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INTRODUÇÃO

A síndrome de Marfan (SMF) é uma doença de herança autossômica
dominante do tecido conjuntivo, que envolve principalmente os sistemas músculoesquelético, ocular e cardiovascular. A principal causa de morte prematura nos
pacientes afetados pela síndrome é dilatação progressiva da raiz da aorta e da aorta
ascendente, causando incompetência e dissecção aórtica. Quanto à incidência, os
valores são conflitantes, variando de 4 a 6 indivíduos em 100.000 2 a 10 em 100.000
em

dados

mais

atuais. A

expectativa

de

vida

média

tem

aumentado

significativamente desde 1972, aproximando-se da população geral. Isto se deve,
pelo menos em parte, aos benefícios alcançados pela cirurgia cardiovascular e pela
terapia farmacológica com betabloqueadores.

Uma grande variedade de anormalidades músculo-esqueléticas ocorre na SMF
incluindo dolicostenomelia, aracnodactilia, escoliose, deformidades da parede
torácica, estatura elevada, frouxidão ligamentar, mobilidade articular anormal e
protusão acetabular. Nas alterações oftalmológicas, a mais freqüente é a ectopia do
cristalino, que na maioria das vezes é bilateral. As manifestações cardiovasculares
mais comuns afetam a válvula mitral e a aorta ascendente.

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o pediatra francês Antoine Bernard Marfan descreveu o caso de uma menina com quase seis anos que apresenta dedos longos. As mutações no gene da fibrilina-1 (FBN1). esta condição foi chamada aracnodactilia. Já o violinista Paganini era inquestionavelmente astênico e hiperflexibilidade. continua o debate a respeito do diagnóstico de SMF do político Abraham Lincoln. dolicostenomélico e hiperflexibilidade. mas capaz de formar um polímero.C. porém o seu diagnóstico também é incerto. treinadores e médicos ao longo do mundo. Até os dias de hoje. porém certamente interferem na formação de agregados microfibrilares e deposição da fibrilina na 2 . possuísse várias das características da atual SMF. vários atletas jovens morreram infelizmente por complicações aórticas da SMF.1 O tipo de mutação mais freqüentemente encontrada é a missense (troca de sentido) que resulta da síntese de uma fibrilina defeituosa. pois se acreditam que o faraó Akhenaten. A morte em 1986 da estrela do voleibol olímpico norteamericano. Essas desempenham um importante papel na deposição da tropoelastina e na formação das fibras elásticas. pois era alto. além de possuírem uma função de suporte em alguns tecidos.Em 1896. o qual governou o Egito antigo de 1350 a 1334 a. Porém os casos de personalidades famosas não se restringem aos séculos atuais. A proteína mutada se liga as fibrilinas normais. alguns dos quais foram diagnosticados somente através retrospectos clínicos. o principal componente das microfibrilas. Achard (1902) descreveu um paciente que tivera hiperflexibilidade das mãos. Em retrospecto. como também hipogonadismo e dolicostenomelia. que está localizado no cromossomo 15. e fora pai do futuro faraó Tutankhamun. magros e membros que ele denominou de dolicostenomelia. Flo Hyman . Vários anos depois. nenhum destes pacientes podia ter sido afetado pelo que agora é chamado síndrome de Marfan (SMF). isto potencialmente retarda ou previne a secreção de ambas. Atualmente. atletas. aumentou a consciência e a informação entre o público geral. características que lhe conferia maior perícia e virtuosismo. Esta menina também teve múltiplas contraturas articulares e desenvolveu escoliose. O gene FBN1 codifica a proteína chamada fibrilina-1. são a causa da SMF.

Os pacientes com a SMF neonatal apresentam manifestações clínicas atipicamente severas e rapidamente progressivas. produzindo um fenótipo mais brando. O aconselhamento genético se faz extremamente necessário para auxiliar famílias com história de síndrome de Marfan nas suas decisões médicas e pessoais. Devem ser preenchidos critérios maiores em dois sistemas.matriz extracelular (efeito negativo). Isto é particularmente verdadeiro no caso de crianças com ocorrência esporádica da doença. Mutações de exons skipping. Muitas manifestações são idade dependente e. uma vez que 75% dos indivíduos diagnosticados com essa patologia têm um dos pais afetados. Dilemas diagnósticos podem ocorrer devido a considerável variabilidade inter e intrafamilial da SMF. Também outros achados da síndrome. 3 . que resultam na incapacidade de produzir fibrilina em um alelo FBN1. acarretando um fenótipo ainda mais leve. defeitos durante o splincing molecular. Há poucas correlações genótipo-fenótipo na SMF e estas não são bem definidas. Outro modelo é o das null mutation (mutações nulas). O resultado deste processo é a formação de uma proteína incompleta. como prolapso da válvula mitral ou escoliose. que não prejudica a função das fibrilinas normais. 5 O diagnóstico da SMF pode ser feito de acordo com os critérios de nosologia de Gent. portanto. e um terceiro sistema deve estar envolvido. A chamada região neonatal no exon 24-32 da porção central do gene FBN1 compreende uma das poucas correlações genótipo-fenótipo descritas geralmente aceitas. são comuns na população em geral ou podem acontecer em outras doenças do tecido conjuntivo. Os testes pré-natais para a SMF costumam ser feitos por análise de ligação e análise mutacional. toda mulher afetada por essa síndrome deve se alertar também para a possibilidade de desenvolver determinados problemas cardiovasculares na gestação. parecem ter um quadro mais severo. As mutações nonsense. Além disso. os critérios clínicos definidos pela nosologia de Gent não podem ser estritamente aplicados em pacientes pediátricos. que são causadas por códons prematuros de terminação. reduzem a expressão do alelo mutante.

embora a taxa de crescimento não seja maior do que não as crianças não afetadas. em grande parte. justificando assim o tempo. raça e sexo. e exposição à radiação. custo. as características principais que definem o fenótipo clássico se aparecem em quatro sistemas: o músculoesquelético. raça e fatores culturais. Esta relação de envergadura/altura varia com idade durante crescimento normal.Manifestações A síndrome de Marfan (SMF) continua sendo definida. No nascimento. ou naquelas em que a ligação do fenótipo clássico do locus da fibrilina-1 no cromossomo 15 pode ser afirmada. Músculo-esqueléticas Altura média na SMF é maior do que os familiares não afetados ou da população em geral. Embora muitos sistemas sejam afetados. apesar da descoberta do defeito fundamental. uma discrepância que persiste. conforme a média para mesmo sexo. idade. 4 . O aumento do comprimento dos membros pode ser estimado pelo cálculo do comprimento do membro inferior (do ramo púbico até o chão) dividido pelo comprimento do membro superior (altura menos o comprimento do membro inferior). o oftalmológico. o cardiovascular e o sistema nervoso central (SNC). Os membros são desproporcionalmente longos quando comparados com o tronco (dolicostenomelia). mas na pessoa afetada pela SMF é normalmente pelo menos dois desvio-padrão abaixo da média para idade. Tentativas para prover um critério radiológico por meio da relação de comprimento e largura dos ossos de mão (índice metacarpiano) não demonstraram melhoria no poder diagnóstico. A aracnodactilia se apresenta em numerosas outras síndromes e permanece de forma geral como uma característica subjetiva. A relação de envergadura/altura pode ser exagerada devido a alterações promovidas pela escoliose ou cifose anormal. crianças afetadas tendem a ser mais altas que o normal. pelas características clínicas e modo de herança. Só em famílias nas quais a mutação específica foi definida. deverá a análise molecular contribuir para o diagnóstico.

o músculo ciliar é hipoplásico nestes pacientes. Na maioria dos casos. aveludada e translúcida em aproximadamente 10% de casos com Marfan. sendo normalmente 5 . mas esferofaquia acontece em 3% de pacientes e está associada com erros de refração severos. Tipicamente.Manifestações Oftalmológicas A superfície anterior da íris apresenta uma textura lisa. A subluxação (deslocamento parcial) e a luxação (deslocamento completo da pupila) do cristalino (ectopia lentis) acontecem em uma proporção de casos variavelmente estimados entre 50 a 80%. o cristalino é de tamanho normal.

Uma manifestação extrema é a meningocele intrapélvica que pode apresentar-se como uma massa pélvica e pode confundir com um cisto ovariano ou tumor.bilateral. Manifestações Cardiovasculares As duas comuns na SMF são características cardiovasculares mais prolapso de válvula mitral e dilatação da aorta ascendente. enquanto a segunda pode resultar em regurgitação aórtica e predisposição a dissecação aórtica e ruptura. e não é frequentemente evidente ao nascimento.30 Essas duas podem resultar em regurgitação mitral. A idade média da morte está reduzida entre 30 a 40% em pessoas com SMF. sendo que quase todas as mortes precoces são o resultado de uma complicação cardiovascular. A dura pode apresentar-se extremamente fina e frágil quando manipulada. Cauda Dural Ectasia da bolsa dural caudal é um achado comum. mas deveria estar no diagnóstico 6 . e na tomografia computadorizada axial ou na ressonância magnética como um canal neural alargado. especialmente dos forames neurais. evidente na radiografia da coluna lombo-sacral como erosões ósseas. A ectasia dural é normalmente assintomática.

Até mesmo em pacientes sem distorção torácica. porém pode ser hiper-extensível. região lombar e quadris laterais. Sistema Pulmonar Pneumotórax espontâneo acontece em aproximadamente 5% de pacientes com Marfan. A pele entretanto não é extraordinariamente frágil ou suscetível a contusões ou má cicatrização. Elas podem aparecer logo na infância e uma história de múltiplos tratamentos não é incomum. Estrias gravídicas (striae gravidarum) podem ser características de em mulheres com SMF. Pele A anormalidade predominante da pele é estrias atróficas. baseado na idade e altura. mas o paciente (ou cônjuge) deveria ser diretamente questionado sobre roncar. Porém. os usos de um fator de avaliação mais precisam do tamanho torácico. geralmente localizadas acima dos ombros. respiração periódica noturna ou hipersonolência diurna.diferencial de um paciente com Marfan com uma dor na coluna lombar e radicular baixa ou com perda de força nos membros inferiores. notadamente atribuível a cifo-escoliose deformante ou ao pectus excavatum. como a altura sentando. a capacidade vital forçada é constantemente menor do que a esperada. A prevalência de distúrbios respiratórios durante o sono provavelmente não é tão alto quanto sugerido no estudo de Cistulli e Sullivan (1993). Hérnias freqüentemente acontecem. especialmente na presença de marcada de retrognatia. Alguns pacientes possuem a capacidade pulmonar total e o volume residual reduzidos. especialmente na região inguinal. mostram que volumes de pulmão estático na ausência de escoliose severa e pectus excavatum não são notadamente anormais. 7 .

8 . inclusive inaptidão de aprendizagem. Realmente. Outros estudos acharam problemas com tarefas que requerem atenção visual contínua e habilidades de construção visuais. avaliou-se consecutivamente 30 pacientes em idade escolar sendo que todos tiveram o desenvolvimento intelectual e motor normais. A hiperflexibilidade da mão e do pulso contribuiu para déficit posterior. déficit de atenção (com ou sem hiperatividade). imaturidade neuronal e discrepância na performance verbal (Hoffman et al.Sistema Nervoso Central Relata-se que as pessoas com síndrome de Marfan não apresentam nenhum prejuízo de função cortical. 1988). estas dificuldades não puderam ser explicadas simplesmente em base da acuidade visual reduzida. Porém. mas a patogênese do restante dos problemas ainda é obscura.. a metade destes jovens paciente teve um ou mais déficits neuropsicológicos.

tais como análise de ligação e screening mutacional. principalmente porque a estrutura e organização molecular das microfibrilas permanecem indefinidas. e que antes eram considerados portadores de outras doenças que não a síndrome de Marfan. Entretanto. o aspecto fundamental para o tratamento efetivo da SMF consiste no estabelecimento precoce do diagnóstico. Conforme elucidado. Essas técnicas complementam os critérios diagnósticos clínicos e apresentam-se mais relevantes naqueles pacientes que não fecham os critérios clínicos. a identificação de numerosas mutações não foi traduzida em um entendimento das correlações genótipo-fenótipo das microfibrilopatias.CONCLUSÃO A contribuição crucial das microfibrilas ricas em fibrilina para a integridade e função tecidual foi claramente delineada a partir do momento em que foram identificadas as mutações no gene da fibrilina na Síndrome de Marfan e doenças correlacionadas. 9 . o que se tornou mais factível após o surgimento das técnicas moleculares.

1997. Emery and Rimoin’s Principles and Practice of Medical Genetics – 3th – vol.1 – Churchill Livingstone: New York. Pyeritz RE.BIBLIOGRAFIA Rimoin DL. Connor JM.com 10 . Geneclinics: GeneReview .Marfan syndrome http://www.geneclinics.

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