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IINTRODUO FARMACOLOGIA

1. Farmacologia: o estudo do modo pelo qual a funo dos sistemas biolgicos afetada por
agentes qumicos
2. Conceitos Iniciais
Remdio: toda medida teraputica utilizada para combater um estado patolgico. Ex.:Aes
Psquicas (terapia), Aes Fsicas (massagem) e medicamentos.
Medicamento: toda substncia qumica que tem ao profiltica, teraputica e auxiliar de
diagnstico.
Frmaco: toda substncia quimicamente definida que apresenta ao benfica no organismo
Droga: toda substncia capaz de alterar os sistemas fisiolgicos ou estados patolgicos, com ou
sem benefcios para o organismo.
Forma farmacutica: o modo que o medicamento se apresenta, ex.: gotas, capsula, comprimido
etc.
Frmula farmacutica: o conjunto de substncias, em propores adequadas, que compem o
medicamento.
Princpio ativo (PA): Substncia quimicamente ativa responsvel pela ao do medicamento.
Veculo: a substncia lquida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.
Excipiente: a substncia slida que d volume a frmula, no apresenta ao farmacolgica.
Medicamento de marca ou referencia: um medicamento inovador que possui marca registrada, com
qualidade, eficcia teraputica e segurana, comprovados atravs de testes cientficos, registrado pelo
rgo de vigilncia sanitria no pas. Sua principal funo servir de parmetros para registros dos
posteriores medicamentos similares e genricos, quando sua patente expirar.
Medicamento genrico: um medicamento com a mesma substncia ativa, forma farmacutica e
dosagem e com a mesma indicao que o medicamento original, de marca. E principalmente, so
intercambiveis em relao ao medicamento de referncia, ou seja, a troca pelo genrico possvel.
mais barato porque os fabricantes de genricos, ao produzirem medicamentos aps ter terminado o
perodo de proteo de patente dos originais, no precisam investir em pesquisas e refazer os estudos
clnicos que do cobertura aos efeitos colaterais, que so os custos inerentes investigao e
descoberta de novos medicamentos, visto que estes estudos j foram realizados para a aprovao do
medicamento pela indstria que primeiramente obtinha a patente. Assim, podem vender medicamentos
genricos com a mesma qualidade do original que detinha a patente a um preo mais baixo.
Medicamento similar: aquele medicamento que contm o mesmo ou os mesmos princpios ativos,
apresenta a mesma concentrao, forma farmacutica, via de administrao, posologia e indicao
teraputica, preventiva ou diagnstica, do medicamento de referncia registrado no rgo federal
responsvel pela vigilncia sanitria, podendo diferir somente em caractersticas relativas ao tamanho
e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veculos, devendo
sempre ser identificado por nome comercial ou marca. Seu registro s liberado e publicado pela
Anvisa mediante apresentao dos testes de equivalncia farmacutica e de biodisponibilidade
relativa exigidos pelo Ministrio da Sade. No entanto, no realizado o teste de bioequivalncia*.
Este teste de bioequivalncia garante a intercambialidade dos genricos e devido a isto os
medicamentos similares no so intercambiveis.
*Teste de bioequivalncia consiste na demonstrao de que o medicamento genrico e seu respectivo
medicamento de referncia (aquele com o qual foi efetuada pesquisa clnica para comprovao da
eficcia e segurana antes do registro) apresentam a mesma biodisponibilidade no organismo. A

bioequivalncia, na grande maioria dos casos, assegura que o medicamento genrico ou similar
apresente a mesma eficcia clnica e a mesma segurana em relao ao produto de marca.
Biodisponibilidade - uma medida da extenso de uma droga terapeuticamente ativa que atinge a
circulao sistmica e est disponvel no local de ao. Indica a velocidade e a extenso de absoro
de um princpio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentrao/tempo na
circulao sistmica ou sua excreo na urina. (Biodisponibilidade a concentrao do medicamento
disponvel no sangue).
Desde 2003, com a publicao da Resoluo RDC 134/2003 e Resoluo RDC 133/2003, os
medicamentos similares devem apresentar os testes de biodisponibilidade relativa e equivalncia
farmacutica para obteno do registro para comprovar que o medicamento similar possui o mesmo
comportamento no organismo (in vivo), como possui as mesmas caractersticas de qualidade (in vitro)
do medicamento de referncia. A apresentao dos testes de biodisponibilidade relativa para os
medicamentos similares j registrados segue uma ordem de prioridade, ou seja, medicamentos
considerados de maior risco, como antibiticos, antineoplsicos, antiretrovirais e alguns medicamentos
com princpios ativos j realizaram esta adequao na primeira renovao aps a publicao desta
Resoluo. Os demais medicamentos devero apresentar o teste de biodisponibilidade relativa na
segunda renovao do registro, e at 2014 todos os medicamentos similares j tero a comprovao
da biodisponibilidde relativa. Alm disso, os medicamentos similares passam por testes de controle de
qualidade que asseguram a manuteno da qualidade dos lotes industriais produzidos. Todos os
medicamentos similares passam pelos mesmos testes que o medicamento genrico.

Biodisponibilidade Adequada: Refere-se frao de uma dose ingerida de uma droga que tem acesso
circulao sistmica, ou seja, corresponde a quantidade de frmaco disponvel no organismo capaz
para exercer efeito teraputico.
Reao adversa: qualquer resposta a um medicamento que seja prejudicial, no intencional, e
que ocorra nas doses normalmente utilizadas em seres humanos para profilaxia, diagnstico e
tratamento de doenas, ou para a modificao de uma funo fisiolgica.
Efeito colateral Efeito associado ao medicamento, que pode ser o objetivo principal do remdio. Ex.:
AAS um analgsico, antitrmico (antipirtico), AINE, utilizado para dor. Um dos efeitos associados
a diminuio da agregao plaquetria.
O alcance do efeito teraputico depende das vias de administrao, das caractersticas fisiolgicas
do paciente e do prprio PA do medicamento. Para observar o efeito teraputico, ideal que as
[plasmticas] ultrapassem a faixa de [] a partir da qual o efeito teraputico ser observado. Acima
dessa faixa toxicidade. Abaixo dessa faixa efeito subteraputico.

Obs.: Reao adversa e efeito colateral ocorrem na janela teraputica.


3. Vias de administrao: o modo pelo qual o medicamento introduzido no organismo.
3.1 Classificao das vias de administrao: Enterais e Parenterais

Enterais: quando o frmaco entra em contato com qualquer segmento do trato gastrointestinal
Ex: Vias oral, bucal, sublingual e retal

Parenterais: So aquelas que no utilizam o tubo digestivo. Podem ser divididas em parenterais
diretas e parenterais indiretas

Ex: Vias intravenosa, intramuscular, subcutnea, intra-drmica, intra-arterial, intra-cardaca,


intratecal, peridural, intra-articular parenterais diretas
Vias cutnea, respiratria, conjuntival, geniturinria, intracanal parenterais indiretas
A
DIFERENA
NA
ABSORO
DO
FRMACO
ENTRE
AS
FORMASFARMACUTICAS FUNO DA FORMULAO E DA VIA DE
ADMINISTRAO
Fatores que orientam a escolha da via de administrao
1) Propriedades fsicas e qumicas da droga :
irritao

slida/lquida/gasosa; solubilidade;

estabilidade; pH;

2) Local de ao desejado: tpica ou sistmica


3) Velocidade e extenso de absoro da droga por diferentes vias, rapidez com que se deseja obter a
resposta rotina ou emergncia.
4) Efeito dos sucos digestivos e do metabolismo de primeira passagem sobre a droga.
5) Exatido dados e necessria: as vias IV e inalatrias podem proporcionar uma administrao mais
precisa).
6) Estado do paciente : paciente inconsciente, com vmito.

Via oral a maioria dos frmacos absorvida pelo trato gastrointestinal (principalmente pelo
intestino delgado), entram na circulao portal e fgado, antes de serem distribudos para o
organismo. Como limitao dessa via, a biotransformao de primeira passagem (ou seja,
absoro pelo intestino) reduz a eficcia de vrios medicamentos e o suco gstrico do estmago
destri a capacidade de absoro.Demorada primeiro vai para o estomago depois intestino onde o
P.A absorvido (corrente sangunea- CS).
Deglutio -> esfago ->estomago -> no intestino, libera o PA -> CS
Figado* -> corao -> circulao sistmica
* Fgado: principal rgo relacionado com a biotransformao de medicamentos atravs das
enzimas hepticas.

O P.A sai da regio intestinal e cai na circulao enteroheptica, o fgado o principal rgo
relacionado com a biotransformao (modificao qumica) dos medicamentos. Na maioria das
vezes, a biotransformao inativa o PA,em alguns casos existem P.A que so pr-drogas s tendo

efeito aps metabolizao. Do fgado o medicamento vai para o corao e depois cai na circulao
sistmica.
Obs.: Absoro local onde o medicamento foi depositado ate atingir a C.S.
Limitaes da V.O -> ser BB, estar em coma, vomitar, tende a haver um retardo na absoro da droga
(mdia de 30 a 60 minutos), - Inativao metablica ou formao de complexos, espectro de reaes
adversas: do incio ao fim do trato gastro-intestinal

Via intramuscular, os frmacos podem ser base de solues aquosas (absoro rpida) ou
preparaes a base de depsito (absoro lenta). O medicamento se dissolve lentamente, sendo
sustentada a dose por um perodo de tempo maior (curto a mdio prazo), garantindo assim um efeito
prolongado. A absoro modulada por meio do fluxo sanguneo e modulada atravs de agentes
externos (massagem local e compressas de gua quente). Essa via mostra-se mais segura em relao
intravenosa e possui ao mais rpida que a via oral. Contudo, pode causar dor, desconforto e
hematoma.

Via intravenosa Nesse caso, o medicamento depositado direto na C.S (sem absoro s
distribuio).

Via retal ou sublingual so mto rpidas, por seram regies mto vascularizadas

- Efeito de primeira passagem (biotransformao) - consiste na passagem do frmaco da luz


intestinal p/ o fgado, por meio da veia porta, antes de atingir a circulao sistmica, reduzindo sua
biodisponibilidade (ficando na faixa subterapeutica).
Soluo para isso: aumentar a quantidade de PA ou mudar a via de administrao

Via intraperitoneal: no muito utilizada devido dificuldade de aplicao do frmaco. vantajosa no


processo de rpida absoro atravs da veia porta devido vascularizao peritoneal. Por essa
caracterstica, sua ao no prolongada e nem rpida. Como desvantagem, pode ocasionar peritonite
e dor intensa. Utilizada em pacientes com insuficincia renal que necessitam de dilise.

4. Ligao das Molculas das Drogas com as Clulas

As molculas de uma droga desempenham influencia qumica nos constituintes das clulas. Uma
droga no funciona a no ser que esteja ligada, essa ligao ocorre com estruturas proteicas.
Protenas alvo: Enzimas, molculas transportadoras, canais inicos, receptores.
5. Classificao dos receptores
Agonistas: so substncias que se ligam aos receptores e os ativa (so substancias capazes de
Intrnseca = capacidade de uma droga em disparar uma resposta
- Agonista parcial: tem um eficcia que submxima, ou seja, no chega 100%, porm superior
a 0.
- Agonista total: se liga, fazendo com que o nvel constitutivo seja elevado para nveis mais altos.
O agonista total conseguir chegar uma resposta de 100%; pois ele ativa um grande nmero de
receptores.
Antagonistas: so substncias que apresentam efeito contrrio ao do agonista, a eficcia
(capacidade de disparar uma resposta) dos antagonistas igual a zero.

5.1 Antagonismo entre Drogas:


Antagonismo qumico: duas substancias interagem em soluo e uma impede o efeito da outra,
ou seja esse tipo de antagonista inativa o agonista se combinando com ele em soluo.

Envolve uma interao qumica direta entre o antagonista e o agonista de forma a tornar o agonista
farmacologicamente inativo. Um bom exemplo est no emprego de agentes quelantes que se ligam
a metais pesados e, assim, reduzem sua toxicidade. Por exemplo, o dimercaprol se liga ao
mercrio e o composto inativo excretado na urina.
Antagonismo por bloqueio de receptores: o antagonista se liga ao receptor e no dispara uma
resposta (pd ser Reversvel ou Irreversvel). *No apresenta eficcia intrnseca
A- Antagonismo competitivo reversvel um frmaco se liga de modo seletivo a um receptor sem
ativalo, mas impedindo a sua ativao (por um agonista).H uma similaridade entre a estrutura
qumica do antagonista com o agonista, os dois frmacos competem entre si , uma vez que o
receptor s consegue ligar um frmaco por vez. Para reverter esse quadro necessrio
aumentar a concentrao do agonista, restaurando a ocupao dos receptores por esse
agonista. Por essa razo diz-se que o antagonismo supervel .
As caractersticas importantes do antagonismo competitivo so:
a) Desvio da curva da concentrao X efeito do agonista para a direita, sem alterao da inclinao
ou do valor mximo.
b) Relao linear entre a razo de dose do agonista e a concentrao do antagonista.
c) Evidencias de competio a partir de estudos de ligao (binding).
A melhor forma de avaliar esta relao por meio do exame de curvas dose-resposta (ver
Fig. 2.4).
Se tivermos vrias curvas a primeira sem antagonista e as outras com concentraes
crescentes de antagonista paralelas e cujo efeito mximo se iguala, temos um antagonismo
reversvel. Ou seja, o antagonista desvia a curva para a direita, mas o efeito mximo continua a ser
possvel. Contudo, necessria uma concentrao maior de agonista para alcan-lo. A atropina
um exemplo de antagonista reversvel da acetilcolina.

Ocorre qdo o antagonista se dissocia muito lentamente, ou mesmo no se dissocia dos receptores.
Como consequncia, no ocorre uma alterao na ocupao dos receptores pelo antagonista quando o
agonista adicionado.
B- Antagonismo no competitivo: bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta
desencadeada pelo agonista. Esta alterao ocorre em algum ponto ps receptor
Ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos da resposta
desencadeada pelo agonista. Dessa forma, o antagonista no compete com o agonista pelo stio de
ligao no receptor, mas bloqueia o sinal que o agonista desencadeia. Contudo, a curva dose-resposta
no desviada para a direita com esse tipo de antagonista e a concentrao para se atingir metade da
resposta mxima (potncia) mantm-se a mesma.

Antagonismo fisiolgico (funcional): usado para indicar a interao entre dois frmacos agonistas
que atuam de forma independente, mas que geram efeitos opostos. Cada um tende a cancelar ou reduzir
o efeito do exemplo clssico representado por acetilcolina e adrenalina que apresentam efeitos opostos
em vrias funes corporais. A acetilcolina desacelera o corao, enquanto a adrenalina o acelera. A
acetilcolina estimula os movimentos intestinais e a adrenalina os inibe. A acetilcolina gera constrio
pupilar e a adrenalina dilatao etc.
Antagonismo farmacocintico: o antagonista reduz a concentrao da droga ativa (agonista) no seu
sitio de ao. Pode ocorrer de varias formas, a velocidade de degradao metablica do frmaco ativo
pode ser aumentada (ex.: a reduo do efeito anticoagulante da varfarina quando se administra um agente
que acelera seu metabolismo heptico, como o fenobarbital). Ou a velocidade de absoro do TGI pode
ser reduzida, ou a eliminao aumentada.

II-

FARMACOCINETICA:

Farmacocintica o "caminho" que o medicamento segue no organismo de seres vivos como humanos.
Farmacocintica absoro, distribuio, metabolismo e excreo envolvem a passagem do frmaco
atravs de membranas. Os mecanismos envolvidos na passagem do frmaco e as caractersticas fsicoqumicas das molculas e membranas iro influenciar todos esses processos. A membrana plasmtica
representa a barreira comum entre todos os tipos de difuso e transporte de frmacos.

A no ser que atue topicamente, o frmaco deve ser absorvido, penetrar no sangue e ser distribudo ao
longo do organismo at alcanar o seu local de ao. O frmaco deve, ento, deixar o espao
vascular e penetrar nos espaos intracelulares e/ou extracelulares para atingir o rgo alvo.
1. ABSORO
a ida de um frmaco desde seu local de administrao at a corrente sangunea. Muito
relacionado com a via de administrao e dependendo do medicamento no precisa sofrer
absoro (ex.: como na inalao de um broncodilatador, em que a absoro, como foi definida,
no necessria para a ao do frmaco, porque ele j est no seu tecido alvo).
Na maioria dos casos, no entanto, o frmaco necessita penetrar no plasma para
alcanar o seu local de ao. A velocidade e a eficincia da absoro dependem da via de
administrao. Na via intravenosa, por exemplo, a absoro j ocorreu. Ou seja, a dose total
do frmaco alcana a circulao sistmica. Por outras vias, pode ocorrer absoro apenas parcial,
o que diminui sua biodisponibilidade (frao do frmaco que atinge a circulao).
Medicamentos lipossolveis tem boa absoro, o tamanho do frmaco tb interfere
(se o medicamento for pequeno e lipossolvel atravessar mais rapidamente as membranas
biolgicas). ons so sempre muito hidroflicos. A forma molecular, quando comparada a formula
inica, sempre mais lipossolvel.
1.1 Fatores que modificam a absoro: Polaridade do frmaco e pH do meio. A maior parte dos
frmacos so bases ou cidos fracos presentes em soluo na forma ionizada e no-ionizada.
Geralmente, a forma no-ionizada lipossolvel e pode atravessar a membrana, o que no
acontece com a forma ionizada.
Ligados ao Frmaco:

Ligados ao Local de Absoro:

Solubilidade (Para que um frmaco possa ser Circulao no local (O aumento do fluxo
absorvido com facilidade, necessrio que ele sangneo potencializa a velocidade de
seja lipossolvel. Porm, com alguma absoro).
hidrossolubilidade para que possaser dissolvido
em solues aquosas).
Tipos de formulao do medicamento.O rea de superfcie de absoro
2
2
2
tamanho das partculas e a forma farmacutica Pele:1,7m / Pulmo:70m / TGI:120m
em que a droga administrada influem na
facilidade
da
dissoluo.
Portanto,
na
velocidade de absoro.
Velocidade de dissoluo

pH

Caractersticas fsico-qumicas

Mecanismos de transporte
Presena de alimentos / Motilidade
intestinal

1.2 Movimentos de frmacos atravs das barreiras celulares:

Para atravessar as barreiras celulares (mucosa, gastrintestinal, tbulo renal, barreira


hematoenceflica, placenta), os frmacos devem atravessar membranas lipdicas.
Os frmacos atravessam as membranas lipdicas principalmente por difuso passiva e
transferncia mediada por transportadores.
A lipossolubilidade de um frmaco o principal fator que determina a taxa de difuso passiva
atravs das membranas. O peso molecular menos importante.
Mtos frmacos so cidos ou bases fracas; seu estado de ionizao varia com o pH, de acordo
com a equao de Henderson-Hasselbach.
Com cidos ou bases fracas, apenas a espcie apolar(a forma protonada de um acido fraco ou a
forma no protonada de uma base fraca) pode difundir-se atravs de membranas lipdicas; isso
acarreta a participao pelo pH.
A participao pelo pH significa que os cidos fracos tendem a acumular-se em compartimentos
com pH relativamente alto, enquanto que as bases fracas fazem o oposto.
O transporte mediado por transportador (ex.: tbulorenal, barreira hematoenceflica, epitlio
gastrointestinal) importante para algunsfrmacos que so quimicamente semelhantes a
substancias endgenas
1.3 Modalidade de absoro:
Nos processos passivos, no h interferncia ativa das membranas e nem gasto de energia.
So exemplos:
Difuso lipdica: o processo mais freqente de absoro. As molculas do soluto se
distribuem a partir de qualquer regio em que estejam mais concentradas para as regies em
que estejam menos concentradas segundo um gradiente de concentrao. As molculas do
soluto, para atravessarem as membranas biolgicas por difuso simples, precisam presentar as
seguintes caractersticas: serem apolares, lipossolveis e possuir peso molecular pequeno o
suficiente para ser compatvel com a membrana lipdica.

Difuso aquosa: Ocorre atravs de poros aquosos formados por protenas da membrana
chamados aquaporinas. Nela, tanto o solvente quanto os solutos se difundem. O solvente,

geralmente a gua, transporta consigo molculas hidrossolveis de pequeno tamanho,


molculas polares e certas apolares. As foras responsveis pelo transporte so a presso
hidrosttica e a presso osmtica.
Nos processos ativos, h interferncia das membranas e gasto de energia. So exemplos:

Transporte ativo:O soluto combina-se com a protena transportadora presente na


membrana celular e move-se contra seu gradiente de concentrao. Para isso, existe a
necessidade de energia, que fornecida pela clula. um processo seletivo e pode haver
inibio seletiva.
Transporte vesicular: (pinocitose e fagocitose).So os processos de absoro nos quais a
membrana celular se invagina e evagina, respectivamente, em torno de uma ou ais
pequenas molculas do meio extracelular e as engloba. Em seguida, formam-se vesculas
intracelulares que se destacam da membrana. Por esse modo, fagcitos alveolares removem
partculas que atingem os alvolos

Os medicamentos tem natureza acida ou bsica, e podem ser encontrados na forma


ionizada ou molecular, dependendo do pH do meio.
Formula molecular mais absorvido
Formula Ionizada tem dificuldade de atravessar a bicamada lipdica

Equao de Handerson- Hasselbach

1.4 Exerccio:
Levando em considerao apenas os valores de pH do meio analise a seguinte situao:
Foi adm V.O um comprimido de AAS cuja pka 3.0, determine qual o local onde esse PA ser melhor
absorvido, estomago (pH= 2,0) ou no intestino (pH= 6.0)

Resp.: levando em considerao apenas o pH do meio,o AAS ser absorvido de modo mais intenso pelo
estomago.

2. DISTRIBUIO
A velocidade com a qual uma droga atinge seu local de ao depende da sua taxa de absoro e sua
taxa de distribuio, que determinam diretamente o perodo de latncia do referido frmaco (tempo
percorrido desde a administrao do frmaco em um determinado local at a manifestao de seu efeito
teraputico). Em termos prticos, a absoro diz respeito passagem da droga de seu local de
administrao para o sangue; a distribuio envolve o transporte da droga para os tecidos.
Aps absoro ou administrao de um frmaco na circulao sistmica, ocorre sua distribuio no
interstcio e no meio intracelular. Sua distribuio influenciada por:

Dbito cardaco (quantidade de sangue ejetado pelos ventrculos por unidade de tempo)

Fluxo sanguneo regional

Volume tecidual

Inicialmente rgos com boa perfuso recebem a maior parte do frmaco, enquanto que a
liberao para os msculos, a maioria das vsceras, pele e gordura mais lenta.
Com excees, como o crebro, a difuso do frmaco no lquido intersticial ocorre rapidamente
devido natureza altamente permevel da membrana endotelial capilar.
A distribuio tecidual de um frmaco determinada pela capacidade que tem este ultimo em
atravessar barreiras biolgicas multifsicas (hidroflicas e lipoflicas). So importantes determinantes desta
capacidade:

Lipossolubilidade

Diferena de pH entre Liquido intracelular e Lquido extracelular.

Ligao s protenas plasmticas

A maioria das protenas circulantes no sangue transportada acompanhada de protenas do


plasma, assim como ocorre com os frmacos: a estrutura qumica dos frmacos sempre favorece
uma interao com a estrutura qumica de protenas plasmticas para o seu transporte vascular.
Salvo em condies no fisiolgicas (distrbios renais), as protenas plasmticas deixam o
compartimento vascular para serem exteriorizadas na urina (devido a seu grande tamanho em
relao as fenestraes do glomrulo). Com isso, conclui-se que, quando o frmaco encontra-se
ligado a protenas plasmticas, este no deixar o compartimento vascular passivamente.
Tem-se, ento, duas fraes do frmaco circulante no sangue: uma frao ligada a
protenas plasmticas (sendo uma ligao fraca, no-covalente) e uma frao livre, sendo esta
capaz de deixar o compartimento vascular para seguir dados destinos (sitio de ao,
biotransformao, excreo), podendo, assim executar seu mecanismo de ao.
A frao livre circulante do frmaco (F) tambm chamada de frao ativa, tendo ento
uma conotao que determina a nica forma da droga que age em seu stio ativo, sendo responsvel,
ento, pelo efeito teraputico da droga. Nesta forma, atendendo as situaes de solubilidade, o
frmaco tem a capacidade de deixar o compartimento vascular sem ser necessrio ser extrado por
ao de outra enzima.
J a frao ligada do frmaco (PP-F) pode ser chamada frao de depsito quando ela est
temporariamente estocada no compartimento vascular (temporariamente porque a ligao entre
essas duas substancias se d por uma interao fraca, em que a qualquer momento, para manter
o equilbrio da ao do frmaco, a ligao torna -se reversvel). Alm desse termo, a fraao ligada
pode ser considerada tambm uma frao de transporte, uma vez que
na forma ligada, uma minoria dos frmacos pode ser retirada do compartimento vascular por rgos
metabolizadores ou excretores (fgado e rins). Para isso, o fgado apresenta em suas clulas protenas
estruturais capazes extrair frmacos ligados a protenas, por meio da quebra da ligao fraca entre
eles, e jogar o frmaco para os hepatcitos para sofrer metabolizao ou depurao (clearence
heptico). Esse mesmo mecanismo ocorre nos rins.
O termo frao de depsito , portanto, justificado para circunstancias em que o frmaco
em questo (pelo menos a sua maior parte) no seja removido por rgos etabolizadores ou excretores,
quando este se encontra ligado a protena plasmtica. J o termo frao de transporte, utilizando
ambos os termos para a frao ligada do frmaco, utilizado nas circunstancias em que alguns
frmacos (a minoria) pode ser extrado por rgos metabolizadores ou excretores, mesmo ligado
protena plasmtica.
Protenas plasmticas
Muitos frmacos se ligam a protenas plasmticas, principalmente albumina no caso dos cidos,
e 1 glicoprotena cida no caso das bases. A ligao geralmente costuma ser reversvel.
importante frisar que a ligao de um frmaco s protenas plasmticas limita sua concentrao
nos tecidos e em seu local de ao, visto que apenas o frmaco livre est em equilbrio atravs das
membranas.
Alguns fatores influenciam na ligao do frmaco s protenas do plasma:

Afinidade do frmaco pela protena: quanto maior for a afinidade do frmaco pela protena (< Kd)
menor ser a concentrao de droga livre para atuar nos tecidos, quanto menor for a afinidade do frmaco
pela protena (>Kd) maior ser sua concentrao na forma livre no plasma.

Concentrao de protenas plasmticas: altos nveis de protenas plasmticas, como ocorre, por
exemplo, na artrite em que aumentam o nmero de alfa1- glicoprotena cida, pode diminuir a quantidade
de frmaco livre. Em outros momentos, por exemplo, no caso da hipoalbuminemia ocorre uma elevao da
droga livre.

Gradiente de concentrao

Fluxo sanguneo
Grficos a serem interpretados

o aumento da constante de
dissociao (Kd)
inversamente proporcional
afinidade que um frmaco
tem pela protena plasmtica.
Dessa forma, quanto maior o
Kd menor ser a afinidade do
frmaco pela protena
estando presente em maior
concentrao na forma livre.

Demonstrao da
proporcionalidade inversa entre
a concentrao de frmaco livre
no plasma e a concentrao de
protena plasmtica, neste
caso, representada pela
albumina.

Esclarece a saturao das protenas


plasmticas. Na linha em vermelho fica
claro que a partir daquele momento
ocorre uma mudana de crescimento na
concentrao de frmaco livre, que
passa de um crescimento linear para um
padro de crescimento exponencial.
Isso ocorre pois, a partir deste
momento, o frmaco no se liga mais a
protenas plasmticas o que faz com
que todo o frmaco absorvido ou
administrado seja encontrado na forma
livre.

ASPECTOS CLNICOS IMPORTANTES:


Principais Compartimentos

Plasma 5% do peso corporal;

Lquido Intersticial 16%;

Lquido Intracelular 35%;

Lquido Transcelular 2%;

Gordura 20%

OBS: As substancias insolveis em lipdios esto principalmente confinadas ao plasma e ao lquido


intersticial

Quando uma determinada droga utilizada em concomitncia com outra e, esta outra apresenta um
efeito competidor com a droga inicial pela protena plasmtica pode ocorrer um aumento da concentrao
da primeira droga na forma livre, proporcionando, portanto, um efeito sinrgico.

Muitas drogas apresentam grande afinidade pelos componentes dos tecidos se ligando rapidamente
a eles. Estas drogam apresentam grande volume de distribuio (Vd). Estas drogas podem ficar
armazenadas nos tecidos por longos perodos e ir sendo liberada na corrente sangunea de forma gradual.

FATORES QUE ALTERAM A DISTRIBUIO


Permeabilidade capilar
Taxa de perfuso tecidual
Ligao a protenas plasmticas
Desnutrio
Distribuio no tecido adiposo
Diferena de pH

Barreiras tissulares
A distribuio de frmacos no SNC a partir do sangue peculiar, porque h barreiras funcionais
que restringem a penetrao dos frmacos nesse local crtico. Uma causa disso que as clulas
endoteliais dos capilares do crebro tem junes de ocluses contnuas; portanto, a penetrao dos
frmacos no crebro depende mais do transporte transcelular que do paracelular entre as clulas.

transporte paracelular: a passagem de soluto atravs das junes celulares . Esse transporte
d-se a favor do gradiente (eltrico/qumico) com o auxlio do arraste da gua, alm de no
possuir gasto de energia.

transporte transcelular: realizado atravs de transportadores/trocadores na membrana


plasmtica, sendo a favor ou contra o gradiente eletroqumico, geralmente possui gasto
energtico. Alm disso, a via transcelular oferece maior resistncia ao soluto.

Volume de distribuio e propriedades fsico-qumicas da droga


As propriedades fsico-qumicas mais relevantes da droga so: solubilidade em gua e lipdeos e
capacidade de se ligar s protenas (plasmticas ou teciduais) . Com base nestas propriedades,
devemos entender as seguintes
definies:

Volume de distribuio elevado indica que a droga distribuda a vrias partes do corpo, com a
permanncia de pequena frao no sangue;

Volume de distribuio pequeno indica que a maior parte da droga permanece no plasma
rovavelmente como resultado da ligao s protenas plasmticas (LPP): enquanto o frmaco
est ligado protena plasmtica, permanecer confinado no compartimento vascular,
inabilitando a possibilidade de agir no seu stio de ao.

Quando se trata de excreo e biotransformao, excetua-se esta regra: tanto a frao livre do
frmaco quanto a frao ligada podem ser biotransformadas ou excretadas, independente de
suas afinidades.

Alterao de frmacos em nvel de distribuio entre dois componentes medicamentosos se d


principalmente por mecanismo competitivo frente a stios comuns de ligao proteica.

RESUMO: A distribuio o processo pelo qual um frmaco abandona


reversivelmente a corrente circulatria, passando para o interstcio e/ou
interior das clulas. Depende do fluxo sanguneo, da permeabilidade capilar,
das caractersticas qumicas (polaridade/hidrofobicidade) do composto e do
grau de ligao do frmaco a protenas plasmticas e teciduais.
Transporte do frmaco do local onde ele foi absorvido para as diversas regies
do organismo. Passagem do frmaco do sangue para os demais tecidos. Os
frmacos so transportados ligados a protenas plasmticas, eles passam pelas
barreiras biolgicas por transporte passivo.
Albumina -> drogas acidas
Beta globulina e glicoproteinas acida -> drogas bsicas
A ligao entre o frmaco e a protena determina sua distribuio
Principal funo: transporte
Pode ocorrer competio e eventual deslocamento
Passvel de saturao

3. RESERVATRIO
Muitas drogas se acumulam em alguns tecidos em
concentraes maiores que no fluido extracelular e em outros
tecidos, l elas esto ligadas a protenas, fosfolipdios, ons...
Quando esta ligao reversvel, o local pode ser
considerado como um reservatrio -> REDISTRIBUIO .
Uma ao teraputica curta pode se torna longa devido ao
processo de redistribuio.
Obs.: Em indivduos obesos, a quantidade de frmaco que
pode ir para o tecido adiposo muito grande. Isso faz com que
diminua a quantidade de frmaco q chega ao tecido alvo. O tecido
adiposo, pode ser considerado um sequestrador de medicamento.
Eliminao: remoo do PA o medicamento no vai somente para o tecido alvo, ele vai para outros
tecidos tambm e pode causar efeitos colaterais (no prejudiciais) e reaes adversas (causa prejuzos).
4. BIOTRANSFORMAO
Conceitua-se biotransformao como toda alterao qumica que os frmacos sofrem no organismo, o
que geralmente ocorre por processos enzimticos. No conceito lato da palavra, temos que

biotransformao a transformao na estrutura qumica do frmaco, com o objetivo de converter um


frmaco lipossolvel em hidrossolvel para assim ser excretado mais facilmente.
Frmacos pequenos ou que apresentam caractersticas polares, so facilmente eliminados pelos rins.
Entretanto, os frmacos em sua forma ativa tendem a ser lipoflicos, a permanecerem no ionizados e,
com frequncia, ligados a protenas. Substncias com essas caractersticas so dificilmente excretadas na
urina. Dessa forma, um processo alternativo que pode levar ao trmino da atividade da droga o
metabolismo. Por exemplo, barbitricos lipoflicos, como o tiopental, teriam uma meia-vida muito longa,no
fosse sua converso metablica em compostos hidrossolveis. Assim, muitos frmacos, para serem
excretados, necessitam sofrer transformaes qumicas.
A biotransformao qumica de uma substancia faz com ela se torne inativa, ativa ou toxica para o
corpo.
Aumenta a biotransformao: diminui o tempo de efeito
Diminui a biotransformao: aumenta o tempo de efeito
*Pro-farmaco ou pro-droga: precisa sofrer biotransformao heptica para ser um metabolito ativo.
Na maioria das vezes ocorre o trmino da ao da droga,pela gerao de um metablito
inativo, seguida de umaeliminao mais rpida da droga. Transforma o frmaco em uma substncia
mais polar, e portanto menos produtos solveis em lipdios. Como consequncia leva a uma menor
reabsoro renal e maior excreo
Metabolismo o conjunto de reaes qumicas que acontece no corpo. Embora todos os tecidos
tenham capacidade de metabolizar frmacos,o principal rgo metabolizador, sem dvidas, o fgado.
Outros tecidos que apresentam atividade metablica importante incluem o trato gastrintestinal, pele, rins e
plasma sanguneo. A funo da biotransformao tem, portanto, como funes: transformar a molcula
lipoflica em hidroflica para facilitar sua eliminao renal (se o frmaco chegar ao rim na forma lipoflica,
ele ser reabsorvido para o sangue); finalizar as aes teraputicas da droga no organismo (por meio da
eliminao da pr-droga, que uma substncia farmacologicamente inativa, tendo que ser
biotransformada para realizar sua ao); e ativar a pr-droga.
A modificao
aumento da hidrossolubilidade (excretado mais rpido), aumento ad polaridade das substancias.
Para ser absorvido, quanto mais lipossolvel (frmula molecular) melhor
Para ser eliminado quanto mais hidrossolvel (mais polar) melhor
Essa biotransformao no acontece em uma nica etapa, mas sim em duas fases: (1) na primeira
fase, ocasiona-se uma certa reatividade na estrutura qumica do frmaco e (2) na segunda fase, h a
conjugao do frmaco a outras estruturas qumicas. No regra para que um frmaco passe por essas
duas fases, podendo passar apenas por uma delas. O prprio frmaco pode interferir no metabolismo de
outro frmaco por meio de uma interao medicamentosa do tipo farmacocintica na biotransformao,
podendo induzir ou inibir enzimas que atuam nesse outro frmaco que ser metabolizado.
LOCAIS DE BIOTRANSFORMAO E ENZIMAS
Os principais rgos
envolvidos no processo de metabolizao so:
fgado
(principalmente), pulmo, intestino e o prprio sangue, fazendo uso das seguintes fraes
enzimticas:
Frao mitocndrica (monoaminooxidase - MAO): biotransforma as aminas biolgicas,
que so: dopamina, noradrenalina, adrenalina, e 5-OH-triptamina (ou serotonina). As MAO
so enzimas presentes na membrana das mitocndrias que contribuem para um controle
na concentrao das aminas biolgicas que servem como neurotransmissores.
Frao microssmica (citocromo P450): Microssoma o nome que se d a uma vescula
que se forma em um processo anormal de centrifugao de um homogeinizado de
clulas, que por ter uma membrana lipoflica, formando uma estrutura esferide, em
particular do REL. A frao microssmica , portanto, uma frao oriunda de um processo
de fragmentao e sedimentao do retculo endoplasmtico liso (REL). O citocromo P450
um complexo enzimtico muito importante por biotransformar principalmente
frmacos com alto grau de lipossolubilidade, que na sua maioria, atuam no sistema

nervoso central (sendo necessrio esse carter para transpor a barreira


hematoenceflica). Frmacos com essas caractersticas, se no fosse a ao do
complexo enzimtico citocromo P450, demorariam muito tempo para serem excretados
(uma nica dose desse frmaco lipossolvel poderia levar at 100 anos para ser
excretado se no fosse esse sistema enzimtico, que o faz em 3 dias).
Frao solvel (amidases, desidrogenases e transferases): frao que no est
contida em nenhuma organela, mas est livre no citoplasma. As desidrogenase so
enzimas que realizam reaes de oxi-reduo.
As transferases transferem e conjugam grupos qumicos para favorecer a
hidrossolubilidade do frmaco para assim ser excretado.
As reaes de metabolizao ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retculo
endoplasmtico (R.E.) agranular heptico. Como os frmacos hidrossolveis demoram achegar no R.E.
a no ser que disponham de sistemas de transporte especficos o metabolismo heptico mais
importante para frmacos lipossolveis. At porque, como dito, frmacos hidrossolveis so facilmente
excretados pelos rins.
As enzimas encerradas nos R.E.s tambm so chamadasenzimas microssmicas. Durante
centrifugaes, os R.E.s se rompem e, como suas membranas tendem a se soldar, durante a
homogeneizao, formam-se vesculas chamadas microssomos. O grupo de enzimas microssmicas mais
importante no metabolismo de frmacos faz parte do sistema citocromo P450. Uma famlia de enzimas
que possuem um grupamento heme (como os citocromos da cadeia respiratria) e, por isso, se ligam ao
oxignio. So, dessa forma, enzimas envolvidas em reaes de oxidao.
O sistema oxidativo microssomal tambm metaboliza cidos graxos exgenos e esterides.
Em alguns casos, o frmaco s se torna farmacologicamente ativo aps ter sofrido metabolizao.
Por exemplo, o enalapril hidrolisado em sua forma ativa enaprilat.
As principais reaes pelas quais os frmacos devem ser submetidas podem ser, didaticamente,
divididas em duas fases:

4.1 Reaes de fase I (ativao ou alterao do frmaco): h uma alterao necessria para que se
possa acontecer a segunda reao (que consiste em uma conjugao). Essa fase de ativao no
determina a ativao das propriedades teraputicas da droga, ou seja, ele pode ter sua
composio alterada mas no ser ativado. Essa fase conota uma introduo para a 2 fase, ao
passo que o frmaco torna-se capaz de receber a molcula a ser conjugada a ele. Essa fase,
muitas vezes, composta por vrias reaes qumicas associadas. As reaes mais comuns da
primeira fase so: oxidao, reduo ou hidrlise, e convertem o frmaco original num metablito
mais polar. Os produtos destas reaes so, frequentemente, mais reativos quimicamente.
Portanto, algumas vezes, os metablitos da fase I so mais txicos ou carcinognicos que o
frmaco original. So reaes, por assim dizer, preparatrias para as snteses de fase II.

(oxidao produtos + reativos farmacologicamente ativos envolve o sistema monooxigenase


citocromo P450 que introduz uma molcula de oxignio no medicamento).
As reaes de fase I mais frequentes so reaes de oxidao catalisadas pelo sistema citocromo
P450. Contudo, nem todas as reaes de oxidao envolvem o sistema citocromo P450. H enzimas nas

mitocndrias ou solveis no citosol que so responsveis pela metabolizao de um pequeno nmero de


compostos. O etanol, por exemplo, metabolizado por uma enzima citoplasmtica solvel, a lcool
desidrogenase. Outras excee sso a tirosina hidroxilase que hidroxila a tirosina em DOPA e a onoamina
oxidase MAO importante no metabolismo das aminas simpaticomimticas.
As redues de fase I tambm ocorrem tanto no sistema microssomal quanto no microssomal do
metabolismo, sendo de ocorrncia menos freqente que as reaes de oxidao. Um frmaco
metabolizado por reduo microssomal o cloranfenicol, e por no microssomal, hidrato de cloral.
O metabolismo por hidrlise tambm ocorre em ambos os sistemas microssomal e no
microssomal. Como exemplo, temos as reaes com esterases inespecficas de frmacos como a
acetilcolina (ver Cap. 11).
obs.: eliminao pr-sistema significa que o frmaco sofre metabolismo de primeira fase.
4.2 Reaes de fase II (conjugao): uma fase imprescindvel para a excreo do frmaco, pois
o torna lipossolvel. As reaes de conjugao so
As Reaes de fase 2 levam a formao de uma ligao covalente entre um grupo funcional no
frmaco ou metablito de fase 1 com:

cido glicurnico: glicuronidao adiciona um acido glicurnico ao medicamento)


Sulfato
Glultationa
Aminocidos
Acetatos endgenos

Tais conjugados geralmente altamente polares em geral so inativos e rapidamente excretados.


Envolvem a conjugao (glicuronidao adiciona um c glicurnico a molcula do medicamento),
resultando, geralmente, em compostos inativos. Com frequncia, as reaes de fase I introduzem um
grupo relativamente reativo,como uma hidroxila, na molcula (funcionalizao), que servir como ponto de
ataque para o sistema de conjugao fixar um substrato endgeno como, por exemplo, glicurondio.Como
outros exemplos de grupos funcionais de substncias endgenas, temos metila, cido actico, cido
sulfrico e aminocidos. Em geral, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, aumentando, assim, a
eliminao renal do frmaco que, caso contrrio, poderia ficar indefinidamente no organismo.
Se o metablito oriundo da fase I for suficientemente polar, ser eliminado pelos rins. Entretanto,
muitos metablitos so lipoflicos demais para ficarem retidos nos tbulos renais. Uma reao de
conjugao subsequente com um substrato endgeno resulta no aparecimento de compostos mais
polares. Em geral, mais hidrossolveis e terapeuticamente inativos. A glicuronidao a reao mais
comum e mais importante de conjugao. Os recm nascidos so deficientes deste sistema de
conjugao, o que os torna particularmente vulnerveis a frmacos como o cloranfenicol. Frmacos que j
possuem um grupamento OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao metabolismo de fase II. Os
conjugados de frmacos, altamente polares, podem, ento, ser eliminados pelos rins.
A isoniazida (cido isonicotnico) uma exceo e sofre uma reao de fase II (acetilao) antes
de passar por uma reao de fase I, sendo, ento, hidrolizada a cido nicotnico.
Obs.:
- Se o medicamento muito hidrossolvel ele excretado sem biotransformao
- existem compostos que mesmo sofrendo reao de fase I e II vo para a vescula biliar na regio
do intestino e so eliminado pelas fezes.
- Se as bactrias intestinais removerem o acido glicuronico a droga pode ser reabsorvida.
- tolerncia ao frmaco aumenta a biotransformao
4.3 Interao farmacolgica
Alguns frmacos agem nas enzimas que os metabolizam, aumentando a atividade ou o nmero de
molculas de enzimas presentes. Isto denominado induo metablica de enzimas e uma droga que
apresenta este efeito o etanol.
H frmacos, por exemplo, capazes de induzir aumento nos nveis de citocromo P450, o que
provoca aumento da velocidade de metabolizao do frmaco indutor, bemcomo de outros frmacos

biotransformados pelo sistema P450. Por outro lado, muitos frmacos podem inibir o sistema P450 e,
assim, potencializar as aes de outros frmacos que so metabolizados pelas enzimas do citocromo (p.
ex., quinidina).
indutores enzimticos:

inibidores enzimticos:

rifampicina (antibitico), carbamazepina ou


fenitona (antiepilpticos), barbitricos (sedativos),
glutetimida (calmante), primidona
(anticonvulsivante), tabaco (cigarro), dexametasona
(corticide), etanol (lcool etlico), isoniazida
(antiepilptico), omeprazol (antiulceroso) e muitos
outros.

alopurinol
(anti-hiperuricmico),
cloranfenicol (antibitico),
cimetidina (antiulceroso), ciprofloxacino
(antibitico),
dextropropoxifeno
(opiide),
dissulfiram (coadjuvante no tratamento do
alcoolismo), eritromicina (antibitico), fluconazol
(antimictico), fluoxetina (antidepressivo - Prozac),
isoniazida (anticonvulsivante),
cetoconazol
(antifngico),
metronidazol
(antiprotozorio),
fenilbutazona (antiinflamatrio) e
verapamil (antiarrtmico) , antidepressivos da classe
dos inibidores da MAO, entre outros.

4.4 fatores internos e externos na biotransformao


Fatores Internos Constitucionais: so fatores inerentes ao indivduo. So eles:
a. Idade: tem maior peso quanto a biotransformao, principalmente os extremos de
faixa etria: os recm-natos (pouca maturao das enzimas hepticas e funo
renal) e idosos (funes enzimticas em processo de incapacitao).
b. Espcie (raa): os orientais, por exemplo, tem uma deficincia da enzima aldedo
desidrogenase, tendo uma maior intolerncia ao lcool.
c. Sexo: as diferenas hormonais entre os sexos (testosterona no homem e estrgeno
na mulher) influenciam na biotransformao de alguns frmacos, sendo estes
hormnios indutores de algumas enzimas biotransformadoras.
d. Peso corporal: de uma forma indireta, influencia na absoro das drogas,
armazenando de maneira exagerada frmacos lipossolveis, aumentando
demasiadamente seu volume de absoro aparente.
e. Fator gentico: relacionado transcrio de enzimas biotransformadoras.
Fatores Internos Condicionais: so fatores transitrios que acometem o indivduo. So eles:
a. Estado nutricional: a biotransformao realizada por meio de enzimas, que so
oriundas de aminocidos da dieta. O estado nutricional pode interferir na sntese
dessas enzimas biotransformadoras.
b. Temperatura corporal: as enzimas so estruturas catalisadoras de reaes que so
influenciadas, entre outros fatores, pela temperatura corporal. A elevao da
temperatura normalmente acelera o processo de biotransformao.
c. Estado patolgico: patologias que acometem o fgado, por exemplo, comprometem a
biotransformao.
d. Gravidez: a modificao fisiolgica e alteraes hormonais que acometem o
organismo feminino durante esta fase, h uma interferncia direta da
biotransformao, como a progesterona, que predomina na gravidez, estimula
enzimas biotransformadoras.
Fatores Externos: influncia do meio ambiente na biotransformao dos frmacos. So eles:
temperatura, luz e tenso de oxignio.
4.5 Meia-vida

o tempo necessrio para a concentrao de determinado frmaco no corpo ser reduzida pela
metade. Meia-vida (t) um parmetro derivado da depurao e do volume de distribuio e varia em
funo deles
O tempo de meia vida para um dado medicamento independe da concentrao desse
medicamento, a meia vida esta relacionada com a cintica de excreo e de acordo com as propriedades
fsico qumicas das drogas.
Dose de ataque administrar de uma dose muito alta quando o paciente esta debilitado
5. Eliminao pr-sistmica:
Eliminao, do ponto de vista farmacocintico, tem uma conotao diferente de excreo: aquela
representa o momento em que o frmaco foi inativado (menor biodisponibilidade), perdendo seu efeito
teraputico; esta representa o momento em que o frmaco, inativado ou no, deixa o organismo por meio
de rgos (como os rins, pulmes, sistema hepatobiliar) ou por secrees e produtos metablicos (saliva,
fezes, urina, lgrima, suor, leite materno, secreo biliar, etc.). A eliminao pr-sistmica, portanto,
sinnimo de inativao do frmaco antes de cair em via sistmica, que acontece durante o processo de
primeira passagem que acontecem no fgado aps a administrao. Diferentemente do que desejvel
que acontea com as pr-drogas, que devem sofrer efeito de primeira passagem para sofrer ativao prsistmica. Quando se trata de eficincia teraputica, portanto, a ativao pr-sistmica da pr-droga assim
como a inativao de alguns frmacos desejvel.
OBS: Uma pr-droga no ativada necessariamente no fgado (ativao pr-sistmica), podendo ser
ativada em outros rgos biotransformadores (como por exemplo, os pulmes), que seria uma ativao
sistmica.
Quando se trata de efeitos txicos, essa eliminao pr-sistmica pode gerar metablitos reativos e
elevar as concentraes sistmica do frmaco, sendo necessrio um ajuste posolgico.
6. Excreo
A Excreo sinnimo para exteriorizao corporal. Os rgos que predominam na exteriorizao so
os rins, mas pode ser auxiliado pelos pulmes e sistema hepatobiliar, bem como a eliminao pelas fezes.
De forma secundria, temos a exteriorizao por meio da saliva, muco, lgrima, suor, leite materno, etc.
Os frmacos podem ser eliminados inalterados ou convertidos em metablitos. Os rgos excretrios
(com exceo dos pulmes) eliminam substncias polares com mais facilidade.
A via excretria mais importante a renal, por meio da urina. Outras vias excretrias incluem a bile,o
intestino, os pulmes, o leite etc.
Principais vias:
6.1 Via Urinria: hidrossolveis
A eliminao renal se d pelos seguintes processos de: filtrao glomerular, secreo tubular e
difuso atravs do epitlio tubular.
Filtrao glomerular: Os frmacos penetram nos rins pelas artrias renais, as quais se dividem para
formar o plexo capilar glomerular. A filtrao um processo passivo para molculas de pequeno tamanho
ou baixo peso molecular.
Os frmacos livres (no ligados a protenas) atravessam a rede capilar para o espao de Bowman
como parte do filtrado glomerular. Os capilares glomerulares permitem a difuso de molculas de frmacos
com peso molecular inferior a 20.000 (molculas pequenas) no filtrado glomerular. O frmaco em sua
forma livre, por exemplo, passivamente filtrado. Para cidos e frmacos conjugados (na segunda fase da
biotransformao) na forma aninica e bases na sua forma catinica, a secreo se d de forma ativa,
como receptores especficos para estes frmacos. Portanto, a secreo ativa pode ser de dois tipos:
secreo aninica (para cidos e conjugados) e catinica (para bases). Quando estes esto na sua forma
apolar, so reabsorvidos. Para os frmacos ligados a protenas plasmticas (LPP), existem protenas
transportadoras que arrancam esses frmacos da frao de transporte para serem exteriorizados. A
filtrao glomerular passiva, ou seja, para frmacos livres, produto da presso sangunea arteriolar,
presso glomerular e presso onctica:

Raros frmacos, como a heparina, so retidos. Como a albumina no atravessa livremente a


barreira, quando um frmaco se liga consideravelmente albumina plasmtica, sua concentrao no
filtrado menor que a concentrao plasmtica. Um frmaco como a Varfarina liga-se em 98% albumina
e s 2% permanecem no filtrado. Portanto, a depurao por filtrao ser muito reduzida.
Secreo e reabsoro tubulares:. At 20% do fluxo plasmtico renal so filtrados atravs do
glomrulo, de modo que, pelo menos 80% do frmaco podem passar para os capilaresperitubulares do
tbulo proximal. Neste local, os frmacos so transferidos para a luz tubular mediante dois sistemas
transportadores independentes e relativamente no seletivos.
Um deles transporta cidos e, o outro, bases orgnicas. Esses sistemas podem reduzir a
concentrao plasmtica do frmaco a quase zero, transportando-o contra um gradiente qumico. Como,
pelo menos, 80% do frmaco que chega ao rim apresentado ao transportador, a secreo tubular
representa o mecanismo mais eficaz para eliminao de frmacos pelos rins.
A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, diminuindo, dessa
forma, sua eliminao.
Difuso pelo filtrado: medida que o filtrado glomerular atravessa o tbulo, a gua
reabsorvida, sendo que o volume que emerge como urina apenas 1% daquele filtrado.Se o tbulo fosse
livremente permevel a molculas de frmacos, 99% do frmaco seriam reabsorvidos passivamente.
Deforma que frmacos com alta lipossolubilidade e, portanto, elevada permeabilidade tubular, so
excretados lentamente. Ou seja, frmacos lipossolveis so mais reabsorvidos por atravessarem mais
facilmente as membranas das clulas tubulares.
Se, por outro lado, o frmaco for polar, o mesmo permanecer no tbulo e sua concentrao
aumentar at ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (p. ex., digoxina e antibiticos
aminoglicosdeos). Muitos frmacos, por serem cidos fracos ou bases fracas, alteram sua ionizao com
o pH, o que afeta sua excreo renal. O efeito de aprisionamento de ons, significa que um frmaco bsico
mais rapidamente excretado na urina cida, visto que o pH baixo no interior do tbulo favorece sua
ionizao e, portanto, inibe sua reabsoro. Por outro lado, os frmacos cidos so mais facilmente
excretados se a urina for alcalina. A alcalinizao da urina, por exemplo, usada para acelerar a excreo
da aspirina em casos de superdosagem.
6.2 Fecal: no absorvido e bile, sem absoro ou lipossolveis.
Excreo biliar
As drogas e seus metablitos que so extensivamente excretados na bile so transportados
atravs do epitlio biliar contra um gradiente de concentrao, exigindo um transporte secretrio ativo. O
transporte secretrio pode se aproximar de um limite superior em concentraes plasmticas elevadas de
uma droga (transporte mximo) e as substncias com propriedades fsico-qumicas similares podem
competir para a excreo atravs do mesmo mecanismo.
Drogas com um peso molecular > 300g/mol (molculas menores geralmente so secretadas
apenas em quantidades desprezveis) e com ambos os grupos polar e lipoflico so mais provveis de
serem excretadas na bile. A conjugao, particularmente com cido glicurnico, tambm leva excreo
biliar.
No ciclo ntero-heptico, uma droga secretada na bile reabsorvida a partir do intestino. Os
conjugados da droga secretados no intestino tambm so submetidos ao ciclo ntero-heptico quando so
hidrolisados e a droga reabsorvida. A excreo biliar elimina substncias do organismo somente at a
extenso na qual o ciclo ntero-heptico est incompleto, isto , quando parte da droga secretada no
reabsorvida do intestino
Ciclo entero-heptico: Trajetria cclica do frmaco no organismo entre o trato gastrointestinal
(TGI) e fgado, em que o frmaco absorvido pelo TGI ganha o fgado e, depois, volta ao intestino (sem que
necessariamente seja excretado pelas fezes, sendo apenas uma possibilidade) completando este ciclo. A
possvel excreo de fato do frmaco depende de fatores como: intensidade do peristaltismo, estrutura do
rgo e caractersticas do frmaco (se ele ainda estiver com um carter muito lipossolvel ao retornar ao

intestino, h uma grande possibilidade do mesmo retornar ao compartimento vascular; caso esteja
hidrossolvel, permanecer na luz do intestino at a sua excreo). O ciclo entero-heptico tem relevante
importncia para hormnios, seus anlogos sintticos (como anticoncepcionais)e morfina. Essas so
substncias que sofrem ao direta da flora intestinal, interferindo no destino que a droga vai tomar aps
sofrer o ciclo. Isso acontece quando o frmaco, na sua forma hidrossolvel, retorna ao intestino e sofre
interaes com bactrias da microbiota intestinal, sofrendo alteraes qumicas na sua estrutura, como o
rompimento da ligao que o frmaco estabeleceu na segunda fase da sua biotransformao heptica
(conjugao), apresentando novamente um carter lipossolvel, o que faz com que o frmaco retorne
corrente sangunea, determinando um aumento do tempo de permanncia do frmaco no organismo.
OBS: Aps ser administrado, o frmaco encontra-se no TGI com carter lipossolvel. Ao ganhar a
corrente sangunea, ele apresenta passagem obrigatria pelo fgado, onde sofrer ao de inmeras
enzimas que os biotransformaro. Durante este processo, o frmaco passar por suas fases:
(1) a primeira fase, em que este ganha uma certa reatividade,
(2) e uma segunda fase, em que conjugado. Nesse processo, o frmaco pode ganhar um carter
de hidrossolubilidade para ser excretado. Neste momento, ele chega vescula biliar e desemboca na
segunda poro do duodeno, alcanando novamente o intestino.
A possibilidade de o frmaco ser excretado pelas fezes (devido ao fato de estar conjugado e
bastante hidrossolvel) seria muito grande se este no sofresse interao com bactrias intestinais, que
interferem diretamente na conjugao deste frmaco, tornando-o lipossolvel, podendo assim ser
reabsorvido. Este processo aumenta, portanto, o tempo de permanncia do frmaco no organismo.

Beta-glicuronidase produzida pela microflora do intestino remove os


glicuronideos, restaurando a forma original da droga que pode ento reentrar na circulao
heptica atravs do sistema portal.
OBS: de extrema importncia o conhecimento do processo pr-citado, principalmente quando
nos referimos a interao antibiticos x anticoncepcionais. Antibiticos como a tetraciclina e seus
derivados comprometem, em grande escala, a flora normal do intestino. Esse fato diminui o tempo de
permanncia e eficcia dos anticoncepcionais no organismo, uma vez que o tempo necessrio
(previamente calculado farmacocineticamente) para a ao eficaz desse anticoncepcional diminuindo,
passando a apresentar efeitos sub teraputicos e, portanto, no contraceptivos.
A tetraciclina diminui populao de bactrias que interferem diretamente na conjugao deste
frmaco, que o torna anticoncepcional lipossolvel reabsorvvel com isso anticoncepcional no
reabsorvido e excretado em maior quantidade o que diminui sua concentrao no organismo.
6.3 Excreo pulmonar: Gases ou volteis
6.4 Leite Materno: efeitos toxicolgicos no lactente
6.5
Exerccio: O paciente Genrico da Silva (54 anos) apresentou na Sua
Farmcia a seguinte receita:

Valium (diazepam) 10mg uma caixa: tomar 1(um) comp . 3 x ao dia (para tratar
distrbios psicossomticos).
Trandate (labetalol) 200mg uma caixa: tomar 1(um) comp . 2 x ao dia (como agente antihipertensivo)
Tagamet (cimetidina) 200mg - uma caixa: tomar 1(um) comp . 3 x ao dia s refeies .
(Para o tratamento de lcera)
Alguns beta-bloqueadores, como o Labetalol (Trandate), sofrem uma forte metabolizao na
passagem pelo fgado (efeito de primeira passagem). Fala-se tambm de efeito de primeira
passagem quando um frmaco biologicamente inativado pela primeira passagem nas paredes
gstricas, no pulmo ou no sangue portal e, com isto, fica disponvel uma concentrao reduzida
no organismo . A metabolizao do Labetalol depende fortemente da irrigao sangnea do fgado.
Cimetidina (Tagamet) bloqueia o sistema metabolizador citocromo P450 no fgado e pode,
alm disto, reduzir a irrigao sangnea heptica. Com isto a concentrao sangnea do Labetalol
Diazepam desmetilado pelo citocromo P450 e oxidado a oxazepam. Cimetidina (Tagamet) aumenta e
prolonga o efeito do diazepam atravs do bloqueio do citocromo P450.
Com isto diminui significativamente a depurao plasmtica (cerca de 40%) e aumenta o
efeito sedativo. Parece tambm haver uma reduo do volume de distribuio (aumento da
concentrao no compartimento central). H influncia sobre a eliminao do metablito ativo da
fase I, desmetildiazepam. Deve ser igualmente considerado que este metablito pode eventualmente
alcanar concentraes, que podem ocasionar a reduo da metabolizao do frmaco .
A alternativa escolher aqueles Benzodiazepnicos que no estejam expostas a metabolizao
da fase I, como o oxazepam e lorazepam.
III-

Farmacodinmica:

A farmacodinmica (em estrito senso: dinmica que o frmaco realiza no organismo)


demonstra a infinidade de modos pelos quais os frmacos interagem com seus stios alvo (o
que depende do seu mecanismo de ao). Depois de terem sido administrados e absorvidos
nos compartimentos orgnicos, quase todos os medicamentos alcanam a corrente
sangunea, circulam pelo corpo e interagem com diversos stios especficos de ao. Porm,
dependendo de suas propriedades ou da via de administrao, um medicamento pode atuar
apenas em uma rea especfica do corpo (por exemplo, a ao dos anticidos fica em grande
parte confinada ao estmago). A interao com o stio-alvo comumente produz o efeito
teraputico desejado, enquanto a interao com outras clulas, tecidos ou rgos pode
resultar nos chamados efeitos colaterais (reaes medicamentosas adversas).

1. Mecanismo de ao :
Podemos definir o termo mecanismo de ao como a atividade pela qual o frmaco
desencadeia eventos que culminam com um efeito biolgico. Este pode ser classificado em
dois tipos:

Mecanismo de ao especfico: o frmaco interage, de forma especfica, com


macromolculas, como por exemplo:
Protenas transportadoras (Ex: carreadores de colina-hemicolina: esta protena
responsvel por fazer a captao da colina e do acetato na fenda sinptica,
oriundos da quebra da acetilcolina pela acetilcolinesterase, depois que a
acetilcolina realizou o seu efeito de neurotransmissor, sendo recaptada por
protenas transportadoras de membrana da fibra pr-sinptica para uma nova
reutilizao).
cidos nucleicos (Ex: antimicrobianos bacteriostticos ou bactericidas com ao
de inibir o crescimento ou o desenvolvimento das bactrias, respectivamente,
interferindo no DNA ou RNA desses microrganismos)
Enzimas (Ex: cicloxigenase: participa da cascata do cido araquidnico na
formao das prostaglandinas)
Receptores farmacolgicos acoplados protena G ( e receptores; receptores
Muscarnicos): nesse caso, o frmaco reage com protenas que so responsveis
por desencadear uma atividade em cascata.
Mecanismo de ao inespecfico: o frmaco exerce ao sobre molculas muito
pequenas ou at mesmo ons. Suas propriedades so as seguintes:
Caracterizados por interagir com molculas simples ou ons (Ex: anticidos).
Realizam alterao da presso osmtica (Ex: sulfato de Mg).
Realizam alterao da tenso superficial (Ex: dimeticoma: utilizado para diminuir
a tenso nas vsceras causada por gazes)
Apresentam um alto grau de lipossolubilidade (Ex: anestsicos gerais:
clorofrmio e ter etlico).
2. Receptores: stios de ligao das substncias transmissoras de sinais fisiolgicos
2.1 Localizao:
TECIDO GLANDULAR
TECIDO MUSCULAR
TECIDO NERVOSO
2.2 Principais tipos de ligantes:
neurotransmissores:
Hormnios
autacides
2.3 Os receptores podem ser divididos em 2 grupos:
a) Receptores subcelulares ou intracelulares: o frmaco deve entrar na clula (precisa ser
lipossolvel), os receptores so nucleares e citoplasmticos.

Receptores existentes no interior da clula, e no na membrana externa. Para


alcan-los, o frmaco deve atravessar a barreira lipdica dessas clulas, devendo ser,
portanto, lipossolveis. Controlam, de maneira direta ou indireta, a transcrio gnica.
Os ligantes incluem hormnios esterides, hormnios tiroideanos, vit D, Ac. retinico.
Os receptores so protenas intracelulares, com isso, os ligantes devem penetrar nas
clulas. Os efeitos so produzidos em consequncia da sntese alterada de protenas e,
portanto, de incio lento.
b) Receptores membrana plasmtica: receptores acoplados a canais inicos (inotrpicos),
receptores acoplados a protenas G (metabotropicos) e receptores com atividade enzimtica.

Receptores Inotrpicos - Canais inicos no-dependentes de ligante: o frmaco


pode se ligar diretamente a canais inicos (Ex: colinoceptores: nicotnicos e
muscarnicos). Quando estes receptores so estimulados, interferem diretamente sobre
o efluxo e influxo de um determinando on. So inibidos por frmacos classificados
como bloqueadores e ativados por ativadores.
Note que quando h influxo de substancias negativas hhiperpolarizao (efeito inibitrio); quando
de substancias positivas h despolarizao (efeito excitatrio).

Receptores metabotrpicos (acoplados a protena G)


So conhecidos como receptores metabotrpicos (M1, M3 e M5 GMPc; M2 e M4 AMPc).
Os receptores metabotrpicos so normalmente encontrados em complexos de protenas que ligam
funcionalmente o exterior com o interior da clula e, uma vez ativados, afetam o metabolismo celular
atravs de enzimas.

Quando um receptor metabotrpico reconhece e liga um neurotransmissor provoca a ativao


coletiva de enzimas associadas membrana, incluindo molculas de sinalizao como as protenas
G. A ligao de um transmissor a um local de reconhecimento do tipo metabotrpico pode ser
comparada ao iniciada por uma chave de ignio do automvel.
No abre a porta a ons, na membrana, tal como fazem os receptores ionotrpicos, mas induz a rpida
formao de segundos mensageiros, e desencadeia uma sequncia de acontecimentos bioqumicos.
A protena G uma protena de membrana que consiste em trs subunidades (, e ), em
que a subunidade possui atividade GTPase e, quando se encontra em repouso (quando est
ligada a GDP), est ligada as outras subunidades. Quando a subunidade alfa, sob estmulo da
interao do receptor com o frmaco (primeiro mensageiro), se ativa (trocando GDP por GTP),
ela adquire a capacidade de se mobilizar na membrana plasmtica, separando-se das demais
unidades, e alcanar a enzimas catalticas como a fosfolipase-C (PLC) e/ou a adenilato ciclase,
alterando a capacidade cataltica dessas enzimas.
a) Via da fosfolipase C: esta enzima catalisa, a partir dos lipdios de membrana, a formao de
dois mensageiros intracelulares: o trifosfato inositol (IP3) e o diacilglicerol (DAG):
O IP3, funcionando como segundo mensageiro, aumenta a concentrao
intracelular de clcio: este aumento intracelular de clcio desencadeia eventos
como: contrao, secreo, ativao enzimtica e hiperpolarizao de membrana.
- O DAG ativa protena quinase C que controla muitas funes celulares, como o
aumento da atividade cataltica da fosfolipase-A2, enzima perifrica da face interna
da membrana que cliva fosfolipdeios de membrana e d incio a cascata do cido
araquidnico. O DAG pode interferir diretamente fosforilando uma protena quinase.
Alm disso, a PKC fosforila e ativa canais para a passagem de Clcio do meio
externo
b) Via da adenil ciclase: converte ATP em AMPc, o qual ativa protenas quinases (responsveis
por fosforilar e ativar outras protenas intracelulares).

Receptor com atividade enzimtica ( receptores ligados a quinases): o frmaco se liga


a parte externa de um enzima e estimula ao cataltica da mesma. Esto
envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a
diferenciao celulares e atuam indiretamente ao regular a transcrio gnica.
Os receptores de vrios hormnios (como a insulina) e fatores de crescimento
incorporam a tirosina quinase em seu domnio intracelular. So inibidas por
frmacos classificados como inibidores.

3. STIO DE LIGAO:
As drogas produzem, em sua maioria, efeitos atravs de sua LIGAO a molculas proteicas:
Molculas proteicas

CLASSE

EFEITO

EXEMPLO

Enzimas

INIBIDORES

Inibio da reao normal

Sinvastatina (inibidor HGMCoA redutase)

SUBSTRATO FALSO

Produo
anormal

Metildopa Substrato falso


(inibidor HGM-CoA redutase)

PR-DROGA

Produo de droga ativa

Cortizona
(pr
hidrocortizona)

INIBIDORES

Bloqueia do transporte

Cocana (inibidor recaptao


NE)

SUBSTRATO FALSO

Acumulo
natural

BLOQUEADORES

Permeabilidade bloqueada

Amiodarona
canal Na+)

(bloqueador

MODULADORES

Aumento ou reduo da
probabilidade de abertura

Diidropiridina
canal Na+)

(modulador

AGONISTA

Abertura/fechamento canais
inicos

NICOTINA (agonista naChRs)

Ativao/inibio enzimtica

THC ( agonista CB1)

Modulao
inicos

Diazepam
benzodiazepnico)

Molculas
transportadoras

Canais inicos

Receptores
de
membrana ou nucleares

ANTAGONISTA

4. VARIVEIS DA FARMACODINMICA

se

metablito

composto

de

no

canais

Metildopa (substrato
recaptao de NE)

droga

falso

(ligante

Expresso gnica

Etinilestradiol
(ligante
recaptao estrognio)

Bloqueia dos mediadores

Danazol (bloquear recaptao


de estrognio)

Afinidade: Mede a fora de ligao entre droga e receptor e determinada pelos tipos e nmero
de ligaes qumicas. Reflete a tendncia de um frmaco se ligar ao receptor.
Eficcia ou efeito mximo: a resposta mxima produzida pelo frmaco. Depende de quantos
complexos frmaco-receptor so formados e da eficincia com que o receptor ativadoproduz a
ao celular. Ou seja, enquanto a afinidade a tendncia de um frmaco se ligar ao receptor, a
eficcia a tendncia de, uma vez ligado, esse frmaco modificar a funo do receptor
desencadeando uma resposta. Independentemente da concentrao do frmaco, atinge-se um
ponto alm do qual no ocorre mais nenhum incremento na resposta. Tem-se, a, respostaou efeito
mximo.
Potncia ou sensibilidade: a medida de quanto frmaco necessrio para desencadear uma
determinada resposta. Quanto menor a dose necessria para gerar tal resposta, mais potente o
frmaco. calculada pela dose de frmaco que desencadeia 50% da resposta mxima (EC
50[effective concentration50%] ou DE 50). Em geral, os frmacos de alta potncia apresentam alta
afinidade pelos receptores, ocupando uma proporo significativa destes, mesmo em baixas
concentraes.

5. INTENSIDADE DO EFEITO
Depois de estabelecida a ligao do frmaco e seu receptor, a intensidade do efeito
dada de maneira proporcional ao complexo frmaco-receptor atendendo a certas exigncias.
Isto quer dizer que, quanto maior for o nmero de molculas ligadas aos seus receptores
(atendendo a propriedades como afinidade, efetividade e eficcia), mais intenso ser o efeito
gerado por esta interao.

OBS : A potncia refere-se quantidade de medicamento (comumente expressa em


miligramas) necessria para produzir um efeito, como o alvio da dor ou a reduo da presso
sangunea, por exemplo. Exemplificando, se 5 miligramas da droga B alivia a dor com a
mesma eficincia que 10 miligramas da droga A, diz-se, ento, que a droga B duas vezes
mais potente que a droga A. Contudo, maior potencia no significa necessariamente
que uma droga melhor que a outra. Os mdicos levam em considerao muitos fatores ao
julgar os mritos relativos dos medicamentos, como seu
perfil de efeitos colaterais,
toxicidade potencial, durao da eficcia (e, consequentemente, numero de doses
necessrias a cada dia) e custo.
OBS: A eficcia refere-se a resposta teraputica mxima potencial que um medicamento
pode produzir. Exemplificando, o diurtico furosemida elimina muito mais sal e gua
por meio da urina, que o diurtico clorotiazida. Assim, furosemida tem maior eficincia,
ou eficcia teraputica, que a clorotiazida. Da mesma forma que no caso da potencia,
a eficcia apenas um dos fatores considerados pelos mdicos ao selecionar o medicamento
mais apropriado para determinado paciente.

6. ASPECTOS QUANTITATIVOS DA INTERAO ENTRE FRMACOS E RECEPTORES


6.1 Alvo para ao das drogas:
- uma droga uma substancia qumica que afeta a funo fisiolgica de modo especifico.
- As drogas em sua maioria, so eficazes, porque se ligam a protenas alvo particulares, que
consistem em enzimas,
transportadores, canais inicos e receptores.
- A especificidade recproca: classes individuais de drogas ligam-se apenas a determinados alvos, e
alvos individuais
reconhecem apenas determinadas classes de drogas.
- Nenhuma droga totalmente especifica nas suas aes. Em muitos casos, o aumento da dose
afeta outros alvos diferentes do principal e provoca efeitos colaterais.
6.2 Distino entre ligao de frmacos e ativao dos receptores
Os receptores podem ser encontrados de duas formas ativados ou inativados.
O agonista aumenta a afinidade e eficcia para promover resposta celular. A eficcia descreve a
tendncia do complexo frmaco-receptor a adotar o estado ativo (AR*), em vez do estado de
repouso (AR).
Um frmaco com eficcia zero no apresenta nenhuma tendncia a desencadear a ativao dos
receptores e no leva a uma resposta tecidual. Um frmaco com eficcia mxima (igual a 1) um
agonista pleno, enquanto os agonistas parciais esto situados no intervalo 0 e 1.
7. CLASSIFICAO DOS FRMACOS QUANTO AO EFEITO
A atividade intrnseca consiste no conjunto de efeitos que foram desencadeados a partir
da interao do frmaco com o seu stio de ao. Duas propriedades importantes para a ao
de uma droga so a afinidade e a prpria atividade intrnseca.
A afinidade a atrao mutua ou a fora da ligao entre uma droga e seu alvo, seja um
receptor ou enzima. A atividade intrnseca uma medida da capacidade da droga em produzir
um efeito farmacolgico quando ligada ao seu receptor. Medicamentos que ativam receptores
(agonistas) possuem as duas propriedades: devem ligar-se efetivamente (ter afinidade) aos
seus receptores; e o complexo droga-receptor deve ser capaz de produzir uma resposta no
sistema alvo (ter atividade intrnseca).
Por outro lado, drogas que bloqueiam receptores (antagonistas) ligam-se efetivamente
(tem afinidade com os receptores), mas tem pouca ou nenhuma atividade intrnseca sua
funo consiste em impedir a interao das molculas agonistas com seus receptores.
7.1 Agonistas: possuem grande afinidade ao seu receptor e, ao se ligar a este, exercem
uma consequncia: desencadeia uma cascata de eventos (atividade intrnseca) que promove
uma determinada ao. Existem trs tipos diferentes de agonistas:
Agonista pleno (ou total): desencadeia um efeito mximo, ocupando o numero
mximo de receptores ativos (e apenas estes) para desencadear o seu efeito. Este tipo
de agonista impede tambm que os
receptores ativos tornem-se inativos.
Agonista parcial: desencadeia um efeito
parcial, uma vez que tem afinidade tanto por
receptores ativos (que realizam efeito
biolgico) quanto por receptores inativos (que
no realizam efeito), diferentemente dos
receptores agonistas plenos, que s se ligam
a
receptores ativos.
Agonista inverso: tem afinidade apenas por
receptores
inativos,
sem
desencadear,
portanto, um efeito biolgico (atividade
intrnseca). Este tipo de agonista pode ser
confundido com frmacos antagonistas. Porm, a diferena bsica entre ambos esto
no fato de que um frmaco antagonista empregado no objetivo de bloquear um
atividade intrnseca (que geralmente, nos casos da administrao desses frmacos,

uma atividade exacerbada); j o agonista inverso no realiza o efeito por uma falta de
competncia ou afinidade deste por seus receptores.
7.2Antagonistas: apesar de apresentarem afinidade ao seu receptor, estes frmacos no
tem a capacidade de desencadear uma resposta intrnseca a partir do seu sitio de
ao. O seu objetivo, na realidade, justamente impedir a prpria atividade intrnseca.
Muitas drogas aderem (se ligam) as clulas por meio de receptores existentes na
superfcie celular. A maioria das clulas possui muitos receptores de superfcie, o que
permite que a atividade celular seja influenciada por substancias qumicas como os
medicamentos ou hormnios localizados fora da clula. O receptor tem uma
configurao especfica, permitindo que somente uma droga que se encaixe
perfeitamente possa ligar-se a ele como uma chave que se encaixa em uma
fechadura. Frequentemente a seletividade da droga pode ser explicada por quanto
seletivamente ela se fixa aos receptores. Algumas drogas se fixam a apenas um tipo de
receptor; outras so como chaves-mestras e podem ligar-se a diversos tipos de
receptores por todo o corpo. Provavelmente a natureza no criou os receptores para
que, algum dia, os medicamentos pudessem ser capazes de ligar-se a eles. Os
receptores tem finalidades naturais (fisiolgicas) mas os medicamentos tiram
vantagem dos receptores. Exemplificando, morfina e drogas analgsicas afins ligam-se
aos mesmos receptores no crebro utilizados pelas endorfinas (substancias qumicas
naturalmente produzidas que alteram a percepo e as reaes sensitivas). Uma classe
de drogas chamadas agonistas ativa ou estimula seus receptores, disparando uma
resposta que aumenta ou diminui a funo celular. Exemplificando, o agonista carbacol
liga-se a receptores no trato respiratrio chamados receptores colinrgicos
muscarnicos, fazendo com que as clulas dos msculos lisos se contraiam e causando
broncoconstrio (estreitamento das vias respiratrias). Outro agonista, o albuterol,
liga-se a outros receptores no trato respiratrio, chamados receptores adrenergicos 2,
fazendo com que as clulas dos msculos lisos relaxem e causando bronco dilatao
(dilatao das vias respiratrias). Outra classe de drogas, chamadas antagonistas,
bloqueia o acesso ou a ligao dos agonistas aos seus receptores. Os antagonistas so
utilizados principalmente no bloqueio ou diminuio das respostas celulares aos
agonistas (comumente neurotransmissores) normalmente presentes no corpo.
Exemplificando, o antagonista de receptores colinrgicos ipratrpio bloqueia o efeito
broncoconstritor da acetilcolina, o transmissor natural dos impulsos nervosos
colinrgicos. Os agonistas e os antagonistas so utilizados como abordagens
diferentes, mas complementares, no tratamento da asma. O agonista dos receptores
adrenergicos albuterol, que relaxa os msculos lisos dos bronquolos, pode ser utilizado
em conjunto com o antagonista dos receptores colinrgicos ipratrpio, que bloqueia o
efeito broncoconstritor da acetilcolina. Um grupo muito utilizado de antagonistas o
dos beta-bloqueadores, como o propranolol. Esses antagonistas bloqueiam ou
diminuem a resposta excitatria cardiovascular aos hormnios do estresse adrenalina
e noradrenalina; esses antagonistas so utilizados no tratamento da presso sangunea
alta, angina e certos ritmos cardacos anormais.

8. ANTAGONISMO ENTRE DROGAS:

O antagonismo entre drogas ocorre por meio de vrios mecanismos:


8.1 Antagonismo qumico(interao em soluo)
8.2
Antagonismo farmacocintico(uma droga q afeta
a absoro, metabolismo ou excreo da outra).
8.3
Antagonismo competitivo(ambas as drogas
ligam-se aos mesmo receptores), o antagonismo
pd ser reversvel ou irreversvel.
Curvas de dose-efeito para um agonista
na ausncia e na presena de um
antagonista

competitivo. Se, na ausncia do antagonista, o agonista tem a curva A como sua


representao grfica e se na presena da concentrao x do antagonista a curva passa para a
posio B, ento 10x do antagonista deslocaro a curva para a posio C e 100x para a
posio D, uma vez que, multiplicando tambm por 10a concentrao do agonista, ele ter de
provocar sempre o mesmo efeito (50% da resposta mxima)

ANTAGONISMO COMPETITIVO SIMPLES (REVERSVEL): Antagonista ocupa o mesmo


stio do agonista no receptor. supervel baseado na reversibilidade da ligao.
Competio regida pela Lei de Ao das Massas.

Antagonismo competitivo reversvel

ANTAGONISMO POR AGONISTA PARCIAL OU DUALISMO: onde duas drogas que apresentam
afinidades semelhantes pelos mesmos receptores, porm com atividades intrnsecas diferentes so
associadas. Quando isso ocorre, elas inicialmente atuam de forma sinrgica, devido a grande
disponibilidade de receptores. Porm, quando se esgotam os receptores elas passam a atuar de
forma antagnica, ou seja, a que apresenta atividade intrnseca mais baixa (agonista parcial) ocupa
receptores e no atuam de forma muito eficaz atrapalhando a ao do agonista total (atividade
intrnseca mais alta). Para isso observe a figura abaixo:

Antagonismo por agonista parcial ou dualismo

8.4 Antagonismo no competitivo(antagonista interrompe a ligao receptor-efetor)


a)No supervel ou pseudo-irreversvel: Tambm denominado ANTAGONISMO COMPETITIVO
IRREVERSVEL
Antagonista ocupa o mesmo stio do agonista no receptor
Antagonista se dissocia lentamente do receptor de modo a ser essencialmente
irreversvel na sua ao

b) Alostrico negativo
Antagonista ocupa stio distinto do agonista no receptor (stio alostrico)
Antagonista reduz afinidade do agonista
Variante de antagonista no-competitivo: antagonista diminui eficcia do agonista

8.5 Antagonismo fisiolgico(dois agentes produzem efeitos fisiolgicos opostos).

Antagonismo no competitivo ou fisiolgico.

9 DESSENSIBILIZO
E
HIPERSENSIBILIZAO
Um frmaco, normalmente, se liga ao seu receptor, desencadeia uma atividade intrnseca,
resultando em um efeito biolgico.
Dessensibilizao (Taquifilaxia ou Down Regulation): acontece quando o frmaco,
mesmo interagindo com o receptor, no responde ao sinal e no se modifica
quimicamente e, consequentemente, no desencadeia a atividade intrnseca, inexistindo
ento qualquer efeito biolgico. Ento, diz-se que houve dessensibilizao quando o
receptor no reage, mesmo interagindo com o frmaco, de maneira aguda. Isso ocorre,

por exemplo, com alguns corticoides utilizados na dermatologia que, depois de algum
tempo de uso, mais e mais aplicaes do medicamento so necessrios para realizar um
efeito cada vez mais reduzido.
Hipersensibilizao (Supersensibilizao ou Up Regulation): ao contrario do tipo
de interao explanada anteriormente, na hipersensibilizao h uma reposta exacerbada
ou acentuada. Acontece, ento, um efeito bem mais intenso e potente do que se era
esperado da decorrncia da interao entre o frmaco ligante e seu receptor.
Tolerncia: termo utilizado para uma adaptao de receptores interao com o
frmaco, sendo este utilizado j de modo crnico. Com isso, o receptor deixa de responder
e no desencadeia mais um efeito biolgico. o que acontece com as bombinhas
agonistas 2 de uso dos asmticos (utilizada para realizar a broncodilatao), que tende a
reagir com tolerncia ao uso crnico, exigindo um ajuste posolgico ou at mesmo
exigindo a substituio da droga para um melhor tratamento. A teoria que explica estes
fenmenos encontra fundamento nos mecanismos de controle intracelular de
exteriorizao dos receptores: existiriam ento receptores ancorados na membrana
plasmtica assim como tambm existiriam receptores na membrana de vesculas
citoplasmticas, intracelularmente. Seria preciso ento um sinal diferenciado para que
estas vesculas pudessem ento exteriorizar os seus receptores. Com isso, conclui-se que
no caso da dessensibilizao, haveria um dficit na produo dessas vesculas
intracelulares contendo os receptores, enquanto que na hipersensibilizao, h uma
produo exagerada e contnua desses receptores.
10 RECEPTORES DE RESERVA:
Ocorrem quando um agonista pode evocar a resposta mxima em uma concentrao que no acarrete
a ocupao de todos os receptores disponveis. Esses receptores apresentam uma reserva numrica.

IVV-

d
a

1. a

2.