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Neurobiologa de la adiccin
Roy A. Wise
Las drogas adictivas tienen unos mecanismos de creacin de hbito que se pueden localizar en diferentes
regiones del cerebro. Avances recientes en el mayor conocimiento de las "zonas de estallido" qumicas, en las que
drogas individuales de abuso inician su actividad de formacin de hbito, han revelado que drogas tan dispares
como la herona, la cocana, la nicotina, el alcohol, la fenciclidina y el canabis activan un mismo sistema de circuitos de recompensa en el cerebro. Aunque estas drogas
tengan unos mecanismos muy distintos, sus mecanismos
de formacin de hbito (y quizs los elementos relevantes
de sus dispares sntomas de abstinencia) se presentan con
un denominador comn, a saber, unos efectos similares en
los mecanismos de recompensa del cerebro.
Introduccin
La adiccin ofrece un modelo interesante de conducta motivada. En realidad, ofrece un modelo interesante del
papel de la motivacin en la conducta de adaptacin, pese
al hecho de que tal adiccin se cree generalmente que
refleja un comportamiento de mala adaptacin. Como las
propiedades de creacin de hbito de las drogas de abuso
se han ido vinculando cada vez ms a los mecanismos del
sistema de circuitos cerebral, que se producen en servicio
de gratificaciones ms naturales como son la comida o la
relacin sexual(1), la adiccin est siendo objeto de inters
creciente entre los neurocientficos. Incluso las teoras de
"dependencia" de la droga, dominadas durante mucho
tiempo por el estudio de tejidos perifricos y por adaptaciones drogo-inducidas del sistema nervioso autnomo,
han comenzado recientemente a enfocar unos fenmenos
de abandono ms sutiles, que producen adaptaciones dentro del propio sistema de circuitos central de recompensa.
Al igual que las vas endgenas de control del dolor conforman el marco de referencia dentro del que comprendeRET, Revista de Toxicomanas. N. 18 1999
Marco de referencia
La historia de la primera poca de la investigacin
sobre la adiccin estaba dominada por los intentos de comprender el fundamento celular de los fenmenos de drogodependencia(2), fenmenos que aparecen reflejados a
menudo en los tejidos del intestino o del sistema nervioso
autnomo. Lo que crea la mayora era que la autoadministracin compulsiva de droga llegaba a dominar el comportamiento de los animales fisiolgicamente dependientes,
por la capacidad de la droga para aliviar los sndromes de
abstinencia aversivos. Esto constituye un modelo de adiccin de "refuerzo negativo"(2), en el que se resalta el papel
de la droga para aliviar los estados de aversin asociados
con la disforia, ms que el papel de la droga para producir
estados positivos asociados, al menos en ocasiones, con la
euforia. Los avances ms recientes en la teora de la adiccin han subrayado el papel del sistema nervioso central en
mediar el refuerzo positivo y la euforia(3-7).
Bastantes factores han contribuido a la percepcin
actual de que los secretos de la adiccin deben de conocerse a partir del estudio de los mecanismos de recompensa del cerebro, que identificaron por primera vez Olds
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del agonista delta DPDPE, actuando como recompensas(21*), se pronostica por su eficacia relativa en aumentar
los niveles de dopamina del ncleo acumen(25): el agonista
mu es aproximadamente 100 veces ms efectivo en los
dos casos. Los opiceos Kappa no presentan recompensa
cuando se inyectan en esta regin(22), y estas inyecciones
no modulan los niveles de dopamina en el ncleo acumen(25); las inyecciones sistmicas de opiceos Kappa son
aversivas(27) e inhiben la emisin de dopamina del ncleo
acumen(25).
Est claro que el circuito ventral tegmentado activado por la recompensa intracraneal de morfina se activa
tambin por la recompensa intravenosa de herona; las
dosis autoadministradas de herona intravenosa causan
una emisin de dopamina desde la proyeccin mesolmbica hasta el ncleo acumen, como puede comprobarse con
las muestras de microdilisis, o por los registros de voltaje de los comportamientos de los animales(28,29,30*). Los
niveles de dopamina fluctan por encima de una lnea de
base elevada durante las sesiones de autoadministracin
de herona, sin embargo, no se llega a un acuerdo entre la
evidencia voltamtrica y de microdilisis en cuanto a si
los niveles de dopamina aumentan como anticipacin, o
como respuesta a cada inyeccin de herona conseguida.
Estos descubrimientos implican tanto a las clulas dopaminrgicas ventrales tegmentadas como a sus aferentes
GABArgicos en la recompensa de los opiceos.
Tambin se observa que la creacin de adiccin de la
nicotina se desencadena en los receptores del rea ventral
tegmentada (figura 1). En este caso, los receptores de
nicotina de una importancia hipottica se localizan en las
propias neuronas dopaminrgicas(31): la nicotina sistmica
eleva los niveles de dopamina del ncleo acumen(32), por
estimulacin directa de la clula de encendido dopaminrgico(33). Adems, tambin las inyecciones ventral tegmentadas del agonista de la nicotina o cistina son
recompensantes(3), y las inyecciones ventral tegmentada
sistmicas de los antagonistas de la dopamina trastornan
la autoadministracin intravenosa de nicotina, como tambin lo hacen las lesiones del sistema mesolmbico de
dopamina(35-37). Aunque las infusiones de nicotina en el
ncleo acumen pueden causar una emisin de dopamina,
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pensantes de las inyecciones de cocana y de herona intravenosas se reducen en ambos casos mediante infusiones
intra-acumen de toxina pertussis, que desactiva las protenas G1 y G0 que intervienen en la conduccin de seales en
los receptores de dopamina tipo D2 y en los receptores
opiceos delta y mu(57). Es posible que distintas subpoblaciones de neuronas ncleo acumens medien los efectos de
la toxina pertussi en la autoadministracin de opiceos y
estimulantes, pero existe una posibilidad an mayor de
que estos comportamientos de las toxinas marquen una va
comn definitiva para los efectos de creacin de hbito de
estas dos clases de drogas adictivas(58).
La fenciclidina y otros antagonistas de NMDA presentan tambin mecanismos de recompensa en el ncleo
acumen(14). Igual que en el caso de las fibras dopaminrgicas del rea ventral tegmentada, las fibras glutamatrgicas
que van desde el crtex central al ncleo acumen terminan
principalmente en las neuronas GABArgicas medio espinales(59). Mientras que las fibras dopaminrgicas forman
contactos simtrico sinpticos (de tipo inhibidor) con las
neuronas medio espinales, las neuronas glutamatrgicas
forman sinapsis asimtricas (de tipo excitante) en tales
clulas(59). Por tanto, la produccin GABArgica del
ncleo acumen estara influenciada igualmente por las
inyecciones locales de antagonistas de NMDA, por las
inyecciones locales de agonistas indirectos de dopamina
(como la anfetamina y la cocana), y por las inyecciones
distales de substancias que activan la entrada dopaminrgica en el ncleo acumen (como la nicotina y la morfina);
en todos los casos las clulas de salida del ncleo acumen
aparecen inhibidas como consecuencia de la autoadministracin de droga(14).
Aunque la nicotina puede causar una emisin de
dopamina mediante una intervencin pre-sinptica en el
ncleo acumen, y tambin por intervenciones en el rea
ventral tegmentada, las comprobaciones ms recientes
sugieren que nicamente la intervencin en el rea ventral
tegmentada contribuye a la creacin de hbito de la nicotina en dosis autoadministradas(37).
En el caso de los antagonistas del NMDA fenciclidina, MK-801, y CPP(58), as como en el caso del inhibidor de
recepcin de dopamina la nomifensina(50*), los puntos de
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recompensa efectiva se encuentran en la regin ventromedial del ncleo acumen, llamada regin "perifrica", y no
en la regin ms dorsal y lateral, llamada regin "nuclear".
Tal descubrimiento puede resultar importante, ya que las
regiones nuclear y perifrica del ncleo acumen tienen
distintas proyecciones eferentes y subtipos de receptores
de dopamina D2 y D3 que se expresan diferencialmente.
Las clulas de la periferia del ncleo acumen se proyectan
con ms fuerza hacia el rea ventral tegmentada, mientras
que las clulas del ncleo se proyectan con ms fuerza
hacia la zona compacta de la substancia nigra(60). Los
receptores D2 aparecen en la periferia(61) y juegan un papel
en la estimulacin del comportamiento(62), mientras que los
receptores D3 aparecen patentes en el ncleo(61) y juegan un
papel de inhibicin del comportamiento.
indirectamente los niveles de dopamina en el ncleo acumen(67); los efectos indirectos de las lesiones del crtex frontal en los niveles de dopamina del ncleo acumen podran
tambin responder a los efectos paradjicos de las lesiones.
Sin embargo, otro problema de esta hiptesis es el descubrimiento de que las inyecciones en el crtex frontal de la
anfetamina emisora de dopamina no son recompensantes
por s mismas(64).
Sea cual sea la explicacin definitiva de los efectos
recompensantes de la cocana en el crtex frontal, esta
estructura desempea algn papel en el sistema de circuitos
de recompensa del cerebro. La fenciclidina, el MK-801, y el
CPP no slo son recompensantes cuando se inyectan en el
ncleo acumen, tambin son recompensantes en las dosis
del mismo nivel cuando se inyectan en el crtex medio frontal(14). Al igual que el MK-801 y el CPP comparten ambos la
capacidad de la fenciclidina para bloquear los receptores de
NMDA, y no comparten la capacidad de la fenciclidina o de
la cocana para bloquear la readmisin de dopamina, el aminocido de excitacin as como los circuitos de dopamina en
el crtex frontal muestran su capacidad para desempear un
papel en la funcin de recompensa de la droga.
NEUROBIOLOGA DE LA DROGODEPENDENCIA
La teora clsica de la dependencia se ha concentrado
en una serie de sndromes de abstinencia que son el resultado de la accin de las drogas en distintos puntos que van
desde los intestinos y el sistema nervioso autnomo, hasta
los mecanismos centrales de las convulsiones. Las diferentes drogas pueden tener efectos contrapuestos en varios
de estos mecanismos. Sin depender de estas seales de
dependencia, esta abstinencia de las distintas drogas, que
activan el sistema de dopamina mesolmbico(5) y potencian
los efectos de recompensa de la estimulacin elctrica del
hipotlamo lateral(74*), causa una depresin de rechazo del
mecanismo de refuerzo positivo. Este sndrome de abstinencia es un denominador comn de distintos tipos de drogas adictivas, y algunos consideran que es el origen o el
que modula la motivacin del comportamiento de bsqueda de droga.
El comprender que la depresin del propio sistema de
recompensa poda ser una consecuencia del abandono de
la droga comenz con la observacin de Leith y Barret(75)
de que la recompensa de la estimulacin cerebral se vuelve menos efectiva durante el abandono desde un tratamiento crnico con anfetamina(75,76). Desde entonces, se
han ido encontrando depresiones similares del mecanismo
de recompensa, asociados al abandono de cocana(13,77,78), y
de etanol(79). Que la reduccin drogo-inducida de dopamina poda ser la razn de tales efectos lo sugirieron en primer lugar Dackis y Gold(12), que sostenan que la
intoxicacin crnica de cocana reduca la dopamina del
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CUESTIONES DESTACADAS
Existen varias cuestiones crticas que son actualmente objeto de intensa investigacin. Uno de los principales
interrogantes sobre la adiccin, que ha sido largamente
cuestionado, y que contina sindolo, es si los estados
similares a la droga o en contra de la droga son la fuente
de motivacin principal del comportamiento compulsivo
de bsqueda de drogas. Parece que est claro que las adapRET, Revista de Toxicomanas. N. 18 1999
Figura 1
mFCx
SC
mThal
NAcc(shell)
SNC/VTA
PPTg
LDTg
SNr/VTA
Dopamina
Glutamate
Acetylcholine
GABA
El tema de la relevancia del estrs en acelerar el consumo de droga, o en contribuir a la susceptibilidad ante la
droga est siendo progresivamente sometido a un mayor
examen(ver ej. 88**,93**). Parece evidente que el estrs puede
desempear un papel primordial y complejo en la autoadministracin de droga, en la reincidencia en la autoadministracin de droga, y que se espera una labor de
interaccin entre el estrs y el consumo de droga mucho
ms acusada durante los prximos aos.
La utilizacin de tcnicas de biologa celular en el
estudio de la funcin recompensante de la droga y en la
adiccin est despertando un inters creciente(86**,94). Cada
vez con ms frecuencia, estn apareciendo estudios sobre
las respuestas de los segundos mensajeros dentro de las
neuronas relacionadas con la recompensa(86**), as como
estudios sobre los efectos del consumo de drogas en la
fisonoma de los genes neurotransmisores inmediatos(95), y
tambin comienzan a mostrarse estudios de los efectos de
los oligonucletoides antisensoriales en el consumo de
droga. Por tanto, se puede esperar un desarrollo rpido en
la neurobiologa celular de la adiccin(86**,94).
RET, Revista de Toxicomanas. N. 18 1999
CONCLUSIONES
RECONOCIMIENTOS
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Esta revisin se ha realizado con el apoyo de la infraestructura de Fonds pour la formation de Chercheurs et
lAide la Recherche (Qubec).
Este artculo se ha publicado en la revista Current Opinion in Neurobiology en 1996.
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