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Farmacocintica e farmacodinmica do
misoprostol em Obstetrcia
Pharmacokinetics and pharmacodynamics of misoprostol in Obstetrics
Resumo
Nos ltimos anos a antecipao do parto vem sendo uma prtica frequente
na Obstetrcia. O misoprostol um produto sinttico, metil anlogo da prostaglandina E1 que tem recebido maior
ateno, principalmente para a induo do trabalho de parto e do abortamento, alm de outras indicaes,
como controle da hemorragia ps-parto e para promover modificaes na crvice uterina, facilitando a realizao
de procedimentos como histeroscopia e colocao de dispositivo intrauterino. A administrao do misoprostol
atualmente realizada por diferentes vias: oral, vaginal, bucal, sublingual e retal. Assim, prudente o conhecimento
da farmacologia, dos efeitos e mecanismos de ao do misoprostol nas diferentes formas de administrao, com
base nas evidncias cientficas e de acordo com os graus de recomendao. O maior pico do nvel plasmtico
de misoprostol, em ordem decrescente, do grupo sublingual, oral, vaginal com adio de gua e vaginal. A
biodisponibilidade tambm maior na via sublingual. Entretanto, o nvel plasmtico mantido por um maior
perodo de tempo quando a via vaginal utilizada.
Abstract
Centro de Ateno Mulher do Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP) Recife (PE), Brasil
1
Ps-graduando (doutorado) em Sade Materno-Infantil do Instituto de Medicina Integral Prof. Fernando Figueira (IMIP) Recife (PE); coordenador
da Residncia Mdica em Medicina Fetal do IMIP Recife (PE), Brasil
2
Doutora em Tocoginecologia pela Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) Campinas (SP); professora da Ps-graduao em Sade MaternoInfantil do IMIP Recife (PE), Brasil
3
Doutor em Tocoginecologia pela Unicamp Campinas (SP); preceptor da Residncia Mdica em Tocoginecologia do IMIP Recife (PE), Brasil
4
Ps-graduando (doutorado) em Sade Materno-Infantil do IMIP Recife (PE), Brasil
No h conflito de interesses.
Introduo
O maior desenvolvimento da Obstetrcia e da Perinatologia,
decorrente dos avanos nos recursos propeduticos, permitiu a
deteco mais precoce das complicaes maternas e fetais, exigindo
por vezes a antecipao do parto. Esta prtica tem demonstrado
crescimento nos ltimos anos, principalmente em hospitais de
referncia para gestao de alto risco (A),1 contribuindo para
aumentar a incidncia de cesarianas.
Com a inteno de diminuir os altos ndices de cesarianas,
vrias formas de antecipao do parto tm sido estudadas. O
misoprostol, um produto sinttico, metil anlogo da prostaglandina E1 (PGE1), tem recebido maior ateno para a induo do
trabalho de parto e do abortamento. Inicialmente, foi descoberta
atuao relevante do misoprostol sobre o sistema gastrintestinal,
que passou a ser utilizado para tratamento de lceras ppticas,
com efeitos colaterais menores que outros tratamentos utilizados
na poca. Posteriormente, sugeriu-se uma ao sobre o sistema
genital, que culminava em abortamentos (A)2 e o medicamento
passou a ser utilizado indiscriminadamente com esta finalidade
(D).3 Atualmente, vem sendo utilizado em Obstetrcia, sobretudo
para induo do trabalho de parto (A)4-8 ou abortamento (A)2 e
controle da hemorragia ps-parto (A)9 e, na Ginecologia, para
induzir modificaes na crvice uterina facilitando a realizao
de procedimentos, como histeroscopia (A)10 e colocao de
dispositivo intrauterino (A).11
A utilizao do misoprostol na Ginecologia e Obstetrcia
foi inicialmente proposta pela via de administrao oral (A)4
e vaginal (A).5 Entretanto, na tentativa de facilitar a administrao e oferecer mais conforto s mulheres, outras formas de
administrao foram sugeridas como bucal (A)6, sublingual
(A)6,7 e retal (A).8 Desta forma, prudente o conhecimento da
farmacologia, dos efeitos e mecanismos de ao do misoprostol
nas diferentes formas de administrao, baseada nas evidncias
cientficas, de acordo com o grau de recomendao. A compreenso dessas propriedades farmacocinticas das diferentes vias de
administrao do misoprostol pode ajudar na escolha do melhor
tratamento para as vrias aplicaes clnicas.
Metodologia
Foram pesquisados os bancos de dados Medline/Pubmed, Lilacs/
SciELO e a biblioteca Cochrane, procura de artigos nacionais,
internacionais e das melhores evidncias cientficas disponveis.
Utilizaram-se os descritores na lngua portuguesa e inglesa, como
misoprostol, gravidez e misoprostol/farmacocintica para pesquisa
dos artigos. A seleo inicial dos artigos foi realizada com base
680
Histrico
Com o aumento do conhecimento sobre bioqumica, fisiologia
e farmacologia das prostaglandinas, postulou-se que estas teriam
papel relevante sobre o sistema gastrintestinal, especificamente para
o tratamento das lceras ppticas. Desde 1967, a funo inibidora
da secreo gstrica das prostaglandinas E foi descoberta por Robert,
Gemzell-Danielsson e Ho. Entretanto, existem dificuldades para a
aplicao clnica da prostaglandina natural. Primeiro, ela rapidamente
metabolizada, resultando em baixa atividade quando administrada
por via oral e tem ao de curta durao por via parenteral. Alm
disso, apresenta numerosos efeitos adversos e instabilidade qumica
com um curto tempo de meia-vida. Desta forma, dificuldades na
obteno, purificao, falta de seletividade, instabilidade metablica
e inativao oral desestimularam seu uso (D).12
Em 1973 houve o desenvolvimento de um anlogo sinttico
da prostaglandina E1, o misoprostol. Assim, a teraputica e a
preveno de afeces gastrintestinais, como as lceras ppticas,
tornaram-se possveis, resultando em compostos com efeitos
colaterais mnimos, quando comparados aos tratamentos at
ento utilizados.
A primeira modificao realizada foi o deslocamento do
grupamento hidroxila da posio 15 da cadeia lateral da prostaglandina E1 natural para a posio 16. Esta substituio diminui
os efeitos colaterais como tremores, vmitos e diarreia, sem
alterar a capacidade de inibio da secreo cida gstrica (B).12
A seguir, foi realizada a adio de um radical metil ao carbono
16, aumentando significativamente a potncia e a durao da
ao, quando administrado oralmente (B).12
Durante sua fase experimental, esta prostaglandina sinttica foi denominada CS-29333, com peso molecular de 382,54
Dalton e uma frmula emprica C22H38O5, sendo estabilizada
Farmacologia
Diante das vrias vias de administrao do misoprostol em
Ginecologia e Obstetrcia, como oral, vaginal, sublingual, bucal
e retal (A),4-8 surgiram estudos avaliando a farmacocintica desta
droga, de acordo com a forma de administrao. Estes estudos
avaliaram principalmente o pico de concentrao, situao que
representa como a droga est sendo absorvida. O tempo do pico
de concentrao reflete a velocidade de absoro e a rea da concentrao sobre o tempo, denotando o total de droga exposta,
sendo equivalente biodisponibilidade (B).12,16
Em um estudo que comparou quatro formas de administrao do misoprostol, oral, sublingual, vaginal e vaginal com
adio de gua em 40 mulheres, observou-se que o pico do nvel
plasmtico foi maior no grupo sublingual (574,8250,7 pg/mL)
que no oral (287,6144,3 pg/mL), o vaginal com adio de
gua (162,857,1 pg/mL) e o vaginal (125,053,8 pg/mL). A
biodisponibilidade foi tambm maior para a via sublingual. No
entanto, o nvel plasmtico foi mantido por um maior perodo
de tempo quando a via vaginal foi utilizada (B).16
Mecanismo de ao
As prostaglandinas apresentam diversos efeitos sobre o organismo.
Na crvice uterina atuam basicamente sobre a matriz extracelular,
com dissoluo das fibras colgenas, aumento do cido hialurnico
e aumento do contedo de gua da crvice. Alm disso, relaxam o
msculo liso da crvice e facilitam a dilatao, ao mesmo tempo
em que permitem o acrscimo do clcio intracelular, promovendo
contrao uterina eficaz e suave. Todos estes mecanismos permitem
o progressivo esvaecimento e a dilatao cervical, concomitante
ao discreto aumento inicial da atividade uterina (D).17
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800
Sublingual
.......... Oral
600
Vaginal
.. Vaginal + gua
400
200
100
200
300
400
Tempo (minutos)
Figura 1 - Concentrao plasmtica media do cido de misoprostol de acordo com o tempo, segundo a via de administrao
sublingual, oral e vaginal13
900
800
Vaginal
Vaginal + gua
x Bucal
Retal
700
600
500
400
300
200
100
0
30
60
90
120
150
180
210
240
270
300
Tempo (minutos)
Figura 2 - Concentrao plasmtica media do cido de misoprostol de acordo com o tempo, segundo a via de administrao
vaginal, bucal e retal20
682
A via de administrao sublingual do misoprostol vem sendo bastante estudada por diminuir supostamente o nmero de
exames vaginais e, por isso, proporcionar mais conforto para as
pacientes (A).6,7 O comprimido muito solvel e pode ser dissolvido em 20 minutos quando colocado abaixo da lngua. Estudo
realizado, comparando as trs principais vias de administrao
do misoprostol, oral, vaginal e sublingual, observou que a via
sublingual apresenta um curto tempo do pico de concentrao,
um maior pico de concentrao mdia e grande biodisponibilidade em relao s outras vias (B)12,16 (Figura 1).
O pico de concentrao alcanado 30 minutos aps a
administrao oral e sublingual do misoprostol, enquanto que
na via vaginal este pico ocorre, em mdia, com 75 minutos.
Desta forma, o incio de ao bastante rpido quando as vias
sublingual e oral so utilizadas. Observou-se tambm que o pico
de concentrao mdio por via sublingual maior que o oral e
vaginal, o que se deve rpida absoro pela mucosa sublingual,
evitando a primeira passagem heptica (B)12,16 (Figura 1).
Efeitos adversos
A administrao do misoprostol encontra-se contraindicada
durante o primeiro trimestre de gravidez, devido ao risco de
malformaes congnitas (B).22 A sndrome de Mebius, por
exemplo, caracterizada por paralisia facial, microrretrognatia e
hipotonia axial, encontra-se associada ao uso do misoprostol. Em
reviso sistemtica, que incluiu quatro estudos de caso-controle
com 10.641 pacientes, encontrou-se associao entre o uso de
misoprostol no primeiro trimestre e aumento do risco de sndrome de Mebius (OR=25,31; IC95%=11,11-57,66), defeitos
dos membros (OR=11,86; IC95%=4,86-28,90) e anomalias
congnitas em geral (OR=3,56; IC95%=0,98-12,98) (B).22
Os principais efeitos adversos observados com a administrao do misoprostol so calafrios, diarreia, nuseas, vmitos,
taquissistolia, hiperestimulao uterina, hipertermia e eliminao
de mecnio (A).4-7
A ruptura uterina tem sido associada utilizao do misoprostol para induo do parto, o que o torna contraindicado para
induo do parto em gestaes com cicatriz uterina (C).23 Em
um estudo, a ruptura de inciso uterina foi observada em dois
casos de gestantes com cesariana anterior que tiveram o parto
induzido com misoprostol, no total de 17 pacientes estudadas.
O misoprostol foi administrado na dosagem de 25 g a cada
seis horas at um mximo de quatro doses. No primeiro caso
de ruptura verificou-se evoluo do trabalho de parto dentro de
23 horas at a dilatao total, com perodo expulsivo de duas
Consideraes finais
A administrao do misoprostol atualmente realizada por
diferentes vias: oral, vaginal, bucal, sublingual e retal. Nesta
reviso, observou-se que o maior pico do nvel plasmtico de
misoprostol, em ordem decrescente, do grupo sublingual,
oral, vaginal com adio de gua e vaginal, sendo a biodisponibilidade tambm maior na via sublingual. Entretanto, o nvel
plasmtico mantido por maior perodo de tempo quando a
via vaginal utilizada.
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