0 g/ml) e, tambm, s cefalosporinas (CIM
1,0 g/ml), a vancomicina ser o frmaco de escolha, apesar do receio de
no se atingirem concentraes adequadas no LCR, sobretudo, em doentes
medicados com dexametasona ou com outro corticide2-4,7,13. No entanto,
no tm sido referidos insucessos teraputicos, quando so usadas as doses
corretas de vancomicina14. Deste modo, considerando a prevalncia de resistncia penicilina G, em vrias regies do globo, a associao de cefalosporina de 3.a gerao com vancomicina dever ser a escolha para o tratamento da meningite pneumoccica. A associao da rifampicina a este esquema
teraputico parece exercer mais rpida esterilizao do LCR, mesmo em
doentes medicados com corticides, favorecendo o seu uso em situaes de
fracasso teraputico ou isolados resistentes s cefalosporinas de 3.a gerao
(CIM > 4,0 g/ml)2-4,7,13. Apesar do meropenem ser alternativa eficaz de tratamento de estirpes sensveis penicilina G, no est, ainda, validado o seu
uso no caso de isolados com elevado grau de resistncia penicilina G ou s
327

A. Mota Miranda

Quadro 5. Tratamento da meningite bacteriana posologia


Antibitico (endovenoso)

Dose no adulto

Dose/kg na criana

Amicacina

5 mg/kg cada 8 h

5-10 mg/kg cada 8 h

Ampicilina

2 g cada 4 h

200-400 mg cada 4 h

Cefepima

2 g cada 8 h

50 mg cada 8 h

Cefotaxima

2 g cada 4-6 h

150-300 mg cada 8 h

Ceftazidima

2 g cada 8 h

100-150 mg cada 8 h

Ceftriaxona

2 g cada 12 h

80-100 mg cada 4 h

Cotrimoxazol

5 mg/ cada 8-12 h

5 mg/kg cada 8-12 h

Flucloxacilina

2 g cada 4 h

100-200 mg cada 6 h

Gentamicina

5 mg/kg cada 8 h

5-7,5 mg/kg cada 8 h

Linezolida

600 mg cada 12 h

10 mg/kg cada 12 h

Meropenem

1 g cada 8 h

40 mg/kg cada 8 h

Oxacilina

1,5-2 g cada 4 h

25-50 mg/ kg cada 6 h

Penicilina G

2 MUI cada 2 h ou 4 MUI cada 4 h 300.000-500.000 UI cada 4 h

Rifampicina

600 mg cada 24 h

10-20 mg cada 12-24 h

Tobramicina

2,5 mg/kg cada 8 h

2,5-5 mg/kg cada 8-12 h

Vancomicina

15-20 mg/kg cada 8-12 h

15 mg cada 6 h

cefalosporinas de 3.a gerao2-4. As novas quinolonas moxifloxacina, gatifloxacina, trovafloxacina (obste a sua hepatotoxicidade), entre outras podero
ser potenciais agentes, sobretudo em associao com as cefalosporinas de 3.a
gerao, para estes casos de multirresistncia, dada a sua eficcia e boa penetrao menngea2-4. A durao do tratamento dever ser de 10 a 14 dias2-4,15.

Meningite por Haemophilus influenzae de tipo b


A incidncia desta forma de meningite e de outras formas clnicas de
doena invasiva teve reduo drstica nos pases desenvolvidos, pela introduo da imunizao com as vacinas conjugadas, perspetivando a possvel erradicao deste agente microbiano16,17. As cefalosporinas de 3.a gerao, cefotaxima ou ceftriaxona, so, atualmente, a base do tratamento da meningite por
Haemophilus influenzae2-4,7. A cefepima outra alternativa eficaz e incua2-4,18.
A ampicilina, durante muitos anos o antibitico de eleio, deixou de ter
328

Meningites e outras infees do SNC Tratamento

atualidade pela ocorrncia frequente de estirpes produtoras de b-lactamases,


que nalgumas regies podem atingir mais de 30% dos isolados2-4. Situao
similar se passa com o cloranfenicol, outrora uma opo de tratamento em
doentes alrgicos aos b-lactmicos e, ainda hoje, a primeira opo, dado seu
baixo custo, nos pases em vias de desenvolvimento2-4. A durao de tratamento da meningite por Haemophilus influenzae de 10 a 14 dias, conquanto
alguns estudos mostrem que bastam sete dias2-4,15,19.

Meningite meningoccica
A penicilina G ou a ampicilina so as primeiras opes para o tratamento
da meningite meningoccica, pois a maioria dos isolados so sensveis a esse
antibitico2-4,7. Porm, tm sido identificadas estirpes de sensibilidade intermdia (CIM = 0,1-1,0 g/ml) em algumas regies Europa, frica do Sul, Canad e Estados Unidos e, excecionalmente, isolados produtores de b-lactamase
com alto grau de resistncia (CIM 250 g/ml) penicilina G2-4. Apesar disso,
estes aspetos no condicionam modificao da orientao do tratamento da
meningite meningoccica, pois esses casos continuam a ser eficazmente tratados com penicilina G2-4. No entanto, nas regies com esses padres de
resistncia as cefalosporinas de 3.a gerao constituem a opo teraputica
mais eficaz2-4. A durao do tratamento de sete dias, conquanto alguns
estudos revelem que quatro dias so suficientes2-4,15,20.

Meningite por Listeria monocytogenes


A ampicilina ou a penicilina G so os frmacos de eleio da listeriose
menngea, sendo que a associao de gentamicina, pelo menos, em estudos
animais, exerce efeito bactericida sinrgico2,4,21,22. As estirpes resistentes
penicilina G so raras, devendo usar-se, nestes casos, o cotrimoxazol2,4,21,22.
O meropenem parece ser uma opo eficaz, mas os estudos so, ainda, insuficientes para validar o seu emprego2,4. As cefalosporinas de 3.a gerao
no so ativas contra Listeria monocytogenes2-4,21,22. O tratamento da meningite por Listeria monocytogenes dever ser de 21 dias, sendo a gentamicina usada durante uma semana2-4,21,22.

Meningite por Streptococcus agalactiae


ou Streptococcus do grupo B
O tratamento consiste na administrao de ampicilina ou de penicilina
G, em associao com a gentamicina2-4,23. As cefalosporinas de 3.a gerao
329

A. Mota Miranda

podero ser uma alternativa igualmente eficaz e a vancomicina ser reservada para doentes alrgicos2-4. A durao da teraputica dever prolongar-se
por 14 a 21 dias2-4.

Meningite por bacilos Gram-negativo


A introduo das cefalosporinas de 3.a gerao veio revolucionar o tratamento das meningites por bacilos entricos, associadas a elevada mortalidade. Com estes frmacos conseguem-se taxas de cura superiores a 80%2-4,24-26.
A cefotaxima, a ceftriaxona so os frmacos de eleio, exceto no caso da
meningite por Pseudomonas aeruginosa, em que deve optar-se pela ceftazidima ou cefepima, em monoterapia ou associada a um aminoglicosdeo2-4,24-26.
A administrao intraventricular de aminoglicosdeos hoje raramente usada, por estar associada a maior morbilidade e mortalidade, sobretudo em
crianas com meningite e ventriculite2-4,27. No entanto, no obsta que possa
usar-se esta via em casos refratrios ao tratamento convencional2-4,27. Em doentes com meningite por bacilos entricos o tratamento dever ser de 21 dias2-4.
Outros antibiticos so o aztreonam, o imipenem, o meropenem e as fluoroquinolonas ciprofloxacina, pefloxacina, gatifloxacina e moxifloxacina.
Contudo, o seu emprego est indicado, apenas, em situaes particulares,
aps identificao etiolgica e estudo de sensibilidade aos antimicrobianos,
revelando microrganismos multirresistentes2,4.

Meningite por Staphylococci


A oxacilina ou a flucloxacilina so a base do tratamento da meningite
por Staphylococcus aureus sensvel meticilina (MSSA)2,4,28. A vancomicina
deve ser reservada para doentes alrgicos penicilina G ou para infees
por microrganismos resistentes meticilina (MRSA) e, ainda, no tratamento
emprico da meningite bacteriana, enquanto se aguardam os resultados dos
testes de sensibilidade aos antimicrobianos2,4,28,29. A associao de rifampicina, embora sem comprovao do seu benefcio, recomendada por alguns
autores, considerando a limitada penetrao da vancomicina no LCR29,30.
Outra estratgia a perfuso endovenosa contnua de vancomicina, na dose
de 50-60 mg/kg por dia. Esta modalidade de tratamento aumenta, significativamente, os nveis no LCR da vancomicina, pelo que pode ser uma opo
em doentes com funo renal normal, aps uma dose inicial de 15 mg/kg29.
No obstante, este tratamento dever ser equacionado em situaes particulares, dada a nefrotoxicidade que ocorre com frequncia nestas situaes,
justificando uma vigilncia apertada deste efeito adverso. A linezolida, o cotrimoxazol e a daptomicina, eventualmente em associao com a rifampicina,
330

Meningites e outras infees do SNC Tratamento

so opes de tratamento destes casos ou quando est contraindicada a


vancomicina, conquanto ainda necessitem de validao clnica2,4,31-35. A durao do tratamento de duas semanas2,4,29. A meningite causada por Staphylococcus coagulase-negativo (Staphylococcus epidermidis), principal
agente das infees dos shunts para derivao de LCR (ventrculo-peritoniais/
auriculares), deve ser tratada com vancomicina, em associao com a rifampicina ou com instilao intraventricular de vancomicina 5-20 mg/dia, no caso
de ausncia de resposta clnica29,36-38. Nestes doentes, recomenda-se tambm
a remoo de todos os componentes do shunt para derivao do LCR infetado e a introduo de derivao externa do LCR, pese o risco de infeo
secundria, predominantemente, por cocos Gram-positivo, se no so tidas em
considerao as condies asspticas na introduo e no manuseamento da derivao externa do LCR2,4,29,36-38. Nestes casos, a durao do tratamento depender
da esterilizao do LCR. Se as culturas de LCR so negativas s 48 horas suficiente uma semana de tratamento, mas se persistem positivas a teraputica
deve manter-se at esterilizao do LCR. A reposio da derivao interna
de LCR s deve ser efetuada aps a negatividade das culturas em 10 amostras
dirias consecutivas2,29,36,38.

Tratamento anti-inflamatrio
O uso dos corticides continua a ser objeto de debate, com estudos mostrando benefcio, em termos de morbilidade e mortalidade, nem sempre
comprovado por outros2,4-7,39-42. A finalidade deste tratamento visa reduzir a
resposta inflamatria no espao subaracnoideu, causada pela libertao de
mediadores pr-inflamatrios, em consequncia da lise bacteriana induzida
pelos agentes antimicrobianos2-4,7. Essa inflamao a principal responsvel
pela morbilidade e mortalidade da doena, e vrios estudos mostraram a
reduo das sequelas neurolgicas, sobretudo auditivas, em crianas com meningite por Haemophilus influenzae tipo b, bem como a reduo da mortalidade em doentes com meningite pneumoccica, tratados com corticides2-4,7.
Porm, vrios estudos no confirmam estes resultados39-42. Apesar da controvrsia, aconselha-se o uso de corticides em doentes com meningite pneumoccica e, tambm, por Haemophilus influenzae tipo b. A dexametasona,
na dose de 10 mg no adulto ou 0,15 mg/kg na criana, deve ser administrada 15 a 20 min antes ou em simultneo com o antimicrobiano, e em cada
seis horas, durante quatro dias. No se aconselha o seu uso em recm-nascidos, em doentes com tratamento antimicrobiano prvio ou por outros
agentes bacterianos. A vigilncia deve ser rigorosa, incluindo estudo do LCR
s 48 horas aps o incio do tratamento, em doentes com meningite por
Streptococcus pneumoniae resistente penicilina G ou s cefalosporinas de
3.a gerao ou em doentes com resposta clnica no favorvel2-4,7.
331

A. Mota Miranda

Quadro 6. Frmacos usados no tratamento da meningite tuberculosa


Adulto

Criana

INH 5 mg/kg (300 mg)

INH 10-15 mg/kg

RFP 10 mg/kg (600 mg)

RFP 10-20 mg/kg

RFB 5 mg/kg (300 mg)

RFP no aprovado

com IP 150 mg
com EFV 450-600 mg
PZA 20-25 mg/kg (1.000-2.000 mg)

PZA 15-30 mg/kg

Peso 40-55 kg 1.000 mg


Peso = 56-75 kg 1.500 mg
Peso > 75 kg 2.000 mg
ETB 15-20 mg/kg (800-1.600 mg)

ETB 15-20 mg/kg

Peso 40-55 kg 800 mg


Peso = 56-75 kg 1.200 mg
Peso > 75 kg 1.600 mg
SM 15 mg/kg

SM 20-40 mg/kg

Peso 50 kg 750 mg
Peso > 50 kg 1.000 mg
INH isoniazida; RFP rifampicina; PZA pirazinamida; ETB etambutol; SM estreptomicina;
IP inibidor de proteasa; EFV efavirenze

Meningite tuberculosa
A meningite tuberculosa causa de elevada morbilidade e mortalidade43,44.
O diagnstico precoce fundamental para minimizar o risco de morte e ocorrncia de sequelas, por vezes, incapacitantes. Assim, o tratamento deve ser
institudo o mais precocemente possvel, mesmo sem a sua confirmao
etiolgica. Quatro frmacos principais isoniazida, rifampicina, etambutol e
pirazinamida constituem a base da estratgia do tratamento, que, obrigatoriamente, implica a associao de vrios desses medicamentos43,44. Outros,
de segunda opo, esto disponveis para uso em doentes com intolerncia,
em situaes de interferncia medicamentosa ou em infetados por microrganismos resistentes e incluem a cicloserina, capreomicina, etionamida, cido
para-aminosaliclico (PAS), estreptomicina, canamicina, amicacina, ofloxacina,
ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina, rifabutina e rifapentina43,44. Estes medicamentos, de um modo geral, apresentam menor eficcia e maior toxicidade43,44. No quadro 6 mostram-se os principais frmacos
usados no tratamento da tuberculose e a respetiva posologia, na criana e no
adulto. A teraputica da meningite tuberculosa semelhante ao de outras
formas de tuberculose, conquanto a sua durao deva ser de 9-12 meses43,44.
A medicao deve ser prescrita em toma nica, por via oral, administrada em
332

Meningites e outras infees do SNC Tratamento

Quadro 7. Tratamento da meningite tuberculosa


Esquema teraputico

Durao

INH + RFP + PZA + EBM

2 meses

INH + RFP

7-10 meses

INH isoniazida; RFP rifampicina; PZA pirazinamida; EMB etambutol

jejum e sob vigilncia direta. Todas as medidas que possam promover a adeso
medicao so importantes para o sucesso do tratamento e para o xito na
luta contra a tuberculose43,44. A seleo do esquema de tratamento deve
basear-se no conhecimento da prevalncia de estirpes resistentes aos frmacos, antecedentes de tuberculose, formas de tratamento e sua adeso. Neste contexto deve usar-se um esquema de tratamento que seja eficaz contra
estirpes de Mycobacterium tuberculosis multirresistentes (MDR) e extensivamente resistentes (XRD). Posteriormente, a teraputica dever ser modificada, de acordo com os resultados dos testes de sensibilidade. Assim, fundamental que sejam efetuados em todos os casos exames culturais dos
produtos biolgicos, incluindo do LCR, para identificao de Mycobacterium
tuberculosis e realizao de estudos de suscetibilidade. A associao de quatro antibacilares de primeira linha e com adequada penetrao menngea
e enceflica fundamental para o sucesso do tratamento. O esquema aconselhado consiste na associao de isoniazida com rifampicina, pirazinamida
e etambutol, nos primeiros dois meses, seguido de isoniazida e pirazinamida at perfazer nove-12 meses (Quadro 7)43,44. O tratamento deve ser prolongado nas situaes em que so usados outros frmacos, podendo atingir dois
anos no caso de no se poderem usar frmacos bactericidas43,44. A este esquema teraputico deve associar-se a piridoxina na dose de 50 mg/dia, para
minimizar o risco de neuropatia perifrica associado isoniazida. A vigilncia da toxicidade deve ser peridica, tendo em considerao os aspetos
mostrados no quadro 8. A corticoterapia, ainda objeto de debate, pode estar
indicada no doente com edema cerebral, dfices neurolgicos, hidrocefalia,
aracnoidite optoquiasmtica e bloqueio espinhal, devendo ser usada a dexametasona (0,3-0,4 mg/kg) 10 mg inicial, seguida de 5 mg cada seis horas,
ou prednisolona (1 mg/kg) 50-75 mg/dia, durante seis a oito semanas43-45.
Nos casos de hidrocefalia, presena de tuberculoma e de bloqueio espinhal
pode justificar-se a cirurgia (Quadro 9). De um modo geral, em doentes infetados por VIH, mais sujeitos ao risco de desenvolver tuberculose ativa,
aplicam-se os mesmos princpios de tratamento da meningite tuberculose
que para doentes no infetados por VIH43,44,46,47. No entanto, h particularidades, incluindo o incio do tratamento antirretrovricos sabendo a influncia que
a tuberculose tem na progresso da doena, as interferncias medicamentosas,
sobretudo das rifamicinas com alguns antirretrovricos, a sobreposio de
333

A. Mota Miranda

Quadro 8. Toxicidade dos principais antituberculosos


Frmaco

Interveno

Isoniazida
Hepatite, neuropatia perifrica, exantema,
febre e convulses

Funo heptica, uso de piridoxina

Rifampicina
Hepatite, trombocitopenia, exantema,
febre, mialgias e nefrite

Funo heptica, plaquetas, funo renal

Rifabutina
Artralgias, uvete e leucopenia

Exame ocular, leucograma

Pirazinamida
Hepatite, exantema, artralgias e gota

Funo heptica, uricemia

Etambutol
Nevrite tica e exantema (raro)

Viso cromtica, campos visuais

Estreptomicina
Nefrotoxicidade e ototoxicidade

Funo renal, audio

toxicidades, bem como o apoio e integrao em cuidados de sade especiais43,44,46,47,50. Esse conhecimento fundamental para permitir selecionar a
opo de tratamento mais eficaz da coinfeco VIH-tuberculose. Embora a rifampicina possa ser usada com alguns antirretrovricos, a rifabutina uma alternativa com a mesma eficcia e menos interferncias medicamentosas43,44,46,47.
Assim, se o tratamento da meningite tuberculosa deva ser prioritrio, no

Quadro 9. Tratamento da meningite tuberculosa


Indicaes da corticoterapia

Teraputica

Edema cerebral/alteraes da conscincia

Dexametasona/prednisolona; durao
6-8 semanas

Dfices neurolgicos
Hidrocefalia
Aracnoidite optoquiasmtica
Bloqueio espinhal
Indicaes para tratamento cirrgico
Hidrocefalia
Tuberculoma
Bloqueio espinhal

334

Meningites e outras infees do SNC Tratamento

Quadro 10. Tratamento da meningite tuberculosa em doentes infetados por VIH


Induo

Manuteno

Observaes

INH + RFP diria


INH + RFP 2-3x/sem
(se T CD4+ > 100)
durante 7-10 meses

 squemas com RFP impedem o


E
uso concomitante de IP, NNITR
(ETR e RPV), MVC e RAL.
So necessrias duas semanas
entre a ltima dose de RFP e o
incio de IP ou NNITR.

INH + RFB diria


INH + RFB 2-3x/semana
(se T CD4+ > 100)
durante 7-10 meses

Controlar a toxicidade da RFB


artralgias, uvete, leucopenia.
Modificar a dose de RFB e de
IP/NNITR, quando administrados
em simultneo.

RFP + EMB durante


10 meses

Nas forma graves associar QNL.

INH + EMB + QNL diria


durante 10-16 meses

Nas formas graves associar


amicacina ou capreomicina nos
primeiros 2-3 meses.

Formas sensveis
Esquemas base de RFP
INH + RFP + PZA + EMB
durante dois meses

Esquemas base de RFB


INH + RFB + PZA + EMB
durante 6 meses

Formas resistentes INH


RFP + PZA + EMB diria,
durante 2 meses
Formas resistentes RFP/RFB
INH + PZA + EMB + QNL
diria, durante 2 meses

Formas multi/extensivamente resistentes (MDR/XDR)


O tratamento dever ser individualizado e baseado no padro de resistncia
RIF rifampicina; INH isoniazida; PZA pirazinamida; EMB etambutol; RFB rifabutina;
QNL quinolona; IP inibidor da protease; NNITR no nucleosdeo inibidor da transcriptase reversa;
ETR etravirina; RPV rilpivirina; MVC maraviroc; RAL raltegravir

deve descurar-se o benefcio do tratamento antirretrovrico e a deciso de iniciar


esse tratamento deve apoiar-se na situao clnica e no estado imunitrio,
conforme mostram os resultados de vrios estudos43,46-49. Nos quadros 10 e
11 mostram-se os diferentes esquemas teraputicos que podem ser utilizados
nesses doentes, bem como o momento do seu incio.

Meningite criptoccica
A meningite ou meningoencefalite por Cryptococcus neoformans ocorre,
principalmente, em hospedeiros imunodeprimidos, sobretudo em doentes
com sida ou sujeitos a transplantao de rgos. Pode, no entanto, tambm
surgir em hospedeiros sem evidncia de imunodeficincia51-53. O seu tratamento tem sido objeto de vrios estudos que mostram ser a anfotericina B,
o fluconazol e a flucitosina os frmacos de eleio e que em associao
335

A. Mota Miranda

Quadro 11. Incio do tratamento antirretrovrico em coinfectados por


M. tuberculosis
Situao clnica/estado imunolgico

Momento de incio do tratamento antirretroviral

Linfcitos T CD4+ < 50

At 2 semanas aps o incio do tratamento da TB

Linfcitos T CD4+ 50
Manifestaes clnicas de gravidade*

2-4 semanas aps o incio do tratamento da TB


(sobretudo se linfcitos T CD4+ entre 50-200)

Sem manifestaes de gravidade

8-12 semanas aps o incio de tratamento da TB


(sobretudo se linfcitos T CD4+ entre 50-500)

*De acordo com o score Karnofsky, ndice de massa corporal, hemoglobina e albumina, disfuno de
rgo ou doena VIH progressiva.

constituem a forma mais eficaz de tratamento52-57. Esse tratamento engloba


uma fase supressiva e uma de consolidao, a que se segue a manuteno,
que pode prolongar-se por toda a vida do doente47,52,53. A anfotericina B ,
desde h vrias dcadas, a principal arma teraputica das infees fngicas
sistmicas. Os seus efeitos colaterais so comuns e, por vezes, graves, a que
acresce a toxicidade hematolgica, heptica e renal da flucitosina, o que
obriga sua interrupo e ao recurso a outras alternativas teraputicas. As
formulaes lipdicas da anfotericina B tm a mesma eficcia, mas melhor
tolerncia e, sobretudo, reduzida nefrotoxicidade, o que torna vantajoso
o seu emprego, particularmente no doente submetido a tratamento com
mltiplos frmacos, com toxicidade idntica e possveis interaes medicamentosas, que importa minimizar, de modo a obter-se o benefcio clnico
mximo 52,53,58-61. Alm disso, dispensa pr ou comedicao e possibilita o
uso de doses mais elevadas, o que permite uma maior concentrao do frmaco no sistema reticuloendotelial52,58-61. As indicaes destas formulaes
so a insuficincia renal, os graves efeitos sistmicos da anfotericina B convencional, a progresso da doena e os doentes transplantados52,53. A anfotericina B, na dose de 0,7-1 mg/kg/dia, em perfuso endovenosa, cada seis
horas, em associao com a flucitosina, 100 mg/kg/dia por via oral ou, eventualmente, endovenosa, constitui a teraputica preferencial da meningite
criptoccica (Quadros 12-14). O benefcio clnico da associao da flucitosina
manifesta-se por uma mais rpida esterilizao do LCR, habitualmente, at
s duas semanas aps o incio do tratamento, e pela reduo das recorrncias, consoante provam vrios estudos clnicos52-56. A durao deste tratamento em doentes no imunodeprimidos deve ser de quatro ou seis semanas,
neste caso, se houver complicaes neurolgicas. Aconselha-se a substituio
da anfotericina B por uma formulao lipdica anfotericina B lipossmica,
3-4 mg/kg/dia, ou complexo lipdico de anfotericina B, 5 mg/kg/dia ao fim de
duas semanas de tratamento. Este tratamento de induo dever prolongar-se por mais duas semanas nas situaes em que no for possvel associar a
336

Meningites e outras infees do SNC Tratamento

Quadro 12. Tratamento da meningite criptoccica em doentes com infeo VIH/sida*


Induo (dose diria)

Durao

ANFB 0,7-1 mg/kg + FLCT: 100 mg/kg


ou

2 semanas

ANFB-L 3-4 mg/kg ou ANFB-CL 5 mg/kg + FLCT 100 mg/kg


ou

2 semanas

ANFB 0,7-1 mg/kg ou ANFB-L 3-4 mg/kg ou ANFB-CL 5mg/kg


ou

4-6 semanas

Outras alternativas do tratamento de induo ANFB + FLCZ ou


FLCZ + FLCT ou FLCZ ou ITCZ (em vez de FLCZ)
Consolidao (dose diria)

Durao

FLCZ 400 mg

8 semanas

Manuteno

Durao

FLCZ 200 mg
ou
ITCZ 400 mg/dia
ou
ANFB 1 mg/kg/semana (menor eficcia)

1 ano; toda a vida

ANFB anfotericina B; ANFB-L anfotericina B lipossmica; ANFB-CL anfotericina B complexo lipdico;


FLCT flucitosina; FLCZ fluconazol; ITCZ itraconazol
*Iniciar TARV 2-10 semanas aps o incio do tratamento antifngico.
Pode ser interrompido se supresso vrica 3 meses, linfcitos T CD4+ 100

flucitosina. Aps esse perodo deve seguir-se um tratamento de consolidao


com fluconazol, por via oral, na dose de 400 mg por dia, por oito semanas,
seguido de uma manuteno de 6-12 meses52,53,54. Em doentes com sida, o tratamento idntico, conquanto a durao da induo seja de duas semanas,
seguido de fluconazol 400 mg por dia por mais oito semanas52,53. No
sendo possvel a associao da flucitosina, a anfotericina B ou formulaes

Quadro 13. Tratamento da meningite criptoccica em doentes transplantados


Induo (dose diria)

Durao

ANFB-L 3-4 mg/kg ou ANFB-CL 5 mg/kg + FLCT 100 mg/kg

2 semanas

ou
ANFB-L 6 mg/kg ou
ANFB-CL 5 mg/kg

4-6 semanas

Consolidao

Durao

FLCZ 400-800 mg

8 semanas

Manuteno

Durao

FLCZ 200-400 mg

6 -12 meses

ANFB-L anfotericina B lipossmica; ANFB-CL anfotericina B complexo lipdico; FLCT flucitosina;


FLCZ fluconazol

337

A. Mota Miranda

Quadro 14. Tratamento da meningite criptoccica em doentes no imunodeprimidos


Induo (dose diria)

Durao

ANFB 0,7-1 mg/kg + FLCT 100 mg/kg

4 semanas

ou
ANFB 0,7-1 mg/kg

6 semanas

ou
ANFB-L 3-4 mg/kg
ou
ANFB-CL 5 mg/kg + FLCT 100 mg/kg

4 semanas
4 semanas

ou
ANFB 0,7 mg/kg + FLCT 100 mg/kg

2 semanas

Consolidao

Durao

FLCZ 400-800 mg

8 semanas

Manuteno

Durao

FLCZ 200 mg

6-12 meses

ANFB anfotericina B; FLCT flucitosina; ANFB-L anfotericina B lipossmica; ANFB-CL anfotericina B


complexo lipdico; FLCZ fluconazol

lipdicas ou a lipossmica devem ser administradas durante quatro a seis


semanas52,53. Outras alternativas de tratamento da meningoencefalite criptococcica so a associao de anfotericina B com fluconazol 800 mg/dia,
por via endovenosa ou por via oral, durante duas semanas, o fluconazol em
doses elevadas 800-1.200 mg/dia, em associao com a flucitosina, durante
seis semanas, ou o fluconazol em monoterapia 800-2.000 mg, durante 10-12
semanas52,53,57,62,63. No entanto, estas opes no tm o mesmo benefcio
clnico e, portanto, a sua prescrio s aconselhada em doentes intolerantes ou com fracasso aos regimes teraputicos anteriores. O itraconazol, outro
derivado triazlico, mesmo na dose de 400 mg/dia, no to eficaz como o
fluconazol ou a anfotericina B, pelo que no recomendado52,53,64. Estes
doentes, dada a elevada frequncia de recadas, devem ser submetidos a
tratamento de manuteno com fluconazol oral 200 mg por dia, por perodo superior a um ano, eventualmente, por toda a vida. O itraconazol (200
mg cada 12 h) ou a anfotericina B (1 mg/kg/semana em doentes intolerantes
aos azis) so opes possveis52,53,65. O tratamento antirretrovrico est indicado iniciar-se entre duas a 10 semanas aps o tratamento de induo da
meningite criptoccica e nos casos de supresso da replicao vrica e resposta imunitria sustentada subida de linfcitos T CD4+ > 100, por perodo
superior a seis meses , pode interromper-se esse tratamento46,47,52,53. Em
transplantados, a anfotericina B no a opo de escolha, pelo risco de
toxicidade renal, devendo optar-se pela anfotericina B lipossmica ou pelo
complexo lipdico de anfotericina B, em associao com a flucitosina, durante duas semanas, seguido de fluconazol na dose de 400-800 mg/dia, por oito
semanas, e na dose de 200-400 mg/dia, por mais seis-12 meses52,53. Outra
338

Meningites e outras infees do SNC Tratamento

alternativa a anfotericina B lipossmica em monoterapia durante quatro


a seis semanas, continuando, posteriormente, a manuteno com fluconazol52,53. Em casos ligeiros a moderados, o fuconazol, 400 mg/dia, durante
seis-12 meses, pode ser uma opo, bem como em casos refratrios pode
usar-se uma dose de anfotericina B lipossmica de 6 mg/kg por dia52,53.O
voriconazol, derivado triazlico mais recente, tem sido usado em casos refratrios, com algum sucesso. Apesar da sua excelente tolerncia, apenas
uma opo para situaes de insucesso ou intolerncia a outras formas de
tratamento66.

3. Encefalite e meningite vrica


A encefalite um processo inflamatrio do parnquima cerebral e evidncia, clnica ou laboratorial, de disfuno neurolgica. O diagnstico
diferencial entre encefalite infeciosa, encefalite ps-infeciosa ou ps-imunizao (encefalomielite), mediada pela resposta imunitria do hospedeiro,
e encefalopatia fundamental para a deciso teraputica67,68. De igual
modo, importante distinguir entre meningite (inflamao predominante
das meninges) e encefalite, em particular pelas suas implicaes no prognstico1,67,68. Porm, o envolvimento menngeo e enceflico , com frequncia, comum, tornando difcil a sua diferenciao clnica. Em termos gerais,
os princpios de tratamento da encefalite e da meningite de etiologia vrica
so idnticos, pelo que a abordagem sobre o tratamento da encefalite
aplica-se ao da meningite vrica. Nestas entidades, o tratamento , na maioria das vezes, sintomtico e de suporte das funes vitais, sobretudo, neurolgica e cardiorrespiratria. Apesar de serem numerosos os vrus responsveis
por infees do SNC, apenas para a etiologia por vrus da famlia Herpesviridae, em particular, por vrus herpes simplex, est disponvel teraputica
etiotrpica1,67-71. No doente que se apresenta com manifestaes de disfuno cerebral, sugestivas de encefalite aguda, dada a dificuldade de diagnstico etiolgico, fundamental tentar identificar a causa suscetvel de tratamento etiotrpico, em particular a meningite bacteriana e a encefalite
herptica1,67-71. Se a meningite bacteriana no for excluda, com segurana,
deve iniciar-se tratamento antibitico emprico e, no caso de se suspeitar
de encefalite herptica, pelo seu quadro clnico e imagiolgico, evidenciando focalizao dos lobos temporal ou frontal, deve instituir-se, tambm,
de imediato, o tratamento com aciclovir67-69. Mesmo em situaes no
evocadoras da etiologia herptica e enquanto se aguardam os resultados
microbiolgicos, o tratamento deve ser iniciado com aciclovir por via intravenosa (10 mg/kg cada oito horas em crianas e adultos, e 20 mg/kg cada
oito horas em recm-nascidos), de modo a impedir a morte e minimizar as
graves sequelas da encefalite herptica67-71. Identificado o agente microbiano
339

A. Mota Miranda

a teraputica ser orientada em conformidade. Confirmada a etiologia por


herpes simplex, o tratamento dever continuar por 14-21 dias67,71. O valaciclovir e o famciclovir, pr-frmacos com melhor biodisponibilidade oral, no
esto aprovados para uso nestas situaes67,71. Nas infees por vrus Varicella
zoster est indicado o aciclovir (10-15 mg/kg, cada oito horas, por via intravenosa, durante 10-14 dias), conquanto esta teraputica no esteja validada
em ensaios clnicos67,68. O ganciclovir pode ser uma alternativa67,68. discutvel o uso de corticides67,68. No est ainda esclarecido o melhor tratamento
da encefalite ou meningite por vrus citomeglico. O ganciclovir (5 mg/kg
cada 12 h) ou o foscarnet (60 mg/kg cada oito horas ou 90 mg/kg cada 12 h),
ambos por via endovenosa e durante duas a trs semanas, so possveis opes
de tratamento, apesar das suas limitaes e frequentes insucessos teraputicos64,65. Em doentes infetados por VIH, a associao de ganciclovir e foscarnet
a estratgia mais eficaz47,67,68. Nestes doentes est indicado o tratamento
antirretrovrico e tratamento de manuteno com ganciclovir ou foscarnet
por via endovenosa ou valganciclovir oral, aps o tratamento de induo
de duas a trs semanas, de modo a evitar as recorrncias47,67,68. Este tratamento pode ser interrompido se ocorrer reconstituio imunitria, sob
tratamento antirretrovrico linfcitos T CD4+ > 100 por perodo superior
a trs-seis meses47. No est definido o tratamento etiotrpico da encefalite
por vrus Epstein-Barr e por outros vrus herpes humano, embora o aciclovir,
ganciclovir e foscarnet possam ser uma escolha em doentes imunodeprimidos. No obstante, no h comprovao do seu benefcio67,68. Na encefalite
por vrus herpes B ou vrus herpes simiae, o aciclovir (12,5-15 mg/kg, cada
oito horas, por via endovenosa) e o ganciclovir (5 mg/kg cada 12 h, por via
endovenosa) tm sido usados com resultados favorveis, mas, de igual modo,
no est documentada a sua eficcia. O tratamento de 14 dias67,68. Subsequentemente deve ser considerada a administrao de valaciclovir para supresso da infeo latente (1 g, cada oito horas, por via oral)67,68. Em infees
por outros vrus tm sido prescritos outros antivricos, referindo-se a ribavirina
no tratamento da encefalite por vrus do sarampo e por vrus Nipah, o oseltamivir na encefalite por vrus da gripe e os antirretrovricos na encefalite
por VIH67,68.

Tratamento da hipertenso intracraniana


O tratamento da hipertenso intracraniana dever ser considerado,
quando a presso intracraniana for superior a 15 mmHg. Doentes com
manifestaes de hipertenso, como estupor, coma, midrase fixa ou
pouco reativa, movimentos oculares, perturbaes respiratrias, podero
beneficiar da introduo de dispositivo para monitorizar a presso intracraniana e se confirmada a hipertenso iniciar tratamento de modo a
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Meningites e outras infees do SNC Tratamento

manter a presso intracraniana < 15 mmHg e uma presso de perfuso


cerebral 60 mmHg2,72-74. As medidas a adotar, nesta situao, incluem a
elevao da cabeceira da cama do doente at 30o, para favorecer a drenagem
venosa, hiperventilao, de modo a manter a paCO2 entre 27 e 30 mmHg,
dexametasona, na dose inicial de 10 mg por via endovenosa, seguida de
5 mg cada quatro a seis horas, e manitol, 0,25-1,0 mg/kg cada quatro horas.
Na ausncia de resposta a este tratamento poder usar-se o pentobarbital
(dose inicial de 5-12 mg/kg por via endovenosa lenta, seguido de perfuso
de 1-5 mg/kg/h, no ultrapassando a dose mxima de 50 mg/min) ou o
propofol na dose inicial de 1-3 mg/kg, seguido da perfuso de 20-100 g/
kg/min2,72-74. Pode ainda ser adotada, para controlar a hipertenso intracraniana, drenagem de LCR atravs de punes lombares repetidas ou
atravs de derivao externa. Estas medidas implicam vigilncia e monitorizao de funes vitais em UCI que disponham de uma equipa multidisciplinar com experincia nesta rea.

Tratamento sintomtico e de suporte


Outras medidas so, de igual modo, necessrias para o sucesso do tratamento, devendo ser considerada a manuteno das funes vitais, a fluidoterapia, que deve ser rigorosa para impedir o agravamento do edema cerebral
800-1.000 ml/m2/dia na criana e 25 ml/kg/dia no adulto, a correo do
desequilbrio hidroelectroltico e cido-base, os analgsicos e os antipirticos.
O tratamento do edema cerebral poder ainda estar indicado com o recurso
ao manitol, furosemida e dexametasona, assim como a teraputica anticonvulsivante com fenobarbital, fenitona ou diazepam, o tratamento da
spsis, da coagulao intravascular disseminada (CID), da sndrome de dificuldade respiratria do adulto (ARDS) e da insuficincia renal aguda (IRA).
Aps concluir o tratamento o doente deve ser aconselhado a ser observado
em consultas especializadas, de modo a avaliar as funes neurolgica, auditiva e visual e, ainda, a estudar a condio predisponente, que possa ser
corrigida ou ser objeto de atitudes preventivas.

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