TRATAMENTO DE HIPERCROMIA PS-INFLAMATRIA

COM DIFERENTES FORMULAES CLAREADORAS

DANIELI DRKS GONCHOROSKI 1
GIANE MRCIA CRREA 2
1. Acadmica do uurso de Farmcia da UNIJU.
2. Docente do curso de Farmcia e responsvel Tcnica da Farmcia Escola da UNIJU, Departamento de
Cincias da Sade, Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul, UNIJU, Rua do
Comrcio, 3000, 98700-000, Iju - RS.
Autor responsvel (G.M. Corra) E-mail: danigoncho@bol.com.br

INTRODUO
A finalidade do emprego de frmacos sobre a pele pode
ter o intuito de preservar suas caractersticas naturais, atravs
de uma ao curativa ou, ento, a modificao da mesma, a
fim de atender a apelos estticos. 8
Um fator de preocupao e responsvel pelas diferenas
de tonalidades da pele so as discromias, que podem ser representadas por manchas mais claras (hipocromias) ou mais
escuras (hipercromias) do que a colorao da pele normal e
produzem, na sua maioria, um resultado esttico desagradvel.
As hipercromias so desordens de pigmentao que tem
origem numa produo exagerada de melanina. Essas manchas podem surgir devido a fatores como envelhecimento,
alteraes hormonais, inflamaes, alergias e exposio solar,
dentre outros.
Vrias substncias so utilizadas no tratamento de hipercromias, tanto sozinhas, quanto em associaes. Pode-se citar,
por exemplo, a hidroquinona, o cido gliclico, o cido retinico e o cido kjico como agentes despigmentantes de relevncia, tendo dessa maneira suas aes clareadoras avaliadas
no tratamento de uma hipercromia ps-inflamatria.
Para melhor entender estas desordens da colorao cutnea faz-se necessrio retomar alguns tpicos da anatomofisiologia da pele.
A pele
A pele o maior rgo do corpo humano correspondendo cerca de 5% do seu peso total. Funcionalmente age
como um envoltrio de proteo ao meio externo controlando a perda de fluidos corporais, evitando a penetrao de
substncias estranhas e nocivas ao organismo, atuando assim
como uma capa protetora e uma barreira impermevel a muitas
substncias. 21, 22
A pele dividida em trs camadas com funes distintas.
A mais externa e principal barreira de defesa a epiderme; a
intermediria e vascularizada conhecida como derme; e a
mais profunda, constituda de tecido gorduroso, a hipoderme.
A epiderme constituda de um epitlio multiestratificado composto por clulas de Malpighi (germinativas) que apresentam atividades especficas em suas diferentes camadas e o
estrato crneo. A sntese de lipdios e de protenas (queratinizao) ocorre na camada basal, enquanto que na camada
espinosa encontram-se os desmossomas, estruturas responsveis pela estabilidade da epiderme contra distores mecnicas e os queratincitos, clulas fundamentais para a colorao da pele.

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As clulas da camada granulosa contm grnulos de queratohialina que so precursores da queratina do estrato crneo. Este, por sua vez representa o fim do processo de queratinizao e regula as transferncias de substncias qumicas e
agentes infecciosos na derme e previne a perda rpida de gua
da epiderme para o ambiente. Encontram-se tambm as clulas de Langerhans que constituem um importante componente de defesa imunolgica da pele (sistema moncito-macrofgico) e os melancitos, clulas especializadas na produo de
pigmentos. 13, 18, 22
A derme apresenta-se como uma estrutura resistente e
elstica, devido s fibras colgenas, elsticas e reticulnicas que
a compe. Contm anexos cutneos dos tipos crneos (plos
e unhas) e glandulares (glndulas sebceas e sudorparas), bem
como nervos e terminaes nervosas. Representa a segunda
linha de proteo contra traumatismos e responsvel pela
irrigao sangunea da epiderme, auxiliando nas funes de
termorregulao e percepo do ambiente. 10, 13, 22, 23
J a hipoderme, a camada mais profunda da pele, consiste basicamente em uma estrutura adiposa cercada de septos
fibrosos por onde transcorrem vasos e nervos cutneos de maior
volume. Fundamentalmente, a hipoderme desempenha funes de reservatrio nutritivo, conservao da temperatura
corporal e proteo mecnica do organismo contra presses
e traumatismos externos. 18, 22
Um funcionamento eficiente e de forma harmnica das
estruturas que compe a pele garante sade ao rgo e permite que este possa desempenhar suas mltiplas funes de forma adequada propiciando uma boa aparncia ao indivduo.10
A melanina e a cor da pele
A colorao da pele um fator de grande relevncia na
busca de uma aparncia saudvel e consiste em uma combinao de vrios fatores que vo desde a condio do estrato
crneo at a quantidade de pigmentos existentes. As clulas
epidrmicas e drmicas fornecem um tom natural branco ou
amarelo de acordo com sua espessura, enquanto que os vasos
sanguneos contribuem com a colorao de acordo com o
nmero, estado de dilatao, sua proximidade com a superfcie da pele e grau de oxigenao fornecendo um tom roxo a
azulado devido hemoglobina. J os carotenides amarelos
presentes na hipoderme tambm contribuem para a formao da cor, mas esta depende principalmente da melanina
sintetizada. 6, 18, 22, 23
Derivada do grego melas (preto), a melanina se constitui
como um polmero protico originado da oxidao da tirosina pela enzima tirosinase para a diidroxifenilanina (DOPA)
dentro de clulas especializadas denominadas melancitos.
Neste processo so formados dois tipos de melanina; as eume-

laninas que se constituem em um grupo homogneo de pigmentos pardos, insolveis, resultantes da polimerizao oxidativa de compostos indlicos derivados da DOPA e as feomelaninas, correspondentes a um grupo heterogneo de pigmentos pardos avermelhados, solveis em meio alcalino, constitudas por benzotiazidas e benzotiozis (derivados da cisteinildopa).6, 22, 23
A rota biossinttica da melanina (figura 1), no interior dos
melanossomas, inicia com a tirosina, um aminocido que serve de substrato para a enzima tirosinase que primeiramente a
oxida e a converte em 3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) seguido da desidrogenao da DOPA em dopaquinona. A converso da dopaquinona em eumelamina implica em uma srie de reaes de oxidao e ciclizao sucessivas que originam o indol-5-6-quinona, precursor mais prximo desse pigmento. A formao das feomelaninas apresenta um desvio da
via metablica precedente, interagindo com a cistena formando 5-S e 2-S-cisteinildopa.6, 22, 23

Figura 1: Esquema simplificado da biossntese da melanina 23

Aps a produo, a melanina, dentro dos melanossomas, transferida aos queratincitos adjacentes atravs dos
dendritos presentes nos melancitos, onde ser transportada
e degradada (figura 2). 6, 22, 23 Essa transferncia da melanina
mediada pela adenilciclase e pode ocorrer por trs mecanismos distintos: processo de citofagocitose da extremidade dendrtica do melancito pelo queratincito; migrao direta dos
melanossomas do citoplasma ao queratincito e; liberao
dos melanossomas no espao extracelular e sua incorporao
ao queratincitos. 22

Figura 2. Seo transversal da pele normalmente pigmentada e relao esquemtica

entre melancitos e queratincitos 5

Dessa forma, a pigmentao da pele depende da natureza qumica da melanina, da atividade da tirosinase nos melancitos e da transferncia da melanina aos queratincitos
vizinhos. 12, 18
Tanto Fitzpatrick & Mosher 6 quanto Wilkinson &
Moore 23 classificam a cor natural da pele como constitutiva,
ou seja, controlada por fatores genticos que atuam em todas
as etapas da melanognese e fornecem caractersticas especficas aos melanossomas atravs dos genes de pigmentao, ou
ento facultativa, a qual depende da exposio ao sol, processo de envelhecimento e influncias hormonais.
O ACTH (hormnio adrenocorticotrfico), LPH (lipotrofina) e em especial o MSH (hormnio melancito estimulante) influenciam na pigmentao cutnea do homem e outros mamferos. Este ltimo um hormnio hipofisirio que
induz a melanizao devido ao aumento do nmero de melancitos e queratincitos, estimula a produo de melanossomas, sua migrao e transferncia aos queratincitos. Os hormnios sexuais, estrgenos e progesterona, promovem hiperpigmentao do rosto, genitais e arola mamria pelo aumento do nmero de melancitos ativos. 12, 22, 23
Os raios UVA promovem a oxidao dos precursores
incolores da melanina, em outras palavras, a fotoxidao da
melanina pr-existente atravs de uma pigmentao direta e
imediata sem eritema. J os raios UVB promovem uma pigmentao indireta devido ao aumento do nmero de melancitos ativos e estimulao da tirosinase, provocando eritema actnico. Normalmente aps 72 horas so evidenciadas
reaes tardias atravs neossntese de melanina e melanossomas. 12, 22
A produo aumentada de melanina em decorrncia
da estimulao direta ou indireta uma reao defensiva da
pele a fim de proteger-se contra as agresses solares. Aps a
irradiao os melanossomas se reagrupam em torno do ncleo a fim de proteger o material gentico da clula e assim,
alm de promover a colorao da pele, plos e cabelos a
melanina promove fotoproteo, agindo como um filtro solar,
difratando ou refletindo a radiao solar. 12, 18, 22
As desordens da colorao cutnea
As discromias, patogenias caracterizadas por alterao
da cor natural da pele, diretamente relacionadas a distrbios
do sistema melancitos, apresentam-se de forma localizada,
difusa, regional ou circunscrita no corpo. Essas desordens pigmentarias, locais ou generalizadas so classificadas de acordo
com a distribuio anmala de melanina em acromias, hipocromias e hipercromias. 2, 3,12, 16 Segundo Rescigno & Rubin 16
ainda pode-se encontrar discromias relativas presena de
outro pigmento de origem interna ou externa.
A hipocromia, tambm denominada hipopigmentao, hipomelanose ou leucodermia caracteriza-se por manchas com um tom mais claro do que a pele do indivduo,
causadas pela diminuio da melanina epidrmica, que de
uma maneira geral resultam da ausncia de melancitos e
problemas na formao e transferncias dos melanossomas
para os queratincitos, o que leva a uma produo insuficiente de melanina. A hipocromia pode estar relacionada tambm
a falta de vitamina B. J as acromias so manchas brancas de
diferentes formatos originadas da total ausncia de melanina,
sendo que quando estas se apresentam envoltas por uma zona
hiperpigmentada denominam-se leucomelanodermias.3, 6, 16
A estimulao do melancito por fatores internos ou
externos leva a produo excessiva de melanina epidrmica

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ou drmica o que origina manchas hipercrmicas. Estas hipercromias, hiperpigmentaes ou ainda hipermelanoses
quando se apresentam circunscritas so chamadas de mculas e quando difusas ou regionais melanodermias. 3, 6
As afeces hipercrmicas de origem epidrmica apresentam-se como manchas castanhas (hipercromias propriamente ditas) que resultam da melanina aumentada na epiderme devido ao aumento da atividade e do nmero de melancitos secretores e elevao do nmero de tamanho dos melanossomas. As manchas azuis, azul-acinzentado ou cinzentas
so manifestaes da hipercromia drmica e devem-se a presena de melanina em melancitos ou em macrfagos drmicos com colorao ardsia, azul ou cinza. Esse tom azul tambm pode ser fornecido a pele por fontes no-melannicas,
ou seja, ocronose, tatuagens e deposio de outros materiais
estranhos na derme. 6, 16
Para um tratamento eficiente das desordens da pigmentao cutnea necessrio em primeiro lugar avaliar qual
a camada da pele que fora atingida pela patologia, o que
pode ser realizado, atravs da utilizao da lmpada de Wood,
quando no existe uma diferena notvel a olho nu entre a
colorao normal da pele e a rea de pigmentao epidrmica anormal. Esse mtodo baseia-se na absoro dos raios ultravioletas pela melanina, ou seja, quanto maior a concentrao de melanina maior a intensidade da luz absorvida na rea
sob a lmpada. 6, 16
Fatores etiopatognicos so de relevncia para o prognstico como tambm para fins de classificao das discromias dentre os quais podemos citar os fatores genticos, metablicos, nutritivos, endcrinos, fsicos, qumicos, inflamatrios,
infecciosos e neoplsicos. Ressalta-se, porm, que so freqentes as discromias que no apresentam causas conhecidas. 4, 6
De forma mais simples, possvel classificar as desordens hiperpigmentrias pela amplitude que atingem o tecido
cutneo, ou seja, localizadas ou generalizadas. Dentre as localizadas encontram-se o cloasma ou melasma, eflides ou sardas, hipercromias ps-inflamatrias, xeroderma pigmentoso,
lentigos ou lentigens, nevos pigmentados e manchas senis entre outras enquanto a Doena de Addison e farmacodermias
fotodinmicas so exemplos de hipercromias generalizadas.
Tratamentos
O tratamento das desordens hiperpigmentares realizado base de substncias despigmentantes ou clareadoras
da pele. Sabe-se que o tratamento da pele discrmica , de
certa forma, difcil, pois muitos compostos efetivos no tratamento apresentam propriedades irritantes e podem, em certos
casos, promover descamao (peeling). Observa-se tambm
que o resultado satisfatrio no conseguido imediatamente,
pois a despigmentao gradual. 12, 17
Os agentes clareadores podem agir por diferentes mecanismos de ao, mas todos ligados produo ou transferncia de pigmentos, ou seja:
Destruio seletiva dos melancitos;
Inibio da formao de melanossomas e alterao de sua estrutura;
Inibio da biossntese de tirosinase;
Inibio da formao de melanina;
Interferncia no transporte dos grnulos de melanina;
Alterao qumica da melanina;
Degradao de melanossomas e querotincitos.12, 23
Cada agente clareador possui caractersticas prprias

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que interferem na efetividade da sua ao. Caractersticas fsicas, qumicas, fsico-qumicas, teraputicas, microbiolgicas e
toxicolgicas devem ser observadas no momento da escolha
de um agente despigmentante, bem como a origem da discromia a ser tratada.
O cido kjico (5-hidrxi-2-hidroximetil-4H-piran4-ona) um metablito fngico obtido atravs da fermentao do arroz pelas espcies Aspergillus orizae, Flavus tamorii e
outras bactrias Aspergillus esporulantes. um despigmentante potente e no citotxico uma vez que age inibindo a tirosinase atravs da quelao do on cobre nos stios ativos da
enzima suprimindo a tautomerizao do dopacromo 5-6dihidroxiindol-2-cido carboxlico bem como inibe a converso da o-quinonas, norepinefrina e dopamina para a forma correspondente de melanina. 7, 12, 17, 20
A vantagem do cido kjico est na suavidade de ao
sobre a pele uma vez que no causa irritao nem fotossensibilizao no usurio, possibilitando seu uso at mesmo durante o dia. Porm, mesmo sendo facilmente incorporado
em formulaes devido sua hidrossolubilidade, o cido kjico apresenta instabilidade de colorao tornando-se gradativamente amarelo ou marrom pela quelao com ons metlicos ou sua oxidao quando submetido a altas temperaturas na presena de oxignio. Este problema facilmente
evitado com a adio de um quelante ou antioxidante
formulao e a sua manuteno em pH entre 3-5. 17, 20
possvel observar o efeito do cido kjico, aps duas
a quatro semanas de uso contnuo, mas pode demorar mais
em indivduos com pele oleosa ou muito espessa. Os resultados vo melhorando medida que se continua a aplicao
por at 6 meses. Sua concentrao usual de 1 a 3% em
cremes e emulses fluidas no inicas, gis, gis-cremes e
loes aquosas. 1, 20
O cido gliclico ou cido hidroxiactico o mais
simples representante dos alfa-hidroxicidos e pode ser encontrado na cana de acar, beterraba, uva, alcachofra e
abacaxi. Em baixas concentraes apresenta efeito de plasticidade-hidratao e em altas concentraes (6 a 20%) efeito
esfoliante-descamante. Concentraes de 70% so utilizadas
em peelings e provocam epidermlise em 3 a 7 minutos,
dependendo do tipo de pele e da espessura da camada crnea. 9, 14
O cido gliclico atua no tratamento de hipercromias, atravs de seu efeito esfoliativo, reduzindo a pigmentao
excessiva na rea tratada, sem afetar diretamente a melanina.
Encontra-se normalmente associado a outros agentes despigmentantes. 15, 21
O cido retinico, vitamina A cida ou ainda conhecido com tretinona, uma substncia lipossolvel que necessita da presena de uma protena especfica (CRABP) para
ser transportado, cujos nveis so maiores na epiderme do
que na derme. 9, 19, 21
O cido retinico age sobre a hiperpigmentao, atravs do efeito esfoliativo e dispersando os grnulos de melanina dentro dos queratincitos, o que facilita sua eliminao
atravs do aumento do turnover das clulas epidrmicas, ou
seja, diminui o tempo de contato entre os queratincitos e os
melancitos, promovendo uma perda rpida do pigmento
disperso. 15, 16, 17 largamente utilizado como preventivo da
hiperpigmentao ps-inflamatria, garante uma uniformidade na aplicao do agente peeling e promove uma reepitelizao mais rpida. 14

Est disponvel em concentraes de 0,01% a 0,1%

em cremes ou gel e em concentraes mais elevadas (1 a 5%)
para uso em consultrio, sob superviso mdica. Durante
todo o perodo do tratamento e posteriormente necessrio
o uso do filtro solar. 14
J a hidroquinona (1-4-dihidroxibenzeno) o agente
clareador mais conhecido e atua atravs da inibio da tirosinase, impedindo esta de realizar a converso da tirosina em
DOPA (diidrofenilalanina) e DOPA em dopaquinona. Outros
mecanismos envolvidos so a diminuio da atividade proliferativa dos melancitos a partir da inibio da sntese de
DNA e RNA no seu interior, interferncia na formao e degradao de melanossomas e a destruio de melancitos.12,
13, 16, 17

Por apresentar efeito citotxico sobre os melancitos,

a hidroquinona pode causar irritaes cutneas como queimao e vermelhido. Altas concentraes podem levar a
ocronose com o uso continuo. 13, 20
A hidroquinona, por ser hidrossolvel, facilmente
incorporada a formulaes, mas quando estas entram em
contato com o ar tornam-se marrons devido oxidao, necessitado adio de antioxidantes e ajuste no pH (4-6) para
estabilizao. 17
Os efeitos da despigmentao podem ser observados
aps poucas semanas ou meses e sua eficcia depende da
concentrao usada, da estabilidade e do veculo incorporado. efetiva para o tratamento de hipercromias a 2% apresentando baixa incidncia de efeitos adversos. Pode ser utilizadas na forma de cremes (5-10%), loo (2%) e soluo
(3%). 13, 17 necessrio o uso de filtros solares durante e aps
o tratamento para evitar recorrncia de pigmentao.

RESULTADOS E DISCUSSO
At a segunda semana de tratamento, no foi possvel
observar qualquer alterao na aparncia das hipercromias.
Com a continuidade da administrao das frmulas, observouse o surgimento de uma colorao avermelhada sobre a mancha
nmero 1 e 2, atribuda a hidroquinona. Estas evoluiriam para
a descamao nas semanas seguintes, sendo que, na mancha
1, apresentou-se, de forma mais intensa, o que se deve ao
efeito da ao do cido retinico.
No primeiro ms, pode-se observar que a mancha 1
sofreu uma despigmentao considervel em quanto que a
mancha 2 apresentou uma leve descolorao. Na mancha 3
no foi observar alterao (figura 3).
No segundo ms de tratamento, pode-se notar a
presena de protuberncias vermelhas na mancha 1 que se
atribui a ao esfoliativa do cido retinico. Acredita-se que
no se tratava de intolerncia a substncia, pois cederam com
o passar dos dias.
As descamaes neste perodo tambm podem ser
observadas na mancha 3, embora de uma forma mais suave
que nas demais.

MATERIAL E MTODOS
Este experimento visa a comparar a ao despigmentante de trs formulaes no tratamento de hipercromia psinflamatria contendo hidroquinona, cido retinico, cido
kjico e cido gliclico com acompanhamento e avaliao
de profissional mdico.
Estas frmulas foram aplicadas, duas vezes ao dia (manh e noite), durante dois meses, com o uso de filtro solar FPS
60+ (Hlioblock XL Total), durante o dia. A quantidade
utilizada em cada administrao fora o suficiente para encobrir totalmente a mancha sendo aplicadas sem frico excessiva.
Cada formulao fora aplicada em reas previamente
delimitadas e enumeradas conforme se observa na tabela 1.
As formulaes contendo hidroquinona foram conservadas sob refrigerao.
Para melhor acompanhamento dos resultados, registrou-se, fotograficamente, a hipercromia, antes do inicio e
aps cada ms de tratamento
Tabela 1. Formulao administrada por rea de aplicao
rea de aplicao

Formulao

Mancha 1

cido retinico 0,05%, hidroquinona 4%

em base no-inica e creme lanette qsp

Mancha 2

Hidroquinona 4% em creme lanette qsp

Mancha 3

cido kjico 8%, cido gliclico 6% em gel natrosol qsp

Figura 3. Hipercromia. (A) antes do inicio do tratamento; (B) aps um ms; C) aps dois
meses de tratamento.

Ao completar dois meses de tratamento, atravs da avaliao mdica, pde-se chegar a 70% de despigmentao na
mancha 1; 10% na mancha 2 e apenas 0,5% na mancha 3
(figura 3).
Deve-se ressaltar que o tratamento da leso hipercrmica fora iniciado, aps dez meses do seu surgimento, considerando que quanto mais cedo se inicia o tratamento melhores
so os resultados obtidos. Os diferentes excipientes utilizados
no trabalho tambm podem ter contribudo para a diferena
nos resultados encontrados.
Mesmo apresentando certa semelhana quanto aos efeitos sobre a pele, o cido gliclico no apresentou esfoliao
pronunciada em comparao ao cido retinico. Este fato
pode ser atribudo a formas diferenciadas de penetrao na
pele, o que pode explicar tambm os efeitos mais irritantes
apresentados pelo cido retinico em comparao com o
cido gliclico.
Acredita-se tambm que o tempo de aplicao fora relativamente curto para se observar efeitos satisfatrios da formulao contendo cido gliclico e cido kjico. Mesmo assim
ressalta-se que estes somente so administrados em caso de
intolerncia do paciente a substncias como hidroquinona e
cido retinico, que so os agentes clareadores de primeira
escolha.

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CONCLUSO
A formulao contendo cido retinico 0,05% e hidroquinona 4% mostrou-se mais eficaz no tratamento da hipercromia ps-inflamatria,o que pode ser atribuda combinao da ao esfoliativa e a dispersora de grnulos do cido
retinico com a ao da hidroquinona sobre a produo de
melanina. Estes efeitos sobre a pele tambm podem ser relacionados com os efeitos adversos apresentados, como vermelhido e sensibilidade.
A hidroquinona 4% como substncia nica na formulao manifestou-se de forma mais efetiva na despigmentao
que a associao entre cido kjico e cido gliclico. Esta
ltima formulao apresenta efeitos significativos em longo
prazo, sendo utilizada assim, como segunda escolha no tratamento de hipercromias.

9. IRIBARREN, Nestor A; DAMONTE, Silvia P. Princpios ativos

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AGRADECIMENTOS
A Dra. Marlene Hubert da Silva, dermatologista, pela sua
contribuio na realizao deste trabalho.
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