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Aula AINES

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1.

Introdução
Vendas do celecoxib em 2002: US$ 3,1 bilhões;

Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais

Hugo Verli Grupo de Bioinformática Estrutural Centro de Biotecnologia/Faculdade de Farmácia Universidade Federal do Rio Grande do Sul

1. Introdução
Locais de ação de fármacos:

2. AINEs: cascata do ácido araquidônico
Eicosanóides:
Prostaglandinas (PGs) Tromboxanas Prostaciclina Leucotrienos

Proteínas

Enzimas • Solúveis • Ligadas à membrana Canais iônicos Receptores acoplados à proteína G Receptores intracelulares

Receptores

Constituem uma classe de moduladores fisiológicos originados de ácidos graxos de membrana, destacadamente o ácido araquidônico (C20); As PGs são classificadas por letras maiúsculas, i.e. A, B, C, D, E, F, G, H e I, dependendo do tipo e da estereoquímica dos substituintes. Têm como estrutura geral:

Lipídeos Ácidos nucléicos

2. AINEs: cascata do ácido araquidônico
Produção de prostaglandinas:

2. AINEs: cascata do ácido araquidônico
Efeitos fisiológicos de algumas PGs:
Contração endometrial (uso como abortivo); Contração da musculatura lisa do TGI; Aumento da temperatura corpórea; Vasodilatador ou vasoconstritor, dependendo do tecido; Dor, quando administrados via intradérmica; Relaxamento ou contração da musculatura lisa de brônquios e traquéia, dependendo da PG; Inibição da secreção gástrica ácida; Efeito citoprotetor sobre a mucosa gástrica, induzindo secreção de muco alcalino e bicarbonato e aumentando o fluxo sanguíneo na mucosa gástrica; Indução de agregação plaquetária;

Diversos receptores de PGs:
Receptores acoplados à proteína G, modulanto tanto adenilato ciclase quanto fosfolipase C.

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3. AINEs: mecanismo de ação

3. AINEs: mecanismo de ação
O conhecimento não é algo estático, mas um processo em constante construção e aperfeiçoamento; Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:

Aspirina®

1965: desacoplamento de fosforilação oxidativa e desidrogenases Necessidade de concentrações muito maiores que as terapêuticas; Ausência de correlação entre estas atividades enzimáticas e o processo inflamatório. 1970: praticamente desconhecido Aspirina versus esteróides; Aspirina versus opióides. 1971: modulação da síntese de prostaglandinas PGs: responsáveis, ao menos em parte, pela gênese da inflamação e/ou febre; Concentrações plasmáticas suficientes para inibir a síntese de PGs.

3. AINEs: mecanismo de ação
Evolução do conhecimento acerca do mecanismo de ação da aspirina:
1975: ciclooxigenase é acetilada pela aspirina, seletivamente na Ser530 Inibição irreversível da enzima (turnover); Acetilação impede a ligação do ácido araquidônico. 1991: identificação do gene da COX-2 Atividade induzida no processo inflamatório; COX-1: atividade constitutiva, e.g. proteção da mucosa gástrica, agregação plaquetária e função renal. 1998: inibição da atividade NF-κB Indução da expressão de genes regulatórios da resposta inflamatória; Mecanismo compartilhado pelo ácido salicílico e sulindaco. 2002: identificação da COX-3 (COX-1b) Possível papel na ação de agentes antipiréticos/analgésicos; Um dos prováveis alvos de derivados pirazolônicos como a dipirona.

3. AINEs: mecanismo de ação
COXs ou PGHSs:
Homodiméricas Localizadas na membrana do retículo endoplasmático

3. AINEs: mecanismo de ação
Inibição da síntese de prostaglandinas:
SNC Febre, dor Tecidos periféricos Inflamação

4. AINEs: salicilatos
Além das ações antipirética, analgésica e antiinflamatória os salicilatos possuem outras propriedades terapêuticas:
Inibição da agregação plaquetária (infarto): Inibição da atividade COX-1 em plaquetas; Inibição da formação de TXA2, um potente indutor da agregação plaquetária. Prevenção do câncer de cólon.

AINES:
Analgésicos antipiréticos; Salicilatos; Ácidos arilalcanóicos; Ácidos arilantranílicos; Oxicams; Inibidores seletivos COX-2

Efeitos colaterais no TGI:
Dispepsia Sangramento gastroduodenal Ulcerações gástricas Gastrite

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4. AINEs: salicilatos
Origem da gastrotoxicidade:

4. AINEs: salicilatos
Mecanismos de ação já propostos para a aspirina:
Desacoplamento de fosforilação oxidativa; Inibição de desidrogenases; Inibição da biossíntese de histamina; Antagonismo de cininas; Inibição da biossíntese de mucopolissacarídeos; Inibição da liberação de enzimas lisossomais; Inibição da acumulação de leucócitos.

Mecanismo atualmente aceito:
Inibição da produção de prostaglandinas através da inibição da COX; A aspirina é o único AINE que é capaz de modular covalentemente a COX, acetilando o resíduo Ser530 da COX-1 e Ser516 da COX-2; De 10 a 100 vezes mais potente para a COX-1 em relação à COX-2.

“Prostaglandins, aspirin-like drugs and the oedema of inflammation”
Moncada, Ferreira & Vane Nature, 1973, 246, 217-218.

4. AINEs: salicilatos

4. AINEs: salicilatos
Altamente ligados à albumina; Metabolismo de salicilatos:

4. AINEs: salicilatos
Toxicidade gastrointestinal:
Acidez no TGI (??); Dano na mucosa gástrica; Inibição da síntese de PGs (via COX-1); Inibição da agregação plaquetária.

4. AINEs: salicilatos
Relação estrutura-atividade:
Grupo carboxilato: Grupamento farmacofórico; Modulação da acidez (substituição bioisostérica amida, gerando a salicilamida) mantém a atividade analgésica mas reduz as propriedades antiinflamatórias; Orto-hidroxila: Essencial para a atividade, uma vez que o ácido benzóico não possui atividade; Substituição para as posições meta e para abole a atividade; Anel aromático: Adição de halogênios aumenta tanto a potência quanto a toxicidade; Substituições na posição 5 aumentam a atividade antiinflamatória (diflunisal).

Salicilamida:
É tão antipirética e analgésica quanto a aspirina; Contudo, é praticamente desprovida de atividade antiinflamatória.

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5. AINEs: ácidos arilalcanóicos
Constitui-se no maior grupo de agentes antiinflamatórios não-esteroidais:
1960: indometacina, Merck 1970: ibuprofeno, Upjohn 1980: zomepirac, cetoprofeno, flurbiprofeno, suprofeno e diclofenaco 1983: remoção do zomepirac do mercado (reações anafiláticas) 1985: remoção do suprofeno do mercado (falência renal) 1990: cetorolac, etodolac, nabumetona Ligeiramente COX-2 seletivos

5. AINEs: ácidos arilalcanóicos
Relação estrutura-atividade:

Estes compostos modulam a biossíntese de prostaglandinas através da inibição das enzimas COX-1 e COX-2, em níveis variados de seletividade;

5. AINEs: ácidos arilalcanóicos
Relação estrutura-atividade:
Grupo carboxilato: Equivalência ao carboxilato do ácido araquidônico; A atividade de derivados ésteres e amidas é geralmente associada aos seus produtos de hidrólise; Anéis aromáticos: Sistema correspondente aproximadamente às ligações duplas do ácido araquidônico; Espaçador: Normalmente um átomo de carbono que separa os anéis do grupo carboxilato; Aumento desta distância abole a atividade; Ramificação até metila tende a aumentar a atividade antiinflamatória; Ramificação maior do que metila tende a reduzir a atividade;

5. AINEs: ácidos arilalcanóicos
Relação estrutura-atividade:
Grupo carboxilato: Acidez diretamente relacionada à atividade; Amidas são inativas; Anéis aromáticos: Substituição por grupos alifáticos reduz a atividade; Grupos F, Cl, CF3, SCH3 aumentam a atividade; Anel indólico: Substituição flexível, aumenta a atividade – volume e polaridade variável; Átomo de nitrogênio não é essencial à atividade.

5. AINEs: ácidos arilalcanóicos
Relação estrutura-atividade:
Indometacina e sulindaco: + atividade - efeitos colaterais SNC e TGI e - hidrosolubilidade

5. AINEs: ácidos arilalcanóicos
Metabolismo da indometacina:

isômero-(Z) >> isômero-(E)

+ atividade analgésica + hidrosolubilidade

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5. AINEs: ácidos arilalcanóicos
Metabolismo do sulindaco:

5. AINEs: ácidos arilalcanóicos
Metabolismo do diclofenaco:

6. AINEs: ácidos heteropropiônicos
Relação estrutura-atividade:

6. AINEs: ácidos heteropropiônicos
Relação estrutura-atividade:

6. AINEs: ácidos heteropropiônicos
Relação estrutura-atividade:
Espaçador: Grupo metila aumenta a atividade antiinflamatória e reduz efeitos colaterais; Embora sejam comercializados na forma de racemato, o isômero S é mais ativo in vitro que o R; In vivo o isômero R é bioconvertido ao isômero S.

6. AINEs: ácidos heteropropiônicos
Metabolismo do ibuprofeno:
Interconversão de quiralidade de R para S;

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6. AINEs: ácidos heteropropiônicos
Metabolismo do flurbiprofeno:

7. AINES: ácidos N-aril-antranílicos
São derivados isostéricos nitrogenados do ácido salicílico; Foram desenvolvidos pela Parke-Davis no início da década de 1960; Possuem poucas vantagens como agentes antiinflamatórios em relação aos salicilatos;
O ácido mefenâmico foi introduzido nos EUA em 1967 como agente analgésico, e permanece sendo prescrito como tal até hoje.

Relação estrutura-atividade:

7. AINES: ácidos N-aril-antranílicos
Metabolismo do ácido mefenâmico:

8. AINES: SAR geral

4. AINES: SAR geral

5. Novos alvos terapêuticos
Novas estratégias terapêuticas para o tratamento da inflamação:
Modulação da fosfatidilinositol 3-cinase (Rückle et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 903-918) Bloqueio da sinalização por TNF-α (McCulloch et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 864-876) Bloqueio da sinalização por IL-1 (McCulloch et al., Nat, Rev. Drug Disc., 2006, 5, 864-876)

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