Farmakokinetika Klinik

INDAH FITRI DAMAYANTI, APT

FARMAKOLOGI

Farmakokinetika

Farmakodinamika

What the drug does to the body

What drugs do to the body

Absorption
Distribution
Metabolism
Excretion

Interaksi obat reseptor

Mekanisme aksi
Efek samping
Efek toksik
dll

Kenapa Farmakokinetika
Klinik
Setelah obat ditentukan,
Berapa banyak?
Timbulnya intensitas efek obat (terapetik &
toksik) umumnya tergantung dosis

Berapa sering?
Respon terapetik akan menurun setelah
selang waktu tertentu

Berapa lama?
Agar tercapai keseimbangan antara
keberhasilan dengan risiko pengobatan
(toksisitas, efek samping, ekonomis)
3

Kenapa Farmakokinetika
Klinik
Sebelumnya, ke-3 pertanyaan itu
dijawab secara empiris, trial and error
Banyak pertanyaan tak terjawab:
Mengapa fenobarbital dapat diberikan
sekali sehari?
Mengapa morfin lebih efektif secara i.m?

Definisi Farmakokinetika
Suatu ilmu yang mempelajari kuantitas obat dalam tubuh
sehubungan dengan waktu,
mempelajari bagaimana proses absorpsi, distribusi
metabolisme dan ekskresi terjadi, berdasarkan kadar obat yang
terukur dalam cairan tubuh vs. waktu setelah pemberian

Mencari dosis optimal, berdasarkan kadar obat

yang terukur dalam darah
Farmakokinetika Klinik:
Penerapan farmakokinetika dalam pengobatan 5

The fate of drug in the body

Jar. Peny.

Jar. Efektor

Pulmo

Jar. perifer
Metabolisme

M
D& M
Faeces

Hepar
Metabolisme

D+P

Ginjal
Met. & Eks.

D&M

(Mustofa,2004)

Profil farmakokinetika setelah pemberian obat

dosis tunggal (1 kali pemberian)
Cmax

Kadar obat
dalam
darah

Kel dan t
AUC
ka

Tmax
Tlag

Waktu (jam)

Tetapan kecepatan absorpsi

(Ka)
Kecepatan absorpsi: masuknya obat ke dalam
sirkulasi sistemik dari absorpsi (saluran cerna
oral, jaringan ototim)
Jika ada hambatan proses absorpsi, Ka lebih kecil
Parameter lain: Tlag (lag-time)
Tenggang waktu antara saat pemberian obat dengan
munculnya kadar obat di sirkulasi sistemik
(darah/serum/plasma)
8

Waktu mencapai kadar puncak

(Tmax)
Menunjukkan kapan kadar obat dalam sirkulasi
sistemik mencapai puncak
Juga merupakan salah satu parameter kecepatan
absorpsi
Satuan : jam

Kadar puncak (Cmax)

Kadar tertinggi yang terukur dalam
darah/serum/plasma
Menggambarkan derajad absorpsi
Sebagai tolok ukur, apakah dosis yang diberikan
cenderung memberikan efek toksik atau tidak
Dosis aman: Cmax tidak melebihi kadar toksik
minimal

10

Tetapan kecepatan
eliminasi
Menunjukkan laju penurunan kadar obat setelah
proses kinetik mencapai keseimbangan
Menggambarkan proses eliminasi
Ingat bahwa, mungkin proses absorpsi dan
distribusi masih berlangsung
Nilai ini lalu diterjemahkan dalam parameter lain,
yaitu T1/2

11

Waktu paro eliminasi (T1/2)

Waktu yang diperlukan agar kadar obat dalam sirkulasi
sistemik berkurang menjadi separonya
T1/2 = 0,693/Kel
Digunakan untuk memperkirakan berbagai kondisi
kinetik,
Kapan obat akan habis dari tubuh
Kapan sebaiknya dilakukan pemberian ulang (interval
pemberian, frekuensi pemberian)
Kapan kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai steady
state pada pemberian berulang
12

Area Under Curve (AUC)

Luas daerah di bawah kurva kadar obat dalam
sirkulasi sistemik vs.waktu
Menggambarkan derajad absorpsi, berapa banyak obat
diabsorpsi dari sejumlah dosis yang diberikan
Menunjukkan lama (durasi) dan intensitas keberadaan
obat dalam tubuh

Dapat dihitung pada berbagai periode pengamatan,

misal: AUC0-12, AUC0-24, AUC0-
13

Area Under Curve (AUC)

Durasi : lamanya kadar obat berada di atas kadar
efektif minimal
Intensitas : tingginya kadar obat terhadap kadar
efektif minimal

14

KLIRENS
Parameter eliminasi (Kel dan T1/2)
merupakan gambaran dari proses
klirens
Definisi klirens: kemampuan tubuh
untuk membersihkan darah dari obat
yang termuat dalam tubuh (Vd) per
satuan waktu
CL = Vd x Kel
15

Pembagian KLIRENS
Klirens hepar
Klirens ginjal
Klirens lain-lain
CL(tubuh total) = CLhepar + CLginjal + CLlain-lain

16

Oral administration multiple dose

A
Plasma concentration Cp

Cmax
Cav B
Cmin

Time t

17

Farmakokinetika dosis
berulang
Efek obat akan menurun/hilang
selang beberapa waktu, tergantung
laju eliminasi tubuh (T1/2)
Steady state : tidak naiknya lagi
kadar-kadar obat dalam tubuh
setelah pemberian dosis ke sekian
Waktu mencapai steady state
bervariasi, sekitar dosis ke 5-10
18

Farmakokinetika dosis
berulang
Kadar steady state HARUS SELALU
berada dalam lingkup terapi
Makin sering terlupa minum obat,
makin lama keadaan tunak tercapai

19

Parameter Farmakokinetika dosis

berulang
Cmin= kadar terendah yang terukur dalam
suatu interval pemberian, dosis obat sesaat
sebelum pemberian dosis berikutnya
Cmax = kadar tertinggi setelah pemberian
obat
% fluktuasi = tingginya fluktuasi (lonjakan
kadar tertinggi terhadap kadar terendah)
= Cmax Cmin x 100%
Cmin
20

Farmakokinetik dosis berulang

A
Plasma concentration Cp

Cmax
Cav B
Cmin

Time t

21

PUSTAKA
Buku ajar Farmakologi Klinik dan
Farmakoterapi, UGM

22

Pemberian obat per infus (loading dose)

Plasma concentration Cp

AUC

Distribution
Vd

Elimination
Cl
t
kel

Time t

Plasma concentration Cp

Pemberian obat perinfus: (Continous

infusion)
Loading Dose (DL)
Intravena
DL = Css, maks x Vd
Cs
s

Oral
DL = Css, maks x Vd/F
= DM/1-e-ke T

Time t

Css = Rinf/Cl
= Rinf/ke Vd
= Rinf/Vd x 1,44 x t1/2

Parameter farmakokinetik obat model 1

kompartemen terbuka
Paramete
Keterangan
r
. Tetapan kecepatan absorpsi
1. Ka
2. AUC

. Luas daerah di bawah kurva

. Jumlah obat aktif yg masuk sirkulasi sistemik

3. fa
4. Tmaks

. Fraksi obat yang diabsorpsi

5. Cmaks

. Kadar puncak obat dalam plasma

6. Vd

. Volume distribusi
. Volume penyebaran obat dalam tubuh dg kadar
plasma/serum

7. Cl

. Kliren
. Volume plasma yg dibersihkan dari obat per

. Waktu mencapai kadar puncak

Perhitungan parameter farmakokinetik

Kinetika
Absorpsi

Distribusi
Eliminasi

Perhitungan
Intravena
Oral

Parameter

Satuan

1. Ka
2. AUC
3. fa

trapezoid
-

4. Tmaks

residual
trapezoid
AUCor/AUCiv
D fa/Cp
observasi

menit-1
mg ml-1 menit
-

5. Cmaks

observasi

6. Vd
7. Cl

D/Cp
D/AUC0-inf

D fa /AUC0-inf

ml
ml menit-1

8. Kel

regresi log
linier

regresi log
linier

menit-1

menit
mg ml-1

Parameter farmakokinetika beberapa obat

Drug

Oral availability (%)

Bound in
plasma (%)

Cl (ml/mnt)

Vd (L)

T1/2 (hr)

Acetaminophen

88 15

0-15

350 100

67 8

2.0 0.4

Amoxicillin

93 10

18

370 90

29 13

1.0 0.1

Ampicillin

62 17

18 2

270 50

20 5

1.3 0.2

Aspirin

68 3

49

650 80

11 2

0.25 0.3

Atenolol

56 36

<5

97

39 20

6.3 1.8

Captopril

65

30

890 210

49 6

1.9 0.5

Carbamazepin

> 70

74 3

89 37

98 26

15 5

Chloramphenicol

75-90

53 5

170 14

66 4

2.7 0.8

Chlordiazepozide

100

96.5 1.8

38 34

21 2

10 3

Chloroquine

89 16

61 9

750 120

13,000

8.9 days

Chlorpropamide

> 90

87

2.1 0.4

6.8 0.8

33 6

Cimetidin

62 6

19

540 130

70 14

1.9 0.3

Cyclosporin

34 11

96

650 70

250 190

16 8

Application of pharmacokinetics

Optimizing dosage regimens

Estimation of bioavailability
Clinical Therapeutic Drug Monitoring
Determination of route of administration
Selecting/choosing dosage form
Relating pharmacological respons to drug
concentration in the body
Diagnosis of disease
Determining sites of metabolism aid in
elucidating drug interaction
Aid in determining the cause of toxicity of drug
Aid in determining how to reduce or avoid
toxicity
Derivation of possible quantative structural
dependence of pharmacokinetic parameters
28

The various phases of drug action

Dose

I. Pharmaceutical phase

Disintegration of dosage form

Dissolution of active substance
(Pharmaceutical
availability)

Drug available for

absorption

II. Pharmacokinetics phase

Object
Result

Absorption, distribution,
metabolisme, excretion
(Biologival
availability)

Drug available for

action

III. Pharmacodynamic phase

Advantage Drug-receptor interaction

Effect
29

An alternative approach to
the design of a dosage regimen
Pharmacokinetis
Dosage
regimen

Plasma
Concentration

Pharmacodynamics
Site of
action

Effects

30

Between certain limits of concentration lies a region associated

with therapeutic success, the therapeutic window

Unacceptable Toxicity

Drug
Concen
tration
in
Site of
action

Optimal Therapy

Therapeutic
Window

In effective

31

Representative Drugs and the Ranges of Their Plasma

Concentration Usually Associated with Succesful Therapy
Drug

Desease

Conc. Range
(g/ml)

Acetazolamid

Glaucoma

10-30

Digitoxin

Congestive heart failure

0,01-0,02

Digoxin

Congestive heart failure

0,0006-0,002

Gentamicin

Gram-negative infection 1-10

Lidocaine

Ventricular arrhytmia

1,2-5,6

Lithium

Depression

0,04-1,4 mEq/l

Nortriptyline

Endogenous depression

0,05-0,14

Phenobarbital

Epilepsy

10-25

Pheytoin

Epilepsy/Vent.
arrhytmias

10-20

Procainamide

Ventricular arrhytmias

4-8

Propranolol

Angina

0,01-0,1

Quinidin

Cardiac arrhytmias

3-6

32

Data lab penderita yg diberi digoxin

Golongan penderita
Variabel

Sub Ter.

Ter.

Sub. Toks.

Toks.

BB (kg)
Cl Kr (ml/mnt)
Dose (mg/h)
Kadar (ng/ml)
Dose (ng/kg)

72,7
62,4
0,234
0,95
0,003

65,3
60,9
0,260
1,49
0,004

64,0
47,2
0,292
2,53
0,005

60,7
41,5
0,316
3,32
0,005

33

Hubungan kadar fenitoin dg SE

Side effect
Gangguan
mental
Ataksia
Nystagmus

Kadar ( /ml)
40-60
30-40
20-30

Kadar terapeutik 10-20 (/ml)

34

Jumlah serangan & kadar fenitoin

Seranga
n

Pasien

0
1
2
3-5
>5

84
19
23
11
11

Dosis
mg/kg/h
5,0
5,7
4,8
4,4
6,4

Kadar
(/ml)
13,4
8,8
7,3
4,5
6,2
35

Difinition :

Bioavailability

the fraction of unchanged drug reaching the systemic

circulation following administration by any route.
for an intravenous dose of the drug, bioavailability is
equal to unity.
for a drug administered orally, bioavailability may be
less than unity for several reasons :
uncompletely absorbed due to first pass effect
metabolism
undergo enterohepatic cycling with incomplete
reabsorption following elimination in the bile.

Kind of Bioavailability

Absolute bioavailability : AUC antara pemberian oral

dan IV
Relative bioavailability : AUC antara formulasi yg
berbeda pada
pemberian oral
36

Absolute bioavailability
Factors influenced
first pass effect metabolism

Intravena

uncompletely reabsorption
Calculation

Plasma concentration Cp

Oral

F = AUCiv/AUCoral

Time t
37

Traditionally

Effect produced
Alternative test

Monitoring
Drug Therapy

Target concentration

Range concentration

38

Manfaat dilakukan TDM

Pemilihan obat secara tepat

Merancang aturan dosis
Menilai respons penderita
Menentukan perlunya pengukuran obat
Melakukan penilaian kinetika obat
Menyesuaikan aturan dosis
Memantau kadar obat dalam serum
Menganjurkan persyaratan khusus
39

Obat yang perlu dilakukan TDM

Obat dg lingkup terapi sempit digoxin, teofilin
dan aminoglikosida
Obat dg kecenderungan terjadinya akumulasi
fenobarbital, fenitoin, karbamazepin
Obat dg variasi kinetika yang besar
Obat dg efek serius pada kadar toksik
Obat yang efek farmakologinya sulit terukur
Untuk tujuan khusus

40