Departamento de Biologia

Imunologia

A Diversidade de Linfcitos T e a
sua Importncia na Resposta
Imunitria Celular Especfica

Elaborado por:
Ana Martinho n. 16405
Patrcia Barros n. 16143
Pedro Barros n. 16392
vora, Junho de 2004.

ndice
Introduo

O Sistema Imunitrio

Tecidos e rgos Linfides

rgos Linfides Primrios

rgos Linfides Secundrios

Clulas do Sistema Imunitrio: Os Linfcitos T

Receptores de Antignios dos Linfcitos T TCR

13

Complexo Principal de Histocompatibilidade MHC

14

Resposta Imunitria Celular Especfica

16

Mecanismos de Desenvolvimento e de Lise Celular dos LTc

18

A Origem da Diversidade

20

A Regulao da Resposta Imunitria

24

Resposta Imunitria Mediada por Clulas em:

27

Transplantes

Ataque a Vrus

Ataque a Fungos e Bactrias

Resumo do Artigo de Reviso

29

Consideraes Finais

32

Referncias

34

Introduo

A presente monografia resulta de um artigo de reviso (The many important

facets of T-cell repertoire diversity- Janko Nikolich-ugich, Mark K. Slifka e Ilhem
Messaoudi), em que so abordados os aspectos mais relevantes da diversidade do
reportrio dos linfcitos T.
Para alm de um breve resumo de todos os assuntos referidos ao longo do artigo,
nesta monografia referem-se ainda, brevemente, os aspectos que caracterizam cada uma
das estruturas e dos processos referidos, no j citado artigo. Tal, mostra-se de bastante
interesse na medida em que, uma melhor compreenso dos mecanismos que contribuem
para a elevada diversidade do reportrio dos linfcitos T isoladamente, possibilita uma
melhor compreenso desses mecanismos, no contexto do artigo.

O Sistema Imunitrio
O nosso organismo possui mecanismos de defesa que podem ser diferenciados
quanto sua especificidade, ou seja, existem os especficos contra o antignio (o corpo
estranho) e os inespecficos que protegem o organismo de qualquer material ou
microorganismo estranho, sem que este seja especfico (Goldsby et al., 2003 e 4).
O organismo possui barreiras naturais que so obviamente inespecficas, como a
pele (queratina, lpidos e cidos gordos), a saliva e o muco presente nas mucosas e no
tracto respiratrio, entre outras (Goldsby et al., 2003 e 4).
Para alm das barreiras naturais, existem respostas imunitrias inespecficas e
especficas para combater invasores que penetrem as barreiras naturais e infectem o
organismo (Abbas & Lichtman, 2003). As respostas imunitrias inespecficas so
aquelas em que no h um combate contra um epitopo, mas sim contra um antignio
que se encontra no local, no sendo ele especfico, mas qualquer substncia estranha
que esteja em contacto com ele (como uma clula envolvida por uma imunoglobulina
ou clula tumoral). Neste tipo de resposta esto presentes certos tipos de clulas como,
macrfagos (fig. 1), neutrfilos, eosinfilos, clulas NK e o complemento (Goldsby et
al., 2003, 3 e 4).

Figura 1: Fotografia ao microscpio electrnico de um macrfago em actividade.

Pelo contrrio, as respostas imunitrias especficas so aquelas que envolvem a
aco de epitopos especficos, formando populaes monoclonais especficas para
atacar o antignio em questo. Neste tipo de respostas esto envolvidos os linfcitos B
e/ou T que, para alm da elevada eficincia no combate aos microorganismos invasores

so, tambm, os responsveis pela limpeza do organismo, ou seja, a retirada de

clulas mortas, a renovao de determinadas estruturas, a rejeio de enxertos e a
memria imunolgica (Goldsby et al., 2003 e 4).
Diversos locais no organismo apresentam tecidos linfides. O tecido linfide
pode estar acumulado formando os ndulos linfticos, que se interpem entre os vasos
linfticos do organismo, ou fazer parte do parnquima de rgos como o bao, o timo
ou as amgdalas, sendo estas ltimas formadas puramente por tecido linfide. Alguns
rgos, como os pulmes, o fgado, o crebro e a pele, no possuem tecido linfide, mas
tm uma grande populao de macrfagos preparados para actuar e fazer a limpeza do
local (Goldsby et al., 2003 e 4).
As clulas do sistema imunitrio so altamente organizadas, e, cada tipo de
clula age de acordo com a sua funo. Deste modo, algumas esto responsveis por
receber ou enviar mensagens de ataque ou de supresso, outras apresentam o inimigo
s clulas do sistema imunitrio, outras apenas atacam com o intuito de matar e, outras
produzem substncias que neutralizam esses inimigos ou neutralizam substncias
libertadas por esses organismos (Goldsby et al., 2003 e 4).

Tecidos e rgos Linfides

No corpo humano existem diversos locais onde h produo de clulas linfides
maduras que vo agir no combate a agentes agressivos externos (Roitt et al., 2001 e 3).
Alguns rgos linfides encontram-se interpostos entre vasos sanguneos e vo
originar glbulos brancos na corrente sangunea. Outros esto entre vasos linfticos, e
vo filtrar a linfa e combater antignios que chegam at eles por essa via. Outros,
ainda, podem ser encontrados fazendo parte da parede de outros rgos, ou espalhados
pela sua mucosa (Roitt et al., 2001).
Os tecidos linfides so classificados em primrios e secundrios. Os primrios
representam o local onde ocorre a formao e a maturao dos linfcitos. O timo e a
medula ssea so tecidos primrios, pois o local onde amadurecem os linfcitos T e B
(hematopoiese), respectivamente. Os tecidos primrios no formam clulas activas na
resposta imunitria, mas sim, apenas clulas at ao estdio de pr-linfcitos (Goldsby et
al., 2003 e 4).

Os tecidos linfides secundrios so os que, efectivamente, participam na

resposta imunitria, quer humoral (mediada por clulas B), quer celular (mediada por
clulas T). As clulas presentes nesses tecidos secundrios tiveram origem nos tecidos
primrios, que migraram pela circulao e atingiram o tecido. Neles esto presentes os
ndulos linfticos difusos, ou encapsulados como os ndulos linfticos, as placas de
Peyer, o bao e a medula ssea. Por conseguinte, salienta-se a medula ssea que,
funciona simultaneamente como rgo primrio e secundrio (Goldsby et al., 2003, 3 e
4

).
O sistema linftico constitudo por capilares linfticos, vasos linfticos,

folculos linfides e ndulos linfticos, denominando-se o lquido que circula travs

dele por linfa, que se encontra espalhado por todo o corpo (fig. 2) (Roitt et al., 2001).

Figura 2: Representao esquemtica dos rgos que constituem o sistema imunitrio.

Este sistema desempenha um importante papel na defesa imunitria, pois serve

de meio de transporte para antignios e linfcitos. Os antignios estranhos que esto nos

tecidos, ao serem captados pelos capilares linfticos, so levados para tecidos linfides
organizados: os folculos linfides ou os ndulos linfticos (Roitt et al., 2001).

rgos Linfides Primrios

- O Timo
O timo um rgo linftico que se localiza no trax, anterior ao corao, e est
dividido em dois lobos, o esquerdo e o direito, sendo estes, subdivididos em vrios
lbulos, cada um dos quais com uma zona medular e uma zona cortical (fig. 3). nesta
ltima que se encontram os linfcitos em maturao, que se desenvolvem em prlinfcitos T, a partir da chegada a este rgo das clulas fonte que migraram do fgado e
do bao do embrio. Quando os linfcitos atingem a fase de pr-linfcitos ou linfcitos
maduros no activos, atingem a zona medular onde penetram nas vnulas, dirigindo-se
para as veias ou vasos eferentes linfticos, saindo do rgo em direco aos tecidos
linfides secundrios (6).

Figura 3: Fotografia de um corte transversal do timo ao microscpio ptico composto.

A funo do timo promover a maturao dos linfcitos T, que vieram da
medula ssea, at ao estgio de pr-linfcitos, que vo depois para os outros tecidos
linfides, onde se tornam activos. Porm, o timo tambm d origem a linfcitos T
maduros que vo fazer o reconhecimento e identificao do que material estranho ou
prprio do organismo. Outra funo importante do timo a produo de factores de
desenvolvimento e a proliferao de linfcitos T, que vo agir no prprio timo ou nos
tecidos secundrios, nos quais estimulam a maturao completa dos linfcitos (6).

- A Medula ssea
Como j foi referido a medula ssea pode considerar-se simultaneamente um
rgo linfide primrio e secundrio. constituda por clulas reticulares, associadas a
fibras reticulares e, no seu centro, uma enorme quantidade de capilares sanguneos com
grandes poros que permitem a sada de clulas maduras (fig. 4). Tem uma funo
sustentadora e indispensvel ao desenvolvimento das clulas que participam da
hematopoiese (6).

Figura 4: Fotografia de um corte transversal da medula ssea ao microscpio ptico

composto.
A libertao das clulas para o sangue feita por estmulos (factores
estimulatrios

de

libertao),

sendo

componente

C3b

do

complemento,

glicocorticides, andrognios e algumas toxinas bacterianas os factores mais relevantes.

Como rgo linfide primrio, a medula, capaz de formar pr-linfcitos que
provm das clulas totipotentes, que no so capazes de realizar uma resposta
imunitria, dirigindo-se aos rgos secundrios para se desenvolver. A clula
multipotente mielide e os linfoblastos T dirigem-se ao timo para formar linfcitos T
(6).

rgos Linfides Secundrios

- Os Ndulos Linfticos
Os ndulos linfticos so rgos pequenos em forma de feijo que aparecem no
meio do trajecto de vasos linfticos, encontrando-se, normalmente, agrupados na
superfcie e na profundidade nas partes proximais dos membros, como as axilas, entre

outras. Tm a funo de filtrar a linfa que chega at eles e remover bactrias, vrus e
restos celulares, entre outros (6).
O sistema linftico consiste num conjunto de vasos que possuem vlvulas e
distribuem-se por todo o corpo, com excepo de alguns rgos como o crebro.
Na zona paracortical (zona entre o crtex e a medula) encontram-se os linfcitos
T, que resultam da maturao dos pr-linfcitos, e esto j aptos a desencadear uma
resposta imunitria. Tambm na zona medular deste rgo encontram-se linfcitos T
maduros, que esto j prontos para sair do ndulo linftico e se dirigirem ao local de
aco. As clulas maduras saem pelas veias e vasos linfticos eferentes e atingem a
circulao sangunea e linftica (6).
Abaixo da cpsula de tecido conjuntivo que cobre os ndulos linfticos, existe
um espao que se designa por seio subcapsular, onde circula a linfa, sendo esse o
primeiro local de contacto do ndulo linftico com a linfa. Neste, existem clulas
apresentadoras de antignios, as chamadas clulas dendrticas, que fagocitam os
antignios que chegam pela linfa e vo apresentar os seus epitopos aos linfcitos B ou T
maduros que se encontram no parnquima do rgo, desenvolvendo-se uma resposta
imunitria. Nesta fase, os linfcitos activados proliferam e atacam os antignios que
atingem o rgo. Os linfcitos tambm saem do rgo para a linfa e vo para a
circulao sangunea a fim de se dirigirem ao local de aco (Purves, et al., 1998 e 6).
- O Bao
O bao um rgo macio avermelhado, de consistncia gelatinosa, situado no
quadrante superior esquerdo do abdmen (fig. 5). o maior rgo linftico secundrio
do organismo e tem como funo imunolgica a libertao de linfcitos B, T,
plasmcitos e outras clulas linfides maduras, capazes de realizar uma resposta
imunitria, para o sangue e no para a linfa (6).

Figura 5: Fotografia de um corte transversal do bao, observada ao microscpio ptico.

Tem a capacidade de filtrar e reter antignios que estejam na circulao

sangunea, permitindo, deste modo, responder a infeces sistmicas (6).

- Os Gnglios Linfticos
Os gnglios linfticos so estruturas capsulares bastante organizadas, que se
encontram mais concentradas na cabea, no pescoo, nas axilas, no peito, no abdmen e
nas virilhas e contm os folculos linfides. So especializados em reter antignios de
tecidos locais e, por este motivo, podem encontrar-se neles, clulas B, clulas Th,
macrfagos, plasmcitos e clulas dendrticas foliculares e interdigitantes (Roitt et al.,
2001, Goldsby et al., 2003 e 4).

- Os Folculos Linfides
Os folculos linfides so constitudos por agregaes de clulas rodeadas por
uma rede de capilares linfticos, possuindo, entre outras, clulas dendrticas foliculares,
linfcitos Th, linfcitos B e macrfagos (Roitt et al., 2001, Goldsby et al., 2003 e 4).

Clulas do Sistema Imunitrio: Os Linfcitos T

As clulas do sistema imunitrio designam-se por leuccitos, designao essa
que deriva do latim Leukos que significa branco (4).
Cada indivduo adulto possui, em mdia, no seu sangue entre 5000 a 10000
leuccitos por milmetro, sendo que, ao nascimento, este valor ronda os 20000
leuccitos/mm2 de sangue, decrescendo at aos doze anos de idade, em que atinge os
valores de adulto. Este decrscimo verifica-se porque as barreiras naturais do organismo
ainda no se encontram completamente desenvolvidas, aquando do nascimento,
havendo uma maior possibilidade de contraco de infeces de diversas naturezas (4).
Diversas clulas tm um papel preponderante nas respostas do sistema
imunitrio, entre elas os linfcitos, que constituem cerca de 20-30% dos leuccitos,
variando bastante consoante o estado de sade do indivduo. Por exemplo, se o

indivduo est stressado ou deprimido esta percentagem bastante inferior e, pelo

contrrio, se o indivduo sofrer de uma infeco viral, ou de uma rejeio de transplante,
esta mesma percentagem aumenta significativamente (4).
Os linfcitos so agranulcitos (no apresentam grnulos no seu citoplasma) que
so identificveis pela microscopia ptica pela sua imensa massa nuclear esfrica e
macia, que ocupa quase todo o seu citoplasma. Tratam-se de clulas indiferenciadas
entre si atravs deste tipo de microscopia, sendo, contudo, possvel diferenciarem-se
vrios tipos de linfcitos por tcnicas imunocitoqumicas de deteco de receptores
especficos membranares. Os linfcitos T (figs. 6 a) e 7) possuem um receptor,
designado por TCR, que especfico e que, funcionalmente, serve para reconhecer o
antignio que lhe apresentado a activar o linfcito. Os linfcitos B (figs. 6 b) e 7)
possuem receptores diversos, sendo a IgM monomrica o principal, tambm ela,
identificvel por imunohistoqumica (Goldsby et al., 2003 e 4).

a)

b)

Figura 6: a) Fotografia de um linfcito T ao microscpio electrnico.

b) Fotografia de um linfcito B ao microscpio electrnico.

Figura 7: Esquema representativo da origem e funo dos linfcitos B e T.

Os linfcitos tm diversas funes no organismo, todas elas de extrema
importncia para o sistema imunitrio (Roitt et al., 2001). Dividem-se em linfcitos T
(fig. 8), linfcitos B e linfcitos NK, sendo o linfcito T responsvel, principalmente,
pelo auxlio ao sistema imunitrio e resposta imunitria celular, o linfcito B
responsvel pela resposta imunitria humoral e os linfcitos NK pela resposta
imunitria inespecfica. Os linfcitos T e os linfcitos B produzem respostas imunitrias
especficas, pois ambos so estimulados a partir de epitopos de antignio especfico.
Neste caso, formam populaes monoclonais especficas para atacar o antignio em
questo (Goldsby et al., 2003 e 4).

Figura 8: Fotografia de um linfcito T ao microscpio electrnico (5000x).

A designao de linfcito T deriva do facto destas clulas serem dependentes

do timo para o seu desenvolvimento, uma vez que, nele que se desenvolvem e atingem
a maturao. Morfologicamente, quando os linfcitos se encontram em repouso,
observam-se dois tipos de linfcitos: linfcitos agranulares e granulares grandes (LGG).
Os linfcitos agranulares possuem um ncleo bastante maior que o citoplasma e o
tamanho da clula menor. Apresentam lisossomas primrios e pequenos aglomerados
de lpidos no seu citoplasma, que conjuntamente vo formar o corpsculo de Gall. Este
tipo de linfcito representa a maioria dos linfcitos T (auxiliares, citotxicos e
supressores). Por sua vez, os linfcitos granulares grandes no apresentam o referido
corpsculo de Gall devido ao facto dos seus lisossomas se encontrarem dispersos no
citoplasma. Este tipo de linfcito representa os linfcitos NK, cerca de 10% dos
linfcitos T auxiliares (helpers) e cerca 35% dos linfcitos T citotxicas (Roitt et al.,
2001, 2 e 4).
Funcionalmente, os linfcitos T dividem-se em linfcitos T auxiliares ou helpers
(LTh), linfcitos T citotxicos (LTc) e linfcitos T supressores (LTs) (fig. 9). Cada um
deles possui receptores caractersticos, tambm eles, identificveis por tcnicas
imunolgicas e que apresentam funes especficas. Apesar deste facto, todos os
linfcitos T possuem os receptores TCR e o CDR 3 (Abbas & Lichtman, 2003, Goldsby
et al., 2003, Nikolich-ugich et al., 2004, 1, 2, 3 e 4).

Figura 9: Representao esquemtica do processo de diferenciao dos linfcitos T.

O LTh possui um receptor CD4 na superfcie, que tem a funo de reconhecer os

macrfagos activados e o principal alvo do HIV. Esta clula o mensageiro mais
importante do sistema imunitrio, na medida em que, envia mensagens para os diversos
leuccitos a fim destes realizarem um conflito imunolgico contra o agente agressor.
Esta clula a que interage com os macrfagos, reconhecendo o epitopo que lhe
apresentado (1, 2 e 4).
A interleucina 1 (IL-1) estimula a expanso clonal de LTh monoclonais que vo
secretar diversas interleucinas, sendo portanto, dividido em LTh 1 e LTh 2. Estes
subtipos de LTh secretam interleucinas distintas, cada uma com uma funo especfica.
O LTh 1 produz as IL-2 e o interfero gama (IFN-) que esto relacionados,
principalmente, com a resposta imunitria celular. Por sua vez, o LTh 2 produz as
interleucinas 4, 5, 6 e 10, sendo a IL-4 e a IL-10 as mais importantes, estando
relacionadas com a resposta imunitria humoral (Nikolich-ugich et al., 2004, 3 e 4).
Os LTh tm uma funo reguladora e servem principalmente para estimular o
crescimento e proliferao de LTc e LTs contra o antignio, estimular o crescimento e
diferenciao dos linfcitos B em plasmcitos para produzir anticorpos contra o
antignio, activar os macrfagos e auto-estimulao, ou seja, um determinado LTh pode
estimular o crescimento de toda a populao de LTh (4).
Os LTc possuem receptores de membrana CD8, que tm a funo de reconhecer
o MHC-classe I expressada por clulas rejeitadas (transplantes e enxertos). O MHC
(Major Histocompatibility Complex) diz respeito ao complexo de histocompatibilidade
principal e todas as clulas do organismo possuem genes prprios para este complexo,
denominados de HLA. Quando uma clula estranha invade o organismo, vo expressar
o MHC-classe I na superfcie, cuja expresso ampliada por estmulos como o IFN-. O
MHC-classe II produzido por macrfagos e linfcitos B, e tem a funo de lig-los
aos linfcitos Th para lhe apresentar o antignio, atravs da interaco CD4-MHC-II e
TCR-epitopo (Abbas & Lichtman, 2003, Nikolich-ugich et al., 2004, 3 e 4).
Os linfcitos T citotxicos so os principais soldados do sistema imunitrio,
pois atacam directamente as clulas estranhas que expressam o MHC-I e lisam a clula,
atravs da destruio da sua membrana celular. Esta resposta imunitria especfica
baseia-se na activao e ataque das clulas CD8. O seu papel estimulador devido
IL-2, produzida pelo LTh, que causa a expanso clonal de linfcitos T citotxicos
monoclonais na resposta imunitria mediada por clulas (Nikolich-ugich et al., 2004 e
1

).

Os LTs so linfcitos que tm a funo de modular a resposta imunitria atravs

da sua inibio. Ainda no se conhece muito a respeito destas clulas, mas sabe-se que
agem atravs da inactivao dos LTc e LTh, limitando a sua aco no organismo
aquando de uma reaco imunitria. Sabe-se que estes LTh activam os LTs, que vo
controlar os prprios LTh, impedindo que estes exeram a sua actividade de forma
excessiva. Os LTs tambm participam na chamada tolerncia imunolgica, que o
mecanismo que o sistema imunitrio utiliza para impedir que os leuccitos ataquem as
prprias clulas do organismo. Portanto, se houver deficincia na produo ou activao
dos LTs, poder ocorrer um ataque auto-imune ao organismo. Os receptores de
superfcie encontrados nos LTs so os CD3 e o CD8, que tambm se observam nos LTc.
O receptor CD3 dos linfcitos T participa do mecanismo de activao intrnseca do
linfcito (2 e 4).

Receptores de Antignios dos Linfcitos T TCR

O receptor de antignio das clulas T (TCR - T Cell Receptors) uma
glicoprotena heterodimrica gerada por quatro diferentes grupos de genes
( presentes na maioria dos linfcitos T perifricos e presentes numa
subpopulao de linfcitos T tmicas e numa subpopulao menor de linfcitos T
perifricos), ligada por pontes dissulfdricas que permitem o reconhecimento de uma
ampla variedade de antignios pelos linfcitos T (fig. 10). Encontra-se associada, na
superfcie da clula, a um complexo de pptidos conhecidos por CD3, sendo este
componente, provavelmente, necessrio ao sinal de transduo aps o reconhecimento
do antignio pelo TCR (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman, 2003, 1 e 3).

Figura 10: Esquema representativo da estrutura do TCR.

O TCR- reconhece fragmentos processados do antignio, ligados s molculas
MHC-I ou II. Tanto o MHC como os resduos pptdicos se associam ao TCR (Roitt et
al., 2001 e 1).

Complexo Principal de Histocompatibilidade MHC

Nos seres humanos existem genes que codificam vrias protenas da superfcie
da membrana celular. Estes aloantignios so conhecidos como antignios de leuccitos
humanos (HLA Human Leukocyte Antigens) e o seu elevado polimorfismo permite
ao sistema imunitrio reconhecer os antignios self dos non-self (Roitt et al., 2001,
Abbas & Lichtman, 2003, 2 e 3).
O reconhecimento das clulas rejeitadas num enxerto pelos LTc faz-se pelo
reconhecimento dos MHC (Major Histocompability Complex), que se dividem em dois
conjuntos de molculas de superfcie celular altamente polimrficas, o MHC-Classe I e
o MHC-Classe II. Esta molcula o antignio de histocompatibilidade principal
estando, o MHC-I, presente na membrana celular de quase todas as clulas do
organismo, excepto nas hemcias e plaquetas. Esta classe de MHC reconhece os
antignios proteicos externos (incluindo tecidos transplantados) e so reconhecidos por
linfcitos T com especificidade antignica. Geralmente, as molculas de classe I so
reconhecidas por LTc ou CD8+. Possui duas cadeias, uma e uma , sendo que, a parte

lateral do MHC-I possui uma estrutura espacial que se encaixa com o CD8 presente nos
LTc. O MHC possui uma sequncia de aminocidos prpria para cada indivduo e
apresenta-se semelhante para todas as clulas desse organismo. O MHC-I das clulas de
um indivduo s igual a outro se os indivduos forem gmeos univitelinos (Roitt et al.,
2001 e 1).
A sequncia de aminocidos presente nas cadeias do MHC, estando alterada na
superfcie da clula, reconhecida pelo LTc pela interaco com o receptor TCR e CD8
(fig. 11). Os pptidos de protenas endgenas virais produzidos por uma clula infectada
unem-se parte superior da cadeia de aminocidos do MHC-I no citoplasma e so
conduzidos at superfcie da clula para poderem ser reconhecidos (Roitt et al., 2001 e
Nikolich-ugich et al., 2004 e 3).
O MHC-I possui um nvel de expresso leve e provm da traduo de RNAm que
foi transcrito por genes HLA-A, HLA-B e HLA-C (brao curto do cromossoma 6). A
expresso destes genes elevada quando estimulada pelo IFN-, libertado pelos LTh 1
activados durante uma infeco (Abbas & Lichtman, 2003, Nikolich-ugich et al., 2004
e 4).

Figura 11: Vista lateral da interaco entre o receptor do linfcito T (TCR) e o

complexo pptido-MHC (pMHC).
Os MHC-II (HLA-DR, HLA-DP e HLA-DQ) encontram-se apenas em clulas
que apresentam antignios (APC Antigen-Presenting Cells) como os linfcitos B, os
macrfagos e as clulas dendrticas. Pensa-se que os MHC de classe II so os que
desempenham o papel predominante na resposta imunitria inicial a antignios de

tecidos transplantados. Ao entrarem em contacto com um antignio non-self, os HLA de

classe II activam os LTh (helper ou CD4+) que, por sua vez, sofrem uma expanso
clonal atravs da produo de citoquinas reguladoras (Abbas & Lichtman, 2003,
Nikolich-ugich et al., 2004, Roitt et al., 2001, 1, 2 e 4).

Resposta Imunitria Celular Especfica

Para o TCR ficar exposto na superfcie da clula, necessria a presena do
CD3, que formado por um conjunto de cinco polipptidos. Quando o TCR unido ao
CD3 se combina com o antignio, o CD3 envia sinais de activao para o citoplasma,
resultando esse sinal na fosforilao, pelo GTP (guanosina trifosfato). O complexo
TCR: CD3 activado, faz com que o GTP transfira um radical fosfato para os
aminocidos tirosina dos polipptidos do CD3 que, estando fosforilados vo activar o
enzima fosfolipase C. Este enzima hidroliza o PIP2 (4,5-bifosfato de fosfaditil-inositol)
em IP3 (trifosfato de inositol) e DAG (diacil glicerol). O IP3 estimula a libertao do
clcio das reservas intracitoplasmticas para o citoplasma. O Ca2+, agora livre no
citoplasma, vai activar vrios enzimas quinases, que retiram um fosfato ao ATP,
colocando-o em protenas, que se deslocam ao ncleo do linfcito e a activam a
transcrio do RNA mensageiro para a sntese de interleucinas, como a IL-2. O DAG
activa a protena fosfoquinase C que, em presena de clcio livre, fica activada. A
fosfoquinase C (PKC) faz fosforilao de protenas como o IP3, protenas essas que, ao
se dirigirem ao ncleo, estimulam a transcrio de genes. Este enzima faz, tambm, a
fosforilao de protenas de libertao das vesculas que vo libertar as interleucinas
para o meio externo, que, por sua vez, vo estimular a resposta imunitria celular ou
humoral. Todo este mecanismo que causa a activao de genes vindo da interaco
TCR-CD3-epitopo designado de primeiro sinal (1, 3, 4 e 5).
A IL-1 um co-estimulador, que estimula um segundo sinal mensageiro
intracelular que indispensvel para a activao dos LTh. Esse sinal, ainda no
esclarecido quanto sua natureza, resulta na activao da transcrio de genes para
citoquinas (como, por exemplo, a IL-2). Ou seja, o linfcito necessita de dois sinais para
ser activado, o primeiro vindo da interaco TCR:CD3-antignio e o segundo do coestimulador IL-1 (Abbas & Lichtman, 2003, 2 e 4).

A IL-2 formada uma substncia autcrina, que age sobre o prprio LTh que a
produziu a quando libertada tambm age nos LTc. chamada de factor de proliferao,
uma vez que estimula a mitose. Quando o complexo TCR:CD3 activado pelo
antignio estimula a transcrio do gene do receptor de interleucina 2 e a expresso
desse receptor na superfcie da clula. Quando a IL-2 se liga a esse receptor ocorre a
activao de vrios mensageiros intracelulares (desconhecidos) que levam a uma maior
sntese de DNA (replicao do DNA), propiciando um aumento da mitose (fig. 12)
(Roitt et al., 2001, 3 e 4).

Figura 12: Representao esquemtica da resposta funcional dos linfcitos T, aquando

do contacto do MHC non self das APCs.
Deste modo, quando os linfcitos entram em contacto com a IL-2, ocorre a
expanso clonal, ou seja, uma proliferao de linfcitos T especficos que provm de
um s LTh que o produziu (clone), e uma expanso dos linfcitos Tc para a resposta
imunitria celular (fig. 13) (Abbas & Lichtman, 2003, 1 e 4).

Figura 13: Diversidade funcional dos linfcitos T especficos para um determinado

antignio.

Como j foi referido, o gene para a IL-2 activado para a transcrio sob o
estmulo de protenas fosforiladas no citoplasma, sendo que, a ciclosporina um
imunossupressor que inibe esta activao, inibindo a produo de IL-2 e,
indirectamente, a proliferao dos LTh e principalmente dos LTc. Deste modo, inibe-se a
resposta imunitria celular, uma vez que, os LTc so os linfcitos capazes de lisar corpos
estranhos ou clulas infectadas por vrus (fig. 14) (1 e 4).

Figura 14: Linfcitos Tc em contacto com corpos estranhos.

Mecanismos de Desenvolvimento e de Lise Celular dos LTc

Como j foi referido, os linfcitos que ainda no so capazes de realizar uma
resposta imunitria formam-se no timo. Os LTc que saem do timo apenas so capazes de
reconhecer o antignio ligado ao MHC-I ou ao MHC estranho exposto na clula-alvo
(1).
A capacidade de lise celular dos LTc activada pelo contacto dos LTc que saram
do timo e o MHC-I estranho e, por citoquinas, que ao atingirem o complexo anterior,
activam a diferenciao completa destas clulas em clulas capazes de provocar a lise
na clula-alvo. O mecanismo de lise antignio-especfica para o MHC-I estranho e
baseia-se na libertao de enzimas, que formam poros na membrana plasmtica das
clulas-alvo, destruindo-as por osmose e pela induo da apoptose celular (Goldsby et
al., 2003, 2 e 4).
O processo referido pode dividir-se em diversas etapas:
1- Reconhecimento do antignio: a ligao do LTc formado no timo com o
MHC-I estranho e formao do complexo MHC (antignio)-TCR-CD3;

2- Activao do LTc: Aps o reconhecimento e o contacto com as citoquinas

(INF- e IL-2) ocorre a activao intrnseca dos linfcitos mediados por CD3. O INF-
a nica citoquina importante produzida pelos LTc activados numa infeco viral (fig.
15);
3- Golpe letal: Com a libertao de enzimas como a perforina, verifica-se a
formao de poros na membrana da clula-alvo. Nesta fase, a toxina celular tambm
libertada;
4- Separao do LTc: O LTc desliga-se da clula-alvo e afasta-se;
5- Morte: A clula-alvo, contendo poros na membrana, vai sofrer tumefaco
osmtica seguida de lise celular e morte. Podem ser libertadas tambm outras
substncias libertadas pelos grnulos, como a toxina celular que, ao entrar na clulaalvo activa enzimas da apoptose, como a endonuclease que, vai clivar o DNA da clula
e provocar uma rpida condensao da cromatina nuclear (3 e 4).

Figura 15: Representao esquemtica da influncia das citoquinas na activao dos

linfcitos T.

A Origem da Diversidade
A capacidade do sistema imunitrio para reconhecer antignios depende dos
anticorpos formados pelos linfcitos B e dos receptores antignicos expressos pelos
linfcitos T. Apesar das diferenas nos mecanismos inerentes ao reconhecimento de
antignios pelos linfcitos T e B, ambos so capazes de reconhecer uma grande
variedade deles (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman, 2003, Nikolich-ugich et al.,
2004 e 5).
Apesar das diferenas entre anticorpos e receptores de linfcitos T, os processos
celulares e moleculares que originam a sua diversidade so bastante semelhantes.
A diversidade observada na resposta imunitria mediada por linfcitos T advm
da diversidade existente no arranjo dos genes de TCR (1 e 3), arranjo esse bastante
semelhante ao dos genes das cadeias pesadas das imunoglobinas. A diversificao dos
genes do TCR ocorre por recombinao dos segmentos V(D)J com pequenas variaes
para cada locus. A cadeia bastante simples, excepto na zona central, entre os locus V
e J, onde se encontram os loci da cadeia . Do mesmo modo, no locus , o rearranjo
entre um segmento V e J origina uma poro varivel completa, sendo a diversidade
bastante aumentada pelo nmero elevado de segmentos J (fig. 16) (Roitt et al., 2001,
Abbas & Lichtman, 2003, Nikolich-ugich et al., 2004, 3 e 5).

Figura 16: Diversidade estrutural da cadeia do TCR.

O locus inclui dois conjuntos de genes D, J e C. A maioria dos genes V
encontra-se agrupada, apesar do V 14 estar situado na extremidade 3 do locus. A
duplicao em tandem de D, J e C deve ter ocorrido nas fases iniciais da evoluo
dos mamferos, uma vez que, est presente em todos eles. O mecanismo de juno entre
os segmentos da regio varivel capaz de originar uma grande diversidade j que, para
alm do arranjo V (D) J podem ocorrer tambm os arranjos V-J, V-D e D-J. Tambm os
segmentos D aumentam, ainda mais, a diversidade da cadeia , j que so utilizados em

todas as grelhas de leitura (fig. 17) (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman, 2003,
Nikolich-ugich et al., 2004, 3 e 5).

Figura 17: Diversidade estrutural da cadeia do TCR.

O locus da cadeia pesada constitudo por oito genes V seguidos, na direco
5, por trs genes J e o primeiro C, existindo, por isso, dois genes J adicionais antes
de C2. Uma unio imprecisa de V-J, juntamente com inseres nos pontos de juno
constitui um processo importante na formao de uma maior diversidade (Roitt et al.,
2001, Nikolich-ugich et al., 2004, 3 e 5).
O locus foi descoberto durante estudos para o locus , por se encontrar, como
j foi referido, na sua regio mdia. constitudo por apenas cinco genes V, dois D e
seis J, calculando-se que possam ser geradas cerca de 1014 cadeias diferentes. Esta
diversidade pode ser produzida por impreciso dos processos de juno, pela insero
de resduos adicionais e pelo uso de genes D nas trs grelhas de leitura (Roitt et al.,
2001 e Nikolich-ugich et al., 2004).
Os mecanismos pelos quais ocorre a recombinao so semelhantes aos que
ocorrem nos linfcitos B, uma vez que, os genes apresentam padres semelhantes de
heptmeros (12-23 bases) nonmeros e rearranjos enzimticos idnticos ocorrem nos
linfcitos B e T. Contudo, a mutao somtica, que um importante mecanismo de
produo de diversidade nas imunoglobulinas, no ocorre nos genes de TCR. Tal facto,
est relacionado com a necessidade de manter a autotolerncia e o reconhecimento dos
MHC pelos linfcitos T (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman, 2003 e Nikolich-ugich
et al., 2004 e 3).
A diversidade depende de vrios factores, entre eles, as combinaes simples de
V, D e J mais a diversificao da regio N, a variao no stio de juno e inmeras
regies D (Roitt et al., 2001).
A maioria dos timcitos, cerca de 99%, diferencia-se em clulas TCR- e
apenas 1% dos linfcitos tmicos maduros expressam o TCR- (Nikolich-ugich et al.,
2004 e 5).

Os linfcitos T tm de reconhecer uma extensa variedade de antignios. Para tal,

as cadeias polipptidicas e do TCR sofrem recombinao somtica durante o
desenvolvimento tmico, dando origem a genes funcionais para os receptores das clulas
T. As cadeias e so codificadas pelos segmentos gnicos V(D)J, enquanto que a e
so codificadas, apenas, pelos segmentos V e J. Os primeiros genes do TCR- a
sofrerem rearranjo durante o desenvolvimento dos linfcitos T codificam as cadeias ,
sendo este processo seguido do rearranjo das cadeias e . Atravs da ligao aleatria
dos diferentes segmentos gnicos possibilita-se um elevado nmero de rearranjos
produtivos que, por sua vez, possibilitam a expresso de diversas sequncias peptdicas
para ambas as cadeias do TCR. Relativamente, aos rearranjos no produtivos, so
eliminados (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman, 2003, Nikolich-ugich et al., 2004, 3
e 5).
A expresso inicial do TCR, na superfcie, pouco significativa, estando
maioritariamente confinada ao crtex externo e regio subcapsular do timo, onde se
verifica uma intensa proliferao celular.
Ainda no timo, os linfcitos T em desenvolvimento so submetidos a dois
processos, a seleco positiva e a seleco negativa. O primeiro permite o
desenvolvimento dos TCR que possuem uma afinidade moderada aos antignios
prprios do MHC, uma vez que, os linfcitos T reconhecem os pptidos antignicos
quando apresentados pelas molculas prprias do MHC nas APCs (epitlio cortical
do timo). Ou seja, os linfcitos T so capazes de reconhecer tanto os pptidos
antignicos como a regio polimrfica das molculas MHC. Este mecanismo mediado
por clulas epiteliais do timo que agem como APCs (Roitt et al., 2001, Abbas &
Lichtman, 2003, Nikolich-ugich et al., 2004, 1, 3 e 5).
Os linfcitos T que apresentam receptores com afinidades muito elevadas ou
muito baixas para os antignios MHC prprios, sofrem apoptose (pela activao de
nucleases endgenas que causam a fragmentao do DNA) e morrem no timo.
Os linfcitos T com receptores de afinidade intermdia no sofrem apoptose,
prosseguindo a sua maturao (Roitt et al., 2001 e Nikolich-ugich et al., 2004).
Por sua vez, a seleco negativa actua no seguimento do processo de maturao
dos linfcitos. Alguns dos linfcitos T positivamente seleccionados podem ter
receptores capazes de reconhecer alguns auto-componentes que no o MHC prprio. Na
seleco negativa, os timcitos interagem com o antignio, com clulas interdigitantes e
com macrfagos e, apenas os que no conseguem reconhecer os auto-antignios

continuam o seu processo de desenvolvimento e maturao, sendo que, os que

reconhecem os referidos antignios sofrem apoptose. Neste estdio de amadurecimento
(CD4+, CD8+ e TCR0), os linfcitos T evoluem de forma a expressarem TCRs em
elevada densidade e perdem ou o CD4 ou o CD8, tornando-se linfcitos T maduros com
positividade nica(medula tmica). Estas subpopulaes separadas de clulas de CD4+
ou de CD8+ tm receptores especializados de alojamento e migram para as reas de
linfcitos T dos tecidos linfides perifricos, onde funcionam como LTh e LTc,
respectivamente (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman, 2003, Nikolich-ugich et al.,
2004, 1, 3 e 5).
Como j foi referido, ambos os processos, de seleco positiva e negativa,
envolvem o reconhecimento de pptidos self associados a molculas MHC antlogas,
evidenciando, contudo, diferenas entre si, relacionadas com a avidez estrutural e
funcional da ligao dos pptidos ao TCR. A avidez estrutural determinada pelas
afinidades directas das ligaes de TCR mltiplos a pMHCs (pptidos do MHC). Por
sua vez, a avidez funcional relaciona a avidez de ligao do linfcito T especfico do
antignio com uma funo biolgica mensurvel em diferentes doses do antignio (fig.
18). Assim, uma ligao mais forte favorecer a seleco negativa e, a existncia de
sinais qualitativamente para cada processo de seleco deve-se provavelmente ao facto
da funo do co-receptor CD8 ser essencial seleco positiva e no para a negativa, a
menos que a afinidade para o pptido seja baixa (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman,
2003, Nikolich-ugich et al., 2004 e 5).

Figura 18: Representao esquemtica do processo de reconhecimento do complexo

pMHC da APC pelo TCR, com o posterior reconhecimento das molculas CD4/CD8 e
consequente produo de citoquinas e LTcs.

Menos de 5% dos timcitos deixa o timo, uma vez que, os restantes morrem, em
consequncia dos processos de seleco e da incapacidade de expressar receptores para
os antignios (Roitt et al., 2001 e Nikolich-ugich et al., 2004).
Apesar do que j foi referido, nem todos os linfcitos T so eliminados no
desenvolvimento intratmico, devido aos factos de, nem todos os auto-antignios serem
capazes de se deslocar por entre os tecidos tmicos, os TCRs dos linfcitos T possurem
uma afinidade muita baixa para o complexo MHC apresentado nas clulas do estroma
tmico e/ou porque a concentrao do complexo pMHC poder ser, na sua superfcie,
bastante baixa, e o epitlio tmico poder, tambm ele, servir de barreira a alguns
antignios circulantes. Neste caso, ocorre a inactivao perifrica dos linfcitos T autoreactivos (tolerncia perifrica) atravs da regulao negativa do TCR e CD8 (LTcs),
de forma a incapacitar as clulas de interagir com os auto-antignios alvo, e, a provocar
anergia, motivada pela falta de sinais secundrios fundamentais de activao, fornecidos
pelas clulas alvo (Roitt et al., 2001, Abbas & Lichtman, 2003, Nikolich-ugich et al.,
2004, 3 e 5).
Os linfcitos T, na fase de maturao, so educados para reconhecer
antignios no contexto do MHC, originalmente, encontrado no timo (Roitt et al., 2001 e
Nikolich-ugich et al., 2004).

A Regulao da Resposta Imunitria

A resposta imunitria est sujeita a vrios mecanismos de controlo cuja
finalidade restaurar o estado de repouso do organismo quando a resposta a um
determinado antignio deixa de ser necessria. Uma resposta imunitria eficiente o
resultado final de diversas interaces entre o antignio e diversas clulas competentes
do ponto de vista imunolgico. Esta resposta determinada, aos nveis qualitativo e
quantitativo, por diversos factores, quer intrnsecos (estado de sade do indivduo, entre
outros), quer extrnsecos (por exemplo, o prprio organismo estranho). Tambm a
natureza, a dose e a via de administrao do antignio so profundamente importantes e
determinantes para o resultado da resposta imunitria (Abbas & Lichtman, 2003).

Os linfcitos B e T so activados pelo antignio aps ocorrer uma ligao

eficiente entre os seus receptores especficos e o antignio. Contudo, no caso dos
linfcitos T, este contacto no se d directamente com o antignio mas sim com
pptidos antignicos processados e ligados s molculas MHC-I ou II (Roitt et al.,
2001, 3 e 4).
Uma resposta imunitria eficiente remove o antignio do sistema e, como a
exposio repetida ao antignio necessria para manter os linfcitos T e B em fase
activa de proliferao, os linfcitos retornam ao estado quiescente (Roitt et al., 2001).
Doses muito elevadas de antignio resultam, frequentemente, numa tolerncia
especfica dos linfcitos T ou, por vezes, dos linfcitos B.
A ocorrncia de uma resposta imunitria ou uma tolerncia a um determinado
antignio depende inicialmente da natureza das APCs, que apresentam esse mesmo
antignio. Uma activao eficiente dos linfcitos T exige a expresso de molculas coestimuladoras na superfcie dessas APCs. Deste modo, a apresentao do antignio por
clulas dendrticas ou por macrfagos activados, com elevados nveis das molculas coestimuladoras e de MHC-II, resulta numa activao eficaz dos linfcitos T. Pelo
contrrio, se o antignio apresentado aos linfcitos T por uma APC no profissional,
este incapaz de produzir co-estimuladores, no ocorrendo resposta (Roitt et al., 2001 e
Abbas & Lichtman, 2003).
Como j se referiu, os linfcitos T, claramente, moldam a resposta imunitria
num sentido positivo, ao proporcionarem o auxlio do linfcito T. Tambm, o tipo de
ajuda que gerado (Th1 x Th2) afecta a natureza da resposta imunitria, favorecendo a
imunidade humoral ou celular (Roitt et al., 2001).
A supresso total ou parcial da resposta imunitria pode ocorrer pela aco dos
LTh, em que se verifica uma produo de citoquinas, como a TGF, a IL-4 e a IL-10.
Estudos evidenciam que os linfcitos T CD4+ gerados aps a administrao de doses
elevadas de auto-antignio impedem um desenvolvimento posterior de auto-imunidade.
Por exemplo, linfcitos T CD4+ apresentados impedem o desenvolvimento de
auto-anticorpos para a tiroglobulina. E, a administrao do anticorpo CD4+ com uma
dose imunognica de tiroglobulina, impede, no s, o desenvolvimento de autoimunidade, como tambm, permite o aparecimento de uma populao de linfcitos T
CD4+ capazes de transferir a tolerncia especfica a receptores ingnuos (Roitt et al.,
2001).

A produo de diferentes citoquinas por diferentes populaes de LTh permite

inferir acerca da regulao de sntese da IgE, tendo j sido demonstrada uma regulao
cruzada por subpopulaes LTh, em que citoquinas como o IFN secretado por LTh 1
podem inibir a resposta dos LTh 2. A IL-10 produzida pelos LTh 2 tem um controlo
negativo sobre o B7 (2) e a expresso de IL-12 pelas APC, inibindo, por consequncia, a
activao dos LTh 1. Ou seja, a seleco do tipo de resposta imunitria resultado da
activao preferencial de LTh 1 ou LTh 2 (Roitt et al., 2001 e Abbas & Lichtman, 2003).
Tambm, os linfcitos T CD8+ interferem nas respostas imunitrias, podendo
promov-las ou impedi-las (2).
A tolerncia aos auto-antignios estabelecida durante a ontogenia, em que, os
receptores individuais antignio-especficos em linfcitos T e B esto presentes na fase
neonatal, j em nveis suficientes para gerar tolerncia. Tolerncia, esta, desenvolvida
apenas nas pores Fc, uma vez que, apenas estas esto presentes em nmero suficiente.
Tal no acontece para os determinantes nicos nas cadeias leves e pesadas que
determinam a especificidade do antignio, uma vez que, estes se encontram em nmero
reduzido. Deste modo, os receptores individuais dos linfcitos T e as imunoglobulinas
so, portanto, imunognicos, em virtude destas sequncias nicas, designadas por
idiotipos, que tanto podem ser codificados pelos genes da linhagem germinativa da
regio V como gerados nos processos de recombinao e mutao envolvidos na
produo de elementos funcionais desta regio (Roitt et al., 2001 e 2).
A resposta imunitria e a activao de linfcitos T tambm podem ser
influenciadas pelo MHC-I e II, uma vez que estas molculas apresentam um elevado
polimorfismo que, por sua vez, tem um impacto profundo na ligao do pptido.
Os mecanismos de tolerncia imunolgica so, portanto, necessrios como
forma de impedir a reactividade contra os constituintes do prprio organismo, dado que,
o

sistema

imunitrio

antignio-especficos,

gera

dos

ao

quais

acaso

elevada

variabilidade

de

receptores

alguns se podem tornar auto-reactivos. A

auto-reactividade inibida por mecanismos no programados geneticamente e que

ocorrem durante o desenvolvimento. No seu decorrer, faz-se a discriminao
prprio/no prprio, ou seja, self/non self e, o self deve compreender todos os
determinantes antignicos (epitopos) codificados pelo DNA do indivduo de forma a
todos os outros epitopos serem reconhecidos como non self. Deste modo, no a
estrutura da molcula em si, que determina se ela reconhecida como self ou non self,
mas sim outras caractersticas, para alm das estruturais do epitopo. Entre elas, a poca

em que os linfcitos contactam pela primeira vez com os epitopos, o local onde isso
ocorre, a natureza das clulas apresentadoras de epitopos e a produo de molculas coestimuladoras pelas ltimas (Roitt et al., 2001).

Resposta Imunitria Mediada por Clulas em:

- Transplantes
Quando um tecido estranho chega ao nosso organismo, partes dele, ou seja,
algumas clulas do tecido, desprendem-se e so levadas aos tecidos linfides
secundrios, como os ndulos linfticos e/ou bao, onde as clulas apresentadoras de
antignios apresentam o antignio ao LTh, que, quando activados, produzem IL-2. Esta,
por sua vez, estimula a expanso clonal e a activao dos LTc para o ataque. Ocorre
tambm uma apresentao directa do antignio ao LTc atravs do reconhecimento do
MHC-I estranho na superfcie das clulas estranhas do enxerto, atravs da interaco
MHC-I e TCR. Estes LTc possuem receptores CD8 e TCR. O TCR e o CD8 prprio do
LTc so capazes de reconhecer o MHC-I que possui uma sequncia de aminocidos
estranha, que est presente nas clulas. Nos casos de enxertos de tecidos, a expresso
dos MHC-I aumenta, uma vez que, a produo de IFN-, tambm ela, aumenta. Aps o
reconhecimento, ocorre a lise do tecido estranho pelas clulas citotxicas. O MHC-II
expressado no endotlio estranho que compe o tecido enxertado e reconhecido pelos
LTh activados que chegam ao local e que induzem ainda mais a resposta contra o tecido.
Os LTh activados nos tecidos linfides e directamente no local podem activar a resposta
imunitria humoral, que forma anticorpos anti-enxertos (4).
Este mecanismo de rejeio ocorre da mesma forma para as clulas neoplsicas,
uma vez que, estas tambm possuem alteraes nos seus MHC-I (receptores
neoformados).
- Ataque a Vrus
Na resposta imunitria celular que se desenvolve contra vrus e outros, ocorre a
migrao destes at aos ndulos linfticos satlite (fig. 19). Da mesma forma, h a
apresentao do antignio pelos macrfagos aos LTh 1 que, fazem uma expanso clonal

formando uma imensa populao. Nesta expanso formam-se tambm linfcitos T de

memria que vo guardar no seu interior as informaes sobre o antignio. Essas
informaes servem para a resposta imunitria secundria, na qual o antignio entra em
contacto com o sistema pela segunda vez e rapidamente reconhecido (por clulas de
memria) e atacado (4).

Figura 19: Fotografia, ao microscpio, de um linfcito Th a ser atacado por um vrus

(HIV).
Estes LTh 1 da populao clonal formam IL-2 e IFN- que activam os LTc que
vo aumentar o seu nvel da expanso clonal e elevar o seu metabolismo interno.
Mas o que ocorre numa infeco viral, para alm da apresentao do antignio
aos LTh, a apresentao directa aos LTc que chegam at s clulas infectadas. Essas
clulas que possuem o vrus multiplicam-se no seu interior, e vo manifestar pptidos
virais em cima da sequncia de aminocidos do MHC-I. Esse processo ocorre na altura
de sintetizar o MHC-I. Quando a vescula exoctica contendo as cadeias do MHC-I
recm traduzidas no retculo endoplasmtico rugoso esto a caminho da superfcie,
ocorre uma fuso com uma vescula contendo pptidos virais intrnsecos da clula.
Neste ponto, o MHC-I atinge a superfcie da clula contendo os antignios virais unidos
sua cadeia de aminocidos. O receptor CD8 dos LTc encaixa-se no MHC-I
lateralmente e o TCR dos LTc reconhece a cadeia estranha e activa o ataque clula (4).
H duas formas dos LTc atacarem os vrus:
- Por destruio das clulas hospedeiras infectadas que so fontes das partculas
virais replicadas;

- Por uma elevada libertao de interfero gama que, embora seja uma molcula
reguladora, tambm um importante antiviral, na medida em que, induz a clula
hospedeira a produzir uma protena antiviral protectora que impede a formao de
protenas virais (4).
- Ataque a Fungos ou Bactrias
Uma infeco por fungos ou micobactrias no ocorre directamente pelo
reconhecimento dos LTc, mas sim pela intensa participao dos LTh 1 que, como j foi
referido anteriormente, fazem o reconhecimento nas clulas apresentadoras de
antignios e libertam citoquinas estimuladoras de LTc (4).
Tambm, com a activao dos LTh 1 ocorre a estimulao para a formao de
um clone de clulas de memria (LTm) especficas para o antignio que vai permanecer
sempre no organismo e manifestar-se numa resposta imunitria secundria (4).

Resumo do Artigo de Reviso

O artigo de reviso, em anlise, aborda os avanos mais recentes da diversidade
do reportrio de linfcitos T (nomeadamente, ao nvel dos receptores destas clulas TCR), necessria para gerar uma resposta imunolgica eficiente (Nikolich-ugich et al.,
2004).
A diversidade inicial do sistema imunitrio produzida nos rgos linfides
primrios e, a diversificao posterior, ou perifrica, ocorre, quer por hipermutao
somtica nos receptores dos linfcitos B, quer pela diversificao funcional dos
linfcitos T efectores (Abbas & Lichtman, 2003 e Nikolich-ugich et al., 2004).
A resposta imunitria baseia-se na presena de uma populao de linfcitos T,
num equilbrio que permita responder a pptidos de patogenes ligados a MHCs, atravs
da produo e manuteno de um reportrio diverso de receptores de linfcitos T
(TCR). Essa diversidade de TCRs est confinada s regies que determinam a
complementaridade (CDRs) aos pptidos ligados aos MHCs (complexo pMHC)
(Abbas & Lichtman, 2003 e Nikolich-ugich et al., 2004).

A diversificao dos TCR deve, provavelmente, ter co-evoludo em conjunto

com os patogenes, de modo a produzir receptores diversificados que estejam altura de
produzir uma resposta eficaz para o universo de antignios. Tambm a diversidade
estrutural e funcional dos linfcitos T contribui, de forma inequvoca, para a gerao da
diversidade do seu reportrio. No entanto, faltam evidncias experimentais
relativamente relao entre quantidade e qualidade entre a diversidade de linfcitos
potencial, e realmente existente, e o resultado da defesa imunitria contra os patogenes
e, tambm, at que ponto a variabilidade do reportrio de clulas ingnuas afecta a
magnitude e a complexidade das respostas imunitrias (Nikolich-ugich et al., 2004).
Alguns aspectos como a estrutura natural da reactividade cruzada, o nvel de
especifidade/promiscuidade dos TCRs e a natureza da discriminao da resposta entre
pptidos proximamente relacionados no esto ainda completamente compreendidos
(Nikolich-ugich et al., 2004).
Diversos factores influenciam a diversidade do reportrio dos linfcitos T, entre
eles, a sua diversidade recombinatria e os efeitos da interaco TCR-pMHC,
interaces estas que vo aperfeioar o alcance e a reactividade do reportrio. Tambm,
a avidez estrutural e a avidez funcional dos linfcitos T so factores de enorme
relevncia por serem, tambm eles, responsveis pelo ganho ou a perda de determinados
TCRs (Abbas & Lichtman, 2003 e Nikolich-ugich et al., 2004).
Outros factores de extrema importncia so as molculas de MHC e o seu
acentuado

polimorfismo,

na

medida

em

que,

cada

uma

delas

selecciona

preferencialmente algumas e apaga outras especificidades dos TCRs, criando falhas

nicas no seu reportrio. Tambm, as mudanas no complexo de pMHC podem
conduzir a diferenas no reportrio funcional expresso de TCR- mapeados por
seleco positiva e negativa. Relativamente a estes processos de seleco, a purificao
de TCRs nos linfcitos T auto-reactivos por seleco negativa, reduz a diversidade dos
mesmos, podendo produzir incapacidade de resposta a determinados antignios ou,
alternativamente, a seleco de TCRs de reduzida avidez estrutural (Abbas &
Lichtman, 2003 e Nikolich-ugich et al., 2004).
A deleco preferencial das clulas T mais promscuas pode explicar a razo de
muitos indivduos possurem linfcitos T auto-reactivos, e, relativamente, poucos
sofrerem de doenas auto-imunes (Nikolich-ugich et al., 2004).
A imunodominncia dos TCRs, ou seja, o recrutamento preferencial de uma
populao de clulas T que expressa elementos TCR restritos, em resposta a um

determinado epitopo maioritariamente determinada pelas caractersticas estruturais e

avidez da populao de linfcitos T efectores (Nikolich-ugich et al., 2004).
O reportrio TCR influenciado, principalmente, por duas foras, o contacto do
TCR com o complexo pMHC e a sub-regulao das molculas de superfcie dos
linfcitos (TCR, CD4 e CD8) ou uma anergia funcional, que resultam na modificao
funcional da reactividade dos linfcitos T, estando preparados para a defesa contra
patogenes, sada do timo. Nesta fase, estabelece-se a diversidade funcional, ao ser
estabelecido o contacto com o antignio. Contudo, continua por esclarecer at que ponto
a estrutura do TCR e a avidez podem determinar a diversificao funcional intra e
extratmica e, qual a extenso dos aspectos funcionais que esto programados pelos
eventos independentes ao TCR (Abbas & Lichtman, 2003 e Nikolich-ugich et al.,
2004).
A avidez do TCR afecta tambm as respostas dos linfcitos Th 1 e 2, nos quais,
uma maior avidez e um contacto mais longo com o complexo TCR-pMHC tm sido
atribudos a funes dos LTh 1 (Nikolich-ugich et al., 2004).
Um importante factor na interface da diversidade estrutural e funcional a
reactividade cruzada dos TCRs que, surge como resposta forma de usar o reportrio
de TCR finito, distribudo num nmero finito de linfcitos T e distribudo por um
nmero bastante vasto de epitopos (Nikolich-ugich et al., 2004).
A especificidade do reconhecimento deve ser suficientemente elevada para o
reportrio responder a um pptido estranho mas no a um pptido self (prprio). Assim,
a reactividade cruzada, ou seja, a capacidade de reconhecer diversos pptidos diferentes
ligados a molculas de MHC surge, de modo a providenciar a existncia de um
equilbrio entre a vantagem de uma frequncia elevada de linfcitos T que respondem
ao mesmo epitopo e a desvantagem de um elevado nvel de deleco clonal intratmica.
A reactividade cruzada contribui, ento, para a diversidade de reconhecimento do
antignio quase na mesma extenso que a diversidade estrutural do TCR-. Este
fenmeno de extrema importncia, na medida em que, se a reactividade cruzada for
funcionalmente relevante para a defesa de patogenes, pode ser capaz de cobrir muitas
situaes nas quais h restries na diversidade estrutural (Abbas & Lichtman, 2003 e
Nikolich-ugich et al., 2004).
A diversidade gerada bastante relevante no que respeita resistncia a um
determinado patogene, uma vez que, atravs da gerao de um pool diverso de
recrutamento de linfcitos T com elevada avidez, se obtm uma eficcia mais elevada

na eliminao de clulas infectadas (Nikolich-ugich et al., 2004). Diversos estudos

esto a ser desenvolvidos nesta rea da imunologia moderna de modo a quantificar a
diversidade de TCRs em diferentes rgos linfides e ao longo de vrios processos
biolgicos. Tais investigaes, proporcionaro uma excelente plataforma a partir da
qual se esclarea, inequivocamente, o papel da diversidade de TCRs na defesa
imunitria (Nikolich-ugich et al., 2004)

Consideraes Finais
Ao longo de todo o trabalho pode observar-se que o Homem possui diversas
barreiras a agentes estranhos. Para alm das barreiras naturais evidentemente presentes
em todos os organismos, possumos tambm outras, nomeadamente as conferidas pelo
sistema imunitrio.
As respostas imunitrias resultantes da aco deste sistema podem ser dadas por
diferentes tipos de clulas consoante se trate de uma resposta inespecfica ou especfica.
No primeiro caso, a resposta dada por macrfagos e interferes, entre outros. Quanto
s respostas imunitrias especficas, estas so mediadas por linfcitos B e/ou T.
Relativamente ao desenvolvimento e maturao destes ltimos, ocorre
principalmente na medula ssea e no timo, para os linfcitos B e T, respectivamente.
Diversas clulas tm um papel preponderante nas respostas do sistema
imunitrio, entre elas, os linfcitos. Existem diversos tipos de linfcitos T, os LTh, os
LTc e os LTs. Todos os linfcitos apresentam um receptor na sua membrana, o TCR,
que permite o reconhecimento de fragmentos processados do antignio, ligados s
molculas MHC-I ou II.
A capacidade do sistema imunitrio para reconhecer antignios depende dos
anticorpos formados pelos linfcitos B e dos receptores antignicos expressos pelos
linfcitos T. Diversos mecanismos que ocorrem durante a fase de maturao dos
linfcitos T no timo, e mesmo no decorrer da maturao perifrica, esto envolvidos na
gerao da elevada diversidade no reportrio de linfcitos T.
A diversidade observada na resposta imunitria mediada por linfcitos T advm,
principalmente, da diversidade existente no arranjo dos genes de TCR que, ocorre por

recombinao dos segmentos V(D)J com pequenas variaes para cada locus nas
cadeias , , e .
Contudo, de todo o reportrio de linfcitos T que gerado no timo, apenas cerca
de 5% sobrevive s seleces positiva e negativa, sofrendo, os restantes, apoptose. Em
ambos, ocorre um reconhecimento de pptidos self associados a molculas MHC
antlogas, evidenciando, contudo, diferenas entre si, que residem na avidez estrutural e
funcional da ligao dos pptidos ao TCR.
A tolerncia aos auto-antignios estabelecida durante a ontogenia, em que, os
receptores individuais antignio-especficos em linfcitos T e B esto presentes, na fase
neonatal, j em nveis suficientes para gerar tolerncia. Os mecanismos de tolerncia
imunolgica so, deste modo, necessrios como forma de impedir a reactividade contra
os constituintes do prprio organismo, uma vez que, o sistema imunitrio gera ao acaso
uma elevada variabilidade de receptores antignio-especficos, dos quais alguns se
podem tornar auto-reactivos.
Actualmente, ainda no esto completamente clarificados quais os mecanismos
mais relevantes, e a forma como estes actuam, na formao de uma grande diversidade
no reportrio de linfcitos T. Assim, como uma baixa diversidade de linfcitos T pode
conduzir a um funcionamento deficiente do sistema imunitrio, a total clarificao
destes mecanismos poder constituir a base do desenvolvimento de novas terapias para
o tratamento de imunodeficncias.

Referncias
-

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