Analgesik untuk Nyeri Kanker

ULAS OBAT - Edisi November 2006 (Vol.6 No.4)

Ibarat sebilah pisau, nyeri bagi manusia mempunyai dua makna yang
berlawanan. Di satu sisi, nyeri bisa memberi manfaat yakni sebagai alarm terjadinya
suatu kelainan atau penyakit dalam tubuh sehingga seseorang akan aware bahwa dirinya
telah mengidap suatu penyakit yang berbahaya dan mengancam jiwa. Tapi di sisi lain,
nyeri boleh jadi malapetaka, seperti pada pasien kanker, yang mengganggu kualitas hidup
dan mengurangi produktivitas pasien.
Bagi penderita kanker, nyeri termasuk pada keluhan yang paling ditakuti.
Oleh karena itu, tujuan utama terapi nyeri kanker adalah meredakan nyeri secara nyata
untuk memelihara status fungsional yang diinginkan, kualitas hidup yang realistis, dan
proses kematian yang tenang.
Menurut Dr.Boediwarsono dari kelompok perawatan paliatif dan bebas nyeri
tim penanggulangan penyakit kanker FK UNAIR-RSUD Dr.Soetomo Surabaya, obatobat analgesik memegang peran utama dalam penanggulangan nyeri kanker, di samping
modalitas lainnya. Namun pemberian analgesik itu haruslah dilakukan dengan tepat dan
strategis. Jadi, ada langkah-langkah yang harus diikuti dalam pemberian analgesik.
Langkah pertama adalah pemberian analgesik non opiat dengan dosis penuh. Bila nyeri
masih ada, secara bertahap dosis dinaikkan hingga dosis maksimal atau ditambah
analgesik ajuvan. Langkah kedua, pemberian non opiat plus analgesik adjuvan ditambah
opiat lemah. Langkah terakhir, pemberian opiat kuat plus analgesik adjuvan, jelas Dr.
Boediwarsono
Lebih lanjut Dr.Boediwarsono mengatakan, analgesik yang biasa digunakan
untuk pengobatan nyeri kanker adalah aspirin 500 mg dan parasetamol mg setiap 4-6 jam
untuk tahap awal. Analgesik lain yang juga sering diresepkan pada tahap awal ini adalah
kelompok NSAID (nabumeton). Sedangkan analgesik adjuvan yang digunakan terdiri
dari obat-obat khusus yang bisa membantu meredakan nyeri, seperti antidepresan,
anthistamin, kafein, steroid, fenotiazin, serta antikonvulsan. Sementara untuk opiat kuat
biasa diberikan morfin injeksi.
Parasetamol
Pada awal penemuannya tahun1973, berbagai penelitian tentang parasetamol
sempat diabaikan. Perhatian akan parasetamol baru dilayangkan saat era 1980-an. Waktu
itu tengah gencar dilakukan upaya mencari analgetik alternatif dari dua senyawa yang
menjadi satu-satunya tumpuan dalam menghilangkan rasa nyeri. Yakni senyawa yang
terkandung dalam white willow bark (akhirnya dikenal dengan salisin yang kemudian
dikembangkan jadi aspirin) dan cinchona bark . Pencarian alternatif dilakukan karena
keberadaan kedua pohon tersebut mulai langka. Hingga akhirnya Harmon Northop Morse
berhasil mensintesa parasetamol melalui reduksi p-nitrophenol dengan asam asetat.
Parasetamol kerap disebut dengan acetaminophen. Keduanya adalah nama kimia
dari senyawa N-acetyl-para-aminophenol dan para-acetyl-amino-phenol. Pada
beberapa artikel ilmiah, nama ini sering disingkat jadi apap, untuk N-acetyl-para-

aminophenol. Obat ini memiliki efek analgesia dan antipiretik, sehingga kerap digunakan
untuk mengurangi sakit kepala, demam, dan sakit serta nyeri minor lainnya. Parasetamol
sangat aman jika diberikan sesuai dosis yang direkomendasikan. Tak ayal lagi obat ini
sangat gampang diperoleh dan banyak sekali digunakan untuk mengatasi flu dan cold di
seluruh jagad raya ini. Namun perlu diperhatikan, akses yang gampang ini memperbesar
kemungkinan overdosis baik yang sengaja dilakukan (upaya bunuh diri) atau tanpa
disadari.
Selain itu, parasetamol juga efektif menangani nyeri yang lebih parah. Hal ini
tentu sangat menguntungkan, karena bisa menurunkan kemungkinan penambahan dosis
NSAId atau opiod. Dengan demikian tentu bisa meminimalkan efek samping
menyeluruh. Adapun formulasi parasetamol yang paling sering digunakan adalah sediaan
tablet.
Mekanisme parasetamol telah lama diduga sama dengan aspirin karena kesamaan
dalam struktur. Diperkirakan parasetamol bekerja mengurangi produksi prostaglandin
yang terlibat dalam proses nyeri dan edema, dengan menghambat enzim cyclooxygenase
(COX). Meski demikian, ada perbedaan penting antara efek keduanya. Seperti diketahui,
prostaglandin berpartisipasi terhadap respon inflamatori, tapi parasetamol tidak
memperlihatkan efek anti inflamasi.
Lebih lanjut, COX juga menghasilkan tromboksan yang membantu pembekuan
darah, jadi aspirin mengurangi pembekuan darah, sementara parasetamol tidak. Terakhir
hal yang cukup menjadi misteri, aspirin serta NSAID lainnya biasanya memiliki efek
merusak pada saluran cerna, sedangkan parasetamol aman. Padahal, ketiga obat tersebut
sama-sama menghambat prostaglandin yang memegang peranan sebagai pelindung
saluran cerna.
Setelah ditelusuri, ternyata aspirin bekerja dengan menghambat COX secara
irreversibel dan langsung memblokade sisi aktif enzim. Sementara parasetamol secara
tidak langsung menghambat COX, sehingga efek blokade ini jadi tidak efektif dengan
kehadiran peroksida. Ini mungkin menjelaskan kenapa parasetamol efektif pada sistem
saraf pusat dan sel endotelial, tapi tidak untuk platelet dan sel imun yang memiliki kadar
tinggi peroksida.
Pada 2002 Swierkosz TA dkk telah melaporkan, parasetamol secera selektif
menghambat suatu varian enzim COX yang berbeda dari COX-1 dan COX-2. Enzim ini
hanya dikeluarkan di otak dan spinal cord, akhirnya sekarang disebut sebagai COX-3.
Bagaimana mekanisme yang jelas masih belum dimengerti, tapi penelitian lebih lanjut
terus mencoba menguak misteri tersebut.
Parasetamol dimetabolisme terutama di hati, dimana sebagian besar diantaranya
(60-90% dari dosis terapeutik) dirubah menjadi senyawa yang tak aktif melaui konjugasi
dengan sulfat dan glukoronida. Metabolit ini kemudian dieksresikan ke ginjal. Hanya
sejumlah kecil (5-10% dari dosis terapeutik) dimetabolisme melalui hati dengan sistem
enzim cytochrome P450(khususnya CYP2E1).
Efek toksik parasetamol yang kerap digembar-gemborkan, sebenarnya terkait
hanya dengan sebuah metabolit alkilasi minornya (N-acetyl-p-benzo-quinone imine,
disingkat NAPQI). Jadi, efek toksik yang muncul bukanlah karena parasetaml itu sendiri
atau metabolit utamanya. Pada dosis yang lazim digunakan, metabolit toksik NAPQI

secara cepat didetoksifikasi melalui kombinasi irreversibel dengan gugus sulfhydryl dari
glutation, menghasilkan konjugasi non toksik yang akhirnya dikeluarkan melalui ginjal.
Paracetamol memiliki indeks terapeutik yang sempit. Artinya, dosis terapi tidak
terentang jauh dengan dosis toksik. Tanpa pengobatan yang tepat, overdosis parasetamol
bisa menyebabkan gagal hati dan kematian dalam beberapa hari. Dosis toksis parasetamol
sangat bervariasi. Pada dewasa, dosis tunggal di atas 10 gram atau 150 mg/kg bisa
menyebabkan toksisitas. Toksisitas juga bisa terjadi pada dosis multiple yang lebih kecil
dalam 24 jam melebihi kadar tersebut, atau bahkan pemberian jangka panjang dosis
serendahnya 4 g/hari.
Berbeda dengan aspirin, parasetamol aman diberikan pada anak dan tidak terkait
dengan risiko Reye's syndrome pada anak dengan penyakit virus. Paracetamol juga aman
digunakan saat hamil, tidak berefek penutupan fetal ductus arteriosus(seperti yang
dilakukan NSAIDs ).
Codein
Codein atau methylmorphine merupakan suatu opiat digunakan sebagai analgesik,
antitusif, dan antidiare. Obat ini dipasarkan sebagai garam codein sulfate dan codein
phosphate. Codein adalah alkaloid yang ditemukan dalam opium, sekitar 0,3 3,0 %.
Meskipun codein bisa diekstrak dari opium, sebagian besar codein yang ada saat ini
disintesa dari morfin melalui proses O-methylation.
Di pasaran, codein juga tersedia dalam preparat kombinasi dengan parasetamol
sebagai co-codamol, dengan aspirin sebagai co-codaprin, atau dengan ibuprofen.
Kombinasi ini mengurangi nyeri yang lebih besar ketimbang penggunaan masingmasingnya. Kolaborasi codein ini juga memungkinkan penggunaanya untuk nyeri yang
hebat, semisal nyeri akibat penyakit kanker.
Codein dipertimbangkan sebagai prodrug, karena dimetabolisme menjadi morfin.
Meskipun demikian, obat ini kurang potensial dibandingkan morfin itu sendiri. Hal ini
disebabkan karena hanya 10% codein yang dirubah menjadi morfin. Oleh karena itu, obat
ini juga menyebabkan ketergantungan yang lebih rendah dari morfin.
Secara teoritis, agar memberikan efek analgesia setara dengan morfin oral 30 mg,
dosis oral codein yang harus diberikan adalah sekitar 200 mg. Namun pada praktiknya
cara ini tidak digunakan. Pasalnya, pada pemberian dosis tunggal besar dari 60 mg dan
tidak lebih dari 240 mg per hari ada suatu ceiling effect.
Perubahan codein menjadi morfin terjadi di hati dan dikatalisis oleh enzim
cytochrome P450, CYP2D6. Oleh karena itu efek analgesia codein sangat tergantung
pada kinerja dan keberadaan CYP2D6. Sekitar 610% populasi Kaukasia memiliki
fungsional CYP2D6 yang jelek, sehingga codein tidak efektif sebagai analgesia untuk
pasien ini. Hal ini terungkap dari studi yang dilakukan Rossi dkk pada 2004. Obat-obatan
yang menghambat CYP2D6 bisa mengurangi bahkan secara eksrim bisa menghilangkan
efek codein. Di antaranya adalah selective serotonin reuptake inhibitors semisal
fluoxetine dan citalopram
Untuk menimbulkan efek analgesia, codein melalui metabolitnya, morfin, terikat
dengan reseptor -opioid. Sedangkan codein sendiri memiliki afinitas lemah terhadap
reseptor -opioid ini.
Efek samping yang umum dijumpai pada penggunaan codein di antaranya, mual,
muntah, mulut kering, gatal-gatal, drowsiness, miosis, orthostatic hypotension, retensi

urin, dan konstipasi. Toleransi terhadap berbagai efek codein bisa terjadi pada
penggunaan jangka panjang, termasuk efek terapeutik.
Morfin
Sebagai senyawa aktif opium, morfin tampil sebagai analgesik opiat yang sangat
kuat. Seperti opiat lainnya semisal heroin, morfin bekerja langsung pada sistem saraf
pusat untuk mengurangi nyeri, dan terkadang juga pada sinap arcuate nucleus. Nama
morfin sendiri berasal dari kata Morpheus yang merupakan Dewa Pemimpi dalam
mitologi Yunani.
Morfin pertama kali diisolasi pada 1804 oleh ahli farmasi Jerman Friedrich
Wilhelm Adam Sertrner. Tapi morfin belum digunakan hingga dikembangkan
hypodermic needle (1853). Morfin digunakan untuk mengurangi nyeri dan sebagai cara
penyembuhan dari ketagihan alkohol dan opium.

Potensi analgesia yang kuat, akhirnya membuat morfin menjadi tumpuan untuk
mengatasi kasus nyeri parah di rumah sakit. Misalnya saja, mengatasi nyeri pasca bedah,
nyeri karena trauma, mengurangi nyeri parah kronik semisal pada penderita kanker dan
batu ginjal serta nyeri punggung. Di samping itu, morfin juga digunakan sebagai adjuvan
pada anestesi umum.
Morfin merupakan agonis reseptor opioid, dengan efek utama mengikat dan
mengaktivasi reseptor -opioid pada sistem saraf pusat. Aktivasi reseptor ini terkait
dengan analgesia, sedasi, euforia, physical dependence dan respiratory depression.
Morfin juga bertindak sebagai agonis reseptor -opioid yang terkait dengan analgesia
spinal dan miosis.
Di dalam tubuh, morfin terutama dimetabolisme menjadi morphine-3-glucuronide
dan morphine-6-glucuronide (M6G). Pada hewan pengerat, M6G tampak memiliki efek
analgesia lebih potensial ketimbang morfin sendiri. Sedang pada manusia M6G juga
tampak sebagai analgesia. Perihal signifikansi pembentukan M6G terhadap efek yang
diamati dari suatu dosis morfin, masih jadi perdebatan diantara ahli farmakologi.
Morfin diberikan secara parenteral dengan injeksi subkutan, intravena, maupun
epidural. Saat diinjeksikan, terutama intravena, morfin menimbulkan suatu sensasi
kontraksi yang intensif pada otot. Oleh karena itu bisa menimbulkan semangat luar biasa.
Tak heran bila dikalangan militer terkadang menggunakan autoinjector untuk
memperoleh manfaat tersebut.
Pemberian secara oral, biasa dalam sediaan eliksir, solusio, serbuk, atau tablet.
Morfin jarang disuplai dalam bentuk suppositoria. Potensi pemberian oral hanya
seperenam hingga sepertiga dari parenteral. Hal ini dikarenakan bioavailabitasnya yang
kurang baik. Saat ini morfin juga tersedia dalam bentuk kapsul extended-release untuk
pemberian kronik dan juga formulasi immediate-release.
Sebuah review dilakukan oleh Wiffen PJ dkk tentang penggunaan morfin oral
untuk nyeri kanker. Review yang dilaporkan dalam The Cochrane Database of
Systematic Reviews 2006 Issue 3 ini mengikutkan 55 studi (3061 subjek) yang memenuhi
kriteria. Empat belas studi membandingkan preparat oral sustained release morphine
(MSR) dengan immediate release morphine (MIR). Delapan studi membandingkan MSR
dengan kekuatan yang berbeda. Sembilan studi membandingkan MSR oral dengan MSR
rectal. Satu studi masing-masing membandingkan: MSR tablet dengan MSR suspensi;
MSR dengan frekuensi dosis yang berbeda; MSR dengan non-opioid; MIR dengan non
opioid; morfin oral dengan morfin epidural; dan MIR dengan rute pemberian yang
berbeda.
Hasil review memperlihatkan, morfin merupakan analgesik efektif untuk
mengatasi nyeri kanker. Pengurangan nyeri tidak berbeda untuk sediaan MSR dan MIR.
MSR efektif untuk dosis 12 atau 24 jam tergantung pada formulasinya. Efek samping
umum dijumpai, namun hanya 4% pasien yang menghentikan pengobatan karena tidak
bisa menolerir.
Efek samping yang umum dijumpai pada pemberian morfin adalah gangguan
mental, euforia, lethargy, dan pandangan kabur. Morfin juga mengurangi rasa lapar,
menghambat refleks batuk, dan menyebabkan konstipasi.
(Arnita)