IMPLICATHLE INFLAMATIEI SI STRESULUI OXIDATIV IN DIABETUL ZAHARAT Bogdana Virgolici’, V. Ridoi Rezumat. Inflamatia cronicd, de grad seat, este implicata in patogencza diabetului zaharat, Citokinele intlamatoris/savaczi gras mediazareistena a insulind. CSile inflamatori, care conduc la rezistenja la inslia, includ: diverse serin/reonin kinaze. proteinele SOCS (proteine supcesoare ale Semnalul determinat de citokine} si stresel oxidativ. Odata activate kinazeleserind/treonind conduc la sinteza le noi marker} inflamatori prin eglareatransrieri si se eweaza astel un cere vielos. De asemenea, acestekinaze pot inhib direct semnalizatea intracolulard a receptorulut insulnie, Factorul de transeriere PPAR (receptorulactivat al prolifer peroxizimale), care exte ‘plat de cite lipide si promoveacs transportul de substante hutritve. $i metabotismul tpidic, are actiane contract calor inflamatori. inelegerea legiturii dintre ambele mecanisme Patogene (infTamatie si stresoxidativ) cu diabetl zaharat va avea ‘importante impliatit in descoperrea nor noi tera, Cavinte-cheie: inflamarie, diabet zahatat, ctokine. Factoride transeriere Studi recente demonsireazi cit markerii de inflamatie anticipeaztt saws} sum asociati eu diabetul *harat de tip 2. tnflamatia explica legatura dintre obezitate si diabetul zaharat tip 2, precum gi asocierea obezitiii cu alte afectiuni: boli cardiovasculare, ficat gras, cancer ete. 2). Principalul mecanism, prin care semnalul lamator determina rezistenfa la insulina, este inhibarea setnnaliziri in aval a receptorului instlinie, Se ste e8, in ‘Dr. Bogdans Visgolic,Festor univ, Catedra de ‘Nalentn Rado, student, UML. “Carol Davila”, Bucuresti Abstract. Chronic low-grade inflammation is involved in the pathogenesis of type 2 diabetes. Inflammatory citokines andor fatty acids mediate insulin resistance. Inflammatory pathways (0 insulin resistance inclode: several serine/threonine kinases (INK. IKK, PKC), SOCS family members (suppressor of extokine signaling proteins) and oxidative stress. Once activated, the serine/threonine kinases lead to che production of additional inflammatory mediators darough transcriptional regulation ancl Start a vicious eyele. They also dircetly nib insulin receptor signaling. Opposing the inflammatory pathways are transcription factors trom the peroxisome proliferator-sctivated receptor (PPAR) which are regulated by lipids and promote nutrient transport and lipid metabolism. Understanding te link between both pathogenic mectunsms (inflammation and oxidative sires) ‘vith diabetes metius will have important implications for the design of novel therapies, Keywords: inflammation, dishetes mellitus, citokine, "tanseription factors. ‘onditifiziologice, insulin afeeteaz& celulee prin legarea |i receptorul ei de pe suprafafa celulelor. Receptorul insulinie se autofosforileaza, procesul de. fosforilare ‘cuprincdnd si membri ai familie substratului receptorului insulinic (IRS), initiind astfel 0 serie de evenimente de semnalizare intracelulare. Expunerea celulelor la TNF-. sat la concentrafi crescute de acizi asi liberi conduce la inhibarea fosforilarii resturilor de ticozina din structura IRS-1. inhibind actiunea insulinei (1). hime, Faeultatea de Medicind, U.M.F. “Carol Davila”, Bucuresti MEDICINAINFLAMATIA - MECANISM PATOGEN iN DIABETUL ZAHARAT in prezent, au fost deserise numeroase edi prin Sexe procesul inflamator are ca fnalitate rezistenta la dessin’. 1, Calea in cascada a kinazelor seri “Gerconind (INK, IKK, PKC), Recent, sa demonstrat “ecteculeleextracelularesemnal (citokine), dar si stresurile ‘Sesolice intracelulae, determina activarea calor de “ceeealizare penira inflamatie. De exemplu, obezitatea Georssolicith capacitatea functionala a reticulului “Sesoplasmic (RE) din adipocite, deoarece yesutul_ adipos “Se sopus atit unor schimbari eare vizeaz arhitectur, “Geez crescut de proteine si lipide, cat si unor perurbiri Sexul inracelular al nutrentitor si energie. Stu “exoimentale 5i pe celulele de culturt au demonstrat ot Seessl RE determina activarea cali JNK (Jun Nr serminal kinazt). JNK’ fost identifica initial cao kinaza ‘Ge fosfoileazi proteina un. cn Tmpreund cu proteina “eFos formeazs factonul de transeriere AP/ (activator Sectcin). Proteinele JNK sunt implicate in apoptozi si ‘Beentierea limfocitelor T, JNK activata se asociaz’ si “Geforileaz’ substratul receptoruluiinsufinie JRS- pe un “sede serina (Ser307) sa pe restulfziologic de tirozina, “SepscticSnd asf aciumea insulin (fig, pe coperta II). ‘Gecbesi ctvitatea JNK este ereseutd in fieat..Pierderea” “DA! previne deavottarea rezstentei Ia insulin si a “Ssbetului atit la modclul genetic, cat gt la modelul “gercilor deveniti obezi prin diet In plus, o mutatie @ "Sxteteracting protein-! (IIP1), protein care lean’ JNK actvittea, a fostidentifiataladiabetici 2.3) 7 AlsurideJNK, exist gi alte 2kinaze inflamator “SEE S PKC, care joaed un rol important tn contracararea jn particular, ea rAspuns ta metab = S-2 demonstrat & perfuzia cu Tipide conduce la 0 emetaboifitor incracellari ai aczilorgrai, cum ar jeerol (DAG) $i acil CoA. Aceastt crestere este fos activarea PKC si eresterea fosforilaii RS-1 la “Sn pozitia 307. PKC (prin izoforma 6) poate bloca fnsuline’ prin activarea unei alte kinaze ini, sianume, KKB (KB kinaza). {IKK poate avea un impact asupra sensibiltai la rin el putin 2 cdi. Prima, consti fn fsforilarea ‘pe esturile deserind.Adoua calearelegaturd de transeriere NF-KB (ouclear factor keppa ancer of activated B cells). Astfel, IKK ‘nhibitoral proteinei NF-xB, cunoscut sub ‘8. Fosforlarea proteinel “xB are ca efect =. care vamnigra din citoplasm’ in mucleu. La eeciex: NF-xB actioneaza ca factor de transcriere, = IMPLICATIILE INFLAMATIEI $1 STRESULUL OXIDATIV IN DIABETULZAHARAT examin exprinarenpnclor ae cosas ai infmaties ncluznd THF-ash 1 gl oriceii heterozigoti pentru IKK(B) st jFOTejati partial sc cena ianstna dus de peri Tpie de wath tind sau de dbomatea geen Mei ‘mult, inhibarea /KK(f) in diabetul uman printr-un tratament aa dork vate bunt senetitats Ta ae gn ace dora neste le ace kinaze suntdeasemeneaafectate (2.4). sn Catea SOCS.(euppressor of ytokine signaling). rottnce invaecifre SOCSI, SOCS3, Seer, fot impcate In ihibaren sensibiti b sect mediardetokne. Acestmolestleparsinibe saa otna natn pin meres ST TRS? penta seine teenana SOS repeara acne etn cari Reece capesii SOCS# tater csv era Rea pedi iasaaea ober nd ve it begat in grin gi erming eden rezistentei la insulina (2). 3. Calea stresului oxidativ. in prezent, nu este peeczatroul sesll oidat In patlogia dabei rr rae yc che etinsot deste ovat ceicaie sre oad i paijardatas sea cts eeivct, dr eu robbitate mare. Sresul van cot ecterere teresa rma ceaepea sarap) Foprstnieu 03 ropa Serer bicuty Goan porsen Hi)b ae a comma, arica' cere Gigi lp seins Prat tel prod aid Tee eL praia mista waeeled SG aaa cet Aw fot detente valet piace cere bapePGha pace ca Sabet bart Sra sive eevee uroare pent [ct dbo er esate oe HOA e) la pace cu dae barat Far eo. Un ros ies de proxi pie ptf Fee vdile timp ale ibe zabara. De aa rca ni pecde diabetes soviet cu obezitatea abdominald, in stadiul de prediabet, eae fon mu evar pasmaie aig speile Taine ale nigel! pet comb freien la Tung besten abdominal tr de sn dabetl zaharat) este asociati, de ascmenca, cu concentratii aaa ae Peteprostant Sears esl adios Spon heptoctele dia aml gras lbereazh ‘citokine care determina un status inflamator (5). ncn dnd concerti reset lsat sacaboet se eaghdecomponeta protic po) 9 LDL saaavecreh sructreUipidelor din LDL, fvoiind aise arta ljoteinne Sra ei coc- IMPLICATILE INFLAMATIE! SI STRESULUI OXIDATIV IN DIABETUL ZAHARAT via LDL oxidate si prin interaetia produsilor de glicare avansata (AGE) cu receptorii lor (RAGE). Ia aceelerarea progresiunii aterosclerozei ta diabetici. De exemplv. ‘expunerea celulelor endoteliale la AGE, activeaza NF-KB, creste sinteza moleculei de adeziune VCAM-1 (vascular cell adesion molecule), a factorului tisular procoagulant, 2 ‘endotelinului (vasoconstictor) si seade concentratia hutationului redus (antioxidant) (5.8.9). Aceste modifieari suntaditionale celor produse in mod direct dehiperglicemie asupra celulelor endoteliale. Receptorii RAGE sunt cexprimati fn leziunile ateroslerotice, in special la diabetici si sunt implicati in migrarea st activarea monocitelor a ‘ispuns la AGE, RAGE asigura macrofagelor capacitatea de ‘arecunoste si preluaeritrocitele modificate prin glicare. La RAGE se leagh 3i alti liganzi, precum B-amiloidul. si proteine proinflamatorii eliberate din celule necrotice G.10). Specitle reactive ale axigenului si azotulul, tn diaberulzaharat, suntreprezentate de: = apa oxigenatd (H,O.), format prin Ppoxidare peroxizomali tn condifile hiperlipidemiet si distipidemiei: ~ anionul superoxid (O,) format in mitocondi, in ‘arma inbibarii complexului IH din antul respirator de eatre cexcestl de NADH format tn conditiile excesului de substrate (ghicoza si acizi grasi) metabolizate: formarea aniomului superoxid la nivel mitocondrial, in conditile unei hiperglicemii eronice, poate fi datorata si glicarii proteinelor din lantul respirator, cu funefionarea defeetuoasia acestuia (5,11); ~ anionul superoxid, apa oxigenata si radicalul hidroxil (HO) produse de autooxidarea glucozei si de citre produsi de glicareavansati (AGE); = monoxidul de azot (NO) si anionul superoxid, care vor forma peroxinitrtul (ONOO-);_hiperglicemia| determina activarea NF-sB, care ya creste expresia| NADPH-oxidazei (responsabila de formarea 0.) si @ NO sintazeiindyctibile (responsabils de formarea NO) supraproductia de NO (cu efecte citotoxice) pare sa contribuie la sedderea actiunilinsuline in celulele musculare sila sciderea functie celulelor B panereatice (12). Disfunejia endoteliali din diabetul =aharot poste fidoterminaté de: = ingetivarea enzimei NO-sintazei endoteliale (NOS) $i prostaciclin-sintazeiendoteliale; studiile experimentale au demonstrat 0 scadere a aetivitati eNOS cu 65% sia actvitatii prostaciclin sintazei cu 95% in aorta animalelor diabetice (11); - setderea disponibilitagii NO (cu efecte benefice) prin consumul acestuia in reactia eu anionul superoxid. eu educerea eficacitatii relaxarii vasculare si impl perturbarea homeostaziei tonusului vascular; mai mult, eNOS. in conditi de hiperaticemie, va sintetetiza anion superoxid in loedeNO(12), = peroxinitritul rezultat in urma combinarii NO cu 0+ este 0 specie radicalica foarte agresiva, care lezeaza endoteiul vaseular (12) Tn diabetul zaharat, la sinteza eveseuta de spe reactive se adaugi 0 aparare antioxidant redusa ddemonstrata de: = valorile scdzute ale glutationull i vitaminei © Insange i tesuturi 3,5); ~ capacitatea Sctzuta a tioredoxinel de a capta specie reactive ale oxigenului; deoarcce in conditi de hiperglicemie ereste concentrajia.proteinel_ inhibitoare cere interactioneazacutioredoxina (5) = ectivitatea. scdizutd a enzimelor antioxidante rmodifieate prin glicare (13,14). Metalele tranzitionale catalizeaza formarea speciilor reactive ale oxigenului (SRO), ir disponibilitatea acestora creste in. diabetul aharat, onii de cupr, prooxidangi otf cliberagi in urma fragmenta superowid- . PPARs (peroxisome profiferator-activated ecepiors) sunt proteine receptor nucleare, care Ssctioneazs.cafuctori de ranscrere, reglindexpresiaunor ce. PPARy au acivtate antinlamatorie, suprimind Seeza de TNFa. (fig.3). Activarea PPAR inhibi genele sre controleazl inflamatia in macrofage si adipocite in sore parte datorit supresiei NF-xB (17), TINTE ANTIINFLAMATORI TERAPEUTICE Diabetul saharat de tip 2 este 0 boald inflamatorie Sstemicd, far inflamatia este 0 caucd atat a rezistentei fa sealind corelatd cu obezitatea, edt si a hiperglicemlei sia trerlipidemiei. Stueii experimentale au demonstrat c& sedderea p=diatorilor inflamaiei sau a componentelor cailor soinflamatorii (TNF-a, INK si IKK) impiedic& aparitia eeisenfel [a insulins, La om, adminstrarea de salicilati, mempusi care interfera cu aceste ii, determin’ 0 mebundtatire a sensibilitati fa insulina Pe scurt, vor fimentionati i afi compusi cu efecte siinflamatoare, propusi in terapia diabetului + Tiazolidindionele, liganzi ou afinitate mare pentru PPARy, imbundtitesc actiunea insulei prin eecanisme multiple, incluzind att activarea mctabolismului lipidic, eat si reducerea sintezei de sediatoriaiinflamatiei, cum ar fi TNF~2(18), NE-1B PPAR Fig. 3- Bletele a doi factori de transertere antagonist ‘Bfectele proinflamatorit ale NF-xB yi ‘antiiflamatort ale PPAR, puse in balan PPAR peraxisome proliferator activated receptors, AP-xB -factorul metear de ranscriere feectear factor kuppa-ight-chatn-enhancer of activated B cells) NN ccc ise eo ema ete Fibrat,iganaisnttici ai PPARa, sunt foosih pentru a trata hipelipidemia. Aceste medicamente par si actioneze predominant prin stimularea oxi aczlor eas, desi au siefecte antinflamatoiprin supresia NF-xB (18) = Insulina reduce valorile plasmatice ale citokinelor. ale markerilor de rise cardiovascular side stres oxidativsiahormonitorcontrareslatori(19), * Anakinraeste un antagonistal/L-/ stare caefect ameliorarea seeretei de insulina, cu sedderea semnificativa avalorilor pentru PCR i1L-6 20), = Satinee,corecteaz dislipidemia, dara sefect. antinflamator si antioxidant att prin simular activtii tioredoxine si paraoxonazei, ct si prin inhibareaoxidari LDL siaNADPH-oxidazei( 13). = Receptorul solubil AGE. previne_procesele inflamatoriimediate de AGE(22), = Antioxidangii de forma mimeticelor SODfeatalaza, precum si decuplanti a lanfului respirator scad stesul oxidativ cu originea din mitoconddis implicit scadsiinflamatia 23). Hipercolesterolemia, hiperglicemia si hhipertensiunea arterial determin feiuni yasculare prin Intermed specilor reactive ale oxigenului. Cea mai importants sursi de specti reactive la nivel vascular este NADPH-oxidaza, activatd. via PKC. Descoperirea unor inhibitoriaiizoformelor as pentru PKC ar reduce stesul oxidativ i inflamatia la nivel vascular, intrziind evolutia aterosclerozei (23). Este posibil ca descoperirea si utilizarea inhibitoriior individual ai mediatorlorinflamatici sé na fie © strategie foarte eficienté pentru inhibarea inflamatii si implicit pentru tratarearezistenfe lainsulina sia diabetuli ‘deoarece component redundant pot fi eapabili st continue i propage calea inflamatorie. De exemphu, sintiea citokinelor inflamatoriiindividuate nu este foarte eficenta, pe-cindtintiea kinazelor inflamatori VK SiJKK yenereaza © actiune antidiabeticsputemicd, deoarece acest factoi integreaza semnale ale mai multor mediator’ ai inflame. Pe de alth parte, dacd la un proces important, mediatorul poate fi identfiat, acest arf 6 fin mult mai atractva Cale stresul la nivelul RE ar putea fi un astfel de proces central, deoarece aceast cal este capabll si activeze att LINK, edt si IK: astfel, administranea de chaperoni cu efect inhibitor pe raspunsul celular fa suesul RE ar putea si dezactiveze ambele cdi ale inflamatiei, salvand astfel aectunea insulinel. Sa demonstrat, recent, c8soriceti care chaperonul ORP130 este supraexprimat transgenic. sau adenoviral prezint’ o redueerea stresului RE gio tolerant insulin’ fmbundtiis, comparativ cu grupul de control. pe find reducerea expresiel acestel molecule tn feat duce la restore stresului RE siarezstenteilainsulin 2).| MPLICATLE INFLAMATIEI $I STRESULU OXIDATIV IN DIABETUL ZAHARAT Factorul de transeriere NF-E2-related factor-2 (arf) regleazh expresia genclo prin legarea Ia promotorul ‘clementului de rispuns antioxidant (antioxidant response flement ARE). Activarea mf-2 impiedica oxidarea sau glicarea proteinelor, creste degradarea proteozomals @ proteinelor modifiate, corecteaza dislipidemia prin down feglarea enzimelor lipogene, corecteazs disfunctile Tmetabolice prin activarea e&ii pentozo-fosfatilor. Sulforafanul (prezent in broccoli) activeazi rf-2. prevenind disfunctile metabolice induse de hipergticemie siare siefeeteantiinflamatoare (24), Deyi cercetarea in diabetul zaharat releva not terapii in diabetul zaharat, incidenta dinbetulul crest, fatingind proportii epidemice. Misiunea medicine! preventive este esenfald in reducerea nurnarului de cazai noi de djabet si are la baza promovarea uni stil sanatos de vioté: evitarea sedentarismului si 0 alimentatic care cuprinde afimente cu un index glicemic mic, alimente ‘sirace in AGE, bogate atat in antioxidant vitamine EsiC) feat gi In fibre si care au si proprictati antinflamatorit (bogatein aciz grasi omega-3, acid oleic) ‘Lund in considerare relatia dintre sindromul metabolic gi diabet, precum si valoarea predictiva pentra diabetul zaharat a concentratiilor ereseute plasmatice ale markerilor inflamatori (PCR si IL-6) (25), terapiile care RAFTUL CU REVISTE vizeass multiplele mecanisme patogene din diabetul vaharat (inflamatic, stres oxidativ, dismetabolism) vor Feu siprevind evolutia prediabetului la diabet zaharat BIBLIOGRAFIE, INPILTRAREA FOSETEI COLECISTULUI CU SER FIZIOLOGIC PENTRU DDISECTIE IN CURSUL COLECISTECTOMIEI LAPAROSCOPICE hina IN coab. Sarg Eles 009, wl 28 Nel pa 2610-2614 ‘Auiorti au ciutat si. se familirizeze_ eu tnica colecistectomieilaparoseopiceprintt-o singurhincizie ambiliala srssvand in vedere gradul mai marc de difetiae fat de Hipaoscopia obignuih au nceret 8 imagineze unee aii de thn, Pornind dela tehniea folosita in endoscopia imervensional. de infiltrare submucoasd pentru cezeetia wnor (eeSon superficial autor au propus sia estat infilirarea cu ser Frilogic’ a Tosetel colecistlu, intre peretele acesuia. $i perenchimul hepatic, pentrwa uur dsectia. ‘Din august 2007 pana in febnuarie 2008, autorié au efeetuat 8 colecstectomil Taparoscopice prin ince ombilicala funied, cuartfeil de tehnicd mentional ‘Cu autor unui ac endoscopic, sas injett 20 ml ser Feiologi in fase coleistuli, inainte de a efestna disectia st Tiara cisteufai gi artereicilice si apoi.desprinderea toecstul din paul hepatic Vsti iafiltarea spatiulué potential dine colecist ‘oat a uyurat mult diseetia acest plan. vizuaizat foarte bine; mu ‘au pros perforai ale colecist final, autor tecomanda fotosirea sisematicd & anifietuiui respectiv de tehnicd gl urmarirea unui studi prospect ‘edicat unei evalu sine, COMENTARIU ‘Avtori a preluat acest antifiiu din dout eri, tn bbliogrfie, publcate In revste de limba englez8 tn 1998 31 2006. Mentionez eB, in Clinica de Chirurgie de la Spitatut Caniacuzino, eondusit de Profesoral lon uvara (1965-1985), © fa fiecarecolecistectomie (cfectuatd tn varianta anterograda) iniltrarea pat se xilna pentru a ugura disectia. {nmerupe eventoale posibileeflexe nocicepive Prof. dr. Corneliu Dragomirescr MEDICINAFigerile I si? ale articotului “QPLECATINLE NFL AMATIET SI STRESULUI OXIDATIV IN DIABETUL ZAHARAT (oes artical le pag 38) Fig. 1 (adaptati dupa Evans JL scolab, 4) - Clie inflamarie po ft inifate de mediator extracelular, cum a fi cltoknel i lipidele sau de factor de stresintracelulari, cum ar i stresul RE sau 0 in exces de radical liberi de oxigen in mitocondrit. Semnalee tuturor acestor ‘nediatoriconveng la ele inflamatiet. incluzdnd kinazele IKK. s11KK. Aceste cdi duc lao sintezd de noi mediator ai nflamarie printr-o reglare ‘atranscrierifcdtsiprint-oinhibare direeta.activittitinsuline [RE reticul endoplasmic; SRO speci reactive ale oxigenului; IRS-1/2-substratul 1 saw 2 al receptoralul insulin: JNK ~ e-Jun NH2-terminal inazds IKK Kinaca proteine’ eB: NF-eB - factorul nuclear de transeriere (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells); AP-1-factorulde transeriere (activator protein). FB este mentinut in citoplasmd sub forma inact de edtreproteinaIkB, In precenta unui semmal extracelular, care poate ft "a csokine,fsforiarea protene’ InB de cite IKK determina eliberarea dimerulul care coincide cu activarea NF-xB. Factorul de a favortzatranscrierea unor gene proinflamatoril Taniear de transcrieve(ruclea factor kappa-lightchain enhancer of activated B cells); IKK -kinaza proteinei xB.