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Caio Iezzi Medicina 2014.

CAPTULO 1 - Introduo Imunologia

A funo fisiolgica do sistema imunolgico proteger os indivduos contra as infeces.


A imunidade inata a primeira linha de defesa, mediada por clulas e molculas que esto
sempre presentes e prontas para eliminar os microrganismos infecciosos.
A imunidade adquirida mediada por linfcitos estimulados por antgenos microbianos,
requer expanso e diferenciao clonal dos linfcitos antes de ela ser efetiva, e responde
de forma mais eficaz contra cada exposio sucessiva a um microrganismo.
Os linfcitos so as clulas do sistema imunolgico adquirido e as nicas clulas com
receptores distribudos clonalmente bastante especficos para diferentes antgenos. A
IMUNIDADE ADQUIRIDA formada pela imunidade HUMORAL, na qual os anticorpos
neutralizam e erradicam os microrganismos extracelulares e toxinas, e a imunidade
CELULAR, na qual os linfcitos T erradicam os patgenos intracelulares.
A resposta imunolgica adquirida consiste em fases sequenciais: reconhecimento dos
antgenos pelos linfcitos, ativao dos linfcitos para que proliferem e se diferenciem em
clulas efetoras e de memria, eliminao dos microrganismos, declnio da resposta
imunolgica e memria duradoura.
Existem diferentes populaes de linfcitos que desempenham funes distintas e que
podem ser diferenciadas pela expresso superficial de determinadas molculas na
membrana.
Os linfcitos B so as nicas clulas que produzem anticorpos. Os linfcitos B expressam
anticorpos de membrana, que reconhecem os antgenos, e a prognie de clulas B
ativadas, chamadas plasmcitos, secretam anticorpos, que neutralizam e eliminam os
antgenos.
Os linfcitos T reconhecem fragmentos peptdicos dos antgenos proteicos apresentados
por outras clulas. Os linfcitos T auxiliares produzem citocinas que ativam as clulas
fagocitrias para que destruam os microrganismos ingeridos, recrutem linfcitos e ativem os
linfcitos B para que produzam anticorpos. Linfcitos T citotxicos (CTL) matam as clulas
infectadas, hospedando os micrbios no citoplasma.
As clulas apresentadoras de antgeno (APC) capturam os antgenos dos microrganismos
que entram pelos epitlios, concentrando-os nos rgos linfoides e apresentando-os s
clulas T para reconhecimento.
Os linfcitos e as APC se organizam nos rgos linfoides perifricos, onde as respostas
imunolgicas so iniciadas e desenvolvidas.
Os linfcitos virgens circulam atravs dos rgos linfoides perifricos em busca de
antgenos estranhos. Os linfcitos T efetores migram para locais perifricos de infeco,
onde eles atuam a fim de eliminar microrganismos infecciosos. Os plasmcitos
permanecem nos rgos linfoides e na medula ssea, de onde secretam anticorpos que
entram na circulao, encontram os microrganismos e os eliminam.

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1. Quais so os dois tipos de imunidade adquirida e que tipos de microrganismos essas
respostas imunolgicas combatem?
Os dois tipos de imunidade adaptativa so a imunidade mediada por clula e a imunidade
humoral. A imunidade mediada por clula, mediada por clulas T, essencial para a proteo
contra patgenos intracelulares. A imunidade humoral ou mediada por anticorpo fornece proteo
primariamente contra patgenos extracelulares.
2. Quais so as principais classes de linfcitos e como suas funes se diferenciam?
Os linfcitos B expressam imunoglobulina na superfcie, que funciona como receptor de antgeno
e medeia a imunidade humoral. Aps a ativao, os linfcitos se diferenciam em plasmcitos
secretores de anticorpos. Os linfcitos T expressam o receptor de antgeno de clulas T e a
maioria expressa CD4 ou CD8 e medeia as respostas imunes mediadas por clulas. Aps a
ativao por antgenos peptdicos expressos pelas molculas de MHC na superfcie celular, as
clulas T secretam citocinas, ligantes ativadores ligados membrana e protenas citotxicas.
Essas molculas induzem inflamao, aumentam as funes de fagcitos, promovem respostas
de anticorpos de clulas B e induzem a morte de clulas infectadas.
3. Quais so as diferenas importantes entre os linfcitos T e B virgens, efetores e de
memria?
Os linfcitos virgens (nave) so clulas B ou T maduras que ainda no encontraram um antgeno
estranho. Aps a ativao, os linfcitos virgensse diferenciam em clulas que adquirem a
habilidade de proteger contra ou eliminar patgenos. Esses linfcitos so conhecidos como
clulas efetoras. A maior parte das clulas efetoras morre, mas um pequeno grupo de linfcitos
ativados adquire a habilidade de viver por perodos longos, e so conhecidos como clulas de
memria. Os linfcitos de memria no somente se autorrenovam e sobrevivem indefinidamente,
mas tambm respondem mais rpida e vigorosamente quando desafiados por um antgeno.
4. Em que regio dos linfonodos os linfcitos T e B esto localizados e como mantida
sua separao anatmica?
Os linfcitos B residem nos folculos ou zonas de clulas B nos rgos linfoides secundrios. As
clulas T residem na zona de clula T no crtex parafolicular dos linfonodos. As clulas B e T so
mantidas nestes locais por citocinas especficas secretadas pelas clulas estromais no folculo e
crtex parafolicular, respectivamente.

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5. Como os linfcitos T virgens e efetores diferem em seus padres de migrao?
Os linfcitos virgenspermanecem nos rgos linfoides secundrios e recirculam entre estes
rgos. Os linfcitos efetores so gerados nos linfonodos, mas permanecem no local tecidual
onde o antgeno ativador pode estar localizado.

CAPTULO 2 - Imunidade Inata

Todos os microrganismos multicelulares contm mecanismos intrnsecos de defesa contra


as infeces, que constituem a imunidade inata.
Os mecanismos da imunidade inata respondem aos microrganismos e no a substancias
no microbianas, so especficos para estruturas presentes nas diversas classes de
patgenos, so intermediados por receptores codificados na linhagem germinativa e no
so acentuados por exposies repetidas.
Os receptores tipo Toll (TLR), expressos nas membranas plasmticas e nos endossomas
de diversos tipos celulares, so a maior classe de sistema de receptores da imunidade inata
que reconhecem diferentes produtos microbianos, incluindo constituintes da parede celular
bacteriana e cidos nucleicos virais. Alguns receptores da famlia do NLR reconhecem
microrganismos, produtos de clulas danificadas e outras substncias, e esses receptores
sinalizam atravs de um complexo de multiprotena citoslica, o inflamasoma, para induzir a
secreo da interleucina-1 de citocina pr-inflamatria.
Os principais componentes da imunidade inata so o epitlio, os fagcitos, as clulas
dendrticas, as clulas Natural Killer, as citocinas e as protenas plasmticas, incluindo as
protenas do sistema complemento.
O epitlio fornece barreiras fsicas contra os microrganismos, produz antibiticos e contem
linfcitos que podem prevenir infeces.
Os principais fagcitos neutrfilos e moncitos/macrfagos so clulas sanguneas que
so recrutadas aos locais de infeco, onde so ativadas pelo envolvimento de diferentes
receptores. Os macrfagos ativados destroem microrganismos e clulas mortas e iniciam o
reparo tecidual; essas funes podem ser executadas por diferentes populaes de
macrfagos.
As clulas natural killer (NK) destroem as clulas do hospedeiro infectadas com patgenos
intracelulares e produzem interferon-gama, uma citocina que ativa os macrfagos para que
destruam os microrganismos fagocitados.
O sistema complemento uma famlia de protenas que so ativadas sequencialmente por
alguns tipos de microrganismos e pelos anticorpos (no brao humoral da imunidade
adquirida). As protenas do complemento cobrem (opsonizam) os microrganismos para que
sejam fagocitados, estimulam a inflamao e destroem os patgenos.
As citocinas da imunidade inata estimulam a inflamao (TNF, IL-1, quimiocinas), ativam as
clulas NK (IL-12) e os macrfagos (IFNgama) e previnem as infeces virais (IFN tipo 1)
A inflamao consiste no recrutamento de fagcitos aos locais de infeco e dano tecidual,
um processo mediado pela ligao a molcula de adeso endotelial que so induzidas
pelas citocinas TNF e IL-1 e pela resposta a quimioatraentes solveis, incluindo as
quimiocinas, fragmentos do complemento e peptdeos bacterianos. A isto se segue a
ingesto e destruio de microrganismos e clulas danificadas.
A defesa antiviral mediada por interferons tipo 1, que inibem a replicao viral, e por
clulas NK, que matam clulas infectadas.
Alm da defesa inicial contra as infeces, as respostas imunolgicas inatas fornecem
sinais que atuam em conjunto com antgenos para a ativao dos linfcitos B e T. Essa
exigncia de um segundo sinal garante que a imunidade adquirida seja desencadeada por

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microrganismos (os indutores das reaes imunolgicas inatas) e no por substancias no
bacterianas.
1. Como a especificidade da imunidade inata difere da especificidade da imunidade
adquirida?
A imunidade inata direcionada contra microrganismos e os produtos de clulas danificadas e
mediada por receptores de superfcie celular e protenas secretadas de diversidade limitada,
que reconhecem padres microbianos e produtos de clulas danificadas. A imunidade
adaptativa utiliza um grupo extremamente grande e diverso de receptores de antgenos para
reconhecer uma grande variedade de antgenos microbianos e no microbianos.
2. D exemplos de substncias microbianas reconhecidas pelo sistema imunolgico inato,
e quais so os receptores para essas substncias?
Alguns exemplos de substncias microbianas reconhecidas pelo sistema imune inato incluem
lipopolissacardeo reconhecido por receptores-4 do tipo toll (TLR-4), flagelina reconhecida por
TLR-5, DNA de dupla-fita reconhecido por TLR-9, e mananas reconhecidas por receptores de
manose, assim como por protenas ligantes de manose.
3. O que inflamassoma e como ele estimulado?
O inflamossoma um complexo multiproteico encontrado no citoplasma de fagcitos e de
algumas clulas epiteliais. Ele quebra proteoliticamente um precursor da citocina interleucina-1
(IL-1), gerando uma forma pr-inflamatria ativa de IL-1 que liberada pela clula. O
inflamossoma contm uma molcula da famlia NOD denominada NLRP3 e a enzima
proteoltica caspase-1. A NLRP3 reconhece vrias molculas que sinalizam para infeco da
clula ou injria, levando ativao da caspase-1, que ento cliva o precursor da IL-1.
Estmulos que ativam o inflamossoma incluem vrios produtos bacterianos, DNA viral, cristais
intracelulares tais como urato de sdio, reduo na concentrao de potssio e espcies
reativas de oxignio.
4. Quais so os mecanismos pelos quais o epitlio da pele previne a entrada dos
microrganismos?
A pele fornece uma barreira epitelial relativamente impermevel. Essas clulas epiteliais
secretam antibiticos peptdicos antimicrobianos e a pele tambm contm linfcitos
intraepiteliais protetores.
5. Como os fagcitos ingerem e destroem os microrganismos?

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Para reconhecer os microrganismos, os fagcitos usam uma variedade de receptores que
reconhecem carboidratos microbianos e receptores Fc que reconhecem microrganismos
recobertos (opsonizados) por anticorpos. Os microrganismos so internalizados nos
fagossomas, que se fundem com os lisossomas, onde os microrganismos so destrudos pelas
espcies reativas de oxignio e de nitrognio e enzimas lisossomais.
6. Qual o papel das molculas do MHC no reconhecimento das clulas infectadas pelas
clulas NK e qual o significado fisiolgico desse reconhecimento?
As clulas NK expressam receptores inibitrios que reconhecem molculas do MHC de classe I
nas clulas hospedeiras e podem ento reduzir a ativao das clulas NK. Nas clulas
viralmente infectadas, as molculas do MHC de classe I so reguladas negativamente e,
portanto, falham em ocupar os receptores inibitrios, e assim as clulas NK podem ser ativadas
para matar estas clulas infectadas.
7. Qual o papel das citocinas TNF, IL-12 e interferons tipo I na defesa contra infeces?
O TNF estimula a inflamao em parte auxiliando os neutrfilos e moncitos recrutados para os
locais de infeco. A IL-12 produzida pelos macrfagos e clulas dendrticas contribui para a
ativao das clulas NK e T. Os interferons tipo I inibem a replicao viral (o estado antiviral).
8. Como as respostas imunolgicas inatas acentuam a imunidade adquirida?
A resposta imune inata induz a expresso de coestimuladores nas clulas dendrticas que
podem fornecer sinais secundrios para a ativao da clula T. As clulas imunes inatas
produzem citocinas que modulam a resposta imune adaptativa. A ativao do complemento
como parte da resposta imune inata pode levar gerao de fragmentos do complemento que
aumentam a ativao do linfcito B.

CAPTULO 3 - Captura e Apresentao dos Antgenos


aos Linfcitos

O desencadeamento das respostas imunolgicas contra antgenos proteicos dos


microrganismos depende de um sistema especializado de captura e apresentao desses
antgenos para que sejam reconhecidos pelas raras clulas T virgens especficas para
qualquer antgeno. Os microrganismos e os antgenos microbianos que entram no corpo
atravs do epitlio so capturados pelas clulas dendrticas localizadas no epitlio e
transportados para os linfonodos regionais, ou pelas clulas dendrticas residentes nos
linfonodos e no bao. Os antgenos proteicos dos microrganismos so apresentados
pelas clulas apresentadoras de antgenos (APC) s clulas T virgens que circulam
pelos rgos linfoides.

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As molculas codificadas pelo complexo principal de histocompatibilidade (MHC) realizam a


funo de apresentar os peptdeos derivados de antgenos proteicos.
Os genes do MHC classes I e II que contem fendas de ligao peptdica, onde os resduos
polimrficos ficam concentrados, e regies constantes que ligam os correceptores CD8 e
CD4, respectivamente.
As protenas do compartimento extracelular que so ingeridas pelas APC so degradadas
proteolticamente dentro de vesculas, e os peptdeos gerados se ligam fenda das
molculas do MHC classe II recm-sintetizadas. O CD4 liga-se parte constante do MHC
classe I porque o CD4+ T auxiliar s pode ser ativado pelos peptdeos associados ao MHC
classe I derivados principalmente das protenas extracelulares.
As protenas produzidas no citoplasma de clulas infectadas ou que entram no citoplasma
por fagossomas so degradadas por proteassomas, transportadas para o reticulo
endoplasmtico por TAP, ligando-se fenda das molculas do MHC classe I recmsintetizadas. Essas molculas so reconhecidas pelo CD8+, e por isso os linfcitos T
citotxicos podem ser ativados somente pelos peptdeos associados ao MHC classe I
derivado das protenas citoslicas.
O papel das molculas do MHC na apresentao de antgenos garante que as clulas T
s reconheam antgenos proteicos associados a uma clula e que o tipo certo de clula T
(clula auxiliar ou citoltica) responda ao microrganismo que possa combater melhor.
Os microrganismos ativam as APC para que expressem protenas de membrana (chamadas
de coestimuladores) e secretem citocinas que forneam sinais que atuam juntamente com
os antgenos para estimular as clulas T especificas. A necessidade desse segundo sinal
garante que as clulas T respondam a antgenos microbianos e no a substancias no
microbianas inofensivas.
Os linfcitos B reconhecem antgenos proteicos e no proteicos, mesmo em sua
configurao original. As FDC apresentam antgenos s clulas B dos centros germinativos
e selecionam clulas B de alta afinidade durante a resposta imunolgica humoral.

1. Quando os antgenos entram atravs da pele, em que rgos eles se concentram? Que
tipo(s) de clula(s) desempenha(m) um papel importante nesse processo de captura de
antgenos?
Os antgenos que entram atravs da pele so capturados pelas clulas dendrticas que residem
na epiderme e derme e so transportados para os linfonodos que drenam a pele, onde os
antgenos so concentrados e apresentados aos linfcitos.
2. O que so as molculas do MHC? Como as molculas do MHC humanas so chamadas?
Como as molculas do MHC foram descobertas e qual a sua funo?
As molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) so protenas da superfcie
celular que apresentam os antgenos peptdicos s clulas T. as protenas do MHC humanas
so chamadas de molculas HLA. Elas foram inicialmente descobertas como produtos de
genes polimrficos que medeiam a rejeio a transplantes. Sua funo fisiolgica a
apresentao de antgeno.
3. Quais so as diferenas entre os antgenos que so apresentados pelas molculas do
MHC classe I e classe II?

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As protenas que so produzidas ou entram no citosol so apresentadas pelas molculas do
MHC de classe I. As protenas internalizadas nas vesculas por endocitose so apresentadas
pelas molculas do MHC de classe II.
4. Descreva a sequncia de eventos pelos quais as molculas do MHC classe I e classe II
capturam os antgenos para serem apresentados.
MHC de classe II e cadeias e so produzidos no retculo endoplasmtico, onde se juntam
um com o outro e com uma cadeia invarivel que oclui a fenda de ligao do antgeno. O
complexo MHC de classe II-cadeia invarivel transportado para outro compartimento
endossomal/lissosomal onde a cadeia invarivel degradada, liberando na fenda um peptdeo
chamado CLIP. Protenas internalizadas pela via endoctica so degradadas por endossomas e
lisossomas em peptdeos. Peptdeos especficos deslocam CLIP e se ligam fortemente fenda
da molcula do MHC de classe II, que ento transportada para a superfcie celular.
5. Que subgrupo de linfcitos T reconhece os antgenos apresentados pelas molculas do
MHC classe I e classe II? Quais as molculas das clulas T que contribuem para a sua
especificidade para os peptdeos antignicos associados s molculas do MHC classe I e
classe II?
As clulas T CD4+ reconhecem antgenos apresentados pelas molculas de classe II e os
linfcitos T citotxicos CD8+ reconhecem complexos de MHC de classe I-peptdeo. O
correceptor de CD4 das clulas T auxiliares pode se ligar s molculas do MHC de classe II e o
correceptor de CD8 das clulas T citotxicas se liga s molculas do MHC de classe I.

CAPTULO 4 - Reconhecimento Antignico no Sistema


Imunolgico Adaptativo

No sistema imunolgico adaptativo as molculas responsveis pelo reconhecimento


especifico de antgenos so os anticorpos e os receptores de antgenos das clulas T.
Anticorpos ( tambm chamados de imunoglobulinas) podem ser produzidos como
receptores de membrana dos linfcitos B e como protenas secretadas pelas clulas B
estimuladas por antgenos que tenham se diferenciado em clulas plasmticas secretoras
de anticorpos. Os anticorpos secretados so molculas efetoras da imunidade humoral,

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capazes de neutralizar microrganismos e toxinas microbianas e elimin-los pela ativao de


vrios mecanismos efetores.
Os receptores das clulas T (TCR) so receptores de membrana e no so
secretados.
A estrutura central dos anticorpos consiste em duas cadeias pesadas idnticas e duas
cadeias leves idnticas, formando um complexo ligado por pontes dissulfeto. Cada cadeia
consiste e numa regio varivel (V), que a poro que reconhece o antgeno, e uma
regio constante (C),que promove estabilidade estrutural e, em cadeias pesadas, realiza
as funes efetora dos anticorpos. A regio V de uma cadeia pesada e de uma cadeia leve
em conjunto forma o local de ligao ao antgeno, e, assim, a estrutura do ncleo tem dos
locais idnticos de ligao ao antgeno.
Os receptores da clula T consistem em uma cadeia e uma cadeia . Cada cadeia
contm uma regio V e uma regio C, e ambas as cadeias participam do
reconhecimento de antgenos, que para a maioria das clulas T, so peptdeos
apresentados por molculas de MHC.
As regies V das molculas de imunoglobulina (IG) e TCR contem segmentos
hipervariveis, tambm chamados de regies determinantes da complementaridade (CDR),
que so as regies de contato com os antgenos.
Os genes que codificam os receptores de antgenos consistem em mltiplos segmentos
gnicos que so separados na linhagem germinativa e so agrupados durante a maturao
dos linfcitos. Nas clulas B, os segmentos gnicos das IG passam pela recombinao e
tornam-se clulas maduras na medula ssea, e nas clulas T os segmentos gnicos do
TCR se recombinam durante a sua maturao no timo.
Receptores de especificidades diferentes so gerados em parte pelas diferentes
combinaes dos segmentos gnicos V, D e J. O processo de recombinao introduz
variabilidade nas sequencias de nucleotdeos nos stios de recombinao pela adio e
remoo de nucleotdeos das junes. O resultado dessa variabilidade introduzida o
desenvolvimento de um repertorio diverso de linfcitos, no qual clones de diferentes
especificidades de antgeno expressam receptores que diferem na sequncia e no
reconhecimento, e a maioria das diferenas est concentrada nas regies da
recombinao genica.
Durante a maturao, os linfcitos so selecionados para sobreviver em vrios pontos de
controle; apenas clulas com receptores antignicos funcionais completos so preservadas
e ampliadas. Alm disso, os linfcitos T so selecionados positivamente para reconhecer
antgenos peptdicos apresentados por molculas do MHC prprias e para assegurar que o
reconhecimento do tipo de molcula do MHC adequada coincida com o correceptor
preservado.
Linfcitos imaturos que reconhecem fortemente antgenos prprios so selecionados
negativamente, prevenindo a sua completa maturao e eliminando, assim, as clulas que
podem reagir de maneira perigosa contra tecidos prprios.

1. Quais so os domnios (regies) funcionalmente distintos das molculas de TCR? Quais


caractersticas na sequncia de aminocidos dessas regies so importantes para suas
funes?
As cadeias de anticorpo e de clula T (TCR) contm domnios variveis que esto envolvidos no
reconhecimento de antgeno e domnios constantes que, em casos dos anticorpos, medeiam
funes efetoras. Domnios variveis contm resduos que contribuem para o reconhecimento do
antgeno.

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2. Quais so as diferenas entre os tipos de antgenos reconhecidos pelos anticorpos e
TCR?
Os anticorpos podem reconhecer todos os tipos de molculas, incluindo pequenas molculas,
protenas, carboidratos, lipdios e cidos nucleicos. Nas protenas, os anticorpos podem
reconhecer eptopos conformacionais ou lineares. Os TCRs podem reconhecer somente
peptdeos lineares ligados s fendas das molculas de MHC.
3. Quais mecanismos contribuem para a diversidade das molculas de anticorpos e TCR?
Quais desses mecanismos contribuem para a maior diversidade?
A unio dos segmentos de anticorpo e genes TCR no desenvolvimento dos linfcitos, conhecida
como recombinao VDJ, responsvel pela diversidade de anticorpos e TCRs. Variaes nas
sequncias de nucleotdeos introduzidos pelo uso de diferentes combinaes de segmentos V, D
e J (diversidade combinatorial) e durante a unio VDJ (diversidade juncional) contribuem para a
diversidade, mas as alteraes juncionais tm uma maior contribuio.

4. Quais so alguns dos pontos de controle durante a maturao dos linfcitos que
asseguram a sobrevivncia das clulas funcionais?
O primeiro ponto de inspeo na maturao das clulas B e T envolve a seleo de clulas pr-B
e pr-T que reorganizaram produtivamente o gene de cadeia pesada , no caso da linhagem de
clulas B, e o gene de cadeia TCR , no caso das clulas T em desenvolvimento. A seleo
positiva um processo no qual as clulas T que podem reconhecer fracamente as prprias
molculas de MHC sobrevivem e expressam o tipo de correceptor que corresponde ao tipo de
molcula de MHC reconhecida.
5. O que o fenmeno da seleo negativa e qual a sua importncia?
A seleo negativa resulta na deleo ou edio de linfcitos fortemente autorreativos. Este
processo medeia a autotolerncia no timo para clulas T e na medula ssea para clulas B.

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CAPTULO 5 - Imunidade Mediada pelas Clulas T

Os linfcitos T so as clulas da imunidade mediada por clulas, o brao do sistema


imunolgico adquirido que combate os microrganismos intracelulares, os quais podem ser
englobados por fagcitos e viver dentro dessas clulas ou podem infectar clulas no
fagocitrias. Os linfcitos T tambm medeiam a defesa contra alguns microrganismos
extracelulares e ajudam os linfcitos B a produzir anticorpos.
As respostas dos linfcitos T so constitudas de etapas sequenciais: reconhecimento de
microrganismos associados a clulas pelas clulas efetoras e clulas de memria.
As clulas T utilizam seus receptores para antgenos para reconhecer os antgenos
peptdicos apresentados pelas molculas do MHC presentes na superfcie das clulas
apresentadoras de antgenos (APC), que so responsveis pela especificidade da resposta
resultante, e os resduos polimrficos das molculas do MHC, que so responsveis pela
restrio das respostas das clulas T ao MHC.
O reconhecimento de um antgeno pelo TCR desencadeia sinais que so liberados para o
interior das clulas por molculas associadas ao TCR (as cadeias CD3 e ) e pelos
correceptores, CD4 e CD8, que reconhecem as molculas do MHC classes II e I,
respectivamente.
A ligao das clulas T s APC intensificada pelas molculas de adeso,
notadamente pelas integrinas, cuja afinidade por seus ligantes aumentada pelo
reconhecimento do antgeno pelo TCR
As APC expostas a microrganismos ou s citocinas produzidas como parte das reaes
imunolgicas inatas aos microrganismos expressam coestimuladores que se ligam aos
receptores presentes na superfcie das clulas T e liberam sinais secundrios
necessrios para a ativao dessas clulas T.
Os sinais bioqumicos desencadeados nas clulas T pelo reconhecimento e pela
coestimulao de um antgeno resultam na ativao de vrios fatores de transcrio que
estimulam a expresso de genes que codificam citocinas, de receptores para citocinas e de
outras molculas envolvidas nas respostas das clulas T.
Em resposta ao reconhecimento de um antgeno e coestimulao, as clulas T
secretam citocinas, que induzem a proliferao das clulas T estimuladas pelo antgeno e
medeiam as funes causadoras das clulas T.
As clulas T auxiliares CD4+ podem diferenciar-se em subgrupos de clulas efetoras que
produzem grupos limitados de citocinas e realizam funes diferentes. As clulas Th1, que
produzem IFN-, ativam fagcitos para que estes eliminem os microrganismos englobados
e estimulam a produo de anticorpos opsonizantes e anticorpos ligados ao complemento.
As clulas Th2, que produzem IL-4 e IL-5, estimulam a produo de IgE e ativam
eosinfilos, os quais atuam principalmente na defesa contra helmintos. As clulas Th17,
que produzem IL-17, esto envolvidas em vrias doenas inflamatrias e podem participar
na defesa contra infeces bacterianas extracelulares e fngicas.
As clulas T CD8+ conhecem peptdeos de antgenos proteicos intracelulares
(citoslicos) e podem precisar da ajuda das clulas T CD4+ para se diferenciar em
CTL efetores. A funo dos CTL destruir as clulas que produzem antgenos microbianos
citoplasmticos.

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1. Quais so os componentes do complexo TCR? Quais desses componentes so
responsveis pelo reconhecimento de um antgeno, e quais so responsveis pela
transduo de sinais?
O complexo do receptor de clula T (TCR) composto por cadeias de TCR e , responsveis
pelo reconhecimento do antgeno, e o complexo CD3 e homodmeros , necessrios para a
transduo do sinal.
2. Cite algumas das molculas que, quando adicionas ao TCR, so utilizadas pelas clulas
T para iniciar suas respostas aos antgenos, e quais so as funes dessas molculas?
Outras molculas diferentes do TCR que so utilizadas pelas clulas T para responder aos
antgenos incluem os co-receptores CD4 e CD8, que se ligam s molculas do MHC de classes I
e II, respectivamente; receptores coestimuladores tais como CD28, que se ligam aos
coestimuladores expressos nas APCs ativadas, e molculas de adeso. tais como a integrina
LFA-1, que medeia a adeso clula-clula e o controle da migrao das clulas T.
3. O que coestimulao? Qual o significado fisiolgico da coestimulao? Cite alguns
dos pares ligante-receptor envolvidos na coestimulao.
A coestimulao se refere aos sinais liberados a um linfcito que so reconhecidos para a
ativao do linfcito, mas so independentes da sinalizao do receptor do antgeno. Sinais
coestimuladores so comumente referidos como um segundo sinal e fornecem aos linfcitos
informaes de que o antgeno que eles esto reconhecendo pode ser de origem microbiana. B71 e B7-2 so os principais coestimuladores nas clulas apresentadoras de antgenos que se ligam
ao CD28 nas clulas T.
4. Resuma as ligaes existentes entre o reconhecimento de um antgeno, as principais
vias bioqumicas da sinalizao das clulas T e a produo de fatores de transcrio.
O reconhecimento do antgeno resulta na aproximao da tirosina quinase Lck aos correceptores
das clulas T, nas proximidades de CD3 e cadeia de ITAMs. A fosforilao dos ITAMs resulta
no recrutamento e ativao da tirosina quinase ZAP-70, que ento inicia diferentes vias de
sinalizao atravs da ativao diferentes enzimas. A ativao da fosfolipase C resulta na
sinalizao de clcio e na subsequente ativao do fator de transcrio NFAT. A ativao da
PKC resulta na ativao do fator de transcrio NF-B. a ativao das MAP quinases leva
produo do fator de transcrio AP-1.

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5. Qual o principal fator de crescimento para as clulas T? Por que as clulas T
antgenoespecficas se expandem mais que outras clulas T (as espectadoras) quando
expostas a um antgeno?
O principal fator de crescimento para clulas T a interleucina-2 (IL-2). Clulas T especficas
para antgenos recebem sinais dos receptores de antgenos, coestimulao e estimulao
mediada por citocina. As clulas T que reconhecem os antgenos expressam nveis elevados de
receptores para fatores de crescimento e so, assim, preferencialmente estimuladas durante as
respostas imunes aos antgenos.

6. Quais so os principais subgrupos de clulas T auxiliares CD4 + e como elas se


diferenciam?
Os subtipos de clula T auxiliar CD4+ incluem as clulas TH1 que produzem interferon-, que
ento estimula as atividades microbicidas dos fagcitos. As clulas TH2 secretam IL-4, IL-5 e IL13 e medeiam respostas alrgicas e anti-helmnticas. As clulas TH17 produzem IL-17 e
contribuem para o recrutamento de neutrfilos para os locais de infeco.

7. Que sinais so necessrios para induzir as respostas das clulas T CD8 + ?


As clulas T CD8+ so ativadas por antgenos peptdicos-MHC de classe I, sinais
coestimulatrios e citocinas (i.e., IL-12) e se diferenciam em clulas T citotxicas.

CAPTULO 6 - Mecanismos Efetores da Imunidade


Mediada por Clulas T

A imunidade mediada por clulas a ala da imunidade adaptativa que erradica infeces
por microrganismos associados a clulas e utiliza dois tipos de clulas T. As clulas T
auxiliares CD4+ recrutam e ativam fagcitos para destruir microrganismos ingeridos e
alguns microrganismos extracelulares, e os linfcitos T citotxicos (CTL) CD8+ destroem
clulas portadoras de microrganismos em seu citosol, eliminando reservatrios de infeco
As clulas T efetoras so geradas em rgos linfoides perifricos, principalmente linfonodos
drenando locais de entrada de microrganismos, pela ativao de linfcitos T virgens. As
clulas T efetoras so capazes de migrar para qualquer local de infeco.
A migrao das clulas T efetoras controlada por molculas de adeso e por quimiocinas.
Vrias molculas de adeso so induzidas nas clulas T aps a ativao e se ligam a seus

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ligantes, que so eles prprios induzidos sobre as clulas endoteliais por microrganismos e
por citocinas produzidas durante as respostas imunes inatas aos microrganismos. A
migrao das clulas T independente do antgeno, mas clulas que reconhecem
antgenos microbianos nos tecidos so mantidas nesses locais.
As clulas efetoras do subgrupo Th1 das clulas T auxiliares CD4+ reconhecem os
antgenos dos microrganismos que foram ingeridos por macrfagos. Essas clulas T
expressam o ligante CD40 e secretam IFN-, que funcionam de forma cooperativa ativando
macrfagos.
Os macrfagos ativados produzem substancias, incluindo espcies de oxignio reativas,
oxido ntrico e enzimas lisossmicas, que destroem microrganismos ingeridos. Os
macrfagos tambm produzem citocinas que induzem inflamao e alguns macrfagos
produzem citocinas que promovem fibrose e reparo de tecidos.
As clulas Th17 estimulam o recrutamento de neutrfilos e de moncitos e a inflamao
aguda, que so essenciais para a defesa contra certas bactrias extracelulares e fungos.
As clulas T auxiliares CD4+ efetoras do subgrupo Th2 estimulam a inflamao eosinofilica e
inibem s funes microbicidas dos macrfagos ativados. Os eosinfilos so importantes
para a defesa do hospedeiro contra parasitas helmnticos. O equilbrio entre a ativao de
clulas Th1 e Th2 determina a evoluo final de muitas infeces, com as clulas Th1
promovendo e as clulas Th2 suprimindo a defesa contra microrganismos intracelulares.
As clulas T CD8+ se diferenciam em CTL que destroem clulas infectadas, principalmente
por induzir a fragmentao do DNA e a apoptose. As clulas T CD4+ e CD8+ com
frequncia funcionam em cooperao para erradicar infeces intracelulares.
Muitos microrganismos patognicos desenvolveram mecanismos para resistir imunidade
mediada por clulas. Esses mecanismos incluem inibio da fuso de fagolisossomos,
escape das vesculas dos fagcitos, inibio da montagem de complexos peptdeo-MHC
classe I e produo de citocinas inibitrias ou de receptores para citocinas iscas (decoy)

1. Quais so os tipos de reaes imunes mediadas por linfcitos T que eliminam


microrganismos que esto sequestrados nas vesculas de fagcitos e microrganismos que
vivem no citoplasma de clulas do hospedeiro infectadas?
Os microrganismos intracelulares que residem nos fagossomas so eliminados pelas clulas T
auxiliares, especialmente aquelas do subtipo TH1 que ativam fagcitos para destruir
microrganismos ingeridos. Os microrganismos que residem no citoplasma podem ser eliminados
pela morte mediada pelas clulas T CD8+ infectadas, eliminando assim o reservatrio da
infeco.
2. Por que as clulas T efetoras diferenciadas (que foram ativadas por antgenos) migram
preferencialmente para tecidos que so locais de infeco e no para linfonodos?
As clulas T efetoras diferenciadas perdem a expresso de L-selectina e CCR7 (ambos os quais
esto presentes nas clulas T virgens) e podem no permanecer nos linfonodos. As clulas
efetoras se ligam s molculas de adeso no endotlio exposto s citocinas inflamatrias e
respondem s quimiocinas produzidas nos locais da inflamao, migrando preferencialmente para
estes locais.

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3. Quais so os mecanismos pelos quais as clulas T ativam os macrfagos e quais so as
respostas dos macrfagos que acarretam a destruio dos microrganismos ingeridos?
As clulas T auxiliares ativadas secretam citocinas tais como interferon-, que ativam
macrfagos. Estas clulas T auxiliares tambm expressam o ligante CD40, que pode ativar
macrfagos atravs da condensao de CD40. Os macrfagos ativados ativam ento a atividade
da NADPH oxidase para gerar espcies reativas de oxignio e xido ntrico sintase, para produzir
xido ntrico. Estes radicais livres podem destruir os microrganismos ingeridos. Os macrfagos
ativados tambm produzem quantidades crescentes de enzimas lisossomais, que auxiliam na
destruio dos microrganismos, e outras molculas que promovem inflamao e atraem mais
leuccitos para a reao.
4. Quais so os papis das clulas T H 1, T H 17 e T H 2 na defesa contra os
microrganismos intracelulares e parasitas helmnticos?
As clulas TH1 eliminam patgenos intracelulares atravs da ativao de macrfagos. As clulas
TH2 podem induzir a troca de classe para IgE e ativar eosinfilos para secretarem protenas que
matam helmintos. As citocinas TH2 aumentam a motilidade do intestino, o que pode auxiliar a
limpar os parasitas intestinais.
5. Como os CTL CD8 + destroem clulas infectadas por vrus?
As clulas T CD8+ ativadas secretam perforina e granzimas, que entram nas clulas infectadas
reconhecidas pelos linfcitos T e induzem apoptose dessas clulas infectadas.
6. Quais so alguns dos mecanismos pelos quais os microrganismos intracelulares
resistem aos mecanismos efetores da imunidade mediada por clulas?
Alguns microrganismos intracelulares escapam da imunidade atravs da preveno da fuso
fagolisossomal. Outros microrganismos intracelulares expressam molculas que podem inativar
as respostas do complemento do hospedeiro. Alguns microrganismos so encapsulados e podem
resistir fagocitose e ao complemento.

CAPTULO 7 - Respostas Imunes Humorais

A imunidade humoral mediada por anticorpos que se ligam a microrganismos


extracelulares e suas toxinas, que so neutralizados ou so alvo para a eliminao por
fagcitos e pelo sistema complemento.

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As respostas imunes humorais a antgenos no proteicos so iniciadas pela identificao


dos antgenos por meio de receptores especficos das clulas B virgens. A ligao do
antgeno realiza uma ligao cruzada com receptores de Ig das clulas B especficas, e
sinais bioqumicos so enviados para o interior das clulas B pelas protenas de sinalizao
associadas Ig. Esses sinais induzem a expanso clonal da clula B e secreo de IgM.
A resposta imunolgica humoral a um antgeno proteico, chamada de resposta dependente
de T, iniciada pela ligao de protenas a receptores Ig especficos nas clulas B virgens,
nos folculos linfoides. Isso resulta em gerao de sinais que preparam as clulas B para a
interao com as clulas T auxiliares. Alm disso, as clulas B internalizam e processam o
antgeno e exibem peptdeos do MGC classe 2 para as clulas T auxiliares ativadas,
tambm especficos para o antgeno. As clulas T auxiliares expressam CD40L e secretam
citocinas, que funcionam juntas para estimular altos nveis de proliferao e diferenciao
de clulas B. Algumas clulas T auxiliares, chamadas de clulas T auxiliares foliculares
(TFH), migram para o centro germinativo e so especialmente eficazes na estimulao da
troca isotpica e na maturao da afinidade.
A troca de istipo de cadeia pesada (ou troca de classe) o processo pelo qual o istipo,
mas no a especifidade, dos anticorpos produzidos em resposta a antgeno muda enquanto
a reposta humoral prossegue. A troca de istipos depende da combinao de CD40L e das
citosinas, ambas expressas por clulas T auxiliares. Citocinas diferentes induzem troca de
diferentes istipos de anticorpos, possibilitando ao sistema imunolgico responder de modo
mais efetivo a diferentes tipos de microrganismos.
A maturao da afinidade o processo pelo qual a afinidade dos anticorpos pelos
antgenos proteicos aumenta devido a uma exposio prolongada ou repetida aos
antgenos. O processo se inicia com sinais das clulas TFH, resultando na migrao das
clulas B para os folculos e formao de centros germinativos. Nessa situao as clulas
BG proliferam rapidamente e seus genes Ig V sofrem mutaes somticas extensivas. O
antgeno que formou complexo com o anticorpo secretado exibido pelas clulas
dendrticas foliculares nos centros germinativos. As clulas B que identificam o antgeno
com alta afinidade so selecionadas para sobreviver, dando origem maturao da
resposta dos anticorpos.
A resposta humoral inicial dependente de T ocorre nos focos extrafolculares e gera nveis
baixos de anticorpos, com pouca troca isotpica, cujos istipos so produzidos pelos
plasmcitos de vida curta. A resposta humoral tardia desenvolve-se em centros
germinativos e leva a uma extensa troca isotpica e maturao da afinidade, gerao de
plasmcitos de vida longa que secretam anticorpos por muitos anos e desenvolvimento de
clulas B de memria de vida curta, que respondem rapidamente ao se reencontrar com o
antgeno pela proliferao e secreo dos anticorpos de alta afinidade.
Os polissacardeos, lipdios e outros antgenos no proteicos so chamados de antgenos
independentes de T, porque so capazes de induzir respostas de anticorpos sem auxlio
das clulas T. A maioria dos antgenos independentes de T contm diversos eptopos
idnticos capazes de realizar ligaes cruzadas com diversos receptores de Ig em uma
clula B, fornecendo sinais adequados para as clulas B mesmo na ausncia da ativao
das clulas T auxiliares. As respostas de anticorpos aos antgenos independentes de T
apresentam menos troca de classe de cadeia pesada e menor maturao da afinidade do
que as respostas aos antgenos proteicos dependentes de T.
Os anticorpos secretados formam imunocomplexos com antgenos residuais e suspendem a
ativao das clulas B pelo envolvimento de um receptor inibidor Fc nas clulas B.

1. Quais so os sinais que induzem as respostas das clulas B a antgenos proteicos e


antgenos polissacardeos?
Os sinais que induzem respostas de clulas B s protenas de antgenos incluem a ligao de
protena imunoglobulina da membrana (Ig) na clula B e subsequentes sinais liberados pelas

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clulas T auxiliares, que incluem citocinas secretadas que se ligam aos receptores de citocinas na
clula B, e ligante CD40 nas clulas T auxiliares ativadas, que se liga ao CD40 nas clulas B. Os
sinais que induzem respostas na clula B ao polissacardeo do antgeno so gerados pela ligao
do polissacardeo, que polivalente, a duas ou mais molculas de Ig de membrana na clula B,
fazendo assim uma ligao cruzada entre dois ou mais receptores de clulas B e ativando vias de
transduo de sinais. Os fragmentos de complemento ligados aos antgenos ocupam o receptor
CR2 do complemento nas clulas B, que produz sinais que aumentam a ativao da clula B. Isto
especialmente importante para polissacardeos e outros antgenos no proteicos.

2. Descreva algumas das diferenas entre as respostas primrias e secundrias de


anticorpos a um antgeno proteico.
As respostas secundrias de anticorpo se desenvolvem mais rapidamente e so de maior
magnitude do que as respostas imunes primrias. As respostas secundrias aos antgenos
proteicos tambm diferem das respostas primrias pelo fato de que os anticorpos produzidos so
anticorpos de alta afinidade IgG, IgA ou IgE, enquanto os anticorpos IgM de baixa afinidade so
principalmente produzidos na resposta primria.
3. Como as clulas T auxiliares especficas para um antgeno interagem com os linfcitos
B especficos para o mesmo antgeno? Onde essas interaes ocorrem principalmente em
um linfonodo?
As clulas B expressam molculas Ig de membrana que ligam protenas intactas e facilitam sua
endocitose. As protenas internalizadas so processadas em peptdeos e os peptdeos so
ligados s molculas do MHC de classe II e apresentadas na superfcie da clula B. As clulas T
auxiliares podem reconhecer o complexo peptdeo-MHC apresentado por uma clula B, levando
ativao da clula T. Assim, uma clula B e uma clula T reconhecem diferentes partes da
mesma protena em sequncia. O reconhecimento da clula B ocorre primeiro e independente
da clula T, e o reconhecimento da clula T ocorre em sequncia e requer a apresentao da
clula B de um fragmento de peptdeo do antgeno. Aps o reconhecimento e ativao do
antgeno, os dois tipos celulares migram um em direo ao outro em resposta s quimiocinas. As
interaes iniciais B-T ocorrem na interface das zonas das clulas B e T nos linfonodos ou bao,
do lado de fora dos folculos.

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4. Quais so os mecanismos pelos quais as clulas T auxiliares estimulam a proliferao e
a diferenciao das clulas B? Quais so as semelhanas entre esses mecanismos e os
mecanismos de ativao de macrfagos mediada pelas clulas T?
Os sinais liberados pelas clulas T auxiliares induzem troca de istipo de cadeia pesada nas
clulas B. Estes sinais incluem o ligante CD40, que se liga ao CD40 das clulas B, e citocinas
secretadas pelas clulas T auxiliares, que se ligam aos receptores de citocinas nas clulas B. Os
sinais das citocinas determinam qual locus do gene de cadeia pesada ir se tornar acessvel para
a troca de recombinao e o sinal CD40 inclui a expresso da enzima AID, que responsvel
pelo incio das mudanas de DNA necessrias para a troca de recombinao.

5. Quais so os sinais que induzem a troca de istipo de cadeia pesada e qual a


importncia deste fenmeno na defesa do hospedeiro contra microrganismos diferentes?
A troca de istipo de cadeia pesada importante porque permite que a resposta do anticorpo seja
especializada em localizaes particulares e tipos de microrganismos. Por exemplo, a IgE
importante para a erradicao de infeces por vermes; a IgA secretada no intestino importante
para o combate a patgenos intestinais, e certos subtipos de IgG so transportados atravs da
placenta e so importantes para a proteo de recm-nascidos contra infeces. A troca de
alguns subtipos de IgG tambm aumenta a meia-vida dos anticorpos porque a IgG circulante
protegida contra o catabolismo.

6. O que maturao da afinidade? Como ela induzida, e como as clulas B de alta


afinidade so selecionadas para sobreviver?
A maturao da afinidade o aumento na afinidade mdia dos anticorpos contra um antgeno
proteico que ocorre quando uma resposta imune se desenvolve ao longo do tempo. Ela ocorre no
centro da reao germinal, onde os sinais das clulas T auxiliares foliculares, incluindo citocinas e
ligante CD40, induzem pontos de maturao nas regies variveis dos genes dos loci de cadeias
pesada e leve. As clulas B nas quais essas mutaes resultam em afinidade aumentada dos
anticorpos que elas produzem tm uma vantagem seletiva para a ligao do antgeno
apresentado pelas clulas dendrticas foliculares. Essas clulas B recebem sinais atravs dos
receptores da clula B que previnem a morte apopttica, e assim as clulas B de alta afinidade
so selecionadas para sobreviverem e se desenvolverem em plasmcitos.

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7. Quais so as caractersticas das respostas dos anticorpos aos polissacardeos e
lipdios? Quais so os tipos de bactrias que estimulam, sobretudo, estes tipos de
respostas de anticorpos?
Os anticorpos produzidos em resposta ao polissacardeo independente de T e antgenos lipdicos
so predominantemente anticorpos IgM de relativa baixa afinidade. Esses antgenos so
ineficientes na gerao de plasmcitos de vida longa e clulas B de memria, devido ausncia
de sinais de clulas T auxiliares, de modo que a resposta da IgM aos antgenos TI declina
relativamente rpido.

CAPTULO 8 - Mecanismos Efetores da Imunidade


Humoral

A imunidade humoral o tipo de imunidade adaptativa que mediada por anticorpos. Os


anticorpos impedem infeces ao bloquear a capacidade dos microrganismos de invadir as
clulas do hospedeiro, e eliminam microrganismos quando ativam diversos mecanismos
efetores.
Nas molculas dos anticorpos, as regies de ligao dos antgenos (Fab) esto
espacialmente separadas das regies efetoras (Fc). A capacidade dos anticorpos de
neutralizar microrganismos e toxinas uma funo inteiramente das regies de ligao dos
antgenos. At mesmo as funes efetoras dependentes de Fc so ativadas depois que os
anticorpos se ligam aos antgenos.
Os anticorpos so produzidos nos tecidos linfoides e na medula ssea, mas eles entram na
circulao e so capazes de atingir qualquer local de infeco. A troca de cadeias pesadas
e a maturao da afinidade aumentam as funes de proteo dos anticorpos.
Os anticorpos neutralizam a infectividade dos microrganismos e a patogenicidade das
toxinas microbianas ligando-se a e interferindo na capacidade desses microrganismos e
toxinas de se ligar s clulas hospedeiras.
Os anticorpos revestem (opsonizam) os microrganismos e promovem sua fagocitose
quando se ligam aos receptores Fc nos fagcitos. A ligao das regies Fc dos anticorpos
com os receptores Fc tambm estimula as atividades microbicidas dos fagcitos.
O sistema complemento um conjunto de protenas circulantes e de superfcie celular que
desempenha um papel importante na defesa do hospedeiro. O sistema complemento pode
ser ativado nas superfcies microbianas sem anticorpos (o que chamado de via
alternativa, um componente da imunidade inata) e aps a ligao de anticorpos aos
antgenos (a via clssica, componente da imunidade humoral adaptativa). As protenas do
complemento so clivadas sequencialmente, e os componentes ativos, sobretudo C4 e C3b,
se ligam de modo covalente s superfcies nas quais o complemento ativado. As etapas
finais da ativao do complemento levam formao do complexo citoltico de ataque de
membrana. Produtos diferentes da ativao do complemento promovem a fagocitose dos
microrganismos, induzem lise celular e estimulam a inflamao. Os mamferos expressam
as protenas reguladoras circulantes e de superfcie celular que previnem a ativao
inadequada do complemento sobre as clulas do hospedeiro.
O anticorpo IgA produzido na lmina prpria dos rgos mucosos e ativamente
transportado por um receptor Fc especial pelo epitlio para o lmen, onde bloqueia a
capacidade de invaso do epitlio pelos microrganismos.

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Os recm-nascidos adquirem anticorpos IgG de sua me pela placenta e do leite materno


pelo epitlio intestinal, utilizando um receptor Fc neonatal para capturar e transportar os
anticorpos maternos.
Os microrganismos desenvolveram estratgias para resistir e escapar da imunidade
humoral, como a variao dos antgenos e a aquisio de resistncia ao complemento e
fagocitose.
A maioria das vacinas em uso age por meio da estimulao da produo de anticorpos
neutralizantes. Muitas abordagens esto sendo testadas para desenvolver vacinas capazes
de estimular respostas imunes mediadas por clulas protetoras.

1. Quais so as regies das molculas dos anticorpos envolvidas nas funes dos
anticorpos?
As regies variveis N-terminais dos anticorpos esto envolvidas na ligao do antgeno. A
poro Fc da regio constante da cadeia pesada est envolvida na ligao e ativao do
complemento e ligao dos receptores Fc em vrias clulas, o que importante para a
fagocitose, citotoxicidade de clulas NK mediada por anticorpo, transporte transplacentrio e
manuteno da meia-vida prolongada no sangue.
2. Como a troca de istipos de cadeias pesadas (classes) e a maturao da afinidade
aumentam a possibilidade dos anticorpos para combater patgenos infecciosos?
A troca de classe permite que os anticorpos realizem diferentes funes efetoras que so
particularmente adequadas a certas infeces, e isso permite a distribuio dos anticorpos a
certos locais de infeco. Por exemplo, algumas subclasses de IgG se ligam bem aos receptores
Fc nos fagcitos, permitindo a internalizao e morte dos microrganismos intracelulares. Os
anticorpos IgA so secretados na luz intestinal, onde eles podem se ligar aos microrganismos
patognicos e prevenir a invaso atravs da barreira epitelial intestinal.
A maturao da afinidade melhora a habilidade dos anticorpos de se ligarem fortemente aos
patgenos e, assim, de neutralizarem mais eficientemente os microrganismos, e os tornam alvos
para a destruio pelo complemento ou por fagcitos.
3. Em que situaes a capacidade dos anticorpos de neutralizar microrganismos protege o
hospedeiro contra infeces?
A neutralizao previne que microrganismos localizados nas secrees mucosas, sangue ou
tecido extracelular se liguem nas superfcies celulares, o que o primeiro passo nas clulas

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infectadas. Por exemplo, os vrus tm que entrar nas clulas para se replicar e a entrada viral
necessita de ligao a receptores especficos nas superfcies celulares, que variam dependendo
do vrus e do tipo celular. A neutralizao do anticorpo bloqueia o vrus de se ligar aos seus
receptores. A neutralizao tambm inibe a disseminao dos microrganismos de uma clula
infectada para outra clula.
4. Como os anticorpos ajudam na eliminao dos microrganismos pelos fagcitos?
Os anticorpos IgG se ligam s superfcies microbianas, um processo chamado de opsonizao, e,
ao mesmo tempo, se ligam aos receptores Fc nos macrfagos ou neutrfilos. A ligao do
anticorpo ao receptor Fc estimula a internalizao do microrganismo pela fagocitose e ativa o
fagcito, e o microrganismo morto por vrios mecanismos dentro da clula.

5. Como o sistema complemento ativado?


A via clssica do complemento ativada quando a protena C1 do complemento se liga s
regies Fc das molculas de IgG ou IgM nos complexos anticorpo-antgeno. Na via da lectina do
complemento, o primeiro passo a ligao da protena lectina ligante de manose (MBL) aos
resduos de manose nas superfcies microbianas. Na via alternativa, a protena C3 do
complemento espontaneamente hidrolisada para formar C3b, que ento se liga covalentemente
nas superfcies da clula microbiana. Em todas as trs vias, o primeiro passo seguido pela
ativao de uma cascata de protease, gerando um complexo enzimtico chamado de C3
convertase, que covalentemente ligado superfcie microbiana.
6. Como o sistema complemento eficaz contra microrganismos, mas no contra as
clulas do hospedeiro e os tecidos?
As clulas do hospedeiro tm protenas regulatrias em suas superfcies, incluindo o fator de
acelerao do decaimento (DAF), receptor 1 do complemento (CR1), e protena ligante de C4
(C4bp) que previne a formao da C3 convertase. Essas protenas regulatrias no so
expressas pelos microrganismos. As protenas da via alternativa do complemento tambm
tendem a no se ligar s clulas normais do hospedeiro.
7. Quais so as funes do sistema complemento e quais so os componentes do
complemento que regulam essas funes?

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As principais funes do sistema complemento so promover a inflamao, opsonizar os
microrganismos para a fagocitose e lisar diretamente os microrganismos. A inflamao
promovida pelos fragmentos de protena C3 e C5a do complemento. A opsonizao mediada
pelo C3b. A lise mediada pelo complexo de ataque de membrana composto por C5b, C6, C7,
C8 e C9.
8. Como os anticorpos impedem infeces por microrganismos inalados e ingeridos?
IgA e algumas IgM so secretadas na luz intestinal ou vias areas, onde elas neutralizam
patgenos.

9. Como os neonatos so protegidos contra infeco antes de seu sistema imune ter
atingido a maturidade?
A IgG materna transportada para dentro da circulao fetal atravs da placenta, assim o feto
nasce com uma grande variedade de anticorpos contra microrganismos aos quais a me foi
exposta no passado. IgA e IgG no leite materno so ingeridas pelo recm-nascido e protegem
contra patgenos intestinais.

CAPTULO 9 - Tolerncia Imunolgica e Autoimunidade

Tolerncia imunolgica a no responsividade especfica a um antgeno induzido pela


exposio dos linfcitos quele antgeno. Todos os indivduos so tolerantes aos (no
responsivos a) seus antgenos (prprios). A tolerncia contra antgenos pode ser induzida
pela administrao deste antgeno por vias particulares, e essa estratgia pode ser til para
o tratamento de doenas imunolgicas e para prevenir a rejeio de transplantes.
A tolerncia central induzida nos linfcitos imaturos que encontram antgenos nos rgos
linfoides geradores. A tolerncia perifrica resulta do reconhecimento dos antgenos pelos
linfcitos maduros nos tecidos perifricos.
A tolerncia central das clulas T o resultado do reconhecimento de alta afinidade dos
antgenos no timo. Algumas dessas clulas T autorreativas morrem (seleo negativa), o
que elimina as clulas T potencialmente perigosas, que expressam receptores de alta
afinidade para os antgenos prprios. Outras clulas T da linhagem CD4 evoluem para
clulas T reguladoras que suprimem a reatividade prpria na periferia.
A tolerncia perifrica nas clulas T induzida por mltiplos mecanismos. A anergia
(inativao funcional) resulta do reconhecimento dos antgenos sem coestimuladores
(segundos sinais). Os mecanismos de anergia incluem bloqueio na sinalizao do TCR e
ocupao de receptores inibidores, como CTLA-4 e PD-1. Algumas clulas T autorreativas
reguladoras suprimem clulas T potencialmente patognicas. A deleo (morte por
apoptose) ocorre quando as clulas T encontram antgenos prprios.
Em linfcitos B, a tolerncia central induzida quando clulas imaturas reconhecem os
antgenos prprios na medula ssea. Muitas dessas clulas trocam seus receptores (edio
de receptor) e outras morrem por apoptose (seleo negativa ou deleo). A tolerncia

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perifrica induzida quando as clulas B maduras reconhecem antgenos prprios sem o


auxilio das clulas T e isso resulta em anergia e morte das clulas B, ou envolvimento dos
receptores inibitrios.
As doenas autoimunes resultam de falha na tolerncia prpria. Mltiplos fatores
contribuem para a autoimunidade, incluindo a herana de genes de suscetibilidade e
gatilhos ambientais como infeces.
Muitos genes contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade. Existem fortes
associaes entre os genes do HLA e as vrias doenas autoimunes mediadas pelas
clulas T.
As infeces predispem autoimunidade, por causar inflamao e induzir a expresso dos
coestimuladores ou devido s reaes cruzadas entre os antgenos microbianos e os
prprios.

1. O que tolerncia imunolgica? Por que importante?


O sistema imune adaptativo normalmente no ativa respostas imunes efetivas contra as prprias
molculas. Este estado de irresponsividade imune a ele prprio chamado de tolerncia e
importante porque o sistema imune adaptativo ir desenvolver clulas T e B que expressam
receptores de antgenos que reconhecem os prprios antgenos, e estes linfcitos tm de ser
controlados ou mortos para prevenir a doena autoimune. Tambm, os mecanismos de induo
de tolerncia pode ser usados para inibir respostas imunes prejudiciais aos alrgenos,
autoantgenos e transplantes.
2. Como induzida a tolerncia central nos linfcitos T e nos linfcitos B?
A tolerncia central a eliminao ou inativao das clulas T e B autorreativas durante seu
desenvolvimento no timo ou medula ssea, respectivamente. A tolerncia central induzida em
clulas T imaturas no timo aps elas expressarem receptores de clulas T. Se uma clula T em
desenvolvimento reconhece com alta avidez ou as prprias molculas do MHC ou peptdeos
derivados de autoprotenas ligadas ao prprio MHC apresentado pelas clulas tmicas
apresentadoras de antgenos, sinais sero gerados para levar apoptose da clula T (chamada
de deleo clonal ou seleo negativa) e as clulas T CD4+ sobreviventes podero se
desenvolver em clulas T regulatrias inofensivas e protetoras. Alm disso, algumas protenas
expressas principalmente pelas clulas em um tipo particular de tecido ou rgo perifrico
tambm podem ser expressas pelas clulas epiteliais medulares tmicas (TMECs) sob controle da
protena AIRE. As clulas T em desenvolvimento que reconhecem peptdeos dessas
autoprotenas em complexo com o prprio MHC so destrudas. A tolerncia central se
desenvolve nas clulas B imaturas aps elas expressarem um complexo de receptor na
membrana funcional da clula B. O reconhecimento de autoantgenos pelas clulas B imaturas

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levar apoptose ou edio do receptor, pelo que uma nova rodada de recombinao VDJ nos
genes de cadeia leve ir gerar novas especificidades que no sero autorreativas.
3. Onde as clulas T reguladoras se desenvolvem e como elas protegem contra a
autoimunidade?
A maioria das clulas T regulatrias so clulas T CD4+ que expressam a protena CD25 do
receptor de Il-1 e o fator de transcrio FoxP3. As Tregs se desenvolvem no timo a partir de
timcitos imaturos como consequncia do reconhecimento do autoantgeno (chamadas de Tregs
naturais). As Tregs tambm podem se diferenciar a partir de clulas T virgens nos tecidos
linfoides perifricos, como resultado do reconhecimento de antgeno juntamente com sinais de
citocinas tais como TGF- (chamadas de Treg adaptativas ou induzidas). As clulas T
regulatrias protegem contra a autoimunidade suprimindo a ativao das clulas T autorreativas
pelas clulas apresentadoras de antgenos (APCs), ou por inibio direta das clulas T. Os
mecanismos pelos quais as Tregs suprimem as APCs ou clulas T envolvem ambos, contato
direto clula-clula e secreo de citocinas (i.e., TGF- e IL-10).
4. Como a anergia funcional induzida nas clulas T? Como esse mecanismo de tolerncia
pode falhar em originar os distrbios autoimunes?
A anergia funcional, um mecanismo de tolerncia perifrica, uma condio de longa durao na
qual a clula T no responder estimulao do antgeno. A anergia induzida em clulas T
virgens quando elas reconhecem o antgeno peptdeo-MHC sem coestimulao. Os mecanismos
de anergia incluem o bloqueio da sinalizao do receptor da clula T ou da ligao preferencial
em receptores inibitrios. A anergia tambm pode ocorrer quando as clulas dendrticas
tolerognicas, que no foram expostas ao estmulo microbiano, processam e apresentam o
autopeptdeo-MHC s clulas T. Tais DCs no apresentaro nveis suficientes de B7-1, B7-2 ou
outras molculas para fornecer a autoestimulao, e, assim, as clulas T autorreativas se tornam
anrgicas. A anergia pode falhar durante uma infeco, quando uma clula T reconhece
autopeptdeo-MHC em uma DC que foi ativada pelas respostas inatas ao microrganismo.
5. Quais so alguns dos genes que contribuem para a autoimunidade? De que maneira os
genes do MHC tm papel no desenvolvimento de doenas autoimunes?
Vrias doenas autoimunes raras so causadas por mutaes em nico gene que interfere com
mecanismos de tolerncia. Estas incluem mutaes nos genes que codificam AIRE, FoxP3, FAS
e C4 do complemento. Mltiplos genes provavelmente contribuem para o desenvolvimento de
doenas autoimunes comuns. Alelos de MHC particulares so frequentemente associados com

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autoimunidade. Genes de MHC podem ser importantes no desenvolvimento da autoimunidade
porque eles so centrais no processo de seleo tmica necessrio para a tolerncia central
durante o desenvolvimento da clula T e para a apresentao de autopeptdeos s clulas T
maduras. Certos alelos podem ter maior probabilidade de ligar certos autopeptdeos do que
outros alelos.
6. Quais so os possveis mecanismos pelos quais as infeces promovem o
desenvolvimento da autoimunidade?
Infeces podem promover o desenvolvimento de autoimunidade (a) pela induo de expresso
de molculas coestimulatrias pelas APCs que apresentam autoantgenos aos linfcitos; (b) por
causar inflamao e dano tecidual, o que expe os autoantgenos normalmente sequestrados
pelo sistema imune, e (c) por mimetismo molecular, se o microrganismo expressar um antgeno
molecularmente similar ao autoantgeno e, assim, estimular uma resposta imune (anticorpos ou
clulas T) que faz reao cruzada com autoantgenos.

CAPTULO 10 - Respostas Imunolgicas contra Tumores


e Transplantes

Uma funo fisiolgica do sistema imunolgico a erradicao de tumores e a preveno


do seu crescimento.
Os antgenos tumorais podem ser produtos de oncogenes ou genes supressores de
tumores, protenas celulares modificadas que mo contribuem com o fentipo maligno,
molculas estruturalmente normais expressas de maneira aberrante ou excessiva e
produtos de vrus oncognicos.
A rejeio tumoral mediada principalmente por CTL que reconhecem peptdeos derivados
de antgenos tumorais. A induo de respostas de CTL contra antgenos tumorais com
frequncia envolve a incorporao de clulas tumorais ou de seus antgenos por clulas
dendrticas e a apresentao de antgenos para clulas T.
Tumores podem-se esquivar de respostas imunolgicas por perda da expresso de seus
antgenos, interrupo da expresso de molculas do MHC ou molculas envolvidas no
processamento de antgenos, expressando ligantes para os receptores inibidores da clula
T e induzindo as clulas T reguladoras ou a secreo de citocinas que suprimem as
respostas imunolgicas.
A imunoterapia para o cncer visa melhorar a imunidade antitumoral pelo fornecimento
passivo de efetores imunolgicos a pacientes ou por catalisao ativa dos prprios efetores
do hospedeiro. As abordagens para o impulsionamento ativo incluem a vacinao com
antgenos tumorais ou com clulas dendrticas pulsadas por antgenos tumorais, e o
tratamento de pacientes com cncer com anticorpos que bloqueiam os receptores inibidores
da clula T.
Transplantes teciduais so rejeitados pelo sistema imunolgico, e os principais
determinantes de rejeio so as molculas do MHC.
Os antgenos de aloenxertos que so reconhecidos pelas clulas T so molculas
alognicas do MHC que se assemelham a molculas do MHC prprio carregadas de
peptdeos que as clulas T so selecionadas para reconhecer. Antgenos do enxerto so

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apresentados diretamente s clulas T receptoras, ou os antgenos do enxerto so tomados


e apresentados pelas APC hospedeiras.
Enxertos podem ser rejeitados por diferentes mecanismos. A rejeio hiperaguda
mediada por anticorpos pr-formados para os antgenos do grupo sanguneo ou molculas
do HLA, que causam leso endotelial e trombose dos vasos sanguneos no enxerto. A
rejeio aguda mediada por clulas T, que lesam clulas do enxerto ou endotlio, ou por
anticorpos que se ligam ao endotlio. A rejeio crnica causada por clulas T que
produzem citocinas estimuladoras do crescimento de clulas musculares lisas vasculares e
fibroblastos teciduais.
O tratamento para a rejeio do enxerto desenvolvido para suprimir respostas de clulas
T e inflamao. A base do tratamento so os medicamentos imunossupressores, incluindo
corticosteroides e ciclosporina; no momento, muitos outros agentes esto em uso clnico.
Os transplantes de clulas-tronco hematopoiticas provocam fortes reaes de rejeio,
trazendo o risco de doena do enxerto versus hospedeiro, e frequentemente levam
imunodeficincia temporria em receptores.
O feto mamfero expressa os antgenos derivados do pai que so alognicos me
gestante, porm o feto no rejeitado em consequncia dos diversos mecanismos
imunossupressores locais intrnsecos placenta.

1. Quais so os principais tipos de antgenos tumorais contra os quais o sistema


imunolgico reage?
Os tumores expressam muitas protenas mutantes que podem parecer estranhas ao sistema
imune e induzir respostas imunes. Os tumores podem superexpressar ou expressar
inapropriadamente antgenos que normalmente so expressos somente em baixos nveis nos
tecidos normais ou somente durante o desenvolvimento e, dessa maneira, no induzem
tolerncia. Alguns tumores causados por vrus oncognicos podem expressar antgenos virais
que induzem respostas imunes.
2. O que evidencia a rejeio tumoral como um fenmeno imunolgico?
Alguns tumores ocorrem mais frequentemente em hospedeiros imunocomprometidos do que em
pessoas com sistemas imunes normais. A presena de clulas T abundantes nos tumores ou em
seu entorno preditiva de melhor prognstico. Em animais experimentais, a rejeio imunolgica
aos tumores pode ser demonstrada pelo transplante de clulas tumorais em animais que foram
previamente imunizados com as clulas tumorais ou pela transferncia de clulas T originadas de
animais portadores de tumores.
3. Como as clulas T CD8 + virgens reconhecem antgenos tumorais e como essas clulas
so ativadas para diferenciao em CTL efetores?
As clulas T CD8+ virgens reconhecem antgenos de tumores da mesma maneira que elas
reconhecem antgenos microbianos por ligao do receptor de clulas T (TCR) aos antgenos
derivados de tumores apresentados nas molculas do MHC de classe I nas clulas dendrticas.

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Isto significa que a DC tem que internalizar as clulas tumorais (ou seus produtos) e processar as
protenas tumorais internalizadas pela via do MHC de classe I, o que envolve degradao
proteassmica das protenas em peptdeos. Devido aos proteassomas estarem no citoplasma, a
DC tem que estar disponvel para liberar as protenas tumorais ingeridas no citosol. A
apresentao dos peptdeos derivados das protenas internalizadas nas molculas do MHC de
classe I chamada de apresentao cruzada. A DC exibe no somente os antgenos peptdicos
derivados do tumor s clulas T CD8+ virgens, mas tambm os coestimuladores. A combinao
de antgeno e coestimuladores ativa a expanso clonal e a diferenciao da clula T CD8+ virgem
em linfcito T citotxico efetor.

4. Quais so alguns dos mecanismos pelos quais os tumores se esquivam da resposta


imunolgica?
Os mecanismos de evaso imune do tumor incluem regulao negativa das molculas de MHC
para evitar o reconhecimento da clula T dos antgenos tumorais; perda de antgenos tumorais
por mutao; secreo de citocinas imunossupressoras (p. ex., TGF-); apresentao de
antgenos tumorais de forma que leve ao engajamento dos receptores inibitrios nas clulas T (p.
ex., CTLA-4, PD-1) e mascaramento dos antgenos da superfcie celular por molculas do
glicoclice. Os tumores tambm podem promover outras molculas supressoras das respostas
imunes, incluindo as clulas T regulatrias.
5. Quais so algumas das estratgias para melhorar a resposta imunolgica do hospedeiro
aos antgenos tumorais?
As respostas imunes do hospedeiro aos antgenos tumorais podem ser aumentadas pela
imunizao com clulas dendrticas pulsadas com antgeno, pelo tratamento do paciente portador
do tumor com frmacos tais como anti-CTLA-4 ou anti-PD-1, que bloqueiam os receptores
inibitrios da clula T, pela transferncia de clulas T especficas do tumor, ou pelo tratamento
sistemtico do hospedeiro com citocinas que estimulam as respostas imunes, tais como IL-2 ou
interferons tipo I.
6. Por que clulas T normais, que reconhecem antgenos peptdeos estranhos ligados a
molculas do MHC prprio, reagem fortemente contra molculas alognicas do MHC de um
enxerto?

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As molculas do MHC alogeneicas com qualquer peptdeo provavelmente se assemelham ao
prprio MHC mais um peptdeo estranho, e assim as clulas normais podem fazer uma reao
cruzada com molculas alogeneicas. Existem milhares de cpias das molculas do MHC em cada
clula de enxerto, exibindo muitos peptdeos doadores diferentes. Muitos desses complexos
peptdeo-MHC podem ser reconhecidos por um entre os milhares de clones de clulas T do
receptor do enxerto. Indivduos desenvolvem tolerncia aos prprios antgenos, mas no so
tolerantes aos antgenos estranhos a um enxerto.
7. Quais so os principais mecanismos de rejeio de aloenxertos? Os aloenxertos podem
ser rejeitados por anticorpos contra MHC alogeneicos ou outros antgenos de
histocompatibilidade menores. Se os anticorpos esto pr-formados no receptor como resultado
de uma gravidez anterior, transfuses ou transplante, eles podem se ligar s clulas endoteliais
do enxerto e causar rejeio hiperaguda. Se os anticorpos se formarem como resultado da
exposio ao aloenxerto aps o transplante, eles podem contribuir para a rejeio humoral aguda.
Os aloenxertos tambm podem ser atacados pelas clulas T alorreativas que so ativadas aps o
transplante. Os linfcitos T citotxicos CD8+ reconhecero as molculas do MHC de classe I nas
clulas do enxerto e mataro diretamente aquelas clulas. As clulas T CD4+ reconhecero as
molculas do MHC de classe II e iniciaro as respostas inflamatrias que iro danificar as clulas
do enxerto. Estas respostas das clulas T contribuem para a rejeio celular aguda. Na rejeio
crnica, as clulas T alorreativas podem induzir inflamao que promove doena vascular do
enxerto, levando falha no enxerto devido a suporte sanguneo inadequado.
8. Qual a possibilidade da rejeio do enxerto reduzida no transplante clnico?
Pacientes com necessidade de transplante podem ser avaliados para testar a presena de
anticorpos sricos que reagem com diferentes molculas do MHC. Doadores com molculas do
MHC reconhecidas pelos anticorpos de pacientes no sero utilizados. Receptores podem ser
classificados para os alelos de HLA que eles possuem, e rgos podem ser escolhidos com os
alelos mais bem combinados. Isto mais importante para o transplante de medula ssea. A
rejeio prevenida principalmente com o tratamento do receptor com frmacos
imunossupressores, tais como inibidores de calcineurina (p. ex., ciclosporina, tacrolimus).
Inibidores de mTOR (p. ex., rapamicina), anticorpos anticlulas T, corticosteroides e
antimetablicos (micofenolato mofetil).
9. Quais so alguns dos problemas associados ao transplante de clulas da medula
ssea?

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As clulas T transplantadas com as clulas da medula podem responder a molculas de
histocompatibilidade menores no recebedor, causando a doena do enxerto-versus-hospedeiro.
Os receptores tambm so frequentemente imunodeficientes quando seus sistemas imunes so
reconstitudos.

CAPTULO 11 Hipersensibilidade

As respostas imunes que causam injuria tecidual so chamadas de reaes de


hipersensibilidade, e as doenas causadas por essas reaes so chamadas de doenas
de hipersensibilidade ou doenas inflamatrias imunomediadas.
Reaes de hipersensibilidade podem surgir de resposta descontroladas ou anormais a
antgenos estranhos ou repostas autoimunes contra antgenos prprios.
As reaes de hipersensibilidade so classificadas de acordo com o mecanismo de leso
tecidual.
A hipersensibilidade imediata (tipo I, comumente chamada de alergia) causada pela
produo de anticorpo IgE contra antgenos ambientais ou medicamentos (alrgenos),
sensibilizao dos mastcitos pela IgE e degranulao desses mastcitos na exposio
subsequente ao alrgeno.
As manifestaes clinicopatolgicas da hipersensibilidade imediata resultam das aes dos
mediadores secretados pelos mastcitos: as aminas dilatam os vasos e contraem os
msculos lisos, os metabolitos do cido araquidnico tambm contraem os msculos, e as
citocinas induzem a inflamao, o marco da reao de fase tardia. O tratamento das
alergias visa inibir a produo e antagonizar as aes dos mediadores e combater seus
efeitos nos rgos terminais.
Os anticorpos contra antgenos celulares e teciduais podem causar leso tecidual e doena
(hipersensibilidade tipo II). Os anticorpos IgM e IgG promovem a fagocitose das clulas a
que se ligam, induzindo inflamao pelo recrutamento de leuccitos mediado por receptor
de Fc e complemento, e podem interferir nas funes das celulas ao se ligarem a molculas
e receptores essenciais.
Nas doenas do complexo imune (hipersensibilidade tipo III), os anticorpos podem ligar-se
aos antgenos circulantes para formar os complexos imunes, que so depositados nos
vasos, levando inflao na parede do vaso (vasculite), que provoca de maneira
secundria a leso tecidual em funo do fluxo sanguneo comprometido.
Doenas mediadas por clula T (hipersensibilidade tipo IV) resultam de inflamao causada
por citocinas produzidas por clulas CD4+ Th1 e Th17 ou pelo extermnio de clulas do
hospedeiro por CTL CD8+.

1. Quais so os principais tipos de reaes de hipersensibilidade?


A hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I) causada pela liberao de
mediadores dos mastcitos ativados pela ligao cruzada entre o antgeno e a imunoglobulina E
ligada aos receptores de IgE. Os anticorpos especficos para antgenos da clula ou teciduais
podem causar dano pela ativao do complemento e de fagcitos (hipersensibilidade do tipo II).
Os depsitos de complexos anticorpo-antgeno (imunocomplexos) nos vasos sanguneos causam
inflamao e injria tecidual (hipersensibilidade do tipo III). As reaes dos linfcitos T,
frequentemente contra autoantgenos nos tecidos, podem causar dano tecidual
(hipersensibilidade do tipo IV).

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2. Que tipos de antgenos podem induzir respostas imunes que causam reaes de
hipersensibilidade?
Todos os tipos de antgenos podem induzir respostas que causam reaes de hipersensibilidade.
Antgenos no infecciosos ambientais podem induzir respostas de anticorpo IgE, levando
hipersensibilidade imediata. Antgenos microbianos e autoantgenos podem levar a respostas de
anticorpos que formam imunocomplexos, causando vasculite. Os autoantgenos expressos nas
superfcies celulares podem induzir respostas de anticorpos que levam a dano s clulas
mediado pelo complemento ou fagcito. Os antgenos microbianos tambm podem induzir as
respostas da clula T auxiliar que levam a reaes de hipersensibilidade do tipo retardada.
3. Qual a sequncia de eventos em uma reao de hipersensibilidade imediata tpica? O
que reao de fase tardia e como ela causada?
A exposio a um antgeno ambiental induz a resposta TH2, que por sua vez induz as respostas
de anticorpo IgE ao mesmo antgeno. A IgE se liga com alta afinidade aos receptores de IgE nos
mastcitos em tecidos distribudos pelo corpo. Na exposio subsequente ao mesmo antgeno, as
molculas de IgE ligadas aos mastcitos se ligam ao antgeno e fazem uma ponte cruzada,
gerando sinais dos receptores Fc associados e que levam liberao do grnulo mastocitrio,
gerao enzimtica de leucotrienos e prostaglandinas e sntese de citocinas. Aminas biognicas
tais como histamina, liberada dos grnulos, e as prostaglandinas secretadas, causam mudanas
vasculares agudas, levando a aumento na permeabilidade vascular e edema, normalmente dentro
de minutos aps a exposio ao antgeno. A reao de fase tardia uma resposta inflamatria na
qual os leuccitos sanguneos so recrutados para o local da desgranulao dos mastcitos,
causada por TNF e outras citocinas secretadas pelos mastcitos.
4. Quais so alguns exemplos de distrbios de hipersensibilidade imediata, qual sua
patognese e como so tratados?
A rinite e sinusite alrgicas so reaes de hipersensibilidade imediata a alrgenos inalados, tais
como protenas do plen, levando secreo de histamina pelos mastcitos da mucosa das vias
areas superiores, produo de IL-13 pelas clulas TH2, e inflamao de longa durao devido a
vrias citocinas. As alergias alimentares so causadas por alrgenos ingeridos, levando
liberao de histamina pelos mastcitos da mucosa intestinal e causando peristalse aumentada.
A asma brnquica alrgica causada por alrgenos inalados que induzem liberao de
mediadores pelos mastcitos brnquicos, incluindo leucotrienos, que causam constrio

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brnquica e obstruo das vias areas. A asma crnica envolve eosinfilos na mucosa brnquica
e secreo excessiva de muco nas vias areas, assim como hipertrofia e hiperatividade do
msculo liso brnquico. A anafilaxia uma severa reao de hipersensibilidade imediata
sistmica, caracterizada por choque e obstruo das vias areas resultando em desgranulao
de mastcitos em muitos locais teciduais, normalmente aps exposio a um antgeno que
injetado ou ingerido. A rinite alrgica tratada com anti-histamnicos, a asma brnquica com
corticosteroides e relaxantes da musculatura lisa brnquica, e a anafilaxia mais efetivamente
tratada com epinefrina. Muitos pacientes alrgicos so tratados com administrao repetida de
pequenas doses de alrgenos, chamada de dessensibilizao.
5. Como os anticorpos causam leso tecidual e doena?
Anticorpos causam injria tecidual e doena pela ativao de funes efetoras citotxicas e
inflamatrias, principalmente ativao do complemento e ativao do fagcito via receptores Fc.
Alguns anticorpos podem causar doena pela ligao a uma protena particular e interferir com a
funo normal.
6. Quais so alguns exemplos de doenas causadas por anticorpos especficos para
antgenos de superfcie celular ou de matriz tecidual?
Exemplos incluem trombocitopenia ou anemia causadas por anticorpos especficos para
plaquetas ou protenas membranares das clulas vermelhas, e doenas bolhosas tais como
pnfigo vulgar, causadas por anticorpos contra protenas de adeso celular nos queratincitos da
pele. Na miastenia grave, a perda da funo muscular resultante de anticorpos especficos para
o receptor de acetilcolina. Na febre reumtica, a inflamao cardaca causada por um anticorpo
especfico para um antgeno bacteriano estreptoccico que faz reao cruzada com o antgeno
miocrdico.

7. De que maneira os complexos imunes causam doenas e como as manifestaes


clnicas diferem da maioria das doenas causadas por anticorpos especficos para
protenas da superfcie celular ou matriz tecidual?
Imunocomplexos se depositam nas paredes dos vasos sanguneos e causam inflamao do vaso
(vasculite), o que leva a coagulao sangunea na luz vascular (trombose) e perda de aporte
sanguneo aos tecidos. O local de deposio do imunocomplexos no est relacionado com a

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especificidade dos anticorpos. Portanto, a doena por imunocomplexos pode afetar
simultaneamente muitos locais teciduais diferentes, como ocorre no lpus eritematoso sistmico,
sndromes arterticas associadas com infeces crnicas, e doena do soro aps injeo
teraputica de anticorpo de outra espcie. Doenas causadas por anticorpos contra a superfcie
clulas ou protenas da matriz extracelular normalmente so caracterizadas por injria e perda de
funo restritas ao rgo ou tecido em particular que expressam a protena.
8. Quais so alguns exemplos de doenas causadas por clulas T, qual sua patognese e
quais so suas principais manifestaesclnicas e patolgicas?
O diabetes tipo 1 causado por clulas T CD4+ ou CD8+ que so especficas para protenas
celulares das ilhotas pancreticas e que destroem as clulas produtoras de insulina, levando a
prejuzo no metabolismo da glicose e doena cardiovascular. A esclerose mltipla causada por
clulas T CD4+ que so especficas para as protenas da membrana mielina no sistema nervoso
central (SNC), levando a desmielinizao e sintomas motores e sensoriais no SNC. A
hipersensibilidade de contato (p. ex., envenenamento por hera, hipersensibilidade ao nquel)
causada por clulas T especficas para protenas cutneas que so modificadas por toxinas de
plantas, metais e outros agentes qumicos, levando a inflamao e bolhas.

CAPTULO 12 - Imunodeficincias Congnitas e


Adquiridas

As imunodeficincias so causadas por defeitos em vrios componentes do sistema


imunolgico e resultam em maior suscetibilidade a infeces e algumas neoplasias.
Imunodeficincias congnitas (primarias) so causadas por anormalidades genticas.
Imunodeficincias adquiridas (secundarias) so o resultado de infeces, canceres,
desnutrio ou tratamentos para outras condies que afetam adversamente as clulas do
sistema imunolgico.
Algumas imunodeficincias congnitas resultam de mutaes que bloqueiam a maturao
de linfcitos. A imunodeficincia combinada grave por ser causada por mutaes na cadeia
c do receptor de citocina que reduz a proliferao de linfcitos imaturos direcionada pela IL&, por meio de mutaes em enzimas envolvidas no metabolismo da purina e por outros
defeitos na maturao linfocitria. Os defeitos seletivos de maturao das clulas B so
vistos na agamaglobulinemia ligada ao X causada por anormalidades em uma enzima
envolvida na maturao de clulas B (BTK), e defeitos seletivos de maturao da clula T
so vistos na sndrome de DiGeorge, na qual o timo no se desenvolve normalmente.
Algumas imunodeficincias so causadas por defeitos na ativao dos linfcitos, apesar da
normalidade do processo de maturao. A sndrome da hiper-IgM ligada ao X causada
por mutaes no gene que codifica o ligante CD40, e as respostas das clulas B
dependentes das clulas T auxiliares(p.ex. troca de classe da cadeia pesada de Ig) e a
ativao macrofagica dependente de clulas T so falhas. A sndrome do linfcito desnudo
causada pela expresso defeituosa nas protenas do MGC classe II, o que resulta em
amadurecimento e ativao defeituosos das clulas T CD4+
A sndrome da imunodeficincia adquirida causada pelo retrovrus HIV, que infecta as
clulas T CD4+. Macrfagos e clulas dendrticas pelo uso de uma protena do envelope

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(gp120) para se ligar ao CD4 e aos receptores de quimiocina. O RNA viral transcrito
inversamente e o DNA resultante se integra ao genoma do hospedeiro e pode ser ativado
para produzir vrus infecciosos. As clulas infectadas morrem durante este processo de
replicao viral, e a morte das clulas do sistema imunolgico o principal mecanismo pelo
qual o vrus causa imunodeficincia.
O curso clinico da infeco pelo HIV em geral consiste em uma viremia aguda, latncia
clinica com destruio progressiva de clulas T CD4+ e dissoluo de tecidos linfoides e,
finalmente, AIDS, com imunodeficincia grave resultando em infeces oportunistas,
algumas neoplasias, perda de peso e, s vezes, demncia. O tratamento da infeco pelo
HIV desenvolvido para interferir com o ciclo de vida do vrus. O desenvolvimento de
vacina est em andamento.

1. Quais so as manifestaes clinicopatolgicas mais comuns de imunodeficincias?


As infeces so as manifestaes mais comuns de doenas de imunodeficincias. O tipo de
infeco ir variar com o tipo de deficincia. Em geral, as deficincias de clula B/anticorpo
resultaro em aumento de infeces por microrganismos que vivem e replicam fora das clulas,
tais como bactria piognica. Em contraste, as deficincias de clulas T resultaro em aumento
de infeces por microrganismos que vivem e se reproduzem dentro das clulas, tais como certos
vrus e fungos. Os tumores malignos tambm esto aumentados em pacientes com
imunodeficincia.

2. Quais so algumas das protenas afetadas por mutaes que podem bloquear a
maturao de linfcitos T e B em imunodeficincias humanas?
Mutaes na cadeia comum (c) dos receptores de citocinas, adenosina desaminase,
nucleotdeo fosforilase, RAG1 e RAG2 bloqueiam a maturao tanto das clulas T quanto das B,
levando doena de imunodeficincia combinada severa (SCID). As mutaes na tirosina
quinase de Bruton bloqueiam a maturao da clula B, causando agamaglobulinemia ligada ao X.
Mutaes nos fatores de transcrio necessrios para induzir a expresso do MHC de classe II
causam prejuzo no desenvolvimento das clulas T CD4+ e falha na ativao das poucas clulas
T CD4+ que se tornam maduras, resultando na sndrome de linfcitos nus. Na sndrome de
DiGeorge, a deleo de uma parte do cromossomo 22 causa um defeito no desenvolvimento
tmico, levando falta de desenvolvimento da clula T. Os gene relevantes no so conhecidos.
3. Quais so algumas das mutaes que podem bloquear a ativao ou funo efetora de
clulas T CD4 + e clulas B maduras e quais as consequncias clinicopatolgicas dessas
mutaes?

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A deficincia do MHC de classe II (veja a Questo 2) resulta em uma fraca imunidade mediada
por clula e fracas respostas de clulas B dependentes de clulas T, levando suscetibilidade a
uma variedade de infeces. Mutaes no ligante de CD40 (CD40L) resultam na sndrome da
super-IgM ligada ao X, caracterizada por uma inabilidade das clulas T auxiliares em ativar
ambos, as clulas B e os macrfagos, resultando em respostas de clulas B dependentes de
clulas T defeituosas e ativao errnea de macrfagos. Os meninos afetados tm poucas IgG e
so suscetveis a infeces bacterianas extracelulares e infeces com o fungo intracelular
Pneumocystis jiroveci.

4. Como o HIV infecta as clulas e se replica no interior delas?


O HIV entra nas clulas T por se ligar ao CD4 e aos receptores de quimiocina CXCR4 nas clulas
T e CCR5 nos macrfagos, levando a uma fuso das membranas do vrus e do hospedeiro. Uma
vez dentro da clula, o vrus descoberto pela protease viral, seu RNA genmico copiado em
DNA pela transcriptase reversa viral, e o DNA se integra com o DNA da clula do hospedeiro pela
ao da integrase viral. O DNA viral integrado transcrito em mRNA pelas enzimas do
hospedeiro, protenas virais so traduzidas (tambm pelas enzimas do hospedeiro) e novas
partculas virais so formadas e liberadas pela clula atravs de brotamentos na superfcie.
5. Quais so as principais manifestaes clnicas de infeco por HIV avanada e qual a
patognese dessas manifestaes?
Os principais problemas clnicos causados pelas infeces por HIV so infeces oportunsticas,
certos tumores associados a vrus, demncia e definhamento. As infeces so causadas por
uma profunda perda da imunidade mediada por clulas T e por clulas T dependentes de
anticorpo, principalmente devido morte das clulas T CD4+ infectadas. O aumento nos tumores
reflete a reduzida vigilncia imune mediada pelas clulas T contra vrus oncognicos. A demncia
reflete a perda de funes da micrglia, talvez pela infeco pelo HIV. A sndrome do
definhamento causada por metabolismo alterado e reduzida ingesto calrica, possivelmente
como resultado das citocinas produzidas durante infeces repetidas e crnicas.

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QUEST ES PARA
INTEGRADA E
TESTES!!!!!!!!!!
1) A principal funo do sistema imune :
a)
b)
c)
d)
e)

Defesa contra o cncer.


Reparo de tecidos lesionados.
Defesa contra infeces microbiais.
Preveno de doenas inflamatrias.
Proteo contra toxinas ambientais.

2) Um menino previamente saudvel, de 8 anos de idade, infectado com um vrus do trato respiratrio
superior pela primeira vez. Durantes as primeiras horas de infeco, qual dos seguintes eventos deve
ocorrer?
a)
b)
c)
d)
e)

O sistema imune adaptativo responde rapidamente ao vrus e mantem a infeco viral sob controle
O sistema imune inato responde rapidamente infeco viral e a mantem sob controle
A imunidade passiva, mediada por anticorpos maternos, limita a disseminao da infeco
Linfcitos B e T reconhecem o vrus e estimulam a resposta imune inata.
O vrus causa transformao maligna nas clulas epiteliais da mucosa respiratria e as clulas
malignas so reconhecidas pelo sistema imune adaptativo

3) Aos 15 meses de idade, uma criana recebeu uma vacina contra sarampo, caxumba e rubola (MMR). Aos
22 anos de idade, ela est vivendo com uma famlia no Mxico que no foi vacinada e ela exposta ao
sarampo. Apesar da exposio, ela no infectada. Qual das seguintes propriedades do sistema imune
adaptativo melhor ilustrada por este cenrio?
a)
b)
c)
d)
e)

Especificidade.
Diversidade.
Especializao
Memria.
No reatividade ao prprio.

* Gabaritos no Final. :D

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4) No sangue de um indivduo saudvel, o tipo mais abundante de linfcitos :
a)
b)
c)
d)
e)

Clulas T CD4+
Clulas T CD8+
Clulas B.
Clulas Natural Killer.
Clulas plasmticas.

6) Um menino de 5 anos de idade, com infeces recorrentes, diagnosticado com uma deficincia gentica
que impede a maturao de clulas B. Quais das seguintes anormalidades so mais comumente encontradas
nestes pacientes?
a)
b)
c)
d)
e)

Timo com tamanho reduzido.


Ausncia de folculos nos linfonodos e bao.
Tonsilas com tamanho aumentado.
Zonas parafoliculares diminudas nos linfonodos.
Medula ssea hipocelular.

7) Deteco de anticorpos especficos para um microorganismo particular comumente usada como


evidncia de infeco primria por aquele microorganismo. Para obter esses anticorpos, o sangue coletado
em tubos e deixado coagular. Os anticorpos so encontrados na frao sangunea que permanece fluida
aps a coagulao. Como esta frao fluida chamada?
a)
b)
c)
d)
e)

Plasma.
Soro.
Linfa.
gua.
Urina.

8) A estrutura de qual poro de um anticorpo define seu isotipo?


a)
b)
c)
d)
e)

A regio varivel das cadeias leves.


A regio varivel das cadeias pesadas.
As regies constantes das cadeias pesadas.
A cadeia J.
A regio determinante de complementaridade.

9) Quais das seguintes afirmativas constituem a maior importncia das diferenas isotpicas entre os
anticorpos?
a) Alguns isotipos so mais comumente auto-reativos do que outros.
b) Os isotipos refletem variantes allicos de genes da cadeia pesada e cada indivduo em uma
populao expressar somente um subtipo de isotipo.
c) Somente certos isotipos de anticorpos so radioativos
d) A funo e distribuio corporal dos anticorpos so determinadas pelo isotipo.
e) A especificidade antignica do anticorpo determinada pelo isotipo.

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10) O complexo de histocompatibilidade maior (MHC) foi originalmente descoberto por qual dos seguintes
tipos de estudo?
a)
b)
c)
d)
e)

Anlise da sequncia do genoma humano.


Reao da cadeia de polimerase (PCR) para amplificao de genes expressos em linfcitos
Estudos genticos de rejeio de transplante e reaes de transfuso
Purificao e sequenciamento de protenas de membrana de clulas dendrticas.
Estudos do padro de herana de responsividade imune a certas protenas.

11) Um paciente com injria renal crnica sofre um transplante de um dos rins, doado pelo seu irmo mais
velho. Durante o primeiro ms aps o transplante, ocorreu evidncia clnica de rejeio imunolgica do
enxerto. Qual das seguintes afirmaes sobre o paciente verdadeira?
a) A rejeio do enxerto foi principalmente devido resposta imune do paciente forma allica da
molcula MHC encontrada nas clulas do paciente e do seu irmo.
b) Futuras tentativas de transplante neste paciente devem apresentar complicaes pela presena de
anticorpos pr formados, especficos para os alelos MHC do seu irmo.
c) Clulas T CD4+ do paciente reconheceram molculas MhC de classe I alogenicas expressas por
clulas presentes no rim enxertado.
d) O paciente e seu irmo no podem compartilhar nenhum alelo MHC de classe II
e) O rim enxertado era singeneico ao do paciente.
12) Uma criana de 2 anos de idade sofre de infeces bacteriana e viral recorrentes. Diagnstico
laboratorial imunolgico do paciente revelou baixa ou expresso ausente de molculas MHC de classe II em
todas as clulas examinadas, incluindo clulas dendrticas e clulas B. Qual das seguintes mutaes uma
causa comum da expresso impedida de MHC de classe II neste paciente?
a)
b)
c)
d)
e)

Mutao do gene CIITA.


Mutao do gene de interferon-
Mutao do gene da cadeia pesada de Ig
Mutao do gene da cadeia b do HLA-A
Mutao do gene que codifica uma das cadeias do transportador associado com processamento de
antgeno (TAP)

13) Clulas apresentadoras de antgenos (APCs) apresentam quais das seguintes funes na resposta imune
adaptativa?
a) Exibem peptdeos associados ao complexo de histocompatibilidade maior (MHC) na sua superfcie
para vigilncia por linfcitos B.
b) Iniciam a resposta de clulas T por reconhecer e responder especificamente a antgenos proteicos
estranhos.
c) Expem peptdeos associados a MGC na sua superfcie para vigilncia por linfcitos T.
d) Expem antgenos polissacardeos na sua superfcie para vigilncia por linfcitos B.
e) Secretam peptdeos derivados de antgenos proteicos para a ligao a receptores de antgenos em
clulas T.

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15) A maioria dos linfcitos T tem uma especificidade dual para qual dos seguintes pares de molculas?
a) Uma forma allica da molcula do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) e um peptdeo
ligado molcula de MHC.
b) Ambas as molculas de MHC de classe I e II
c) Ambos os antgenos peptdicos e antgenos glicosilados.
d) Ambos os peptdeos solveis e complexos peptdeos-MC
e) Molculas MHC e CD4 ou CD8.
17) Aps 2 anos de trabalho rduo, um estudante de graduao finalmente tem sucesso na criao de um
camundongo geneticamente deficiente que no expressa CD4. O estudante particularmente cuidadoso em
manter esta linhagem de camundongos em um biotrio livre de patgenos porque esperado que estes
camundongos apresentem:
a)
b)
c)
d)
e)

Nenhuma capacidade de produzir anticorpos IgM.


Incapacidade de produzir anticorpos e de ativar macrfagos.
Nenhuma capacidade d ativar clulas T virgens restritas a MHC de classe I.
Ausncia completa da resposta de linfcitos T citotxico (CTL) a infeces virais.
Falha na produo de neutrfilos.

18) Qual das seguintes afirmaes sobre a seleo negativa durante o desenvolvimento de linfcitos mais
verdadeira?
a) O mecanismo de seleo negativa baseado na morte de clulas cujos receptores de antgeno no
so estimulados por antgenos prprios.
b) O mecanismo de seleo negativa baseado na apoptose ativa, induzida pelo reconhecimento entre
antgeno e receptor de antgenos prprios.
c) A seleo negativa assegura um repertorio de linfcitos T com MHC restrito ao prprio.
d) A seleo negativa ocorre somente na maturao de clulas T e no na maturao de clulas B.
e) O principal mecanismo de seleo negativa baseado na inibio da expresso de receptores de
antgenos.
19) Uma criana de 1 ano de idade homozigoto para uma mutao no gene que codifica RAG-1 e sofre de
infeces mltiplas com risco de vida. Quais tipos celulares devem estar presentes neste paciente?
a)
b)
c)
d)
e)

Clulas plasmticas.
Timocitos duplo-positivos.
Clulas B secretoras de IgA.
Linfcitos T citolticos.
Clulas Natural Killer.

20) Quais enzimas contribuem para a diversidade juncional do receptor de antgeno pela adio randmica
de nucleotdeos nas junes entre os segmentos V, D, e J, e tambm importante marcador de neoplasia
em clulas pr-B e pr-T?
a)
b)
c)
d)
e)

Transferase terminal deoxirribonucleoridil (TdT)


Deaminase induzida por ativao (AID)
Recombinase ativadora do gene-1 (RAG-1)
Protena quinase dependente de DNA.
DNA polimerase.

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21) Qual dos seguintes tipos de clulas deve ser mais potente na ativao de clulas T virgens?
a)
b)
c)
d)
e)

Clulas Kupffer.
Clulas B.
Clulas dendrticas foliculares.
Neutrfilos.
Clulas de Langerhans.

22) Quais das molculas de sinalizao, se sofressem mutao, poderiam afetar a maturao e a funo
primria de clulas B, sem afetar a funo de clulas T?
a)
b)
c)
d)
e)

Btk
Itk
Tec
PI-3 kinase
Zap-70

23) Qual das seguintes afirmaes a respeito da resposta imune humoral verdadeira?
a) Clulas B virgens so necessrias para o incio da resposta primria e memria de clulas B
necessria para o incio das respostas secundrias.
b) Respostas de anticorpos a antgenos polissacardeos bacterianos necessitam de clulas T CD4+
auxiliadoras.
c) A mudana de isotipos da cadeia pesada ocorre, tipicamente, em resposta a antgenos
polissacardeos bacterianos.
d) Afinidade de maturao no necessita de clulas T auxiliadoras.
e) Clulas secretoras de anticorpos geradas durante uma resposta imune humoral vivem somente por
poucas horas
24) Quais das seguintes estruturas antignicas podem ativar a produo de anticorpos por clulas B sem o
auxilio de clulas T?
a)
b)
c)
d)
e)

Lisozima.
Benzeno.
Glucose-6-fosfato.
Antgeno do grupo sanguneo ABO
Antgenos do fator Rh

25) Tolerncia imunolgica definida como:


a) A remoo de um antgeno ou um micrbio expressando um antgeno para o sistema imune, de
modo que o hospedeiro possa tolerar a infeco.
b) Somente a ativao de clulas B, e no de clulas T, sob a exposio a um antgeno.
c) A no reao do sistema imune a um determinado antgeno, a qual foi induzida por prvia exposio
quele antgeno.
d) A produo de clulas B e T de memria aps a exposio primria a um determinado antgeno, o
que permite ao hospedeiro tolerar uma exposio secundria ao mesmo antgeno.
e) Vacinao de indivduos contra um patgeno particular para prevenir subsequentes infeces.
26) A falha de autotolerncia a causa de qual dos seguintes tipos de doenas?

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a)
b)
c)
d)
e)

Rejeio a aloenxerto.
Autoimunidade.
Atopia.
Anergia.
Acne

27) Qual dos seguintes fatores geralmente favorece a tolerncia a um antgeno e no estimula a resposta do
sistema imune?
a)
b)
c)
d)
e)

Altas doses do antgeno


Curta persistncia do antgeno
Porta de entrada cutnea
Presena de adjuvante
Expresso de coestmulo em clulas apresentadoras de antgeno

28) Interleucina (IL)-2 uma citocina produzida por linfcitos T que atua como um fator de crescimento para
linfcitos T. Uma clula T deve ligar-se e responder mesma molcula de IL-2 que ela secreta. Qual dos
seguintes termos melhor descreve este modelo de ao de uma citocina?
a)
b)
c)
d)
e)

Endcrino.
Parcrino
Autcrino.
Autoimune.
Holcrino.

29) Uma mulher de 19 anos de idade consultada por um mdico devido a infeces intracelulares severas e
sistmicas por Mycobacterium avium. Ela tinha uma historia de trs infeces micobacterianas similares
entre as idades de 4 e 17 anos e apresentou infeces sistmicas severas por Salmonella do tipo B quando
ela tinha 4, 7 e 14 anos de idade. Nenhuma anormalidade no nmero ou marcadores de superfcie de clulas
T, clulas B, clulas natural killer ou macrfagos foi detectada. Clulas mononucleares do sangue da paciente
produzem pouco interferonos com clulas de doadores
saudveis. O paciente respondeu bem ao tratamento com terapia antibitica. Qual das seguintes afirmaes
a melhor explicao para o histrico mdico da paciente?
a)
b)
c)
d)
e)

Defeito na sinalizao do receptor de interleucina IL-12


Defeito na sinalizao do receptor de IL-4
Defeito na funo de linfcitos T citolticos.
Defeito na produo de anticorpos por clulas B.
Defeito na expresso do receptor de IL-7.

30) Um homem mendigo de 67 anos de idade levado ao departamento de emergncia aps ter sido
encontrado na porta de um bar, durante uma temperatura congelante. Na sua chegada, ele estava com

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muitos calafrios, febre e uma tosse que produzia um escarro manchado por sangue. Uma radiografia peitoral
demonstrou consolidaes lombares consistentes com pneumonia bacteriana. Culturas sanguneas foram
positivas para Streptococcus pneumoniae. Qual dos seguintes padres moleculares reconhecidos por
receptores do tipo Toll, expressos na superfcie de fagcitos do paciente, importante para a ativao do
sistema imune inato contra esta infeco de bactria gram-positiva?
a)
b)
c)
d)
e)

Peptidoglicana.
RNA de dupla fita.
Lipopolissacardeo (LPS)
Lipoarabinomanana.
Fosfatidilinositol dimasosdeo.

31) Qual dos seguintes o receptor expresso em macrfagos que especifico para uma estrutura produzida
por bactria, mas no por clulas de mamferos?
a)
b)
c)
d)
e)

CD36 (receptor scavenger)


Receptor Fc.
Receptor do complemento.
Receptor de manose.
ICAM-1

32) A ativao do complemento no sistema imune inato pode ser iniciada na ausncia de anticorpo. Qual dos
seguintes componentes moleculares do sistema complemento est envolvido na iniciao da ativao do
complemento independente de anticorpo?
a)
b)
c)
d)
e)

C1.
C9.
Lectina ligadora de manose.
CR2.
Receptor de manose.

33) A diferenciao de clulas TH2 de precursores de clulas virgens dependente de qual dos seguintes?
a)
b)
c)
d)
e)

Ligantes de receptores do tipo Toll (TLR).


T-bet.
Interleucina-12
GATA-3
Interferon-

34) Qual das seguintes molculas NO importante na interao entre um linfcito T citoltico e uma clulaalvo?
a)
b)
c)
d)
e)

B7-1
ICAM-1
LFA-1.
Receptor de clula T.
MHC de classe I.

35) Qual das seguintes regies anatmicas normalmente protegida de patgenos somente pela resposta
imune humoral e no por resposta imune mediada por clulas?

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a)
b)
c)
d)
e)

Pele.
Lmen intestinal.
Epitlio intestinal.
Sistema nervoso central.
Bao.

36) O tratamento de anticorpos com a enzima papana sob condies de protelise limitada resulta em
clivagem na regio de dobradia, resultando em fragmentos monovalentes de ligao ao antgeno que
perdem uma regio constante. Qual funo efetora dos anticorpos os fragmentos Fab so capazes de
desenvolver?
a)
b)
c)
d)
e)

Ativao da via do complemento.


Citotoxicidade mediada por clula dependente de anticorpo.
Opsonizao.
Ligao cruzada de antgeno e precipitao.
Neutralizao de micrbios.

37) Uma estratgia atravs da qual os micrbios sobrevivem resposta imune do hospedeiro envolve
mudanas na estrutura das molculas que eles produzem, tanto que no so mais reconhecidos pelo
sistema imune do hospedeiro. Esta estratgia, chamada variao antignica, mais provvel permitir a
evaso de qual tipo de reconhecimento imune?
a) Reconhecimento de micrbios dependente de receptores do tipo Toll por clulas do sistema imune
inato.
b) Reconhecimento de micrbios dependente de receptores de manose por clulas do sistema imune
inato.
c) Reconhecimento por anticorpos de molculas de superfcie de micrbios.
d) Receptores inibitrios de clulas natural killer que reconhecem a molcula do complexo de
histocompatibilidade maior de classe I (MHC) em clulas infectadas.
e) Reconhecimento por receptores de clula T de antgenos lipdicos de parede celular microbial.
38) Uma cirurgia de urgncia de retirada do bao foi feita em uma menina de 5 anos de idade devido
ruptura do bao durante um acidente de automvel. Ela se recuperou da cirurgia sem complicaes, mas
durante o decorrer do prximo ano ela apresentou trs infeces srias, necessitando hospitalizao e
tratamento intravenoso com antibiticos. Qual dos seguintes organismos microbianos a espcie mais
comum de infeces em crianas?
a)
b)
c)
d)
e)

Listeria monocytogenes.
Mycobacterium tuberculosis.
Vibrio cholerae.
Legionella monocytogenes.
Streptococcus pneumoniae.

39) Uma mulher de 57 anos de idade, com um longo histrico de diabetes mellitus, est apresentando
injria renal persistente. Ela precisou de dilise durante os ltimos 3 anos e sua situao clnica continua a se

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deteriorar. Um transplante de fgado foi feito por um doador, o qual seu irmo gmeo. Qual das seguintes
situaes descreveria o transplante?
a)
b)
c)
d)
e)

Transplante alogeneico.
Transplante autlogo.
Transplante singeneico.
Transplante xenogeneico.
Transplante congnito.

40) Uma reao leucocitria mista (MLR) um ensaio de cultura in vitro para testar a alorreatividade entre
leuccitos de dois indivduos. Em algumas variaes deste teste, as clulas devem estar inativadas (ou seja,
irradiadas ou tratadas com frmacos para bloquear sua proliferao). Qual das seguintes afirmaes melhor
descreve uma MLR primria?
a) Leuccitos mononucleares inativados de um indivduo so cultivados com leuccitos mononucleares
inativados de um segundo indivduo.
b) Leuccitos mononucleares ativos de um indivduo so cultivados com leuccitos mononucleares
ativados de um segundo indivduo.
c) Leuccitos mononucleares ativados de um indivduo so cultivados com leuccitos mononucleares
inativados de um segundo indivduo.
d) Leuccitos mononucleares inativados de um indivduo so cultivados com clulas t inativadas de um
segundo indivduo.
e) Clulas B ativadas de um indivduo so cultivadas com clulas T inativadas de um segundo indivduo.
41) O primeiro experimento que demonstrou o efeito protetor da resposta imune adaptativa contra tumores
envolveu transplante de tumores induzidos por carcingenos qumicos entre roedores. Qual dos seguintes
fatos a seguir foi demonstrado por esses experimentos?
a) Existe apenas um limitado nmero de antgenos que pode evocar uma resposta protetora
antitumor.
b) Sarcomas transplantados podem evocar resposta protetora de linfcitos T citolticos.
c) Os carcinomas expressam antgenos do tumor que so reconhecidos por linfcitos T.
d) A resposta imune protetora contra os tumores amplamente mediada por anticorpos.
e) Tumores que surgem espontaneamente geralmente so erradicados por linfcitos T citolticos.
42) Uma menina de 17 anos de idade do sul da China apresentou inflamao de garganta e febre por 1
semana. Aps exame fsico, foi notada uma linfoadenopatia generalizada. Um rpido teste para deteco de
infeco streptococal foi negativo e um CBC mostrou a presena de 20% de linfcitos atpicos. Um teste
Monospot para a presena de anticorpos heterfilos foi positivo. Esta doena est associada com o eventual
desenvolvimento de qual das seguintes malignidades?
a)
b)
c)
d)
e)

Sarcoma de Kaposi.
Carcinoma cervical.
Linfoma folicular.
Linfoma de clula T humana.
Carcinoma nasofaringeal.

43) Pacientes com qual das seguintes desordens devem ser MENOS provveis para o desenvolvimento de
linfoma de Burkitt associado com o vrus Epstein-Barr?

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a)
b)
c)
d)
e)

AIDS.
Doena de Bruton.
Sndrome de DiGeorge (ausncia congnita do timo)
Infeco por malria.
Terapia imunossupressiva para enxerto renal.

44) Qual das seguintes a causa mais comum de doenas mediadas por hipersensibilidade?
a)
b)
c)
d)
e)

Falha da maturao de linfcitos.


Tratamento com corticoesterides.
Cncer disseminado.
Falha de autotolerncia.
Desnutrio.

45) Qual tipo de doena mediada por hipersensibilidade causada pelo depsito de complexos antgenoanticorpo nas paredes dos vasos sanguneos?
a)
b)
c)
d)
e)

Tipo I
Tipo II
Tipo III
Tipo IV
Tipo V

46) Indivduos com o alelo HLA-B27 de classe I apresentam 90 vezes mais chance de desenvolver qual das
seguintes doenas inflamatrias em relao a indivduos com HLAB27 negativo?
a)
b)
c)
d)
e)

Artrite reumatoide.
Espondilite anquilosante.
Pnfigo vulgar.
Diabetes mellitus do tipo 1 (dependente de insulina).
Esclerose mltipla.

47) Qual das seguintes a desordem imune mais comum que afeta 20% de todos os indivduos nos Estados
Unidos?
a)
b)
c)
d)
e)

Atopia.
Diabetes mellitus.
Leucemia.
Deficincia de IgA.
Infeco latente por tuberculose.

48) O alrgeno associado com caros de casas uma cistena protease. Para agir como um alrgeno, uma
molcula deve ser:
a)
b)
c)
d)
e)

Uma protena ou um conjugado hapteno e protena.


Uma enzima.
Um polissacardeo.
Um antgeno independente de clula T.
Um produto de origem vegetal.

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49) esperado que uma bipsia de linfonodo de um jovem com agamaglobulinemia ligada ao X demonstre
qual das seguintes caractersticas histolgicas?
a)
b)
c)
d)
e)

Um marcado infiltrado linfoctico perivascular.


Abundante inflamao polimorfonuclear.
Reduzidos folculos e centro germinal.
Praticamente ausncia de regies corticais parafoliculares.
Folculos aumentados.

50) Qual das seguintes a imunodeficincia primria mais comum, com uma prevalncia de 1 em 700
indivduos brancos?
a)
b)
c)
d)
e)

Agamaglobulinemia ligada ao X.
Deficincia seletiva de IgA.
Imunodeficincia varivel comum.
Doena granulomatosa crnica.
Sndrome de Chediak-Higashi.

GABARITO
1. C O sistema imune tem evoludo de acordo com as presses seletivas impostas por infeces
microbiais. Embora ocorra uma resposta imune contra o cncer, o conceito de que a
imunovigilncia contra o cncer a principal funo do sistema imune controverso. O reparo de
tecidos lesados deve ser uma consequncia secundria da resposta imune e inflamao. Apesar de o
sistema imune ter caractersticas regulatrias que so necessrias para prevenir a inflamao
excessiva, a preveno de doenas inflamatrias no uma funo primria. O sistema imune pode
proteger contra toxinas microbiais, mas geralmente no oferece proteo contra toxinas de origem
no-biolgica.
2. B - A resposta imune inata a micrbios se desenvolve dentro de horas aps a infeco, bem antes da
resposta imune adaptativa. Linfcitos B e T so componentes da resposta imune adaptativa e estas
clulas no seriam capazes de responder recente infeco pelo vrus antes da resposta imune
inata. Um menino de 8 anos de idade no apresenta mais anticorpos maternos vindos da
transferncia transplacentria passiva e no se alimenta mais por amamentao, o que outra fonte
potencial de anticorpos maternos. A transformao maligna demora meses ou anos para
desenvolver.

3. D A proteo contra infeces aps a vacinao devido memria imunolgica do sistema imune
adaptativo. A memria manifestada atravs de um desenvolvimento mais rpido e uma resposta
mais vigorosa a repetidas exposies ao antgeno, quando comparado coma primeira exposio. A
especificidade e diversidade so propriedades relacionadas a uma variedade de estruturas
antignicas reconhecidas pelo sistema imune, e especializao a habilidade do sistema imune
adaptativo de usar mecanismos efetores distintos para diferentes infeces.

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4. A Setenta a 85% dos linfcitos sanguneos so clulas T e, geralmente, existem duas vezes mais
clulas T CD4+ do que clulas T CD8+.

6. B Os folculos do bao e linfonodos so formados, basicamente, de linfcitos B maduros. Ento, se


este paciente perde clulas B maduras, ele perde os folculos. O timo o stio de maturao de
linfcitos B, o qual no deve ser afetado pelo defeito na maturao de clulas B. As tonsilas, as quais
normalmente contm muitas clulas B, devem ser menores, e no aumentadas neste paciente. As
zonas parafoliculares dos linfonodos so stios onde clulas T so abundantes e devem ter um
tamanho normal neste paciente. A maior parte da medula ssea composta de elementos
hematopoiticos no-linfoides, ento um defeito na maturao de clulas B no deve influenciar sua
celularidade. Alm disso, apresentadas infeces mltiplas, o paciente deve ter um aumento na
produo de neutrfilos, resultando em medula hipercelular.
7. B Os cogulos so formados de elementos celulares do sangue, incluindo plaquetas e uma srie de
protenas relacionadas coagulao. A fase fluida acelular que sobra aps coagulao chamada
soro, a qual contm a maioria das protenas solveis do sangue integral, exceto fatores de
coagulao. Plasma a frao fluida acelular do sangue no coagulado e contm todas as protenas
solveis componentes do sangue integral, incluindo os anticorpos. Linfa o fluido extracelular
derivado do sangue; esta deve conter anticorpos. Urina o fluido filtrado do sangue, exclusivamente
produzido e excretado pelos rins. Ela normalmente no contm anticorpos.

8. C Isotipos so definidos pela estrutura das regies constantes das cadeias pesadas, as quais so as
pores da molcula do anticorpo que interagem com receptores de Ig nas clulas e protenas do
complemento. No existem caractersticas das regies variveis das cadeias pesadas e leves que so
tipicamente de um isotipo partculas. A cadeia J uma protena que serve para ligar as subunidades
de IgA ou IM. As regies determinantes de complementaridade so as dobras hipervariveis das
regies variveis das cadeias pesadas e leves.
9. D Diferenas isotpicas refletem diferenas estruturais nas regies constantes das cadeias pesadas,
as quais so as regies que interagem com receptores de Ig nas clulas e com protenas do
complemento. Portanto, o transporte de anticorpos entre os compartimentos do corpo, a
eliminao de anticorpos por clulas fagocticas e as funes dos anticorpos relacionadas
fagocitose de antgenos cobertos por anticorpos ou ativao do complemento variam de um isotipo
para o outro. A especificidade do anticorpo para antgenos estranhos ou prprios uma funo da
regio varivel e no do isotipo. Embora exista alguma variante allica de cada isotipo, todos os
indivduos normais produzem todos os isotipos de Ig. Isotipos no devem ser confundidos com
istopo elemental, alguns dos quais so radioativos.

10. C A existncia do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) foi primeiro descoberta em


estudos de camundongos envolvendo transplante de tumores e, ento, tecidos normais entre
linhagens de camundongos. O MHC humano foi descoberto por estudos da presena de anticorpos
em transfuses e transplantes de recipientes que reconheciam antgenos na superfcie de leuccitos.
O desenvolvimento da tcnica de reao da cadeia de polimerase (PCR) e o sequenciamento do
genoma humano em larga escala ocorre dcadas aps a descoberta do MHC. O MHC no foi

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descoberto por gentica reversa aps purificao e sequenciamento de protena. Embora a
descoberta dos genes do MHC controlando a resposta imune a antgenos no-alognicos tenha sido
um avano fundamental no entendimento do papel fisiolgico da molcula MHC, este avano
ocorreu muitos anos aps o MHC ter sido definido como um lcus que controla respostas
alogeneicas.
11. B A exposio a molculas MHC de outros indivduos devido a transfuses sanguneas anteriores,
transplante de rgos ou gravidez induz a produo de aloanticorpos especficos para MHC. Estes
anticorpos podem mediar a rejeio de enxertos expressando molculas MHC para os quais os
anticorpos so especficos. O paciente no reagir a protenas MHC codificadas por alelos
compartilhados devido autotolerncia. Clulas T CD4+ reconhecem molculas MHC de classe II,
mas no molculas MHC de classe I. O paciente e seu irmo iro compartilhar alguns alelos MHC de
classe II, que ambos herdaram dos mesmos pais, mas eles so geneticamente idnticos; portanto, o
enxerto no singeneico ao paciente.

12. A CIITA (Ativador de transcrio de classe II) uma protena necessria para a ativao
transcripcional dos genes MHC de classe II e as mutaes de CIITA so causa de doena mediada por
imunodeficincia grave em crianas. Interferon- induz a expresso de MHC de classe I, mas no
necessrio para a expresso de MHC de classe II. A cadeia pesada de Ig, uma parte da molcula de
IgE, no apresenta efeito direto sobre a expresso de MHC de classe II. HLAA uma molcula MHC
de classe I e TAP est envolvido no transporte do peptdeo e molcula MHC de classe I, no MHC de
classe II.
13. C Clulas apresentadoras de antgenos (APCs) degradam protenas derivadas tanto do
microambiente extracelular como do citoplasma. Elas formam complexos de fragmentos de
peptdeos dessas protenas com molculas do complexo de histocompatibilidade maior (MHC) e os
expem nas suas superfcies, onde clulas T podem reconhece-los. O processamento ou a associao
do MHC a antgenos proticos ou polissacardeos no necessrio para o reconhecimento por
clulas B. APCs no distinguem entre protenas prprias e no-prprias e iro expor peptdeos
derivados de uma amostra de todas as protenas citoplasmticas e extracelulares. APCs no
secretam antgenos peptdicos, e receptores de antgenos no se ligam a peptdeos livres.

15. A A maioria das clulas T especfica para resduos polimrficos de um complexo de


histocompatibilidade maior (MHC) prprio, o que importante para sua restrio ao MHC; e para
resduo de um antgeno peptdeo exposto pela molcula de MHC, o que importante para a
especificidade antignica. O receptor que reconhece o complexo MHC-peptdeo chamado de
receptor de clula T (TCR) Clulas T maduras expressam tanto CD4 ou CD8, mas no ambos. Assim,
cada clula T restrita ligao de molculas MHC de classe I ou II, mas no de ambas. Embora um
pequeno subtipo de clulas T dava reconhecer antgenos glicolipdicos ligados a molculas do tipo
MHC chamadas CD1, estas clulas T no reconhecem antgenos peptdicos. Diferentemente de
receptores de clulas B (imunoglobulinas), o TCR reconhece apenas peptdeos expostos nas
molculas de MHC, e no peptdeos solveis. Clulas T expressam CD4 ou CD8 e no reconhecem
CD4 ou CD8 em outras clulas.

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17. B Camundongos geneticamente deficientes para a expresso de CD4 no contm clulas T restritas
ao MHC maturas porque o correceptor CD4 tem um papel essencial na maturao de clulas T no
timo. A maioria das clulas T CD4 restritas ao MHC de classe II auxiliam a produo de citocinas e
participam na defesa contra micrbios intracelulares. Estas clulas T auxiliadoras so crticas na
ativao de clulas B para a produo de anticorpos e para ativao de macrfagos para uma
eficiente fagocitose e morte dos micrbios. Camundongos geneticamente deficientes, que no
expressam CD4, no apresentam clulas T auxiliadoras. A produo de anticorpos IgM no
dependente da ajuda de clulas T CD4+. Devido ao fato de CD8 ainda ser expresso, clulas T virgens
restritas a classe I ainda esto presentes e so capazes de responder a infeces intracelulares,
embora esta habilidade deva ser diminuda pela perda de clulas T auxiliadoras. A produo de
neutrfilos pela medula ssea deve ser relativamente normal.
18. B A seleo negativa um mecanismo que promove um repertrio de linfcitos autotolerantes
para ambos os linfcitos T e B. Isto ocorre nos rgos linfoides geradores (medula ssea e timo)
quando linfcitos em desenvolvimento expressam receptores de antgenos que se ligam fortemente
a antgenos prprios. O principal mecanismo a induo ativa de apoptose; linfcitos imaturos que
recebem um forte estmulo mediado pelo receptor de antgeno so particularmente susceptveis
morte por apoptose. A seleo positiva no timo promove um repertrio de clulas T restrito ao MHC
prprio.

19. E Clulas Natural Killer (NK) no expressam receptores de antgenos distribudos clonalmente e
codificados por genes formados pela recombinao VDJ dependente de RAG-1 e RAG-2 (ou seja,
estas clulas no expressam Ig ou TCRs). Assim, clulas NK so esperadas em um numero normal ou
at aumentado em pacientes com deficincias em linfcitos B e T. Timcitos duplo positivos sofrem
maturao de prclulas T em resposta a sinais gerados por um pr TCR funcional, o qual apresenta
uma cadeia do TCR. RAG-1 e RAG-2 so necessrios para formar um gene funcional de cadeia.
Clulas plasmticas, clulas B secretoras de IgA e linfcitos T citolticos so todos linfcitos efetores
diferenciados. O desenvolvimento e diferenciao destes linfcitos requerem a expresso de
receptores de antgeno funcionais codificados por genes formados pela recombinao VDJ
dependente de RAG-1 e RAG-2.
20. A A transferase deoxirribucleotidil terminal (TdT) uma enzima que adiciona nucleotdeos no
modelos de uma maneira aleatria s junes entre os segmentos V, D e J, principalmente nos genes
recombinados das cadeias pesada de Ig e TRs. A enzima expressa principalmente durante o
desenvolvimento de clulas B e T, quando os genes das cadeias IgH e TCR sofrem recombinao.
Deaminase induzida por ativao uma enzima envolvida na mutao somtica e mudana de
isotipos dos genes de IG. Recombinase ativadora do gene-1(RAG-1) e protena quinase dependente
de DNA so componentes de recombinase V(D)J que medeiam a juno discreta de segmentos de
genes, mas estas enzimas no contribuem, de fato, para a diversidade juncional.

21. E Clulas apresentadoras de antgeno (APCs) so responsveis por apresentar o complexo MHCpeptdeo e molculas coestimulatrias s clulas T virgens; isto leva ativao de clulas T. A APC
mais potente so clulas dendrticas, pois elas expressam, constitutivamente, altos nveis de
molculas coestimulatrias. Clulas de Langerhans so clulas dendrticas encontradas na epiderme.
Outras APCs incluem macrfagos encontrados no fgado. Neutrfilos ou clulas dendrticas

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foliculares (FDCs) no esto envolvidas na apresentao de antgeno para clulas T. FDCs no so
relacionadas s clulas dendrticas e so encontradas nos centros germinais dos linfonodos.
22. A Btk uma famlia Tec de protenas tirosina quinase que particularmente importante na
sinalizao do complexo de receptor de clulas pr-B e, portanto, na maturao e ativao de
clulas B. Mutaes na Btk so responsveis pela agamaglobulinemia ligada ao X. Itk e Tec so
outros membros da famlia Tec que so importantes para as clulas T. A quinase PI-3 uma quinase
fosfolipdica envolvida na sinalizao em muitos tipos de clulas, incluindo clulas B e T, e Zap-70
uma protena tirosina quinase particularmente importante na sinalizao do TCR em clulas T.

23. A A resposta humoral necessita da ativao de clulas B dependente de antgeno, atravs da


ligao de antgenos Ig de membrana em clulas B virgens ou clulas B de memria, para respostas
primrias e secundrias, respectivamente. Em muitos casos, antgenos no-proteicos no estimulam
a mudana de isotipo ou a maturao de afinidade porque estas mudanas precisam da ajuda de
clulas T auxiliadoras, e somente antgenos proteicos podem estimular clulas T. Tanto para
antgenos proteicos como para no proteicos, as clulas secretoras de anticorpos, que so geradas,
devem viver por meses, geralmente na medula ssea.
24. D Antgeno independente de clula T consiste de polissacardeos, glicolipdios e cidos nucleicos
com eptopos mltiplos repetidos, tanto que uma ligao mxima do receptor de clula B induzida,
ento transpondo a necessidade de clulas T auxiliadoras. Com relao s opes de resposta, a
melhor escolha o antgeno sanguneo do grupo ABO, devido sua estrutura glicolipdica
polivalente. Lisozima e fator Rh so antgenos proteicos. Benzeno e glucose-6-fosfato no so
polivalentes.

25. C A tolerncia imunolgica designada a no resposta do sistema imune a um antgeno particular


e se desenvolve sob prvia exposio ao antgeno. Embora as exatas necessidades para a induo de
tolerncia no sejam claramente definidas, os fatores que influenciam a tolerncia incluem a
concentrao do antgeno, o modo de administrao do antgeno e a presena de molculas
coestimulatrias nas clulas apresentadoras de antgenos para antgenos peptdicos.
26. B Autoimunidade uma reao imune contra autoantgenos (autlogo). Para esta reao
acontecer, um mecanismo normal de tolerncia deve falhar. Rejeio de aloenxerto uma reao
imune contra antgeno alognico, mas no autlogos. Atopia o nome para doenas alrgicas, as
quais so causadas por uma resposta imune a antgenos estranhos mediada por mastcitos e IgE.
Acne uma infeco do folculo piloso na pele e foi includa como uma escolha porque comea com
a letra A; esta no uma doena autoimune.

27. A Altas doses de um antgeno favorecem a deleo tmica (se o antgeno um autoantgeno) ou
deleo perifrica por morte celular induzida por ativao. Antgenos que induzem uma resposta
imune geralmente esto presentes por curta durao, entram pela pele e so associados com
adjuvantes que aumentam a apresentao de antgenos e a expresso de molculas
coestimulatrias.

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28. C Quando uma clula responde s citocinas que ela produz, a citocina est atuando de uma
maneira autcrina. Parcrino descreve a ao de uma citocina em clulas prximas clula que a
produziu. Endcrino refere-se ao de citocinas (ou hormnios) em clulas distantes das cluas
que a produziu e necessita do transporte da citocina atravs do sangue. Autoimune no se refere a
ao da citocina, mas ao reconhecimento de molculas prprias pelo sistema imune adaptativo.
Holcrino no um termo imunolgico, mas refere-se secreo por uma glndula composta de
partes celulares.

29. A Esta paciente suscetvel infeco por bactria que vive e se replica dentro de fagolisossomos
em macrfagos, como espcies de mycobacterium e Salmonella. A defesa contra estes organismos
necessita da ativao de macrfagos por interferon (IFN), o qual dependente da produo de
interleucina (IL-12) durante a resposta imune inata a estes organismos. Portanto, um defeito na
expresso do receptor de IL-12 deve justificar o quadro clnico. Vrios indivduos com defeito
gentico na expresso de cadeias de sinalizao do receptor de IL-12 (IL12Rb1) foram identificados
aps apresentarem infeces bacterianas intracelulares. IL-23, a qual apresenta funes sobrepostas
com IL-12 tambm se liga a um receptor que utiliza a mesma cadeia de sinalizao do IL-12Rb1, e, no
entanto, as consequncias da deficincia de IL-12Rb1 devem ser em parte relacionada perda da
resposta ao IL-23. Um defeito na sinalizao do receptor de IL-4 deveria diminuir a resposta Th2,
incluindo uma reduo na produo de IgE, a qual no impediria a defesa contra bactria
intracelular. Defeitos na produo de anticorpos tambm no teriam impactado na erradicao de
micrbios intracelulares. Um defeito funcional em linfcito T citoltico seria esperado resultar em
suscetibilidade a infeces virais, assim como a infeces bacterianas, IL-7 necessria para o
desenvolvimento de linfcitos, e, portanto, a perda da expresso do receptor de IL-7 deveria levar a
um reduzido nmero de ambos os linfcitos T e B.
30. A -Bactria gram positiva contm parede celular rica em peptidoglicana. Quando liberado por
bactria como Streptococcus pneumoniae, peptidoglicanas servem como ligante para receptores do
tipo Toll2 (TLR2), estimulando a resposta imune inata. As outras escolhas listadas tambm so
ligantes que estimulam TLRs, mas eles no esto presentes em bactrias gram-positivas. O RNA de
dupla fita encontrado em vrus em replicao, o lipopolissacardeo (LPS) um componente da
parede celular externa de bactrias gram-negativas, e tanto lipoarabinomanana como
fosfatidilnositol dimanosideo esto presentes em micobactria.

31. D O receptor de manose de macrfagos liga-se a resduos de manose e fucose em glicoprotenas e


glicolipdios bacterianos. Clulas de mamferos tipicamente no contem esses resduos. CD36 liga-se
a muitos ligantes diferentes, incluindo ligantes microbianos e molculas prprias. Receptores Fc,
receptores do complemento e ICAM-1 so receptores para fragmentos do complemento, Ig e LFA-1,
respectivamente.
32. C A lectina ligadora de manose (MBL) um componente solvel do soro que estruturalmente
similar ao C1 da via clssica do complemento. MBL liga-se a resduos de manana nas superfcies
microbianas e promove a clivagem proteoltica e ativao de componentes do sistema
complemento. C9 no est envolvido na iniciao da ativao do complemento, mas faz parte da via
final do complexo de ataque membrana (MAC). CR2 um receptor de superfcie celular para

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fragmentos do complemento. UM receptor de manose um receptor de superfcie celular presente
em fagcitos que se liga a resduos de manana e promove a fagocitose de micrbios.

33. D GATA-3 um fator de transcrio que expresso durante a diferenciao e necessrio par aa
diferenciao de clulas TH2. T-bet uma protena que regula mudanas genticas necessrias para
a diferenciao de clulas TH1. Em geral, a resposta imune inata, muito das quais so estimuladas
por produtos microbianos que ligam-se a receptores do tipo Toll(TLRs) em clulas apresentadoras de
antgeno (APCs), promove a diferenciao de clulas TH1. Em parte, a influncia positiva da resposta
imune inata sob a diferenciao de clulas TH1 mediada por citocinas secretadas por APCs
ativadas, incluindo interleucina-12 e interferons do tipo 1.
34. A Embora clulas T virgens CD8+ necessitem de um segundo sinal, como a coestimulao por B7,
para se diferenciarem em linfcito T citolticos (CTL) efetores, uma vez diferenciados, os CTL podem
matar clulas-alvo que no expressam molculas coestimulatrias. Os CTL necessitam somente de
um sinal para matar clulas-alvo, o qual depende de receptores na clula T e da ligao destes a um
complexo MHC de classe I ligado ao peptdeo presentes na superfcie das clulas-alvo. Uma forte
adeso entre os CTL e clulas-alvos tambm necessria, e geralmente isto mediado pela
integrina LFA-1 nas clulas T e sua ligao ao ICAM-1 em clulas-alvo.

35. B O lmen de tecidos delineados por mucosa, como o lmen intestinal e bronquial, so protegidos
por IgA, as quais so ativamente secretadas nestes stios. Clulas T normalmente no migram para
esses lmens e geralmente esto envolvidas na resposta imune a organismos que transpassam
superfcie que delineia estas estruturas. A camada epitelial do tecido mucoso e a pele contem
linfcitos que protegem contra patgenos invasores. Ambos os anticorpos e clulas T esto
envolvidos na resposta a infeces na maioria dos outros tecidos.
36. E Fragmentos Fab perdem a regio constante FC e, ento, no so reconhecidos pelas clulas
imunes efetoras ou o complemento. Alm disso, eles so monovalentes e, portanto, so incapazes
de ligar cruzadamente ao antgeno. Entretanto, os fragmentos Fab so capazes de ligar e neutralizar
toxinas, e inibir a atividade dos patgenos por comprometer a funo de protenas de superfcie
celular. Estes efeitos, chamados de neutralizao do patgeno, so os nicos mecanismos de ao
do anticorpo que dependem somente da ligao ao antgeno.

37. C Variaes antignicas permitem aos micrbios evadirem ao reconhecimento pelo sistema imune
adaptativo, geralmente por anticorpos, mas tambm por clulas. Variaes antignicas envolvem
mutaes ou eventos de recombinao em genes microbianos que codificam protenas de
superfcies ou enzimas envolvidas na sntese de molculas de acar presentes na superfcie celular.
O resultado promove a mudana de antgenos de superfcie de micrbios. Esta uma estratgia
efetiva porque muitas estruturas microbianas antignicas que o sistema imune adaptativo
reconhece no so essenciais para a sobrevivncia ou virulncia do micrbio. Em contraste, muitas
estruturas reconhecidas pelos receptores do sistema imune inato (ex.: ligantes de receptores do tipo
Toll e de receptores scavenger) so essenciais para a sobrevivncia do micrbio, e, como tal, no
podem sofrer variao antignica. Embora alguns vrus devessem bloquear a expresso de complexo
de histocompatibilidade maior de classe I (MHC) por suscetveis morte mediada por clulas natural

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killer, e no uma variao antignica pelo vrus. Somente um pequeno subtipo de clulas T
reconhece antgenos lipdicos, geralmente em associao com molculas de CD1. No existe
evidencia para a variao antignica de antgenos lipdicos reconhecidos por essas clulas T.
38. E Pacientes que no tem o bao apresentam um risco maior de infeces srias, geralmente
disseminadas, causadas por bactrias encapsuladas por polissacardeo, incluindo Streptococcus
pneumoniae, Haemophilus influenzae e Neisseria meningitides. Estas infeces so mais comuns em
crianas, as quais vo desenvolver nveis de anticorpos protetores ao polissacardeo bacteriano
entre as idades de 2 e 5 anos. O bao contribui para a proteo contra esses organismos atravs da
produo de anticorpos IgM e anticorpos IgG independente de clula T especficos ao polissacardeo
bacteriano, e por fagocitose desse organismo. Listeria monocytogenes so bactrias intracelulares e
a imunidade mediada por clula essencial para a sua erradicao. Vibrio cholerae um abactria
extracelular gram-negativa. A imunidade contra o Vibio cholerae amplamente mediada pela
secreo de IgA de mucosa, a qual no impedida aps a retirada do bao.

39. A Aloenxertos so enxertos entre membros geneticamente diferentes de uma mesma espcie. Os
gmeos no so idnticos (um irmo, uma irm); eles so indivduos geneticamente diferentes e,
portanto, o transplante alognico. Transplantes autlogos, tambm chamados autoenxertos, so
rgos ou tecidos removidos de um indivduo e transplantado de volta para aquele mesmo
indivduo. Enxertos autlogos de pele so feitos em pacientes com queimaduras e transplante
autlogo de medula ssea feito em alguns protocolos de tratamento de cncer. Enxertos
singeneicos so feitos entre indivduos geneticamente idnticos, membros de uma mesma espcie,
como gmeos idnticos ou camundongos isognicos. Transplante xenogeneico ocorre entre
indivduos de espcies diferentes. Congnito um termo usado para descrever duas linhagens de
animais isognicos que diferem geneticamente em apenas um lcus particular, como resultado de
uma reproduo seletiva. Camundongo congnito no lcus do gene de MHC tem sido instrumento
par ao estudo de rejeio de transplante.
40. C A reao leucocitria primria mista feita para acessar o potencial de rejeio do enxerto
mediado por clula T e necessita da cocultura de leuccitos mononucleares sanguneos do
recipiente com leuccitos mononucleares inativados do doador. A resposta proliferativa das clulas
do recipiente ento medida.

41. B O carcingeno qumico usado em muitos experimentos de imunologia contra tumores em


roedores foi o metilcolantreno (MCA), o qual causa tumores derivados de clulas mesenquimais da
pele, chamado sarcoma. Quando transplantados em camundongos virgens, estes sarcomas
induzidos por MCA devem evocar uma resposta imune protetora. Os estudos de transferncia
adotiva mostraram que linfcitos T, e no anticorpos, mediavam os efeitos protetores. De forma
interessante, clulas T especficas para o sarcoma induzido por MCA geralmente no podem
reconhecer outro sarcoma induzido por MCA, indicando que existem numerosos antgenos
potenciais para clulas T que so expressos por esses tumores. Sabe-se agora que muitos destes
antgenos so diferentes, pois so protenas celulares randomicamente mutadas, as quais so
apresentadas pela via MHC de classe I nas superfcies de clulas tumorais. Estes estudos de sarcoma
induzidos por carcingenos qumicos no resultam em nenhuma informao sobre os antgenos no

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carcinoma e nem provam que existe resposta imune protetora contra tumores que se desenvolvem
espontaneamente em pessoas.
42. E As manifestaes clnicas descritas so clssicas de mononucleose infecciosa secundria
infeco pelo vrus Epstein-Barr (EBV). Estas incluem inflamao de garganta, febre, fadiga e
linfoadenopatia generalizada. O diagnstico diferencial para inflamao de garganta inclui infeco
estreptoccica; entretanto, o teste rpido para detectar infeco estreptoccica foi negativo nesta
paciente. Alm disso, o esfregao de sangue perifrico do paciente com mononucleose geralmente
contm um nmero abundante de linfcitos grandes, morfologicamente atpicos. A infeco por EBV
um dos fatores etiolgicos associados com a malignidade de tumores, incluindo carcinoma
nasofarngeo em populaes chinesas, linfoma de Burkitt em populaes equatorianas africanas, e
outros linfomas de clulas B em indivduos imunossuprimidos.

43. B O vrus de Epstein-Barr (EBV) um vrus de DNA de dupla fita da famlia do herpesvrus que
infecta clulas do epitlio nasofaringeal, bem como clulas B. O vrus estabelece uma infeco
latente nestas clulas e a imunidade mediada por clulas T necessria para o controle da infeco
por EBV e, em particular, para a morte de clulas B infectadas pelo EBV. Tem sido demonstrado que
a perda da funo normal de clulas T permite a latncia de clulas B infectadas e a progresso para
a transformao maligna. Ento, pacientes com desordens que causam imunodeficincias em clulas
T (ex.: AIDS, sndrome de DiGeorge, infeco por malria e pacientes transplantados que recebem
terapias imunossupressoras) apresentam um risco maior para desenvolver linfoma de Burkitt. A
doena de Bruton uma deficincia de clula B isolada devido mutao em Btk, uma tirosina
quinase necessria para a maturao de clulas B na medula ssea. Portanto, pacientes com doena
de Bruton comumente no desenvolvem linfoma de clula B.
44. D As doenas de hipersensibilidade so causadas pela resposta imune. Uma condio comum que
leva ao desenvolvimento de doena mediada por hipersensibilidade a falha de autotolerncia, com
subsequente resposta imune direta contra autoantgenos (doenas autoimunes). Doena mediada
por hipersensibilidade tambm deve resultar de uma resposta no controlada ou excessiva contra
antgenos estranhos, incluindo micrbios e substncias ambientais. A falha da maturao de
linfcitos, a terapia com corticoesterides e a desnutrio so associadas com imunodeficincias.

45. C Doenas mediadas por hipersensibilidade geralmente so categorizadas por designao


numrica. Tipo III uma doena de imunocomplexos. Tipo I uma doena de hipersensibilidade
imediata (alrgica). Tipo II uma doena causada pela ligao de anticorpos a antgenos nos tecidos.
Tipo IV uma doena mediada por clula T. No existe hipersensibilidade do tipo V.
46. B Indivduos que so positivos para o alelo HLA-B27 de classe I apresentam de 90 a 100 vezes mais
chance de desenvolver espondilite anquilosante com relao a indivduos sem B27. Esta constitui a
mais forte associao de doena mediada por HLA descrita at o momento. Espondilite anquilosante
uma doena autoimune que afeta as junes vertebrais. Artrite reumatoide, pnfigo vulgar,
diabetes mellitus e esclerose mltipla so mais comumente desenvolvidas em indivduos com certos
alelos MHC de classe II, mas esses apresentam menos risco relativo.

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47. A Atopia, ou alergia, a desordem imune mas comum e afeta 20% dos indivduos nos Estados
Unidos. Dentro desta categoria, rinite alrgica talvez a doena alrgica mais comum e
consequncia de uma reao de hipersensibilidade imediata a alrgenos comuns, como plen e
caros de casas, que ocorre no trato respiratrio superior aps inalao do alrgeno. A deficincia
seletiva de IgA a imunodeficincia primria mais comum.
48. A Um alrgeno definido como um antgeno que elcita uma reao de hipersensibilidade
imediata. Porque estas reaes so dependentes de clulas T, alrgenos devem ser protenas, ou
agentes qumicos ligados a protenas, que induzem resposta mediadas por anticorpo IgE em
indivduos atpicos. Portanto, antgenos independentes de clula T, como polissacardeos, no so
alrgenos, a menos que eles formem conjugado hapteno-carreador (ex.: uma pequena molcula de
frmaco conjugada a resduos de aminocido de uma protena prpria). Embora muitos alrgenos,
como as proteases cistena de caros de casas, sejam enzimas, a importncia da atividade enzimtica
em desencadear uma reao de hipersensibilidade imediata no conhecida. Protenas alergnicas
so produzidas por animais, plantas e fungos.

49. C Agamaglobulinemia ligada ao X, ou agamaglobulinemia de Bruton, uma imunodeficincia


caracterizada pelo bloqueio na maturao inicial de clulas B e ausncia de Ig no soro. Como em
outras deficincias de clulas B, a morfologia dos tecidos linfoides principalmente marcada pela
ausncia ou reduo de folculos e centros germinais (ex.: as zonas de clulas B). Em contraste, as
deficincias de clulas T geralmente no afetam o tamanho do folculo, mas estes perdem os centros
germinais e as regies parafoliculares devem ser reduzidas (ou seja, as zonas de clulas T).
50. B A deficincia seletiva de Riga a imunodeficincia primria mais comum e estimado afetar
aproximadamente 1 em 700 indivduos brancos. A maioria dos casos ocorre esporadicamente.
Enquanto muitos pacientes no demonstram sintomas clnicos, outros apresentam infeco
respiratria e diarreia ocasional. Em casos raros, os pacientes apresentam infeces severas e
recorrentes que levam injuria permanente intestinal e das vias respiratrias, com outras desordens
autoimunes associadas.