ABSTRAK

Latar Belakang
Menurunkan berat badan dianjurkan untuk pasien diabetes tipe 2 dengan status gizi
overweight atau obesitas berdasarkan penelitian jangka pendek, namun efek jangka panjang
terhadap penyakit kardiovaskular masih belum diketahui. Kami meneliti apakah intervensi
gaya hidup secara intensif untuk penurunan berat badan akan menurunkan morbiditas dan
mortalitas penyakit kardiovaskular penderita diabetes tipe 2 dengan status gizi overweight
atau obesitas.
Metode
Dalam 16 pusat studi di Amerika Serikat, secara acak ditetapkan 5145 penderita diabetes tipe
2 dengan overweight atau obesitas untuk berpartisipasi dalam intervensi gaya hidup secara
intensif dengan tujuan untuk menurunkan berat badan dengan cara pengurangan asupan
kalori dan peningkatan aktivitas fisik (kelompok intervensi) atau untuk menerima dukungan
dan edukasi mengenai diabetes (kelompok kontrol). Yang dinilai adalah adakah kematian
akibat kardiovaskular, nonfatal infark miokard, nonfatal stroke, atau angina yang pernah
menjalani perawatan di rumah sakit dengan waktu follow-up maksimal 13,5 tahun.
Hasil
Percobaan ini dihentikan lebih awal berdasarkan kegagalan analisa ketika median follow-up
selama 9,6 tahun. Penurunan berat badan lebih besar terjadi pada kelompok intervensi
daripada dikelompok kontrol sepanjang penelitian (8,6% vs 0,7% pada 1 tahun, 6,0% vs 3,5%
pada akhir penelitian).
Intervensi gaya hidup yang intensif juga membuat pengurangan hemoglobin yang
terglikosilasi dalam jumlah yanng besar dan terjadi perbaikan kesehatan jasmani dan
penurunan seluruh faktor resiko untuk penyakit kardiovaskular, kecuali kadar kolesterol lowdensity lipoprotein-. Hasilnya terjadi pada 403 pasien pada kelompok intervensi dan 418 pada
kelompok kontrol (1,83 dan 1,92 kejadian per 100 orang per tahun, masing-masing; rasio
hazard pada kelompok intervensi, 0,95; interval kepercayaan 95%, 0,83-1,09, P = 0.51).
Kesimpulan
Intervensi gaya hidup secara intensif berfokus pada penurunan berat badan, tidak mengurangi
angka kejadian penyakit kardiovaskular pada penderita diabetes tipe 2 dengan overweight
atau obesitas.

Menurunkan berat badan dianjurkan untuk pasien diabetes tipe 2 dengan overweight atau
obesitas. Rekomendasi ini berdasarkan studi jangka pendek yang menunjukkan berbagai
manfaat penurunan berat badan, termasuk perbaikan dalam kontrol glikemik, faktor resiko
penyakit kardiovaskular, kualitas hidup, dan penyakit lainnya yang terkait dengan obesitas.
Namun belum diketahui apakah penurunan berat badan mengurangi morbiditas dan mortalitas
resiko kardiovaskular pada pasien diabetes tipe 2. Studi epidemiologi yang melibatkan pasien
dengan diabetes memiliki hasil yang berbeda-beda, dikarenakan adanya faktor perancu yang
mempengaruhi penurunan berat badan. Sebuah meta-analisis mengenai penelitian kohort
menyimpulkan bahwa penurunan berat badan yang moderate dikaitkan dengan penurunan
mortalitas pada pasien yang diklasifikasikan sebagai pasien tidak sehat, termasuk orangorang dengan diabetes. Studi SOS (The Swedish obesitas Subyek) menunjukan kecepatan
penurunan kejadian penyakit kardiovaskular selama kurang lebih 13,3 tahun, dengan
melakukan follow-up terhadap pasien diabetes tipe 2 yang telah melakukan operasi bariatrik.
Namun, penelitian ini dilakukan tidak secara random dan hasilnya dicapai melalui operasi
tidak bisa disamaratakan dengan metode penurunan berat badan yang lain.
Dengan demikian, yang menjadi pertanyaan adalah: Apakah seseorang yang diberi intervensi
gaya hidup dengan tujuan untuk mencapai penurunan berat badan melalui pembatasan kalori
dan peningkatan aktivitas fisik secara intensif dapat menurunkan morbiditas dan mortalitas
kardiovaskular diantara pasien diabetes tipe 2 dengan overweight atau obesitas? Look
AHEAD (Action for Health in Diabetes) peneliti yang menanggapi pertanyaan ini dalam
multicenter, randomized clinical trial.
METODE
Study Design
Penelitian dilakukan di 16 situs klinis di Amerika Serikat. Penelitian ini dirancang dan
dilakukan oleh penulis, dan semua analisis yang diselesaikan oleh pusat koordinasi.
Penelitian telah disetujui oleh dewan review kelembagaan di masing-masing pusat
koordinasi. Uji coba ini tidak dilakukan secara blinded. para penulis menjamin keakuratan
dan kelengkapan data dan semua analisis dan kesetiaan ini melaporkan kepada protokol
percobaan, tersedia di NEJM.org.
Penelitian ini disponsori oleh Institut Nasional Kesehatan, dengan dukungan tambahan dari
mitra federal lainnya dan penelitian klinis pusat beberapa lembaga yang berpartisipasi. Tidak
didukung olah perusahaan, tercantum di bawah ini, punya peran dalam desain percobaan,
analisis data, atau pelaporan hasil.
Study Patients
Untuk memenuhi syarat dalam uji coba ini, umur pasien yang termasuk dalam kriteria
penelitian ini adalah 45-75 tahun dan kriteria lain sebagai berikut: pengakuan sendiri
memiliki penyakit diabetes tipe 2, dapat menggunakan obat penurun glukosa, diagnosa dokter
atau tes laboratorium kadar glukosa darah, indeks massa tubuh (berat dalam kilogram dibagi
dengan kuadrat tinggi dalam meter) 25 atau ( 27,0 pada pasien yang menggunakan terapi

insulin), kadar hemoglobin terglikosilasi 11%, tekanan darah sistolik 160 mm Hg,
tekanan darah diastolik 100 mm Hg, kadar trigliserida 600 mg/dl (6,77 mmol/l),
kemampuan untuk menyelesaikan latihan maksimal yang valid, memastikan jenis latihannya
aman, dan perawatan primer yang baik. Pasien dapat menggunakan semua jenis obat penurun
glukosa darah, namun persentase kelompok yang menerima terapi dengan insulin dalam
percobaan ini hanya di perbolehkan sebesar 30%. Pasien dengan riwayat atau tanpa riwayat
penyakit kardiovaskuler untuk meningkatkan hasil yang general.
Study Intervention
Intervensi gaya hidup yang intensif bertujuan untuk mencapai dan mempertahankan berat
badan minimal 7%, berfokus pada mengurangi asupan kalori dan peningkatan aktivitas fisik.
Intervensi yang diberikan yaitu konseling terhadap kedua kelompok dan individu, dilakukan
selama 6 bulan pertama dengan penurunan frekuensi konseling selama satu kali periode
percobaan.Strategi intervensi yang dilakukan untuk mencapai target kalori 1200-1800 kkal
per hari (dengan < 30% kalori berasal dari lemak dan >15% kalori dari protein). Penggunaan
produk makanan pengganti dan melakukan aktivitas sedang setidaknya selama 175 menit
perminggu. Strategi toolbox tersedia untuk pasien yang mengalami kesulitan dalam mencapai
penurunan berat badan. Dukungan dan edukasi diabetes diwujudkan menjadi tiga sesi
pertahun berfokus pada diet, olahraga dan dukungan sosial selama satu sampai empat tahun.
Pada tahun berikutnya, frekuensi berkurang menjadi satu sesi setiap tahunnya.Semua
pengobatan dibuat oleh penyedia layanan kesehatan pasien, dengan pengecualian pengobatan
peurunan kadar glukosa yang bersifat sementara.
Study Assesment
Pada kunjungan tahunan, anggota staf bersertifikat yang tidak menyadari tugas studikelompok diukur berat badan, lingkar pinggang, dan tekanan darah, bersama dengan
penilaian penggunaan obat dan pengambilan darah untuk analisis laboratorium. Tes Maximalexercise dilakukan dalam kelompok penuh sebelum dilakukan randomisasi. Tes Submaximalexercise dilakukan dalam kelompok penuh pada tahun ke 1 dan ke 4 dalam beberapa
kelompok kecil pada tahun ke 2.
Selama kunjungan tahunan dan panggilan telepon setiap 6 bulan, anggota staf yang tidak
menyadari tugas belajar kelompok pasien bertanya tentang semua peristiwa medis dan rawat
inap. pertanyaan ini ditambah dengan pencarian database nasional untuk kematian. Rumah
Sakit dan catatan lain yang secara potensial mengulas kejadian kardiovaskular, dengan
putusan menurut kriteria standar oleh peninjau yang menyadari tugas studi-kelompok.
Study End Point
Yang menjadi titik akhir utama adalah kejadian pertama dari hasil gabungan kardiovaskular.
Awalnya, hasil komposit termasuk penyebab kematian akibat kardiovaskular, nonfatal infark
miokard dan nonfatal stroke, dan secara maksimal diantisipasi dengan periode follow-up
selama 11,5 tahun. Selama 2 tahun pertama percobaan, tingkat pertama pada kelompok
kontrol lebih rendah dari yang diharapkan. Oleh karena itu, rawat inap untuk angina

ditambahkan ke hasil primer, dan rencana follow-up diperpanjang sampai maksimal 13,5
tahun. Three composite secondary cardiovascular outcomes were also examined: penyebab
kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal stroke nonfatal, penyebab dari setiap
kematian, infark miokard, stroke, rawat inap untuk angina, bypass arteri koroner grafting,
intervensi perkutaneous koroner, rawat inap untuk gagal jantung atau penyakit pembuluh
darah perifer.
Statistik Analisis
Kami menetapkan bahwa pendaftaran 5000 pasien akan memberikan power lebih dari 80%
untuk mendeteksi perbedaan antara kelompok dari 18% di tingkat kejadian kardiovaskular
utama, dengan tingkat alpha dua sisi dari 0,05, hasil utama sebesar 2% per tahun pada
kelompok kontrol, dan direncanakan maksimum follow-up 13,5 tahun.18% dari kelompok
yang berbeda dipilih atas dasar penurunan kematian diantara pasien dengan diabetes tipe 2
dan secara sukarela dalam ebuah studi observasi penurunan berat badan, besarnya pengaruh
yang dipilih untuk percobaan dengan hasil yang sama, kelayakan dan kesehatan masyarakat
yang bermakna.
Pada tanggal 14 september 2012, atas dasar kegagalan anlisis dan rekomendasi dari data dan
pemantauan keamanan, sponsor utama penelitian menginstruksikan para peneliti untuk
mengakhiri intervensi. Hasil positif yang signifikan pada akhir rencana follow-up (yaitu, rasio
hazard dari 0,82 pada kelompok intervensi) diperkirakan menjadi 1%.
Kami menggunakan uji chi-square, uji Fisher, uji Wilcoxon rank-sum, two-sample t-tests, an
regresi Poisson untuk menbandingkan karakteristik baselline dan kunci aman dalan dua
kelompok studi. Pengukuran fisik dan laboratorium serta penggunaan obat dari baseline
RESULT
Sudy Patients
Dari bulan Agustus 2001 sampai April 2004, total 5145 pasien yang terdaftar dan secara
random untuk berpartisipasi dalam intervensi gaya hidup intensif (2570) atau untuk
menerima dukungan dan edukasi mengenai diabetes (2575). Karakteristik pasien pada kedua
kelompok adalah serupa pada awal (Tabel 1). Usia rata-rata adalah 58,7 tahun, 60% dari
pasien adalah perempuan, dan contoh kasus pada manusia rata-rata indeks 36,0. Durasi ratarata diabetes adalah 5 tahun, dan 14% pasien melaporkan riwayat penyakit kardiovaskular.
Tambahan data dasar telah diterbitkan sebelumnya. Ketika intervensi dihentikan pada tanggal
14, 2012, median follow-up adalah 9,6 tahun (kisaran interkuartil, 8,9-10,3), dan kurang dari
4% dari keseluruhan pasien secara acak ditugaskan untuk kelompok studi telah hilang untuk
follow-up.

Weight, Waist Circumference, and Fitness

Pada kelompok intervensi memiliki nilai yang signifikan pada pengurangan berat badan,
pengurangan lingkar pinggang dan peningkatan kebugaran dari pada kelompok kontrol
(Gambar 1A, 1B, dan 1C, dan tabel S1 terlampir). Perbedaan rata-rata penurunan berat badan
terbesar pada 1 tahun (8,6% pada kelompok intervensi sedangkan 0,7% pada kelompok
kontrol), tetapi tetap signifikan dalam percobaan. Ketika penelitian berakhir, rata-rata
penurunan berat badan dari nilai dasar 6,0% pada kelompok intervensi dan 3,5% pada
kelompok kontrol.

Risk Factors For Cardiovascular Disease

Selama tahun pertama follow up, pasien pada kelompok intervensi memiliki perbaikan yang
lebih besar daripada kelompok kontrol dalam tingkat hemoglobin terglikosilasi (Gambar 1D)
dan semua pengukuran faktor resiko kardiovaskular, kecuali untuk LDL (Gambar S2 dan
Tabel S1 terlampir). Perbedaan faktor resiko kardiovaskular antar kelompok berkurang waktu
demi waktu, dengan tingkatan hemoglobin terglikasi dan tekanan darah sistolik menunjukan
perbedaan yang paling berkelanjutan. LDL lebih redah pada kelompok kontrol dibanding
dengan kelompok intervensi (rata-rata 1,6 mg/dl [0,04 mmol/l] selama 10 tahun follow-up).
Penggunaan obat antihipertensi, statin, insulin lebih rendah pada kelompok intervensi
dibandingkan dengan kelompok kontrol (Gambar S2 dan S3 dan Tabel S1 terlampir).
Clinical Outcomes
Hasil utama, temuan pertama adalah kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard nonfatal,
stroke nonfatal atau perawatan rumah sakit untuk angina, terjadi pada 403 pasien pada
kelompok intervensi dan 418 pada kelompok kontrol, dengan demikian tidak ada perbedaan

signifikan antar keompok (1,83 dan 1,92 kejadian per 100 orang pertahun, masing-masing
rasio hazard dalam kelompok intervensi 0,95; 95% confidence interval, 0,83 untuk1.09,. P =
0.51) (Tabel 2 dan Gambar 2)). Tidak didapatkan juga perbedaan signifikan antar kelompo
sehubungan dengan telah ditentukan sebelumnya hasil sekunder gabungan atau salah satu
kejadian kardiovaskuler individu yang membentuk hasil gabungan (tabel 2). Tidak ada
interaksi signifikan antara subkelompok yang telah ditentukan sebelumnya (gambar 3).
Adverse Events
Hipoglikemia berat, batu empedu, patah tulang, amputasi, dan gagal jantung kongestif
dimonitor, secara logis dipengaruhi oleh intervensi gaya hidup secara intensif. Meskipun
dilaporkan kejadian fraktur berbeda secara signifikan antar kelompok (2,51 per 100 orangtahun pada kelompok intervensi dan 2,16 per 100 orang-tahun pada kelompok kontrol, P =
0,01), tidak ada perbedaan yang signifikan di tingkat patah tulang (1,66 dan 1,64 per 100
orang/tahun, masing-masing; P = 0.83) (Tabel S2 terlampir).

Discussion
Dalam studi ini, kami membandingkan efek dari intervensi gaya hidup intensif dengan
rejimen kontrol dukungan diabetes dan pendidikan antara pasien kelebihan berat badan atau
obesitas dengan diabetes tipe 2. Pada median follow up hampir 10 tahun, tidak ada perbedaan
yang signifikan antara kedua kelompok dalam morbiditas dan mortalitas kardiovaskular.
Temuan kami menunjukkan bahwa orang dewasa overweight atau obesitas dengan diabetes
tipe 2 dapat menurunkan berat badan dan mempertahankan penurunan berat badan sederhana
selama periode 10-tahun. Intervensi gaya hidup multikomponen dalam pengaturan percobaan
klinis biasanya mencapai penurunan berat badan awal 7 sampai 10%, dengan berat badan
maksimal pada 1 tahun, diikuti dengan kembali secara bertahap. Namun, beberapa studi telah
memberikan intervensi yang sedang berlangsung untuk period. diperpanjang Dalam uji coba
kami, awal penurunan berat badan rata-rata pada kelompok intervensi adalah 8,6%. Hal ini
diikuti oleh berat badan kembali melalui tahun 5 dan kemudian penurunan bertahap
berikutnya berat, yang mengakibatkan penurunan berat badan rata-rata 6,0% pada akhir
penelitian. Kelompok kontrol memiliki penurunan berat badan secara bertahap tetapi
konsisten selama penelitian, yang mengakibatkan penurunan berat badan rata-rata 3,5% pada
akhir penelitian. Kelompok intervensi juga memiliki perbaikan yang lebih besar dalam
kebugaran, terutama pada 1 tahun.
Kami telah mempertimbangkan beberapa hal untuk penjelasan atas kurangnya perbedaan
yang signifikan dalam tingkat kejadian kardiovaskular antara kelompok. Salah satu
kemungkinan adalah bahwa penelitian ini tidak memiliki power yang cukup. Namun, kami
tidak yakin bahwa hasil negatif, interval kepercayaan 95% untuk hasil primer dengan
pengecualian manfaat dari 18% atau lebih ditargetkan dalam desain uji coba. Kemungkinan
lain adalah bahwa penurunan berat badan yang berkelanjutan lebih dari itu dicapai pada
kelompok intervensi mungkin diperlukan untuk mengurangi risiko penyakit kardiovaskular.
Dalam hal ini, perlu dicatat bahwa diferensial penurunan berat badan antara kedua kelompok
percobaan rata-rata 4% selama penelitian tetapi hanya 2,5% di akhir. Namun, percobaan kami
direncanakan untuk menguji efek dari intervensi gaya hidup intensif, dan penurunan berat
badan yang dicapai pada kelompok intervensi adalah wakil dari yang terbaik yang telah
dicapai dengan pendekatan gaya hidup saat ini.
Ketiga, penyediaan sesi pendidikan dan peningkatan penggunaan statin dalam kelompok
kontrol, dibandingkan dengan kelompok intervensi, mungkin telah berkurang perbedaan
antara kedua kelompok. Selain itu, intensifikasi manajemen medis faktor risiko
kardiovaskular pada perawatan medis rutin dalam dua kelompok belajar mungkin telah
membuat manfaat relatif dari intervensi gaya hidup intensif lebih sulit untuk menunjukkan.
Intervensi mungkin juga memiliki efek yang berbeda pada subkelompok yang berbeda.
Meskipun tidak ada interaksi dengan subkelompok yang signifikan, data kami menunjukkan
bahwa tingkat kejadian untuk hasil primer adalah nonsignificantly lebih rendah pada
kelompok intervensi dibanding kelompok kontrol antara pasien yang tidak memiliki riwayat
penyakit jantung pada awal tetapi itu nonsignificantly lebih tinggi di kelompok intervensi
dibandingkan dengan kelompok kontrol antara mereka dengan penyakit jantung pada awal.

Ada beberapa keterbatasan penelitian ini. Kami menggunakan intervensi gaya hidup tertentu
yang fokus pada pencapaian penurunan berat badan melalui pembatasan kalori dan
peningkatan aktivitas fisik. Tidak jelas apakah intervensi difokuskan pada perubahan
komposisi diet (misalnya, diet18 Mediterania) mungkin memiliki hasil yang berbeda. Selain
itu, kami merekrut pasien dengan diabetes tipe 2 yang termotivasi untuk menurunkan berat
badan melalui intervensi gaya hidup dan yang berhasil bisa menyelesaikan tes kebugaran
maksimal-pada awal. Dengan demikian, hasilnya tidak dapat digeneralisasi untuk semua
pasien dengan diabetes tipe 2.
Ditemukan bahwa intervensi gaya hidup intensif, dibandingkan dengan dukungan diabetes
dan pendidikan, tidak mengurangi risiko morbiditas dan mortalitas kardiovaskular harus
dipertimbangkan dalam konteks efek positif lainnya diamati dengan intervensi ini. Pasien
dalam kelompok intervensi memiliki perbaikan klinis yang berarti dalam tingkat hemoglobin
terglikasi, yang terbesar selama tahun pertama, tetapi setidaknya sebagian berkelanjutan di
seluruh tindak lanjut. Efek positif ini mungkin menjelaskan mengapa pasien pada kelompok
intervensi kurang mungkin untuk diobati dengan insulin selama periode ini. Selain itu, kami
baru-baru ini melaporkan bahwa pasien pada kelompok intervensi lebih mungkin untuk
memiliki remisi parsial diabetes selama 4 tahun pertama percobaan daripada orang-orang di
manfaat group.Kontrol lain yang diidentifikasi selama tahun-tahun awal persidangan
termasuk pengurangan inkontinensia, apnea tidur, dan depresi dan perbaikan dalam kualitas
hidup, fungsi fisik, dan mobilitas. Intervensi gaya hidup intensif juga telah ditunjukkan untuk
mencegah atau menunda perkembangan diabetes tipe 2 dalam penelitian lain.
Kesimpulannya, penelitian kami menunjukkan bahwa intervensi gaya hidup intensif tidak
mengurangi risiko morbiditas kardiovaskular atau kematian, dibandingkan dengan program
kontrol dukungan diabetes dan pendidikan, di antara pasien kelebihan berat badan atau
obesitas dengan diabetes tipe 2.