JOANNA MICHALIK-BACAWSKA, XYMENA RAWSKA-WASILEWSKA, MAGDALENA MACECH,

MARCIN ACH, URSZULA AMBROZIAK, JANUSZ KRZYMIE

KIEDY NALEY PODEJRZEWA ZESP CUSHINGA

UCHOREGO Z CUKRZYC? OPIS 2 PRZYPADKW
WHEN SHOULD CUSHINGS SYNDROME BE SUSPECTED IN THE PATIENT WITH
DIABETES? 2 CASE REPORTS
Katedra i Klinika Chorb Wewntrznych i Endokrynologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
Katedra i Klinika Gastroenterologii i Chorb Przemiany Materii, Warszawski Uniwersytet Medyczny

STRESZCZENIE. Zesp Cushinga wystpuje tylko u niewielkiego odsetka pacjentw z cukrzyc i upoledzon tolerancj glukozy. Wczesna
diagnoza pozwala na wyleczenie cukrzycy i uniknicie zagraajcych yciu powika hiperkortyzolemii. Poniszy artyku zawiera prezentacj
dwch przypadkw klinicznych, w ktrych cukrzyca bya jednym z wielu objaww zespou Cushinga. Autorzy przedstawili symptomatologi
i algorytm diagnostyczny hiperkortyzolemii.
Sowa kluczowe Cukrzyca, upoledzona tolerancja glukozy, hiperkortyzolemia, zesp Cushinga.
SUMMARY. Among patients with diabetes mellitus or impaired glucose tolerance only a few has Cushings syndrome. Its early diagnosis however may improve the prognosis. The article presents description of two patients suffering from Cushings syndrome, with diabetes mellitus
type 2 being among a few yet crucial facets of this disease. Authors underline the symptoms and signs, which should arise the suspicion of
hypercortisolism and propose consecutive steps leading to the proper diagnosis.
Key words Diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, hypercortisolism, Cushings syndrome.

WPROWADZENIE
Zesp Cushinga (ZC) jest rzadkim, o niepomylnej
- wprzypadkach niedostatecznie leczonych prognozie
schorzeniem, ktrego czstym objawem s zaburzenia
gospodarki wglowodanowej. Wczesne rozpoznanie ZC
u pacjenta bdcego pod opiek Poradni Diabetologicznej prowadzi do uniknicia powika hiperkortyzolemii,
moe spowodowa ustpienie cukrzycy i obnia ryzyko
wczeniejszego zgonu. Poniej zaprezentowano 2 przypadki chorych, u ktrych cukrzyca bya jednym z objaww ZC oraz aktualne pogldy i zalecenia dotyczce
diagnostyki ileczenia ZC.
Opis przypadku nr 1
55-letnia kobieta przyjmujca preparat L-tyroksyny
z powodu niedoczynnoci tarczycy w przebiegu choroby Hashimoto, z wywiadem przebytego w dziecistwie

36

poliomyelitis zostaa przyjta do Klinika Gastroenterologii iChorb Przemiany Materii zpowodu wysokich
wartoci glikemii (> 600 mg/dl), odwodnienia izaburze
wiadomoci. Na podstawie obrazu klinicznego oraz bada laboratoryjnych rozpoznano zesp hiperglikemiczno-hiperosmolalny i rozpoczto intensywne leczenie.
Zuwagi na stwierdzone wbadaniu przedmiotowym nieprawidowoci: twarz ksiycowat, rumie twarzy, trdzik, hirsutyzm, otyo centraln, nadcinienie ttnicze
oraz hiperglikemi itrudn do wyrwnania hipokaliemi
wysunito podejrzenie nadmiernego wydzielania kortyzolu. Pacjentk przeniesiono do Kliniki Chorb Wewntrznych i Endokrynologii celem dalszej diagnostyki
ileczenia. Poza typowym dla ZC obrazem klinicznym
zwraca uwag brak rozstpw i zanikw miniowych
mogcy wiadczy okrtkim czasie trwania hiperkortyzolemii (ryc. 1).

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Ryc. 1. Obraz twarzy i pasa barkowego w przypadku nr 1 nie wystpowanie rozstpw skrnych i zanikw miniowych.

Ryc. 2. Guz w segmencie 9 puca lewego (11 x 18 mm) w TK

w przypadku nr 1.

Na podstawie wynikw bada biochemicznych: nieprawidowy rytm dobowego wydzielania kortyzolu, podwyszone stenie kortyzolu w linie w godzinach pnowieczornych, brak hamowania wydzielania kortyzolu
wtecie z1 mg deksametazonu, rozpoznano endogenny
ZC. Wcelu poszukiwania przyczyny hiperkortyzolemii
oznaczono stenie ACTH wsurowicy - byo podwyszone, wykonano test stymulacyjny zCRH - nie stwierdzono
wzrostu wydzielania ACTH ikortyzolu, oraz test hamowania 8 mg deksametazonu - nie stwierdzono hamowania
wydzielania kortyzolu (tabela 1).
Badania obrazowe nie uwidoczniy jednak zmiany
organicznej mogcej odpowiada za ektopowe wydzielanie ACTH. Celem redukcji hiperkortyzolemii wdroono
leczenie ketokonazolem (pocztkowo 600 mg/d, docelowo 1000 mg/d), uzyskujc obnienie stenia kortyzolu,
popraw stanu oglnego, zmniejszenie zapotrzebowania
na insulin i wzrost stenia potasu. Z uwagi na wystpienie uszkodzenia wtroby podczas leczenia inhibitorem
steroidogenezy wykonano prawostronn adrenalektomi,
uzyskujc dalsz redukcj stenia kortyzolu. Po
3 miesicach od rozpoznania powtrzono badania
Tab. 1. Wyniki wybranych bada laboratoryjnych - przypadek nr 1.
obrazowe stwierdzajc w TK klatki piersiowej
Badanie
Warto
Normy*
zmian o wymiarach 11x18 mm w segmencie 9
Kortyzol godz. 08.00 (ug/dl)
62,06
6,2-19,4
puca lewego (ryc. 2).
Kortyzol godz. 23.00 (ug/dl)
46,03
Pacjentk zakwalifikowano do resekcji guza
Kortyzol w linie godz. 23.00 (ug/dl)
25,87
<0,43
puca lewego w osonie hydrokortyzonem. laKortyzol po 1 mg deksametazonu (ug/dl)
69,7
<1,8
dowe stenia kortyzolu i ACTH po operacji
ACTH godz. 08.00 (pg/ml)
108,3
7,3-63,3
potwierdziy usunicie rda ACTH. Wdroono
Test z CRH 100ug iv
substytucyjne leczenie hydrokortyzonem. WbaACTH (pg/ml) 0
176
daniu
histopatologicznym stwierdzono atypowy
ACTH (pg/ml) 15
179,5
rakowiak.
ACTH (pg/ml) 30
144,6
Kortyzol (ug/dl) 0
129,7
Uzyskano popraw stanu oglnego, ustpienie
Kortyzol (ug/dl) 30
125,5
cukrzycy (OGTT: 0- 73 mg/dl, 120- 86 mg/dl)
Kortyzol (ug/dl) 60
127,3
inadcinienia ttniczego.
Kortyzol po 8 mg deksametazonu (ug/dl)
76,58
* wartoci referencyjne w laboratorium, w ktrym wykonano oznaczenie

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

37

Ryc. 3. Przypadek nr 2 otyo brzuszna, nadmierne wypenienie dokw nadobojczykowych, zanik mini obrczy barkowej
i biodrowej.

Opis przypadku nr 2
47-letni mczyzna z nadcinieniem ttniczym oraz
cukrzyc typu 2 leczon doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi zosta przyjty do szpitala zpowodu wysokich
wartoci glikemii (stenie glukozy od 270 do 350 mg/
dl). Pacjent skary si na labilno emocjonaln, zawroty
gowy, brak apetytu, osabienie siy miniowej, obrzki
koczyn dolnych. rednie wartoci cinienia ttniczego
wpomiarach domowych wynosiy 145/95 mmHg. Wbadaniu przedmiotowym uwag zwracaa otyo brzuszna, nadmierne wypenienie dokw nadobojczykowych,
zaniki mini obrczy barkowej ibiodrowej, nieznaczne
obrzki obwodowe (ryc. 3).
Wbadaniach laboratoryjnych stwierdzono hiperglikemi i hipokaliemi. W leczeniu zastosowano suplementacj potasu oraz intensywn insulinoterapi uzyskujac
zadawalajacy profil glikemii. Zintensyfikowano leczenie

hipotensyjne. Obraz kliniczny i wyniki bada laboratoryjnych nasuny podejrzenie ZC, ktry potwierdzono
brakiem dobowego rytmu wydzielania kortyzolu oraz
niedostatecznym zmniejszeniem stenia kortyzolu wsurowicy w tecie hamowania 1 mg deksametazonu. Wysokie stenie ACTH, wzrost stenia ACTH ikortyzolu
wtecie zCRH, zmniejszenie wydzielania kortyzolu du
dawk (8 mg) deksametazonu (tabela 2) oraz obecno
mikrogruczolaka przysadki wMR (ryc. 4) pozwoliy na
rozpoznanie choroby Cushinga.
Chorego zakwalifikowano do przezklinowej resekcji guza po przygotowaniu inhibitorem steroidogenezy
nadnerczowej (pacjent otrzymywa przez 2 miesice ketokonazol wdawce 4x200mg). Wwyniku leczenia operacyjnego uzyskano popraw stanu oglnego, ustpienie
cukrzycy (OGTT: 0- 84 mg/dl, 120- 159 mg/dl), chory
wymaga zmniejszenia dawek lekw hipotensyjnych.

Ryc. 4. Mikrogruczolak przysadki uwidoczniony w badaniu MR.

38

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

Tab. 2. Wyniki wybranych bada laboratoryjnych- przypadek nr 2.

Badanie
Warto
Normy*
Kortyzol godz. 08.00 (ug/dl)
55,04
6,2-19,4
Kortyzol godz. 23.00 (ug/dl)
33,16
Kortyzol w linie godz. 23.00 (ug/dl)
3,14
< 0,43
Kortyzol po 1 mg deksametazonu (ug/dl)
54,23
<1,8
ACTH godz. 08.00 (pg/ml)
89,37
7,3-63,3
Test z CRH 100ug iv
ACTH (pg/ml) 0
89,37
ACTH (pg/ml) 15
167,4
ACTH (pg/m ) 30
169,8
Kortyzol (ug/dl) 0
53,37
Kortyzol (ug/dl) 30
83,68
Kortyzol (ug/dl) 60
74,24
Kortyzol po 8 mg deksametazonu (ug/dl)
5,0
* wartoci referencyjne w laboratorium, w ktrym wykonano oznaczenie

DYSKUSJA
Definicja ietiologia zespou Cushinga.
Zesp Cushinga jest zespoem objaww klinicznych
spowodowanych nadmiarem glikokortykosteroidw
(GKS). Najczstsz przyczyn ZC jest przewleka glikokortykosteroidoterapia. Przyczyny endogennej hiperkortyzolemii przedstawia tabela 3 (1,2).
Dlaczego rozpoznanie zespou Cushinga jest czsto
opnione?
Zesp Cushinga wystpuje rzadko, zczstoci 2-5/
mln. Penoobjawowy ZC nie stwarza trudnoci diagnostycznych, jednak stwierdza si go dopiero w zaawansowanym stadium dugotrwaej choroby. Szczeglnie
trudne jest rozpoznanie subklinicznej hiperkortyzolemii.
Jest to spowodowane zjednej strony brakiem objaww
patognomonicznych, a z drugiej strony obecnoci wielu niespecyficznych symptomw czsto wystpujcych
woglnej populacji, jak: otyo, zaburzenia gospodarki
wglowodanowej, nadcinienie ttnicze. Narastajce powoli objawy stopniowo osabiaj czujno lekarza, co powoduje e ZC jest najczciej rozpoznawany po zmianie
lekarza lub podczas hospitalizacji (3,4).

Jak czsto pacjent z zespoem Cushinga

zgasza si do Poradni Diabetologicznej?
Zesp Cushinga jest rozpoznawany u 1-3%
pacjentw Poradni Diabetologicznych (tabela 4).
Hiperkortyzolemia powoduje hiperglikemi, poniewa nasila glukoneogenez i wytwarzanie
glikogenu w wtrobie, hamuje wychwyt i zuycie glukozy przez tkanki obwodowe (blokowanie
transportujcego glukoz biaka GLUT4) oraz powoduje insulinooporno. Towarzyszca hipokaliemia moe dodatkowo upoledza wydzielanie
insuliny przez komrki wysp trzustkowych. Powysze patomechanizmy powoduj, e zaburzenia gospodarki wglowodanowej wystpuj u3990% chorych zZC (5,6,7,8,9).
Dlaczego naley stara si wczenie rozpozna zesp Cushinga?
Nierozpoznany iwkonsekwencji nieleczony ZC
zwiksza okoo 4-krotnie umieralno w porwnaniu
zpopulacj ogln, gwnie zpowodu chorb sercowo-naczyniowych (niewydolno serca, zawa serca, choroba zakrzepowo-zatorowa) i infekcji (4). Dlatego bardzo
wane jest jego wczesne rozpoznanie iskuteczne leczenie polegajce na usuniciu rda nadmiernej syntezy
ACTH lub kortyzolu.
W jakich sytuacjach naley wysun podejrzenie
zespou Cushinga?
Podejrzenie ZC naley wysun uchorych: (i) zlicznymi i postpujcymi objawami hiperkortyzolemii,
zwaszcza tymi ktre wystpuj najczciej (tabela 5),
(ii) zprzypadkowo wykrytym guzem nadnercza, oraz (iii)
uosb zcukrzyc, nadcinieniem ttniczym, osteoporoz,
depresj onietypowym przebiegu, szczeglnie jeli schorzenia te wspistniej iwystpuj umodych osb (1,9).
Jakie badania przesiewowe naley wykona?
Upacjenta zpodejrzeniem ZC, po wykluczeniu jatrogennej hiperkortyzolemii (uwzgldniajc w wywiadzie

Tab. 3. Przyczyny endogennego zespou Cushinga (2).

Przyczyna

Czsto wystpowania

ACTH-zaleny ZC

33,16

Guz przysadki wydzielajcy ACTH

(choroba Cushinga)

~70%

Zesp ektopowego wydzielania ACTH

~12%

Zesp ektopowego wydzielania CRH

<<1%

ACTH-niezaleny ZC
Gruczolak kory nadnerczy

~12%

Rak kory nadnerczy

~8%

Pierwotny drobnoguzkowy przerost nadnerczy

~1%

Wielkoguzkowy przerost nadnerczy

<<1%

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

39

Tab. 4. Wystpowanie zespou Cushinga u pacjentw Poradni Diabetologicznych (5, 6, 7, 8).

Badanie

Populacja

Czsto rozpoznania ZC (%)

Izrael

90

Catargi B et al., J Clin Endocrinol Metab 2003

Francja

200

Reimondo G et al., Clin Endocrinol 2007

Wochy

100

Newsome S, Intern Med J 2008

Australia

171

Leibowitz G et al., Clin Endocrinol 1996

Tab. 5. Wystpowanie objaww zespou Cushinga u pacjentw Poradni Diabetologicznych (5, 6, 7, 8).
Symptomatologia

Czsto wystpowania (%)

Otyo centralna

79-97

Zaczerwienienie twarzy (pletora)

50-94

Nietolerancja glukozy

39-90

Osabienie, miopatia proksymalna

29-90

Nadcinienie ttnicze

74-87

Zaburzenia neuropsychiatryczne

31-86

atwe siniaczenie

23-84

Hirsutyzm

64-81

Zaburzenia miesiczkowania

55-80

Zaburzenia potencji

55-80

Trdzik, przetuszczajca si skra

26-80

Rozstpy brzuszne

51-71

Obrzki kostek

28-60

Osteoporoza, zamania patologiczne

40-50

Polidypsja, poliuria

25-44

Kamica nerkowa

15-19

Hiperpigmentacja

4-16

Ble gowy

0-47

Infekcje grzybicze

0-30

Ble brzucha

0-21

wszystkie drogi podawania GKS- doustn, doyln,

wziewn, przeskrn, dostawow) (1,10), naley wykona testy przesiewowe: testy hamowania wydzielania
kortyzolu 1 mg i 2 mg deksametazonu, ocena pnowieczornego stenia kortyzolu w surowicy lub linie
(2 oznaczenia), dobowe wydalanie z moczem wolnego
kortyzolu (2 oznaczenia). Obecnie najczciej wykonywanym testem przesiewowym jest test z1 mg deksametazonu. Badanie polega na doustnym przyjciu przed snem
(midzy godzin 23.00 a 24.00) 1 mg deksametazonu
i oznaczeniu stenia kortyzolu w surowicy kolejnego
dnia rano (midzy godzin 8.00 a9.00). Stenie poniej
1,8ug/dl (50 nmol/l) wyklucza ZC z95% czuoci i80%
swoistoci. Interpretujc wynik testu naley pamita
o moliwoci wynikw faszywie dodatnich w przypadku wzrostu stenia biaka wicego kortyzol, rzekomego zespou Cushinga (depresja, cia, alkoholizm,

40

jadowstrt psychiczny), przyspieszonego metabolizmu

deksametazonu, oraz wynikw faszywie ujemnych
wprzypadku obnionego stenia CBG ialbumin, zwolnionego metabolizmu deksametazonu (1,11,12).
Wyniki bada przesiewowych naley interpretowa
cznie z obrazem klinicznym. Pacjenci ze rednim lub
duym klinicznym prawdopodobiestwem ZC (i nawet
negatywnym wynikiem testu przesiewowego) wymagaj dalszej diagnostyki endokrynologicznej w orodkach
referencyjnych.
Jakie s wyniki leczenia zespou Cushinga?
Leczenie ZC polega na operacyjnym usuniciu rda
nadmiernego wydzielania ACTH (gruczolaki przysadki
wchorobie Cushinga, tkanka nowotworowa ektopowo
wydzielajca ACTH) lub kortyzolu (guzy nadnerczy produkujce kortyzol). W celu przygotowania do operacji

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

stosuje si inhibitory steroidogenezy nadnerczowej: ketokonazol, metyrapon, aminoglutetimid (obecnie niedostpny) lub mitotan. Zastosowanie tych lekw powoduje
zmniejszenie kruchoci naczy, tym samym krwawienia
rdoperacyjnego, zmniejszenie czstoci zakae, powika zakrzepowo-zatorowych, lepsz kontrol cukrzycy
icinienia ttniczego. Po skutecznym leczeniu operacyjnym wiele objaww ustpuje lub ulega zagodzeniu zazwyczaj w cigu 12-24 miesicy. Jednak podwyszone
ryzyko zgonu zprzyczyn sercowo-naczyniowych utrzymuje si jeszcze przez 5 lat (13).

PODSUMOWANIE
Wcodziennej praktyce lekarskiej istotne jest jak najwczeniejsze rozpoznanie ZC aby uchroni pacjenta przed
powikaniami hiperkortyzolemii. W wielu przypadkach
diagnostyka ileczenie ZC jest trudne ichory wymaga
opieki wreferencyjnych orodkach endokrynologicznych.

PIMIENNICTWO
1. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW i wsp.: The
Diagnosis of Cushings Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol
Metab. May 2008; 93(5): 15261540
2. Nieman LK.: Establishing the cause of Cushings syndrome. UpToDate 2009
3. Etxabe J, Vazquez JA: Morbidity and mortality in
Cushings disease: an epidemiological approach. Clin
Endocrinol (Oxf) 1994 40:479484
4. Lindholm J, Juul S, Jorgensen JO iwsp.: Incidence and
late prognosis of Cushings syndrome: Apopulation-based study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:11723
5. Leibowitz G, Tsur A, Chayen SD iwsp.: Pre-clinical
Cushings syndrome: an unexpected frequent cause of
poor glycaemic control in obese diabetic patients. Clin
Endocrinol (Oxf). 1996 Jun; 44(6): 717-22

6. Catargi B, Rigalleau V, Poussin Aiwsp.: Occult

Cushings syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Dec;88(12): 5808-13
7. Reimondo G, Pia A, Allasino B Iwsp.: Screening of
Cushings syndrome in adult patients with newly diagnosed diabetes mellitus. Clin Endocrinol (Oxf). 2007
Aug; 67(2): 225-9
8. Newsome S, Chen K, Hoang J iwsp.: Cushings syndrome in aclinic population with diabetes. Intern Med
J. 2008 Mar; 38(3): 178-82
9. Nieman L.: Epidemiology and clinical manifestations
of Cushings syndrome. UpToDate 2013
10. Mikiewicz P, Kryczka A, Ambroziak U i wsp.:. Is
high dose intravenous ethylprednisolone pulse therapy in patients with Graves orbitopathy safe? Endokrynol Pol. 2014; 65(5):402-13
11. Otto M (red.): Diagnostyka ileczenie chorb nadnerczy, Ambroziak U, Bednarczuk T: Podstawowe badania
biochemiczne iich interpretacja wchorobach nadnerczy, str 25-52, Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2013
12. Bednarczuk T (red.): Endokrynologia wprzypadkach
klinicznych, Kuryowicz A, Ambroziak U, Bednarczuk T: 60-letnia kobieta z nadcinieniem ttniczym
iprzypadkowo wykrytym guzem nadnercza, str 54-59,
Wyd. Med. Prakt., Krakw 2014
13. Colao A, Pivonello R, Spiezia S Iwsp.: Persistence of increased cardiovascularrisk in patients with
Cushings disease after five years ofsuccessful cure.
JClin Endocrinol Metab 1999; 84:26642672
Adres do korespondencji:
Urszula Ambroziak,
ul. Banacha 1a,
02-097 Warszawa,
uambroziak@wum.edu.pl

Medycyna Metaboliczna, 2015, tom XIX, nr 1

www.medycyna-metaboliczna.pl

41