Saude_09.

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Organizao Funcional
dos Circuitos dos
Ncleos da Base
Afetados na Doena
de Parkinson e na
Discinesia Induzida
pela Levodopa
Functional Organization of the Basal
Ganglia Circuits in Parkinsons
Disease and in Levodopa-Induced
Dyskinesia
RESUMO Na ltima dcada, muitos pesquisadores buscaram explicar os
programas motores dos ncleos da base, estudando a anatomia e os neurotransmissores utilizados por eles, com o objetivo de formular um modelo
arquitetnico funcional. Os ncleos da base esto organizados em diferentes circuitos que, estrutural e funcionalmente, integram regies corticais,
ncleos da base e tlamo, com cada circuito direcionado para uma poro
diferente do lobo frontal. A finalidade dessa reviso bibliogrfica fornecer
informaes sobre as hipteses correntes relacionadas com a funo motora dos ncleos da base, revisando a patofisiologia dos ncleos da base inserida no modelo original, nos estados normal, parkinsoniano e discintico.
Palavras-chave: NCLEOS DA BASE DOENA DE PARKINSON DISCINESIA.

SILVANA BEDIN
Fisioterapeuta graduada pela UFPR/PR

ANETE CURTE FERRAZ*

Departamento de Fisiologia Setor
de Cincias Biolgicas (UFPR/PR)
*Correspondncias: Universidade
Federal do Paran
Setor de Cincias Biolgicas
Departamento de Fisiologia
Centro Politcnico, Jd. das Amricas
81531-990 Curitiba/PR
E-mail: anete@ufpr.br

ABSTRACT In the last decade, many works have tried to explain the motor programs of basal ganglia, studying the anatomy and the neurotransmitters used by them, attempting to formulate a functional and
architectural model. The basal ganglia are organized in different circuits
that, structurally and functionally, integrate cortical regions, basal ganglia
and thalamus, with each circuit projecting to a different part of the frontal
lobe. The goal of this review is to provide information on the current
hypothesis related to the motor function, reviewing the physiopathology of
basal ganglia within the original model, in normal, parkinsonian and dyskinetic states.
Keywords: BASAL GANGLIA PARKINSONS DISEASE DYSKINESIA.

Sade em Revista
ORGANIZAO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENA
DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

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CONSIDERAES INICIAIS

execuo correta dos movimentos voluntrios resulta do perfeito processamento da

informao sensrio-motora no crebro.
Essa tarefa desenvolvida por um circuito complexo, incluindo o crtex cerebral, o tlamo motor e
os ncleos da base. Essencialmente, a maioria dos
programas motores de rotina funo dos ncleos
da base e suas conexes. Eles tambm parecem
exercer um papel na formao da memria e do
aprendizado (CALNE, 1994; FEARNLEY & LEES, 1991; JOHNSON et al., 1990).
Os ncleos da base so massas nucleares de
substncia cinzenta derivados do colculo embrionrio do telencfalo, formando estruturas subcorticais,
que compreendem vrios ncleos interconectados
no telencfalo, mesencfalo e diencfalo. Esses ncleos so o caudado, o putmen e o acumbens, os
quais constituem o estriado; o globo plido, dividido em segmentos externo (lateral) e interno (medial); o ncleo subtalmico, localizado no diencfalo,
e a substncia negra, ncleo mesenceflico, dividida
em parte compacta e parte reticulada. O ncleo caudado e o putmen, apesar de separados pela cpsula
interna, formam um nico ncleo, por apresentarem a mesma estrutura histolgica. O conjunto desses dois ncleos conhecido como neoestriado e o
globo plido, filogeneticamente mais antigo, denominado paleoestriado. Comumente, usa-se o termo
ncleo lenticular para designar o conjunto de globo
plido e estriado (ARRUDA & MENESES, 1996;
MINK, 1999).
J o ncleo acumbens, chamado de parte ventral
do corpo estriado, situa-se no nvel do septo pelcido, ventro-medialmente ao ncleo caudado e ao
putmen, enviando projees para a parte ventral
do globo plido interno e substncia negra. Esse ncleo serve de elo com o sistema lmbico atravs de
vias que o comunicam com o corpo amigdalide e a
formao hipocampal (NOBACK et al., 1999). Ele
recebe impulsos dopaminrgicos das reas A8, A9 e
A10 e tem sido estudado nos modelos neurobiolgicos de abuso e dependncia de drogas, pois o aumento de dopamina pelo sistema mesolmbico
nessa estrutura parece estar relacionado com as propriedades de motivao central pelas drogas psicoestimulantes (NUTTI, 1996).
As leses ocorridas nos ncleos da base podem
originar patologias, cujo quadro clnico expressa disfunes motoras, cognitivas e emocionais. Entre essas
patologias, decorrentes de disfunes nos circuitos
78

dos ncleos da base, a Doena de Parkinson (DP) acomete aproximadamente 1% da populao com mais
de 50 anos de idade (STOOF et al., 1999; VIANNA
& GLAUCE, 1999). Patologicamente, a DP caracteriza-se pela degenerao dos neurnios mielinizados da
substncia negra (parte compacta), os quais apresentam agregados intracelulares conhecidos como corpos de Lewy. Essa degenerao acarreta alteraes
bioqumicas, marcadas pela reduo de dopamina no
estriado, regio que recebe inervao da substncia
negra compacta. Alteraes clnicas comeam a surgir
quando ocorre reduo de 40% a 60% dos neurnios nigrais e da dopamina no estriado. Os sinais cardinais da DP incluem tremor de repouso, rigidez,
bradicinesia e distrbios na marcha (OBESO et al.,
2000a).
O tratamento medicamentoso da DP visa a restaurar a deficincia de dopamina com base no uso
de levodopa, um precursor da dopamina. A terapia
com levodopa foi introduzida no final da dcada de
1960 e revolucionou o tratamento dessa doena.
Ela trouxe um grande benefcio aos pacientes com
mal de Parkinson ao controlar as manifestaes clnicas da doena, prolongando a habilidade deles
para manterem-se independentes e aumentar sua
sobrevida. Entretanto, o uso da levodopa apresenta
limitaes, como o aparecimento de movimentos
involuntrios ou discinesia, aps 5-10 anos de tratamento. Alm desses problemas, pode ocorrer disfuno autonmica, congelamento da marcha,
desequilbrio e complicaes neuropsiquitricas em
cerca de 40% dos pacientes (OBESO et al., 2000a).
O entendimento do papel da funo dos ncleos
da base na DP e na discinesia induzida por levodopa
constitui um grande desafio. No final da dcada de
80, um modelo foi proposto por Alexander e Crutcher (1990) para explicar como os ncleos da base
organizam-se e como a deficincia de dopamina leva
ao aparecimento de distrbios motores na DP. Esse
modelo foi facilitado pela descoberta de que a droga
1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridine (MPTP) induz perda seletiva de neurnios dopaminrgicos na
substncia negra compacta, mimetizando a sndrome
parkinsoniana. Ele possibilitou novos alvos para o
tratamento cirrgico da DP, entretanto, no explica
uma srie de dados anatmicos, fisiolgicos, experimentais e clnicos.
O objetivo dessa reviso bibliogrfica fornecer
informaes sobre as hipteses correntes relativas
funo motora dos ncleos da base, revendo a patofisiologia dos ncleos da base inserida no modelo
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original, nos estados normal, parkinsoniano e discintico. Alm disso, ela pretende levantar os pontos
fortes e fracos do modelo clssico, buscando possveis hipteses que expliquem alguns dos paradoxos
existentes.

ORGANIZAO FUNCIONAL DO
CIRCUITO DOS NCLEOS DA BASE
Na ltima dcada, muitos pesquisadores buscaram explicar os programas motores dos ncleos da
base, estudando a anatomia e os neurotransmissores
utilizados por eles, com o objetivo de formular um
modelo arquitetnico funcional. Os ncleos da base
organizam-se em diferentes circuitos que, estrutural
e funcionalmente, integram regies corticais, ncleos
da base e tlamo, sendo cada circuito direcionado sobre uma poro diferente do lobo frontal. Esses circuitos so paralelos, mas transmitem funcionalmente
informaes separadas, provenientes das diferentes
regies corticais. Cada um dos circuitos recebe impulsos de determinada regio cortical e os envia de volta
a uma rea restrita que o seu alvo na regio cortical
de origem (NOBACK et al.,1999).
Circuito Motor O circuito motor o que est
mais diretamente associado patofisiologia das desordens do movimento e, portanto, tem sido extensivamente estudado. O modelo descrito a seguir,
proposto por Alexander e Crutcher, em 1990, tornou-se muito popular. Ele aponta o estriado como
o principal ncleo do circuito, atravs do qual circula um grande fluxo de informaes provenientes
do crtex cerebral e que partem do estriado para
outros ncleos. reas motoras corticais projetam
de maneira somatotpica para o estriado, estabelecendo conexes sinpticas excitatrias glutamatrgicas com neurnios GABArgicos espinhosos mdios.
Esses neurnios do origem a duas eferncias estriatais,
chamadas de vias direta e indireta, que comunicam o
estriado com o globo plido interno e a substncia negra (parte reticulada), atravs das quais toda informao processada abandona os ncleos da base.
Os dois tipos de vias seguem em direo ao globo plido de formas diferentes: 1. na primeira via,
neurnios GABArgicos, contendo substncia P/dinorfina como cotransmissor e expressando receptores dopaminrgicos D1, projetam-se de maneira
monossinptica substncia negra (parte reticulada)
e ao segmento interno do globo plido, de modo a
constituir a via direta; 2. na segunda via, chamada
indireta, neurnios GABArgicos, contendo encefaliSade em Revista
ORGANIZAO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENA
DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

na/neurotensina e expressando receptores D2, projetam-se para o segmento plido externo, da para o
ncleo subtalmico e, finalmente, para o segmento
interno do globo plido.
A ativao dos neurnios estriatais, que contm
GABA e substncia P e compem a via direta, causa a
inibio dos neurnios GABArgicos do globo plido
interno e da substncia negra reticulada, os quais
constituem local de eferncia dos impulsos que se
projetam dos ncleos da base para o tlamo. Logo, a
ativao dessa via inibitria causa a desinibio talmica, pois os ncleos talmicos encontram-se sob o
controle inibitrio tnico do globo plido interno e
da substncia negra reticulada.
Por outro lado, a ativao de neurnios estriatais
que usam GABA/encefalina como neurotransmissores e se projetam para o globo plido externo, na via
indireta, causa inibio desse ncleo. Do globo plido, uma via GABArgica se projeta para o ncleo
subtalmico. A descarga espontnea da maioria dos
neurnios do globo plido externo exerce influncia inibitria tnica sobre o ncleo subtalmico. Assim, a ativao da projeo GABA/encefalina tende a
suprimir a atividade dos neurnios do globo plido
externo, causando subseqente desinibio do ncleo subtalmico, o qual possui neurnios glutamatrgicos estimuladores da atividade inibitria do
globo plido interno.
Portanto, o ncleo subtalmico, ao ser desinibido,
intensifica seu efeito excitatrio sobre os neurnios
plidos internos, aumentando, conseqentemente, a
inibio efetuada por esses neurnios sobre os ncleos talmicos alvos (BLANDINI et al., 2000;
OBESO et al., 2000b). De acordo com esse esquema funcional, a ativao das vias direta e indireta
leva a respostas opostas dos ncleos da base sobre
os ncleos talmicos ventrolateral e centro-mediano (fig. 1).
Durante a execuo de um movimento especfico, os neurnios relacionados ao movimento, localizados no globo plido interno e na substncia
negra reticulada, apresentam tanto aumento quanto
diminuio na freqncia de seus disparos espontneos. A diminuio desses disparos desempenha um
papel importante no controle motor, desinibindo o
tlamo ventrolateral e, portanto, facilitando o desenvolvimento dos movimentos, j que as conexes
tlamo-corticais so excitatrias glutamatrgicas.
No entanto, o aumento dos disparos no globo plido interno e na substncia negra reticulada tem efeitos opostos sobre os movimentos.
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Figura 1. Representao esquemtica do modelo de Alexander & Crutcher sobre a organizao funcional dos ncleos da base. Fonte:
modificado de Alexander & Crutcher (1990, pp. 266-271).

CRTEX
+ D
1

D2

ESTRIADO

SNc

TLAMO

GPE

NST

MEDULA
ESPINHAL

GPI / SNr
Glutamato

GABA

Dopamina

Nota: SNc: substncia negra (parte compacta); SNr: substncia negra (parte reticulada); GPE: globo plido externo; GPI: globo plido
interno; NST: ncleo subtalmico; D1 e D2: receptores dopaminrgicos.

No esquema exposto acima, a dopamina modula os efeitos glutamatrgicos dos impulsos corticoestriatais, exercendo dupla ao sobre os neurnios
estriatais: 1. excitando neurnios que expressam receptores D1; 2. inibindo aqueles que expressam receptores D2.
Nesse circuito motor, o ncleo subtalmico assume uma posio estratgica no circuito, pois suas
projees excitatrias modulam a atividade neuronal da substncia negra (parte reticulada) e globo plido interno, ncleos que se projetam para o tlamo
e constituem eferncias do circuito dos ncleos da
base. Assim, os sinais que abandonam os ncleos da
base esto sob controle direto do ncleo subtalmico (BLANDINI et al., 1995; BLANDINI et al.,
2000).
Sustentando esse modelo, experimentos realizados em macacos demonstraram que a facilitao do
movimento associa-se a pausas na atividade neuro80

nal no globo plido interno e na substncia negra reticulada. Verificaram tambm que a ativao dos
neurnios das vias direta e indireta facilita e suprime
a atividade motora, respectivamente, confirmando
o efeito oposto dessas vias sobre a funo final dos
ncleos da base (OBESO et al., 2000b).

CIRCUITO DOS NCLEOS DA BASE NA

DOENA DE PARKINSON
A principal caracterstica patofisiolgica no estado parkinsoniano (fig. 2) corresponde a um aumento na atividade neuronal do globo plido interno e
da substncia negra reticulada, levando a uma inibio excessiva dos sistemas motores tlamo-cortical
e mesenceflico. A reduzida ativao dos receptores
dopaminrgicos, causada pela deficincia de dopamina, resulta na inibio reduzida dos neurnios da
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via indireta e na diminuio da excitao dos neurnios da via direta. A reduo da inibio da via indireta origina potente inibio do globo plido
externo, desinibio do ncleo subtalmico e excitao aumentada dos neurnios do globo plido interno e da substncia negra reticulada. J a ativao
diminuda da via direta causa reduo de sua influncia inibitria sobre o globo plido interno e a substncia negra reticulada. O resultado final uma
ativao excessiva dos neurnios de sada dos ncleos
da base, gerando excessiva inibio dos sistemas
motores e ocasionando os prejuzos motores caractersticos da doena de Parkinson.
Diante de nveis diminudos de dopamina, a expresso dos receptores D2 aumenta, assim como a
expresso de RNAm para preproencefalina nos neurnios estriatais da via indireta. No entanto, a expresso de RNAm para substncia P e dinorfina
diminui nos neurnios da via direta. Foi demonstrado, experimentalmente, atravs do uso de 2-desoxiglicose (marcador da atividade aferente sinptica),
um aumento da atividade neuronal do globo plido
interno e da substncia negra reticulada em macacos
tratados com MPTP, neurotoxina que lesa especificamente os neurnios dopaminrgicos. Estudos eletrofisiolgicos e de medida da atividade GABArgica
atravs da enzima cido glutmico descarboxilase
tambm foram realizados, comprovando o aumento da atividade do globo plido interno e da substncia negra reticulada. Alm disso, leses no globo
plido interno e no ncleo subtalmico, que determinam diminuio da atividade dos neurnios eferentes dos ncleos da base, melhoraram o controle
motor nos macacos tratados com MPTP. Esses experimentos confirmam a atividade neuronal aumentada no ncleo subtalmico e serviriam como base
para o tratamento cirrgico na doena de Parkinson
(OBESO et al., 2000b).

AVALIAO CRTICA DO MODELO,

NA DOENA DE PARKINSON
O modelo atual deu suporte s cirurgias teraputicas que melhoram os problemas motores no
parkinsonismo. Entretanto, este modelo no explica
a fisiopatologia das anormalidades motoras observadas na DP, como por exemplo, os movimentos simples e automticos como o piscar dos olhos, o
balano dos braos, as contraes musculares complexas, mas automticas presentes na marcha, que
podem estar comprometidas em diferentes graus.
Sade em Revista
ORGANIZAO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENA
DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

Esses exemplos evidenciam a dificuldade de explicar diferentes aspectos da acinesia e bradicinesia

presentes na DP, baseados no aumento da atividade
do globo plido interno e da substncia negra reticular. Outra anlise deve ser feita em relao rigidez, a qual acompanha a bradicinesia, e ao tremor,
ainda mais complexo (OBESO et al., 2000b). O tremor de repouso, prprio da DP, melhora aps leso
no ncleo intermediolateral do tlamo. No entanto,
no aliviam outras caractersticas parkinsonianas.
Agentes dopaminrgicos melhoram a bradicinesia e a rigidez, mas no o tremor. Ele est associado
a descargas neuronais sincrnicas rtmicas em vrios
ncleos da base, como globo plido externo, globo
plido interno, ncleo subtalmico e tlamo (OBESO et al., 2000b). Ao bloquear-se a atividade neuronal em qualquer uma dessas estruturas, o tremor
desaparece.
Uma questo a ser esclarecida como a deficincia de dopamina leva atividade oscilatria nos ncleos da base. Descargas rtmicas lentas (menores
que 2 hertz) so descritas em neurnios ligados ao
ncleo subtalmico e ao globo plido externo
(PLENTZ & KITAI, 1999). A membrana dos neurnios do ncleo subtalmico parece torn-los capazes de descarregar de maneira repetitiva e de
hiperpolariz-los na presena de drogas GABArgicas
(WICHMANN & DeLONG, 1999). Assim, a deficincia de dopamina, agindo em diferentes partes
dos ncleos da base, poderia aumentar a possibilidade de tais disparos acontecerem. Entretanto, o mecanismo pelo qual o tremor acontece, e como as
terapias o afetam de forma diferente, como tambm
outros efeitos motores no so explicados pelo atual
modelo.
Apesar dessas limitaes, leses ou estimulao
profunda do ncleo subtalmico e do globo plido
interno podem produzir melhoras considerveis nos
sintomas motores parkinsonianos. Tal efeito sugere
que a hiperatividade do globo plido interno e da
substncia negra reticulada leva ao desenvolvimento
do parkinsonismo. Contudo, um exame mais detalhado revela que a situao mais complexa do que
a sugerida no modelo, pois uma srie de experimentos metablicos e neurofisiolgicos sugere que a hiperatividade do ncleo subtalmico, no estado
parkinsoniano, no poderia depender somente da
reduo do tnus inibitrio do globo plido externo
(BEZARD et al., 1999).
81

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Figura 2. Representao esquemtica das alteraes ocorridas na organizao funcional dos ncleos da base na doena de Parkinson,
de acordo com o modelo de Alexander & Crutcher. Fonte: modificado de Alexander & Crutcher, 1990, pp. 266-271.

CRTEX
+

+
D1

D2

ESTRIADO

SNc

TLAMO

GPE

NST

GPI / SNr
Glutamato

MEDULA
ESPINHAL

GABA

Dopamina

Nota: SNc: substncia negra (parte compacta); SNr: substncia negra (parte reticulada); GPE: globo plido externo; GPI: globo plido
interno; NST: ncleo subtalmico, D1 e D2: receptores dopaminrgicos. Linha cheia = funo exacerbada, linha interrompida = funo
diminuda.

A atividade neuronal no globo plido externo

de macacos tratados com MPTP encontra-se diminuda. No entanto, anlises metablicas de atividade celular, como os nveis de expresso da enzima
citocromo oxidase nessa estrutura, mostram um aumento, e no uma diminuio, dessa enzima em
macacos tratados com MPTP ou roedores lesionados
com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). Tambm a expresso da enzima cido glutmico descarboxilase
est aumentada ou normal (no reduzida) no globo
plido de animais lesionados com MPTP. Ao interpretar esses dados, deve-se considerar que registros
celulares apresentam somente um pequeno nmero
de neurnios, no refletindo necessariamente a atividade da maioria deles. Mas a verdade que existe
discrepncia entre o que o modelo descreve e os resultados obtidos com os marcadores metablicos.
82

Uma explicao para essas diferenas poderia

decorrer das conexes recprocas existentes entre o
globo plido externo e o ncleo subtalmico. Axnios do ncleo subtalmico que projetam para o
globo plido externo formam colaterais finos altamente arborizados estabelecendo conexo sinptica
com um grande nmero de dendritos e soma dos
neurnios do globo plido externo. Em contrapartida, os aferentes estriatais que se dirigem para o globo plido externo tm um menor nmero de
colaterais e estes estabelecem conexes sinpticas
com o segmento proximal dos axnios dos neurnios do globo plido externo.
Esse arranjo sugere que o ncleo subtalmico
poderia exercer um efeito excitatrio uniforme e
amplo sobre o globo plido externo, ao passo que o
estriado poderia desenvolver aes inibitrias menos potentes sobre neurnios individuais. Como
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conseqncia desse arranjo, a excitabilidade aumentada do ncleo subtalmico na DP aumenta a atividade metablica no globo plido externo. Porm, a
inibio causada pelo estriado desencadeia um efeito mais poderoso sobre a excitabilidade celular e diminuio na taxa de disparos neuronais (PARENT
& HAZRATI, 1995).
Outro aspecto importante a ser considerado
que o ncleo subtalmico pode ser afetado por outras fontes que no o globo plido externo, como o
crtex sensrio motor, o complexo talmico centro
mediano parafascicular e o ncleo pednculo pontino, o qual envia impulsos excitatrios para o ncleo
subtalmico (FEGER et al., 1997). Assim, a inter-relao entre globo plido externo e ncleo subtalmico assume um importante papel na fisiopatologia
dos ncleos da base na DP, com a possibilidade de
que ambos estejam afetados, levando perda de
equilbrio funcional.
Finalmente, o modelo para a organizao dos
ncleos da base, no estado parkinsoniano, necessita
tomar em considerao que o ncleo subtalmico e
o ncleo pednculo-pontino enviam fibras que causam a excitao da substncia negra compacta, podendo a hiperatividade dessas estruturas contribuir
para o processo neurodegenerativo. Um suporte
para esse conceito que a perda celular na substncia negra compacta prevenida por leses do ncleo subtalmico, em roedores lesionados com 6OHDA, e por leso do ncleo pednculo-pontino,
em macacos lesionados com MPTP (OBESO et al.,
2000b).

CIRCUITO DOS NCLEOS DA BASE E

DISCINESIA INDUZIDA POR LEVODOPA
Embora o tratamento com levodopa na DP permanea como recurso de primeira linha, a longo
prazo (em torno de 6 anos) surgem limitaes no
seu emprego, representadas por perda da eficincia
e flutuaes, ou seja, encurtamento ou inconsistncia do efeito dessa substncia sobre o desempenho
motor.
A levodopa induz ao aparecimento de movimentos involuntrios anormais, em animais com
deficincia de dopamina e em pacientes com DP,
chamados de discinesias. As discinesias ocorrem
como resultado da excessiva inibio nos neurnios
estriatais, que se projetam para o globo plido externo, ocasionando desinibio dos neurnios do globo plido externo, inibio aumentada do ncleo
Sade em Revista
ORGANIZAO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENA
DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

subtalmico e, conseqentemente, reduo dos impulsos excitatrios do ncleo subtalmico. A atividade reduzida do ncleo subtalmico gera atividade
diminuda dos neurnios do globo plido interno e
substncia negra reticulada (fig. 3). Com a diminuio da atividade desses neurnios, h uma reduo
dos seus efeitos inibitrios sobre os neurnios tlamo-corticais, provocando o aparecimento das discinesias (OBESO et al., 2000b; WINKLER et al.,
2002).
Esses eventos foram demonstrados por estudos
eletrofisiolgicos, em que se registrou atividade neuronal aumentada no globo plido externo e diminuio na atividade de disparos nos neurnios do
globo plido interno, durante discinesia induzida
por apomorfina, em macacos tratados com MPTP,
ratos tratados com 6-OHDA e pacientes com DP
(LOZANO, 2000; ZHU et al., 2002). Entretanto,
estudos neurofisiolgicos, metablicos e clnicos sugerem que a discinesia induzida pela levodopa no
deve ser atribuda exclusivamente ao aumento na
atividade do globo plido externo ou reduo na
atividade do globo plido interno (OBESO et al.,
2000b; STEFANI et al., 2002).
Estudos cirrgicos mostraram que leses ou estimulao cerebral profunda, atravs do implante estereotxico de um eletrodo no ncleo subtalmico
ou no globo plido interno, tm efeito antiparkinsoniano razovel, com reduo das complicaes motoras induzidas pela levodopa e atenuao das
respostas motoras de curta durao (LIMOUSIN et
al., 1998; LANG et al., 1997; LOZANO & CARELLA, 2002; PIERANTOZZI et al., 2002).
A expresso da preproencefalina, substncia indicadora da atividade dos neurnios que se projetam do estriado para o globo plido externo, est
aumentada na discinesia induzida pela levodopa.
Esse aumento sugere inibio, e no excitao, do
globo plido externo. Uma possvel explicao para
isso que a encefalina poderia reduzir a liberao de
GABA, atravs de um efeito modulatrio sobre os
potenciais de ao, e os nveis aumentados de encefalina poderiam representar um efeito compensatrio excessiva estimulao de receptores D2 pela
dopamina (BROTCHIE, 2000). Nem todos pesquisadores conseguiram confirmar a associao entre o
aumento da preproencefalina e o aparecimento de
discinesias induzidas por levodopa. Entre eles, Quik
et al. (2002) sugeriram que a expresso aumentada
de RNAm para preproencefalina estriatal est associa83

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da com a leso da via nigroestriatal, mas no com o

desenvolvimento de discinesias.
Um argumento forte contra a atividade diminuda do globo plido interno, como mecanismo primrio para o desenvolvimento das discinesias
induzidas pela levodopa, o achado que a palidotomia, redutora da atividade do globo plido interno,
melhora a discinesia, ao invs de induzi-la (BARON
et al., 1996; LANG et al., 1997). De acordo com o
modelo da via direta, tal leso pode aumentar o movimento tonicamente. Nesse caso, os pacientes apresentam suavizao dos sintomas parkinsonianos,
mas o melhor efeito observado a reduo das discinesias induzidas pela levodopa. Esses resultados
no esperados podem decorrer de danos nos circuitos dos ncleos da base, em razo da terapia intermitente crnica com levodopa, sendo as discinesias
induzidas pela levodopa capazes de derivar de pa-

dres de disparos anormais nos neurnios, que

constituem a sada de informaes dos ncleos da
base (OBESO et al., 2000b; STEFANI et al., 2002).
Os neurnios do globo plido interno que se
projetam para o tlamo possuem um cdigo sinalizador que informa sobre a seleo de programas
motores corretos dos ncleos da base para regies
motoras do crtex. Esses padres de disparos devem incluir outros fatores, alm da freqncia de
disparo, como a durao dos potenciais de ao e o
grau de sincronizao espacial e temporal. Transmitidos ao crtex, eles codificam a facilitao ou a inibio dos movimentos normais ou anormais,
sugerindo que o rompimento desse padro de disparo anormal no globo plido interno contribui,
mais do que a freqncia de disparo per se, para os
benefcios advindos com a palidotomia (OLANOW
& OBESO, 2000).

Figura 3. Representao esquemtica das alteraes ocorridas na organizao funcional dos ncleos da base, na discinesia induzida
por levodopa. Fonte: modificado de Alexander & Crutcher, 1990, pp. 266-271.

CRTEX
+

+
ESTRIADO

D1

D2

+
SNc

TLAMO

GPE

NST

+
MEDULA
ESPINHAL

GPI / SNr
Glutamato

GABA

Dopamina

Nota: SNc: substncia negra (parte compacta); SNr: substncia negra (parte reticulada); GPE: globo plido externo; GPI: globo plido
interno; NST: ncleo subtalmico; D1 e D2: receptores dopaminrgicos. Linha cheia = funo exacerbada.
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Figura 4. Modelo atualizado da organizao funcional dos ncleos da base. Fonte: modificado de BLANDINI et al., 1997, pp. 1.4071.413.

CRTEX
+

+
ESTRIADO

D1

D2

+
SNc

TLAMO

GPE

+
NST

+
MEDULA
ESPINHAL

GPI / SNr
Glutamato

GABA

Dopamina

Nota: SNc: substncia negra (parte compacta); SNr: substncia negra (parte reticulada); GPE: globo plido externo; GPI: globo plido
interno; NST: ncleo subtalmico; D1 e D2: receptores dopaminrgicos.

NOVOS MODELOS FUNCIONAIS

PROPOSTOS PARA OS NCLEOS DA BASE
Atualmente, o modelo clssico de organizao
funcional dos ncleos da base tem sofrido muitas
crticas, por no conseguir explicar a funo dos
ncleos da base de maneira completa, tornando
difcil a compreenso das patologias desses ncleos (BAEV et al., 2002). Uma das principais crticas diz respeito segregao das vias estriatais,
pois os neurnios espinhosos emitem colaterais,
levando a uma interconexo sinptica entre as
vias direta e indireta (YUNG et al., 1996). Somadas a essa, outras crticas apontam a necessidade
da construo de um novo modelo. No h dvida que a organizao dos ncleos da base mais
complexa do que a proposta no modelo clssico e
que o efeito dual da dopamina sobre a via direta e
indireta difcil de ser entendido. Isso porque os
Sade em Revista
ORGANIZAO FUNCIONAL DOS CIRCUITOS DOS NCLEOS DA BASE AFETADOS NA DOENA
DE PARKINSON E NA DISCINESIA INDUZIDA PELA LEVODOPA

receptores D1 e D2 coexistem nos neurnios estriatais e a dopamina atua primariamente para

modular a interao entre glutamato e receptores
dopaminrgicos, mais do que excitar ou inibir diretamente os neurnios estriatais (KOETTER,
1994).
Esse modelo tambm exclui evidncias de
inervao dopaminrgica de regies extra-estriatais, incluindo o globo plido externo, o globo
plido interno, a substncia negra reticular e o
ncleo subtalmico, alm de desconsiderar o volume de receptores dopaminrgicos localizados
fora do estriado (OBESO et al., 2000b). Da mesma forma, no explica o papel dos interneurnios
colinrgicos estriatais, a existncia de interneurnios dopaminrgicos estriatais, as diferenas anatmicas e funcionais entre os diferentes neurnios
estriatais originados na matriz estriassomal e no
estriossoma, a importncia de outras regies,
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como o ncleo pednculo-pontino e o complexo

talmico centro mediano parafascicular, assim
como a vasta colaterizao axonal que interconecta os ncleos da base (PARENT, 1990; GONZALO et al., 2002). Desse modo, foi proposto
um modelo atualizado da organizao dos circuitos dos ncleos da base (fig. 4).
Nesse modelo atualizado, o ncleo subtalmico evidencia-se no circuito, ressaltando suas
conexes recprocas com estruturas, como a substncia negra (parte compacta) e o globo plido
externo, e a modulao pelo crtex cerebral. Assim, a atividade dos neurnios desse ncleo pode
ser afetada por outras estruturas, alm do globo
plido externo, e a hiperatividade observada na
doena de Parkinson, tanto no ncleo subtalmico quanto no globo plido interno, no decorreria unicamente do tnus inibitrio da parte
externa do globo plido.
As conexes recprocas entre globo plido externo e ncleo subtalmico, inseridas no novo
modelo, poderiam explicar por que, na doena
de Parkinson, apesar da inibio dos neurnios
do globo plido externo, estudos bioqumicos e
eletroencefalogrficos evidenciam alta atividade
metablica nesse ncleo. O arranjo anatmico
existente entre esses ncleos sugere que as
conexes entre ncleo subtalmico e globo plido estejam exercendo um efeito excitatrio geral,
ao passo que o estriado gera um resultado inibitrio mais forte, agindo sobre os neurnios individualmente (PARENT & HAZRATI, 1995).
O modelo novo tambm evidencia a existncia de projees dopaminrgicas da substncia
negra (parte compacta) para o ncleo subtalmico e dele de volta para a substncia negra. Como
a sndrome parkinsoniana resulta da falta de mecanismos compensatrios para estabilizar a rede
dos ncleos da base, a inter-relao entre globo
plido externo e ncleo subtalmico, e entre esse
e a substncia negra, provavelmente desempenhe
um papel na patofisiologia da doena de Parkinson.
Crticas ao Modelo Atual Apesar de o novo
modelo responder algumas das questes levantadas pelos pesquisadores, permanece o questionamento de como a deficincia de dopamina
poderia romper a fisiologia dos ncleos da base.
Por exemplo, no apenas o ncleo subtalmico,
como ilustrado na figura 4, mas tambm o globo
plido (pores interna e externa) e a substncia
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negra reticulada recebem projees dopaminrgicas

(JOEL & WEINER, 2000). Embora essas fibras sejam menos abundantes que as nigroestriatais, elas
poderiam exercer um efeito regulador sobre o
circuito interno dos ncleos da base. Desse modo, uma nova viso dos ncleos da base teria de
levar em considerao que o funcionamento inadequado de um ncleo afeta dramaticamente os
demais componentes de um circuito. Logo, alm
das alas motoras corticais-ncleos da base-corticais, preciso tomar em conta a existncia de circuitos internos, atravs dos quais a fisiologia dos
ncleos possa ser assegurada mediante estabilizao
providenciada por mecanismos de retroalimentao.
Finalmente, o ncleo pednculo-pontino, que
recebe projees do ncleo subtalmico e, juntamente com este, projeta para a substncia negra
(parte compacta), estimulando-a, como tambm
o ncleo talmico parafascicular, que projeta de
maneira individualizada para o ncleo subtalmico e o estriado, devem ser estudados em detalhes
nos estados normal, parkinsoniano e discintico,
em um novo modelo. Por sua vez, o ncleo subtalmico estimula os ncleos pednculo-pontino
e parafascicular, sugerindo que essas estruturas
funcionem de modo associativo, podendo desempenhar um papel importante na fisiopatologia da
DP (FEGER et al., 1994; ORIEUX et al., 2000).

CONSIDERAES FINAIS
O entendimento da funo dos ncleos da base
na DP e na discinesia induzida pela levodopa um
desafio que vem se estendendo h anos. O modelo
funcional do circuito dos ncleos da base parece ser
mais complexo que o proposto por Alexander e
Crutcher, fazendo-se necessrio um novo modelo
diante do grande nmero de questes anatmicas,
funcionais, clnicas e experimentais no respondidas. Novos modelos poderiam contribuir incisivamente para o entendimento da participao dos
ncleos da base na programao e execuo de movimentos voluntrios e do aparecimento de discinesias resultantes do tratamento da DP com agonistas
dopaminrgicos e, acima de tudo, para a obteno
de terapias que reduzam os efeitos parkinsonianos,
sem gerar complicaes motoras futuras.
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Submetido: 9/ago./2002
Aprovado: 11/dez./2002

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