Se cree que las protenas

se pliegan a travs de un
Muchas protenas purificadas se pliegan in
intermediario
vitro de forma adecuadaglobular
despus de haber
sido desplegadas, por lo que durante muchos
fundido
aos se pens que las protenas pueden
adoptar todas las conformaciones posibles
mientras se van plegando, pero actualmente
se sabe que para cualquier protena grande
existen muchsimas ms conformaciones
posibles de las que se pueden explorar
durante los pocos segundos que tarda la
protena en plegarse.

Las

protenas se pliegan rpidamente

formando estructuras en las que se ha
formado la mayor parte de la estructura
secundaria final (hlices a y lminas B) y en
las que estos elementos se disponen de una
forma extraordinariamente semejante a la
correcta
El punto de partida de un proceso lento en el
que se producen muchos ajustes entre
cadenas
laterales
intentando
formar
correctamente la estructura terciaria se
conoce como glbulo fundido.

En

las
etapas
posteriores
hacia
la
conformacin final se han de producir
diferentes procesos que pueden conducir a
plegamientos incorrectos a no ser que se den
con la colaboracin de una chaperona
molecular
Chaperona molecular protenas especiales de
las clulas cuya funcin consiste en ayudar a
otras protenas a plegarse y ensamblarse en
estructuras estables y activas.

Las
chaperonas
Las chaperonas moleculares se identificaron
por primera vez en las
bacterias.
moleculares
facilitan
el
Las clulas eucariotas tienen familias de
plegamiento
las
protenas hsp60 y de
hsp70,
de forma que
diferentes miembros de las familias actan
protenas
en compartimientos celulares distintos.
Tanto las protenas hsp60 como las hsp70

actan con un reducido nmero de

protenas asociadas, cuando colaboran en el
plegamiento de otras protenas.

Presentan

afinidad
por
las
zonas
hidrofbicas asequibles que muestran las
protenas plegadas de forma incompleta e
hidrolizan ATP.
Las chaperonas se unen a las regiones
hidrofbicas expuestas, y dan un masaje a
las regiones de la protena que estn
medio plegadas a partir del intermediario
globular fundido, cambiando su estructura
de tal manera que proporciona a la
protena otra posibilidad de plegarse.

La maquinaria hsp70 acta precozmente en

la vida de una protena, unindose a cadenas

de unos siete aminocidos hidrofbicos antes
de que la protena se libere del ribosoma .

 Las protenas semejantes a hsp60 forman

una estructura parecida a un gran barril que

acta como "cmara de aislamiento" dentro
de la cual se colocan las protenas a medio
plegar, y se les facilita un entorno favorable
donde puedan intentar volverse a plegar

 Estas

chaperonas
moleculares
se
denominan protenas de estrs por calor
debido a que su sntesis se incrementa
notablemente tras una breve exposicin de
las clulas a elevadas temperaturas (por
ejemplo, 42C).
Ello parece reflejar una operacin de
retroalimentacin que responde a un
incremento de la cantidad de protenas
medio desplegadas, de forma que se
incrementa la sntesis de chaperonas que
ayudan a las protenas a volverse a plegar.

Muchas protenas
contienen
series
de
A menudo el plegamiento de una protena acabada de
sintetizar empieza con la formacin de un determinado
molculas
de
nmero de dominios plegadas
estructurales estables,
que se
corresponden con unidades funcionales, en forma de
unidades plegadas
que retienen su estructura incluso
forma
independiente
cuando son separados de la protena, bien sea por

proteolisis selectiva o por tcnicas de ingeniera gentica

y se denominan mdulos.
Los mdulos proteicos tienen tpicamente entre 40 y 100
aminocidos de longitud. Su pequeo tamao y su
capacidad de plegarse independientemente han hecho
posible determinar la estructura tridimensional de
muchos de ellos.

Cada uno de ellos tiene un ncleo con una

estructura estable formado por cadenas o

por lminas B del que salen asas de
cadenas polipeptdicas menos ordenadas.
Las asas estn situadas formando lugares
de unin para otras molculas
Una segunda caracterstica de los mdulos
proteicos que explica su utilidad es la
facilidad con la que pueden ser integrados
en otras protenas.

Las protenas pueden

unirse unas a otras a
Las protenas pueden unirse entre s al menos
travs
de diferentes
de tres maneras:
1. Una porcin
de la superficie de una protena
tipos
de
interfases
contacta con un asa extendida de una cadena

2.

polipeptdica de otra protena. Las interacciones

de este tipo permiten, por ejemplo, que el
dominio SH2 reconozca un asa fosforilada de
otra protena, y tambin permiten a una
protena quinasa reconocer las protenas que
fosforilar.
Apareamiento de dos hlices a, una de cada
protena, formando una hlice superenrollada.

3.

Acoplamiento preciso entre dos superficies

rgidas, una de cada protena . Las
interacciones de este tipo pueden ser muy
fuertes, ya que se puede formar un elevado
nmero de enlaces si las superficies se
acoplan
bien
y
extraordinariamente
especficas, permitiendo que una protena
seleccione a otra protena determinada de
entre los muchos miles de protenas que
presenta una clula eucariota superior. Este
el sistema ms comn de interaccin entre
dos protenas

La conexin y la
protelisis
Muchas protenas selectiva
forman grandes agregados
con otras protenas. Ello requiere que cada
aseguran
losselectivamente a otras
protena se una
protenas simultneamente.
ensamblajes
del
tipo
Para ello, debe haber mecanismos que
aseguren
que
los ensamblajes se produzcan por
todo
o
nada
sistemas del todo o nada.
Si un ligando cambia la conformacin de una

protena alostrica de forma que la protena se

una a otro ligando de forma ms eficiente, el
segundo ligando puede, a su vez, incrementar
la afinidad de la protena por el primer ligando.

Este

mismo principio se aplica a las

interacciones protena-protena. Cuando dos
protenas se unen entre s, a menudo una de
ellas incrementa su afinidad por una tercera
protena. Debido a esta conexin el complejo de
las tres protenas ser ms estable que el
complejo de una sola protena. Un mecanismo de
este tipo puede producir un ensamblaje del tipo
todo o nada.
complejo fuerte

la unin de X
/ \
( facilita la unin de Yf x /=~"^'

la unin de Y
YBfacilita la unin de X
complejo dbil

Aunque se produzcan mecanismos de ensamblaje

del tipo todo o nada que dirijan la conformacin de

complejos proteicos completos, a no ser que la
clula presente las cantidades exactas de las
proporciones adecuadas de cada protena del
complejo, sobrarn protenas no ensambladas.
las clulas son capaces de degradar selectivamente
cualquier complejo proteico mal ensamblado .

estable

susceptible de degradacin

PROTEOLISIS

Las

clulas eucariotas contienen un

elaborado conjunto de protenas que
permite
dirigir
especficamente
los
ensamblajes incompletos de este tipo
hacia la maquinaria de degradacin
proteica.

La protelisis
dependiente de
ubiquitina es la
responsable principal del

Una

de las funciones de los mecanismos

intracelulares de protelisis es reconocer y eliminar
las protenas no ensambladas.
Otra de las funciones consiste en desechar las
protenas daadas o mal plegadas
Otra es conferir una corta vida media a ciertas
protenas normales cuya concentracin ha de
cambiar rpidamente en respuesta a alteraciones
del estado de la clula;
Muchas de estas protenas de corta vida son
degradadas rpidamente de forma habitual,
mientras que otras, especialmente las ciclinas, son
estables hasta que son degradadas repentinamente
en un determinado momento del ciclo celular.

La mayora de las protenas que son degradadas en

el citosol son liberadas a proteosomas, de los que

hay muchas copias dispersas por toda la clula.
Cada proteosoma consiste en un cilindro central
formado por mltiples proteasas distintas, cuyos
lugares activos forman una cmara central. Cada
extremo del cilindro est "cerrado" por un gran
complejo proteico formado por al menos 10 tipos de
polipptidos, algunos de los cuales hidrolizan ATP
Se cree que estos tapones proteicos seleccionan las
protenas que debern ser destruidas, unindose a
ellas e introducindolas en la cmara del cilindro;
all las protenas son degradadas hasta cortos
pptidos, los cuales son liberados al exterior.

Cada extremo del cilindro est "cerrado" por un

gran complejo proteico algunos de los cuales

hidrolizan ATP
Se cree que estos tapones proteicos seleccionan
las protenas que debern ser destruidas,
unindose a ellas e introducindolas en la cmara
del cilindro; all las protenas son degradadas hasta
cortos pptidos, los cuales son liberados al
exterior.
Los proteosomas actan sobre protenas que han
sido
marcadas
especficamente
para
su
destruccin, mediante la adicin covalente de
ubiquitina

La ubiquitina existe en todas las clulas,

libre o unida covalentemente a protenas.

La mayora de las protenas ubiquitinadas
estn marcadas para ser degradadas.
Diferentes
procesos
proteolticos
dependientes
de
ubiquitina
utilizan
enzimas que conjugan ubiquitina asociadas
con subunidades de reconocimiento que
las dirigen hacia las protenas que
presentan alguna seal determinada de
degradacin.

La enzima de conjugacin aade ubiquitina a

un residuo de lisina de la protena diana, y

posteriormente aade series de ubiquitinas
adicionales,
formando
una
cadena
multiubiquitina que es reconocida por un
receptor proteico especfico del proteosoma.

Las protenas desnaturalizadas o mal plegadas,

as
como
las
protenas
que
contienen
aminocidos oxidados o anormales, son
reconocidas y degradadas por el sistema
proteoltico dependiente de ubiquitina.
Probablemente, las enzimas que conjugan
ubiquitina
reconocen
seales
que
estas
protenas tienen expuestas al exterior debido a
su mal plegamiento o a su alteracin qumica;
estas seales son secuencias de aminocidos o
motivos conformacionales que en las protenas
normales se hallan en su interior, es decir,
inasequibles.

Un proceso proteoltico que reconozca y destruya

las protenas anormales ha de poder distinguir

entre
protenas
completas
que
tienen
conformaciones "incorrectas" y la gran cantidad
de polipptidos que estn creciendo sobre los
ribosomas y que todava no han adoptado su
conformacin plegada normal.
Puede demostrarse experimentalmente que ste
no es un problema trivial: si se aade puromicina
a las clulas -un inhibidor de la sntesis de las
protenas- las protenas que se acaban de forma
prematura son eliminadas rpidamente mediante
un proceso dependiente de ubiquitina.

Una posibilidad es que las protenas formadas

normalmente
estn
protegidas
temporalmente
por
la
maquinaria
de
traduccin o por molculas de chaperones.
Otra posibilidad sera que las protenas
nacientes y acabadas de sintetizar son de
hecho vulnerables a la protelisis pero se
pliegan adoptando su conformacin nativa
muy rpidamente, antes de poder ser
marcadas para su destruccin por protelisis.

La vida media de una

protena puede ser
determinada por
enzimas que alteran su
extremo N

Hay una estrecha relacin, denominada la regla

N-terminal entre la vida media in vivo de una

protena y la identidad de su aminocido Nterminal. En todos los organismos estudiados,
desde bacterias hasta mamferos, existen
distintas versiones de la regla N-terminal.
Si el aminocido final es metionina, serina o
alanina,
treonina,
valina
o
lisina,
lavidamediadela protena es larga (veinte
horas o ms).
Si el aminocido terminal es isoleucina o
glutamato, lavidamediaesde30 minutos.
Si es glutamina o tirosina, lavidamediaes an
ms efmera (10 minutos).
Si es arginina, fenil, alanina, leucina o aspartato,
lavidamediaesdeapenas dos minutos.