Cromozomii sexuali; cromatina sexual

Sex gonadic i sex fenotipic

Gena SRY
Hormoni
Receptori hormonali.
Hermafroditism i pseudohermofroditism.
Inactivarea cz X
Aneuploidii gonosomale
Sindromul KLINEFELTER
Sindromul TURNER

Diferenierea sexual: 4 componente

Sex gonadic
Sex somatic (fenotipic)
Caracteristici sexuale teriare (contiina
apartenenei la unul din sexe)
Orientarea sexual.

Determinismul sexual
Regul general: prezena cz. Y diferenierea
gonadei masculine i a caracterelor sexuale
masculine;
Pe cromozomul Y se afl gena trigger a crei
activare = primul movens ( la ~ 4 sptmni dup
fertilizare) n cascada de evenimente ce
declaneaz diferenierea gonadei masculine.
Dup difereniere, testiculul, prin secreia
androgenilor va determina diferenierea
caracterelor sexuale secundare masculine.
n absena genei SRY se va diferenia gonada
feminin care, prin sintetiza de estrogeni va
determin diferenierea fenotipului .

Identitatea sexual
Eveniment

Moment al
diferenieii

Cromozomial
/sexul genetic

XY=brbat
XX=femaie

Fertilizrii

Sex gonadal

Gonada nedifereniat
devine testicul sau
ovar

6 spt. dup
fertilizare

Sex fenotipic

Diferenierea organelor 8 spt dup

genitale interne i
fertilizare
externe
pubertate

Identitatea
sexual

Contiina apartenenei
la un sex

Copilrie

Determinism sexual
Gonade indiferente i 2 seturi
de ducte genitale

Diferenierea este
dictat de
informaia genetic a
cromozomului Y
Se dezvolt 2 tipuri de
ducte genitale .

Cromozomii sexuali
La nivel celular sexul
este determinat de
prezena cz. sexuali
XY
XX

Biophoto Associates/Photo Researchers

Sexul cromozomial

XY

XX

X conine sute de gene funcionale

Y conine un nr. mult mai mic de gene
- Gena SRY, gena trigger care determin
transformarea gonadei indiferente n testicul
- gene implicate n spermatogenez
- gene ce controleaz caractere somatice,
- o mare cantitate de ADN repetitiv.

Gene pe cromozomul Y
A fost prima oar
vizualizat n 1923
La extremitile braelor se
gsesc regiunile
pseudoautosomale PAR1
i PAR2 la nivelul crora
pot avea loc recombinri
ntre cromozomii X i Y

Cromozomul Y i genele implicate n

determinismul sexual
prezint 2 regiuni omoloage cu regiuni
corespunztoare de pe crz. X situate la
ambele extremiti ale braelor (~5% din
secv. crz. Y)
Pseudoautosomal regions (PAR)

Au loc fenomene de recombinare n timpul

gametogenezei
Restul de 95% = MSY (male-specific region of the
Y)

Cromozom
Y

Inversarea
sexului gonadic
i fenotipic
23,X (+SRY)+23,X46 XX (+SRY)
sex gonadic i fenotipic masculin dar
infertili
23Y (-SRY)+ 23X 46 XY(-SRY)
sex gonadic i fenotipic feminin
- aceeai situaie n cazul unei mutaii
punctiforme n gena SRY;
- Ovare mici ce conin un nr. mic de ovocite

Obinerea oriceilor transgenici pentru gena SRY

Nucleii ovulelor fertilizate, XX au fost injectate cu

secvene ADN ce conineau gena Sry i apoi
transferate la mame-surogat.
Gena Sry s-a ncorporat aleator n cromozomi i s-a
transmis subsecvent n cursul diviziunilor celulare.
Dup natere, animalele au fost cariotipate pt.
stabilirea sexului cromozomial i a prezenei genei
SRY.

oricei genotipic de sex , (XX) dar fenotipic masculi

XY male

XX male

Rolul genei SRY

1. Initiaz cascada de evenimente ce determin transformarea
gonadei bipoteniale n testicul.
a. Gena SRY este exprimat n creasta genital a embrionului
chiar nainte de diferenierea testiculului.
b. microinjecia genei Sry n embrionul de oarece XX
determin diferenierea sexului ;
c. Peptidul SRY este un factor de transcripie ce regleaz
expresia altor gene implicate n diferenierea testiculului.

2. Activeaz celulele Sertoli pt a produce hormonul antimullerian ce determin regresia ductelor Mulleriene.
3. Stimuleaz celulele Leydig cells s secrete testosteron care
va determina diferenierea ductelor Wolff n epididim, vase
deferente i vezicule seminale
- Conversia testosteronului n dihydrotestosteron (DHT) va
determina diferenierea uretrei, prostatei i penisului.

SRY activeaz o cascad de evenimente

(acioneaz ca factor de transcripie)

Determinismul sexual
La momentul fertilizrii - este stabilit sexul genetic
n spt 6-7 - diferenierea gonadic
- dac gena SRY este prezent -difereniere testicul
- absena SRY - difereniere ovar
SRY - gen trigger

Receptori hormonali i mecanisme de

reglare genic
Receptorii de androgeni (AR) sunt codificai de o gen
situat pe cromoz.X
Mutaiile n aceast gen determin o form de
pseudogermofroditism masculin denumit sindromul
testiculului feminizant
Genetic: 46XY, cu gena SRY funcional
Dei testiculele secret o cantitate normal de androgeni,
celulele somatice nu pot rspunde la
androgenifenotip feminin i sterilitate; organe
genitale externe feminine; absena derivatelor
Mulleriene.

Sindromul testiculului feminizant

Gena SRY funcional determin dezvoltarea
testiculului ce va produce AMH (ce determin
involuia ductelor Mulleriene) i testosteron
Celulele somatice nu pot rspunde la
androgeni dar pot rspunde la cantitile mici
de estrogeni sintetizai de glandele
suprarenale.
La natere: este declarat sexul feminin.
Nu prezint 1/3 sup. a vaginului , uter sau
trompe (derivate Mulleriene).

Sex cromozomial XX?

- Diferenierea ovarului n absena genei SRY

- n absena testosteronului ductele Wolff

degenereaz
- In absena AMH, ductele Mulleriene se
difereniaz n uter, trompe i poriunea superioar a
vaginului.

Diferenierea sexual

Strile de intersexualitate la nivelul caracterelor

sexuale primare i secundare
Hermafroditismul adevrat (intersexualitate la nivelul
caract. sexuale primare)
- Prezena ambelor tipuri de gonade, ambele fiind
funcionale (ovotestis/ovar sau Ovar/testicul)
- Mecanism genetic: prezena unui segment de pe
cz.Y translocat pe X sau alt cromozom somatic sau
existena unor mozaicuri gonosomale.
Pseudohermafroditism
- intersexualitate la nivelul caracterelor sexuale
secundare;
- masculin i feminin

CLASIFICAREA INTERSEXUALITII

1. Virilizarea ftului genetic feminin

Pseudohemaphroditism feminin
2. Masculinizarea incomplet a ftului de sex
masculin
Pseudohermaphroditism masculin (Femeia XY)
3. Prezena ambelor tipuri de gonade
Hermaphroditism adevrat
4. Anomalii cromozomiale
Disgenezia gonadal mixt ( 45,X0 / 46,XY)

Ct de frecvente sunt cazurile de intersexualitate

n populaie?

~1/ 2000 n.n.

98 % din cazuri sunt determinate de
hiperplazia adrenal congenital
(afeciuni A.R.)

Anomalii fenotipice determinate de mutaii

genice.
Mutatii n gena SRY
(SRY nefuncional sau mutaii
n receptorul SRY)
Mutaii n gena hormonului
Anti-Mullerian
(sau n receptorul de AMH)
Mutaii n gene implicate n
sinteza
testosteronului
Mutaii n gena ce codific
enzima 5 reductaza ce
transforma
T n DHT

ovare, i fenotip feminin

persistena ductelor Mulleriene la sexul masc

dezvoltarea fenotipului feminin

masculinizare la pubertate

organe genitale externe feminine

organe genitale interne masculine

Alte gene implicate n diferenierea

sexual
WT-1 : este necesar pt diferenierea i meninerea
tesutului gonadic
SF-1: un receptor nuclear exprimat n toate esuturile
cu activitate steroidogenic; este reglator al genei ce
codific AMH
SOX-9: determin afectarea congenital a formrii
cartilajelor i oaselor, afeciune care este nso it
frecvent de intersexualitate XY
- SOX-9 : secvena peptidic este asemntoare cu a
factorului SRY i se pare c este implicat n
diferenierea gonadic

Alte gene implicate n diferenierea

sexual
DSS (DAX-1) (dosage-sensitive sex
reversal).
- screeningul femeilor 46XY cu gena SRY
normal a identificat duplicaii ale genei
DSS

WNT4 (factor implicat n diferenierea

ovarian)
- Inhib sinteza androgenilor gonadali i
suprim diferenierea sexual masculin

HERMAPHRODITISM ADEVRAT

Gonade :
- ovar pe o parte i testicule controlateral
sau
- bilateral ovotestis
Cariotip :
46,XX cel mai frecvent (57%); XY(13%) sau
XX/XY(30%)
Organe genitale interne :
ambele derivate mulleriene i wolffiene
Fenotip variabil
Biopsie gonadal pentru confirmarea diagnosticului

Gena SRY

Diagnosticul hermafroditismului:
a. 46, XX cu fenotip masculin, un fragment
de pe crz. Y este transferat pe crz X.
b. femei cu formula cromozomial 46, XY
prezint mutatii n aceeai regiune pe crz.
Y.

Hermafroditism adevrat =
intersexualitate la nivelul caracterelor
sexuale primare (gonadic)
Formula genetic 46, XX/ 46, XY:
chimera, prin fuzionarea a 2 embrioni
de sex diferit mozaic celular ( XX/XY)
diferenierea ambelor tipuri de
gonade ( ovar/testicul) ambiguiti la
nivelul organelor genitale; frecvent
ginecomastie (dezvolt. gl. mamare).

DISGENEZIA GONADAL MIXT

Caracterizat prin prezena unilateral a unui testicul, frecvent situat intra-abdominal
Contralateral, gonada este transformat ntr-o bandelet fibroas
Formula cromozomoal cea mai frecvent este 45,XO/46,XY (mozaicisme ce implic
cz.Y)
Este a doua cauz ce determin ambiguiti genitale dup hiperplazia adrenal
congenital.
Gonadele disgenetice transformate fibros se asociaz cu prezena ipsilateral a
derivatelor mlleriene (uter unicorn, trompe uterine)
Testiculele bine-difereniate cu celule Sertoli i Leydig prezint ipsilateral ducte
wolffiene nu i mlleriene
-nu exist celule germinalesterilitate
Creterea riscului de malignizare gonadic (15-20%): gonadoblastom, disgerminoame
Secreia hormonal a testiculului este normal post-pubertal
Disfuncia testicular este rspunztoare de prezena ambiguitilor genitale
Spectrul fenotipic variaz de la fenotipuri ~ sdr. Turner, la prezena ambiguitilor
genitale (~pseudohermafroditismului masculin) sau chiar cu fenotip normal masculin

Pseudohermafroditismul masculin
Formula cromozomial: 46,XY
-Gonade masculine (gena SRY funcional)
-Exemplu : deficitul activitii 5a-reductazei
- Testiculele produc AMH - degenerarea ductelor genitale
interne feminine,
- Testiculele produc testosteron dezvoltarea ductelor
genitale interne de tip masculin;
- Nu se sintetizeaz dihidrotestosteron
- nu se difereniaz organele genitale externe masculine
- evoluie spre fenotipul indiferent feminin
- sunt declarai la natere de sex feminin
- masculinizare dup pubertate prin hipersecreie de testosteron

Sindromul testiculului feminizant

- Genetic XY i fenotip feminin
- Gonade masculine
- sinteza AMH degenerena ductelor de tip feminin
- sinteza testosteron i DHT
- mutaii n gena ce codific receptorul de androgeni situat pe
cz.X
- celulele nu rspund la androgeni
- difereniere sexual ca i cum nu s-ar sintetiza androgeni
- degenerena ductelor Wolff
-spre deosebire de deficitul de 5- reductaz
- nu pot rspunde la androgeni la pubertate
- dezvoltarea glandei mamare.

Deficitul enzimatic al sintezei androgenilor

46-XY/SRY
Testicule; AMH
(defect in sinteza
testosteron)

precursorii testosteronului
sunt crescui
Ambiguiti
organe genitale
externe

Deficite enzimatice transmise

Autosomal Recesiv :
-20-22 desmolaza
-3--ol-dehidrogenaza
-17- -hydroxilaza
-17,20-desmolaza
-17hidroxisteroidoxidoreductaza

Organe genitale
interne
masculine

Diagnosticul femeilor XY
Concentraia Testosteron

Normal pentru
sexul masculin

Concentraia precursorilor
testosteronului
crescut
Deficit
enzimatic
steroidian

sczut
Absen
testicule sau
cel. Leydig
Explorare
chirurgical

DHT

sczut

Normal

Sdr. testiculului
Deficit
feminizant
5 -reductaz

Pseudohermafroditismul feminin
Expunerea produsului de concepie la o surs de
androgeni
> spt 12 de via intrauterin malformaii minore
ale organelor genitale externe (megaclitoris)
< spt 12 de via intrauterin malformaii
genitale majore
Surse de androgeni:
Prezena la mam a unei tumori virilizante de
ovar;
Administrarea de androgeni n timpul sarcinii;
Ft cu mutaii n genele ce codific sinteza unor
enzime implicate n metabolismul androgenilor
(Sdr. adreno-genital congenital)

Corpusculi Barr
46,XX

46,XY

Mecanisme de compensare genetic n cazul genelor situate pe cz. X

Inactivarea cromozomului X
- n fiecare celul somatic la sexul feminin doar unul din cei 2
cromozomi X este funcional
-Inactivarea este aleatorie; organismul feminin = mozaic celular
n care este inactivat fie X-ul matern, fie X-ul patern
- Mecanism necesar pt. a menine echilibrul genetic ntre sexe
( au de 2 ori mai multe gene corespunztoare cz. X)
- Cromozomul X inactiv este vizualizat ca i corpuscul Barr;
- inactivarea are loc precoce n timpul perioadei embrionare.
- descoperit de Barr n 1949 n nucleii celulelor somatice ale
pisicii

Form corpuscul X
Corpuscul heterocromatic cu dimensiuni de 1-1.5m
vizibil n interfaz, aderent de membrana nuclear, de
form triunghiular sau ovalar.
Corpuscul X

nuclei ai celulelor epiteliale din mucoasa

bucal

Corpuscul Barr
Caracteristic doar sexului (46,XX); nu
exist la sexul (46,XY)
Nr = Nr. cz. (X) 1

XXY () cu 1 corpuscul Barr

XXX () cu 2 corpusculi Barr.

Barr Bodies are Inactivated X Chromosomes in

Females

Sdr.Klinefelter

Sdr Turner

# corpusculi Barr =N-1

Nr. corpusculi
Barr
Formule
genetice:
45,X
46, XY
47, XXX
47,XXY
48,XXXY
49, XXXXY

Factori ce influeneaz apariia

corpusulilor sexuali
Activitatea metabolic a celulei ( activitate
metabolic sczut frecven crescut);
Activitatea mitotic a celulei (celule aflate n
diviziune rapid cel embrionare - frecven
redus)
Tipul de celul examinat (neuronifrecven );
Vrsta celulei;
Vrsta individului (n.n. frecven redus);
Administrarea de hormoni i medicamente;
Tehnica folosit

Inactivarea unui cromozom X, mecanism de

compensare genetic
La mamifere doar nucleii celulelor somatice femele conin un
corpuscul Barr (form intens condensat a cromatinei).
Mary Lyon a explicat acest fenomen:
a. Corpusculul Barr reprezint un cromozom X mult
condensat n interfaz i relativ inactiv genetic (lionizare) ;
inactivarea unui cromozom X este necesar pt. a se
asigura echilibrul genetic funcional ntre cele 2 sexe.
Inactivarea are loc precoce n timpul vieii intrauterine
( ziua 16 postfertilizare ).
Este aleatorie
(X matern/X patern)

d.

e.

Toate celulele care rezult prin diviziunea unei celule

pstreaz acelai pattern de inactivare ca i celula mam
organismul feminin = mozaic genetic.
exemple:
i. Pisicile () calico au blana cu pete de culori diferite
(negru/orange)

ii. Dispazia ectodermal anhidrotic este o afeciune

X-linkat n care la sexul exist zone de piele cu/ fr
glande sudoripare.
f. Lionizarea explic de ce prezena
cromozomilor X suplimentari este
relativ bine tolerat; acest lucru
nu este valabil i pt. cromozomii
somatici ( moartea produsului de concepie).
g. Nr. corpusculi Barr = Nr crz. X -1

Mozaicism ce relev inactivarea aleatorie a unui

cromozom X

Femeie heterozigot
cu displazie
ectodermal
anhidrotic

Regiuni unde
glandele
sudoripare
sunt absente

Petele de culoare orange i negre reflect

inactivarea aleatorie a unui cromozom X;

Lyon-Hypothesis: X-inactivation
celul embrionar

inactivare aleatorie precoce .

Pete de diferite
culoari

Dovezi ale inactivrii funcionale a

genelor de pe cz. X
Gena G6PDH, situat pe cz. X codific
enzima glucozo-6 fosfat dehidrogeneza
implicat n metabolismul glucozei;
Nivelul enzimei G6PDH este acelai la
femeia 46, XX, 47, XXX, dar i n cazul
formulelor genetice 46, XY, 47, XXY, 48,
XXXY.

Lionizare = mecanism de compensarea

genic
Asigur expresia egal a genelor
situate pe crz.X la cele 2 sexe;
n fiecare celul somatic la sexul
doar un singur crz.X este activ.
Femeile sunt heterozigote pentru
genele situate pe crz. X (mozaicism
genetic)

Mecanismul compensrii genetice n cazul

genelor X-linkate

Nucleii celulelor somatice ale organismelor de sex la mamifere conin

un corpuscul Barr-un cromozom X mult inactivat n interfaz i inactiv
genetic.

Majoritatea genelor situate pe cz. X ce va deveni heterocromatic sunt

inactivate; inactivarea nu este definitiv.

Inactivarea este aleatorie i ncepe n ziua 16 post-fertilizare.

Celulele fiice ale unei anumite celule pstreaz acelai patern de

inactivare ca i celula-mam mozaic celular.

Formarea corpusculului Barr asigur o tolerabilitate bun a cz. X

suplimentari; (XXY posed 1 cz. X inactivat; XXX posed 2 cz. X
inactivai, etc.).

n mecanismul inactivrii in rol esenial l are regiunea denumit

X -inactivation center (Xic). Gena Xist codific un tip particular de
ARN care acoper i inactiveaz cz. X.

Corpusculul Barr poate fi uor de evideniat n celulele epiteliale i

PMN din sngele periferic.

Mecanismul Inactivrii cromozomului X

Xq- X-inactivation center (Xic)
~ 1 million pb.
localizat gena Xist (X-inactive specific
transcript) ce codific un tip special de ARN
cu rol important n inactivare

gena Xist este activ doar pe crz. X ce va

deveni inactiv
Deleii n aceast zon determin imposibilitatea
inactivrii crz.X

Alte mecanisme implicate n inactivarea

funcional a cz.X:
metilarea ADN-ului ( cultivarea cel. n
prezena 5-azocitozinei care previne
metilarea ADN reactivarea cz.X
inactivat).
Acetilarea histonelor

Aneuploidiile cromozomilor sexuali

Aneuploidii= aberaii cromozomiale numerice

4 tipuri de aneuploidii gonosomale:
Sindromul Klinefelter: 47, XXY; 48, XXXY, 49, XXXXY
Sindromul Jacobs: 47,XYY
Sindromul Turner 45,XO
Sindromul triplo-X: 47,XXX sau 48, XXXX

Rezultatul unor nondisjunctii:

Anomalii de segregare ale cromozomilor n
timpul meiozei sau mitozei
Non-disjuncii n meioza I sau IIgamei
nulisomici sau disomici care, prin fertilizare cu
gamei normali formeaz zigoi cu trisomie, 47
cromozomi sau cu monosomie, 45 de
cromozomi.
Non-disjuncii n mitoz mozaicuri celulare de
tipul 46,XX/45,X

Gamei aneuploizi

Sindromul Klinefelter (47,XXY)

cromatina X
( corpuscul
Barr )

E posibil: formula genetic XY i

fenotip feminin?
2 situaii:

1. Gena SRY inactivat prin

mutaienu se difereniaz gonada
nu se sintetizeaz
androgenifenotip feminin.
2. Sindromul testiculului
feminizant, exist o rezisten la
aciunea androgenilor (mutaie n gena
ce codific receptorul de androgeni):
cariotip XY, gen SRY funcional,
gonad , dar celulele somatice nu pot
rspunde la androgeni fenotip
feminin dar lipsa derivatelor Mulleriene
(uter, trompe uterine, poriunea sup. a
vaginului).

Care din urmtoarele aneuploidii sunt

caracterizate de prezena corpusculilor Barr
n celulele somatice:
a.
b.
c.
d.

Sdr. Turner;
Sdr. Triplo X
Sdr. Klinefelter;
b i c

Gena situat pe cromozomul ... are un rol major

n determinismul sexual.
a. SRY, X
b. SRY, Y
c. Xist, X;
d. AZF, Y

Pseudohermafroditismul masculin este

definit de prezena urmtoarelor
caracteristici:
a. Fenotip feminin, gonade masculine,
formula genetic 46, XY;
b. Fenotip masculin, gonade feminine,
formula genetic 46, XX
c. Fenotip feminin, gonade feminine,
formula genetic 46, XX;
d. Fenotip masculin, gonade masculine,
formula genetic 46, XX

Inactivarea unui cromozom X poate fi

utilizat n cazul genelor X linkate pentru a
identifica femeile care sunt:
a. Homozigote neafectate;
b. Heterozigote;
c. Homozigote afectate.
Care este probabilitatea ca un brbat s
moteneasc cromozomul Y de la
bunicul su matern?

Pisicile calico sunt n general femele (cu

genotipul XBXb) dar uneori acest fenotip
apare i la motani. Care este genotipul
masculilor calico?

a.
b.
c.
d.

XBXB
XBY
XbYY
XBXbY