Você está na página 1de 139

GMP

VS07-XL-A-SK01
27 - 28 2004 .
Vilnius, Lithuania

Company G.M.Project s.r.o. is registred by


EUROPEAN COMMISION, External Economic Relations, Central Consultancy Register
PHARE/TACIS, 32, rue FRANKLIN, 1040 BRUSSELS, BELGIUM, Reg.No.CZE - 19216

1.

1.
2. ..............................................................................................2
3. .............................................................................................................3
I.
...............................................................................................................5
II. 42
III. .................................................56
IV. ..................................................66
V. ........................................................................................75
VI. ..................................................................................84
VII. ............................96
VIII. ................................................... 104
IX. ........................................ 111
X. -
(HVAC) ................................ 125

VS07-XL-A-SK01 - 1_

2.

2.
27. 10. 2004
08:30

08:45

(GMP38)

10:30

(, a)

11:00


(GMP53)

12:30

Oe

13:30

14:30

(, a)

14:45

15:45

(, a)

16:00

17:00

(GMP04)
(CR07)
(CR02)

28. 10. 2004


08:30

09:30

(, a)

10:00

11:00

(, a)

11:30

12:30

Oe

13:30

14:30

(, a)

15:00

-
(HVAC)
(CR06)

16:30

VS07-XL-A-SK01 - 2_

(CR11)
(CR03)
(CR08)
(CR05)

3.

3.
- , ...
G.M.Project.
.
.

Galena.
,
,
. 1991

. .
1992
Galena
, GMP.

David Begg
Associates .

David Begg Associates.
G.M.Project

. ,
G.M.Project
.

VS07-XL-A-SK01 - 3_

G.M.Project.

.
,
,
,
GMP.


GMP, .

,

David Begg Associates Boston Consulting Group,

.

, -
.
3

3.

,
, G.M.Project,
GMP
GMP.

VS07-XL-A-SK01 - 3_

I.

I.

()

,
, The Rules Governing
Medicinal Products in the European Community (,

, - ...). 1989
(volumes),

,
.


,
,
,
(GMP).
IV ...
uide to
Good manufacturing practice for medicinal products
(
, - ...).
...
:
, ,
,

.

,

,
.

GMP


GMP,
, ..,:

:
1.

2.

3.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

I.

4.
5.
6.
7.
8.
9.

,
,
GMP ,
.
:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.

17.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

,







,


()


I.

18.



( )


VYR32.
-
(Manufacture)
, , ,
, ,
( )
.
(Procedures) ,
, ,
, ,
,
.
(Production)
,
, ,
,
.
(Packaging) [adjustace // ]
, ,
,
.
, ,
,

, .


.
(Quarantine) ,
, ,
,
,

.
/
/ (InProcess Control) ,


.


.
VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

I.

(Reconciliation)
j ,
,
.
(Reprocessing) -

,
,
.
// Optovn zpracovn
(Recovery)

.
(Return)

, .

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

(Starting Material) ,

.
(Packaging Material) ,
,

.
,

.
(Intermediate Product)
,
,
.
(Bulk Product)
,

.
(Finished Product) ,
,
.
(Batch/Lot) ,
,

,
.


,
.
8

I.


,
.

:
,

,


,
,
.
(Batch / Lot Number) -
/ ,
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

(Clean Area) ,

,
, .
.
/ (Clean/Contained Area) ,
,

.
(Controlled Area) ,
,


.

. ,



.
(Contained Area) ,
(

),

.
(Air Lock)

, ,
,
9

I.

, .

.
(Cross Contamination)

.
(Calibration) ,
,

, ,
,

.
(Qualification) , ,

.

.
(Validation) ,
GMP, -
, , , ,

.
(Alert Limit) ,


,
.
(Action Limit) ,

.
1.

(QA)
,

. , ,
GMP, (QC);
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R


,
.

:

, ..,

10

I.

,
, ,
.

GMP

GMP ,
,
,
,
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

QA
I.

GMP GLP
II.

GMP
III.

IV. ,


V.

, IPC
VI.

VII.
, QP ,



,

VIII. ,

,

IX. /
,

GMP
I.

,
11

I.

II.

III. GMP,
:
a)
,

b)

c)

d)


e)

f)

IV. ,

V.

VI.
,
;

VII.

,

VIII.

IX.

X.
,

QC

GMP,
, ,
,
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

QC

12

I.

I.

,
:



II.

, QC
III.

IV.
,
,

V.

,

,
,

VI.


;


VII.

, QP

VIII.


(
) (
)


GMP .
,
:

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

IPC


( )
13

I.



//
(
)

,

( )



2.


, , GMP .
,
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R




,


(,
)
GMP,




(QP)
a)
,
, ,
/

( )

14

I.

b)

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

,
,
,


c)




QP
QP QP

I.

II.


III.

IV.


V.

VI.



I.
()
, ,
,

II.

III.

IV.
,
,
- QC
V.

,
,

VI.

,
VII.

VIII.

15

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R








,
,


GMP
,
,

,

GMP



,


, ,



; ,


.
(QA)

,


16

I.



.

,

,

,




, ,
,

,
, ,

,
,
,


,




,


3. ,
, ,
,
.

o

,
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

17

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R




, ,

/

,
, QC
,

,
,
(
,
)
(
,
,
,

)
;

()

(, ) ,

,



,
:

18

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

, ,


, ,






( ,
)
,
( ,
, )
,




,


,

( )
IPC ,

,
:



(T RH)

( )


,


/

19

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R


,


,
- QC

,









,


,


,

,
,







, ,
,
20

I.

,



, ,





(,
, )

4.


.
,

. ,
,
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

,
,
, ,
.


.

,
,: , ,
, , ,
.

, ,
,
.
,
, ;

,

21

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

;
,





,



,
, ,
;
(

)





,
:

,
,
, ,

22

I.

,
,


:
a)
,




,
,




b)

c)


d)

e)


,


:
a)

,
b)

c)
()

d)

e)


f)

g)

:
a)

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

23

I.

b)

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

, ,
,

c)

(,
, )
d)



:
a)

b)

(: , , ,
)
c)
,

d)
IPC

e)

(,
)
f)

,
,
:
a)

b)

,
, ,

c)
a ,
,
d)

(, , )
e)

, ,

f)
(
)
g)

h)
IPC

24

I.

:
a)

b)


c)
,

d)


e)
/

,

f)
,

g)


h)
IPC
(),
i)

j)


VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R


,
,
,


,
25

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

,

:
a)

b)

c)
,

d)

e)

,
IPC
f)

(, )
g)
,

h)

,

i)


j)



,
, ,
,

,


:
a)
(, )
b)

c)

d)
, ,

e)

f)

g)
,
h)
(,
)
,
26

I.

, ,
,
, ,

,
,

,
,

, ,

, , ,
/

(
, )

, ,

5.


GMP
,
.
VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

27

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R





QC


( )


,



,




,




, -,






,





28

I.


, :
a)
(,
, )
(
)

b)


c)



d)

e)


f)

g)

,

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R






(,
)

29

I.

( ,
)
,

,


(, ,
)

, ,


(
,
)


, ,
e



( , )


IPC



VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

30

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

,
,

,








,

,

,

(, )






,

,






(
)

31

I.


,

,

, ()


:
a)

b)

c)


d)

e)


, ,


,

.

,






,

,
, ,


,

,


, ()
VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

32

I.






(, , )
QC
,


, -

,
,


,

( , ,
, )


(
)

6.

QC ,
, ,
,
. QC
, ,
.
QC
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R


QC

QC


QC

QC :

33

I.

IPC

(
)


QC

,
,

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

QC
:



QC

,
(:
, ,
)

34

I.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R


, :

(
)





(,
)

:



( ,
) 2








:
a)


b)

/
c)


35

I.

d)

,
,

e)

f)
,
g)
,

h)

( ),

IPC ,
QC,

,
,







(, )
.

.
/
,
, .
,

.

(On going stability)


, ,
.

,
,
.
,
(
VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

36

I.

) ,
.
:

(
)
(F, CH, MB)


()/
( )




VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R



(, 1
)
bracketing/matrixing
( /)

(, , /
, , ..)

- QP

,
,

,
,


,

, ,
(
)
37

I.

7.
, .

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R


/ ,






GMP


(
)
,

, ,
, ,
,



, ,

,




;


38

I.


,
,
GMP

(
)


,
,
,
,

,
(),



,

8.


.
,

.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

,


,

,






,


:

39

I.

9.

,





,


,
,
,
,
,


, :

()

, GMP
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

, ,
,

40

I.

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - GMP38_V2_R

,
,


,
.

GMP
.

, ,
,
.
,
,

GMP,

.

41

II.

II.


,
.
, .
,
,
.

.
,
GMP. GMP
,

.

3-
:
,
,
,
.


, , ,
, .
:
!
!
!
!
!
!

VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R



()

,
.

. ,

.

,
42

II.

.

. ,

.

.
, ,
.

.



:
"
"

,

.


.
,

. :
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"





(in
bulk )
,


,
.
,
,
VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

43

II.

,
.


,
.
, , , ,
()
(
)
.
, , ,
,

.
.

.

,

,

.
,
, (,
) ,
,
, .
, ,
,
.


. , ,

. ,
,
,
.
.


, ,
, .
, , GMP

.
VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

44

II.

,
.
. ,
,
.


.
,
.



.
:
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!


,

,




. ,

.
(, ).
()
.
( ,
, )

. ,
, .
.
,
.
VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

45

II.

, ,
.
(
, , , )

(,
, ...)

.
.
.

,
:
!
!
!
!
!
!
!
!
!
!

VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R


. ,
,
.
.

,
. ,
.

( ) ().

, (,
, , ..)
,
,
.
,

:

46

II.

!
!
!
!
!
!
!







( )


.

.
.

( ,
, ..).
:
!
!
!
!
!

,
, ,


, ,

.

VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

,
,
.

.

,
.
,
- . ,
,
.
,
.

. ,
, ,
47

II.


,
.
,
,

. -

().

,
, - .
, ,
,
.


.

(Good Engineering Practice - GEP),
(International
Society for Pharmaceutical Engineering - ISPE).

:
"
"
"

,
, , :
"
"
"
"

,
,
,

.
,
, ,
, ,
.


,
. :
VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

48

II.

!
!
!
!
!
!
!


CIP SIP



,
,
. ,

:
!
!
!
!
!


,
,
,
, .

, .

,
.

.
,

.

. :
"
"
"
"

,
.

.
VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

49

II.



.

.
.
CIP SIP


.

.
. CIP SIP
:
!
!

, ,
. ,
,

. , ,
,
, ..:
!
!
!
!
!

, - ,
,
,
.

:
"
"

VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R


, -

- (Purified Water - PW)

- (Water for Injection - WFI)

50

II.

"

, ,

,
- .

,
.
,
.
,
,
,
,
.
, ,

,
:
"
"
"

"

"
"

"

"
"
"

VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R


70C;


,

-

-
,
.

,



(on-line)


51

II.


, . ,
, ,
.

.
,
, .
,
.
.
.


.
,
.
,
, ,
,

.


..


:
"
"

, ,

,
.
,
. ,
.

.
GMP
.
GMP
.
, , ,

.
VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

52

II.



. , , ,

.
.

, .
.


.


,
.

.

.
, , .



, .
,
.
.

.

(, ,
..).

, ,
,
.
!
!
!
!
!


- HVAC

,
,
.
,
.
VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

53

II.

,

. ,

.


.
.
!
!
!
!
!
!

,
.

,
.


,
.

.
, ,
.

:
"
"


,

,

,

:
"
"
"

VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

54

II.


, ,
:
"
"


,
,


.
. ,
,
.

.
:
"
"
"
"

,

.

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - GMP53_R

,

,
. ,
. ,
, ,

,
.
,

.

55

III.

III.


.
GMP
,
.
GMP
1,
2003 (
09/2003).
EN/ISO 146441
GMP .

,
- .
1 :
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"
"

VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

( )

Blow/fill/seal (//)
Bottle pack
,


, , ,

.
.

56

III.


,
.

(, EN/ISO);
.
. ISO 16 644-1
, : (clean room)
(clean zone).

. 1.


, (
) , ,
.
(
, , )
.


.


,

(
).


/ / (
,
).
,
, (grade) .
(local zone)
, , , ,
VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

57

III.

, .
,
0,36-0,54 / .

. B
() . C D
.
1.
(b)

(b)
3

/ (a)
0,5 (d)
3 500

B (c)
C (c)
D (c)

3 500
350 000
3 500 000

(a)

(b)

(c)

(d)
(e)

VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

5
1 (e)

0,5 (d)
3 500

5
1 (e)

1 (e)
350 000
2 000
2 000
3 500 000
20 000
20 000 (f) (f)


, A
, B;
A B
, 1 3 ,
C.

15-20 .

( ). A

, ,
,
,
.
B, C D
,
. A, B C HEPA
.

EN/ISO 14644-1 0,5 (.
2).
5
;
, 1/3;
() ,
()
.
58

III.

(f)

, ,
,

.
2. ( 0,5
)
) ( )

A, B
C
D


GMP
USP
FS209e
ISO
3 500
100 M 3,5
ISO 5
1 000 M 4,5
ISO 6
350 000
10 000 M 5,5
ISO 7
3 500 000 100 000 M 6,5
ISO 8

) ( )

A
B
C


GMP
USP
FS209e
ISO
3 500
100 M 3,5
ISO 5
1 000 M 4,5
ISO 6
350 000
10 000 M 5,5
ISO 7
3 500 000 100 000 M 6,5
ISO 8

3. ,

A
C
D

A
C
D

,


,


.

( ,
, , ).
VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

59

III.

.

.
4.

(a)

A
B
C
D

( 90 )
( 55 )
3
CFU/4
CFU/
CFU/(b)

<1
<1
<1
10
5
5
100
50
25
200
100
50

()
()

5
CFU/
<1
5
-


, , ,
.

.

:


(, )

( )

. , ,

D.
.
,
, .
Blow-fill-seal (Bottle pack)

,
,
.

VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

60

III.

A C.
, ,
D.
,
(),
CIP/SIP (-- --),

.
,

D.
.
,
,
C.

A
C.
, ,
C.

( , ).


D.

C,
. ,

B.

C,
. ,
A B.
,
,
B.

( )
A,
B,
B.
, ,

,

.
VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

61

III.


,
.

,
,
.

(, , ..)
.
,
, ,
.
(,
/


).
::
D
C

A/B

( )
,
, ,
( )
,
, ,
,

, ( ),
,
,

.


/.
,
.


.
, . ,
, .
,
,
.
, /
.
VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

62

III.

VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

.

.

.


.


,
.
10-15 .
, ,
,
. (
, ..).
, ,
, .

.

,
.
,

.
(,
)
.
(CIP, SIP),
.
, , ,
, ,

.

,
(
, ,
). , ()

( ) 3000
.
.

.
,
63

III.


.
, .
, ,
(,
70 C).

,
,
.
A, B
( ).
.

,
.
,
.
.
.
0,1% 95%.
, ,
,
.

,
.

.

.
, ,
. ,
.
.
, ,
,
.
:
"
"
"
"

VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

64

III.


, , , 100% .

.



, .
,
,
.
, ,
,
, ,

( ,
).


,


GMP.

.

, ,

.

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - GMP04_V5_R

65

IV.

IV.

(ISO,
International standard organization)

.
/TC 209
14644 Cleanrooms and associated controlled enviroments
(
), :
1:
2:
14644-1
3:
4: ,
5:
6:
7:


,

, ,
, ,
,
.

,
.

1:



. ,
,

.
.

VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R



0,1 5 . ,

, , .

66

IV.

(< 0,1 )
(> 5 )
U- M-.

.

Cleanroom
,
,
, ,
,
(,
, ).
Clean zone
,
,
, ,
,
(,
, ).
,
, .

As-built() ,

, ,
.
At-rest() - ,
,

, .
Operational() - ,

,
,
.

N,

Cn ,
D:
Cn = 10N x (0,1/D)2,08 [/3]
N
1 - 9 0,1.
VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R

67

IV.

,
.

(N)
(D)
(Cn).


ISO
(N)

ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO
ISO

1
2
3
4
5
6
7
8
9

(
3

/ )
0,1
10
100
1 000
10 000
100 000
1 000 000

0,2

0,3

2
24
237
2 370
23 700
237 000

0,5

10
102
1 020
10 200
102 000

3
35
352
3 520
35 200

1,E+08

4
35
352
520
200
000
000
000

8
83
832
8 320

8
83
832
320
200
000
000

Cn = 10 x (0,1/D)

29
293
2 930
29 300
293 000

2,08

1,E+07
ISO 9

Cn [particles/m 3]

1,E+06
ISO 8

1,E+05

ISO 7
ISO 6

1,E+04

ISO 5
1,E+03

ISO 4
ISO 3

1,E+02

ISO 2
1,E+01

ISO 1

1,E+00
0,1

1,0

D [m]

10,0


:
a)
b)
c)

N ( )




VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R

68

IV.


.


.


.
.

,

, :


(NL) ,
(A)
:
NL = A


.



(VS) , 20
(
Cnm ).
VS =

20 x 1000 / Cnm

VS ,
,
, .

VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R



.
,
.

2 ,
1 (.. 28 ).
69

IV.

,

.


(n>1),

(xij)
:
__

x
i

= x /n
j ij

m <2; 9>,
,
(s) 95% (UCL)
:
___

__

= x /m
i i

= ( ((X - x )2 / (m-1)))
i
i

UCL95% = X + t0,95 (s / m)
t0,95 95% t-
(m-1) ,
:
m
2
3
4
5
6
7-9
t0,95 6,3 2,9 2,4 2,1 2,0 1,9


,

95%
(C n)
.
,
,
.
,
, .
95% UCL
.

,
(
),
, :

VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R

70

IV.


, :





( , ,
)
(
),

,

14644-1
C D
, 15 2 (3 x 5 ).
:
3

0,5

3
IS O

5
0,5
5

350,000

2,000

352,000

2,930

3.500,000

20,000

3.520,000

29,300

:NL = 15 4
:

ISO

C

:

VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R

6,83
28
0,68

28

71

IV.

C / ISO 7

D / ISO 8
0,5

0,5

121300

1020

2145050

15678

102350

998

890060

10788

98050

1002

145020

6082

560890

9022

310020

2536

157930

1389

935255

10393

60836

459

483918

2272

95 % UCL

230933

1940

95 % UCL

1515957

13119

350000

2000

3500000

20000

2:
14644-1
14644


14644-1
.
.



. ,
,
,
.


:
5
> 5

6
12

,
:


12
12
24
24
24
24


(,
, ),
,
.
VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R

72

IV.


,
.
-
,
.
:

,
,


,

,
(,
)



.
:

,
.

. ,
.



, :

VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R



14644


( ,
, ,
, )

73

IV.

G.M.Project
VS07-XL-A-SK01 - CR07_V2_R


, ,
. , , ,

1970 ,
.

-
74

V.

V.


,
.

, ,
.
,
.
:
!
!


() .
,
,
,
.

, ,
.
:
!

!
,

! ,

"
"
"


,
.
, :
!
!

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R





75

V.




:
#
#
#
#
#
#
#
#
#
#
#
#
#
#


,
,



,
,







,
,
:
1.
2.
3.
4.

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R


?
?
?
(
) ,
, ?

76

V.

GMP

R&D




.
, .
,
, :
#

#
,
, ,

, :
#

#

#

HEPA
:
#

#

:
#
(, ,
..)
#
()
#
()
#

:
#

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R



77

V.


!

:
$

$
,
$

$

$
,

$
()

$

$

$






.
, , ,
.
,

,
.
,
,
,
100% .
, 100% ?
,
,

. ,
. 100%


. ,
,
HEPA .
,

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R

78

V.

.
,
, .
,
HEPA .

3
,
,
HEPA - .

, .

,
.

,
( 20
). 20 - 25-
D.

.

, .



.
, ,
,
( )
,
.


,
.


. , ,
,
.


.

15 .

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R

79

V.

10 .

,
.
.

.

.

,

?

.:
!
!
!

()
( - )

,
,
.
A,

.
0,45 /
20%.

,
,
. ,
, ,
.
,

.

. :
"
"
"

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R

, ,

,

,

CD

80

V.

1 ,
"
"
"

A
0,45 /
<
1 /3
Grade A
(laminar flow)

"
"
"
"

B
<
10 /3
15 (+)
22C, 50% 10%

Grade B+

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R

Grade A
(laminar flow)

81

V.

3
"
"
%

%

%

" 0,22
Grade B+

Grade A
(laminar flow)

- 4
"
" 15
" <
200 /3
" 15 (+)
" 22C 2
" 50% 10%
Grade B+++

Grade A
(laminar flow)

Grade D+

Grade C++
%0 1%0 1
Grade D+
Grade C+
VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R

Grade D++
82

V.

- 5
"
" B
" C
" C
15
" B C
15
" B 10
B

Grade B++ Grade B+++

Grade D+

Grade A
(laminar flow)

Grade C++

Grade D+

Grade C+
Grade D+
Grade C+

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - CR02_V2_R

Grade D++

. , .

83

VI.

VI.

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R

.
, .. ,
, ,
,
. ,

.
,
,
.

.
, ,
,
.
,

, . ,

.
,
,
, , , .
, , ,
.
,
,
, , , ..
, . ,
, , ,
.
,
.
,
(HVAC - Heating, Ventilation and Aircondition
, )


.
,
, ..
.


,
.
84

VI.



:
A.
B.
C.
D.
E.
A.
- ,
, , .
:
"
"
"
"

HEPA

,

HEPA . ,
- ,
.

:
#
#
#
#
#
#
#
#
#
#



(
)



,

.

.
,
, .

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R



.
85

VI.

,
:
!

()
,
M7,5 , ,
D.

,
.

(),

.


.



.


.



, 1.000 ().


HEPA
.
,
. ,

.
,
GMP, :
"
"
"
"

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R

,

,



86

VI.


.
.

.
,
,
. :
.
HEPA

HEPA
. ,

.

HEPA ?

HEPA (High
Efficiency Particulat Air),
99,97 % > 0,3 ( , 3
10 000 0,3 )
3 - 5 / (1,5 - 2,5 /).

.
. ,
/ 99,97% 0,3

.

HEPA HEPA
. HEPA
.
HEPA :
-
- (mini-pleat)

,

.
6 15
12 30 .
,
.
HEPA
, .
6 - 8 2,5 ,
2 - 3 2,5 .
.

.
.
VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R

87

VI.

HEPA ,
,
. HEPA


.

.
,
.
HEPA ,
,
.

:
"
"
"
"
"
"

HEPA


DOP ()


(IQ)
.
HEPA

- :
"
"
"


(impaction)
(interception)

(diffusion).

HEPA
0,3 .

.
0,3 .
HEPA ,
, :
#
#
#
#
VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R



88

VI.

#
#
#

,


e

, HEPA ,
.
:
"

"



.
,
.
()
.
,
, .



.
,
.

,
.


HEPA HEPA
. , HEPA
,

. HEPA

.
,
.
,
0,45 /
.
20 % .

,

, .

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R

89

VI.

,
,

.
,

. .
.
.
,

.
,
.
B.


. :
"
"
"

()
.
GMP
:
&

& ,

& ,

& ( )



:
"

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R

D

,

. ,
D,
.

, ,
.
.
90

VI.

"

"

"

.

.
, ,
, ,
,
( ).

.
.
, ,
.
. ,
.
.
:
&
&
&
&

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R

C B
(
) ,

.
.


.


. : ,
. , .


.

, .

.

.
,

,
- .
, .

.
91

VI.


, ,
...
:
#

#
( )

#

#


:
#

#

#

#

,
- .


.
:
#

#


#

#

#


#



:
#
#
#

terazzo,


.

.
.

. , ,
,
.
VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R

92

VI.

C.


.

:
"
"
"

"
"
"

"
"
"

"

"

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R


,



,
, .

.
.
.

.
, ,
.
.

.
.

. ,
, ,
.

.
.
!
.
,
.

93

VI.


,
.
D.

,
.
:
#
#
#
#

( )
biohazard

E.

,
.

:

"
, ..

" ,

" , , ,
o

"

;
,


" , ,

" , , ,
..

" ,
,



,
,
. :
VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R

94

VI.

#
#
#
#
#
#
#
#
#
#

, ,

.
.

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - CR11_V2_R


,
.
.

,
,
.

95

VII.

VII.



,
.
,

, .


GMP
:
1.

2.
3.
4.


, ,
(),
.

.

.

, .


,
.

.
.
:
!
!
!
!
!
!

, , ,






,
,
.
IES (Institute of Enviromental Sciences):
VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R

96

VII.

IES-RP-CC003.2

(
)
IES-RP-CC005.2 ,


A.S.T.M. F51/68,
:

A
B
C
D
E


, 1.000
5

10
, 5.000
5

25
, 10.000 5

50
, 15.000 5

125
, 25.000 5

175


, GMP
.
, ,
D , C - ,
B .
,
.
.


,
,
.

, , ,
.

VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R


, .
, ,
.
.
97

VII.


, ( )
.

,
,
.

,
.
. .


. ,
.



GMP .
D: .

.
C: .
,

, .

.
B:
,
.
.
.

.
, .
.
?
B

,
.
.

( ).
- C,D
.

VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R

98

VII.

GMP

,
,
.
.
,
.

().

.

:
!
!
!
!
!
!
!
!
!


( )







.
.
,
.

.
, ,

.

,
:
"
"
"

:
-

-
-
- -
-
-
-

VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R

99

VII.

:
#
, ,

#

#

#



airlock
.
.

,
HEPA.
,
.

, ,
.
:
.
.

, ,
, , , ..
: ,
,
.
,
,
.
:
.


.



. ,
, .
, ( B)


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R

100

VII.

( )

1-2
(
)

(
)

( )

, ,


, ( C D)

(,
)

( )

1-2
(
)


VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R

101

VII.


.
.


,
.

B.

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R

. , -

102

VII.

VS07-XL-A-SK01 - CR03_V2_R

103

VIII.

VIII.

, ,

,
.

.


.

. ,
,
30 - 35 .
(,,

). ,
,
, .


.
. ,

, , .
.


,
,
.

GMP
.
,
.
,

.

!

VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R

104

VIII.

GMP 1-
:
8. ( ,
),
,
,
,
. ,
,
(,
),
,

.
GMP

:
1.
2.

3.
4.

5.
6.


.
, ,
,
,
.
,
,
.
,

.
,

.

.
.



,
(,
..).
:
#
#
#
#
#
VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R






105

VIII.



. , ,

,
.
,
(
)
,
.
,




.

, , , ,
, .

. , , .
:
#
#
#
#


,
.



. ,
,
,
.

, ,

, . ,
- homo contaminatus
,
(. ). ,
,
.

VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R

106

VIII.


GMP. ,

.
,
, ,
.
,
.

,
.

.
.
.
,
.
,
, .


,
.. , ,
.
,
VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R

107

VIII.

,
. -
.

,
, .. .
,

,
.


.
, ,

.
GMP
,
.

.

, .

.
.

.

.

VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R

,
.
,
108

VIII.

. ,
, . ,

.

(. ).

.

.
(
).

:
( ) 100.000
/.
(3,2 /) 5.000.000 /
.
(5,6 /) 7.500.000
/.
(8,0 /) 10.000.000
/.

- !!!

,
. , , ,
,
,
.
,

,
.

.
VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R

109

VIII.



. ,

, , ,
,

.

,
,
.

.

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - CR08_V2_R



, .
, ,
,
,
.
, ,

, .

. , -

110

IX.

IX.



, ,
, , .

, ,
, .


,
.
,
.
:
"
"
"
,
,
.
,

.
,
.


:
#



.
,
.

.

:
!
!
!

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

111

IX.

,
, -
/ ,

.
, .


.
,
,
.

.

,

. ,


.


, (
/--
).
()
.

.
GMP



:
5/18

...
5/19
:

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

112

IX.

e)

,
,
. ,

.
1- ...
(
) .
32.

33.

34.


.

,
.
.

.

.


, , .

.

.



() ,
(, , )

.

,

.

. ,

()
.

.
:
#
#
#
#
#
VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

113

IX.



. ,

,
(, , ),
.
,
.
,
,
.
,
,
.


G+

G-

50 - 90

1 - 10

60

0,5 - 10

30

(+)

0,1 - 3

60

(+)

0,1 - 10

30

0,1 - 5

30


, .
,
,
. ,

, ,
- .

.

.
,
- , ,
.

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

114

IX.



GMP ,
.
.
()
,
.
:
!





.

:
"

"
"

(
)



,

. , , :
" ()
" (,
, )
" (, )

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

115

IX.


, GMP, ,
. ,
.
!

,

.
,
, ,

.
:
"
" , ,
"
"
"
"
,

:
!
!

!
!
!

, ,
,
:
#

#

#

#


,
(, ,
).
,
, ,

. , ,
,
.

,
.

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

116

IX.



,
.
,
.
( A B).


, HEPA
.
.
,
.



( )
( ..).

,
.


.

, .
.


,
( ) .
.

, ,
( , ..),
.
,
.

.
,
.
.
.

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R


, ,

. ,
()
.
117

IX.

!
.
,

.


,
.

. , ,
(
).

, ,

:
1.
2.
3.
4.
5. ,
6.
7.
8. ,
9.
10.
11.
12.

,

( ..).
,
,
, , -
.

1.
, ,
( )
.

.
VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

118

IX.

,



.

( ).
2.



. ,

, .
, ,
, ,
.

. ,
, ,
. , (..,
, , , ,
, , ..)
.
, ,
.
,

.

3.

,
, ,
.
,
,
.
,
.

( ),
.
,
(,
..).

4.


.
:

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

119

IX.

"
"
"

,
,
.

,

,
..


()
.
0,2 ,
,
.


.

,
(
).
( ),

.

,
. A
B C
A.
,
, .
(
) ,
.
5. ,
,

(, A B),
:
"
"

- 3
,
- 4
.

,
.

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

120

IX.

, ,
,
:
,
.
6.

, ,
.

.


.
.

,
(, )
,
, ,
.
( ,
, , , ,
, ..)
.
,

, .
,
,
.

.
7.

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R




.
! .

(.., ,
) , ,


.
,


.
121

IX.


.
,
.
,
,
.
. ,

( ).

,
, .
(
, ..),
.

.
8. ,

:
!
- HEPA

!
-
!
-


,
.
,
. (
)
, (
, ).

.
,
, .

.

.
,
(, HEPA ),
(
) .
VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

122

IX.


.
, ,
.

, .
9.

(
)

. .
.

,


.
10.

,
.
,
7-10. ,
(
).

(,
).
11.


.
( ) ,
.
, ,

,
.
12.
.

.
().
VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

123

IX.



.
:

(> 50 )
,
(> 20 )
(> 5 )
(> 5
, > 0,2 )
(> 0,3 )
()
()

, ,
, ,
( colony forming units
CFU)

.


.

, :

, ,



,

,
.

, .

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - CR05_V2_R

124

X.

HVAC

X.
(HVAC)

GMP ,
,
(HVAC - heating
ventilation and air conditioning systems).

,

.

HVAC ,
,

,
.

, HVAC
(
ISPE Commissioning and Qualification).

:
IQ
OQ
PQ (
)
HVAC , ,
,

,
-. , ,
,

-
.

,
HVAC ,
,
GMP.

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

125

X.

HVAC


IQ ,
HVAC
.
HVAC
, ,
IQ
( - as-built).
:

HVAC

HVAC ( HW/SW)

,
()
(, ,
, ..)
(, ,
, ..)
, , ,
(
, )


,
,

IQ. IQ :

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

(,
, ,
P&ID, ..)

(PLC, HW/
SW, ..)

(,
,
)

(, )



126

X.

HVAC

HEPA

( , PLC, HW, SW)


,

(,
, ,
, )


( , ,
)

,

IQ

(
).
:

IQ
. -

.

OQ ,
HVAC
.
OQ
HVAC ,
.
, ,
, ,
,
.
VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

127

X.

HVAC


. ISO 14644-3 Cleanrooms and associated controlled
enviroments, Part 3: Metrology and test methods):

( OQ)



( OQ)

, ,



( PQ
)

, ,

OQ , HVAC
,
.
OQ
,
.
OQ .
OQ
(. ISO 14644-3),

HVAC .
,
ISO,
, GMP
, , ,

.
VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

128

X.

HVAC

,
OQ HVAC
A, B, C D (. GMP
E),
( + ,
; - (+),
; - ,
):

()

1,2,3

1,2,3

1,2,3

1.2

1,2,3

1,2,3

1,2,3

1,2,3

1.2

1.2

A
+
+
(+)
+
(+)
+
(+)
(+)
(+)

B
+
+
+
+
(+)
(+)
(+)
(+)

C
+
+
+
+
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)

D
+
+
+
+
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)
(+)

1 - ; 2 - ; 3 -


:
(NL = A)

:


:
UCL (95%)
,

GMP
A
B
C
D

. /3

0,5
3 500
3 500
350 000
3 500 000

5
1
1
2 000
20 000

ISO
5
5
7
8

. /3
0,5
3 520
3 520
352 000
3 520 000

5
29
29
2 930
29 300


.

.

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

129

X.

HVAC

UCL (95%)
,

,

.
, :

:


:

()

()
(, )


:
0,36 - 0,54 /.


.

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

:


: 10-15
,


.

130

X.

HVAC


: ,
, ;
( )


:

:
0,01%
;
DPC
Ca,
Npa ( 0,5
)
Ca
0
1
2
3
Npa 3,7-4,9
4,9-5,8
5,8-6,8
6,8-7,8

:

,
()


()


(, HW/SW)
:
/
: .

: ( )
( )

:
1
/

/ ( ,
. 3 )
: .

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

:

/
(),



131

X.

HVAC

100:1
:
/

:
20

:
/
()

:
/
: - 0,01%



OQ ,

,

.
, , ...

- .

HVAC
(..,
,
).
GAMP.
HVAC :

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R


- SW


- SW


- SW

132

X.

HVAC

( )
PQ ,
HVAC
.
PQ
HVAC,

(.., ).

,
ISO 14644-3. , ,
GMP , ,
.
PQ HVAC
,

(.., ,
,
).
,
,


(
media fill).

, PQ HVAC
A, B, C D (.
GMP ),
( PQ
,
):

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

133

X.

HVAC


()






GMP
A
B
C
D

3 500
350 000
3 500 000

B
+
+
-

C
+
(+)
+
(+)

D
+
(+)
+
(+)

(+)
(+)
(+)
+

(+)
(+)
+

(+)
(+)
(+)
+

(+)
(+)
(+)
+

,
OQ,

(
)
:
UCL (95%)

. 13

0,5

A
+
(+)
(+)
(+)

5
1
2000
20 000

ISO
5
7
8
-

. /3
0,5
3 520
352 000
3 520 000
-

5
29
2930
29 300
-


GMP
, ,
.



A
.

,
.
13 :

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

134

X.

HVAC

12

11

13

10

1
4


:
1 ,

2 ,

3 - ,
,
4 ,
( )
10000
3500
1000

4
3

100
2
10
1
1
1

10

11

12

13

,
(5-8) ( 4)

- 3500
/3, , ,
, 1, 2 3

.
, , 12 (
),

( 4),

( 3). PQ
12,

:
VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

135

X.

HVAC

0,5 12

Poet s tic 0,5 m ve vznosu ve vzorkovacm m st 12


8000
7000

P oet stic 0,5 m/m 3

6000
5000
4000
3000
2000
1000

16:54

16:49

16:44

16:39

16:34

16:29

16:24

16:19

16:14

16:09

16:02

15:57

15:51

15:46

15:41

15:36

15:31

15:25

15:20

15:15

15:10

15:03

14:57

14:51

14:45

14:40

14:35

14:30

14:25

14:20

14:15

14:10

14:04

13:57

13:51

13:45

as m en

:
, OQ
:
0,36 - 0,54
/

:
, OQ
: 10-15
,


.


:
, OQ
: .

:

,
OQ
: .

( ,
)

(, )

(, )
:

:

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

136

X.

HVAC




( 55 )
( 90 )
3

C FU/
C FU/4 C FU/C FU/

A
<1
<1
<1
<1
B
10
5
5
5
C
100
50
25
D
200
100
50
PQ
HVAC.
HVAC :


( ,
)


,
:


,
.


.

.


.

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

137

X.

HVAC

G.M.Project

VS07-XL-A-SK01 - CR06_V4_R

IQ ,

HVAC

OQ PQ (
)
6

,
, - 12
PQ

- - IQ, OQ PQ

HVAC

.
, GMP
(IQ, OQ, PQ). ,
,

-.


, ,

.

138