FARMACEUTSKI FAKULTET U SARAJEVU

Katedra za Kliniku biohemiju

SEMINARSKI RAD
Neeljeni efekti upotrebe anabolika u sportu.

Studenti:

Sarajevo, Septembar, 2014. godine

Sadraj:

1. SAETAK....................................................................................................................3
2. UVOD..........................................................................................................................4
3. CILJ RADA................................................................................................................11
4. MATERIJALI I METODE.........................................................................................11
5. REZULTATI ISTRAIVANJA.................................................................................12
6.DISKUSIJA.................................................................................................................26
7. ZAKLJUAK.............................................................................................................30
8.LITERATURA.............................................................................................................31
9. POPIS SLIKA.............................................................................................................32
10 POPIS TABELA........................................................................................................33

1. Saetak
Zloupotreba androgenih anabolikih steroida (AAS) je globalno rairena. Mnogi sportai
adolescenti zloupotrebljavaju AAS da bi poboljali svoju fiziku snagu i izgled. Upotreba
anabolikih steroida nije vezana samo za vrhunske sportae koji uestvuju na prestinim
takmienjima ve i za rekreativce i takmiare na manjim lokalnim takmienjima. Androgeni
anaboliki steroidi predstavljaju glavni zdravstveni problem koji pogaa sportae zbog
njihove dostupnosti i niske cijene. Prema internacionalnom olimpijskom komitetu u 50%
sluajeva dopinga u pitanju su anaboliki steroidi. Veina tkiva, ukljuujui i modano tkivo,
posjeduju androgene receptore. AAS izazivaju sistemske fizioloke efekte. Kakogod, kada se
AAS koriste u suprofiziolokim dozama mehanizam djelovanja jo uvijek nije dovoljno
poznat. Zbog iroke zloupotrebe AAS-a svi neeljeni efekti bi se trebali razmotriti budui da
je upotreba anabolikih steroida sve popularnija. Smatra se da mnogi neeljeni efekti izazvani
upotrebom AAS-a su reverzibilne prirode. to se tie neeljenih efekata upotrebe AAS-a
naroito zabrinjavajui su kardiovaskularni neeljeni efekti kod osoba koje su prirodno
predisponirane tim oboljenjima. Prema studiji koja je provoena kod powerliftera, uzrok
prerane smrti najee je vezan za infarkt miokarda izazvan upotrebom AAS-a, iako je ivotni
vijek kod elitnih sportaa povean. AAS ispoljavaju znaajne efekte na muki endokrinalni i
reproduktivni sistem.(1) U studijama se pokazalo da AAS smanjuju plodnost kod mukaraca.
Dua zloupotreba AAS-a moe izazvati prolazna oteenja testisa koja se oituju kao
umanjena steroidogeneza sa normalnim gonadotropnim stimulusima.

2. Uvod
Upotreba stimulativnih sretstava u cilju postizanja vrhunskih sportskih rezultata datira jo od
antikih vremena. Postoje zapisi o tome kako su sportai u Grkoj konzumirali koktele koji su
se sastojali od konjaka i vina i jeli gljive koje su izazivale halucinogeni efekat iz uvjerenja da
ce ostvariti maksimalan rezultat.(2) Ovakve pojave su zabiljeene i kod rimskih gladijatora i
kasnije vitezova u srednjem vijeku. Mnogi od stimulanasa koji su se koristili bili su uglavnom
biljnog porijekla. Primjer je upotreba supstance bufotein (porijeklom iz gljive Amanita
muscaria koja sadri i muskarin), koja se koristila da bi se poveala izdrljivost i razvila
agresivnost kod boraca. U drugoj polovini 19. stoljea zapoeta je era razvoja sredstava koji
poboljavaju sporstsku performansu u prvom redu ergogenih agenasa a zatim i
eksperimentisanjem sa anabolikim efektima hormona. Velika prekretnica u samoj upotrebi
hormonskih sredstava desila se 1935. godine kada su naunici uspjeli izolirati, hemijski
definisati i sintetisati hormon testosteron, a nedugo zatim i upoznati se sa njegovim anabolnim
efektima. Ubrzo nakon toga pojavili su se oralni i injektabilni preparati testosterona koji su
bili dostupni medicinarima. Prvi zapisi i sumnje o koritenju testosterona kao doping sredstva
u sportu, datiraju jo za vrijeme Olimpijskih igara koje su se odrale 1936. godine u Berlinu
kada je na vlasti bio nacistiki reim Adolfa Hitlera. Takoe je sugerisano da su u Drugom
svjetskom ratu, Hitlerove jedinice koristile testosteron radi poboljanja borbenosti. U poetku
20. stoljea se smatralo da testosteron ima izvjesna svojstva regenerecije i podmlaivanja, te
da njegovom primjenom se ne mogu javiti neeljeni efekti. Ranih 50-tih poinje upotreba
testosterona meu body-builderima i ta spona izmeu anabolika i dizanja tegova postala je
vrlo jaka i kompleksna zbog nevjetovatnih efekata za vrlo kratko vrijeme uz osrednje
vjebanje. Poetak sistematske upotrebe anabolikih sredstava zabiljeen je na takmienju
koje se odralo u Beu 1954.godine u kojem je uestvovao Sovjetski powerlifting tim. Ciba
farmaceutska kompanija izbacije na trite anaboliki steroid pod nazivom Dianabol
(metandrostenolon) 1958. godine.(2) Taj preparat pod pokroviteljstvom dr. Ziglera poinju
upotrebljavati ameriki powerlifteri, nakon ega dolazi do porasta primjene u drugim
sportovima( plivanje, fudbal, biciklizam,atletika...). Hormonski doping i androgenizacija
sportaa je postala tajni nacionalni projekat u nekim dravama kao to je Njemaka. Za
vrijeme biveg GDR-a ( Njemae demoktatsko-republikanske vlade), na hiljade njemakih
sportaa i sportaica je tretirano anabolikim steroidima. Naroito se ova praksa koristila kod
ena i mladih tinederki jer se pokazalo da anabolici na njih imaju izuzetan uinak koji se
4

oitovao impozantnom snagom i rezultatima na takmienjiima. (3)Doziranje anabolika je

postepeno raslo od preporuene doze pa do petostrukih prekoraenja. Takoe, mnogi su
sportai kombinovali razliite anabolike u cilju postizanja to boljih rezultata. U to vrijeme jo
uvijek nije bilo ozbiljnih rasprava o moguim posljedicama upotrebe anabolika, ve se
uglavnom polemisalo oko toga koji steroid odnosno koja kombinacija daje bolje rezultate.
Ubrzo su se takmienja pretvorila u nadmetanje ko moe priutiti bolje anabolike. Neki od
najpoznatijih sluajeva dopinga vrhunskih sportaa su sluajevi Arnolda Schwarchenegera,
Bena Johnsona, Lensa Armstronga... Ujedno sa mukarcima i ene su redovno upotrebljavale
anabolike agense. Najstariji sluaj opisan je sredinom proslog stoljea i tzv. teke ljepotice
( plivaice iz biveg DDR-a). Takav nadimak su dobile zbog izuzetno maskulinizirajuih
efekata testosterona i anabolika zbog kojih se javnost zgrozila. to je rairenija upotreba
postala, to se vie pruao uvid u mogue posljedice upotrebe ovih sredstava. Prvi smrtni
sluaj asociran sa upotrebom steroida je bio sluaj Andreasa Munzera koji je preminuo nakon
obilnog unutranjeg krvarenja 1996. godine. Nakon toga, postroile su se doping kontrole na
prestinim takmienjima kao i educiranje sportaa i trenera o destruktivnom djelovanju ovih
preparata. Meutim, uprkos sada poznatim brojnim neeljenim efektima, trend dopingovanja
ne prestaje. Razlozi su najee strah od poraza, ambicija, nedostatak volje i vremena za
intenzivno vjebanje, nemilosrdna konkurencija i drugi. Najvei problem dananjice jeste to
sve vei broj vjebaa rekreativaca koristi anabolika sredstva a vei dio njih su tinejderi.

2.1 Testosteron
Slika 1. Testosteron

Testosteron je steroidni hormon koji se produkuje u raznim tkivima, ali su glavna mjesta
sinteze kod mukaraca Lajdigove elije testisa pod kontrolom LH( lutenizirajueg hormona),
a kod ena se znatno manja koliina sintetie se u granuloza stanicama folikula te, kod oba
spola, u kori adrenalki. Zdravi mukarci produciraju izmeu 2,5 i 11mg testosterona dnevno. (4)
Nivoi cirkuliueg testosterona kod mukaraca su deset puta vei nego nivoi kod ena. Kod
mukaraca je oko 44% testosterona vezano za testosteron vezujui globulin. U krvi se nalazi
5

oko 2% slobodnog testosterona, a preostali dio vezan je na bjelanevine albumin (54%) i

globulin ("SHBG"). Slobodni i vezani testosteron su u ekvilibrijumu. Kroz aromatizaiju i
redukciju molekule testosterona se konvertuju u razne metabolite.
Slika 2. Metabolizam testosterona

Molekula testosterona ima ciklopentanoperhidrofenantrenski prsten. I reproduktivna i

nereproduktivna tkiva su mogue mete za testosteron. Testosteron posjeduje dvije vrste
biolokih efekata:
-

androgeni efekti koji su odgovorni za razvoj mukih reproduktivnih organa i

sekundarnih spolnih karakteristika,

anaboliki efekti koji su vezani za poveanu fiksaciju nitrogena i sintezu proteina.

Da bi se poveala terapeutska vrijednost molekula testosterona, naunici su uvodili razne

strukturne modifikacije pomou kojih su se dobili preparati koji imaju naglaeno anaboliko
djelovanje i prolongiranu bioloku aktivnost.

2.2 Androgeni-anaboliki steroidi (AAS)

Androgeni anaboliki steroidi (AAS) su sintetski derivati mukog hormona testosterona. Da
bi se poveala anabolika aktivnost testosterona sintetisano je oko 100 derivata sa razliitim
djelovanjem. Anaboliki efekti znae pojaana sinteza proteina, povean miini rast i
intenzivnija eritroporeza.(5,6) U klinike svrhe AAS se koriste za suzbijanje raznih katabolikih
stanja organizma. Androgena i anabolna svojstva ovih preparata ne mogu se potpuno
razdvojiti.
Slika 3. Molekula testosterona i derivati testosterona koji mogu izbjei metabolizam prvog
prolaza

Testosteron i derivati se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta, ali se brzo razgrauju

prolaskom kroz jetru i ne dospjevaju u sistemsku cirkulaciju. Testosteron se primarno
inaktivira putem citohroma P450. Da bi se izbjegao metabolizam prvog prolaza. Tri velike
modifikacije su:
1. Alkilacija na 17-alfa-poziciji metil ili etil grupom. Alkilacija je vana zbog mogunosti
oralne aplikacije. Da bi se lijek sporije metabolisao u jetri.
7

2. Esterifikacija testosterona i nortestosterona na 17-alfa-poziciji koja je rezultirala

produenim djelovanjem kod parenteralne primjene, dakle preparati u obliku uljanih
injekcija mogu imati djelovanje u trajanju od nekoliko mjeseci.
3. Alteracije strukture prstenova primjenjivane su kod oralnih i parenteralnih preparata u
cilju pojaanja aktivnosti.(5)
Slika 4. Najee zloupotrebljivani oralni AAS

Nakon apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta tokom prvog prolaska kroz jetru, testosteron i
AAS su podvrgnuti biotransformaciji i parcijalno se izluuju preko ui u feces. Testosteron u
sistemskoj cirkulaciji takoer podlijee metabolizmu u jetri, i kad se jednom ekskretira,
steroid se moe reapsorbirati iz gastrointestinalnog trakta. U perifernim tkivima testosteron
podlijee procesu glukuronidacije u androsteron i etioholanolon.
Mehanizam djelovanja AAS-a
Efekti AAS-a na gene i gensku ekspresiju nisu dovoljno razjanjeni. Nedavno je kloniran
humani miostatin i smatra se da je on negativni regulator miinog rasta. Smatra se da AAS
ispoljavaju svoje djelovanje upravo utiui na koncentraciju miostatina. Sva tkiva su podlona
androgenom djelovanju, androgeni receptori se nalaze svugdje u tijelu i pokazuju isti afinitet
8

za odreeni steroid. Mladi adolescenti su vie podloni androgenom uticaju AAS-a zbog
veeg broja citosolnih androgenih receptora. Suprafizioloke doze AAS-a potiu rast miia,
dobivanje snage ak i bez vjebanja(4). U takvim dozama AAS se vezuju na razne receptore,
ukljuujui progesteronske, esterogenske, mineralo i glukokortikoidne receptore. Visoke doze
AAS-a izazivaju jako anaboliko djelovanje preko vezivanja na glukokortikoidne receptore i
sprjeavajui katabolike efekte glukokortikoida. AAS smanjuje nivoe tiroksina, kortizola,
polnih hormona, hormona rasta, te D-vitamin-vezujueg globulina u cirkulaciji. Varijacije u
proteinima nosaima mogu smanjiti bioloki aktivni nivo steroida. AAS utiu na lokalnu
produkciju IGF-I u skeletnim miiima.(5)
Slika 5. Mehanizam anabolikog djelovanja AAS-a

3. Cilj rada
Cilj rada je predstaviti neeljene efekte koji se razvijaju nakon upotrebe anabolikih
steroida u sportu. Fokus rada je stavljen na poremeaje koi se mogu razviti unutar
sljedeih sistema:
-efekti na kardiovaskularni sistem
-efekti anabolikih steroida na reproduktivni sistem
-efekti anabolikih steroida na razinu ukupnih lipida
-efekti anabolikih steroida na metabolizam kolagena

4. Metode i materijali
Tip istraivanja: retrospektivni i deskriptivni.
U svrhu dobivanja podataka o zadanoj temi, provodi se pretraivanje relevantne literature;
-

baze podataka iz podruja Klinike biohemije (internet),

Medline baza podataka,
Pubmed baza podataka,
nauni asopisi iz oblasti Klinike biohemije.

10

5. Rezultati istraivanja
U seriji provedenih studija u kojima se istraivao uticaj AAS-a na ljudski organizam,
odreeno je nekoliko ciljeva:
1. Ocijeniti koje su posljedice hronine upotrebe AAS-a u kombinaciji sa upotrebom
hormona rasta na morfologiju i funkciju miokarda.
2. Otkriti potencijalne predznake u elektrokardiografskoj depolarizaciji koji indiciraju
patoloki rast induciran zloupotrebom AAS-a.
3. Pojasniti promjene u sintezi holesterola i serumskoj koncentraciji izoprenoida koju
izazivaju AAS.
4. Istraiti AAS efekte na sintezu kolagena, degradaciju te cjelokupni metabolizam.
5. Istraiti kako zloupotreba AAS-a pogaa muku plodnost, plazma koncentracije
gonadotropina i spermatogenezu.
U studijama je uestvovalo 26 zdravih ispitanika u dobi od 22-40 godina u podruju
Helsinkija. Studije su provoene u periodu od marta 1992 do augusta 1994. Uesnici su
koristili samoinicijativno AAS i prije studije koje su nabavljali na crnom tritu.(5)
Tabela 1. Karakteristike subjekata

AAS
Number of subjects

15

Age (years)
Height (cm)

304.6
182.5
6.7

Weight (kg)
Body mass index
(kg/m)

10517
31.43.
7

Lifetime abuse (years)

5.74.6

Study I
AAS+G
H

Control
s

4
327.
4
1799
.3

15
262.
9
1806
.0

9810
30.6
0.6
6.32.
6

7810
24.1
2.7

Study
III

Study
IV

Study
V

15

13

17

18

253

263

244

306

284

1816

1806

1786

1806

675
20.61.
0

7810
24.1
2.7

9410
30.0
2.6
5.04.
0

1807
1041
3
31.8
3.3
4.84.
2

Subjec
ts

Study II
Enduran
ce

Contro
ls

15

30

305
1837
1051
5
31.6
2.4
6.43.
8

U drugoj studiji uestvovalo je 30 atletiara u dobi od 22-31 godine ija je glavna disciplina
bila tranje i to od 3000 pa do maratonaca. Kontrolne grupe u studijama 1 i 2 su se sastojale
od po 15 mukih ispitanika koji se nisu bavili sportom vie od dva sata sedmino. Najvei
rezultat na Kuperovom testu je bio ( 12 min tranja) 2730m.
Studija 1
Dvadeset ispitanika ( powerlifteri) koji su koristili AAS ( 16 koristili AAS i 4 GH) i 15
kontrolnih subjekata su testirani ehokardiokrafom i Doppler ehokardiografijom tokom zadnjih
11

9712
29.9
3.2
4.94.
0

dana trajanja experimenta. Glavna Aas doza prije testa je odreena tako to se podijelila
kumulativna doza AAS(mg) sa brojem dana upotrebe. I oralni i injektabilni anabolici su
ukljueni u kumulativnu dozu. 4 subjekta su uzmiali GH u veernjem periodu subkutano u
koliini od 2-4 IU.(3)
Studija 2
Petnaest atletiara ( 11 koristilo AAS, 4 AAS i GH), 30 atletiara koji nisu upotrebljavali
hormone i 15 kontrolnih subjekata. ECG ispitivanja su provoena zadnjih dana experimenta u
periodu od 08.00-12.00 nakon laganog doruka.
Studija 3
Trinaest sportaa je ukljueno. Svi su koristili AAS. Duina koritenja AAS je bila tri
mjeseca, sa praenjem perioda prestanka terapije u trajanju od est mjeseci. Svake druge
sedmice od ispitanika su uzimani uzorci krvi za praenje seruskog holesterola, triglicerida,
aminotransferaza te ubikvinona i dolikola.
Studija 4
Ukljueno je 17 ispitanika. Svaki subjekst je dao po etiri uzorka krvi i urina. Dva uzorka
tokom upotrebe AAS a dva nakon prestanka koritenja. Svi subjekti su uredno vodili
evidenciju o uzetim koliinama AAS-a.
Studija 5
Dvadesetjedan ispitanik je ukljuen u studiju. Tri ispitanika su iskljuena iz studije. Jedan od
njih se lijeio od neplodnosti a dvojica su se povukla iz linih razloga.(4)
Efekti na ventrikularnu masu, geometriju i volumen punjenja
LV masa, RelWT, debljina septuma i debljina zidova su se signifikantno poveale i kod
subjekata koji su koristili AAS i GH (n=4) vie nego kod onih to su koristili samo AAS
(n=16) ili meu kontrolnim (n=15). Meu kontrolnim subjektima, korelacija izmeu LV mase
i tjelesne teine je visoka (r=0,72, p<0,01). Meutim, korelacija meu korisnicima anabolika
(n=20) izmeu LV mase i visine (r=0,24), teine (r=0,32) i otkucaja srca (r=0,09), sistolnog
pritiska (r= - 0,14), dijastolnog pritiska (r=0,22), perioda uzimanja AAS-a (r=0,27) ili duine
uzimanja AAS-a prije ehokardiografije (r=0,13) su bile nisko ili potpuno beznaajne.
Kakogod korelacija izmeu LV mase i AAS doze je bila vrlo visoka (r=0,54, p<0,015).(3)
12

Slika 6. Korelacija izmeu anabolike doze i mase lijevog ventrikula. Subjekti koji koriste
samo AAS su predstavljeni kao bijeli kvadratii, a oni koji su koristili AAS i GH su
predstavljeni kao zatamnjeni kvadratii

U istraivanje efekata koji prate poveanje LV mase kod AAS korisnika su ubrojani promjene
krvnog pritiska i mirujui otkucaji srca kao nezavisne varijable u daljnjoj regresionoj analizi.
Da bi se izraunala LV dijastolina funkcija, uzet je odnos E/A (early peak flow velocity (E)
and peak atrial flow velocity (A)). Ovaj odnos nije se mnogo razlikovao izmeu grupa. Kod
korisnika hormona (n=20) E/A odnos je negativno korelirao sa starou osobe (r= - 0,70,
p<0,01). Negativna korelacija izmeu E/A odnosa i dijastolinog pritiska je bila (r= - 0,49,
p<0,05). RelWT je korelirao pozitivno sa dijastolikim pritiskom (r=0,58, p<0,05).

13

Slika 7. Korelacija izmeu LV mase i debljine zida lijevog ventrikula. Crni kvadratii AAS i
GH, bijeli kvadratii prestini atletiari, crni krugovi AAS, bijeli krugovi kontrola

Efekti na QT disperziju
Kod sportaa koji su se bavili tranjem (n=30) je zabiljeen najmanji broj otkucaja srca, dok
su powerlifteri i kontrolna grupa imali slian prosjek otkucaja (studija 2). Poreen je krvni
pritisak izmeu sve tri grupe. Prva grupa je imala najdui QT interval u svakom mjerenju.
Powerlifteri su imali krai QT interval od kontrolne grupe, ali ta razlika nije bila statistiki
znaajna (studija 2). Powerlifteri su imali najvei stepen QT disperzije, a prva grupa najmanji.
E/A odnos je signifikantno bio manji kod powerliftera nego kod sportista iz prve grupe ( SD;
1.59 0.40 vs. 2.39 0.61, p<0.001).
Efekti na mehanizam holesterola
Koncentracije HDL holesterola su bile 52% nie (p<0,05) tokom upotrebe AAS-a u odnosu na
period poslije prestanka uzimanja.

14

Tabela 2. Koncentracije serumskih lipoproteina, ubikinona i dolikola tokom administracije

steroida i perioda povlaenja

Parameter
Cholesterol
(mmol/l)
Total
LDL
HDL
Triglycerides
(mmol/l)
Ubiquinone (mg/l)
Total Dolichol
(mg/l)
Total Dose (mg/d)

On Steroids
(n=8)

Off Steroids
(n=8)

3.490.56
2.480.54
0.570.36

3.660.29
2.070.47
0.870.33*

0.980.34
1.720.60

1.590.68*
1.170.55*

159.9669.76
83.7962.44

192.8542.09

Slika 8. Korelacija izmeu

dnevne
serumskog

doze

AAS-a

ubikinona

i
i

dolikola

15

Slika 9. Korelacija izmeu serumskog ubikinona i koncentracija HDL-a i LDL-a u grupi koja
je koristila anabolike i u kontrolnoj grupi

Efekti na mehanizam kolagena

U studiji 4 je mjeren serumski PICP, ICTP, PIIINP koncentracije. PIIINP su bile kod korisnika
AAS-a mnogo vee nakon prvog mjeseca upotrebe u odnosu na vrijednosti nakon dva
mjeseca. Serumski ICTP je mjeren nakon jednog mjeseca od upotrebe i iznosio je 3.10 1.48
u usporedbi sa 3.90 1.71 jedan mjesec nakon prestanka terapije. Urinski HP/LP odnos je
pozitivno korelirao sa AAS dozom (r=0.56, p<0.05, n=16).
Tabela 3. Serumski PICP, ICTP, PIIINP i HP/LP u urinu

Parameter

Referenc
e rang
(Mean2
SD)

S-ICTP (g/l) (n=17)

1.8-5.0*

S-PICP (g/l) (n=17)

38-202**
1.74.2***

Mean
referen
ce
values
3.461
.11
1244
9
3.040
.68

S-PIIINP (g/l) (n=17)

U-LP/creat (mol/mol)
(n=11)
U-HP/creat
(mol/mol) (n=17)
U-HP/LP (n=11)

Repeated
measures
of ANOVA
p-value

1 month
on steroid

2 months
on steroid

1 month
off steroid

2 months
off steroid

3.101.48
185.725
5.18

3.151.54
194.6764.
61

3.901.71
178.946
4.70

3.541.48
165.735
4.22

0.057

3.51.87

3.52.04

3.261.85

2.010.38

0.016

2.821.47
15.447.42

2.862.18
16.158.1
1

2.721.84
17.115.6
4

n.s.

2.361.68
14.926.4
0

4.962.87

6.01.95

4.562.45

4.562.50

n.s.

16

n.s.

n.s.

Slika 10. Korelacija izmeu HP/LP odnosa i kumulativne doze i.m unesenih AAS

Efekti na spermatogenezu
Na kraju tretmana AAS-om, broj spermija je iznosio 33 49 x10 6/ml (mean SD) (median 11
x106/ml), jednom subjektu je dijagnostificirana azoospermija. 45 dana od prekida terapije sa
AAS-om koncentracija spermatozoida je iznosila 30 42 x10 6/ml (median 7 x106/ml). est
mjeseci nakon prestanka koritenja AAS-a broj spermatozoida se poveao na 77 70 x10 6/ml
(median 73 x106/ml) (95% CI 40-115 x106/ml).
Tabela 4. Korelacija izmeu koncentracije sjemene tenosti i duine trajanja upotrebe AAS-a

17

Tabela 5. Glavni rezultati studije

Left ventricular mass (LV mass)

Left ventricle end diastolic diameter
(LVEDD)
Left ventricle posterior wall
thickness (PWT)
Relative wall thickening of left
ventricule (RelWT)
Aortic diameter (AO)
Ratio of early and after diasolic flow
(E/A)
QT - dispersion
QT - interval
Serum ubiquinone
Serum dolichol
Serum high-density cholesterol
Serum low-density cholesterol
Serum triglyceride
Serum carboxyterminal propeptide
of type I procollagen (PICP)
Serum carboxyterminal telopeptide
of type I collagen (ICTP)
Serum aminoterminal propeptide of
type III procollagen (PIIINP)
Urine hydroxylysylpyridinoline (HP)
Urine lysylpyridinoline (LP)
Urine HP/LP ratio
Serum creatinine concentration
Semen concentration
Semen volume
Semen morphology
Semen motility
Serum luteining hormone (S-LH)
Serum follicle-stimulating hormone
(S-FSH)
Serum testosterone

On ASS

Off
ASS

ASS+G
H

Enduranc
e training

Contr
ol

()

()

()

()*
()

()

()

**

()

*= HCG abused concomitantly with AAS,

**= Unless exogenous testosterone is abused,
( ) = tendency,
= unchanged,

18

 = marked changes.Ozbiljni

kardiovaskularni poremeaji koji se

javljaju pri upotrebi anabolikih steroida kod dizaa
utega
U studiji provedenoj na Helsinkom univerzitetu od strane M.s. Niemeinena, M.P. Ramo, M.
Viitasalo, P. Heikkila, J. Karjalainen, M.Manytysaari i J. Heikkila istraivani su efekti
anabolikih steroida na kardiovaskularni sistem kod sportista koji se bave body buildingom.
Metodoloki aspekti
Vrlo esto se deava da sportisti, koji su po prirodi vrlo kompetitivni, priznaju koritenje
AAS-a. Takoe, tana duina uzimanja i samo doziranje je vrlo osjetljivo podruje. Meutim
u navedenoj studiji je mogue dobiti detaljne i tane podatke o upotrebi AAS-a kod tri
pacijenta od ukupno etiri koliko ih je uestvovalo u istraivanju.(6)
Tabela 6. Doze i duina koritenja anabolikih i drugih sredstava kod tri pacijenta

Patient 1
Agent
Methandienone (po)
Mesterelone (po)
Oxymetholone (po)
Stanatsolol (po)
Methyltestosterone (po)

mg/l U
750
1050
110
870
625

months
8
12
0-7
3
0-8

mg/l U
762

Oxandrolone (po)
Fluoxymesterone (po)
Tamoxifen (po)

250
830
348
400 g
**
45

2
1
7

210

2000
675
2375

Clenbuterol (po)
Bromokriptin (po)
Testosterone-undecanoate
(po)
Stanatsol (im)
Testosterone (im)
Testosterone-proprionate
(im)
Human corion
gonadotropine (im)
Growth hormone (se)
Insulin (se)

Patient
3

Patient 2

690
10

month
s
7

month
s
12

500
4500

12
12

25
1 day
10
days

300
157 g
**

15

5 days
4
4

3318
566
1700

0-5
6
7

825

750

13750 IU
89 IU
19 IU

6
3
4 days

1300 IU
120 IU

5
3

2
2

mg
1200

19

Provedena je rutinska ehokardiografija kod svih pacijenata i ,zbog ventrikularne sistolike i

dijastolike disfunkcije, izvedena je endomiokardijalna biopsija kod tri pacijenta. Kod
etvrtog pacijenta biopsija je bila kontraindicirana zbog ventrikularne tromboze. Izvedeni su
testovi vonje bicikla sa maksimalnim optereenjem i tri pacijenta su radila 24-satni nalaz
ECG-a.
Rezultati
Neeljeni efekti anabolikih steroida su vrlo ublaeni zbog pokuaja da se legitimie njigova
upotreba u sportu, a vrlo je poznata i injenica da i osobe koje se rekreativno bave boybuildingom redovno upotrebljavaju ova sredstva u zelji za to bolijm izgledom. U navedenoj
studiji etiri subjekta sa ozbiljnim klinikim poremeajima priznali su koritenje AAS-a. Sva
etiri pacijenta imaju abnormalnu izraenu kardijalnu hipertrofiju.Difuzna miokardijalna
fibroza je pronaena u dva sluaja kod pacijenata kojima je raena biopsija. Dva od tri
pacijenta su patili od srane insuficijencije i poremeenog koronarnog protoka krvi. U prilog
tome, dva razliita potencijalno letalna poremeaja koja su se javila su maligna ventrikularna
aritmija i masivna intrakardijalna tromboza.
Slika 11. Ehokardiografija pacijenta sa biventrikularnom trombozom.

Kardijalna hipertrofija je intenzivirana smanjenjem debljine zidova i poveanjem lijeve

komore kod svih pacijenata na ehokardiogramu. Debljina zida se mogla usporediti sa onom
koju imaju pacijenti sa aortalnom stenozom. Nakon prekida uzimanja AAS-a, kod dva
subjekta su poboljale funkcije lijeve ventrikule, meutim nakon odreenog perioda, pacijetni
su samoinicijatvino poeli ponovo sa uzimanjem AAS-a tako da je oporavak stao. Autopsija

20

28-godinjeg body-buildera koji je uestvovao u navedenoj studiji, koji je uz AAS bio na

visikoproteinskoj dijeti koja je sadavala 2-3 g holesterola dnevno, pokazala je znakove
intestinalne fibroze miokarda i endokarda.
Aterogeneza
Anaboliki steroidi su takoe i aterogeni f utvrena inetraventrikularna tromboza aktori zbog
njihovog uinka ne metabolizam lipida. Smanjuju nivo serumskog HDL-a i signifikantno
poveavaju nivo LDL-a. Lyndenberg je prijavio u nalazima autopsije mladog body-buildera
difuznu koronarnu aterosklerozu.

Trombogeneza
Kod etvrtog subjekta je utvrena intraventrikularna tromboza i lijeve i desne strane srca.
Trombogeno svojstvo AAS ispoljavaju preko djelovanja na nekoliko prokoagulantnih faktora,
smanjena fibrinolitika sposobnost,poveana sgregacija trombocita, smanjena sinteza
prostaciklinai poveano otputanje endotelina nakon povrede.(7)

21

Efekti oralno administriranog Dehidroepiandrosterona

(DHEA) na gustou kostiju kod mladih ena koje pate od
obolenja Anoreksia Nervosa: randomizirana studija
U studiji koji su provodili Catherine M.Gordon, Estherann Grace, S. Jean Emans, Henry A.
Feldman, Elizabeth Goodman, Kelly A. Becker, Cliford J. Rosen, Caren M. Gundberg i Meryl
S. LeBoff, nastojao se istraiti uticaj dehidroepiandrosterona na gustou kostiju kod mladih
ena

koje

pate

od

anoreksije.

Takvi

pacijenti

imaju

subnormalne

nivoe

dehidroepiandrosterona i estrogena u plazmi to se moe povezati sa smanjenom gustoom

kostiju koja je karaktristina za navedeno obolenje. Svrha studije je bila uporediti efekte
jednogodinjeg tretmana tih pacijenata DHEA-om sa konvencionalnom hormonskom
supstitucionom terapijom (HRT).
Subjekti i metode
U studiji je uestvovala 61 mlada ena kojim aje dijagnosticirana anoreksija. Subjekti su imali
izmeu 14-28 godina. 33 subjekta, mimo onih koje su uestvovale, je odbilo saradnju.
Subjekti se nisu razlikovali po teini obolenja iako su bili razliitih godina. Svi subjekti su
klasificirani kao Tannerov pubertalni stadije 5 i post-menarhalni. Subjektima su regrutovai
preko programa koji je pratio poremeaje u ishrani u Bostonskoj djeijoj bolnici. (8) Svi
pacijenti su bili hemodinamiki stabilni, bez ikakvih akutnih i hroninih popratnih
komplikacija i nisu uzimali lijekove koji mogu uticati na body mass index. Pored terapije
dehidroepiandrosteronom, pacijenti su nastavili sa psihoterapijom i savjetovanjem sa
nutricionistima.
Dizajn studije i terapije
31 subjekt je primao mikronizirani DHEA 50mg/dan oralno, a ostalih 30 je primao Alesse
(etinilestradiol 20g i levonorgestrel 0.1 mg). Budui da kod ovih pacijenata je poznato da
ako se ne lijee i ne zaustavi gubitak tjelesne teine, iskljuen je placebo.
Rezultati
Tjelesna teina, tjelesne masnoe i menstrualni ciklus

22

Obje grupe subjekata su imale znatan rast tjelesne teine tokom studije (HRT grupa 5.9 4.9
kg, r =-1.8 do18.2; DHEA grupa 6.8 8.6 kg, r = -6.8 do 38.5; P< 0.001). Promjene u
tjelesnoj teini su direktno korelirale sa porastom serumskog IGF-1 i estradiola.

Tabela 7. Signifikantne korelacije IGF-1 nivoa

Za obje grupe, marker gustoe kostiju BSAP, je pozitivno korelirao asa porastom tjelesne
teine (DHEA grupa r = 0.47; P = 0.027; HRT grupa r= 0.50; P =0.056). Takoe je evidentiran
korelirajui porast tjelesne mase bez masti u svakoj grupi.
Tabela 8. Kliniki i antropometrijski podaci za 61. subjekta sa anoreksijom

Variable
Weight (kg)
DXA (g/cm)
Hip
Lumbar
Total
Total body mineral
content (g)
Total body area (cm)
Body fat by DXA (kg)
Lean body mass by DXA
(kg)
DHEAS (g/dl)
Estradiol (pg/ml)
Total testosterone
(ng/dl)
Free testosterone
(pg/ml)
SHBG (g/dl)
IGF-I (ng/ml)

DHEA group
%
P
change
14
<0.001

HRT group
P
12

% change
<0.001

1.7
0.4
0.3

0.030
NS
NS

1.7
0.9
0.6

0.043
NS
NS

4
5
51

0.001
0.007
0.004

4
5
43

0.004
0.002
0.002

5.1
81
95

<0.001
0.004
0.009

3.8
7
61

0.002
NS
NS

38

<0.001

0.8

NS

182
42
33

<0.001
<0.001
0.005

0.9
12
29

NS
NS
0.006

23

13 subjekata je prijavilo da nisu imale menstrualni ciklus ili krvarenja tokom 12-mjesenog
perioda terapije a ti subjekti su primali DHEA. 18 subjekata (58 %) je imalo uredan ciklus,
takoe su primale DHEA. Za HRT grupu, 24-30 (80%) prijavilo je krvarenje usljed prestanka
terapije.
Efekti na gustou kostiju
Lumbarni BMD se nije signifikantno mijenjao tokom studije u obje grupe. Glavna promjena
je bila mala, sttistiki beznaajna, i ogledala se u porastu gustoe kostiju: 0.0095 0.0092
g/cm2 u DHEA grupi i 0.00445 0.0087 g/cm2 u HRT grupi. Znaajnije promjene u gustoi
kostiju su se desile u podruju kuka: 0.0179 0.0079 g/cm 2 u HRT grupi i 0.0168 0.0074
g/cm2 u DHEA grupi.
Slika 16. BMD prije i nakon jednogodinje treapije DHEA-om i HRT-om

Biohemijski parametri
Tokom studije, praeni su nivoi kalcija, fosfora, PTH, i PRL i svi su bili u okviru referetnih
vrijednosti. Takoe je praen rad titne lijezde i nisu primjeene nikakve promjene
metabolizma. Seriumski nivoi estradiola su bili signifikatno nii od normalnih vrijednosti za
adolescentne subjekte koje su u ranoj folikularnoj fazi (P< 0.001) Estradiolski nivoi su se
znatno povisili kod subjekata koji su koristili DHEA (tabela 8.). Nivoi testosterona su u
poetku terapije imali normalne vrijednosti da bi se nakon terapije signifikantno povisili u
DHEA grupi. Serumski nivoi SHGB su se snizili samo u DHEA grupi (-42%; P<0.001).
24

U navedenoj randomiziranoj studiji koja je vrila usporedbu terapija anoreksinih pacijentica

sa DHEA i HRT-om, ustanovljeno je da postoje signifikantne razlike u efikasnosti dvije
terapije zasonave na praenju BMD-a. Inicijalna analiza je pokazala da obje terapije imaju
pozitivan efekat na poveenje gustoe kuka. Kakogod, obje grupe subjekata su imale i znatan
porast tjelesne teine. Za razliku od HRT, DHEA je pokazao i anaboliki efekat, ukljuujui
poveanje kotane reporpcije i povienje IGF-1. Subjekti koji su koristili DHEA su imali i
oite psiholoke promjene koje su se ogledale u poboljanju opeg raspoloenja i poveanja
samopouzdanja.(8)

6. Diskusija

Mnogi neeljeni efekti AAS-a su reverzibilni, veina neeljenih efekata su spolno ovisni.
ene npr. esto doive virilizirajue efekte. U literaturi prijavljeno je nekoliko sluajeva
infarkta miokarda, ateroskleroze, iznenadne smrti, kongestivnog zatajenja srca, atrijalnih
fibrilacija, intraventikularne tromboze, plune embolije, te arterijalne i venske tromboze(7).
Zabiljeeni su i sluajevi hepatalne disfunkcije i pojave neoplazija. U Alen studiji prijavljeno
je da upotreba AAS-a izaziva porast hepatikih aminotransferaza. Holestatska utica je
povezana sa koritenjem oralnih AAS-a (17 alfa derivata). Peliosis hepatis (proiren hepatiki
venski sinus) nije povezan sa C17 metabolitima ve upotrebom testosterona. AAS
promoviraju razvoj tumora kod mieva jer utiu na karcinogenezu. U Chen studiji zakljueno
je da su AAS faktori rizika za hepatocelularni karcinom. Uz to izazivaju benignu hepatiku
neoplaziju, difuznu hiperplaziju, nodularnu regenerativnu hiperplaziju i fokarnu nodularnu
hiperplaziju.(5) Ti androgeno ovisni tumori imaju osobinu da se povlae nakon prestanka
koritenja AAS-a. Postoji kontradiktornost kod razmatranja uticaja AAS-a na razvoj kancera
prostate. AAS takoer su povezani sa razvojem sarkoma na mekim tkivima. Iako ne postoje
jasni dokazi za mutagenost AAS-a iz literature i provedenih studija moemo zakljuiti da bar
promoviu nastanke tumora. Takoer su prijavljeni sluajevi bakterijskih i gljivinih infekcija
na mjestu primjene. Takoer postoji i povean rizik od zaraze hepatitisom i AIDS-om zbog
djeljenja igli i prica.(4) Upotreba AAS-a poveava prevalencu formiranja akni vulgaris.
Zabiljeeni su i psihijatrijski i bihevijoralni efekti. Najei od njih su manija i depresija,
agresija i iritabilnost.

25

Slika 12. Samoprijavljeni neeljeni efekti izazvani upotrebom AAS-a

Slika 13. Psiholoki i bihevijoralni neeljeni efekti povezani sa upotrebom AAS-a

26

Slika 14. Metaboliki neeljeni efekti povezani sa upotrebom AAS-a

Efekti na kardiovaskularni sistem

LV masa, geometrija i volumen punjenja su dobro istraeni u studijama pomou ehokardiografije.
Zabiljeena je dozno ovisna hipertrofija miokarda, a usporedna upotreba hormona rasta izazvala je jo
vei porast LV mase. Nije postojala korelacija izmeu tjelesnih dimenzija subjekata i porasta LV mase.
Nekoliko studija koje su se ranije provodile, takoer su sugerirale utjecaj GH ili IGF-I direktan uticaj
na miokard (studija Lie 1980, Mathews et al. 1989.) (6) LV hipertrofija koja se javlja kod upotrebe
AAS-a moe produiti repolarizaciju ali ne pokazuje znakove vagalne bradikardije. Kod AAS
korisnika LV hipertrofija se reflektovala u vidu disperzije QT intervala slino kao kod hipertenzivne
LV hipertrofije (studija Mayet et al. 1996, Perkimki et al. 1996.). LV hipertrofija takoer se moe
odraziti u obliku malignih aritmija, u obliku ventrikularne tahikardije koja se najee javlja tokom
fizikog napora.(5)

Slika 15. Patomehanizmi kardiolokih poremeaja izazvanih upotrebom AAS-a

27

Efekti AAS-a na metabolizam kolagena

Visoke doze AAS-a izazivaju pojaanu sintezu kolagena, naroito u mekom vezivnom tkivu. Efekat je
dozno ovisan, fibrozno tkivo u miokardu se poveava upotrebom AAS-a dok se pokazalo da tetive i
ligamenti slabe izlaui miie povredama (studija Kramhft & Solgaard 1986, Bach et al. 1987.).
finalni zakljuak je da suprafizioloke doze AAS-a stimuliu sintezu kolagena pogotovo u mekim
vezivnim tkivima vjerovatno zbog poveane anabolike aktivnosti u miinom tkivu. (4,9)
Efekti AAS-a na reproduktivni sistem
Primjena suprafiziolokih doza AAS-a, pogotovo u kombinaiji sa GH, rezultira velikom alteracijom
kvaliteta sjemene tenosti. AAS induciraju hipogonadotropni hipogonadizam, i u kombinaciji sa
humanim horionskim gonadotropinom moe se smanjiti kvalitet sjemena. Upotreba anabolikih
supstanci rezultira smanjenom plodnou ali reducirana gustina sjemene tenosti i kvalitet te sjemene
tenosti se nakon prestanka terapije mogu vratiti na normalne vrijednosti. (10)
Efekti AAS-a na serumske nivoe lipida
Efekti AAS-a na serumske nivoe holesterola nisu jos determinisani. to se tie lipoproteina visoke
gustoe (HDL), ustanovljeno je da se primjenom AAS-a znaajno smanuje serumska frakcija ove vrste
lipoproteina to za posljedicu ima itav niz kardiovaskularnih poremeaja. Primjeeno je da se mnogo
vie obara koliina HDL-2 (58-89 %) nego HDL-3 (13-55%). (6,11) Smanjenje je uzrokovano aktivnou
enzima jetrene triglicerid lipaze (HGTL) to nerijetko dovodi do razvoja ateroskleroze. Najvee
28

efetkte po lipoproteine izazivaju stanozolol, oksimetolon i metandrostenol. Uinci se zamjeuju ve

nakon par dana upotrebe. Nakon 8 sedmica upotrebe, serumski nivoi HDL, HDL-2 i HDL-3 ne
opadaju vie. (7)Kratkotrajna primjena testosteron enantata ili cipionata takoe utie na smanjenje HDL
frakcije i to ovisno o dozi. Najozbiljniji uinci zabiljeeni su kod postmenopauzalnih ena (13) i
mukaraca od 50-60 godine ivota. to se tie uticaja na trigliceride, dobiveni rezultati su esto nejasni
i nekonzistentni za interpretaciju i donoenje zakljuaka.

29

7. Zakljuak
Upotreba AAS-a je postala globalno rasirena pojava, ne samo meu vrhunskim sportaima,
ve i amaterima i sportaima koji se takmie na manjim lokalnim takmienjima. Posebno
zabrinjavajua injenica je da je sve vei broj adolescenata koji u elji za brzim razvojem
miine mase i postizanjem odgovarajuih sportskih rezultata, nerijetko se odluuju za
upotrebu anabolika. Neeljeni efekti AAS-a

su brojni i najee dozno ovisni. Takoe

variraju u ovisnosti da li je korisnik mukarac ili ena, te da li su uzimani krai ili dui period.
Najei neeljeni efekti su zahvatali kardiovaskularni i endokrini sistem i kreu se od blaih
reverzibilnih poremeaja do vrlo ozbiljnih, ak i smrtnih ishoda.

30

8. Literatura
1. Use of anabolical steroids http://www.medicinenet.com/anabolic_steroid_abuse/page3.htm
(pristupljeno 10.07.2014.)
2. History of doping in sports http://library.la84.org/SportsLibrary/ISS/ISS2401/ISS2401e.pdf
(pristupljeno 23.11.2014)
3. Doping methods trough history of sports http://www.clinchem.org/content/43/7/1262.full
(pristupljeno 23.11.2014)
4. Testosteron, https://www.google.ba/search?q=testosterone+formula&source
(pristupljeno 12.07.2014.)
5. Anabolical steroids http://www.scribd.com/doc/15045924/AnabolicAndrogenic-Steroids (pristupljeno 12.08.2014.)
6. Side effects of steroids https://thinksteroids.com/articles/psychological-effects-testosteroneanabolic-steroids-07/ (pristupljeno 01.08.2014.)
7. M. S. Nieminen, M. P. Rm, M. Viitasalo, P. Heikkil, J. Karjalainen, M. Mntysaari and J.
Heikkila: Serious cardiovascular side effects of large doses of anabolic steroids in weight
liftershttp://eurheartj.oxfordjournals.org/content/17/10/1576.short (pristupljeno 07.08.2014)
8. Catherine M. Gordon, Estherann Grace, S. Jean Emans, Henry A. Feldman, Elizabeth
Goodman, Kelly A. Becker, Clifford J. Rosen, Caren M. Gundberg, and Meryl S. LeBoff:
Effects of Oral Dehydroepiandrosterone on Bone Density in Young Women with Anorexia
Nervosa: A Randomized Trial http://press.endocrine.org/doi/full/10.1210/jc.2002-020545
(pristupljeno 14.10.0214.)
9. F Hartgens, G Rietjens, H A Keizer, H Kuipers, B H R Wolffenbuttel: Effects of androgenicanabolic steroids on apolipoproteins and lipoprotein (a)
http://bjsm.bmj.com/content/38/3/253.short (pristupljeno 05.08.2014)
10.Timo E.S. Takala,Paulina Ramo, Kai Kiviluoma, Veikko Vihko,Heikki Kainulainem; Raimo
Kettunen Effects of training and anabolic steroids on colagen synthesis in dog heart
http://link.springer.com/article/10.1007/BF00635624#page-1 (pristupljeno
18.07.2014)
11.Clinical trials steroids http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23764075 (pristupljeno
05.08.2014.)
12.Fred Hartgens, Harm Kuipers:Effects of Androgenic-Anabolic Steroids in Athletes,
http://www.scribd.com/doc/121666622/Effects-of-Androgenic-Anabolic-Steroids-in-Athletes
(pristupljeno 20.07.2014.)
13.Effect of steroids in women http://www.steroidabuse.com/steroids-and-women.html
(pristupljeno 20.07.2014)

31

9. Popis slika
Slika 1. Testosteron
Slika 2. Metabolizam testosterona
Slika 3. Molekula testosterona i derivati testosterona koji mogu izbjei metabolizam prvog
prolaza
Slika 4. Najee zloupotrebljivani oralni AAS
Slika 5. Mehanizam anabolikog djelovanja AAS-a
Slika 6. Korelacija izmeu anabolike doze i mase lijevog ventrikula. Subjekti koji koriste
samo AAS su predstavljeni kao bijeli kvadratii, a oni koji su koristili AAS i GH su
predstavljeni kao zatamnjeni kvadratii
Slika 7. Korelacija izmeu LV mase i debljine zida lijevog ventrikula. Crni kvadratii AAS i
GH, bijeli kvadratii prestini atletiari, crni krugovi AAS, bijeli krugovi kontrola
Slika 8. Korelacija izmeu dnevne doze AAS-a i serumskog ubikinona i dolikola
Slika 9. Korelacija izmeu serumskog ubikinona i koncentracija HDL-a i LDL-a u grupi koja
je koristila anabolike i u kontrolnoj grupi
Slika 10. Korelacija izmeu HP/LP odnosa i kumulativne doze i.m unesenih AAS
Slika 11. Ehokardiografija pacijenta sa biventrikularnom trombozom
Slika 12. Samoprijavljeni neeljeni efekti izazvani upotrebom AAS-a
Slika 13. Psiholoki i bihevijoralni neeljeni efekti povezani sa upotrebom AAS-a
Slika 14. Metaboliki neeljeni efekti povezani sa upotrebom AAS-a
Slika 15. Patomehanizmi kardiolokih poremeaja izazvanih upotrebom AAS-a
Slika 16. BMD prije i nakon jednogodinje treapije DHEA-om i HRT-om

10. Popis tabela

32

Tabela 1. Karakteristike subjekata

Tabela 2. Koncentracije serumskih lipoproteina, ubikinona i dolikola tokom administracije steroida i perioda
povlaenja

Tabela 3. Serumski PICP, ICTP, PIIINP i HP/LP u urinu

Tabela 4. Korelacija izmeu koncentracije sjemene tenosti i duine trajanja upotrebe AAS-a

Tabela 5. Glavni rezultati studije

Tabela 6. Doze i duina koritenja anabolikih i drugih sredstava kod tri pacijenta

Tabeal 7. Signifikantne korelacije IGF-1 nivoa

Tabela 8. Kliniki i antropometrijski podaci za 61. subjekta sa anoreksijom

33

34