VRSTE BOLA

Nociceptivni
Somatski

Neuropatski

Visceralni

Opioidni analgetici

Nesteroidni antiinflamatorni
lekovi
prenos bola

Opioidi

Opioidni analgetici:

opium
1. Opijati

morfin

kodein

tebain

 morfin i derivati (polusintetski),

 morfinani,

2.Opioidni heroin hidromorfon

Derivati

oksimorfin

oksikodon

etorfin

 dimetilbenzomorfani,
 fenilpiperidini,
 fenilpropilamini (metadoni)

3.Sintetski
Opioidi

metadon

meperidin

propoksifen

LAAM

sintetski

 oripavini i
 opioidi razliitih struktura.

4. Endogeni opioidni peptidi

Opijati deluju na vie mesta u

mozgu i nervnom sistemu

Opioidni receptori
etiri osnovna tipa opioidnih receptora:
 - (mi),
 - (kapa),

Opijati
izazivaju
depresiju
disanja

Opijati menjaju
limbiki sistem,
poveavaju oseaj
zadovoljstva
Opijati blokiraju
puteve prenosa
bola

 - (delta)
 - (sigma)
Periferni opioidni receptori dokazani su u ileumu i odgovorni
su za antidijaroino dejstvo opioida.

cerebralni
korteks

talamus

Mi opioidni receptori
locirani na membrani
nervne elije
Morfin

Stimulacija receptora

mi

iz mozga

Fizika zavisnost
Euforija
Analgezija
Respiratorna depresija

kapa

ka mozgu

Delovanje na
mozak

delta
Analgezija
Oslobadja hormon rasta

Sedacija
Analgezija
Mioza

Opioidni analgetici:
-razvijaju toleranciju i zavisnost!
-sedativni efekat - zato ih nazivamo i narkotici!

sigma

Disforija
Halucinacije (i vizuelne i auditorne)
Resapiratorna i vazomotorna stimulacija
Midrijaza

-poboljavaju raspoloenje (euforini efekat)

-u veoj meri izazivaju halucinacije
-inhibiraju disanje i kaalj (npr. kodein i folkodin)

Endogeni opioidi
1
N Glu

61
Tyr

65
Met

76 77
Tyr Leu

91
Glu C

-Lipotropin

Tolerancija
Met-Enkefalin

Psihi
Psihika
zavisnost

Fizika
zavisnost

-Endorfin
-Endorfin
-Endorfin
61

TyrGlyGlyPheMetThrSerGluLysSerGlnThrProLeu Val
Thr
Leu
91

HOGluGlyLysLysTyrAlaAsnLysIleIleAlaAsnLys Phe

Humani -endorfin

CH3

NH
9
14

10
1

11
12

13

A
3

Morfinan

HO

C
6

O
Morfin

OH

Mekonska kiselina
O

COOH

3-hidroksi--piron-2,6dikarbonska kiselina

analgezija, euforija i sedacija, depresija disanja i supresija kalja,

munina i povraanje, suavanje zenica, smanjen motilitet u
gastrointestinalnom traktu, to dovodi do opstipacije

16

14

8
7

13
3

OH

HOOC

15

CH3

N17

16

14
13

5(R),6(S),9(R),13(S),14(R)

N17

HO

*5 *6

OH

Morfin: (5,6)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metil-morfinan-3,6-diol
(-) morfinan (B/C = cis; C/D = trans)

U palijativnoj terapiji

Farmakofora odgovorna za
analgetsko delovanje
Uklanjanje OH
Removal of OH reduces activity
smanjuje aktivnost
2

HO

Uklanjanje
Removal increases activity
poveava
aktivnost

11
12

13

10

15

H
8

aromatini prsten

antagonosti

16

14

H
HO

N-CH
2CH2 Ph increases
N-CH
CH=CH2
N-CH2CH=CH22 creates antagonist

spacer

N
CH3

HO

Introduction
of OH increases
activity
Uvodjenje
OH

Oksidacija
redukcijom
Oxidation, coupled zajedno
with reductionsa
of 7,8
C=C, increases activity
Acetylation increases activity
7,8
C=C Acetilovanje

11

10

15

12

16

Redukcija

Reduction
increases activity

14

R1

13
5

H
H
7

kvaternerni C

17 N

N
9

14

15

OH

B
11

13

12

*5 * 6

14

10

tercijarni N

16

*13

HO

C H3

CH3

CH3

Prirodni morfin je levoaktivan (-), dok se (+) morfin

dobija sintezom i nema analgetiko dejstvo.

R3

HO

R2

C H3

OH

4
3

HO

Stereohemija morfina
(B/C = cis; C/D = trans)

CH3
N H
+
O-demetilacija
CH3O
O

H
N H
+

CH3
N H
+ N-demetilacija

POLUSINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI

Cyt P-450 (O2) CH3O

Cyt P-450 (O2) HO

Any

O
OH

Eterifikacija

OH
Normorfin
smanjena aktivnost

OH
Morfin

Kodein

10

16
1

11

12

15

13

CH3O

3
3

CH3O

C2H5O

OH

OH

CH3O

konj.-O
O

Kodein

Inakt.

OH

15

13

CH3
N H
+

CH3
N H
+

14

11

14

12

H
N H
+

9
16

glukuronidacija
na pol. C6

konjugacija
na pol. C3

N17

N17
10

N-demetilacija
Cyt P-450 (O2)

CH3

CH3

Dionin

O-glukuronid

OH
konj.= sulfati ili glukuronidi

aktivan metabolit

Metabolizam morfina

CH3

N17
10

Esterifikacija

CH3

16
1

12

15

13

10

7
3

N17

14

11

N-CH2-CH2-O

16

Folkodin

OH

14

11
12

15

13

CH3

N17
10

CH3OCO

16
1

12

OCOCH3

OCH3

heroin
6-acetilmorfin

Heroin

15

13

CH3O

morfin

14

11

Tebain (prirodni)

1895 (Bayer)
isti heroin je bele boje, gorkog ukusa.

Oksidacija i redukcija

CH3

N17

CH3

N17
10

10

16
1
8

14

11
12

12

N17

15

13

15

13

10

7
5

14

11

8 do10 puta efikasniji

analgetik od morfina

7
4

CH2CH=CH2

CH2CH=CH2

N17

10

12

HO

HO
12

OH

HO

HO
A

Nalokson

Nalorfin
N17

9
16

HO
12

H
N

CH 3

8
14

13
7

HO

adrenalinska struktura

Cl-

HO

CH2
10

Apomorfin

katalizator

14

13
7

OH

Autoklaviranje

Morfin

7
4

Genmorfin

3 % HCl, 140o C, p

16

15

13

HO

Normorfin

16
14

OH

N17

11

7
4

Antagonisti opioidnih receptora

HO

15

13

Dihidromorfinon

15

13

12

HO
8

14

11

15

13

12

9
16

14

Kodeinon

16
1

10

11

N17
10

10

12

CH3

Morfinon

CH3O

HO

N17

16
4

CH3

14

11

9
16

Promene na N

Nije analgetik !
Nalotrekson

dopaminergik, emetik, ekspektorans

CH3

Ostali polusintetski derivati

OH

N17

CH2
N17

HO
10

10

16
8
14

9
16

1
12

13
7

8
14

12

13
7

CH 3

O CH3

HO

HO

Metopon

OH

Nalbufin

CH3

CH3

N17

N17
10

10

16

16
1

HO

HO
12

12

14

13
5

Planarna i 3D struktura (R)-apomorfina u kojoj je

isprekidanim linijama oznaen dopaminski fragment molekula.

OH

HO

HO

8
14

13

Numorfan

Oksimorfin

SINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI

NHR

Morfinani

11

14

16

10

N
H3C

R= -CH3
R= -CH2-CH=CH2

Levalorfan (5x od nalorfina)

R= -CH2

Butorfanol

10

16

9
14

13

13

14

H
8

CH3

Levorphanol
Levorfanol

dextrorphan
Dekstrorfan
Levorfanol (5x od morfina)

11
15

12

12

HO

*
13

4
15

HO

OH

*9

Antitusik only
Antitussive

Analgetik+Antitusik
analgesic
+ antitussive
ogledalo

Mirror

11
10

OCH3

16

H3C

3
12

7
6

Morfan
8

2-azabiciklo[3,3,1]-nonan

Dekstrometorfan

3
4

(bez analgetskog delovanja)

N
10

CH3

11

R= -CH2-CH2-C6H5

H N
3

HO

CH3
7

CH3

Opta formula

(fleksibilna struktura)

derivati 4-fenilpiperidinkarboksilne kiseline

CH3

derivati 4-fenilpiperidinola
derivati 4-fenilpiperidinkarboksilne kiseline

CH3

HO

R= -CH3

4
6

10

Derivati 4-fenilpiperidina

CH3

HO

6,7-benzomorfan

11

B
6

4
13

Antitusik

H
N

2
8

4
15
14

manja sklonost ka navikavanju,

toleranciji, jednostavniji su za sintezu.

(6,7)-benzomorfani

Metazocin
Fenazocin

COOH
20 x jai od
metazocina

4
1

R= -CH2CH=C(CH3)2 Pentazocin

agonist-antagonist

Manje toksian i manje izaziva

zavisnost

N
CH3

COOC2H5
4

Nije analgetik

Ravan simetrije !

Meperidin

CH3

(Petidin)

normeperidin

HO

aromatini prsten

HO

spacer
2

HO

COOC2H5
10

15

12

13
5

R2

CH3

kvaternerni C

Bemidon

C H3

C H3

R3

4
3

16

9
14

HO

COC2H5

11

Ketobemidon

CH3

tercijarni N

derivati 4-fenilpiperidinola
OH
4

Meperidin

CH3

O
Et

Identine hemijske
modifikacije ne dovode do
istih biolokih efekata!

obrnuti (reverzni) estri

Bezbedniji, manje izaziva zavisnost,

Meperidine
antispazmotini efekat.

fleksibilna struktura

CH3

Derivati 4-anilidopiperidina (analozi fentanila)

OCOC2H5
*

4
3*
1

CH3

3
1

CH3

CH3

-prodin

OCOC2H5

OCOC2H5
4
2

CH3

H 3C

-prodin

CH3

R1

R4

Promedol
dimetilmeperidin

1
N

N
4

CH3

Nemaju kvaternerni C-atom !

CH3

Amid
propionske
kiseline

COC2H5
R4
3
2

R1

CH3
O

Fentanil
80 x

N-fenil-N-[1-(feniletil)-piperidin-4-il] propanamid
0,3-0,4 mg iv (sa npr droperidolom)- neuroleptanalgezija

10

CH2COO-

+
N:
H

2
1

HO

COOH

CH3
O

H3CO

CH2COOH

Sulfentanil

2
N

3
N
H3C

N4

Sulfentanil

Fentanil

600 do 800 puta jai od morfina

1N

H
N
+

Cl-

N
CH3

O
CH3O

Alfentanil

Alfentanil
Ramifentanil

25 puta slabiji od morfina

Metadon i analozi metadona

R1

(CH2)nN

CH3
* N CH
6
3

Nemaju piperidinski prsten !

C

CH3

CH3

slobodna pokretljivost baznog

niza je ograniena

CH3

R2

Metadon
Opta formula metadonske grupe analgetika
X: -CO-R; -CHOH-R; -COO-R; -CONH2
"n" je najee 2.
R1 = R2 = C6H5 R1 = C6H5- ; R2 = C6H5 -CH2-

5
*

6-dimetilamino-4,4-difenil
-3-heptanon

CH3

CH3 CH3
Izometadon
6-dimetilamino-5-metil-3-heksanon

11

CH3
N

CH3

CH3

O
Normetadon

N
Derivat izometadona

CH3
C CH2
CH3
N
CH3
CH2
H
CH3

Optiki inaktivan

N
O

CH3

Konformacija metadona stabilizovana dipolarnim

interakcijama

Dekstromoramid (3x)
1-[(3S)-3-metil-4-(4-morfolinil)-1-okso-2,2-difenilbutil]pirolidin

Redukcijom metadona-metadoli
redukcija

CH3
*

H
N CH3
CH2
CH3
H3C H

Alkoholi
Slabo analgetiko dejstvo

CH3
1*

CH3

H3C 2
1
H3C
O

*
3
O

6*

CH3
CH3
N
CH3

Metadolacetat
(estar)

H3C

CH3

Propoksifen
(S)--[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metietil]-fenilbenzenetanolpropanoat

L--acetilmetadol (LAAM)

12

H3C
N

CH 3

O
H3C

H3C

H3C

CH3
O

N
CH3

CH3

Stereozomeri propoksifena

metadon

CH3

CH3
CH3

Cyt P-450
[O2]
O

H
spontano
N:
CH3
CH3

normetadon

CH3
N
CH3 CH3

inaktivan pirolidin

aktivan
Dekstropropoksifen
Analgetik

Levopropoksifen
Antitusik

Metabolizam metadona

[S-(R*,S*)]--[2-(Dimetilamino)-1-metiletil]--fenilbenzenetanol
propanoat (estar)
Soli: hidrohloridi, napsilati (2-naftalensulfonati)

CH3
N
CH3
CH3
CH3

H3C O
CH3
LAAM
N
CH3
esteraze
CH3
CH3
reduktaze

O
H3C

CH3
N
H
CH3
CH3

nor-LAAM (aktivan)

metadon

HO

CH3 CYP450 [O ]
2
N
CH3
CH3
CH3

-metadol

H
N
O
H3C

CH3
CH3

dinor-LAAM (aktivan)

H
N

CH3
N
H
HO

CH3
CH3

-normetadol (aktivan)

HO

CH3
CH3

-dinormetadol
(aktivan)

Metabolizam metadona i L--acetilmetadola (LAAM)

LAAM deluje due od metadona.

13

Oripavini

CH3

CH3
H

H
C

Opioidni analgetici razliitih struktura

H3C

14

dienofil
7

Diels-Alderova
reakcija

O
HO
OCH3
Opta formula 6,14-endo-morfinana
(etorfini)

OCH3

Oripavin
O3-demetiltebain

CH3

Ne izaziva euforiju ni naviku.

CH3
OH

CH3
C(CH3)3

CH3
HO

OH
HO

OCH3

H3CO

CH3

*
*
OH

Tilidin
polusintetski

H3C

1/35 deo
aktivnosti morfina

HO

CH3
O

Tramadol (Trodon)
(+) izomer-opioidno, (-) izomer-

inhibitor preuzimanja NOR, Ser

Tilidin
(1R,2S)-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-cikloheksen-1-karboksilne kiseline ili
()-trans-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-cikloheksen-1-karboksietilestar
Tramadol

OCH3

(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil) cikloheksanol ili

Diprenorfin

Buprenorfin (1000 x)

()-trans-2[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)cikloheksanol

CH3
O

H3C

CH3
Difenhidramin
(antihistaminik)

H3C

CH3
Orfenadrin
(miorelaksans, antihistaminik)

N
CH3
Nefopam
(analgetik)

Prikaz ciklizacije antihistaminika i prevoenje u rigidniju

strukturu nefopama

Nefopam: (3,4,5,6-tetrahidro-5-metil-1-fenil-1H-2,5benzoksazocin)
Umereno jak analgetik bez afiniteta za opioidne receptore,
poveava hepatotoksinost paracetamola.

14

Centralni antitusici sa opioidnim delovanjem

Mehanizam delovanja:

17 CH
3
N

Centralno, povienjem praga nadraaja neurona koji se

CH 3

nalaze u centru za kaalj u CNS.

Periferno, smanjenjem nadraaja ili ak i blokadom

receptora za kaalj koji se nalaze u pluima.

Opioidni antitusici (morfin, kodein, etilmorfin,

dihidrokodein, hidrokodon, dekstrometorfan, folkodin,

Neopioidni antitusici (butamirat, pentoksiverin, pipazetat)

6
OH

C 2H 5O O

Plivadon, Caffetin

CH3

O
H

9
O

OH

Etilmorfin

CH3

17
N

N-CH2CH2-O

5
O

Kodein (fosfat)

noskapin)

3
CH 3O

14

OH

CH 3

H3CO
O

Noskapin
Folkodin (morfolinoetil derivat)

3
CH3O

13

Racemetorfan (dekstrometorfan)

O
H3CO

OCH 3

Prirodni proizvod, izolovan iz opijuma.

[S-(R*,S*)]-6,7-dimetoksi-3-(5,6,7,8-tetrahidro-4-metoksi-6-metil1,3-dioksolo[4,5-g]izohinolin-5-il)-1(3H)-izobenzofuranon

(+)-3-metoksi-17-metil-9,13,14-morfinan

Iako su opioidne strukture nisu analgetici, ne izazivaju

euforiju, ni zavisnost.

Za razliku od kodeina ne stvara naviku, ne deluje depresivno na

CNS, disanje i peristaltiku creva.

15

CH 3

Sintetski antitusici (bazni estri i etri)

COOH

CH 3

H3CO

O
O

OCH 3

CH 3

Narcein
Polusintetski antitusik

OCH 3

6-[[6-[2-(dimetilamino)-etil]-4-metoksi-1,3-benzodioksol-5-il]acetil]2,3-dimetoksibenzoeva kiselina

CH 3

CH 3

Butamirat
(Sinecod)

sintetski ne-opioidni antitusik, blokira centar za kaalj u produenoj

modini
2-[(2-dietil amino)etoksi] etilestar--etilfenil-siretne kiseline
(fenilbuterne kiseline)

Kao antitusici koriste se i neke druge grupe lekova:

O
N

Pipazetat (azafenotiazin)
S

Antihistaminici

Simpatomimetici

Centralno i periferno

Parasimpatolitici

Ekspektoransi

O
O

CH 3
CH 3

Karbetapentan (pentoksiverin)
Periferni antitusik.

16


Sekretolitici (razmekavaju mukus, stimuliu aferentna

parasimpatikusna vlakna ili direktno deluju na elije koje stvaraju mukus).

Sekretomotorici (poveavaju pokretljivost sekreta i njihovo

izbacivanje putem kalja).

Mukolitici (smanjuju viskozitet mukusa)
kidaju disulfidne veze (karbocistein, acetilcistein),
enzimski (proteolitiki enzimi-tripsin i himotripsin)

HOOC

NH2

CH

COOH

COOH

COOH

Karbocistein: S-(karboksimetil)-L-cystein

L-Cystein

Red.

HOOC

C COOH Ac
et
H2

COOH

HOOC C
H2
SO42-

NH2
CH

NHCOCH3

C S
H2

C COOH
H2

Oks.

COOH

De
k

CH

COOH

C COO-Glu
H2

C S
H2

CH3

COOH
C S
H2
O

C COOH
H2

Oks.

NHCOCH3

NHCOCH3
C S
H2
O

C S
H2

NH2

NH2

CH

C COOH
H2

COOH

CH

NH2
CH

NH2

.
nj
Ko

COOH

Acetilcistein: N-acetil-L-cystein

C COOH
H2

Deamin.

COOH

Moe se primeniti i parenteralno, za razliku od karbocisteina.

Oksid.

NHCOCH3
C S
H2

C
H2

C COOH
H2

Oks.

CH

C S
H2
O

NH2

SH

SH

HOOC C C S C COOH
H2
H2

NHCOCH3

O
ks
.

CH3

CH
COOH

C S
H2

CH
CH3

O
C S
H2

CH3

COOH

ema metabolizma karbocisteina

17

Br
N
CH 3
NH 2
Br

OH

Br
N
H

Bromheksin
aktivacija hidrolaza,
sa antibioticima

NH2
Br

Adhatoda vasica

Ambroksol

smanjuje povrinski napon bronhijalne sluzi i

prijanjanje na elije disajnih puteva

18