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FARMACOLOGA 2015

Farmacodinamia I
Farmacodinamia = Como el frmaco
modifica las funciones fisiolgicas normales
y anormales del organismo.
Blanco farmacolgico hablamos de nivel
celular y sub celular.

Frmaco:
es
un
principio activo, es la
sustancia
especfica
que va a generar el
efecto farmacolgico, y
el medicamento es la
forma
en
que
se
presenta ese frmaco.

Blanco Farmacolgico es
aquella que est a nivel celular o
subcelular donde se va a unir el
frmaco finalmente ya que deben
haber pasado etapas de la
farmacocintica: absorcin,
metabolizacin, distribucin la
excrecin va despus. Se han
descrito 4 tipos de estructuras
que constituyen blancos:

Enzimas
Canales inicos
Transportadores
Receptores
Los canales inicos son protenas de membrana que
permiten el paso
de iones por este poro del canal, que genera cambio de potencial de
membranas. Se encuentran cerrados, abiertos, refractarios etc.

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Los transportadores a diferencia con los canales ionicos, podran requerir
ATP, y transportan moleculas de tamao mucho ms grande, permite el
movimiento que por su naturaleza hidroflica no se moveran fcilmente a
traves de membrana.
Finalmente receptores son protenas que tambin habitualmente
localizadas en la membrana celular, estos de aqu abajo son los mas
conocidos acoplado a protena G, este tipo son extremadamente
importantes ya que en el organismo existe una gran cantidad de receptores
acoplados a proteina G como ej el sistema beta-adrenergico. Por lo que son
un buen blanco farmacologico, mas incluso que todos estos, si se ordenara
secuencialmente la importancia el numero 1 seria los receptores, enzimas
canales ionicos y transportadores.
Aqu aparece entre comillas receptor farmacologico para que no se
confunda con un blanco farmacologico.
Como se producen las interacciones entre un frmaco y su blanco
farmacolgico, mediante que tipo de interacciones debera unirse?
Interacciones debiles ej. Puente de hidrgeno, fuerza de Van del Waals,
interacciones inicas los menos interacciones covalentes.
El
agonista
parcial:
podemos tener una alta
concentracion se da en
determinados tejidos, no
se observa un 100% de
respuesta
Inverso: se puede unir a
todos o no a todos pero
disminuye la actividad.
Qu
es
actividad
constitutiva o basal de un
receptor? esto se
refiere a que este receptor esta activo que en ausencia de ligando se
observa una respuesta, es un fenomeno que no es tan comn o frecuente,
que en ausencia de ligando se esta observando una respuesta, por lo tanto
para tener en cuenta el que aquel ligando para que se le denomine agonista
inverso necesita en primer lugar como requisito que al receptor al que se
une tenga esa actividad basal, entonces el requisito para poder pensar que
el farmaco sea un agonista inverso, que el receptor este activo en ausencia
de ligando.
Hay una teora que explica esto que se denomina la teoria de los dos
estados de un receptor. No es lo mismo que un antagonista, antiguamente
era un antagonista negativo la forma de referirse.

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Esta figura solamente se las mostrare para

hacerse una idea de cundo se administra
un frmaco, que es lo que sucede antes de
tomar un medicamento, lo que se define
como sustancia qumica es el ligando
normal endgeno, entonces se une el
ligando al receptor, y genera una actividad
celular normal, que pasa cuando se
administra un frmaco que es un agonista,
tenemos la sustancia endgena ms el
frmaco el frmaco se une al mismo lugar
en el receptor y se produce un incremento
Cuando estamos en presencia de un frmaco que es un antagonista que
ocurre, tambin esta la sustancia endgena pero ser ese frmaco el
antagonista que se va a unir al receptor en vez del agonista.
Bueno para explicar cmo
funcionan estos vamos a
partir por los agonistas
totales y parciales, es que se
comenz a desarrollar la
teora de ocupacin de
receptores, asume que la
respuesta de un organismo
se produce en la ocupacin
de un receptor por un
frmaco o por un ligando
(aqu usare indistintamente
la palabra ligando o frmaco
como sinnimo)
Se basa en esta ecuacin que esta formada por el frmaco y un receptor
serann los reactantes que vieron en quimica que genera un complejo
frmaco-receptor, pero finalmente se traducira en una respuesta. Esta
teora ha evolucionado a lo largo de la historia

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Modelo de Clark: resume los
sgtes aspectos indica que la
unin frmaco receptor es un
proceso reversible, a mayor
nmero de receptores ocupados
mayor efecto farmacolgico y
dice que la respuesta mxima
se alcanza cuando todos los
receptores estn ocupados, es
decir que nos estara definiendo
esto sera agonista total.
Se
encontraran
con
esta
frmula es un reflejo que nos
indica, como es esa respuesta
biolgica, esta f minscula
sea si sabemos la proporcin de receptores ocupados tenemos un reflejo
del efecto de la respuesta biologica. La F mayscula significa la
concentracin de farmaco y aqu aparece una constante que es la de
disociacin en el equilibrio, habitualmente eso se escribe con mayuscula KD
ya que eso nos indica que estamos en el equilibrio. Kd no esta en el
equilibrio
Cuando hablamos de KD es una divisin entre KD y KA.
Cmo se refleja el equilibrio? Que es reversible y esta proporcionado que
esta ka es similar a kd.
La kd se obtiene de esta frmula ( hay que ver en un libro como se obtiene)
La KD de un receptor se usa como indicador de la afinidad entre el ligando y
el receptor por ej KD muy pequeo- es un indicador de alta afinidad se
requiere muy poco ligando e inmediatamente se va a unir.

Modelo de Ariens: Que utiliza la misma frmula anterior, si uds

miran la frmula es practicamente lo mismo slo que incorpora esta
otra constante que se llama actividad intrinsica que es propia del
receptor,
esto
tiene
bastante
importancia
para
definir
matematicamente a un agonista parcial o total, el rango de valor que
puede tener alfa, si alfa es igual a 1 fijense uds que va a pasar
tendremos una respuesta total o maxima, cuando alfa esta entre cero
y uno, significa que todo este valor se va a multiplicar, si no que
tendremos una fraccin de respuesta maxima.
Qu pasa cuando alfa es igual a cero? se anula todo por lo tanto no
hay respuesta del agonista estaremos en presencia de un
antagonista.

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Modelo de Furchgott Y fijense en la formula muy parecida la

respuesta dice que es funcion del estimulo del agonista en este caso,
aca se incorporan dos tipos de constantes este epsilon que se refiere
a una eficacia instrinsica, pero en este caso es una propiedad del
agonista, no del receptor ademas se introduce el numero de
receptores presentes en el tejido para finalmente determinar el tipo
de respuesta aca igual hablamos si es un agonista total o parcial.

Modelo de Black y Leff:

Aca se involucra la proteina G y el estado del receptor si esta activo o
no.

Ac ya hablaremos de los
antagonistas, tenemos la misma
ecuacin que pasa se genera el
complejo frmaco receptor, ac
estn las constantes, KA o KD o
tambin se dice k1 o k-1
dependiendo si es de asociacin
o disociacin, este complejo
podra generar la respuesta o no
generar la respuesta, si ven
ambas ecuaciones (frmaco A y
B) en ambas se ve que el
frmaco se une al receptor,
forman complejo, significa que
Entonces en ambos casos se produce la ocupacion, tienen afinidad, si
seguimos mirando que pasa mas alla que aparece otra constante que no es
mayormente importante. La activacin esta dada por el termino eficacia,
que significa que la interaccin produce una respuesta, por ej este farmaco
produce una respuesta, tiene eficacia, el b se une pero no genera una
respuesta. Un antagonista sera una interaccion que de todas maneras hay
pero no genera respuesta, tiene afinidad pero no tiene eficacia. Un
agonista tiene afinidad y tambien tiene eficacia, esa es la
diferencia. Todos los antagonistas tienen afinidad.
Uds saben que hay muchos farmacos que son antagonistas,
antihipertensivo, antagonista receptor beta adrenrgico, hay antagonistas
del receptor de angiotensina. sea los ligandos que son antagonistas son
los que compiten con el ligando endogeno, reduce la unin de ese ligando
endogeno, por eso ud observa un efecto terapeutico medible, que ocurriria
si no esta ese ligando endogeno y la persona toma ese antagonista, no se
ve ni una respuesta, cuando observan una respuesta es por que esta el
ligando. Un agonista y antagonista ambos tienen afinidad pero uno solo
tiene eficacia.

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NO confundir con los
grficos de farmacocintica,
aqu no va tiempo.
Puede ser dosis o concentracin
respuesta.
Que nos est indicando esto, es
una curva saturable,
habitualmente esto se grafica
como porcentaje de respuesta
mxima, aqu vemos un
parmetro que es bastante
importante para comparar
potencia
dosah?
frmacos
que
Cmo se definira la concentracion efectiva 50 con
lo que entre
uds ven

es
la
denominada
concentracin
Es la concentracin de frmaco para generar el 50% de la
efectiva 50
respuesta.
Cmo lo haran para ubicar la EC50, si les pido cual es la concentracin?
Ubicaran 50 y interpolarian la linea hacia abajo.
Se usa ms el segundo grfico que utiliza logartmo, se genera esta curva
sigmoidea que es mucho ms fcil establecer la concentracion EC50
Se fijan que ac podemos
comparar un frmaco x con un
frmaco y, cul es ms
potente? El X ya que necesita
menos concentracin para
alcanzar la EC50, porque
necesita menos concentracin
para alcanzar el 100% de
respuesta lo ideal es usar la
EC50.
Cul de los dos es ms eficaz?
Ambos.
De una curva dosis respuesta que
se
puede
obtener:
eficacia
potencia,
en
trminos
numricos no se
puede
determar afinidad.