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Qualidade Do Ar Final
Qualidade Do Ar Final
Braslia
2013
Copyright 2012. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. permitida a reproduo parcial ou total desta obra, desde
que citada a fonte. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa)
1 edio, maro de 2013
Presidenta da Repblica
Dilma Rousseff
Ministro da Sade
Alexandre Padilha
Diretor-presidente
Adjunto do Diretor-Presidente
Diretores
Jos Agenor lvares da Silva
Jaime Csar de Moura Oliveira
Adjuntos
Neilton Arajo de Oliveira
Luciana Shimizu Takara
Chefe de Gabinete
Vera Maria Borralho Bacelar
Gerente-geral de Inspeo, Monitoramento da Qualidade, Controle e Fiscalizao de Insumos, Medicamentos e
Produtos, Propaganda e Publicidade
Bruno Gonalves Arajo Rios
Gerente de Inspeo e Certificao de Medicamentos, Insumos Farmacuticos e Produtos para Sade
Jacqueline Condack Barcelos
Redao
Nlio Czar de Aquino
Ilustraes
Joo Dimas Ribeiro
Nlio Czar de Aquino
Reviso
Jacqueline Condack Barcelos
Capa, projeto grfico e diagramao
Camila Medeiros (Uncom/Ascec/Anvisa)
Sugestes e crticas: guiasdaqualidade.gimep@anvisa.gov.br
PREFCIO
As informaes e diretrizes tcnicas bsicas apresentadas neste Guia da Qualidade foram fundamentadas em artigos
tcnicos, farmacopeias, normas tcnicas internacionais e estrangeiras e tambm na experincia adquirida pela Anvisa
em inspees conduzidas nos territrios nacional e estrangeiro. Elas devem ser consideradas como orientaes aos
fabricantes de medicamentos para eventuais necessidades de adequaes legislao vigente e tambm para que
busquem melhorias contnuas.
Uma vez que so feitas recomendaes para fabricantes de medicamentos estreis e no estreis, especial ateno
deve ser dada a certos termos empregados a fim de evitar interpretaes equivocadas. Os termos rea limpa e
rea classificada so reservados para instalaes submetidas a classificao e monitoramento quanto contagem
de partculas viveis e no viveis. A maioria das reas de produo de medicamentos no estreis no necessita
deste tipo de classificao, mas devem sempre ser projetadas e mantidas como reas controladas, ou seja, reas que
possuam condies e procedimentos definidos, controlados e monitorados para prevenir degradao e contaminao
de produtos.
Por vezes, no pertinente fazer afirmaes gerais e categricas sobre os requisitos tcnicos necessrios para
o cumprimento integral das Boas Prticas de Fabricao, pois as operaes e as instalaes produtivas variam
consideravelmente de tamanho e complexidade. Em tais situaes, foram feitas recomendaes para a adoo de
avaliaes de risco para determinar o impacto de procedimentos, de medidas de controle e de qualquer outra ao
na qualidade dos produtos fabricados.
A adoo de uma abordagem mais ampla baseada no risco em substituio ao cumprimento estrito dos requisitos
legais vem sendo bastante estimulada por autoridades reguladoras estrangeiras e foi incorporada neste documento.
Esta abordagem, embora no muito difundida nos documentos publicados pela Anvisa, deve ser considerada como
uma tendncia regulatria e sua adoo demonstra o comprometimento dos fabricantes com a qualidade, segurana
e eficcia de seus medicamentos e, consequentemente, com a sade da populao.
Apesar de direcionados a fabricantes de medicamentos em geral, muitos dos conceitos apresentados neste Guia da
Qualidade so tambm aplicveis a fabricantes de insumos farmacuticos e de produtos para sade.
Sumrio
PARTE 1
Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas
1. INTRODUO.......................................................................................................................... 8
2. PRINCIPAIS NORMAS TCNICAS SOBRE AVAC.......................................................................... 8
3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR............................................................................................ 9
3.1. Captao de Ar Externo (Ar Fresco)............................................................................................... 11
3.2. Unidade de Tratamento de Ar........................................................................................................ 11
3.2.1. Ventilao...................................................................................................................................... 11
3.2.2. Desumidificao e Umidificao . ..................................................................................................... 11
3.2.3. Filtros............................................................................................................................................ 12
3.2.3.1. Classificao dos Filtros Grossos, Mdios e Finos............................................................................. 13
3.2.3.2. Classificao dos Filtros Absolutos.................................................................................................. 13
3.2.3.3. Monitoramento e Trocas de Pr-Filtros............................................................................................ 13
3.2.3.4. Monitoramento e Trocas de Filtros HEPA......................................................................................... 14
3.3. Dutos............................................................................................................................................. 14
3.4. reas de Produo......................................................................................................................... 15
3.4.1. Requisitos de Acabamento............................................................................................................... 15
3.5. Renovao e Recirculao do Ar................................................................................................... 16
3.6. Sistemas de Exausto e Extratores............................................................................................... 17
PARTE 2
Monitoramento ambiental em reas limpas
1. INTRODUO.......................................................................................................................... 39
2. Monitoramento de Partculas No Viveis...................................................................... 40
2.1. Procedimentos para Monitoramento de Partculas no Viveis.................................................... 40
2.2. Anlise dos Dados do Monitoramento Rotineiro de Partculas no Viveis................................... 42
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS.................................................................................................... 53
PARTE 1
Sistemas de tratamento de ar e reas produtivas
1. INTRODUO
Os sistemas de aquecimento, ventilao e ar condicionado (AVAC), muitas vezes referenciados pela sigla em ingls
HVAC (heating, ventilation and air-conditioning) ou comumente como sistemas de tratamento de ar, possuem um
papel importante na qualidade de produtos farmacuticos. Esses sistemas, alm de oferecerem proteo ao produto
durante etapas de produo, tambm fornecem condies confortveis e seguras aos operadores e protegem o meioambiente de contaminantes provenientes do processo fabril.
Desenhos dos sistemas de tratamento de ar influenciam significativamente no projeto de arquitetura de uma
planta produtiva, uma vez que estes sistemas devem estar estreitamente vinculados com as posies, localizaes
e dimensionamento de reas produtivas, de antecmaras e de portas. Devido diversidade dos requerimentos
tcnicos existentes para as diferentes categorias de medicamentos, necessrio que no projeto de reas produtivas e
respectivos sistemas AVAC leve-se tambm em conta a criticidade dos produtos que nela sero fabricados.
Portanto, o planejamento uma etapa essencial na idealizao de um projeto arquitetnico, e alteraes psconstruo, alm de dispendiosas, dificultam e por vezes inviabilizam o cumprimento integral das Boas Prticas de
Fabricao (BPF).
A preveno das contaminaes cruzada, microbiana ou de qualquer outra fonte, uma considerao essencial
a ser feita durante a elaborao de um projeto para construo de um sistema AVAC. Parmetros importantes
relacionados aos sistemas AVAC que podem afetar a qualidade de produtos farmacuticos durante as etapas de
produo ou armazenamento, tais como temperatura, umidade, diferenciais de presso e renovao e limpeza do ar,
devem ser adequadamente projetados, controlados e monitorados.
Refrigerating and Air-conditioning Engineers, Inc. (ASHRAE), ou das normas europeias EN. No Brasil, as normas
tcnicas so elaboradas e publicadas pela Associao Brasileira de Normas Tcnicas (ABNT).
As normas publicadas pela ABNT trazem conceitos importantes para o fortalecimento do desenvolvimento
tecnolgico nacional. A norma ABNT vigente que regulamenta as atividades de condicionamento de ar a NBR
16.401. Essa norma, que possui diferentes partes, aplicvel a instalaes de sistemas de ar-condicionado em geral e,
nos dispositivos no conflitantes, tambm aos sistemas de condicionamento de ar especiais, tais como de industriais
e de salas limpas, regidos por outras normas. Como normas especficas relevantes, cumpre destacar a NBR ISO
14.644, que trata de testes especficos a serem realizados na construo e na manuteno de reas limpas. Outra
norma tcnica especfica cujo contedo relevante ao tema deste Guia da Qualidade a ISO 14.698, que apesar
de no prescrever recomendaes especficas para construo, trata de requisitos para controle da biocontaminao
em reas limpas e outras reas controladas associadas.
Alm das normas publicadas pela ABNT, so publicadas Resolues da Diretoria Colegiada (RDC) da Agncia
Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa), que em seus meandros tratam da qualidade do ar requerido para o
abastecimento de reas utilizadas na fabricao e armazenamento de produtos sujeitos a vigilncia sanitria. As normas
da Anvisa relacionadas s Boas Prticas de Fabricao so frequentemente oriundas de documentos tcnicos publicados
pela Organizao Mundial da Sade (OMS), que so chamados de Techinical Reports Series (TRS). Por vezes, so
tambm utilizados como referncias os documentos tcnicos publicados por outras autoridades estrangeiras e entes
internacionais, tais como o Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) e o International Conference on Harmonisation
of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH).
Nos normativos publicados pela Anvisa so estabelecidos critrios para instalao e manuteno de sistemas AVAC,
cujo descumprimento configura-se infrao sanitria. Tais critrios podem por vezes ser mais abrangentes e rigorosos
que os definidos nas normas ABNT, uma vez que diferentemente de muitas destas normas, as RDCs das Anvisa
so especficas para determinados segmentos produtivos e objetivam prioritariamente a fabricao de produtos
com qualidade, segurana e eficcia para o consumo da populao. Portanto, as normas ISO devem ser utilizadas
em complemento s Resolues publicadas pela Anvisa, e no devem ser consideradas isoladamente ou mesmo se
sobreporem s RDCs quando houver dispositivos conflitantes.
3. SISTEMA DE TRATAMENTO DE AR
O AVAC uma tecnologia destinada a proporcionar conforto e tambm qualidade do ar interior aceitveis em
ambientes fechados. O termo AVAC refere-se s trs funes principais da tecnologia, que so aquecimento,
ventilao e ar condicionado.
A qualidade do ar interior depende da contaminao do ar exterior (ar fresco) que entra no edifcio, da eficincia
do sistema AVAC em remover contaminantes do ar, e das atividades realizadas nas reas internas (poluio causada
por materiais de construo, equipamentos, pessoas etc.).
O projeto e a especificao dos sistemas de AVAC ficam normalmente a cargo de engenheiros especialistas, porm
devido s regras sanitrias especficas, particularmente importante que na concepo dos projetos de edifcios e
laboratrios participem outros profissionais, principalmente aqueles que exeram atividades relacionadas a Garantia
da Qualidade e Produo.
Para atender aos requisitos de qualidade de ar em reas produtivas, vrias funes esto associadas aos sistemas
de tratamento de ar, tais como aquecimento, arrefecimento, umidificao, renovao, filtragem, ventilao e
desumidificao. Os sistemas podem ainda incluir outras funes, tal como a de pressurizao do ar no interior de
determinado espao.
De forma geral, os sistemas de tratamento de ar utilizados para o abastecimento de plantas produtoras de
medicamentos podem ser divididos em subsistemas. Os principais subsistemas, do ponto de vista das BPF, esto
representados na figura 1 e sero discutidos em detalhes nas prximas subsees.
10
3.2.1. Ventilao
As principais funes da ventilao so fornecer ar limpo (ar fresco) e, assim, fornecer movimentao e renovao
adequada do ar, de forma a atender as necessidades dos ocupantes e diluir e remover os contaminantes gerados no
interior de salas, alm de participar da criao e manuteno de diferenciais de presso entre reas.
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No recomendada a utilizao de umidificadores do tipo de bandeja aquecida, uma vez que neste sistema h a
permanncia de gua morna estagnada, que uma fonte potencial para crescimento de micro-organismos. Outros
umidificadores, tais como sistemas de evaporao, atomizadores e sprays dgua no devem ser usados porque
tambm oferecem risco de contaminao microbiana.
3.2.3. Filtros
A filtragem do ar est sempre presente em sistemas AVAC, com objetivo de prover ar com nveis aceitveis de
contaminantes particulados ao interior de uma instalao. O grau de pureza do ar pode ser obtido atravs da
correta utilizao de filtros nas UTA, nos dutos de abastecimento e retorno e tambm na tomada de ar exterior. O
dimensionamento correto do sistema de filtragem determinante para o estabelecimento de padres de limpeza de
reas e para a reduo de partculas no ar a nveis aceitveis.
As normas tcnicas de filtros comearam a aparecer na dcada de 1980, mas passaram por grandes mudanas, a
exemplo das alteraes das nomenclaturas de filtros grossos, finos e mdios (tabela 1) e de filtros HEPA (tabela 2).
NBR 6401:1980
Nomenclatura
GO
G1
G2
G3
F1
F2
F3
-
Eficincia (%)
30 - 59
60 - 74
75 - 84
85 e acima
40 - 69
70 - 89
90 e acima
-
EN 779:2002
ABNT NBR 16401:2008
Nomenclatura
G1
G2
G3
G4
F5
F6
F7
F8
F9
Eficincia (%)
50 <Am< 65
65<Am<80
80<Am<90
90<Am
40<Em<60
60<Em<80
80<Em<90
90<Em<95
95<Em
EN 779:2012
ABNT NBR 16101:2012
Nomenclatura
G1
G2
G3
G4
M5
M6
F7
F8
F9
Eficincia (%)
50 < Am < 65
65 < Am < 80
80 < Am < 90
90 < Am
40 < Em < 60
60 < Em < 80
80 < Em < 90
90 < Em < 95
95 < Em
Tabela 1. Comparao entre a nomenclatura utilizada para classificao de filtros em diferentes normas e verses.
Nota: tabela apenas ilustrativa, uma vez que no foram levadas em considerao as diferenas entre os ensaios realizados
para fins de determinao da eficincia dos filtros.
EN 1822:2009
Nomenclatura
E10
E11
E12
H13
H14
Eficincia (%)
> 85
> 95
> 99,5
> 99,95
> 99,995
EN 1822:2002
Nomenclatura
H10
H11
H12
H13
H14
Eficincia (%)
> 85
> 95
> 99,5
> 99,95
> 99,995
Eficincia (%)
85 Ef 94,9
95 Ef 99,6
Ef > 99,7
Tabela 2. Comparao entre diferentes verses das normas para as diferentes nomenclaturas e valores de eficincia (Valores Globais).
Nota: tabela apenas ilustrativa, uma vez que no foram levadas em considerao as diferenas entre os ensaios realizados
para fins de determinao da eficincia dos filtros.
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As nomenclaturas utilizadas para filtros so diretamente relacionadas aos mtodos empregados nos testes de
eficincia. Dessa forma, referir-se apenas a eficincia dos filtros pode levar a equvocos, como por exemplo, a
utilizao de mtodos de ensaio diferentes pode resultar em diferentes valores de eficincia para o mesmo filtro.
Assim sendo, as nomenclaturas de filtros devem ser sempre claramente descritas em documentos formais e devem-se
utilizar preferencialmente as classificaes definidas nas verses vigentes da EN 779 e da EN 1822, ou nas normas
ABNT equivalentes.
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O monitoramento dos pr-filtros feito com o auxlio de medidores de diferenciais de presso (analgicos,
digitais ou sistemas supervisrios), que medem a presso de saturao. A presso de saturao um indicativo da
quantidade de material particulado depositado no filtro que leva ao aumento da resistncia a passagem do ar. Os
fornecedores de filtros normalmente indicam um valor mximo de referncia para esse parmetro, sendo que valores
mais restritivos podem ser adotados. Atingidos esses valores e no sendo possvel a limpeza sem comprometimento
de eficincia, os filtros devem ser substitudos.
Para estabelecer adequadamente a periodicidade de monitoramento dos pr-filtros devem ser considerados os dados
histricos obtidos durante um perodo de monitoramento mais intensivo. Sempre que algum desvio for detectado
nos filtros, o seu impacto deve ser investigado e registrado.
3.3. Dutos
As UTA esto ligadas a dutos de AVAC, que tanto distribuem o ar condicionado pelo edifcio como retornam o ar
de extrao s UTA. No entanto, ocasionalmente, uma UTA pode insuflar e extrair o ar para o espao a ventilar
diretamente, sem passar por dutos.
Os sistemas de dutos de abastecimento e retorno so frequentemente revestidos por mantas trmicas, a fim de evitar
o ganho ou perda de calor do ar tratado. Os dutos, incluindo os utilizados para descarte do ar, devem ser submetidos
a um programa peridico de manuteno e limpeza, de forma a garantir a ausncia de vazamentos e tambm que
no haja acmulo de contaminantes no sistema.
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15
Os forros por sua vez devem obedecer a critrios de estanqueidade, continuidade, uniformidade e no liberao de
partculas.
H diversos tipos de materiais de acabamento disponveis comercialmente, que devem ser selecionados considerando
as necessidades do processo e tambm as suas resistncias aos processos produtivos e de limpeza. Alguns exemplos
so ao inox para revestimento de paredes e bancadas; ao galvanizado pintado para revestimento de paredes;
laminado melamnico para revestimento de paredes e bancadas; epxi para revestimento de paredes e piso; vinil
para revestimento de piso; alumnio anodizado para revestimento de portas e cantos; vidro para janelas e divisrias;
e silicone para vedao de juntas.
1
2
reas utilizadas para a fabricao de medicamentos contendo diferentes insumos farmacuticos ativos.
reas utilizadas para a fabricao de um nico medicamento e, portanto nelas manipulado apenas um
insumo farmacutico ativo.
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devem ser removidos o mais prximo possvel da sua fonte de gerao. Sistemas de extrao em locais de trabalho, tais
como pontos de ventilao e extratores de alta velocidade fixos ou com braos articulados, devem ser empregados.
Porm, somente pontos de extrao podem no ser suficientes para capturar toda a contaminao gerada. Nestes
casos, fluxos unidirecionais devem ser usados para ajudar a remov-los.
Os extratores de ps devem ser projetados para que tenham velocidade suficiente para garantir que a poeira seja
retirada do ponto de gerao e no se acumule nos dutos de exausto. Adicionalmente, verificaes peridicas
devem ser feitas de modo a garantir que no h acumulo de ps na tubulao. A velocidade do ar normalmente
definida de acordo com a densidade do p a ser extrado, ou seja, quanto mais denso for o p, maior dever ser
a velocidade do ar. A direo do fluxo de ar deve ser escolhida, e documentada em procedimentos, de tal forma
que o operador no fique exposto ao p, e tambm de forma que o operador no coloque em risco a qualidade e a
segurana do produto.
Em uma sala operando com um padro de ar turbulento, o ar introduzido por difusores localizados no teto deve ser
removido ao fundo da sala, em uma posio prxima ao piso para ajudar a limpar a sala. O fluxo correto desse ar
pode ser verificado por meio de testes de fumaa.
Quando so manipulados produtos particularmente perigosos, cuidados adicionais para controle da gerao de
contaminantes podem ser necessrios, tais como o uso de gloveboxes e isoladores.
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Figura 3 Exemplo de desenho esquemtico da distribuio das UTA que abastecem uma instalao produtiva.
Os laboratrios de controle de qualidade devem ser separados das reas de produo, o que inclui a necessidade de
sistemas de tratamento de ar independentes. Caso haja qualquer tipo de compartilhamento, dever ser demonstrado
por meio de uma avaliao de risco que no h impacto negativo na qualidade e segurana dos produtos fabricados
e na confiabilidade dos resultados das anlises realizadas. Porm, os biotrios e as reas utilizadas para ensaios
biolgicos, microbiolgicos (principalmente aquelas utilizadas para realizao de testes de promoo de crescimento
de meios de cultura) ou de radioistopos devem obrigatoriamente ser separados de reas produtivas e tambm uns
dos outros.
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Classe
G4
F5
F5
G3 + F6
F5
G3 + F8
F5
G4
F5
G4
F5
G4
G3 + F6
G3
G3 + F6
G3 + F7
G3 + F8
Quadro 1 Filtrao recomendadas em sistemas de ar que abastecem ambientes pblicos (Extrado da NBR 16401-3).
Os fabricantes de medicamentos, por sua vez, devem determinar e demonstrar o uso adequado de filtros em suas
instalaes. O nvel de proteo e de limpeza de ar para diferentes reas deve ser determinado de acordo com o
produto a ser fabricado, com o processo fabril e com a susceptibilidade do produto a degradao.
As reas utilizadas para realizao de etapas de produo de medicamentos no estreis no necessitam de
classificao quanto contagem de partculas viveis e no viveis. Porm, apesar de no serem necessrios testes
para classificao, essas reas devem ser desenhadas de tal forma que atendam a grau D nas condies em repouso
(at-rest condition). A OMS, em seu guia para sistemas AVAC para fabricantes de formas farmacuticas no estreis
(anexo 5 do TRS 961, publicado em 2011), elenca diferentes nveis de proteo que devem ser empregados de
acordo com a exposio dos produtos ao ambiente. Para cada um desses diferentes nveis de proteo (Quadro 2)
foram feitas recomendaes sobre a sequncia e a eficincia dos filtros a serem utilizados (Quadro 3).
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Nvel
1
2
3
Condio
Geral
Exemplos de reas
reas Gerais com organizao e manuteno normais onde no h risco de contaminao
do produto. Ex. almoxarifado.
Protegida rea protegida na qual so tomadas precaues para proteger as matrias-primas ou o
produto de contaminao direta ou indireta ou degradao. Ex. Embalagem secundria,
primeiro estgio de troca de roupas.
Controlada rea controlada em que condies ambientais esto definidas, controladas e monitoradas
para prevenir contaminao ou degradao de matrias-primas ou produtos. Ambientes em
que h exposio das matrias-primas, componentes ou produto ao ambiente, assim como
reas de lavagem de equipamentos e de armazenamento de partes de equipamentos que tm
contato com o produto.
Quadro 4 Necessidades mnimas de elementos filtrantes para reas limpas com diferentes graus de limpeza.
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24
25
O conceito de substituio do ar (baixa presso e alta velocidade do ar entre diferentes reas) no um mtodo de
escolha para evitar disperso de contaminantes slidos ou fumaas em uma rea produtiva, devido dificuldade de
medio do fluxo de ar entre diferentes reas. Esse conceito normalmente encontrado em processos produtivos
que geram grandes quantidades de p. Este princpio reside em abastecer ar nos corredores produtivos, que
posteriormente adentra as salas produtivas por meio de grelhas em portas (ou mesmo portas abertas) e extrado
ao fundo dessa sala. A velocidade do ar deve ser alta o suficiente para evitar turbulncia do ar. Apesar de no
recomendado e pouco usado, esse conceito ainda existe em plantas produtivas antigas.
Quando apropriado, devem ser utilizadas barreiras impermeveis (chamadas conceitualmente de barreiras fsicas)
para prevenir contaminao entre duas diferentes zonas. Exemplos dessa tecnologia so os sistemas fechados
(isoladores e gloveboxes) e sistemas de transferncia por bombas peristlticas ou a vcuo.
Instalaes de fabricao devem normalmente ser mantidas a uma presso positiva em relao ao ambiente exterior,
para limitar a entrada de contaminantes. Quando instalaes necessitarem ser mantidas a presses negativas em
relao presso ambiente, cuidados adicionais devem ser tomados, tais como a escolha da localizao da planta
produtiva, que deve ser cuidadosamente feita considerando-se as reas circundantes. Deve-se tambm dar ateno
especial a estrutura de construo dessas instalaes, que deve ser bem selada. reas de presso negativa devem, na
medida do possvel, ser encapsuladas por reas circundantes que possuam insuflamento ativo de ar, de modo que
apenas o ar limpo possa infiltrar-se na rea controlada.
A escolha dos diferenciais de presso deve ser realizada considerando o produto e/ou o mtodo produtivo empregado
e, portanto cada instalao deve ser individualmente avaliada de acordo com o produto manuseado e nvel de
proteo exigido. Exemplos de escolhas de diferencias de presso esto elencados no quadro 5.
Categorias de produtos
Slidos
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4.9. Exausto de Ar
prefervel que a exausto do ar insuflado em reas produtivas seja feita em um nvel baixo da sala (exemplo A da
figura 8). Caso contrrio, o sistema deve prover um alto nmero de trocas de ar.
Pontos de captao do ar de exausto localizados no teto (exemplo B da figura 8) podem ser empregados apenas em
reas quando a gerao de partculas baixa. Essa posio de exausto no recomendada para reas que necessitam
de maior grau de limpeza, tais como reas limpas.
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29
Ambiente de
produo BPF
Proteo do Produto
Proteo de
operadores
Proteo do
Ambiente
Contaminao
(produto e
operadores)
Evitar descarte de
ps
Proteo do produto
contra contaminao
cruzada
Evitar descarte de
fumaa
Corretas
temperatura e
umidade
Condies de
conforto aceitveis
Evitar descarte de
efluentes
SISTEMAS
VALIDAO DO SISTEMA
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Figura 10 Requisitos de proteo ao produto versus o risco teraputico associado aos produtos.
31
32
8.2. Qualificao
As atividades de comissionamento so, por essncia, uma avaliao feita para assegurar que o sistema ou equipamento
tenha sido projetado, instalado e opere corretamente do ponto de vista da engenharia. O termo qualificao
empregado para definir os testes necessrios para assegurar que o sistema ou equipamento tenha sido projetado,
construdo e opere dentro dos limites de aceitao para os parmetros identificados como crticos para a qualidade,
segurana e eficcia do produto, ou seja, que o sistema opere de acordo com as regras de Boas Prticas de Fabricao.
Desta forma, uma abordagem baseada em risco deve ser adotada para identificar os requisitos mnimos para a
qualificao do sistema AVAC, tendo em vista os produtos fabricados e processos desenvolvidos nas reas produtivas.
A qualificao do sistema de tratamento de ar deve ser descrita em um plano mestre de validao (PMV). Devem
ser definidas e documentadas a natureza e a extenso da qualificao, assim como os respectivos protocolos de testes
a serem seguidos, os resultados obtidos e concluses. Devem tambm ser anexados aos registros de qualificao os
desenhos das UTA, desenhos das reas de produo, desenhos contendo informaes sobre os diferencias de presso
entre diferentes reas, desenhos das reas produtivas contendo informaes sobre onde so alocados os dispositivos
de contagem de partculas e demais pontos de amostragem, etc.
Etapas da qualificao do sistema de ar devem incluir as qualificaes do projeto (QP), instalaes (QI), operaes
(QO) e desempenho (QD). Os parmetros crticos e no crticos devem ser determinados por meio de uma anlise
de risco para todos os componentes do sistema de tratamento de ar, incluindo seus subsistemas e seus dispositivos
de controles. Qualquer parmetro, ou mesmo algum componentes do sistema, que possa afetar a qualidade do
produto deve ser considerado como crtico e includo no processo de qualificao. Sistemas considerados como
no crticos e seus componentes no necessariamente exigem qualificao, mas devem seguir as Boas Prticas de
Engenharia.
Uma avaliao precisa e fundamentada para a diferenciao entre os parmetros crticos e no crticos necessria
para evitar que a qualificao se torne desnecessariamente complexa ou no cumpra com as necessidades mnimas
do processo e produto. Um exemplo dessa abordagem est descrita a seguir.
Exemplo: A condio de limpeza das salas de produo considerada crtica e, por isso, as
taxas de renovao do ar e os filtros HEPA devem ser considerados parmetros crticos e exigem
qualificao. Os componentes tais como o ventilador que gera o fluxo de ar e os filtros primrios
e secundrios no so parmetros crticos, e podem no exigir qualificao operacional. Nestes
casos, um programa de manuteno e monitoramento adequado suficiente.
Deve haver um procedimento descrevendo a forma de avaliao do impacto de mudanas no sistema de tratamento
de ar, assim como em seus componentes e controles que possam afetar parmetros crticos.
A condio do projeto, faixas normais de operao, limites de alerta e de ao devem ser definidos e serem realista.
Resultados fora dos limites especificados (por exemplo, desvios acima dos limites de ao) devem ser documentados
formalmente e seus impactos devidamente investigados.
Para uma instalao farmacutica, com base em uma avaliao de risco, alguns dos parmetros tpicos do sistema de
AVAC que devem ser qualificadas podem incluir temperatura; umidade relativa do ar; fornecimento de quantidades
de ar para todos os difusores; retorno de quantidades de ar ou exausto do ar; nmero de trocas de ar nas salas;
diferenciais de presso entre diferentes reas; padres de fluxo de ar; velocidades de fluxo unidirecional; velocidade
dos sistemas de conteno; testes de penetrao de filtros HEPA; contagem de partculas; taxas de limpeza das salas
(renovao do ar); contagem de contaminantes microbianos no ar e em superfcies; operao de remoo de ps e;
sistema de alerta ou alarme. O quadro 7 fornece vrios testes que devem ser considerados para fins de qualificao
e tambm referncias a serem seguidas nas suas condues.
33
Parmetro testado
Teste de contagem de partculas
(Vericao da limpeza de salas limpas)
34
8.2.2. Diferenas entre as classificaes ISO 14644 e guias de BPF para reas limpas
A norma ISO define diferentes nveis de limpeza (classes ISO) de acordo com a quantidade de partculas de
diferentes tamanhos suspensas em um metro cbico de ar de uma determinada rea limpa (tabela 3). No entanto,
estas classes no so especficas para a condio de realizao do teste (em repouso ou em operao) e tambm
no guardam relao com limites de partculas viveis (contaminao microbiana).
Nmero de
classificao
ISO
ISO Classe 1
ISO Classe 2
ISO Classe 3
ISO Classe 4
ISO Classe 5
ISO Classe 6
ISO Classe 7
ISO Classe 8
ISO Classe 9
0,2 m
2
24
237
2 370
23 700
237 000
0,3 m
0,5 m
1 m
5 m
10
102
1 020
10 200
102 000
4
35
352
3 520
35 200
352 000
3 520 000
35 200 000
8
83
832
8 320
83 200
832 000
8 320 000
29
293
2 930
29 300
293 000
Tabela 3 Classificao de reas de acordo com as classes de limpeza do ar para partculas em suspenso (Fonte: ISO 14644-1).
Para cumprir com os requisitos de Boas Prticas vigentes para fabricao de medicamentos, a classificao de uma
rea limpa deve ser determinada de acordo com a quantidade de partculas no viveis e viveis em duas diferentes
condies de realizao dos testes (em operao e em repouso). Por este motivo, os critrios de classificao
de reas frequentemente impostos pelas Resolues publicadas pela Anvisa utilizam a classificao das reas em
graus A, B, C e D. Destas classificaes, alm das condies de realizao dos testes (em operao e em repouso),
inferem-se os critrios de limites de partculas no viveis de duas dimenses definidas (quadro 8) e tambm limites
de contaminao microbiana (quadro 9).
35
Em operao
5 m
20
29
2.900
29.000
0,5 m
3.520
352.000
3.520.000
No definido
5 m
20
2.900
29.000
No definido
Amostra de Ar
(cfu/m3)
A
B
C
D
<1
10
100
200
Placas
(dimetro de 90
mm) (cfu/4 horas)
<1
5
50
100
Placas de contacto
(dimetro de 55
mm) cfu/placa
<1
5
25
50
Impresso de luva
de 5 dedos cfu/luva
<1
5
-
Quadro 9 Limites recomendados para avaliao da contaminao microbiolgica em reas classificadas como Graus A, B, C e D.
A classificao de reas limpas em classe 100, 10.000 e 100.000 foi estabelecida pela U.S. Federal Standard 209. Tal
classificao era diretamente relacionada com nmero mximo permitido de partculas de 0,5 m em suspenso em
um p cbico de ar. Posteriormente, a FS 209-E foi substituda pela norma ISO 14644. Mesmo com a substituio,
em 2004 a Agncia norte-americana responsvel pela regulao do mercado farmacutico (FDA) publicou
o documento FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good
Manufacturing Practice, que continuava a utilizar a terminologia estabelecida pela FS 209, mas apresentava uma
tabela com correlao com a classificao ISO. Conforme o documento da FDA, a definio da classificao da sala
limpa (100, 1.000, 10.000 ou 10.000) deveria ser realizada para partculas de 0,5 m em suspenso no ar e eram
considerados os valores de partculas viveis obtidos a partir da amostragem ativa do ar e de placas de sedimentao.
Apesar das tendncias de alterao na classificao habitual dos EUA, que tendem a adotar as normas ISO
relacionadas, ainda usual a categorizao da limpeza de reas em Classes 100, 10.000 e 100.000. A equivalncia
entre esses diferentes tipos de classificao, na condio em repouso, est descrita no quadro 10.
36
OMS - BPF
Grau A
Grau B
Grau C
Grau D
EC GMP
Grau A
Grau B
Grau C
Grau D
Quadro 10 Comparao entre os diferentes sistemas de classificao de reas limpas (considerando partculas de 0,5 m ou
maior) em repouso (Fonte: EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex
1 - Manufacture of Sterile Medicinal Products. Novembro de 2008).
8.3. Requalificao
Os testes necessrios e a frequncia de realizao de tais testes para fins de requalificao peridica de reas produtivas
(salas limpas ou no) devem ser determinados por meio de uma avaliao de risco. Deve tambm estar prevista
em procedimento a necessidade de requalificaes quando qualquer alterao que possa afetar o desempenho do
sistema realizada.
Se forem adotados procedimentos de economia de energia, tais como a reduo do fluxo de ar durante horas em que
no h atividades de produo, elas devero ser acompanhadas de algumas medidas de precauo, a fim de garantir
que os sistemas voltem a funcionar de acordo com condies ambientais adequadas necessrias ao processo e ao
produto. Estas medidas devem ser baseadas em uma avaliao de risco para assegurar que no h possibilidade de
qualquer impacto negativo sobre a qualidade dos produtos fabricados.
Como referencia para requalificao de reas limpas, podem ser adotadas as periodicidades previstas na ISO 146442 (Quadros 11 e 12). Deve ser observado que testes considerados opcionais pela ISO (Quadro 12), dependendo
do risco relacionado, podem ser obrigatrios sob o ponto de vista das Boas Prticas de Fabricao (ex.: teste
de integridade dos filtros HEPA instalados). Frequncias alternativas mais brandas, se utilizadas, devero ser
fundamentadas em uma anlise de risco.
37
Diferencial de presso
Volume de fluxo de ar
ou Velocidade do ar
Classe
A, B
ISO 5
C, D
> ISO 5
Todas as Classes
Todas as Classes
Intervalo Mximo
6 meses
Procedimento do teste
ISO 14644 -1 anexo B
12 meses
12 meses
12 meses
Quadro 11 Frequncia de testes obrigatrios para requalificao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2.
Cronograma de testes opcionais (Anexo A ISO 14644-2)
Parmetro de Teste
Teste de vazamento
de filtros HEPA
Vazamentos/Conteno
Recuperao
Visualizao de fluxo
de ar (smoke test)
Classe
Todas as Classes
Intervalo Mximo
24 Meses
Procedimento do teste
ISO 14644-3 Anexo B.6
Todas as Classes
Todas as Classes
Todas as Classes
24 Meses
24 Meses
24 Meses
Quadro 12 Frequncia de testes opcionais para requalificao de reas limpas, de acordo com a ISO 14644-2.
38
PARTE 2
Monitoramento ambiental em reas limpas
1. INTRODUO
Apesar de no ser considerada neste Guia da Qualidade, a necessidade da realizao de monitoramento ambiental
de reas utilizadas na produo de medicamentos no estreis deve ser criticamente considerada. O objetivo
principal deve ser avaliar o perfil microbiolgico dessas reas, considerando essencialmente a susceptibilidade de
contaminao dos medicamentos nelas fabricados. Portanto, com base em uma anlise de risco, devem ser definidas
e documentadas a natureza, a periodicidade e a extenso do monitoramento.
A qualidade construda em um produto quando o processo, as instalaes e os equipamentos utilizados so
desenhados de forma a minimizar ou eliminar os riscos potenciais de contaminao. Abordagens modernas de
produo incluem tambm a avaliao sistemtica de vulnerabilidades em potencial do processo e como as atividades
rotineiras podem interagir entre si.
Um monitoramento ambiental (MA) cuidadosamente planejado e executado fornece uma maior garantia de
qualidade de um produto, principalmente quando este fabricado por processo assptico. No entanto, a avaliao
dos dados de controle ambiental apenas uma de uma srie de medidas utilizadas para indicar o estado do controle de
um processo de fabricao. Cabe ressaltar que o monitoramento ambiental no uma medida direta de esterilidade
de produtos devido variabilidade inerente dos mtodos de monitoramento ambiental e, mais importante, falta
de correlao direta entre os nveis numricos especficos de monitoramento ambiental e esterilidade de um lote.
O MA representa uma importante ferramenta para avaliao da eficcia das medidas de controle de contaminao
para a identificao de ameaas especficas para a qualidade e a segurana dos produtos fabricados. Portanto, os
resultados do monitoramento ambiental devem invariavelmente ser considerados para a deciso se um lote pode
ser liberado.
O MA fornece dados do perfil microbiano existente nas reas limpas e dados que permitem identificar novas
tendncias de contagens microbianas e crescimento de uma microflora dentro das salas limpas ou ambientes
controlados. Os resultados obtidos com o MA fornecem informaes sobre a construo fsica da sala, o desempenho
do sistema AVAC, procedimentos de paramentao e limpeza dos operadores, equipamentos e as operaes de
limpeza.
O monitoramento da contagem de partculas totais no viveis em ambientes limpos, mesmo com a utilizao de
instrumentao eletrnica que geram registros contnuos (monitoramento on-line), no fornece informaes sobre
o contedo microbiolgico do ambiente. Os micro-organismos transportados pelo ar no ficam livremente em
suspenso ou individualmente como clulas, mas frequentemente esto associados com partculas de 10 a 20 m.
Contagem de partculas bem como as contagens microbianas nos ambientes controlados varia de acordo com o
39
local da amostragem e as atividades que esto sendo realizadas durante a amostragem. Portanto, o monitoramento
de partculas no viveis e viveis uma funo de controle importante porque ambos so importantes para atingir
os requisitos de materiais particulados e esterilidade em produtos injetveis.
Programas de monitoramento microbiolgicos em ambientes controlados devem avaliar a eficcia dos
procedimentos de limpeza e sanitizao e das pessoas que os executam. O monitoramento microbiolgico,
independentemente do grau de sofisticao, no capaz de identificar e quantificar todos os contaminantes
microbianos presentes nesses ambientes controlados. No entanto, o monitoramento de rotina deve fornecer
informaes suficientes para determinar que o ambiente controlado est operando dentro de um estado de
controle adequado.
2. M
Procedimentos de amostragem de partculas no viveis podem ser realizados por integrantes do departamento de
Controle da Qualidade, Garantia da Qualidade, Produo ou outro com treinamento e conhecimentos para tal
atividade.
Em ambientes limpos, partculas no viveis de dimetros definidos (0,5 e 5 m) devem ser medidas por instrumentos
adequados e devidamente calibrados em intervalos definidos de acordo com o seu tipo e uso. Em sistemas com
padro de fluxo unidirecional, os equipamentos medidores de partculas devem sempre ser dotados de sondas
isocinticas, a fim de garantir preciso na contagem.
Amostras devem ser coletadas em posies aproximadas altura das posies de trabalho, sendo 30 cm dos
operadores um valor que pode ser considerado como referncia.
Quando equipamentos portteis de contagem de partculas so transportados entre diferentes reas, deve-se
demonstrar a efetividade das medies tomadas para se evitar contaminao cruzada. Especialmente reas segregadas
devem possuir contadores de partcula dedicados.
ou em vrios locais de forma rotativa. reas de baixo risco (tais como aquelas distantes de produto, de material,
ou de fluxos unidirecionais de ar) devem ser amostradas, ocasionalmente, para proporcionar a confiana de que
os baixos nveis de contaminao so mantidos em tais reas. Planos de amostragem em que um ponto central em
uma sala escolhido e amostras so tomadas exclusivamente neste ponto no uma abordagem adequada para um
correto monitoramento ambiental.
Em um sistema de ar unidirecional grau A, no qual vrios operadores realizam diferentes atividades no produto
exposto (em que mltiplas fontes de partculas ou aerossis esto presentes), pontos mltiplos e alta frequncia
de amostragem podem ser necessrios. Nas cabines de biossegurana em que as operaes obstruem o fluxo
ou criem turbulncia, se o produto estiver exposto, amostragens adicionais podem tambm ser necessrias. Os
limites regulamentares estabelecidos para cabines de biossegurana so equivalentes aos dos sistemas de fluxo de ar
unidirecional.
Sondas de amostragem devem ser alocadas em posies que correspondam altura em que so executadas as
atividades, de tal forma que a probabilidade de deteco de partculas seja maximizada. Sempre que possvel, as
sondas devem ser alocadas em posies que possibilitem a coleta do ar que acabe de passar pelo produto, e quando
no for possvel, as sondas devem ser alocadas na rea em torno do produto e no em locais em que o ar limpo flui
diretamente do filtro HEPA.
Se aceita que no sempre possvel demonstrar baixos nveis de partculas 5,0 m no ponto de envase quando as
operaes esto em curso, devido gerao de partculas ou gotculas a partir do prprio produto.
Amostragens em reas estticas no so normalmente realizadas como forma de monitoramento ambiental de
rotina. Porm, quando realizadas, o nmero de amostras deve ser determinado de acordo com uma anlise de risco.
Nestes casos, recomendada a amostragem de pelo menos um ponto onde o produto colocado em risco e de um
ponto na rea que o circunda.
Amostras em reas em operao devem ser coletas rotineiramente e tambm em situaes consideradas como pior
caso para contaminao. Portanto, devem incluir etapas em que os produtos esto em recipientes abertos em contato
direto com o ambiente, ou quando os operadores se preparam para abrir os recipientes que contenham o produto.
Para monitoramento do pior caso, o nmero mximo de pessoas normalmente envolvidas nas operaes deve
estar presente, uma vez que o quantitativo reduzido de pessoal reduz a liberao de partculas e micro-organismos,
e pode invalidar os dados de amostragem.
reas de produo tm, frequentemente, programaes operacionais mximas e mnimas, dependendo do nmero
de lotes fabricados por unidade de tempo. Picos de operaes podem afetar o desempenho dos materiais, aumentar
significativamente os fluxos de pessoal e materiais e afetar os sistemas de controle ambiental. Quando uma instalao
opera sob diferentes nveis de demandas, o programa de monitoramento ambiental deve ser estabelecido de acordo
com uma avaliao de risco, levando-se em conta os nveis mximos e mnimos de operao.
Os pontos de amostragem devem ser prximos o suficiente dos locais de manipulao do produto, de forma que
os resultados obtidos sejam representativos da limpeza do ambiente, mas sem obstruir indevidamente as operaes.
Quando os pontos de amostragem escolhidos no representarem o pior caso para o monitoramento devido
obstruo dos locais de primeira escolha, ou ento quando a atividade de amostragem colocar produtos em maior
risco de contaminao, deve ser feita uma avaliao documentada descrevendo os critrios utilizados para definio
do plano de amostragem adotado.
Isoladores ou outras reas de trabalho fechadas devem ser monitorados de acordo com os riscos envolvidos no
processo. As reas de trabalho que no permanecem fechadas (seladas) durante todo o perodo das operaes, como
por exemplo, quando painis so abertos para ajustes de equipamentos ou materiais, devem possuir um programa
de monitoramento que inclua o perodo de realizao de tais incurses.
41
A frequncia de amostragem deve ser baseada em uma anlise de risco e ser devidamente estabelecida em
procedimentos. Operaes em que o produto est mais sujeito a contaminaes requerem uma frequncia maior
de amostragem. O monitoramento das reas em que so excedidos os valores definidos em regulamentos tcnicos
deve ser mais frequente do que o monitoramento de reas em que os resultados regularmente atendem os limites.
As frequncias de monitoramento recomendadas para partculas no viveis em diferentes reas em operao esto
descritas na tabela 4.
Classificao
Grau A (operaes de envase assptico)
Grau B
Grau C
Grau D
Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau B
Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau C
Estaes de fluxo de ar unidirecional em reas grau D
Estaes de fluxo de ar unidirecional
em reas no classificadas
42
43
devem ser utilizados nos testes de fertilidade de diferentes meios de cultura esto definidos nos compndios oficiais,
mas o teste no deve ser restringido a esses micro-organismos. Devem ser includas cepas de micro-organismos
identificados de forma recorrente no monitoramento ambiental (assumindo que eles estejam presentes). Essa lista
deve representar uma gama razovel de micro-organismos que podem ser encontradas em ambientes de produo
(por exemplo, bastonetes e coccus gram-positivos, fungos filamentosos ou leveduras e bastonetes gram-negativos).
Placas de gar utilizadas para o monitoramento ambiental devem ser testadas quanto s suas fertilidades. Os
testes de promoo de crescimento devem ser realizados em todos os lotes preparados (individualmente por ciclo
de esterilizao). As placas devem ser testadas quanto sua capacidade de promover o crescimento de baixos
nmeros de bactrias e fungos (por exemplo, <100 CFU de Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Pseudomonas
aeruginosa, Candida albicans e Aspergillus brasiliensis), quando incubada em temperaturas padro durante tempos
pr-determinados. A recuperao adequada de pequenos nmeros de micro-organismos deve ser considerada prrequisito para o sucesso do procedimento de monitoramento ambiental. Quando quantidades menores que 50%
dos micro-organismos forem detectadas para cada espcie testada, os procedimentos devem ser cuidadosamente
examinados e revistos.
Alm das cepas de referncia de bactrias e de fungos utilizadas para testes de promoo de crescimento e nos
mtodos de ensaio de esterilidade, estudos adicionais de validao devem demonstrar que as cepas de bactrias e
fungos encontradas no ambiente de produo (tal como isolados ambientais que podem se tornar resistentes aos
processos de desinfeco e cepas de produo) so detectveis pelo mtodo utilizado.
Datas de validade devem ser atribudas aos lotes de meios de cultura e os meios de cultura utilizados para
monitoramento de superfcies devem conter, se necessrio, neutralizantes dos agentes de desinfeco. Em
determinadas situaes, tais como na produo de antibiticos, podem ser requeridos neutralizantes da atividade
dos componentes da formulao do produto.
Em reas com alto fluxo de ar, com alta turbulncia, com temperatura elevada ou condies de baixa umidade, as
placas de sedimentao utilizadas podem secar ou ento modificar as suas propriedades (por exemplo, alteraes nos
gases dissolvidos, pH, ou a deteriorao de certos componentes dos meios de cultura), de modo que a fertilidade do
meio seja comprometida. Estudos de validao devem ser realizados para determinar quanto tempo uma placa de
sedimentao pode ser deixada nas condies especficas de utilizao e ainda manter a promoo do crescimento
integral para os micro-organismos de interesse. Devem ser tomados cuidados durante os estudos de validao para
que as placas secas no sejam reidratadas com o volume de inoculo ( 0,1 ml um mximo recomendado).
44
O volume da amostra, e consequentemente o tempo gasto na amostragem, requer um equilbrio entre a necessidade
de uma amostra representativa do processo (em que grandes amostras devem ser coletadas durante longos perodos
de tempo) e a sensibilidade (foras necessrias para suco de grandes volumes de ar podem secar as placas
contendo meio de cultura ou diminuir a viabilidade de micro-organismos), e pode tornar-se uma ameaa para
o prprio processo. Em geral, o fabricante do instrumento de amostragem recomenda tamanhos de amostras, e
estas recomendaes devem ser consideradas na concepo de estratgias de amostragem. Normalmente, tamanhos
de amostra maiores que 1m3 devem ser coletadas para cada medio. No entanto, caso esse tamanho de amostra
resulte em um nmero de colnias incontveis, volumes reduzidos podem ser utilizados para monitorar as reas
graus C, desde que devidamente justificados.
O desenho, incluindo dentre outros fatores o tamanho de amostragem e a velocidade de entrada do ar, e a validao das
amostragens volumtricas devem abranger a eficincia do aparelho em capturar os micro-organismos de referncia,
bem como aqueles da flora microbiana de interesse, tais como cepas de produo, isolados do monitoramento
ambiental, ou micro-organismos endmicos que podem infectar os operadores.
O efeito da secagem da placa de captura durante a amostragem e transporte para o laboratrio microbiolgico
deve ser determinado por um estudo de validao. Os tempos de transporte e armazenamento das placas devem
ser estabelecidos para garantir que os micro-organismos permaneam viveis at a transferncia para um ambiente
adequado de promoo do crescimento (incubadoras).
Os riscos envolvidos no transporte de micro-organismos ambientais ou de produo potencialmente patognicos
da rea de produo atravs de outras reas, e seu crescimento e anlise no laboratrio de microbiologia devem ser
avaliados. Sempre que possvel, deve-se dar preferncia utilizao de instrumentos que possam ser esterilizados ou
desinfetados.
45
3.4.2. Swabs
Swabs ou outros materiais adsorventes umedecidos com gua estril ou outros diluentes podem ser utilizados para
amostrar superfcies irregulares ou de acesso difcil, tais como equipamento, agulhas de enchimento, tubulaes
e cantos. Eles so tambm teis para a amostragem de grandes reas depois de procedimentos de limpeza ou de
desinfeco. A recuperao dos micro-organismos a partir de esfregaos deve ser validada, incluindo o mtodo de
amostragem escolhido, a adequao do lquido molhante do swab, e a transferncia de micro-organismos para o
meio de crescimento. Os estudos de validao devem comprovar uma recuperao superior a 50% de cada uma das
46
cepas de micro-organismos utilizados. Ressalta-se que no h limites regulamentares estabelecidos para amostras
de swab, mas qualquer deteco de micro-organismos utilizando este mtodo deve ser investigada como parte do
procedimento de liberao do lote. Os lquidos utilizados para recuperao dos micro-organismos devem conter
neutralizantes de desinfetantes, quando necessrio.
47
Grau A (operaes
de envase assptico)
Grau B
Grau C
Grau D
Estaes de fluxo
de ar unidirecional
em reas grau B
Estaes de fluxo
de ar unidirecional
em reas grau C
Estaes de fluxo
de ar unidirecional
em reas grau D
Diariamente
Semanalmente
Mensalmente
Uma vez por turno
Placas
(dimetro de
90 mm)
cfu/4 horas
Por todo o tempo
que a atividade
de produo
for realizada
Diariamente
Semanalmente
Mensalmente
Uma vez por turno
Semanalmente
Semanalmente
Semanalmente
Semanalmente
Mensalmente
Mensalmente
Mensalmente
N/A
Classificao
Amostra de Ar
cfu/m3
Placas de contacto
(dimetro de
55 mm)
cfu/placa
Uma vez por turno
Diariamente
Semanalmente
N/A
Uma vez por turno
Diariamente
N/A
N/A
Uma vez por turno
Impresso de luva
de 5 dedos cfu/luva
Uma vez por turno
48
quando recuperaes elevadas (> 90%) de micro-organismos de interesse puderem ser demonstradas de forma
consistente.
Quando micobactrias, micoplasmas, bactrias anaerbias, bactrias termfilas e bactrias ou outros microorganismos que requeiram condies especificas para crescimento que sejam de interesse, so provveis de estarem
presentes nas reas, mtodos especficos devem ser desenvolvidos para detectar tais micro-organismos durante
o programa de monitoramento ambiental. A estratgia de amostragem e de deteco dever levar em conta a
necessidade de mtodos especficos (por exemplo, nutrientes, temperaturas especficas de crescimento, balano de
gases, umidade, condies anaerbias, tempos de incubao mais longos etc.).
Quando as bactrias ou fungos so detectados em reas crticas em valores acima do nvel dos limites de alerta ou
ao, a sua identidade deve ser verificada at o nvel da espcie. Quando isso impossvel, a justificativa deve ser
documentada.
Deteces recorrentes de um mesmo micro-organismo indica que uma fonte constante de contaminao est
presente. Quando a deteco de flora in-house torna-se recorrente devido a uma populao de cepas resistentes a
antibiticos ou agentes de limpeza, aes corretivas devem ser tomadas. Agentes esporicidas devem ser utilizados
para eliminar as espcies formadoras de esporos.
Espcies de micro-organismos inesperadas ou exticas (no nativas do pas local) podem ser provenientes de matriasprimas contaminadas, indicando uma mudana de fornecedor ou suprimentos, ou operadores recentemente
expostos a uma doena no endmica para a planta fabril. Em tais casos, aes corretivas devem ser adotadas
normalmente de forma mais imediata.
Mdias de resultados obtidos no monitoramento ambiental em diferentes momentos ou locais devem ser evitadas.
Quando o procedimento no idntico ao longo do tempo e ocorrem eventos que podem produzir partculas de
aerossol de micro-organismos (vrtex ou agitao de lquidos, aberturas de recipientes pressurizados, transferncias
de lquidos, falhas de mquinas, derrames de materiais, quebra de frascos de vidro ou seringas, incurses de
operadores em reas limpas, tosse ou espirros operadores etc.), diluir o valor verdadeiro com outros valores
inaceitvel. Da mesma forma, se vrios locais dentro de uma rea de trabalho so escolhidos, mas s um provvel
que seja representativo do risco de contaminao (por exemplo, perto das mos dos operadores, no fluxo de ar em
torno de locais da realizao de atividades, etc.), a utilizao de mdias diluir o resultado relevante e o MA no
fornecer nenhuma informao sobre o risco potencial para o produto.
49
Valores superiores aos limites de monitoramento ambiental de partculas viveis e no viveis devem ser tratados como
excurses, picos, desvios, ou resultados fora de especificao. Quando os valores que excedam o limite regulamentar
ocorrer, o impacto no ambiente de produo e na liberao de lote deve ser considerado, especialmente para reas
crticas classificadas como grau A e B.
A realizao de investigaes completas e imparciais para avaliao de qualquer possvel impacto sobre a qualidade
do produto, pureza, ou segurana um indicador importante sobre a robustez de um sistema de qualidade. Em
sistemas pobres, presses sobre os operadores e gestores para liberao de lotes pode substituir qualquer preocupao
cientfica razovel sobre uma possvel contaminao de um lote.
50
51
52
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ALFREDO, J. C. Anlise crtica da norma brasileira ABNT NBR 16401-1 (instalaes de ar condicionado
sistemas centrais e unitrios parte 1 - projeto das instalaes), 16401-2 (parmetros de conforto trmico) e 16401-3
(qualidade do ar interior). 2011. 109f. Dissertao (Mestrado em Engenharia Mecnica) - Escola de Engenharia,
Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Minas Gerais, 2011.
ASSOCIAO BRASILEIRA DE NORMAS TCNICAS- ABNT. ABNT NBR 16101 Filtros para partculas
em suspenso no ar Determinao da eficincia para filtros grossos, mdios e finos.
ASSOCIAO BRASILEIRA DE NORMAS TCNICAS- ABNT. ABNT NBR 16401 Partes 1-3 Instalaes
de ar condicionado Sistemas centrais e unitrios.
ASSOCIAO BRASILEIRA DE NORMAS TCNICAS- ABNT. ABNT NBR 7256 Tratamento de ar em
estabelecimentos assistenciais de sade (EAS) Requisitos para projeto e execuo das instalaes.
ASSOCIAO BRASILEIRA DE NORMAS TCNICAS- ABNT. NBR ISO 14644 Partes 1-3: Salas limpas
e ambientes controlados associados.
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Farmacopeia Brasileira. 7.4 Salas limpas e ambientes controlados
associados. 5 Edio, vol.1, 2010.
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC N. 17, de 16 de abril
de 2010, dispe sobre as Boas Prticas de Fabricao. Dirio Oficial da Unio, Braslia-DF, 19 de abril de 2010.
BRASIL. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo da Diretoria Colegiada - RDC N. 49, de 23
de novembro de 2010, aprova a Farmacopeia brasileira, 5a Edio. Dirio Oficial da Unio, Braslia-DF, 24 de
novembro de 2010.
EN 1822:2009 Parts 1-5. High efficiency air filters (EPA, HEPA and ULPA) CEN 2009.
EN 779:2012 Particulate air filters for general ventilation Determination of the filtration performance.
Environmental Monitoring of Clean Rooms in Vaccine Manufacturing Facilities: Points to consider for
manufacturers of human vaccines. World Health Organization. Geneva, 2012.
EUDRALEX Volume 4 EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal products for Human and
Veterinary Use Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products Fevereiro de 2008.
EUROPEAN PHARMACOPEIA (EP, Farmacopeia Europeia). 7a Edio, 2012.
FDA Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing Current Good Manufacturing
Practice. Disponvel em http://www.fda.gov/downloads/Drugs/.../Guidances/ucm070342.pdf, acessado em
17/2/13.
Good Manufacturing Practice, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products. Bruxelles, Commission
Europenne, 2009. Disponvel em <http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-4/2008_11_25_
gmp-an1.pdf>, acessado em 17/2/13.
Good Manufacturing Practices for sterile pharmaceutical preparations in: WHO Expert Committee on Specifications
for Pharmaceutical Preparations. Forty fourth Report, Geneva, World Health Organization, 2010, Annex 4 (WHO
53
54