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  • Lectura 20-Errores Innatos Del Metabolismo

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    Jaxlos estamos compuestos por numerosas moléculas com- pilejas que se disponen jerirquicamente en ef espacio para canstituir e¢lulas, tejidos, Gryganos y, Finalmente, un ser hu- mano completo. estas maléculas se componen de elementos individuales que pueden sintetizarse de forma endogena u ‘obtenerse del exterior. Una ver formadas, estas moléculas no permanecen estiticas, sino que son constantemente sinteti~ ralas, degradahas y excretadas, y a veees recicladas, en una «danza» metabilica estrietamente y denomind a estos irastornos «errores innatos tel metabolissno», establecien do asi la piedra angular de la genética bioquimica contem- poriinea. La AKU es un raro trastorno en el que el dcido homo- entisico (HIG), un metabolite intermediario del metabo- lismo de la fenililanina y de la tiresina (fig. 7.1), se exereea cn grandes cantidades por la orina causando el oscureci mignto de la misma cuando se deja reposar, de abi que fuera denominada «enfermedad de la orina negra». Adernis, un producto de la oxidaeidn del ALIG se deposita te en el tejido conjuntive, produciende pigmentacién anor= imal y artritis debilitante. Garrod propuso en 1902 que la AKU se debia a una defi- iencia de la enzima que normalmente escinde el anillo ar matico de la ALG, Cineuenta alas muis tarde se estableci que la AKU se debia 2 una ineapacidad para sintevizar homo~ intisato-1,2-dioaigenasa (FIGO). Sin embargo, hasta 1996 no fue-clonado el gen de la AKU, basindose en Ia homologia con el gen que codifica una enzima HGO, aislada en pecie conereta de hongo. La regién endlilicante de HGO consta de 14 exones, distribuides en 60 kb de DNA. Muchas, dc las mutaciones cambio de sentido identificadas en GO 136 codifican proteinas que no presenta actividad HGO cuando se expresen in vitro, Esto indiea que la AKU esti causada por ‘una mutacion de pérdida de funcion, confirmancto la hipote- sis propuesta por Garrod hace mis de un siglo. asi todos los pracesos bioquimicns del metab olisma del ser hu- ‘mano estan catalizados por enzimas. En ol hombre son frecuentes fas variaciones on ta actividad enzimdtiea y una minima parte de ‘esas variaciones praducen enfermedad. Estos conceptos tueran in- ‘roducidos por Archibald Garrod y elemplificados en sus estudias sobre la aleaptonuria, VARIANTES DEL METABOLISMO Prevalencia de las enfermedades metabdlicas Tasta la fecha se han deserito iis de 350 errores innatos del metabolismo, la mayorfa de ellos infrecuentes. Sin embargo, Fenilaoning (1) | Ferilalonine hidroxilasa ee Veppcrcrntes Cepaty oa A-hidroxifenilpiravato @) | Trosinase | A tidroxitenilpirwvate oxidase Nelo Acido homagentisco (31 | Oxidase del ocido homogentisico Maleilacetoacetcto | Moleilocetoacetata isomerase Fumorilocetoacetato (4) | Fumorilacetoocetato hidroxiiosa Fumarate Aceloacetato FIGURA 7.1 & Via principal del motabolismo de la fenllatanina. Di ferentes defectos onzimditicas en esta via causan: 1) FCU clasica, 2) allbinigmo oculacutdnee tirosinasa negativo, 3) alcaptonuria y 4) tirosinemias. Nombre Trastornos de los hidratos de carbono Galactosemia clasica Intolerancia hereditaria a la fructosa Fructosuria Hipolactasia (adulto) Diabetes mellitus (tipo I) Diabetes mellitus (tipo TI) Diabetes juvenil de comienzo en la madurez (MODY) Trastornos de los aminodcidos Fenilcetonuria Tirosinemia (tipo 1) Enfermedad de la orina de jarabe de arce Alcaptonuria Homocistinuria Albinismo oculocutineo Cistinosis Cistinuria Trastornos de los lipidos MCAD LCAD ADCC Trastornos de los dcidos orgdnicos Acidosis metilmalénica Acidosis propiénica Defectos del ciclo de Ja urea Déficit de la ornitina transcarbamoilasa Déficit de la carbamoil fosfato sintetasa Déficit de la argininosuccinato sintetasa Defectos en la produccion de energia Déficit de la citocromo ¢ oxidasa Déficit de la piruvato carboxilasa Déficit del complejo de la piruvato deshidrogenasa (E,) Déficit de la NADH-CoQ reductasa Defectas del transporte de las metales pesados Enfermedad de Wilson Enfermedad de Menkes Hemocromatosis Prevalencia De 1/35.000 a 1/60.000 1/20,000 ~ 1/100.000 Frecuente 1/400 (raza blanca) 1/20 ~ 1/400 1/10.000 1/100.000 1/180.000 1/250.000 1/340.000 1/35.000 1/100.000 1/7.000 1/20.000 Raro 1/10.000 1/20.000 Raro De 1/70.000 a 1/100.000 De 1/70.000 a 1/100.000 De 1/70.000 a 1/100.000 Raro Raro Raro Raro 1/50.000 1/250.000 De 1/200 a 1/500 (europeos) TABLA 7.1 © Trastornos del metabolismo Producto génico mutado Galactosa- |-fosfato uridiltransferasa Fructosa 1-6 bifosfato aldolasa Fructocinasa Lactasa Desconocido Desconocido Glucocinasa 60% Fenilalanina hidroxilasa Fumarilacetoacetato hidrolasa * Deshidrogenasa de los cetodcidos de cadenas ramificadas (varias subunidades) Oxidasa del acido homogentisico Cistationina 8 sintetasa ‘Tirosinasa CTNS SLC3A1 (tipo I) SLC7A9 (tipos II y TID) Acil-CoA deshidrogenasa de los acidos grasos de cadena media Acil-CoA deshidrogenasa de los acidos grasos de cadena larga A7-esterol reductasa Metilmalonil-CoA mutasa Propionil-CoA carboxilasa Ornitina transcarbamilasa Carbamoil fosfato sintetasa 1 Argininosuccinato sintetasa Péptidos de la citocromo oxidasa Piruvato carboxilasa Piruvato decarboxilasa, E1 o Miltiples genes del nticleo ATP7B ATP7A HFE Localizacién cromosémica 9pl3 9q13-q32 2p23 2p21 Poligénico Poligénico 7p13 12q24 1523-25 Miltiples loci + 3q2 21q2 I1q 17p13 2 19q 13 Ip31 2q34-q35 I1q12-q13 6p 13q32; 3q Xp21 2p 9q34 Multiples loci I1q Xp22 Miltiples loci 13q14 Xqi3 6p21 Acrodermatitis enteropatica Raro SLO39A4 8q24 modificar el riesgo de muchas enfermedades habituales. Por considerandolos en conjunto, los trastornos metabélicos contribuyen considerablemente a la morbimortalidad direc- tamente atribuible a las enfermedades genéticas (tabla 7.1). Un estudio reciente estimo que la incidencia de trastornos metabélicos es aproximadamente 1/2.500 nacimientos o el 10% de todas las enfermedades monogénicas en la infancia. Ademés, se empieza a saber que diferentes alelos pueden ejemplo, polimorfimos en el gen que codifica el angiotensi- négeno se han asociado con un mayor riesgo de hiperten- sién y con preeclampsia*. “La preeclampsia es un trastorno del embarazo que se caracteriza por hipertensién, excreci6n excesiva de proteinas por la orina y excesiva acumulacién de liquidos. 138 Capitulo 7 GeNéTica méoIcA El diagnéstico de un trastorno del metabolismo puede resultar problemstico (v, comentario clinico 7.1); por ello, a morbilidad asociada con un defecto metabélico probabl mente esté subestimada. Env ln déeada de 1970 muchos ni- ‘tos fueron diagnosticados de una encefalopatfa metabslica aguda, a menudo mortal, denominada sindrome de Reye. CLINI OMENTARIO En las décadas siguientes, se supo que algunos nifios diagnos ticados de eneefalopatia indistinguible del sindrome ce Reve tenfan un defecto en el cielo de la urea que produeia hiper- amoniemia Gneremento de los niveles de amonio circulante) y muerte. La identificacién del sindrome de Reye como una fenocopia de un defecto del ciclo de la urea es importante DDT Sa EAM aE eae ROM gE Las manifestaciones de los individuas con errores innatos del metabolismo son muy variables. Durante la gestacién, Ja unidad materno-placentaria normalmente proporciona Jos nutrientes esenciales y previene fa acumulacién de suistratos téxicos, con lo eval el feto raramente presenta sintomas. Sin embargo, los trastornos del metabolismo después lel nacimiento pueden manifestarse desde las primeras 24 horas de vida hasta la edad adulta, La presen- tacién puede ser aguda y caracterizarse por alteraciones risticas de la homeostasis, e incluso la muerte, Por el contrario, el trastorno puede ser insidinso y observarse sélo cambios fincionales sutiles durante largos periodos. Taare de ieee ree cele eles presintomético y el inicio de los sfntomas se sitian en al- tin momento entre estos dos extremos. Los casos si- euientes ilustran este tema, Anthony es un yarén de origen hispano de 9 meses yue sreude a aurpencad llcei poncie pide kane creme irritabilidad y vomitos en las tiltimas 36 horas y, durante las gltimas 12 horas, se encontraba progresivamente m: somnoliento. Solicitaban atencidn médica porque les re~ sultaba diffeil despertar a Anthony para la laceancia, Los antecedentes personales del niio carecian de interés. Te nia una hermana de 8 afios sana y un hermano que habia muerto en la cuna-a los 7 meses de edad. Al investigar la causa de la muerte y hacer la autopsia se encontraron ha- Ilazgos que fueron compatibles con un sindrome de muerte subita del lactante (SMSL). Anthony fue hospitalizado, presentaba hipoglucemia (niveles hajos de glucosi en suero), discreta acidosis (pH del suero <7,4) ¢ hiperamonemia (clevacién del ion amo- nio en plasina). La infusiGn intravenosa de glucosa mejo- 16 transitoriamente el estado de conciencia pero no puco impedir que entrara en coma y muriera 5 dias después. La autopsia revel6 un marcaclo edema cerebral (camefaccion del cerebro) e infiltracién grasa del higado compatible con sindrome de Reye. La madre de Anthony estaba preo- upada por si las muertes de ambos nifios estaban relacio= nadas entre si, sobre todo porque estaba embarazada de nuevo. Se le informé que las causas cle ambas muertes no. tenfan relacion y que no era probable que ningune de los trastomos reeurri¢ra en la familia, Un aito después, su hija Marfa de 6 meses fue hospita- lizada por tercera vec por letargia y debilidad. Los ansli- sis de laboracorio revelaron moderada hipoglicemia, hi- peramonemia y cetonuria (Cuerpos ceténicos en la orina) Los estudios complementarios, incluica la determinacién de Acidos orgénicos* en la orina, aminoicidos en el suero y camitinas libres y estearificadas en plasma, sugitieron que Marfa tenia un defecto de la oxidacién de los acidos grasos. Se inicié el tratamiento con glueasa intravenosa, carnitina oral y restriecién de grasas hasta no més del 20% de las calories necesarias. Estudios moleculares y bieguimicos més especificos confirmaron que Maria pre~ sentaba un deficit de la acilCoA deshidrogenasa de los cidos grasos de cadena media (MCAD). Los studios moleculares de muestra de tejidos recogidas durante las aucopsias de los hermanos de Marfa indicaron que tam- bién tenfan un deficit de MCAD. La hermana mayor de ‘Maria, asintomética, estaba afectada de un modo similar. Dos afos después ambas nifas estaban sanas, ingiriendo una dicta baja en grasas-y empleando suplementos de car- nitina. Tienen un nuevo hermano que fue sometido a anilsis prenatal para detectar el déficit de MCAD, obser- windose que no estaba afectado. 1a dispar presentaci6n clel deficit de MCAD en esta familia (muerte sibita, enfermedad aguda, enfermedad erénica y asintomstica) ilustra la wariabilidad fenotipica que se observa a menudo en los individuos con errores innatos en el metabolismo, ineluso en los que comparten una mutaci6n idéntica, De este modo, puede no existir un patron espectfico de sintomas y de hallazgos de la enfer- medad. Suele ser el elevado grado de sospecha de los eui- dadlores el que conduce a realizar los analisis necesarios para identificar un trastoro metabélico. El tratamiento de soporte puede salvar Ia vida y deberfa iniciarse antes de confitmar el diagndstica. Sin embargo, es esencial que se intente realizar un pradente diagndstico especifico, dadas las imporcantes implicaciones familiares (p. ej. el diag ndstico prenatal, el tratamiento presintomético). Fl trata- miento del déficit de MCAD es totalmente eficaz. para prevenir la muerte precoz, producica por los efectos téxi- cos de la acumulacién de los intermediaries de los acidos rasos. Los deicdos orginioos som dcidos curbonsles que se prodacen en ol metabo neta y qu ie welen aeumalarse eno panne cen Borin por cncims des cxpacidades de eamponamienso de ambos Louidos Genética bioguiimica: trastornos det metabolisena 139 Porque, ademis de las medidas de soporte*, los defectos del Gilo de la urea son directamenre tratablcs, Del mistuo modo, se ha encontrado tn efecto del metabolismo de los aicidos gnisos en Ia autopsia de algunos nifios que han muerto a caus si del sindrome de muerte sibitn del lactante (MSL), Estos trastomos tambien son tratables y, con tas medidas aulecug- das, es posible evitar los episodios que amenazan la vida. 18 Aunque fs trastornas ingividuales del metabotsmo son ros, en Conjunto su contribucién directa e indirecta ala marbimortal idad es. considerate, Herencia de los defectos metabdlicos La inayoria de los trastornos del metabolisme se hetedan con un patrén aucosémice recesive; sli se afectan los indi viduos con dos alelos mutados. Aunque un alelo mutado produce disminucidn © ausencia de Ia actividad enzin ho suele repereutir en la salud de un heterocigoto portador Dado que se han clonado muchos de los genes que codi- fiean las enzimas relacionadas con enfermedades y se han caraeterizade sus nuitaciones, es posible deteetar a los por tadores y realizar an diagnéstico prenatal de muchos tras- tomas metabélicos. No obstante, el anilisis de los niveles clevados de metabolitos en muestras de sangre seca, obteni- das en el periocto neonatal (p. ej, para la fenilcetonuria y la galactosemia; v. cap. 13), sigue siendo el metodo mis utili- valo para la deteccién precs, presitomatica de Las ent clades metabslicas en la poblacién, Desgraciadamente, la voria de las muertes causadas por errores insatos del me- tabolismo se debe a variantes enzimsticas que no se inca- yen en los programas de deteccién neonatal. A medida que progrese la tecnologia del D ‘A, y se consigga un anilisis rs pido y efieaz de los alelos mutados, es probable que se in- corporen al dliagnostice preeor presintomatico poblacional ‘otros trastornos aclicionales. © La mayoria de los errores innatos de! metabolismo se heredan on un patrén autosémico recesivo. El estado de portadar no suele asociarse con morbilidad, Cada vez se dispone de pruebas diagnés- licas y de deteccién de portadores para muchos trastornos, Tipos de procesos metabélicos Los trastornos imetabélicos se han clasificado de diversas formas, basindose en: L) los efectos patolégicos del bloq en. dle la via (p. ¢), la ausencia del prodneto final, a acunmula~ cidn del sustrato); 2) las diferentes clases fancionales de proteinas (p. ¢)., receptores, hormonas}; 3) los cofactores asociados (p. ¢)., metales, vitaminas), y 4) las via afectadas {p- ej la glucdlisis, el ciclo del deido ctirico), Todas ellas tie~ nen ventujas € inconvenientes y ninguna engloba rodos los trastornos metibélicos. Sin embargo, la clasificacion que integea de una forma mis completa nuestros conocimientos guise gue mannenen es Faciones eles el fel balance hide, Ia osigeaaciea y ly peso, areal, petosaa estan dirgidas al rataiento drccrs de le enferrnesi quefios afectados pueden sobrevivir durante Ja infancia, si evitan las comidas consideradas nocivas, con lo que se elim na la ingestién de fructosa. La prevalencia de la THF puede ser de hasta 1/20,0N) nacimientos, y desde la clonacion del gen que codifica la fructosa-Iefosfato aldolasa se han abser- vad diferencias en Ia distribucion geografiea de los alelos muutados. - El déficit de fructosa |,6-bifosfatasa hepatica (FDPasa) produce alteracién de la zluconcogénesis, hipoglticemia {niveles bajos de glucosa circulante) y acidosis mevabolica grave (pILsérico inferior a 7,3) inmediatamente después del nacimiento. Los individuos afectados normalmente presen~ tan fa sincomarolagia poco después del nacimiento, aunque se han descritos casos que han sido diagnosticados en fases més tardias. $i los pacientes son tratados adecuadamente durante la infancia, el crecimiento y cl desarrollo parecen ser normales. Se han encontrado algunas mutaciones en el gen que codifica la FDPasa, algunas de las cuales evdifican. proteinas mutadas que son inaceivas in vitro. La deficieneia asintomética de fructocinasa es el detecto mas ‘recuente del metabolisme deta fructosa La intolerancia hieredita ria a la fructosa tiene una prevalencia menor, pero se asocia com problemas mucho mis graves. Glucosa Las anomalias del metabolismo de Ia glucosa son los evvores del metabolismo de los hnidratos de carbono més frecuentes. Genética bioguienica: trastornos del metabolismo 141 Fructose &-forfotase: | Freie 16s DHAP <> Fructose | é-bifosfato Frctooldelosa (4) Ghroonboginens| | Glushis Fructora -forfato Froctocose 9) Be incera | | | Lactato Fosfshructocinaro fe a Glocosa cers | Jose foslolosa (2) Glicosa. 4osato Fesloglcose i Fosloglucomutesa Glucose -fosfoto UDPG pivloufelns Fosferilova, + (5) ; Enzima desrancone ae Glico snease 2 te Cecea Ensima romifcanie FIGURA 7.3 = Resumen de los metabolismes de la glucosa, de la fructosa y del giucégeno. Los defectos enziméticos en esta via pravasan: I) higerglucemia, 2) enfermedad de Von Gierke, 3) fructosuri maciad de Anderson, 7) enformedad ce Tarui y 8) deficiencia de Sin embargo, las causas cle estos trastornos son heterogéneas cineluyen lactores genéticos y ambientales. Histérieamente, los trastornos asaciados con un aumen- to de los niveles de glucosa en el plasma (hiperglucemia) sé han clasificado en tres categorfas: diabetes amellitus (2M) tipo [, DM tipo 2 y diabetes juvenil de comienzo en Ta ma dorez (MODY), un subtipo de la DM tipo 2. La DM tipo 1 se asocia con una disminucién o ausencia de insulina en el plasina y suele aparecer en la infancia. La DM tipo 2 se ea- racteriza por resistencia a la insulina y, tipicamente, c mienzo en Ia edad adulta. En el eapitulo 12 se facilita un anglisis més detallado de la DM tipos 1 y 2 Se han logrado avances considerables en Ia comprensi6n de la fisiopatologia de la diabetes comin identificando las mutaciones que originan las formas raras de hiperghicemia. Las mutaciones en el gen del receptor de la insulina se han asociaclo con un trastorno caracterizado por resistencia @ 1a insulina y acantosis nigricans (piel hipertrofica con aspecto aterciopelado), Estas mutaciones pueden redncit el niimero de receptores de insulina en Ia superficie de la célula a dis minuir el graclo de wnidn a la insolina o el nivel de actividad de la tirosineinasa estimulada por la insulina, Las mutacio- nes en el DNA mitocondrial y en los genes que codifican la insulina y la glucocinasa también se han asociady con tras~ tornos hiperglucémicos © Los estudias de formas raras monogénicas de la diabetes (meta- bolismo anormal de la glucosa) definen las vias que pueden estar al- teradas ent las forma(s) mas frecuente(s) de diabetes mellitus. Lactosa La capacidad para metabolizar lactosa (un aziiear compues- to por glucosa y galactasa) depende en parte de la actividad 4) intolerancia herecitaria a la fructosa, 5) enfermedad de Cori, 6) enfer DPasa dle una enzima del borde intestinal en cepillo, denominada hidrolasa floricina lactasa (1.PH). En la mayoria de los mamfferos, la actividad de la LPH disrninuye después del destete. Sin embargo, la persistencia dela actividad dle la LPH intestinal es un rasgo autosdiico recesivo frecuente en las poblaciones humanas, con una cuencia que ascila entre el 5 y el 90%, La distribucion geo- grafica de la actividad persistence de la lactasa tiene relacién con las dreas de elevada ingestién de leche, como Europa noroccidental y ciertas partes de Africa, La petsistencia en los adultos de la capacidad para aprovechar diariamente productos que aportan vitamina D puede haber constituida ‘una ventaja selectiva en estas poblaciones. La falta de persistencia de la actividad de la lactasa (hipo- lactasia del adulto) o intolerancia a la lactosa es frecuente en la mayoria de los paises tropicales y subtropicales. Bstos indi vidos pueden presentar nduseas, distensién abdominal y diarrea tras la ingestion de lactosa. Asi pues, en regiones en las que ptevalece la activicad limitada de la Iaetasa, la lnetosa de las productos diarios suele ser metabolizada parcialmente (p- Gi, por los laetobacilos de Ia preparacién del yogur) antes de su consumo. El papel de la falta de persistencia de activi- dad de lactasa como causa de dolor abdominal y de los sinto- ‘mas del sindrorne de intestino irritable es controvertido. La LPI ests codilicada por el gen laetasa (LCT) local do en el cromasoma 2. A pesar de un andlisis minucinso no se han encontrado. diferencias entre las regiones promotora ¥ codificante de LCT entre los individuos con persistencia dela actividad lnctasa y aquellos con falta de persistencia de Esta, El anilisis de los polimorfismas de repeticiones cortas en tandem (STR) que flanquean LCT idencificé un haploti- po que se asocid con unos niveles reducidos de transeritos de LCT y falta de persistencia de la lactosa, Esto sugiere que uno 0 més elementos reguladores en este haplotipo contri- Inuyen al fenotipo de [alta de persistencia de la lactosa, 142 Capitulo 7 GENETICA MEDICA Las mutaciones que eliminan completamente la active dael de la lacrasa cansan un deficit congénito de ésta y pro- ducen diarrea grave y malmutricién en la infancia. Dichas motacZones son muy raras. Glucégeno En el ser humano, los hidratos de earhsono se acumulan so- bre todo en forma de gluedgeno, Como consecuencia, el uéficit enzimdtico que altera la sintesis o la degradacion del glucégeno también se considera trastorno del metabo- lismo de los hidratos de carbono. Se han identificado de- fectos de cada una de las proteinas implicadas en el meta- bolisma del glucdgeno (tabla 7.2), que eausan distiness formas de trastornos del almacenamienta del glucogeno y se clasifican numéricamente por el orden cronalégica en el que se deseribieron sus bases enzimiiticas. Los dos 6rga- nos afectados con mayor gravedad por los trastornos del almacenamiento del glucdgeno son cl higada y el miscule esquelético. Los trastornos del almacenamicnto del ghies- geno que afectan al higado causan tipicamente hepatome galia (aumento del tamafio del higado) e hipoglucernia (disminucién del nivel de glucosa en el plasma). Los tra tomnos del almacenamienro del glucdgeno que afecran a la mnsculatura esquelética producen intolecancia al gjereicio, debilidad progresiva y calambres. Algunos de estos tras- tornos, como la enfermedad de Pompe, también pueclen alectar al misculo cardiaco, provocando miovardiopatia y muerte prematura. © Individuatmente, fos trastornos del metabolisme de los hidratos de carbona son poco frecuentes, aunque en conjunto provocan una ‘morbilidad considerable. Una intervencién precoz puede prevenir las discapacidades graves y/o la muerte prematura Metabolismo de los aminodcidos Encte las principales biomoléeulas, las proteinas desemp an los papeles mis diversos (p. ej. proporcionan saporte siecinieo, coordinan la respuesta inmunitaria y generan movimienta). En tealidad, casi todas las enzimas conocidas son proreinas. Las unidades estructurales fundamen tales de las protefnas son los aminogeidus, Algunos aminodcidos pueden ser sintetizados de forma endégena (no esenciales), mientras que otros tienen que obtenerse del exterior (esea- ciales). Se han descrito numerosos defectos del metabolis- mo de los aminoacidos, Hiperfenilalaninemias Los defectos en el metabolismo de la fenilulanina (un ami- nosicido esencial) causan las hiperfenilalaninemias, que f- guran entre los defectos del metabolisme nas estucliadlos. Se trata de trastornos causadlos por mutaciones en los loci que codifican los componentes de la via de hidroxilacion de {a fenilalanina (e. fig. 7.1). Los niveles elevados de Fenilala- nina en el plasma alteran los procesos celulares esenciales del cerebro, como li miclinizacién y la sintesis de proteinas, yacaban por produci retraso mental grave. 1a mayoria de los casos de hiperfenilalaninemia se deben a mutaciones en la fenilalonina bidrosilasa (PAH) y producen la fenilectomia clisica (RCU), Se han identificado més de 100 mutaciones en la EAH, entre las que se incluyen sustituciones, insercio- nes y deleciones, La prevalencia de hiperfcnilalaninemia va- ria ampliamente entre los dlistintas grupos Etnicos, con la FCU que oscila desde 1/10.000 en los individuos de raza blanca a 1/90.000 en los africanos. Es menos frecuente que la hiperfenilalanineria se deba a defectos en la sintesis de la tetrahidrobioptering, un. cofactor necesario para la hidroxi- lacién de la fenilalanina, o a un déficit de la dihictropteridi- na reduictasa, El tratamiento de la mayoria de las hiperfenilalaninemias va dirigido a restaurar los niveles normales de fenilalanina en sangre mediante la disminucién de la ingestién de ali- mentos que la contienen (cuadro 7.1). Sin embargo, la feni- Ialanina es un aminosicido esencial y se requieren suplemen- tos adecuados para un crecimiento y desarrollo normale. J. ausencia total de fenilalanina es mortal, Por tanto, hay ‘que mantener un estrecho balance entre un suficiente apor- te de proteinas y de fenilalanina para obtener un desarrollo normal y prevenir niveles demasiado elevados de fenilalani- ——— TABLA 7.2 1 Trastornos de! almacenamiento del glucdgen Tipo Defecto Tejidos mas afectados Js (Von Gierke) Ib 11 (Pompe) Illa Cori) mlb TV (Anderson) VoMeArdles Vi (Eler VU Chieu) Glucoss-6-fosfatasa Glucowidasa c dcida lisoséunica Enzima desra ren icant del gine snificane del uedgenv Enzima runificante Fosforilasa muscular Fosorilasa hepatice Fosfoftustexinasa muscular Transporte microsomal de bt gincase-f-tostara Higado,ri60, intestine Higuto, rif, intestine, seutrétilos Corazén, Higsdo, mvisenlo Higedo Higado, misena Misculo Higado Mascula $$$ —_——— Fr soe ins importante del tratamiento de muchos erro- isinnatos del metaholisino es el control dietético. Fste suele in sur restrccién de los sastratos que sn tOxieos, come Tosh tiutos de earbono (p. ej, en fa galaetosernia, en Ia di ‘nels, las grasas (p. 6). om ef déficit de fa MCAD) y los ami- ‘vfeidos (p.¢., en la FCU, en MSUD, en los defectos del ci- dlo de a urea); eviear el aya seemplacar los cofactores defi ientes (p. ej, vittminas B, cumitina); y/o emplear vias alternativas del catabolismo para climinar Ins sustancias tGxicas. jonsiderando que muchos de los trastornos del metabolismo se agnosican en ris euyos requerimientos nntricionales cam- bbian rpidamente (a veces cada semana), es necesatio proporcio- nares los nutrientesy las calorie adecuadas para un etecimiento + desarrollo normales, Por tanto, la responsabilidad de manten: una dieta especial comienza por os progenitores del nio afect doy pasa al nino cuando éste es caprz de mancjarse solo, La ma— yorit de los individuos con enfermedades metabsilicas requicren. tuna dieta especial durante toela su vida, Ello da lugar a situacio nes especiales que no han sido previstas por las familias ni por los nidadores. En consccuencia, es importante aque los dlietistas eli— nieos, gastroenterdlogios, psicdlogos, asesores genéticos y gene tisuis bioquiinicos faciliten apoyo y asesoramiento, Por ejemplo, los recieén nacicos con FCU son alimentados con dietas pobres en fenilalanina para prevenir los efectos de la hiperfenilalininemia en el cerebro. La leche materna contiene demasiada fenilalanina (abla 7.3) para ser mtilizada como ‘nica fuente de mutrientes; por tanto, muchos nifias dcben ser alimentados con una férmula pobre en fenilalanina, muy cara, que s6lo est disponible con prescripcién faculeativa y ¢la que sedenomtina «alimentacién medieinaly®, Pueden mezclarse pe~ quetias cantidades de leche materna con esta formula, aunq) Ih leche materna debe ser extraida y-caleulada cuidadosamente para no proporcionar al nino demasiada fenilalanina, Los nive- les de fenilalanina en suero deben medirse con Frecuencia y hay que realizar ajastes en fa dieta para compensar el crecimiento del nifio y las variaciones en Ia tolerancia indiviclual de fenila: nina, Estas aetuaciones pueden alterar cl vineulo materno-in- {antl y distorsionar la dinsmica social familia, La US Pate Faw 100200 define hs -alimentacén medicinab= come aqvella alnen ain que se frm pars ser adzsisireda pox coanpleso tao a pervision de un cleave y que se destina sl manejo diettio especficn de resid» entilad euye roquerinentos mavieionalesesin eable Isada en priasptoscentticos teconoridos, dds por una eraluaion mh TABLAT.3 © Contenido en fenilalanina de algunos alimentos, Alimento Medida Fenilalanina (me) Pavo, carne blanca ara Avin envasado en agua I taza Tutlias estofadas Luz ‘Leche semidesnatada, 2% 1 taza Leche de soja 30 gramos Leche materna 30 gramos Is Brocoli crudo) Beticharaday 28 Patata (asad) Deueharadas 14 Sandia ua 2 Pomelo (fresco) Ye pier B Cervera 180 germos U1 Postres dle pela Yrnea 36 fi TE] contro dietétice de tos errores innates det metabolismo Genética bioquimica: trastornos de! metabotismo 143 A medida que un nifio con FGU erece, se introdiucen sustieu- tos alimenticios pobres en proteinas para Suplementar la Formula (eis pan bajo er proteiras y pasta), Como efemplo ilustrativ, considerermos que un nifio de 10-atos con FCU puede comer 300-500 mg de fenilalanina al dia, Tres 0 cuateo rebanadas de pan normal cabrirfan las necesidades nutrieionales y dietéricas de fenilalanina, dado el relativamente elevado contenido de los cereales en protefnas. Los alimentos hajos en. proteinas hacen ras sustancioa y-wariada Ia diets. Ea realidad, siete rebanadas de pan bajo en proteinas contienen el equivalente en fenilalanina a tuna pieza de pan normal. Sin embargo, muichos de estos alms 10s tienen un sabor; textura y/o apariencia que los diferencia de Jos alimentos que contienen cantidades normales de proteinas, Ta ingestién de muchas frutas, grasas ¢ hidratos de cathono ‘st menos restringida (tabla 7.3), Sin embargo, Ia fenilalanina aparece inespera: nachos alimentos (p. gelatina, cerveza). De hecho, US Food! and Drug Administration (PDS) exige que fos fabricantes etiqueten los prodinetos que contienen aspartamo (un eduleorante artificial de use freauente que contie- ne fenilalanin) con una ad vereeneta para los indiiduos con FCU. Los adoleseences con FEU tienen 4 veces problemas ce rela- cidn con sus compaficros, porque sus testriociones dietétias li- titan sa eleceién de alimentos en los restaurantes, las aconteci- tientos deportivos y las fiestas, Los adultos con FCU deben onsumnir ngs comida bajo supeevisiin médica que dusunce fa in fameia, dels a su tall ya los requierimientos proteicos (ig. 74), Las mujeres con FCU deben seguir una dieta pobre en fenilalani- nna muy sericea darance el embarazo porque k hiperfenilalani ‘mia es una conocica causa de teratoyenia (text). Los errores innatos del metabolismo son enfermedades ex6 nicas que suelen requerir importantes modifieaciones de la die- ta, Ello conlleva en ocasiones cambios considderables en el est- lo de vida que pueden. implicar dificultsles econémicas y emocionales que los cuidadores ceben tener en cuenta de calorias en ta FCU ‘Alimentos médicos bojos en fenialanina Alimenior médica sn fren IB Alimentos naturales 7 fa aa P| oo Fuser 3 1500. 8 1.000 | 500 | ° | | 13 46 710 N14 15:18 19-24 dod | FIGURA 7.4 = Fuentes dé calorfas de los individues con FOU a diferentes edades. La cantidad ingerida de calimentos medici» rales no proteicos y bajos en protefnas, se incrementa con la edad a medida que aumenten las necesidades de enerpla y de proteinas. (Por cortesia de Kathleen Huntington y de Diane Waggoner, University of Gregon Health Sciences.) 144 Capitulo 2 GENETICA MEDICA na sérica, Claramente, los nifias eon FCU se henefician de un tratamiente de por vida, De este modo, una vez. diagnos- ticada la FEU el paciente debe mantenerse con una dicta vestringida en fenilalanina durante toda su vida, ‘La hiperfenilalaninemia en una mujer embarazada ovigi- ni) un ineremento de los niveles de fenilalanina en cl feto. Fst puede producir retraso en el crecimiento, talforma- ciones congénitas, microcefalia y retraso mental en el feto (con independencia del genotipo del mismo), Por tanto, importante que las mujeres con FCU reciban asesoramicn- to genético. apropiada durante el emharazo. La éptimo es controlarlas com una deta baja en fenilalanina durante la fe- cunchicién y lt gestacidn, © Las hipertenilataninemias son los defectos mis frecuentes del mmetabolismo de los aminoacids. La FCU clésica se debe a mutacio- nes en fa fenilalanina hidroxilasa. Las hiperfenilalaninemias se tra- tan can restriecién dietética de los alimentos que contengan fenilalanina, Tirosinemia Fl aminofcido tirosina es el punto de partila de las vias ana- balicas de las eatecolaminas, las hormanas tiroicleas y los piginentos melinicos. Se encuentra en nurerosas pro~ teinas. [.os niveles elevaclos dle tirosina en suero pueden ser adquiridos (p. ¢, disfancién hepatacehular grave) o bien ser el resultado de distintos errores innatos del metabolis mo. La tirosinemia funiliar tipo 1 GIT) es la forma mas frecuente y esta causada por una deficiencia de la fumarila- cetoacerato hidrolasa (FAH), que cataliza el viltimo paso del catablisimo de la tirosina (€ fig. 7.1), Se cree que Ja acum lacidn del sustrato de la FAH, el fusnarilvcetaacetata, y de su precursor, el maleilacecoacetato, es mutagénica y hepato- waxica, Como consecuencia, la TIT se earacceriza por dis- funcisn tubulor renal, episodias agudus de neuropafa peri férica, enfermedad hepatica progresiva que da lugar a cirrosis y un elevado riesyo de desarrollar cncer de higado (carcinoma hepatocelular), El watamiento de la ETL inclu- ye medidas de soporte, restriceien cliecética de fenilalanina y de tiresina y trasplante hepético. El rrasplante hepstico puede resultar curative, Mis recientemente, la administracién de 2-(aitra-t-toi- Anorometilhenzoil)-1,3-ciclahexanadiona (NBC), un in- hibidor de una enzima previa a la FAL (4-hidrosifenilpirn. vyato dioxigenasa), ha conseguido una notable mejora de los ninos con H'T'. Artin no estén claros las efectas a largo pla- zo de la NTBC pero los niftos que han reeibido este trata- miento durante mis de 10) afios parecen encontrarse bien. Fn un modela mirida de HI, se ha utilizado terapia géni- ca (&. cap. 14) para repoblar el higado con hepatocitas que presentan una expresién estable a largo plaza de FAH (he- patocitas FAIT+). Dado que en estos higados quedan alyu- inos hepatacitos PAH, no esti chara si disminuye el riesyo de carcinoma hepatacelular. En el hombre, puede que algin dia la terapia yénica para la TIT pueda reemplazar cl teata- miento dietético y farenacolbgico de por vida. Se ha clonada el gen HI y se han identificado: mmatacio- nes en muchas familias, Una mutacin en el sitio de corte y empalme es bastante frecuente entre Los canadienses de ori gen frances, y es probable que su elevada frecuencia sea e resultado de un efecto fundador (v. cap. 3). Esta mutacion origina una delecién en fase de un exén de FAH, que elimi- na una serie ce aminodcidos fundamentales. En familias con HTT! también se han encontrado mutaciones con cambio de sentido y mutaciones sin sentido de EAI. Ta tirosinemia de tipo 2 (tirosinemia oculocutsinea) debe aun déficit de tirosina aminotranslerasa. Se caracteri- za por erosiones corneales, qqucratosis palmoplantar y retia- so mental variable. La tirosinemia de tipo 3 se asocia con actividad disminuida de ly 4-hidroxifenilpiruvato dioxiy nasa y disfimecién neuralégica, aunque sélo se han comuni- cado unos pocos casos. © El deficit de fumarilacetoacetata hidrolasa (Fal) produce tire- sinemia hereditaria de tipo 1 (HTT). La aoumulacin le los sustra- tos de FAH provoca disfuncién neuroldgica, renal y henatica, Aunque al trasplante hepatico ha sido la pietra angular del tratamiento de |a HT, parece prometedor e! emplea de férmacos que bloquean la produccidn de los sustratos de la FAH. Trastornos de los aminoacidos de cadena ramificada Alrededor del 40% de los aminodcidos preformados que necesitan Jos matniferas son aminocidos con eaelens rami- ficadas (BCAA), como la valina, la leucina ¥ In isoleucina, Los BCAA pueden utilizarse como fuente de energia a tra vés le una via onidativa que emplea un cetoricide & como intermediario. La decarboxilacién de los cetoacidos o estd mediada por un compleio enzimstico multimérico, denomi- nado deshidrogenasa de cetofcidas a de cadena ramificada (BCKAD}. El complejo BCKAD esta compuesto por al me- nos cuatro elementos catalfticns y dos enzimas reguladoras, codlificades por seis loci. Un deficit de enalqniera de estos seis camponentes produve una enfermedad conocida como «enfermedad de la orina de jarabe de arce» (MSUD), deno= minada asf porque la orina de los individuos afectados tiene un olor que recuerda a esta sustaneia Ia prevalencia de MSUD entre la poblaciém general es baja, amnqne es frecuente en [a comunidad menonita del condide de Lancaster Pensilvania), donde aproximada- mente 1 de cada ? individuos es portador, Todos estos por- tadores tienen la misma mutacién causante de Ia enferme- dad en Efe, mo de los loci que codifican un componente catalitica de BCKAD, y todos son deseendientes de una pa~ reja que emigné desde Kuropa en el siglo XVM, Este es atto ejemplo del efecto fimdadar en wna pequeita poblacién re= lativamente aislacla (v. cap. 3). ‘Los pacientes con MSUD no tratados sicumulan BCAA y sus correspondientes cetoscidos, lo cual provoca una neuro degeneracién progresiva y la mnerte en los primeros meses de vida, El tratamiento de la MSUD consiste en la restric ci6n dietética de BCAA al minimo necesatio pars un oreci~ micnto normal. A pesar del tratamiento, el deteriaro epis6- dico es freeuente ¥ durante estas crisis se precisan meclidas de soparte. Baclo que el aumento te los niveles de BOKAD en sélo un minima porcentaje puede alters considerable- Gensties bioguitmica: trastormos del metaboli 145 ‘mente el curso de la enfermedad), se emplea el tratamiento con tarina, un cofactor de la BCKAD, En la actualidad se investiga la terapia génica para la MSUD. © La enfermedad de Ia orina de jarahe le arce (MSUD) se dete a de feetos en la deshidrogenasa de cetodeidos cde cadena ranificada La acumutacién de los aminoacidos de cadenas ramificadas (BCAA) causa neuradegeneracién progresiva y muerte, E tratamiento de la SUD consiste en restringir al minimo la ingestion de BCAA, La deteccién precoz de los defectos de fos aminoscidos, junto con una intervencién inmediata, puede prevenir wn dato fisico grave y/o la muerte. El incremento moderado de la actividad enzimética puede alterar deisticamente el curso de algunas aminoacidapatias, lo que las convierte en buenas candlidatas para aplicar terapia yénica som: Metabolismo de los lipidos Los lipidos (del griego fipos, grasa) constituyen un grupo heterogéneo de biemoléculas insolubles en agua y muy so~ lubles en solventes organicos (p. ¢)., elorofarmo). Propor- cionan un esqueleto para los fosfolfpides y los esfingolipi- dos, componentes de todas las membranas biologicas. Los lipidlos también son constituyentes de las hormonag; acttian como mensajeros intracelulares y sirven como sustratos energéticos. Los niveles elevados de lipides en suero (hi- perlipidemia) son frecuentes como consecuencia de un de- fectosen las mecanisios tle transporte lipfdico. Las errores del metabolismo de las fcidos grasps (cadenas hidrocarho- nadas con un grupo carboxilo terminal) son mucho menos habituales. La caracterizacién de los errores de la oxida- cién de los dcidos grasos ha proporcionado un poderoso enfoque para comprender las bases del catabolismo de los lipiddos. FIGURA 7.5 Resumen del metabolismo de los acidos gra- 505: 1) entrada del Acido graso en la eélvla, 2) activacién y transesterificacién, 3) cantacién mitocondrial, 4) oxide: cin via B-oxidacién y 5) formacisn de euerpos eeténicos. Gservese que Ios acidos grasos de cadena media pueden atravesar la membrana milocondrial interna sin el trans porte mediado por la carnitina, eis se cee ees Durante el ayuao y el ejercicio aerdhico prolongado, los Acidos grasos se movilizan desde el tejido adiposo y se crans- forman en el principal sustraty para producir encrgfa ex ol higado, el miisculo esquelético v el misculo cardiaco. Los principales pasos en In via incluyen la eaptacién y la activa- ciGn de los didlos grasos por las células, e! transporte a través de las membranas mitocondriales interna y externa, corporacién a la espiral de la B oxidacién én la matriz mito- condrial (fig. 7.5). En el ser humano se han descrito detectos en cada uno de estos pasos, aungue los defeccos de la oxida- ci6n de los écidos grasos (OAG) son los mis frecuentes. Déficit de la MCAD Elinas frecuente de los errores innatos del metabolismo de los cidos grasos se origina por un défieit de la acil-coenzima A dleshidrogenasa de fos édidos grasos de cadena media (MICAD). El déficir de MCAD se caracteriza por episodios de hipogluceria que suclen estar provocados por el ayuno (v. €0- mentario clinico 7.1), Es Frecnente que un nifio con un déficit de MCAD presente innits y letargo tras un perfodo de clis- aminuci6n de la ingesti6n clebido a alguna enfermedad de esa st relevancia (p. ej., enfermedades de las vias respiratorias superiores, gistroenteritis). El ayuno provoca el almacena- miento de los cidos grasos intermedios, una incapacidad para proclucir cantidades suficientes de cetonas para hacer frente a las demandas histicas y un agotamiento de las reservas cle gla- cosa, Los efectos directos ¢ indirectos de los intermediarios lel metabolismo de los cidos grasos sobre el sistema nervioso ceencial provocan edema eerebral y encefalopatia, y a no set que se suministre rpidamente una fuente de energfa, como la glucosa, se produce la muerte. Entre estos episodios, los nifios con déficit de MCAD presentan una exploracién normal, El tratamiento consiste en proporcionar medidas de soporte du- rante los periades de estrés murricional, establecer una ade~ ccuada fuente de calorias y evitar el ayuno. eden ras Rei Gros coming lope 146 Capitulo 7 GENETICA MEDICA Thsta cl momento, la mayoria de los pacientes con déficit de MCAD procede del norveste de Europa, y el 90% de sus alelos tienen una mutacin de cambio de sentido A por G que provoca la sustieucién de acido ghutamico por lisina. Se hat idlentifieaclo mutaciones por sustitucién adicional, insercisn delecicin, pero son menos frecuentes, La caracterizacién mo- lecular del déficit de MCAD ha permitido ofrecer el anslisis directo del DNA como herramienta diagnéstica fable y eco ndmica. Adems, dado que el délicit de MCAD parece eum- plir los criterios establecidos para le detecci6n precos presin- tornética neonatal (%. cap, 13), esta prueba se puede afladir a las que ya se realizan a todos los recién nacidos en EE.UU. (p. gj, la prueba de Ia FCU). Déficit de LCAD Los dcidos grasos de cadena larga se metabolizan a través de una serie de pasos catalizados por una serie de enzimas dife- rentes. Fl primer paso esti controlado por la acil-CoA des- hidrogenasa de las fecidas grasos de cadena larga (LCAD) y hasta la fecha no se ha comunicado ningtin caso de LCAD en el hombre (los nisius que previamente se habia comuni- cado que presentahan déicit de LCAD resulté que terian déficit de acil-CoA deshideogenasa de las fcidos grasos de cadena muy larga. El segundo paso esta catabolizado por enzimas que forman parte de un complejo enzindtico deno- minado proteina mitocondrial trifuncional (TER). Una de Jas enzimas de la TEP es la 3 hidroxiacil-Coa deshidrage- nasa tle las écidlos yrasos de cadena larga (LCIIAD). Hl déficir de la LCHAD es uno de los mas graves entre los trastornos de OAG. Los primeres casos comunicados se pre- sentaban con hepatopatfa grave que oscilaba desde una insn- ficieneia hepitica neonatal fulminante hasta una destruccién cxénica ¥ progresiva del higado. En-los tltimos 10 aos el fe« notipo se ha ampliado hasta incluir mioeardiopatia, miopatia del misculo estriado, retinoparfa, neuropatia periférica y merte sibita, Sus caracceristicas elinieas y bioguitnicas lo di- ferencian claramente de otras trastomos de la OAG. En la dltima década, una secie de mujeres embarazacas, cuyo feto padecia déficit de LCHAD, han desarrollado una enfermedad hepatica grave denominada esteatosis hepsitica ida del embarazo (ALP) y sindrome HELLP (hemoli- sis, elevacidn de las pruebas de funcin hepética, plaqueto- penia}. Se ha planteado la hipdtesis de que la incapacidad del feto para metabolizar los Acidos grasos libres origina un acumulacién de metabolites anormales de los éeidos grasos en el higado y en fa placenta. La acumulacién hepatica pue- de producir las alteraciones observadas en las mujeres con APLP y ITELLE, La acumulacisn placentaria puede produ- cir retraso del crecimiento intrauterino © incrementar la probabilidad de un parto prematuro, caracteristieas ambas frecuentes en los nifios eon déficit de LCHAD. Trastomos de la sintesis de colesterol ‘Varios trastornos se han asociado con niveles elevados de colesterol en plasina, especialmente la cardiopatia ateroes- cler6tica, Se ha demostrado que niveles de colesterol consi- derablemente hajos pueclen también alectar negativamente el crecimiento y desarrollo del individuo. FI pasa final cle fa biosintesis del colesteral esti cataliza- do por la enzima esterol A? reduetasa (DHCR7). Durante aitos se ha observado que los individnos con una enlerme- dad recesiva denominada sindrome de Smith-Lemli-Cpivz (SLO) presemtan niveles bajos de eolesterol y aumento en Jos miveles de 7-dehidrocolesteral (un precursor de DHCR7). El SLO se caracteriza por diversas alteraciones congénitas cerebrales, cardiacas, de los genitales y de las manos (fig. 7.6). En este sentido es rara, porque fa mayorfa de los errores innatos del metabolismo no producen detee- tos presenites en el momento del nacimiento, Fn 1998, se descubrid que el SLO estaba eausado por mutaciones en el gen DHCRT y hasta la fecha se han detec tado mis de 70 mutaciones diferentes en dicho gen. La ma- yoria de estas mutaciones son de cambio de sentido y producen sustituciones de uno de los aminosicidos ms con- servados en la proteina. Dos mutaciones son mucho mis frecuentes en las pablaciones curopeas lo que sugiere que debe de haber habido una ventaja selectiva para los hetero cigotas portadores de cualquiera de elas. En los nisios con SLO suplementos dietéticos de colesterol pueden mejorar las alreraciones del crecimiento y de la nutricin, aunque su efecto sobre el desarrollo cognitivo no esté tan claro. Se ham descubierto otros defectos importantes de la biosintesis de colesterol, incluyendo varios que producen displasias es queléticas. ‘© La presentacidn olinica de los nifos con defectos en el metabolis- ‘mo lipidico abarea desde un lento deteriaro hasta la muerte sibita.. FIGURA 7.6 = Niio con stndrome de Smith-Lemti-Opitz (Nowae zik NU, Whelan DT, Hill RE (1998) Smith-Lemli-Opitz syndrom: phenctipic extreme with minimal fladings. Am J Med Genet 78:419-423.) Genética bioquimica: trastornos del metabolisma 447 El deficit de NCAD es el mas trecuente de estos trastornas, Los ja- lentes més afectados pueden diagnosticarse al nacer mediante el ‘andlisis bioquimico de una gota de sangre seca, También se ha co- ‘municado détict def acil-CoA deshidrogenasa de los acidos grasas de catena larga. Vias de degradacion La mayoria de las biomoléculas son dinimiicas y se recielan constantemente, en lo que es parte del estado metabslico normal de una ¢élula, Las moléculas existentes se degradan en sus constituyentes para producir sustratos ante la necesi- dad de construir nuevas moléculas. Adernis, los productos Ucrivacos de la produccion de energéa, de la conversién de sustratos y' del anabolismo deben ser procesados y elimina- «los. Los errores en estas vias de degradacién producen el almacenamicnto de metabolitos que de otro modo se ha- brian reciclade o eliminado, Trastornos por depésito lisosémico Los trastornos por depésito lisusdmico san el prototipo de los errores innatos del metabolismo: la enfermedad se procluce por la acurnulacién de sustrato. Las enzimas de los lisoso- nas catalizan la degradacién de los esfingolipides, los glu- ‘cosaminoglucanos (mucopalisaciridos), las glucoproteinas y los glucolipidos. FI depésito («almacenamiento») de las ‘moléculas no degradadas produce disfuncién celular en los tejidos y en los drganos. La mayoria de los trastornos liso— sémicos se deben a un déficit enzimatico, aunque algunos estin causados por la incapacidad para activar o transportar luna enzima a un compartimento subelular donde pueda funcionar adecuadamente, Muchos de los trastornos del al- macenamiento lisos6mico presentan una prevalencia ines- TABLA 7.4 & Mucopolisacaridosis= Nombre Enzima mutada Hurlet/Scheie —a1-iduronidasa Heer? Mnronato sulfatoss Sanfilippo A, Sanfilippo B Sanfitipp © Heparan-N-sulfamidasa N-avetil-ce-ghiwosaminidasa Acctil-CoA: -ghvcosaminide N-acetleransteras Sanfilippo D Nvacetilghacosamina-6-sulfaasa MorquioA N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa Morquio B— Pgalactosiclvs Marote AritsolFatasa B Lamy ly Brplucuronidasa peradamente elevada en diferentes grupos énicos como consceuencia del efecto fundador, de la deriva génica y de una posible seleceién natural (v. cap. 3). Las mucopolisacaridosis (trastornos de los MPS) som in gmpo heterogéneo de trastornos causados por ln distnin- Gi6n de la eapacidad para degradar uno o nis ghicosamino- glucanos (p. ¢)., ef dermatin sulfate, el heparin sulfato, el queratin sulfato o el condroitin sulfato). Estos glucosarni- noglucanos son productos de degradacién de los proteo- glucanos que se encuentran en fa matriz extracelular, Diez délicit enziméticos diferentes causan seis trastornos distin- tos de los MPS, que comparten varias caracteristicas cli cas (tabla 7.4), si bien estos trastomnos pueclen diferenciarse entre si mediante anilisis clinicos, bioquimicos y molecul res, Existen ensayos que determinan la actividad enzim tica en los fibroblastos, en los leucocitos o en el suero cada trastorno de los MPS, y es posible el diagéstico pr natal tras una amniocentesis o tras obtener muestras de vellosidades coridnicas (v. cap. 13). Except el sindrome de Hunter, que es recesivo ¥ esti ligado al cromosoma X, to- dos los trastomos de los MPS se heredan «le modo autosd- Ft mico recesivo. ‘Tados los trastornos se carneterizan por un deterioro erd~ nico progresive multisistémico que eausa alteraciones de ly auidicién, de la vision, de las articulaciones y eardiowaseulares (fig. 7.6). Las sindromes de Hurler, Hunter grave y Sanfilip- po se caracterizan por retraso mental, en canto que en los restantes trastornos de los MPS el estado mental es normal. El deticit de ta iduuroniclasn (MPS 1) es el prototipo de los trastomnos de MPS. Produce un espectro fenotipieo que se ha agrupado tradicionalmente en tres grupos los sindromes de Hurler, Hurler-Scheie y Scheie, que manifiestan enter medad grave, moderada y leve, respectivamente, Los tras- tornos MPS T no pueden diferenciarse entre si mediante determinaci6n de ta actividad enzimétiea, por lo cual la Caracteristicas clinicas ae a SO OO. Facies sosea, hepatocsplenomegalia, opacidad corneal, disostosis snip’, retraso mental Facies tosea, hepatoesplenomeyalia, divnstnsis mittiple, rctraso mental, trastomnos de! comportamienta “Trstomos el comportamicntn, cisostosis miliple, retiso mental “Trastomos del comportamiento, disostosiswndlkiple, retrayo mental “Teastomos del compartarniento, disostosis mikiple, retraso mental ‘Trastomo’ del comportamiento, disostonis mihiple, retraso mental “Talla baja displasia des, sora Talla baja, displasia Osea, sonders “alla baja, opacidad corneal, cardioparia valvular, disostosis multiple Facies tosca, hepacoesplenomegalia, opacidad comeal, disostosis mulrple {Plsiadeomse de Hunter «sun tasumo recesvo liad aX, en tant que las retantes mncopollsacaridde san anoabnin seesias, {Ta isons mpl comprende wn patrn especie de cambis isco, ene fo ques ne lyen el enyrenanea del erin del pein smtesior de Los cml, anemia vertebrales y acuramientsy engrosamienca de Ine sess lrpes 148 Capitulo 7 GENETICA MEDICA FIGURA 7.7» A, Niflo con una mutacion en vr asignacién del fenotipo MPS T suele realizarse mediante criterios clinicos. Se ha onado el gen de Ja iduronides: en. timo téming, las correlaciones genotipo-fenotipo pue- den llevar a una clasificacién mds precoz. y mds precisa de la enfermedad. - Curpnitasa- au prover al scone do Hie, OSA ona ts aces Caaealtlcn pote gach, dene genes x apeiron crite, B, Rate tes Wahegenico cn alteracion arg conta el gen o--aucerl daca, La pofreslva tnqueied false hace patente a madida que el ratén crece, desde las 8 semanas (izquierda) hasta la 52 semana feere- cha), (Por cortesia del Dr. Lorne Clark. University of British Columbia.) El sindrome de Hunter (MPS ID) se debe a un défieit de iduronato sulfatesa, Atendicndo al juicio clinico, se clasifica en fenotipo moderado y grave. El comienza de Ia enferme- dad se produce entre los 2 y los 4 afios de vida. Los nitos afeetados desarrollan caracturisticas ficiales toscas, talla Genética biage 149 mica: trastornos del metabolismo Iain, deformidades esquelétieas, rigidez articular y retraso mental. El gen de la iduronara sulfatasa ests compuesto por 9 exones que abarcan 2+ kb, El 20% de todas las rmuta- ciones iclentificadas son deleciones amplias y Iz mayoria de Jas restantes son mutaciones de cambio de sentido. y sin sentido, i Los defects de la degradaciéu de los glucosaminoglucanos pro- ducen un grupo heterogéneo de trastornos denominado mucopolisa- ‘aridosis {{rastornos de los MPS). Todos los trastornos de los ‘mucopolisacéridos se caraeterizan por un deterioro muttisistémico progresivo que produce alteraciones de la audicién, de la visién, de las articulaciones y cardiovasculares. Estos trastornos pueden dite Tenciarse entre si mediante estudios clinicos, bioquimicos y mo- leculares. Los defectos en la clegradacién de los esfingolipidos (es- fingolipidosis) se traducen en una acunmulacién gradual de los mismas, lo que provoca disfuncién multiorgdnica (ta: bla 7.5). HI deficit de I enzima lisoséanica, glucosidasa B iecida, produce la acumulaci6n de glucosileeramida y la en= fermedad de Gaucher. Se caracteriza por visceromegilia {aumento del tamafio de las visceras}, insuficiencia multior- ginica y enfermedad esquelética debilitante, Existen tres subtipos de enfermedad de Crancher, que pueden disting» Se por sus caracteristicas clinicas. E] més freeuente es el tipo 1 y no afecta al sistema nerviaso central. El tipo 2 es el mds grave y suele provocar la muerte en los 2 primeras ailos de vida. La enfermedad de Gaucher de. tipo 3 es inter- media entre las otras dos formas, La enfermedad de Gaucher es rita, aunque la frecuencia die los alelos causantes de enfermedad supera el 0,03 en los judios asquenazi tuna mutacién de una A por una G, lo cual origina una susti- tuci6n de un tinica aminoscida. El ansilisis del DNA de los cinco alelos mis frecuentes permite detectar el 97% de to- das las mutaciones observadas én esta poblacien. Las enzimas euya funei6n se desempeita en los lisesomas son orientadas y transportadas al espacio lisosémico a través de wias especificas. La orientacién esti mediada por los re- ceptores que se unen a los marcadores de reeonocimiento de Ja manosa-6-fosfato unidos a la enzima (es decir, un procesa- miento postraduccional). La sintesis de estos mareadores de reconoeimiento es deficiente en la enfermedad de células I (nmcolipidosis ID, denominada asf al observar mediante mi- croscopia Optica que el citoplasma de los fibroblastos de los individuos afeetados contenia inclusiones. Estas inchusiones s. Fl alelo mas frecuente se produce por representan oligasacrides, lipidos y- glucosaminog! parcialmente degradados. Como cansecuencia del déficit de Jos mareadores de reconocimiento, las enzimas lisosémicas sintetizadas de novo son secretadas al espacio extracelular, ‘en ver de dirigitse correctamente a los lisosomas. Los indivi-

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