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Os Neurnios se

Transformam
Bases Biolgicas da
Neuroplasticidade
Roberto Lent
Eric Kandel
Prof. Hlder Mauad
UNIVERSIDADE FEDERAL DO ESPRITO SANTO

ACIDENTE AUTOMOBILSTICO

Motorista bateu contra um muro: no usava cinto de segurana, sofreu fratura de crnio e
perda de tecido cerebral. Esta em coma no hospital.
Sua recuperao lenta com gradativa e incompleta recuperao das funes atingidas.

Outro indivduo presencia o acidente de longe. A viso do acidente impressiona-o fortemente


ao verificar os ferimentos do motorista. NUNCA MAIS ESQUECE O QUE VIU.

Um terceiro indivduo l no jornal


que os cintos de segurana
efetivamente protege os motoristas,
CONVENCE-SE do que l e PASSA
A US-LO.

O QUE H DE SEMELHANTE NAS TRS SITUAES ?


Em cada caso, o AMBIENTE EXTERNO influiu sobre o Sistema
Nervoso de diferentes maneiras e com diferentes
intensidades.
Motorista vitimado: leso cerebral
Testemunha: a viso do acidente provocou uma forte
impresso emocional, mas nenhum dano material ocorreu
em seu crebro.
Leitor de jornal: absorveu as informaes obtidas atravs da
leitura, e modificou seu comportamento de acordo com o que
leu.

Os crebros desses trs indivduos responderam ao ambiente.


Que ter ocorrido neles?
De que modo se modificaram?
Ter havido alteraes identificveis em seus neurnios?

NEUROPLASTICIDADE ou plasticidade

a capacidade de adaptao do sistema nervoso, especialmente


a dos neurnios, s mudanas nas condies do ambiente que
ocorrem no dia a dia da vida dos indivduos.
Um conceito amplo que se estende desde a resposta a leses
traumticas destrutivas, at as sutis alteraes resultantes dos
processos de aprendizagem e memria.
Energia (ambiente) sistema nervoso deixa alguma marca,
isto , modifica-o de alguma maneira.
Ocorre em todos os momentos da vida, a neuroplasticidade uma
caracterstica marcante e constante da funo neural.

TIPOS E CARACTERSTICAS DA
NEUROPLASTICIDADE

TIPOS E CARACTERSTICAS DA NEUROPLASTICIDADE

1 Constatao: o seu grau varia com a idade do indivduo

Durante o desenvolvimento Ontogentico (Plasticidade Ontogentica):


SN mais plstico

Tudo se molda a partir das informaes do GENOMA e as influncias do MEIO


AMBIENTE
A plasticidade ontogentica confunde-se com o prprio desenvolvimento, pois seus
mecanismos celulares so semelhantes aos mecanismos do desenvolvimento normal.
PERODO CRTICO:
Fase de grande plasticidade

SN mais suscetvel a tranformaes provocadas pelo ambiente externo


Na MATURIDADE (Plasticidade Adulta): capacidade plstica diminui ou se modifica

Quando falamos de modificaes provocadas pelo ambiente,


de que exatamente estamos falando?
O que ocorre no sistema nervoso?
Como ele se modifica?

Neurocientistas constataram....
Em alguns casos, possvel identificar:
Plasticidade Morfolgica - mudanas morfolgicas resultantes das alteraes
ambientais:
Novos neurnios gerados numa dada regio,
Ou neurnios que desaparecem por morte celular programada.
Novos circuitos neurais que se formam pela alterao do trajeto de fibras nervosas
Nova configurao da rvore dendrtica do neurnio
Modificaes no nmero e na forma das sinapses e das espinhas dendrticas
Plasticidade Funcional
Outros casos s foi possvel identificar correlatos funcionais, sem alteraes
morfolgicas evidentes
Geralmente ligada atividade sinptica de um determinado circuito ou um
determinado grupo de neurnios
Plasticidade Comportamental
Essas mudanas estruturais e funcionais do SN produzem efeitos no
comportamento e no desempenho psicolgico do indivduo

REGENERAO AXNICA PERIFRICA:


Uma Histria de Sucesso

REGENERAO AXNICA PERIFRICA:


Uma Histria de Sucesso
H muito se sabe que os nervos perifricos so suscetveis de regenerao

Imprensa noticia o reimplante de dedos e membros amputados e o trabalho


dos cirurgies para restabelecer a vascularizao e a invervao da parte
reimplantada Histrias de Sucesso
Fibras nervosas no SN Perifrico so alvo frequente de leses traumticas,
porque sua distribuio cobre toda a extenso do organismo:
Traumatismo por esmagamento sem que o nervo seja interrompido:

A regenerao quase sempre bem-sucedida


Traumatismo onde as fibras so completamente cortadas:
A regenerao s ocorrer por interveno mdica, se um cirurgio
conseguir unir as extremidades separadas do nervo

O que acontece quando h leso ?

Como reagem os diferentes constituintes


do neurnio lesado?

Nos indivduos adultos, muitos corpos celulares geralmente sobrevivem


transeco do axnio:
Verdadeiro tanto para os neurnios sensitivos, situados nos gnglios
espinhais ao lado da coluna vertebral, quanto para os motores, localizados
no corno ventral da medula.
A sobrevivncia do soma fundamental:
Comandam recrescimento axnico, baseados na reexpresso de genes
do desenvolvimento que normalmente tm sua ao interrompida no adulto.

REGENERAO AXNICA PERIFRICA


Produzem Fatores Neurotrficos:
LAMININA, FIBRONECTINA e outros

CORPOS DE NISSL

Para o cone de crescimento,


um problema logo se coloca:
Como encontrar o rumo certo de crescimento e
reinervar exatamente o alvo denervado ?
Quando a leso ocorre distncia dos alvos, SEM QUE HAJA INTERRUPO
COMPLETA do nervo = os axnios regenerantes acabam por encontrar os seus alvos
seguindo os fragmentos do coto distal degenerado, e ao final formam sinapses funcionais
capazes de restabelecer a funo perdida.
No entanto, se a LESO DO NERVO COMPLETA E DISTANTE DOS ALVOS a
regenerao se frustra. Neste caso, os cones de crescimento dos axnios regenerantes
perdem-se pelo caminho.

Quando h leso completa


de um tronco nervoso calibroso...

Os cirurgies aproveitam o coto distal e unem-no ao coto proximal com


pontos de sutura no tecido conjuntivo envolvente, fornecendo artificialmente ao
coto proximal a estrutura-guia para o crescimento regenerativo dos axnios
lesados.
De forma experimental, estuda-se como estimular a regenerao, utilizando
diferentes substncias e tambm clulas-tronco.
Nas proximidades do alvo, as fibras regenerantes sensitivas restabelecem
suas terminaes receptoras e os axnios motores reconectam-se s
clulas musculares, formando sinapses funcionantes.

REGENERAO AXNICA CENTRAL:


Inexistente ou Bloqueada ?

REGENERAO AXNICA CENTRAL


Inexistente ou Bloqueada ?
A histria de sucesso da plasticidade regenerativa das fibras nervosas
perifricas no se repete no caso de axnios do SNC.
A regenerao central inexiste ou bloqueada por algum fator desconhecido ?

O histologista espanhol Santiago Ramn y Cajal (1852-1934):


Observou a formao de cones de crescimento anmalos nos cotos
proximais de axnios centrais lesados
Qualificou essa regenerao incipiente como abortiva
Regenerao bloqueada por algum fator desconhecido.

Experimentos de Albert Aguayo, argentino, 1980


O grupo de Aguayo utilizou ratos adultos submetidos transeco do nervo
ptico, que aloja as fibras nervosas que ligam a retina aos ncleos subcorticais
responsveis por algumas das funes visuais.
Logo depois da interrupo do nervo ptico, Aguayo extraa do mesmo animal um
longo segmento de um nervo perifrico (o citico, por exemplo), unia-o ao coto
proximal do nervo ptico cortado e inseria a outra extremidade no colculo
superior do mesencfalo, um dos alvos das fibras retinianas cortadas.

Experimentos de Albert Aguayo, 1980

Depois de alguns meses, os cientistas verificaram que as clulas ganglionares


sobreviventes na retina atingida haviam conseguido regenerar seus axnios
utilizando como guia o nervo citico implantado.

Aguayo tirou duas importantes concluses de seus experimentos:


1. Os axnios centrais so capazes de regenerar atravs de longas distncias,
desde que estejam em contato com o microambiente do SNP. Nessas
condies, so capazes at mesmo de formar sinapses funcionantes com
seus alvos naturais, embora lirnitadamente.
2. O microambiente do SNC, por outro lado, no favorece o crescimento
regenerativo dos axnios centrais, que se interrompe imediatamente, logo que
estes saem do SNP e penetram no SNC.

O que haveria no SNP capaz de favorecer a regenerao ?


E o que haveria no SNC atuando no sentido contrrio ?

Neurnios centrais so fortemente dependentes de fatores trficos, que lhes


faltam neste caso porque no SNC, diferentemente do SNP, as clulas gliais que
produzem a mielina - OLIGODENDRCITOS - no os produzem como as
clulas de Schwann e os macrfagos.

MICROGLICITOS (Glicitos reativos), que chegam pela corrente sangunea:


No produzem molculas promotoras do crescimento
Liberam moleculas que inibem a regenerao
OLIGODENDRCITOS sintetizam protenas incorporadas rnielina central, que
apresentam forte efeito inibitrio do crescimento axnico:
So conhecidas como protenas Nogo, (acrstico da expresso inglesa no go, isto ,
proibido avanar).
Ao se ligar a molculas especficas posicionadas na membrana dos cotos proximais,
disparam uma cadeia de reaes intracelulares que terminam por imobilizar os cones
de crescimento
ASTRCITOS produzem proteoglicanos, glicoprotenas com forte ao antirregenerativa.
Formam uma verdadeira cicatriz que dificulta mecnica e quimicamente a progresso
dos axnios regenerantes.

PLASTICIDADE AXNICA

PLASTICIDADE AXNICA
Como vimos, a REGENERAO AXNICA resultado de uma ao drstica do
ambiente (uma leso) sobre um axnio se caracteriza pelo e crescimento do
coto proximal do mesmo axnio

As aes do ambiente podem provocar respostas plsticas de axnios no


diretamente atingidos e podem ocorrer aps aes sutis do ambiente: denominada
PLASTICIDADE AXNICA
O grau de plasticidade depende da idade do animal = reflete o grau de
desenvolvimento que o SN atravessa.
Deve se determinar o Perodo Crtico:
A plasticidade que ocorre no Perodo Crtico chamada de
PLASTICIDADE AXNICA ONTOGENTICA

TLAMO

Este sistema dotado de


plasticidade ontogentica,
porque se molda sob a
influncia do ambiente
luminoso durante o
desenvolvimento.

As bandas de dominncia ocular


podem ser demonstradas atravs de
experimentos que consistem na injeo
de substncias rastreadoras (fluxo
axoplasmtico antergrado) no olho
ou no tlamo de gatos ou macacos.
Essas substncias so interiorizadas
pelas clulas da retina ou do tlamo
acabam chegando ao crtex visual.

As bandas j esto
presentes, embora ainda
no to nitidas quanto nos
adultos.

As colunas brancas: so as regies


que apresentam o rastreador,
transportado pelos axnios que
veiculam as informaes
provenientes de um olho, e
que se originam dos neurnios
talmicos correspondentes.
As colunas escuras, no marcadas:
indicam as regies correspondentes
ao olho oposto.

Animais muito jovens, antes da abertura dos olhos

Animais adultos

CONCLUSO

O desenvolvimento das bandas de dominncia ocular est


submetido plasticidade ontogentica, porque controlado pelo
ambiente visual no qual se desenvolvem os animais.
Em termos ainda gerais: ocorre plasticidade axnica ontogentica
sempre que o ambiente influenciar de um modo ou de outro o
desenvolvimento normal.

Permanece um problema: No foram capazes de demonstrar


diretamente alteraes na morfologia dos axnios individuais
sob influncia do ambiente visual.

Animais recm-nascidos com sutura permanente nas plpebras de um


dos olhos logo aps o nascimento, at a maturidade.
Essa interveno experimental - mimetiza o que ocorre com crianas
portadoras de catarata congnita - faz com que o animal cresa sem
acesso ao mundo visual atravs do olho suturado, a no ser por alguma
luminosidade que atravessa as plpebrar fechadas.

A concluso agora pde ser mais firme: os animais recm-nascidos esto


submetidos plasticidade axnica ontogentica, uma vez que seus axnios
se desenvolvem sob controle e influncia do ambiente.

PERODO CRTICO

PERIODO CRTICO

No homem, desde o sculo 18 vrios relatos e observaes j apontavam a


existncia de uma fase na infncia durante a qual a influncia do ambiente
determinante para o estabelecimento das caractersticas fisiolgicas e
psicolgicas do indivduo.
Casos de "meninos selvagens", crianas encontradas na selva em companhia
de animais, aparentemente sem contato prvio com outros seres humanos:
H pelo menos 40 desses casos bem descritos.
Ressalta entre eles um trao comum: quanto mais tarde as crianas so
encontradas e submetidas ao ensino de uma lngua e outras habilidades
cognitivas, pior o seu desempenho.
Para o desenvolvimento da linguagem humana, o perodo crtico parece estenderse at a adolescncia.

PERIODO CRTICO: estudos experimentais


Etologistas e psiclogos estudaram o desenvolvimento de certos comportamentos sociais
em aves e em primatas:
Concluso: alguns deles dependem de experincias interativas com outros
membros da mesma espcie, durante o perodo crtico.
O canto de algumas aves s se estabelece se durante a in!ancia elas o ouvirem
de outras aves adultas da mesma espcie.
O reconhecimento de indivduos da mesma espcie e um adequado
comportamento social, tanto em aves como em macacos, s se estabelecem se
os animais puderem interagir com suas mes logo aps o nascimento,
sejam elas naturais ou adotivas.
O PERODO CRTICO do desenvolvimento dos circuitos binoculares, por exemplo, pde
ser determinado para o gato (entre o nascimento e o 42 ms de vida), para o macaco
(at o 2 ano de vida do animal) e para o homem (at 10 anos de idade).

PLASTICIDADE AXNICA DE ADULTOS:


BROTAMENTO COLATERAL ?
Experimento com Macacos:
1. Certo nmero de macacos adultos havia sido submetido a uma cirurgia
experimental em que as razes dorsais da medula correspondentes aos
membros superiores eram cortadas.
2. Biotrios da instituio quando estes foram invadidos por militantes radicais de
movimentos de proteo aos direitos dos animais, que depois conseguiram a
sustao judicial da pesquisa sob o argumento de maus-tratos infl igidos aos
macacos.
3. A nova pesquisa foi dirigida pelo fisiologista Michael Merzenich, e consistiu em
verificar se a regio do crtex cerebral que normalmente receberia as
informaes provenientes do brao mantinha suas caractersticas
funcionais,apesar da desnervao sensorial feita 1 O anos antes.

CONCLUSO:
O grupo de pesquisadores surpreendeu-se com a descoberta de que a regio
cerebral que representava o brao passara a conter uma nova
representao da face.
A face dos macacos, ento, havia adquirido uma dupla rea de representao
no crtex cerebral. As concluses de Merzenich foram as seguintes:

1. Os circuitos axnicos que normalmente veiculariam informaes do brao


no foram capazes de regenerar aps a interrupo das razes dorsais
correspondentes.
2. Os circuitos axnicos que veiculavam informaes da face - no atingidos
diretamente pela cirurgia apresentaram plasticidade, passando a ocupar
as regies cerebrais anteriormente dedicadas ao brao; e portanto.
3. O crebro de animais adultos seria dotado de plasticidade axnica.

PLASTICIDADE AXNICA DE ADULTOS: BROTAMENTO COLATERAL ?

EXPLICAES:
Brotamento colateral, ou seja, o aparecimento de ramos
colaterais nos axnios das regies no atingidas pela amputao,
e o seu crescimento em direo s regies cerebrais "vazias",
Plasticidade
axnica
no crebro
de indivduos
adultos
- psiclogo
de
que
anteriormente
recebiam
informaes
das
regies
amputadas.
origem indiana Vilayanur Ramachandran - ao estudar a fisiologia
sensorial de indivduos com membros amputados.

Explicao alternativa: as regies corporais vizinhas poderiam


ser normalmente
interconectadas,
essas conexes
SNDROME
DO MEMBROsendo
FANTASMA
mantidas "silenciosas" sob constante inibio. Com o
desaparecimento dos circuitos axnicos do membro amputado, a
inibio seria removida, e as conexes antes silenciosas
entrariam em funcionamento.

PLASTICIDADE DENDRTICA

Os dendritos so candidatos potenciais ocorrncia de plasticidade estrutural,


morfolgica, pois atuam como antenas receptoras das informaes transmitidas atravs
das sinapses de um neurnio a outro.
Existem evidncias de que essa suposio seja verdadeira.

Apenas as espinhas dendrticas so sujeitas plasticidade nos animais adultos,


enquanto nos animais em desenvolvimento tanto elas quanto os prprios troncos
dendrticos podem ser modificados por ao do ambiente.

. Desenvolvimento dendrtico = depende de um plano geral codificado no genoma do


neurnio:
Quando se separam neurnios imaturos do tecido nervoso embrionrio, dissociandoos uns dos outros e cultivando-os no laboratrio:
Eles so capazes de desenvolver suas rvores dendrticas de modo semelhante
ao normal.
Ex. Genoma determinar se o neurnio ser piramidal.
O ambiente capaz de interferir sobre esse plano geral sem modificar a
natureza piramidal do neurnio.
No entanto, pode determinar alteraes no nmero, no comprimento e na
disposio espacial das ramificaes dendrticas, bem como no nmero e na
densidade de espinhas.

EXPERIMENTO
H evidncias de que isso possvel:

Experimentos do neurocientista brasileiro Rafael Linden e seu colega ingls Hugh Perry.
1. Eles fizeram pequenos cortes com bisturi na retina de ratos recm-nascidos,
interrompendo os axnios de algumas clulas ganglionares
2. Eles criaram uma regio totalmente desprovida dessas clulas, mas apresentando
outras cujos axnios no foram atingidos
3. Depois de algumas semanas, estudaram a morfologia dendrtica das clulas
sobreviventes das margens dessa regio, comparando-a com a dos neurnios de
regies distantes da mesma retina.

4. Os neurnios ganglionares distantes apresentavam dendritos que emergiam do soma em


todas as direes, mas os neurnios das margens da leso apresentavam uma
rvore dendrtica deformada, com mais dendritos dirigidos para a regio lesada do que
para o lado no lesado.
5. Concluram: a) que deveria haver normalmente uma competio entre os dendritos
pelos aferentes de outras clulas retinianas, uniformemente distribudos em tomo do
corpo celular.

b) Deveria haver uma substncia trfica liberada pelas fibras aferentes: BDNF (Fator
Neurotrfico Derivado do Crebro) = FATOR MODULADOR DA MORFOLOGIA
DENDRTICA

PLASTICIDADE DENDRTICA EM ADULTOS


Em diferentes espcies de animais j se encontrou aumento do comprimento e do
nmero de ramificaes dendrticas, com concomitante aumento do nmero de
sinapses, em adultos submetidos a ambientes enriquecidos.
H relatos de correlao entre o nvel educacional e a complexidade dendrtica na
rea de Wernicke.
H relatos de maior complexidade dendrtica na regio cortical de representao dos
dedos da mo, em profissionais que os usam muito, como digitadores.

O que se pode concluir que a morfologia dendrtica bsica dos neurnios fixada
durante o desenvolvimento, e que uma vez consolidada, ela aceita influncia limitada
do ambiente, preferencialmente sobre as ramificaes mais finas e terminais = ESPINHAS
DENDRTICAS

ESPINHAS DENDRTICAS
So pequenas protruses que
emergem dos troncos dendrticos,
formadas por um talo fino com
extremidade esferoide

A principal descoberta dos ltimos anos foi que as espinhas dendrticas no so estticas,
mas sim altamente instveis e mveis. Ao longo de minutos, algumas espinhas dendrticas
aparecem em um pequeno campo de visualizao ao microscpio, e outras desaparecem.

PLASTICIDADE SINPTICA

Eric Richard Kandel


Nascido em Viena, 7 de Novembro de 1929.
um neurocientista austraco,
naturalizado estadunidense.
Kandel formou-se mdico,
especializou-se em psiquiatria,
mas abandonou a clnica para se dedicar s neurocincias.
ATIVIDADES:
Campo de atuao:
NEUROCINCIAS
Prmio(s):

Prmio Albert Lasker de Pesquisa Mdica Bsica (1983),


Medalha Nacional de Cincias (1988),
Prmio Wolf de Medicina (1999),
Nobel de Fisiologia/Medicina (2000)

Aplysia californica
Animal invertebrado

Uma espcie de caramujo marinho sem concha,


Muito abundante nas costas do Pacfico Norte
Foi amplamente uti lizado para estudos de plasticidade sinptica
Por que a aplsia?

Como todos os invertebrados, esse caramujo possui um sistema


nervoso simples, com apenas cerca de 20.000 neurnios e um
repertrio comportamental reduzido.

FORMAS DE APRENDIZAGEM:
Operaes de memria que o SN deve executar
HABITUAO (Aprendizagem no-associativa)
SENSIBILIZAO (Aprendizagem no-associativa)

1. HABITUAO: Quando o estmulo muito fraco, o reflexo ocorre


nas primeiras vezes em que aplicado, mas com a repetio a
contrao diminui e o reflexo acaba desaparecendo.
2. SENSIBILIZAO: Quando se apresenta um estmulo muito forte
uma vez, provocando a imediata retirada da parte estimulada, e
logo depois se toca de leve a mesma ou outra regio, ocorre uma
contrao ainda mais forte que a anterior.

3. SENSIBILIZAO DURADOURA: Quando o estmulo forte


aplicado vrias vezes, a Sensibilizao prolonga-se no tempo,
tomando-se duradoura. O animal passa semanas reagindo de
forma intensa a estmulos fracos, como se estivesse lembrando do
estmulo nocivo Aplicado anteriormente.

HABITUAO

SENSIBILIZAO

PLASTICIDADE SOMTICA
A NEUROGNESE COMO MECANISMO NEUROPLSTICO
A primeira dcada deste sculo tem apresentado mudanas radicais nos conceitos
fundamentais da Neurocincia.
Uma delas atingiu em cheio a ideia prevalente no sculo passado, de que em nenhuma
hiptese ocorreria neurognese no sistema nervoso de mamferos adultos.
Apareceram fortes evidncias de que um pequeno estoque de clulas-tronco permanece
ativo em certas regies como

O dogma da no proliferao dos neurnios adultos foi pela primeira vez abalado quando se
verificou que os epitlios sensoriais especializados retm alguma atividade proliferativa, ou
pelo menos mantm clulas precursoras neurais capazes de se diferenciar em neurnios
maduros.
o caso da mucosa olfatria, a estrutura celular do nariz responsvel pela captao das
molculas odorferas; da membrana basilar, o epitlio auditivo situado no ouvido interno, que
capta as ondas sonoras; e da membrana otoltica, um epitlio semelhante ao auditivo, mas
que nos d o "sentido" do equilbrio corporal, percebendo as alteraes de posio da cabea
em relao ao solo. Essas regies contm neurnios receptores altamente especializados,
clulas gliais e outras clulas de apoio

Mais difcil de explicar, entretanto, foi a descoberta surpreendente de que mesmo em


regies situadas dentro do encfalo existem ilhas proliferativas que se mantm ativas
depois de o desenvolvimento ontogentico terminar.

Trata-se de regies situadas na parede rostral dos ventrculos laterais, que geram
neurnios para o bulbo olfatrio\ e em uma camada celular do giro denteado do hipocampo,
alm de outras regies que demandam confirmao, como o hipotlamo\ a retina, a
substncia negraA e a amgdalaA.
A neurognese que ocorre no hipocampo e na zona subependimria do telencfalo
explica-se pela permanncia, nessas regies, de uma populao permanente de clulastronco.
Clulas-tronco so aquelas capazes de autorregenerao e multipotencialidade, isto
, capazes de ciciar continuamente gerando outras clulas-tronco e tipos celulares
maduros diversos. H clulas-tronco em graus diversos, desde aquelas totipotentes,
capazes de gerar qualquer tipo .celular do organismo e que existem apenas nos embries
mais precoces, at aquelas multipotentes mais restritas, capazes de gerar diversos
tipos celulares, mas dentro de um mesmo sistema orgnico.
Este o caso das clulas-tronco situadas no encfalo, que se supe sejam capazes de
gerar neurnios e glicitos de tipos diferentes.

A PLASTICIDADE COMPENSA ?

FIM