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Nanotecnologia Farmaceutica
Nanotecnologia Farmaceutica
VITRIA
2011
VITRIA
2011
COMISSO EXAMINADORA
Aos
nossos
incentivadores
familiares,
na
sucesso profissional.
busca
nossos
pelo
AGRADECIMENTOS
A Deus, amigo das horas difceis ou felizes. A ele devo toda a minha vitria.
A minha filha amada Victria, por quem busco alcanar os objetivos para um futuro
melhor. Desculpe pela ausncia nessa etapa da vida, mas com certeza, as
recompensas viro.
A minha me, pessoa que me incentiva desde criana a estudar, a ter gosto pelas
cincias, e a buscar um futuro melhor pelo caminho acadmico, me dando base
familiar.
Ao meu irmo Bernah, por me ajudar na maioria das vezes em que precisei.
Ao meu namorado Diego. Sua compreenso e dedicao neste momento foram
importantssimas e s fez aumentar meu amor por voc.
s minhas tias queridas, meu primo-irmo Vitor: minha torcida incondicional.
s minhas avs, minhas lindas, por cuidarem e acreditarem no meu potencial.
Ao meu pai, boadrasta, irms, queridos que guardo sempre em meu corao.
Ao orientador Helber pela pacincia e dedicao.
A professora Robria Arruda pela dica de tema de TCC. Sua ajuda foi fundamental!
Ao meu parceiro Elyomar: conseguimos! E a sensao de dever cumprido no tem
preo!
As minhas amigas Juliene e Munik por agentarem as lamentaes e reclamaes
de cansao e falta de tempo!
A todos aqueles que contriburam direta ou indiretamente para a elaborao deste
trabalho.
Este um momento de comemorao! Mais uma etapa da vida vencida!
Brindo a casa, brindo a vida, meus amores, minha famlia!
AGRADECIMENTOS
Apesar de me sentir distante, ainda assim creio que tenha me ajudado at aqui,
ento agradeo a Deus em primeiro lugar, por me dar foras em muitas vezes.
A Minha famlia, minha irm pelas dicas, e em especial minha me por me dar
sempre o apoio necessrio em momentos de total exausto.
A Munike e Juliene, amigas das horas de aperto, sempre dando uma fora nos
demais trabalhos acadmicos ou simplesmente escutando nos momentos de
desespero.
Aos Amigos Rhuan e Felipe que sempre souberam o momento certo de me tirar de
casa para espairecer e no ficar louco com tanta presso.
A Robria pessoa especial que passou por nossas vidas acadmicas, que nos
instruiu por uma certa temporada, e sem a qual talvez nem tivssemos o tema do
presente trabalho.
Ao Professor Helber, orientador paciente, prestativo e compreensivo que nos ajudou
bastante e soube lidar com a nossa loucura.
A Minha companheira e amiga de todas as horas Brbara que apesar dos pesares,
apesar de nossas loucuras e diferenas, ainda assim, sempre nos entendemos no
final. Se no fosse esse nosso jeito doido, porem complacente de ser, no teramos
conseguido.
A Minha gerente Fabiana, que me deu apoio ate aqui. Em especial, a querida
supervisora, mais amiga que supervisora, Penha, sempre sendo compreensiva nas
minhas crises de presso e momentos de apertos, muitas vezes, dando foco pras
direes certas a seguir. Ambas, liberando do trabalho quando o tempo j estava
ficando cada vez mais escasso.
Por fim, a todos os possveis colaboradores que talvez possa ter esquecido no
momento, mas, que desde j, deixo gravado meus agradecimentos, me desculpando
por tal deslize.
E assim, com o apoio de muitos que passam por nossas vidas, que vezes ficam, que
vezes se vo, seguimos em direo a um alvo, a um objetivo, felizes por cada
progresso e meta alcanada. Torcendo tambm para o sucesso daqueles que esto
do nosso lado, para que tambm consigam. Pois, apesar de difcil em muitas vezes,
jamais se deve deixar de tentar ou parar de lutar. A final, esse no o fim, e sim o
inicio de mais uma longa jornada.
LISTA DE QUADROS
LISTA DE TABELAS
Tabela 1- Comparao de tamanhos na escala nanomtrica .................................. 19
Tabela 2- Usos da nanotecnologia ........................................................................... 34
Tabela 3- Propriedades fsico-qumicas das CDs naturais ...................................... 54
Tabela 4- Propriedades de interesse industrial das CDs mais utilizadas ao nvel
farmacutico ............................................................................................................. 57
Tabela 5- Medicamentos atualmente disponveis no mercado mundial contendo CDs
................................................................................................................................... 59
Tabela 6- Vantagens das formas farmacuticas de liberao prolongada sobre as
formas convencionais ............................................................................................... 71
Tabela 7- Vantagens e Desvantagens das formas de liberao controlada e
convencional da Anfotericina B ................................................................................ 78
Tabela 8- Efeitos colaterais gastrointestinais dos AINEs ......................................... 82
LISTA DE SIGLAS
ngstrm
A A - cido Araquidnico
ABDI - Agncia Brasileira de Desenvolvimento Industrial
AIDS - Acquired Immune Deficiency Syndrome (Sndrome da Imunodeficincia
Adquirida)
AINE - Antiinflamatrio No-Esteride
AAS cido Acetil Saliclico
BBC - British Broadcasting Corporation
CD Ciclodextrina
CFL - Conjugado Lipdio-Frmaco
CGTase - Ciclodextrina-glicosil-transferase
CLN - Carreador Lipdico Nanoestruturado
CM--CD - Carboximetil- beta-ciclodextrina
COX Cicloxigenase
CR Controlled Release (Liberao Controlada)
DNA - Deoxyribonucleic acid (cido Desoxirribonuclico)
EHL - Equilbrio hidro-lipfilo
EUA Estados Unidos da Amrica
FF - Forma Farmacutica Slida.
FFSO - Forma Farmacutica Slidas de Uso Oral
FINEP - Financiadora de Estudos e Projetos
FNDC - Fundo Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico
Glic--CD - Glicosil- beta-ciclodextrina
HP--CD - Hidroxipropil-beta-cilclodextrina
HPCD - Hidroxipropil-gama-ciclodextrins (Hodroxipropil-gama-ciclodextrinas)
IBM - International Business Machines
LEDs - Light-emitting diode (Emissores de luz)
LUV - Large Unilamellar Vesicles (Vesculas unilamelares grandes)
MCT - Ministrio de Cincia e Tecnologia
MLV - Multilamellar Large Vesicles (Vesculas multilamelares grande)
NLC - Nanoestruturas Lipdicas Carreadora
RESUMO
Introduo: A nanotecnologia a aplicao tecnolgica de objetos que tenham ao
menos uma de suas dimenses fsicas medindo entre 1 e 100 nanmetros. Richard
Feynman, em 1959, proferiu que um dia seria possvel ao homem manipular tomos
e molculas de modo a utiliz-los em seu benefcio. A partir da, com muito
desenvolvimento em pesquisas, vrios avanos nanotecnolgicos foram alcanados
em diversas reas. Na indstria farmacutica desenvolveram-se os Drug Delivery
Sistems, envolvendo vasto campo de estudo e reunindo esforos, atualmente, na
rea de nanopartculas.
Objetivo: A presente pesquisa tem por objetivo explorar a nanotecnologia aplicada
elaborao de frmacos de liberao modificada, as estratgias utilizadas em sua
elaborao e verificar as vantagens apresentadas no uso deste medicamento.
Metodologia: Levantamento Bibliogrfico de trabalhos cientficos publicados entre
os anos de 1999 e 2011.
Reviso Bibliogrfica: A nanotecnologia baseia-se na interdisciplinaridade entre a
fsica, qumica, biologia, engenharias, computao e medicina, o que permite sua
aplicao em vrios campos. Dentre os setores em maior evidncia a
nanotecnologia farmacutica tem seu destaque. a rea das cincias farmacuticas
envolvida no desenvolvimento, caracterizao e aplicao de sistemas teraputicos
em escala nanomtrica, utilizando a nanotecnologia e os nanomateriais para
desenvolver frmacos dentro de um sistema chamado de liberao modificada. Os
tipos de nanoestruturas utilizadas pela indstria farmacutica para a encapsulao
de ativos so: lipossomas, nanopartculas polimricas e lipdicas, ciclodextrinas,
dendrmeros, entre outros, que permitem maior eficincia de encapsulao e
liberao se comparadas aos sistemas de encapsulao convencionais, como por
exemplo; menor flutuao dos nveis plasmticos do frmaco, reduo dos efeitos
indesejveis, entre outros. Todos os produtos de liberao controlada compartilham
o objetivo comum de melhorar a terapia medicamentosa em relao s limitaes
potencias dos frmacos convencionais, proporcionando melhor adeso do paciente
ao tratamento, aumento da eficincia ao tratamento, economia de custos, aumento
de biodisponibilidade, entre outras vantagens. Entretanto, existem limitaes
relacionadas aos sistemas de liberao modificada que precisam ser eliminadas
para que se atinja a excelncia nesses sistemas. Vrios frmacos dessa categoria j
podem ser encontrados no mercado atual e seu uso j algo corriqueiro entre
pacientes.
Concluso: Os frmacos de liberao controlada passaram a fazer parte de um
nicho do mercado industrial farmacutico, aprimorando os frmacos convencionais,
que, em sua maioria, trazem somente melhoria e eficincia teraputica.
Palavras
modificada.
chave:
Nanotecnologia,
nanoestruturas,
frmacos
de
liberao
SUMRIO
1 INTRODUO ...................................................................................................... 14
2 OBJETIVO ............................................................................................................ 17
2.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................ 17
2.2 OBJETIVOS ESPECFICOS .............................................................................. 17
3 METODOLOGIA ................................................................................................... 18
4 REVISO BIBLIOGRFICA ................................................................................ 19
4.1 NANOTECNOLOGIA ......................................................................................... 19
4.1.1 HISTRICO .............................................................................................. 20
4.2 APLICAES .................................................................................................... 27
4.2.1 SETORES EM EVIDNCIA NO MBITO DA NANOTECNOLOGIA ........ 33
4.2.1.1 Indstria automotiva e aeronutica ........................................... 34
4.2.1.2 Indstria eletrnica e de comunicao ..................................... 34
4.2.1.3 Indstria qumica e de materiais ................................................ 35
4.2.1.4 Indstria farmacutica, biotecnologica e biomdica .............. 35
4.2.1.5 Setor de energia ........................................................................... 35
4.2.1.6 Meio ambiente .............................................................................. 36
4.2.1.7 Defesa ........................................................................................... 36
4.2.1.9 Setor de agronegcio ................................................................. 36
4.2.1.10 Setor txtil ................................................................................. 37
4.2 NANOBIOTECNOLOGIA .......................................................................... 37
4.3 NANOTECNOLOGIA APLICADA A FRMACOS ............................................ 39
4.3.1 FRMACOS DE LIBERAO CONTROLADA ............................... 39
4.3.2 NANOTECNOLOGIA FARMACUTICA .......................................... 42
4.4 NANOESTRUTURAS UTIIZADAS NA APLICAO DA NANOTECNOLOGIA
.......................................................................................................................... 43
4.4.1 LIPOSSOMAS .................................................................................. 43
4.4.2 NANOPARTCULAS POLIMRICAS .............................................. 47
4.4.2.1 Emulsificao evaporao ........................................... 48
4.4.2.2 Nanoprecipitao ............................................................ 49
4.4.2.3 Salting-out ......................................................................... 49
4.4.2.4 Emulsificao difuso ................................................... 49
4.4.3. CICLODEXTRINAS ......................................................................... 51
4.4.4 NANOPARTCULAS LIPDICAS ..................................................... 60
14
1 INTRODUO
15
sendo que o governo brasileiro j investiu 140 milhes entre 2001 e 2006 em redes
de pesquisa e projetos na rea de nanotecnologia (ROSSI BERGMANN, 2008).
A maior das motivaes para o desenvolvimento de objetos nanomtricos reside na
possibilidade de produo de molculas inditas que possuam diferentes e
incomuns propriedades fsicas e qumicas. papel da nanotecnologia se aproveitar
destas novas propriedades que surgem para desenvolver produtos com diferentes
tipos de aplicaes tecnolgicas (ROSSI BERGMANN, 2008).
O desenvolvimento da nanotecnologia tem demonstrado um campo cientfico
multidisciplinar, encontrando aplicaes nas mais diversas reas, desde setores de
energia e eletrnica at indstrias farmacuticas (ROSSI BERGMANN, 2008).
Na indstria farmacutica, com o uso de nanomateriais desenvolveram-se os
frmacos de liberao controlada, frequentemente descritos como Drug Delivery
Systems, que oferecem inmeras vantagens quando comparados a outros de
dosagem convencional (PIMENTEL et al, 2007).
Entre as vantagens destacam-se: a proteo do frmaco no sistema teraputico
contra possveis instabilidades no organismo, promovendo manuteno de nveis
plasmticos em concentrao constante; o aumento da eficcia teraputica; a
liberao progressiva e controlada do frmaco pelo condicionamento a estmulos do
meio em que se encontram (sensveis a variao de pH ou de temperatura); a
diminuio expressiva da toxicidade pela reduo de picos plasmticos de
concentrao mxima; a diminuio da instabilidade e decomposio de frmacos
sensveis;
possibilidade
de
direcionamento
alvos
especficos
(stio-
16
17
2 OBJETIVO
18
3 METODOLOGIA
19
4 REVISO BIBLIOGRFICA
4.1 NANOTECNOLOGIA
A palavra nano tem origem grega e significa ano, muito pequeno, sendo assim, um
indicador de medida. A nanotecnologia engloba todo tipo de materiais dentro da
escala nanomtrica, ou seja, materiais que meam entre 0,1 e 100 nanmetros
(INSTITUTO INOVAO, 2005).
Segundo Alves (2010), possvel medir um nanmetro se enfileirar 10 tomos de
hidrognio um ao lado do outro. Partculas consideradas to pequenas como vrus
ou clulas brancas, se tornam enormes na escala nanomtrica (Tabela 1).
ELEMENTO
TAMANHO (nm)
tomo (H)
0,1
DNA
Protenas
5-50
Vrus
75-100
Bactrias
1000-10000
Clulas brancas
10000
20
4.1.1 HISTRICO
21
ANO
CIENTISTA
John Dalton
(1766 1844)
1808
POSTULADO
MODELO ATMICO
tomo Partcula
indivisvel e compacta;
Matria - Composta por
tomos.
Elementos qumicos formados por tomos
simples idnticos entre si,
em tamanho, forma,
massa e demais
propriedades.
Substncias compostas formadas por tomos
compostos (molculas).
tomo - No macio e
nem indivisvel; esfera de
matria com carga positiva
e em seu interior havia
elementos de carga
negativa.
Rutherford
(1871 -1937)
1908
Niels Bohr
(1885-1962)
1915
O primeiro cientista a dar medidas s molculas foi Albert Einstein, em um dos seus
trabalhos intitulado Uma nova determinao das dimenses moleculares,
apresentado em 1905. Nesta tese, Einstein chegava concluso de que o raio de
uma molcula de sacarose media 0,62 nanmetros (SANDRE; SAULO, 2009).
22
de
construo
de
objetos
nanometricamente
pequenos,
com
O termo nanotecnologia foi popularizado mais tarde, quando Erick Dexler, em 1986
publica o livro intitulado "Engines of Criation - The New Era of Nanotechnology",
considerado por Oliveira (2011) um tanto quanto ficcional. Em 1992, com a
publicao da tese de doutorado deste mesmo autor, cujo ttulo "Nanosystems:
Molecular Machinery, Manufacturing and Computation", a primeira organizao
criada para educar a sociedade sobre os riscos e os benefcios dos nanossistemas,
a nanotecnologia ganha novo impulso na comunidade cientfica (MARTINS, 2009).
23
Figura 1 Logotipo da empresa IBM escrita em escala nanomtrica utilizando 35 tomos de xennio.
Fonte: EYRE, 2011.
24
25
2005
2006
2007
2008
2009
2010
Anos
Figura 3 Investimentos governamentais globais em nanotecnologia. Fonte: MOTTA, 2009.
26
Origem
2007
2008
2009
2010
Total
MCT/FNDCT
4,8
6,5
9,5
12,7
33,5
MCT/outras
aes PPA
10,29
8,74
8,59
8,87
36,49
Total
15,09
15,24
18,09
21,57
69,99
27
4.2 APLICAES
A nanotecnologia um conjunto de tcnicas usadas para manipular a matria na
escala de tomos e molculas. A chave para entender o poder e o potencial nicos
dessa tecnologia que, em nanoescala, as propriedades dos materiais podem
mudar drasticamente (GRUPO ETC, 2005).
Somente com a reduo do tamanho e sem mudar a substncia, os materiais podem
exibir novas propriedades, tais como: condutividade eltrica, elasticidade, maior
resistncia, cor diferente e maior reatividade, caractersticas essas que no seriam
apresentadas por essas mesmas substncias em escala micro ou macro (GRUPO
ETC, 2005).
A nanotecnologia se tornou um dos mais promissores campos de pesquisa da
atualidade e por no possuir uma tecnologia especfica e sim interdisciplinar
baseada na fsica, qumica, biologia, engenharias, computao e medicina, permite
que vrios campos faam seu uso (ALVES, 2004).
As Figuras 5 e 6 mostram as aplicaes em diferentes reas do conhecimento,
ilustram os parmetros que so aproveitados de cada disciplina e mostram ainda
que a unio desses parmetros tem como resultado a nanotecnologia.
Figura 5 - Nanotecnologia: agregado interdisciplinar de vrios campos das cincias naturais e exatas.
Fonte: ALVES, 2010.
28
29
Em outras palavras, a tcnica de top down (de cima pra baixo) consiste em fabricar
um objeto pela eliminao de material existente em uma amostra maior do material.
Normalmente se vale das chamadas tcnicas de litografia, que correspondem a uma
srie de etapas de corroso qumica seletiva e extremamente precisa para a
preparao final do objeto nanomtrico a partir de um bloco macroscpico do
material (MELO; PIMENTA, 2004). Nesse caso h necessidade do uso de
maquinaria capaz de reproduzir os padres, como o caso da confeco de chips
(ALVES, 2010).
O procedimento bottom up (de baixo para cima), consiste em tentar construir o
material a partir de seus componentes bsicos, ou seja, seus tomos e molculas,
da mesma forma que uma criana monta uma estrutura ao conectar as peas de um
Lego (jogo de peas de montar) (MELO; PIMENTA, 2004).
Parte-se do
ou
auto-agrupamento.
Tambm
possvel
construir
objetos
30
introduz
nanoestruturas
ativas
para
multitarefa,
por
exemplo,
elementos
Alves (2010) afirma que difcil saber ao exato quantos produtos obtidos a partir da
nanotecnologia so comercializados atualmente no mundo. Porm, existem
informaes vindas do projeto PEN (Project on Emerging Nanotechnology) da
Woodrow Wilson (EUA), atravs de dados cedidos voluntariamente pelos prprios
fabricantes, que apontam 54 produtos, em 2005. Cinco anos mais tarde, j eram
1015 produtos. Se essa tendncia continuar, no fim de 2011, 1500 produtos sero
fabricados e comercializados pelo mundo (Figura 9).
31
Figura 9 - Nmero total de produtos na lista, por data de atualizao do inventrio, com anlise de
regresso. Fonte: PEN, 2011.
32
Figura 10 - Nmero de produtos, de acordo com a categoria. Fonte: Adaptado PEN, 2011.
13
43
Subcategorias
Filtros
10
119
Artigos Esportivos
39
Cosmticos
36
2011
143
2006
182
Vesturio
39
267
Cuidados Pessoais
28
N de produtos
Figura 11 - Nmero de produtos por subcategoria dentro da categoria Sade e Fitness. Fonte:
Adaptado PEN, 2011.
33
Em abril de 2005, o site BBC News veiculou artigo denominado Nanotech Promise
for Global Poor, apresentando um painel (Tabela 2) realizado com 63 especialistas
mundiais, que identificaram as reas mais promissoras da nanotecnologia.
34
Materiais mais leves, reforados por nanopartculas; pneus mais leves, que durem
muito mais tempo e que sejam reciclveis; tintas que no sofram os efeitos da
salinidade marinha, que proporcionam pinturas especiais que no riscam,
autolimpantes; plsticos no inflamveis e mais baratos, tecidos e materiais de
recobrimento com poder de autoreparao, catalisadores para conversores
catalticos
para
gases
de
escapamento,
eletrnica
embarcada,
tecidos
35
fluidos
magnticos
inteligentes
para
uso
como
lubrificantes;
36
4.2.1.7 Defesa
37
4.2.2 NANOBIOTECNOLOGIA
38
39
40
distribuio controlada das drogas e das barreiras para vrias vias de administrao
(GENNARO, 2004).
Os anos seguintes aos de 1990 foram ento considerados os da era moderna da
tecnologia de liberao controlada o qual buscaram-se a otimizao das drogas
(GENNARO, 2004).
Lyra et al (2007), citam variados sistemas de liberao de frmacos que atualmente
aparecem como as expresses liberao retardada (RETARD), repetida, controlada
(CR), sustentada (SR), entre outras.
Essas expresses podem ser definidas, assim sendo:
Liberao Retardada: desenvolvida para liberar o frmaco num tempo
diferente daquele imediatamente aps a administrao (ALLEN JR., ANSEL,
POPOVICH 2007);
Liberao Repetida: em geral contem duas doses do medicamento, a primeira
para liberao imediata e a segunda para liberao retardada (ALLEN JR.,
ANSEL, POPOVICH 2007);
Liberao Controlada: libera o frmaco em uma velocidade constante e
fornecem concentraes plasmticas que permanecem invariveis com o
tempo (AULTON, 2005);
Liberao Sustentada: liberao inicial de frmacos, suficiente para
disponibilizar a dose teraputica logo aps a administrao, a qual seguida
de uma liberao gradual do frmaco por um perodo de tempo estendido
(AULTON, 2005);
Liberao Prolongada: frmaco disponibilizado para absoro por um perodo
de tempo mais prolongado do que a partir de uma forma farmacutica
convencional (AULTON, 2005);
Liberao Estendida: frmaco liberado lentamente de modo a manter as
concentraes plasmticas no nvel teraputico, por um perodo prolongado
de tempo (8 e 12h) (AULTON, 2005);
41
42
indstria
farmacutica
para
encapsulao
de
ativos:
lipossomas,
43
4.4.1 LIPOSSOMAS
combinam com a gua formam imediatamente uma esfera de bicamada. Isso ocorre
porque enquanto uma ponta de cada molcula solvel em gua, a outra
hidrofbica. Desde ento, eles tm sido ferramentas bastante versteis, amplamente
utilizados como modelos de membranas celulares na biologia e bioqumica
(BAGHAM apud ROSSI-BERGMANN, 2008).
A sua utilizao como sistema carreador de frmacos foi proposta pela primeira vez
em 1971 por Gregoriadis, e a partir de ento eles tm sido extensivamente utilizados
(ROSSI-BERGMANN, 2008).
Castanho e Santos (2002) definem lipossomas como associaes coloidais de
lipdios anfipticos, que se organizam espontaneamente em estruturas fechadas tipo
concha esfrica. Podem ser preparados a partir de misturas lipdicas naturais
extradas e purificadas, ou a partir de lipdios sintticos, disponveis comercialmente.
Essas vesculas esfricas so constitudas de uma ou vrias bicamadas
concntricas de lipdeos, que isolam um ou vrios compartimentos aquosos internos
do meio externo (Figura 12) (CASTANHO; SANTOS, 2002). Esse tipo de estrutura
permite a encapsulao de compostos de naturezas hidroflicas, hidrofbicas e
anfiflicas (Figura 13), e liberao controlada do contedo encapsulado por difuso
e/ou por eroso da vescula (ALVES; MARTINS; SANTANA, 2008). Os lipossomos
podem ser carregados positivamente, negativamente ou serem neutros, dependendo
da sua composio (FIALHO; CUNHA JR, 2007).
44
Figura 13 Possveis localizaes dos solutos nos lipossomas. (1) Solutos hidroflico; (2) Molculas
anfiflica; (3) Solutos Lipoflicos. Fonte: RICCI JR, 2005.
45
46
reduziram significativamente
47
48
colaboradores
(apud
DOMINGUES,
2006)
apontam
49
4.4.2.2 Nanoprecipitao
Quintanar-Guerrero et al, apud Domingues (2006) descreve a tcnica como tal:
[...] consiste no emprego de um solvente semipolar miscvel em gua, com
acetona e o etanol. Neste solvente o polmero, a substancia ativa e o
estabilizador (tensoativo de baixo equilibro hidro-lipofilo-EHL) so
dissolvidos para ser adicionados sob agitao, a uma fase aquosa contendo
estabilizador hidroflico (tensoativos de EHL). As nanoparticulas so
formadas instantaneamente pela rpida difuso do solvente que
posteriormente eliminado da suspenso sobre presso reduzida.
4.4.2.3 Salting-out
R; Rodrigues (2004) cita o tcnica como sendo:
[...] baseada na formao de uma emulso pela incorporao, sob agitao,
de uma soluo aquosa saturada de alcool polivinlico (PVA) em uma
soluo de polmero dissolvido em acetona. O PVA tem o papel de
estabilizar a disperso. Aqui a miscibilidade das duas fases
impossibilitada pela saturao da fase aquosa com PVA. A precipitao do
polmero ocorre quando uma quantidade adicional de gua adicionada
permitindo ento a difuso da acetona para a fase aquosa. Este mtodo
adequado quando ativo e polmeros so solveis em solventes polares
como acetona ou etanol.
Segundo Quintanar-Guerrero et al, apud Domingues (2006) tal mtodo consiste em:
50
de
substncias
ativas
apresentam
vantagens,
quando
51
4.4.2 CICLODEXTRINAS
Schardinger
descreveu
uma
abordagem
mais
detalhada
desses
52
Figura 17 Estrutura geral das ciclodextrinas (onde; n nmero de monmeros). Fonte: BRITTO;
NASCIMENTO; SANTOS, 2004.
53
54
Figura 20: Dimenses de CD, CD, CD (onde; 1 = 0,01 nm). Fonte: Adaptada de VENTURINI et
al, 2008.
A presena das hidroxilas livres na parte externa das CDs confere a essas
molculas um carter hidroflico (Britto et al, 2004). A tabela 3 resume as
caractersticas fsico-qumicas das CDs naturais.
CD
N de
unidades de
glicose
Peso
molecular
Dimetro
interno da
cavidade
(nm)
Volume da
cavidade
3
(nm )
Solubilidade
aquosa a
25 (% m/v)
CD
972
0,47 0,53
17,4
14,5
CD
1135
0,6 0,65
26,2
1,85
CD
1297
7,5 8,3
427
23,2
Esse arranjo estrutural das molculas de glicose nas CD's possibilita a utilizao
desses compostos como hospedeiros na formao de complexos de incluso. A
presena de uma cavidade hidrofbica e de grupos hidroxilas livres na parte externa
da molcula (Figura 21) permite a dissoluo em meio aquoso de compostos
(hspedes) de baixa solubilidade (Britto et al, 2004).
Figura 21 Estrutura molecular CD e sua representao pictria na forma de um cone oco. Fonte:
EGDIO, 2005.
55
56
57
aplicaes
foram reportadas
nas
indstrias
txteis, qumicas,
de
Tabela 4 - Propriedades de interesse industrial das CDs mais utilizadas ao nvel farmacutico.
CD
CD
HPCD
SBECD
Preo
++
+++
Pureza
+++
+++
Restries
toxicolgicas
+++
+++
+++
Capacidade de
incluso de frmaco
+++
+++
+++
Solubilidade aquosa
intrnseca
++
+++
+++
Propriedades
+++
Excelente;
++
Dentre os aspectos, o mais importante no uso das CDs como excipiente na indstria
farmacutica a sua capacidade de formar complexos de incluso com uma grande
variedade de molculas hspedes (compostos orgnicos ou inorgnicos, de
natureza neutra ou inica) em soluo (Figura 26) (SILVA, 2008). As CDs aptas a
formar
complexos
de
incluso
possibilitam
mascarar
odores
sabores
58
com 515
princpios
ativos,
melhorando
sua
biodisponibilidade,
59
1
6
60
Algumas das desvantagens das CDs esto relacionadas a sua toxicidade. Dentre as
mais citadas na literatura est o fato da toxicidade das CDs esta diretamente
vinculada absoro sistmica e consequentemente dependente da via de
administrao. Na adminstrao oral de CDs, estudos comprovam sua inocuidade a
elevadas doses (American Pharmaceutical Association apud CUNHA-FILHO; SBARRETO, 2007). Para a CD, a administrao de preparados por via endovenosa
provoca precipitao microcristalina desta CD nos rins devido a sua limitada
solubilidade, alm da formao de complexos com o colesterol, provocando srios
danos renais (Davis & Brewster apud CUNHA-FILHO; S-BARRETO, 2007).
61
Quadro 3 - Lipdios e estabilizantes mais utilizados em preparao de NLS. Fonte: MARCATO, 2009.
Esses sistemas podem ser classificados de acordo com suas diferentes estruturas
em: Nanopartculas Lipdicas Slidas (NLS), Carreador Lipdico Nanoestruturado
(CLN) e Conjugado Lipdio Frmaco (CFL).
As Nanopartculas Lipdicas Slidas (NLS) (Figura 27) funcionam como carreadores
coloidais e so parte de um sistema de liberao controlada de frmacos (HU et al
apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007). A matriz (superfcie) das NLSs
formada de lipdios slidos em temperaturas ambiente e corporal e seus cristais
apresentam raras imperfeies, o que torna difcil a penetrao de frmaco em sua
estrutura. Quando isto ocorre o frmaco facilmente expulso desta superfcie
diminuindo a estabilidade da molcula (HU et al, apud TOMAZINI; DURAN;
VAUGHN, 2007).
62
63
Figura 28 Modelos de CLN. (I - CLN imperfeito, II - CLN amorfo, III - Mltiplo CLN
Fonte: Adaptado de MARQUES, 2010.
64
Nos ltimos anos, este carreador passou a ser utilizado no transporte de frmacos
lipoflicos, apresentando um largo espectro de vias de administrao: aplicao
intravenosa e intramuscular, parenteral, oral, oftlmica e tpica (MARCATO, 2009).
Uma desvantagem dessa estrutura a sua baixa capacidade de encapsulamento
que varia de 25-50% dependendo da solubilidade do ativo na matriz lipdica, do
mtodo utilizado e do estado polimrfico da matriz lipdica. A utilizao de lipdios
muito semelhantes gera cristais perfeitos. Como o frmaco se localiza entre as
cadeias lipdicas e nas imperfeies dos cristais, a alta organizao dos cristais
diminui a eficincia de encapsulamento (MARCATO, 2009).
Quando comparadas s nanopartculas polimricas apresentam de 10 a 100 vezes
menos toxicidade. Aliando a este fato sua boa capacidade de estocagem
(estabilidade de at 3 anos) e a sua propriedade de esterilizao em autoclave sem
perder a forma esfrica e sem um significativo aumento no tamanho das partculas,
torna-se possvel sua produo em larga escala (MARCATO, 2009).
Alm disso, promovem liberao sustentada e/ou direcionada para um alvo
especfico, tm uma permanncia mais duradoura na corrente sangnea,
atravessam a barreira hemato-enceflica sem danificar estruturas, muitas vezes
promovem o aumento da estabilidade da droga, apresentam boa tolerabilidade, uma
boa biodisponibilidade aps administrao oral, e alta reprodutividade em larga
escala (HU et al, apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007).
Possuem fcil escalonamento de produo de nanoemulses por homogeneizao
alta presso. Porm, a possibilidade de seu uso como sistema de liberao
sustentada limitado devido o seu reduzido dimetro e o seu estado lquido o que
promove, em muitos casos, uma rpida liberao do ativo. Para minimizar este
efeito, as nanoemulses so utilizadas no transporte de ativos muito hidrofbicos
com um coeficiente de partio octanol/gua maior que 1000.000:1(MEHNERT E
MADER, apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007). Para minimizar esta rpida
liberao do ativo, sistemas de liberao sustentada tm sido produzidos com
lipdios slidos. Lipdios slidos tm sido usados por vrios anos na forma de
pelletes para retardar a liberao de ativos aps a administrao oral como, por
exemplo, no caso do produto Mucosolvan Retard Capsules (MEHNERT E MADER,
apud TOMAZINI; DURAN; VAUGHN, 2007).
65
4.4.4 DENDRMEROS
O termo dendrmero (Figura 29), deriva do grego dendron (rvore) e meros (parte
ou frao). Descreve uma arquitetura de uma nova classe de molculas que,
fundamentalmente, so formadas por um ncleo ligado a seus ramos. So
altamente ramificadas, porm simtricas e tendem a ter uma estrutura em forma de
uma esfera com cerca de 1 a 10 nm (SANTOS, 2008; ROSSI-BERGMANN, 2008).
Foram produzidos pela primeira vez no incio da dcada de 1980 por Donald
Tomalia. So sintetizados a partir de uma unidade central por estgios repetitivos
(Figura 30) e caracterizados por grande nmero de subgrupos funcionais reativos e
espaos interiores protegidos (AGUIL et al, 2009).
centro
at
periferia
do
dendrmero,
resultando em
66
homoestruturadas camadas (Figura 31) (AGUIL et al, 2008). Esta adio torna
cada gerao mais ramificada que a anterior at se obter uma estrutura globular e
densa que no pode crescer mais devido a efeitos estricos entre os diferentes
ramos (JESUS, 2008).
Figura 31 - Dendrmeros de gerao G0, G1, G2 e G3. (1- Core (ncleo) da molcula. 2- Grupos
funcionais, que aumentam com a gerao). Fonte: AGUIL et aI, 2009.
67
68
de
dendrmeros,
como
estruturas
dendrticas
agem
sobre
os
tumores slidos,
pois,
estes
permitem o
acmulo desses conjugados por possurem tamanho de 10 a 500 nm. Alm disso,
os dendrmeros mostram-se extremamente eficazes no transporte da droga at o
tumor sem agredir clulas sadias (Figura 33) (TASSANO, 2008; JESUS, 2008).
Figura 33 Esquema dos diferentes mecanismos pelos quais dendrmeros podem atingir tumores.
1
2
(Onde; Extravasamento atravs do aumento da permeabilidade, Liberao da droga na clula
3
tumoral, Ligao dos receptores da clula tumoral com ligantes do dendrmero e subseqente
liberao da droga). Fonte: TASSANO, 2008.
69
70
71
Maior convenincia e
Adeso
4.5.1
VANTAGENS
POTENCIAIS
DAS
FORMAS
FARMACUTICAS
DE
72
Figura 34 (A )Nveis plasmticos atingidos por frmacos de liberao controlada e (B) frmacos de
liberao convencional.Fonte: BOTASSIO; SILVA, 2010.
73
Com adeso correta do tratamento pode-se obter resultados como cura ou controle
da condio patolgica, minimizando ou at eliminando os sintomas, mais
prontamente.
Alm disso, o mtodo pelo qual a liberao controlada obtida pode melhorar a
biodisponibilidade de algumas drogas. Gennaro (2004) cita como exemplo caso de
drogas suscetveis inativao enzimtica ou a decomposio bacteriana que
podem ser protegidas pela encapsulao em sistemas de polmeros apropriados.
Para drogas que possuem uma janela especfica para absoro, a biodisponibilidade
aumentada pode ser atingida pela localizao do sistema de distribuio de
liberao controlada em certas regies do trato gastrointestinal (GENNARO, 2004).
A eficincia melhorada no tratamento tambm pode tomar a forma de um efeito
teraputico especial que no seja possvel em uma forma farmacutica
convencional. Um bom exemplo o uso de AAS de liberao sustentada para o
alivio matinal da artrite atravs de dosagem antes da hora de se recolher noite
(GENNARO, 2004).
74
4.5.2
LIMITAES
POTENCAIS
DAS
FORMAS
FARMACUTICAS
DE
LIBERAO CONTROLADA
75
forma incorreta e/ou se a totalidade de frmaco contida nele for liberada de uma s
vez ou em um intervalo de tempo muito curto (AULTON, 2005).
Formulaes de liberao controlada custam mais por dose unitria do que formas
farmacuticas convencionais contendo o mesmo frmaco. Isso pode ser justificado
pela forma de fabricao e preparo desses sistemas que podem requerer
aparelhagem e materiais de maior custo. (AULTON, 2005).
O tamanho em que as formas farmacuticas de liberao controladas so
apresentadas tambm problema, j que esses se apresentam em dispositivos
muitas vezes maiores que os de forma farmacutica convencional, o que pode
causar dificuldade em engolir ou rejeio e dor em casos de implantes (ALLEN JR;
POPOVICH; ANSEL, 2007).
Os pacientes devem ser advertidos da dose e freqncia de administrao dos
medicamentos
de
liberao
controlada
orientados
no
us-los
O AmBisome (Figura 35) traz como princpio ativo a Anfotericina B (Figura 36), um
antibitico macrocclico, polinico, com atividade antifngica produzida por
Streptomyces nodosus.
76
77
complexo
de
cargas
com
distearoilfosfatidilglicerol
medem
aproximadamente 60 nm de dimetro.
78
Vantagens
Desvantagens
Alta toxicidade
Baixo custo
Amplo espectro antifngico
Alto custo
Menor toxicidade
10% de nefrotoxicidade
Anfotericina Lipossomal
peucetius,
podendo
tambm
ser
isolada
do
Streptomyces
79
Devido a sua
80
com um
sistema
de
transporte de
lipossomas. O
sistema
81
O Cicladol (Figura 40) tem o piroxicam (Figura 42) como seu princpio ativo, um
AINE (antiinflamatrio no-esteride).
82
Efeitos leves
Efeitos moderados
Dispepsia
Anemia ferropriva
Eroses
gastrointestinais
(estmago > bulbo
duodenal)
lceras gastrointestinais
(estmago e intestino)
Efeitos grave
Sangramento gastrointestinal
severo (estmago > bulbo
duodenal > esfago >
intestino grosso e delgado)
83
Por outro lado, comparado ao piroxicam convencional, o tempo prolongado da meiavida plasmtica, o que torna possvel a administrao de uma nica dose diria
(CHIESI FARMACUTICA LTDA, 2011).
Cicladol , graas s suas propriedades farmacuticas e farmacocinticas eficaz
no tratamento das afeces de natureza reumtica e/ou flogstica com componente
lgico marcante, que comprometem seriamente as condies gerais e a atividade
normal dos pacientes e nas quais necessrio uma terapia que seja ao mesmo
tempo eficaz, rpida e intensiva (CHIESI FARMACUTICA LTDA, 2011).
Os efeitos colaterais verificados e provavelmente atribudos ao do frmaco
restringem-se, em geral, ao trato gastrointestinal. So, em sntese, nusea, pirose,
dor epigstrica, dispepsia, diarria. A incidncia de tais efeitos indesejveis,
normalmente, inferior que se observa com o piroxicam
convencional; a
84
Os
nveis plasmticos mximos so atingidos dentro de 0,5 a 3 horas e aps 6,5 ( 2,2
horas) para a formulao de liberao controlada. As cpsulas de liberao
controlada apresentam uma disponibilidade relativa de 95% (normalizada para a
dose) em comparao com o comprimido convencional (BOEHRINGER INGELHEIM
PHARMA, 2011).
85
86
5 CONCLUSES
87
apresentarem
desvantagens
em
algumas
aplicaes,
os
lipossomas,
88
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