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Simpsio: HEMOSTASIA E TROMBOSE

Captulo I

Medicina, Ribeiro Preto,


34: 229-237, jul./dez. 2001

FISIOLOGIA DA COAGULAO,
ANTICOAGULAO E FIBRINLISE
OVERVIEW OF COAGULATION, ANTICOAGULATION AND FIBRINOLYSIS

Rendrik F. Franco

Professor Livre-Docente de Hematologia e Hemoterapia. Coordenador do Servio de Investigao em Hemofilia e Trombofilia, Fundao Hemocentro de Ribeiro Preto. Coordenador do Laboratrio de Hemostasia, Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina de
Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo
CORRESPONDNCIA: FUNDHERP, Rua Tenente Cato Roxo, 2501 14051-140, Ribeiro Preto, SP. E-mail: rendri@hotmail.com

FRANCO RF. Fisiologia da coagulao, anticoagulao e fibrinlise. Medicina, Ribeiro Preto, 34:
229-237, jul./dez. 2001.

RESUMO: O presente artigo revisa aspectos de fisiologia dos sistemas de coagulao, anticoagulao e fibrinlise, que so relevantes para a compreenso de mecanimos
etiopatognicos operantes em doenas hemorrgicas e trombticas.
UNITERMOS: Coagulao. Anticoagulao. Fibrinlise.

1. INTRODUO

2. COAGULAO

A formao do cogulo de fibrina no stio de


leso endotelial representa processo crtico para a manuteno da integridade vascular. Os mecanismos
envolvidos nesse processo, constituintes do sistema
hemosttico, devem ser regulados para simultaneamente, contrapor-se perda excessiva de sangue e
evitar a formao de trombos intravasculares, decorrentes de formao excessiva de fibrina.
Os componentes do sistema hemosttico incluem as plaquetas, os vasos, as protenas da coagulao
do sangue, os anticoagulantes naturais e o sistema de
fibrinlise. O equilbrio funcional dos diferentes setores da hemostasia garantido por uma variedade de
mecanismos, envolvendo interaes entre protenas,
respostas celulares complexas, e regulao de fluxo
sangneo. No presente captulo, abordaremos os sistemas de coagulao e fibrinlise, responsveis pela
formao e dissoluo do cogulo de fibrina, respectivamente. Adicionalmente, discusso acerca do papel
de mecanismos reguladores desses dois sistemas ser
apresentada.

A formao do cogulo de fibrina envolve complexas interaes entre proteases plasmticas e seus
cofatores, que culminam na gnese da enzima trombina,
que, por protelise, converte o fibrinognio solvel em
fibrina insolvel. Progressos significativos ocorreram
nas ltimas dcadas, concernentes compreenso da
fisiologia desse sistema e dos mecanismos que o regulam(1,2). Conforme assinalado a seguir, tais conhecimentos tiveram fundamental importncia para a
melhor compreenso da fisiologia da hemostasia e do
papel das reaes hemostticas em doenas hemorrgicas e trombticas.
Em 1964, Macfarlane e Davie & Ratnoff propuseram a hiptese da cascata para explicar a fisiologia da coagulao do sangue(3,4). Nesse modelo
(Figura 1), a coagulao ocorre por meio de ativao
proteoltica, seqencial de zimgenos, por proteases
do plasma, resultando na formao de trombina que,
ento, converte a molcula de fibrinognio em fibrina.
O esquema divide a coagulao em uma via extrnseca (envolvendo componentes do sangue, mas, tam229

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bm, elementos que usualmente no esto presentes


no espao intravascular) e uma via intrnseca (iniciada por componentes presentes no intravascular), que
convergem no ponto de ativao do fator X (via final
comum). Na via extrnseca, o fator VII plasmtico
(na presena do seu cofator, o fator tecidual ou
tromboplastina) ativa diretamente o fator X. Na via
intrnseca, ativao do fator XII ocorre quando o sangue entra em contato com uma superfcie, contendo
cargas eltricas negativas (por exemplo, a parede de
um tubo de vidro). Tal processo denominado ativao por contato e requer ainda a presena de outros
componentes do plasma: pr-calicrena (uma serinoprotease) e cininognio de alto peso molecular (um
cofator no enzimtico). O fator XIIa ativa o fator XI,
que, por sua vez, ativa o fator IX. O fator IXa, na
presena de fator VIII, ativa o fator X da coagulao,
desencadeando a gerao de trombina e subseqente
formao de fibrina.
No obstante haja a tradio de se dividir o sistema de coagulao do sangue em intrnseco e

extrnseco, tal separao atualmente entendida como


inadequada do ponto de vista de fisiologia da coagulao, tendo em vista que a diviso no ocorre in vivo.
Adicionalmente, alteraes conceituais ocorreram
desde a descrio do modelo da cascata no que diz
respeito importncia relativa das duas vias de ativao da coagulao. Por exemplo, a julgar pela gravidade das manifestaes hemorrgicas, decorrentes das
deficincias dos fatores intrnsecos VIII e IX (Hemofilia A e B, respectivamente), postulou-se, no passado, que a via intrnseca teria maior relevncia na
fisiologia da coagulao. Essa idia todavia no correta: sabe-se que a deficincia de fator XI associada a distrbio hemorrgico leve, e deficincias dos
fatores da ativao por contato (fator XII, prcalicrena, cininognio de alto peso molecular) no resultam em quadro hemorrgico. Os fatores intrnsecos, portanto, no tm importncia primria na gerao de fator IXa durante o processo hemosttico normal, que sucede a injria vascular. Por outro lado, a
deficincia de fator VII (crucial para a ativao ex-

Receptor para o
fator VII

Figura 1. Esquema da cascata da coagulao, proposto na dcada de 1960, com a diviso do sistema de coagulao em duas
vias. CAPM: cininognio de alto peso molecular; PK: pr-calicrena.

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Fisiologia da coagulao, anticoagulao e fibrinlise

trnseca da coagulao do sangue) associada a


quadro hemorrgico similar Hemofilia. Em conjunto, esses dados demonstram que a ativao do fator
IX no depende exclusivamente da via intrnseca e
indicam que a coagulao do sangue iniciada principalmente pela via do fator tecidual ou extrnseca.
Adicionalmente, experimentos conduzidos nas ltimas
trs dcadas demonstraram que as vias intrnseca e
extrnseca no exibem funcionamento independente,
conforme detalhado a seguir.
Atualmente, aceita-se que mecanismos hemostticos, fisiologicamente relevantes estejam associados com trs complexos enzimticos procoagulantes,
os quais envolvem serinoproteases dependentes de
vitamina K (fatores II, VII, IX e X) associadas a
cofatores (V e VIII), todos localizados em uma superfcie de membrana contendo fosfolipdeos(1,2). Os
complexos encontram-se esquematizados na Figura
2, que resume os dados apresentados a seguir.
As diversas enzimas da coagulao convertem
seus substratos procofatores em cofatores, os quais
localizam as proteases sobre as superfcies celulares,

contendo fosfolipdeos (em especial das plaquetas),


em que essas reaes acontecem (Figura 2). Os elementos biolgicos que contribuem para o componente
de fosfolipdeos da coagulao incluem tecidos
vasculares lesados, clulas inflamatrias e plaquetas
ativadas. O principal contribuinte, em termos de nmeros de stios, so as membranas de plaquetas, que,
quando ativadas, expressam stios de ligao para os
complexos fator IXa/fator VIIIa (complexo tenase)
e fator Xa/fator Va (complexo protrombinase). Adicionalmente, ons de clcio so necessrios em diversos passos das reaes da coagulao.
A iniciao do processo de coagulao depende da exposio do sangue a componentes que, normalmente, no esto presentes no interior dos vasos,
em decorrncia de leses estruturais (injria vascular)
ou alteraes bioqumicas (por ex., liberao de
citocinas). Qualquer que seja o evento desencadeante,
a iniciao da coagulao do sangue se faz mediante expresso do seu componente crtico, o fator tecidual (FT), e sua exposio ao espao
intravascular.

Figura 2: Representao esquemtica dos complexos procoagulantes. O incio da coagulao se faz mediante ligao do fator VIIa
ao fator tecidual (FT), com subseqente ativao dos fatores IX e X. O complexo fator IXa/fator VIIIa ativa o fator X com eficincia
ainda maior, e o fator Xa forma complexo com o fator Va, convertendo o fator II (protrombina) em fator IIa (trombina). A superfcie
de membrana celular em que as reaes ocorrem tambm encontra-se representada. Esquema adaptado da referncia 1.

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O FT uma glicoprotena de membrana de


XIII da coagulao, que, por sua vez, estabiliza o co45000 Da, que funciona como receptor para o fator
gulo de fibrina.
VII da coagulao. O FT no normalmente expresA Figura 3 mostra, em maior detalhe, o conjunso em clulas em contato direto com o sangue (tais
to de reaes envolvidas na coagulao do sangue,
como clulas endoteliais e leuccitos)(5,6), mas aprecom nfase para as etapas seqenciais em que zimosenta expresso constitutiva em fibroblastos subjacengnios de serinoproteases so transformados em entes ao endotlio vascular(6). O FT tambm enconzimas proteolticas. Em tal esquema, fica enfatizado o
trado em queratincitos, clulas epiteliais do trato resconceito de que no h distino clara entre os sistepiratrio e trato gastrointestinal, crebro, clulas musmas intrnseco e extrnseco, que atuam de modo altaculares cardacas e glomrulos renais. Clulas endomente interativo in vivo. Em condies fisiolgicas,
teliais e moncitos, que, normalmente, no expressam
as reaes esquematizadas nas Figuras 2 e 3 resultam
o fator tecidual, podem express-lo na vigncia de leem produo equilibrada de quantidades apropriadas
so endotelial e na presena de estmulos especficos,
de trombina e do cogulo de fibrina, em resposta adetais como endotoxinas e citocinas (TNF- e interleuquada e proporcional injria vascular existente. Com
cina-1)(7,8,9). Em indivduos normais, nveis mnimos
efeito, no estado fisiolgico no h formao e depoda forma ativada do fator VII da coagulao (FVIIa)
sio de fibrina no intravascular, em decorrncia das
esto presentes em circulao, correspondendo a apropropriedades anticoagulantes do endotlio, forma
ximadamente 1% da concentrao plasmtica total de
inativa das protenas plasmticas, envolvidas na coafator VII. O FVIIa capaz de se ligar ao FT expresgulao (que circulam como zimognios ou cofatores),
so em membranas celulares, e a exposio do FT ao
e presena de inibidores fisiolgicos da coagulao
plasma resulta na sua ligao ao FVII e FVIIa, sendo
(vide infra). Por outro lado, a perda do equilbrio dique somente o complexo FT-FVIIa exibe funo
nmico das reaes da coagulao tm, como conseenzimtica ativa; o complexo tambm capaz de atiqncia clnica, o aparecimento de distrbios hemorvar o FVII em processo denominado auto-ativao.
rgicos ou trombticos.
O complexo FT-FVIIa tem como substratos princiFinalmente, vale mencionar que, no que se repais o fator IX e o fator X, cuja clivagem resulta na
fere ao sistema de coagulao, a utilizao dos terformao de FIXa e FXa, respectivamente, com submos intrnseco e extrnseco pode ser ainda til na
seqente formao de trombina e fibrina (Figura 2).
interpretao de dois exames laboratoriais, utilizados
Deve ser ressaltado, no entanto, que
quantidades mnimas de trombina so
geradas a partir do complexo protrombinase extrnseco. Todavia, uma vez que
h gnese inicial de trombina, esta enzima capaz de ativar o fator V em fator
Va, e o fator VIII em fator VIIIa. As
duas reaes, envolvendo ativao de
procofatores so fundamentais para a
gerao do complexo tenase intrnseco (fator IXa/fator VIIIa), o qual converte o fator X em fator Xa, e do complexo protrombinase (fator Va/fator
Xa), que converte a protrombina em
trombina (Figura 2). Um importante aspecto dessas reaes que o complexo
fator IXa/fator VIIIa ativa o fator X com
eficincia 50 vezes maior que o complexo fator VIIa/FT. O produto principal das
citadas reaes, a trombina (IIa), exibe
atividades procoagulantes, convertendo
Figura 3: Viso atualizada da coagulao sangnea. As diferentes reaes
ocorrem em superfcies de membrana, contendo fosfolpides (no
o fibrinognio em fibrina, promovendo
representadas no esquema).
ativao plaquetria e ativando o fator
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Fisiologia da coagulao, anticoagulao e fibrinlise

na rotina da avaliao da hemostasia: o TP/INR e o


TTPA, que so de particular importncia no diagnstico de anormalidades hemostticas e na monitorizao
de teraputica anticoagulante. Na execuo desses
testes in vitro, criam-se, no tubo de reao, as condies para ativao preferencial das vias ditas extrnseca (avaliada pelo TP) e intrnseca (avaliada pelo
TTPA). parte da utilidade mencionada, de carter
puramente didtico e de interpretao laboratorial, a
diviso do sistema de coagulao em duas vias inadequada para a compreenso da sua fisiologia. De fato,
os conceitos de que o fator tecidual o principal ativador da coagulao do sangue e de que a distino entre sistemas extrnseco e intrnseco no existe na fisiologia do sistema representam importantes mudanas
conceituais, que devem ser assimiladas para entendimento correto dos eventos bioqumicos, envolvidos na
ativao do sistema hemosttico.
3. MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAO SANGNEA

papel inibitrio sobre o complexo fator VIIa/FT.


Outra importante via de anticoagulao do sangue o sistema da PC ativada (PCa). A PC, quando
ligada ao seu receptor no endotlio (EPCR, endothelial
PC receptor), ativada aps a ligao da trombina
ao receptor endotelial trombomodulina (TM) (Figura
5). A PCa inibe a coagulao, clivando e inativando os
fatores Va e VIIIa, processo que potencializado pela
PS, que atua como um cofator no enzimtico nas reaes de inativao. A identificao do sistema da PCa
implicou importante mudana conceitual no que se refere ao papel da trombina no sistema hemosttico: no
obstante ela tenha funo procoagulante, quando gerada em excesso, sua funo, na fisiologia do sistema,
em que produzida apenas em pequenas quantidades, a de um potente anticoagulante, tendo em vista que sua ligao TM endotelial representa o evento-chave para ativao da via inibitria da PC.
A AT (anteriormente designada AT III) o inibidor primrio da trombina e tambm exerce efeito
inibitrio sobre diversas outras enzimas da coagulao, incluindo os fatores IXa, Xa, e XIa (Figura 6).
Adicionalmente, a AT acelera a dissociao do complexo fator VIIa/fator tecidual e impede sua reassociao. Assim, a AT elimina qualquer atividade
enzimtica procoagulante excessiva ou indesejvel. A
molcula de heparan sulfato, uma proteoglicana presente na membrana das clulas endoteliais, acelera as

As reaes bioqumicas da coagulao do sangue devem ser estritamente reguladas, de modo a evitar ativao excessiva do sistema, formao inadequada de fibrina e ocluso vascular. De fato, a atividade das proteases operantes na ativao da coagulao regulada por numerosas protenas inibitrias, que
atuam como anticoagulantes naturais. No
presente captulo, discutiremos as que apresentam maior relevncia biolgica, atuando como inibidores fisiolgicos da coagulao: o TFPI (tissue factor pathway
inhibitor), a protena C (PC) e a protena
S (PS), e a antitrombina (AT) (9).
Conforme mencionado previamente,
o complexo fator VIIa/FT atua sobre dois
subtratos principais: os fatores IX e X da
coagulao, ativando-os. Essas reaes so
reguladas pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), uma protena produzida pelas
clulas endoteliais, que apresenta trs domnios do tipo Kunitz. O primeiro domnio liga-se ao complexo fator VIIa/FT, inibindo-o, e o segundo domnio liga-se e inibe o fator Xa. Assim, a ativao direta do
fator X regulada negativamente de modo
rpido na presena do TFPI, que limita,
Figura 4. Inibio da via de ativao da coagulao dependente do fator
desta forma, a produo de fator Xa e fatecidual pelo TFPI (tissue factor pathway inhibitor). O smbolo C indica os
tor IXa (Figura 4). A ligao do fator Xa
pontos de inibio do TFPI.
necessria para que o TFPI exera seu

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Figura 5. Sistema da protena C ativada. A ligao da trombina (IIa) ao receptor endotelial trombomodulina (TM) modifica as
propriedades da trombina, transformando-a em um potente anticoagulante, por ativar a PC, que, juntamente com seu cofator (PS),
inativa os fatores VIIIa e Va, suprimindo a gnese de trombina. EPCR: endothelial PC receptor (receptor endotelial da PC).

Figura 6. Efeitos anticoagulantes da antitrombina (AT). A potenciao do efeito inibitrio da AT pelo heparan sulfato e heparina
encontra-se tambm representada.

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Fisiologia da coagulao, anticoagulao e fibrinlise

reaes catalisadas pela AT (Figura 6). A atividade


inibitria da AT sobre a coagulao tambm potentemente acelerada pela heparina (Figura 6), um polissacardeo linear, estruturalmente similar ao heparan
sulfato.
As diferentes vias regulatrias, citadas anteriormente, no operam isoladamente, pois h sinergismo
entre o TFPI e a AT e entre o TFPI e o sistema da
PC, suprimindo a gnese de trombina. Por exemplo, a
AT (mas no o TFPI) inibe a ativao do fator VII,
mediada pelo fator Xa, no complexo fator VII/FT. Por
outro lado, o TFPI (mas no a AT) inibe o excesso de
ativao do fator X pelo complexo fator VII/FT. Adicionalmente, o TFPI, em conjuno com o sistema da
Pca, inibe potentemente a gnese de trombina pelo
complexo fator VII/FT.
Em condies fisiolgicas (ausncia de leso
vascular) h predomnio dos mecanismos anticoagulantes sobre os procoagulantes, mantendo-se, desta
forma, a fluidez do sangue e preservando-se a patncia
vascular.
4. SISTEMA PLASMINOGNIO/PLASMINA
(SISTEMA FIBRINOLTICO)
Fibrinlise pode ser definida como a degradao da fibrina, mediada pela plasmina. O sistema
fibrinoltico ou sistema plasminognio/plasmina composto por diversas protenas (proteases sricas e inibidores), que regulam a gerao de plasmina, uma enzima ativa, produzida a partir de uma proenzima inativa
(plasminognio), que tem por funo degradar a fibrina
e ativar metaloproteinases de matriz extracelular(10).
parte seu papel no sistema hemosttico, nos ltimos
anos, foram descobertas numerosas funes do sistema plasminognio/plasmina em outros processos, incluindo remodelagem da matriz extracelular, crescimento e disseminao tumoral, cicatrizao e infeco, mas tais aspectos no sero aqui abordados.
As enzimas do sistema fibrinoltico so todas
serinoproteases, ao passo que os inibidores da fibrinlise so membros da superfamlia de protenas designadas serpinas (inibidores de proteases sricas). So
conhecidos dois ativadores fisiolgicos do plasminognio: o ativador do plasminognio do tipo tecidual
(t-PA, tissue-type plasminogen activator) e o ativador do plasminognio do tipo uroquinase (u-PA,
urokinase-type plasminogen activator) (Figura 7).
Os dois ativadores tm alta especificidade de ligao
com seu substrato (plasminognio) e promovem hidrlise de uma nica ponte peptdica (Arg560-Val561),

que resulta na formao de uma serinoprotease ativa,


a plasmina. Embora a plasmina degrade no somente
a fibrina, mas, tambm, o fibrinognio, fator V e fator
VIII, em condies fisiolgicas, a fibrinlise ocorre
como processo que altamente especfico para a
fibrina, portanto de ativao localizada e restrita, e no
sistmica, cumprindo, assim, sua funo de remover o
excesso de fibrina do intravascular de modo equilibrado. Esta especificidade dependente de fibrina resultado de interaes moleculares especficas entre os
ativadores do plasminognio, o plasminognio, a fibrina,
e os inibidores da fibrinlise. Por exemplo, o t-PA exibe baixa afinidade pelo plasminognio na ausncia de
fibrina (KM = 65 M), afinidade que muito aumentada na presena de fibrina (KM = 0,15-1,5 M), o que
ocorre porque a fibrina representa uma superfcie ideal para ligao do t-PA ao plasminognio, e em tal
reao, o plasminognio liga-se fibrina via resduos
de aminocido lisina (lysine-binding sites). Em contraste com esses mecanismos fisiolgicos, ativao
mais extensa do sistema fibrinoltico ocorre quando
da infuso de agentes trombolticos do tipo estreptoquinase e uroquinase, que no so especficos para a
presena de fibrina.
A inibio do sistema fibrinoltico ocorre em
nvel dos ativadores do plasminognio mediante ao
de inibidores especficos (PAIs, plasminogen activator
inhibitors), cujo principal representante o PAI-1, e
diretamente sobre a plasmina, funo inibitria exercida pela a2-antiplasmina (Figura 7).
Recentemente, um novo componente do sistema fibrinoltico foi identificado e designado TAFI
(thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor, inibidor
da fibrinlise, ativado pela trombina, tambm denominado carboxipeptidase B plasmtica, procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R)(11). O TAFI um
zimognio plasmtico que ocupa importante papel na
hemostasia, funcionando como um potente inibidor da
fibrinlise. O TAFI ativado pela trombina, tripsina e
plasmina, e, na sua forma ativada, capaz de inibir a
fibrinlise por remover resduos de lisina da molcula
de fibrina durante o processo de lise do cogulo,
suprimindo,assim, as propriedades de cofator da fibrina
parcialmete degradada na ativao do plasminognio.
Curiosamente, a principal via de ativao do TAFI
dependente da ligao do fator IIa (trombina)
trombomodulina (complexo que tem tambm a funo de ativar o sistema da protena C). Dessa forma,
a molcula do TAFI representa um ponto de conexo
entre os sistema de coagulao e fibrinoltico, fato ilustrado na Figura 8.
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Figura 7: Representao esquemtica do sistema fibrinoltico. PDF: produtos de degradao de fibrina. Outras siglas: vide texto.

Figura 8: TAFI: ponto de conexo entre o sistema de coagulao e da fibrinlise, intermediado pelo complexo trombina/
trombomodulina. Esquema adaptado da referncia 11. PLG: plasminognio, Pn: plasmina, TM: trombomodulina, FGN: fibrinognio,
PDF: produtos de degradao de fibrina.

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Fisiologia da coagulao, anticoagulao e fibrinlise

FRANCO RF. Overview of coagulation, anticoagulation and fibrinolysis. Medicina, Ribeiro Preto, 34:
229-237, july/dec. 2001.

ABSTRACT: The present article revises different aspects of the coagulant, anticoagulant and
fibrinolytic systems, which are relevant for a better understanding of aetiopathogenetic mechanisms
operating in bleeding and thrombotic disorders.
UNITERMS: Coagulation. Anticoagulation. Fibrinolysis.

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Recebido para publicao em 28/06/2001
Aprovado para publicao em 24/08/2001

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