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Sinapse
Sinapse
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Sinapse qumica
Sinapse eltrica
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freqncia dos PA se mantiver alta por muito tempo, poder ocorrer falta de vesculas e a
neurotransmisso poder falhar at que o estoque de NT seja reposto.
A neurotransmisso qumica quntica
A unidade elementar da neurotransmisso qumica o efeito causado pelos NT
contidos em uma vescula. Como cada vescula contm a mesma quantidade de NT, a
resposta ps-sinaptica quntica, ou seja, a amplitude do potencial ps-sinaptico ser sempre
o mltiplo da resposta causada por uma nica vescula.
Como desativar a neurotransmisso?
Os NT (ou os neuromoduladores) exocitados no podem permanecer ligados aos
receptores permanentemente. O sistema de recepo precisa voltar rapidamente ao seu
estado de repouso, prontificando-se para receber novas mensagens. H trs maneiras de
inativar os mediadores qumicos: a) difuso lateral; b) degradao enzimtica e c) recaptao
pela membrana pr-sinptica via protenas especificas de transporte (com consumo de ATP) e
assistida pelos astrcitos. A acetilcolina o nico NT que no sofre recaptao.
Os neurnios possuem dois tipos de NT
Se o NT causar despolarizao
na membrana ps-sinptica, o
NT e a sinapse so chamados
de excitatrios. Mas, se
causarem hiperpolarizao so
chamados de inibitrios. H
vrios tipos de NT excitatrios e
inibitrios.
O
potencial
ps-sinptico
despolarizante denominado
potencial
ps-sinptico
excitatrio
(PEPS)
e
o
hiperpolarizante, potencial pssinptico inibitrio (PIPS). Os
PEPS e PIPS so, portanto,
alteraes
localizadas
no
potencial
de
membrana
causadas por aberturas de
canais inicos dependentes de
NT.
A figura ilustra o efeito do NT
excitatrio
causando
uma
corrente de despolarizao na
membrana ps-sinptica (influxo
de Na+) e de NT inibitrios,
causando uma corrente de
hiperpolarizao (influxo de Cl-).
Os PEPs e os PIPs so
respostas eltricas de baixa
voltagem e as respectivas
amplitudes
dependem
da
quantidade
de
NT.
Os
potenciais ps-sinpticos so
eventos eltricos causados pela
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esquerda, receptor ionotrpico. direita, receptor metabotrpico, mostrando dois sistema da protena G: ao direta e vi a 2
mensageiro
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++
Vasos
As clulas possuem mecanismos para reverter estes efeitos, graas a enzimas que
defosforilam as molculas fosfatadas pelas quinases. So as fosfatases. O efeito sobre os
canais inicos desses NT metabotrpicos depender do balano entre as reaes de
fosforilao e de defosforilao.
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1) Facilitao. Quando o neurnio estimula o outro com uma freqncia elevada durante um
certo intervalo de tempo, a membrana ps-sinptica passa a responder com maior amplitude a
cada estmulo isolado. Em outras palavras, ela fica mais fcil de ser despolarizada at o seu
limiar (torna-se mais excitvel).
2) Fadiga sinptica. Se os estmulos de alta freqncia se prolongarem, a membrana pssinaptica apresenta fadiga, resultando na suspenso temporria da transmisso nervosa,
devido ao esgotamento do NT e inativao dos receptores ps-sinapticos.
3) Potenciao ps-tetnica. uma forma de facilitao sinptica mais prolongada. Logo
aps a fadiga sinptica, a membrana ps-sinaptica se torna excessivamente sensvel
++
estimulao. Supe-se que o acmulo de Ca dentro dos terminais pr-sinpticos facilite a
liberao dos NT.
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Neurnio
Excitatrio
Neurnio
Inibitrio
Dendritos e Corpo Celular: local
de integrao dos potenciais ps
sinpticos de baixa voltagem e
graduados
PEPS
Zona de
Gatilho
do PA
PIPS
PEPS
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Clulas marcapasso
No sistema nervoso, existem clulas que manifestam atividade eltrica espontnea.
Uns descarregam-se ritmicamente e outros ao acaso. As clulas nervosas que regulam o ciclo
respiratrio possuem tais propriedades.
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NEUROTRANSMISSORES E NEUROMODULADORES
Um NT tem como caractersticas tpicas:
ser sintetizado pelos neurnios pr-sinpticos;
ser armazenado dentro de vesculas e armazenados nos terminais axonicos;
ser exocitado para a fenda sinptica com a chegada do PA;
possuir receptores ps-sinpticos cuja ativao causa potenciais ps-sinptico (excitatrios
ou inibitrios);
5. uma vez purificado, mimetizar os mesmos efeitos fisiolgicos.
1.
2.
3.
4.
Geralmente,
um
neurnio
produz apenas um tipo de NT,
excitatrio ou inibitrio. No
raro, entretanto, ele pode
sintetizar e secretar dois tipos
de mediadores qumicos: um
NT e outro neuromodulador.
Esse ltimo tem a funo de
regular o nvel de excitabilidade
da membrana ps-sinaptica.
Os NTs so sintetizados no
prprio terminal, mas os
neuromoduladores peptdicos
so fabricados no corpo celular
e armazenados em grnulos
secretores
que
so
transportados at o terminal. A
ao dos neuromoduladores no tipicamente a de causar potenciais de ao, mas de
controlar ou regular o grau de excitabilidade da membrana ps-sinaptica, facilitando ou
dificultando a deflagrao dos PA nas zonas de gatilho.
J vimos que os NT so inativados eficazmente pela combinao de vrios mecanismos:
a) difuso: os NT difundem-se para fora da sinapse.
b) inativao qumica por enzimas especficas presentes na sinapse.
c) captao pr-sinptica.
d) recaptao pelas clulas gliais (astrcitos).
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Neurotransmissores
Aminocidos
Acido gama-amino-butirico
(GABA)
Glutamato (Glu)
Glicina (Gli)
Aspartato (Asp)
Neuromoduladores
Aminas
Acetilcolina (ACh)
Purinas
Adenosina
Peptideos
Gastrina, CCK
Adrenalina ou Epinefrina
Dopamina
Noradrenalina
Norepinefrina
Serotonina (5HT)
ATP
Vasopressina, ocitocina
Insulina
Neuropetideo opioide
Gases
NO
CO
Princpios de Neurofarmacologia
Nosso organismo est exposto a vrias
substncias txicas: venenos de origem animal ou
vegetal metais pesados (mercrio, chumbo e
cromo) e a um monte de drogas sintticas
(frmacos).
Vrias substncias so neurotxicas e afetam
especificamente
a
neurotransmisso.
O
conhecimento bsico de alguns princpios de
neurofarmacologia nos sero muito teis.
As substncias exgenas que se ligam
especificamente a um determinado receptor
mimetizando fielmente os efeitos do NT natural so
conhecidos como agonistas. Quando o contrrio
acontece, isto quando o efeito natural
bloqueado,
chamamos
essas
drogas
de
antagonistas.
J vimos que um mesmo NT pode ter muitos subtipos de receptores ps-sinapticos.
Por exemplo, a ACh possui dois subtipos: os receptores nicotnicos e os muscarnicos. Os
receptores nicotnicos so ionotrpicos, so estimulados somente pela nicotina e esto
presentes somente nas placas motoras das fibras musculares esquelticas; j os receptores
muscarnicos so metabotrpicos, so estimulados exclusivamente pela muscarina e esto
restritos s fibras musculares lisas e cardacas. Alm da ao das drogas agonistas, esses
receptores possuem tambm antagonistas especficos: o curare bloqueia apenas os
receptores nicotnicos e a atropina, os receptores muscarinicos. Essas propriedades no
deixam dvidas de que os receptores colinrgicos so farmacolgica e molecularmente
diferentes. Isso pode tornar a compreenso da neurotransmisso um pouco mais complicada,
mas, por outro lado, quer dizer que se torna possvel fabricar medicamentos bastante
especficos que agem ou corao ou nas fibras musculares esquelticas.
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Receptor
Agonistas
Antagonistas
Ach
Muscarnico
Nicotnico
Receptor
Receptor
AMPA
NMDA
GABAA
GABAB
Muscarina
Nicotina
Fenilefrina
Isoproterenol
AMPA
NMDA
Muscimol
Baclofen
Atropina
Curare
Fenoxibenzoamina
Propanolol
CNQX
AP5
Bicuculina
Faclofen
Noradrenalina
Glutamato
GABA
ACETILCOLINA
Acetil
CoA
Colina
AC
Transportador h
de ACh
Transportador
de colina
AChE
Colina + Acetato
Receptor
pssinaptico
ACETILCOLINA
Tipo
Mecanismo de ao
Subtipos
Agonistas
Antagonistas
Distribuio
Receptores nicotnicos
Ionotrpico
Abrem canais de Na
Nicotina
Curare
Placa motora; SNC
Receptores muscarinicos
Metabotrpico
Via protena G; abrindo canais de K+.
M1, M2, M3, M4 e M5
Muscarina
Atropina
SNA parassimptico
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ADRENALINA
NORADRENALINA
Tipo
Mecanismo de ao
Subtipos
Agonsitas
Antagonistas
DOPAMINA
Tipo
Mecanismo de ao
Subtipos
Agonistas
Antagonistas
Receptores
Receptores
Metabotrpico
Protena G; cAMP
Abrem canais de Ca
1, 2
Fenilefrina
Fenoxibenzoamina
Metabotrpico
Protena G; Protena G; cAMP
Fecham canais de K+
1, 2
Isoproterenol
Propanolol
Receptores
Metabotrpico
Protena G; cAMP Abrem canais de Ca++
D1, D2, D3, D4 e D5
SEROTONINA
No uma catecolamina, pois uma
amina sem o grupo catecol. sintetizada a partir
do aminocido essencial triptofano.
Os neurnios serotonrgicos centrais
parecem estar envolvidos na regulao da
temperatura, percepo sensorial, na induo do
sono e na regulao dos nveis de humor.
Como as catecolaminas so recaptadas
pela membrana pr-sinptica e degradadas pela
MAO.
Drogas que atuam bloqueando a sua
recaptao como fluoxetina (Prozac) so
utilizados nos tratamentos antidepressivos.
SEROTONINA
Tipo
Mecanismo de ao
Subtipos
Agonsitas
Antagonistas
Ionotrpico
Canais inicos
5HT3
Metabotrpico
Protena G; cAMP
5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, e 5HT4
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Saiba mais:
http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/receptors.html
http://www.bristol.ac.uk/synaptic/receptors/ .
GLUTAMATO
Tipo
Mecanismo de ao
Agonistas
Antagonistas
Receptores NMDA
ionotrpico (rpido)
Abrem canais de Ca, Na e K
NMDA
AP5
Receptores -NMDA
ionotrpico (lento)
Abrem canais de Na e K
AMPA
CNQX
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Receptores Kainato
Metabotrpico
?
KAINATO
?
GABA, GLICINA
O cido -aminobutrico (GABA) um
aminocido que no entra na sntese de protenas
e s est presente nos neurnios gabagicos. o
principal NT inibitrio do SNC. Os receptores so
de dois subtipos:
GABAA: Ionotpicos que abrem canais de Cl- e
hiperpolarizam a membrana.
GABAB Metabotpicos que esto acoplados a
protena G e aumentam a condutncia para os
ons K+, hiperpolarizando a membrana.
As drogas conhecidas como tranqilizantes
benzodiazepnicos (ansiolticos) estimulam estes
receptores, aumentando o nvel de inibio do
SNC e so utilizadas nos tratamentos da
ansiedade e da convulso.
J os barbitricos tm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligao; so to potentes que
so utilizados como anestsicos gerais.
A Glicina um NT inibitrio que aumenta a condutncia para o Cl - na membrana pssinptica dos neurnios espinhais. A sua presena essencial para que os receptores NMDA
funcionem.
A bactria Clostridium entra no organismo por leses de pele tais como cortes,
arranhaduras, mordidas de animais e causa o ttano. A bactria possui toxinas que agem
competitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua ao inibidora sobre os
neurnios motores do tronco enceflico e da medula espinhal. So os sinais da intoxicao:
rigidez muscular em todo o corpo, principalmente no pescoo, dificuldade para abrir a boca
(trismo) e engolir, riso sardnico produzido por espasmos dos msculos da face. A contratura
muscular pode atingir os msculos respiratrios.
A estricnina um veneno alcalide de sementes de Strichnos nux vomica que
antagonizam os efeitos da Gli, causando convulso e morte.
Peptdeos Neuroativos
Tambm conhecidos como neuropeptdeos, so sintetizados e liberados em baixa
quantidade. Foram identificados ao menos 25 que atuam modulando atividades nervosas. A
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ao neuromoduladora consiste em influenciar uma neurotransmisso clssica, alterando prsinapticamente a quantidade de NT liberada em resposta a um potencial de ao ou pssinapticamente, alterando a sua resposta a um NT. Geralmente os neuropeptdeos so coliberados juntamente com os NT clssicos, mas em vesculas separadas (vesculas
secretoras).
Substncia P: um polipeptdio que se encontra em quantidade aprecivel no intestino, e
participa como importante mediador de reflexos gastrointestinais. tambm sintetizado por
neurnios aferentes primrios influenciando a sensibilidade dolorosa.
Peptdeos Opiides: os seus receptores so estimulados por substancias opiides como a
morfina. A encefalina encontrada nos terminais nervosos do trato gastrintestinal e modulam
a sensibilidades dolorosa, agindo sobre os canais de Ca++ voltagem-dependentes. H pelo
menos 5 subtipos de receptores opiceos: , , , , e que diferem entre si quanto s
propriedades farmacolgicas e distribuio.
Oxido ntrico (NO) e monxido de carbono (CO): ambos so molculas gasosas pequenas e
que so sintetizadas enzimas especificas presentes em alguns neurnios. A sntese desses
gases geralmente nas sinapses excitatrias, especialmente mediadas pelo glutamato, atravs
de receptores do tipo NMDA. Como so volteis no so armazenados em vesculas e se
difundem facialmente. Essas molculas agem ps e pr-sinapticamente; neste ultimo caso, age
facilitando a neurotransmisso por retro-alimentao positiva.
http://www.uniad.org.br/
Animaes com mecanismos de ao de vrias drogas que agem no SN realizado pela
Unifesp. Alem desse, visite os outros sites sugeridos na homepage da disciplina.