Thrombofilia dan Stroke Pediatrik

Cameron C. Trenor III, MD; Alan D. Michelson, MD

Istilah thrombofilia mengacu pada sebuah predisposisi sistemik pada

trombosis, termasuk stroke. Thrombofilia bisa faktor genetik (misalnya, faktor V
Leiden) atau yang didapat (misalnya, antibodi antifosfolipid). Sekitar 60% dari risiko
thrombosis disebabkan faktor genetik. Thrombosis adalah penyakit yang mana telah
mempunyai strategi penanganan yang relatif baik pada orang dewasa tetapi kurang
pada anak-anak. Thrombofilia bukanlah penyakit, melainkan kerentanan terhadap
thrombosis, dan strategi penanganannya belum tergambar dan dirumuskan dengan
baik pada orang dewasa dan tidak sama pada anak. Saat ini, keterlibatan trombofilia
pada stroke pediatrik belum begitu banyak diketahui.
Literatur stroke pada pasien dewasa yang diterbitkan secara luas tidak bisa
dianggap berlaku untuk pasien anak karena mekanisme umum yang mendasari stroke
dewasa, seperti aterosklerosis, hipertensi, merokok, atrial fibrilasi, dan diabetes
mellitus, jarang terlibat dalam stroke pediatrik. Mekanisme dasar yang dikenal pada
stroke pediatrik termasuk peristiwa thromboembolik plasenta perinatal melalui patent
foramen ovale fisiologis, penyakit jantung bawaan, penyakit sel sabit, diseksi arteri,
trauma, infeksi, peradangan, imobilisasi, dehidrasi, sindrom metabolik, moya-moya,
dan vaskulitis. Peningkatan jumlah tempat Pediatric Centre yang besar sekarang telah
membuka layanan stroke multidisipliner, yang meliputi neurologi, hematologi,
neuroradiologi, radiologi intervensi, bedah saraf, dan tenaga terapi fisik, aktifitas, dan
bicara. Stroke sebagai diagnosis harus dibatasi pada pasien dengan infark otak.
Beberapa kondisi yang menyertai dengan predisposisi pada stroke atau vaskulopati
cerebral dapat juga dideteksi oleh para tenaga multidisiplin ini, termasuk cerebral
sinovenous trombosis (CSVT), moya-moya, vaskulitis, serangan iskemik transient,
migrain kompleks, dan perdarahan intrakranial non-trauma.

Kejadian stroke iskemik arteri pediatrik (AIS) pada 1988-1999 adalah stabil
(6,4 per 100.000), sedangkan angka kematian dilaporkan menurun dari 18% menjadi
9% dalam periode yang sama. Kejadian tromboemboli vena, termasuk CSVT, yang
terjadi pada peningkatan kasus pada anak-anak; kenaikan ini disebabkan peningkatan
kelangsungan hidup pada anak-anak yang sakitnya kritis, peningkatan penggunaan
tindakan invasif pada perawatan intensif, dan meningkatnya kesadaran oleh para
praktisi. Meningkatnya standar perawatan pasien dengan masalah jantung bawaan
dengan ventrikel tunggal dan peningkatan penggunaan by pass kardiopulmoner di
anak-anak dapat diduga meningkatkan risiko stroke.
Dalam jurnal Circulation edisi ini, Kenet et al melaporkan meta-analisa dari
peranan beberapa thrombophilias sebagai faktor resiko pada AIS dan CSVT
pediatrik. Mengingat tidak adanya uji klinis terkontrol acak pada stroke pediatrik,
meta-analisis ini oleh banyak negara yang maju dalam bidang stroke pediatrik dapat
diterima, pembatasan yang telah dikenal luas dari meta-analisis sekalipun. Karena
jarang relatif stroke pediatrik dibandingkan dengan stroke dewasa, hanya kerjasama
internasional seperti yang tertulis dalam artikel ini yang akan mengkaji topik ini lebih
jauh. Penelitian oleh Kenet et al sejauh ini merupakan analisis yang paling
komprehensif mengenai efek thrombofilia pada stroke pediatrik. Kajian sistematis
dan meta-analisis ini meliputi studi observasional dari 1970 hingga 2009 pada anakanak sejak lahir hingga 18 tahun. Meta-analisis meliputi 1764 pasien (1526 AIS dan
238 CSVT) dan 2.799 peserta kontrol. Karena kurangnya data pada prognosis stroke
pediatrik dan stroke berulang, maka data dibatasi untuk kehadiran pertama dari AIS
dan CSVT.
Patofisiologi dari AIS dan CSVT (lihat Gambar) berbeda, karena itu, peran
relatif trombofilia pada 2 keadaan ini dapat berbeda. Memang, tabel menunjukkan
data yang teretabulasi dari Kenet et al menyoroti fakta bahwa kemungkinan rasio
peluang pada AIS dan CSVT berbeda dengan tiap-tiap thrombofilia. Contohnya, baik
kekurangan antithrombin maupun protein S lebih terkait dengan CSVT dibanding
SIA, sedangkan kekurangan protein C lebih dikaitkan dengan AIS dibanding CSVT.
2

Namun, perlu berhati-hati dalam menafsirkan data-data ini disebabkan karena suatu
temuan yang tidak terduga bahwa 2 sifat-sifat trombofilia genetik kurang terkait
dengan CSVT dibanding hanya kekurangan antithrombin saja. Serupa dengan
perbedaan antara patofisiologi SIA dan CSVT, infark vena prenatal, stroke iskemik
arteri neonatal, dan stroke pada anak yang lebih tua juga cenderung berbeda dalam
hal mekanisme yang mendasari. Namun, masih ada kekurangan data pada artikel
karya Kenet et al atau di artikel lain dalam literatur untuk menilai kemungkinan peran
yang berbeda dari thrombofilia dalam sub kelompok ini.
Meskipun penelitian yang dilakukan Kenet et al adalah sebuah studi penting
yang masih baru, sejumlah isu metodologis membatasi penafsiran dari kesimpulan
yang diambil para penulis bahwa thrombophilias adalah faktor resiko pada stroke
pediatrik:
1. Studi-studi yang telah ada untuk meninjau dan meta-analisa masihlah kecil
dan bersifat observasional.
2. Keandalan rasio kelainan yang dilaporkan pada stroke anak sangat tergantung
pada kualitas dari 2799 peserta normal DNS pada studi-studi individual.
Namun, kualitas dari peserta kontrol normal tidak dibahas oleh Kenet et al.
Bagaimana peserta-peserta kontrol ini diperoleh? Apakah peserta kontrol
cocok berdasarkan usia dan kelompok etnis?
3. Hubungan antara waktu stroke dan waktu sampel darah untuk pengujian
trombofilia tidak diungkapkan. Meskipun mutasi protrombotik dan lipoprotein
(a) memberikan kontribusi secara konsisten pada resiko trombosis,
kekurangan sementara dari antithrombin, protein C, atau protein S dan tiada
hadirnya antiphos-antibodi pholipid. Ini adalah sebuah faktor perancu penting
yang potensial karena trombosis dapat, misalnya, mengakibatkan kadar
rendah dapatan (acquired) yang bersifat sementara pada antithrombin, protein
C, dan / atau protein S. Apa makna dari kadar protein C yang rendah berjam-

Gambar. AIS (atas) dan CSVT (bawah).

Kiri atas, Angiogram Magnetic Resonance.
Kanan atas, gambar resonansi magnetik Axial T2.
Kiri bawah, gambar resonansi magnetik Sagittal T1 magnetik.
Kanan bawah, Time-flight venografi resonansi magnetik.
Tanda panah menyorot keabnormalan.

jam setelah onset stroke anak, efek, atau epiphenomenon? Tes thrombofilia
diperkirakan dilakukan setelah hadirnya stroke untuk menyelidiki asalusulnya. Oleh karena itu, kesimpulan bahwa thrombophilias merupakan faktor
resiko pada stroke anak yang pertama adalah terbatas pada warisan thrombophilias,

termasuk

lipoprotein

(a).

Sebaliknya,

data

yang

diberikan

menunjukkan hubungan hanya antara thrombophilias yang didapat dan stroke

pediatrik.
4. Meskipun mutasi methylenetetrahydrofolate reductase umumnya dianggap
hanya relevan pada trombosis dalam keadaan meningkatnya serum
homosistein, bukan homosistein serum maupun urin yang dilaporkan karena
kurangnya data.
5. Data lipoprotein (a) terbatas pada 4 penelitian dari kelompok penelitian
tunggal.
6. Antibodi antifosfolipid tidak dievaluasi seketat kriteria diagnostik terbaru
untuk sindrom antibodi antiphospholipid dan jarang disertakan antibodi anti2 glycoprotein 1. Ini merupakan isu yang sangat penting pada anak-anak, di
mana titer antibodi antiphospholipid transient biasanya ditemukan bahkan
setelah infeksi virus ringan. Tidak diketahui apakah antibodi antifosfolipid
transien menyebabkan sebuah resiko trombotik pada anak-anak ini.
Ada banyak pertanyaan yang belum terjawab sehubungan dengan indikasiindikasi klinis, jika ada, pada pengujian trombofilia pasien anak yang memiliki
stroke. Haruskah semua anak dengan riwayat pribadi AIS atau CSVT atau mereka
dengan riwayat trombosis di keluarga dievaluasi untuk trombofilia? Haruskah panel
trombofilia berbeda pada stroke neonatus dibandingkan stroke yang terjadi kemudian
di masa kanak-kanak atau pada SIA vs CSVT? Dengan pengecualian pada uji
homosistein puasa pengganti untuk penggenotipan methylenetetrahydrofolate
reductase, apakah sifat-sifat trombofilia dibahas oleh Kenet et al pada panel yang
sesuai? Bagaimana seharusnya kita melakukan pendekatan putatif thrombophilias lain
5

seperti peningkatan faktor VIII, IX, atau XI; peningkatan D-dimer; marker-marker
inflamasi,

dan

polimorfisme

baru

saja

ditemukan?

Setelah

diidentifikasi,

keabnormalan yang mana yang memengaruhi pengelolaan stroke akut atau profilaksis
sekunder? Penelitian-penelitian Genome-wide association menemukan gen baru yang
membawa resiko trombosis yang ringan. Secara individu, thrombophilias sederhana
ini memiliki signifikansi klinis yang dipertanyakan, meskipun mereka mungkin
informatif dalam kombinasi. Sebagai catatan, dalam banyak kasus, faktor risiko
dapatan transien adalah lebih kuat dibanding thrombophilias genetik ringan, dengan
demikian, strategi profilaksis yang membaik dapat mengurangi thrombosis pada
pasien perorangan.
Pedoman pengobatan antitrombotik telah diusulkan pada anak-anak dengan
AIS dan CSVT. Walaupun panduan ini diikuti secara luas, panduan tersebut sebagian
besar lebih didasarkan pada pendapat para ahli daripada data kontrol dan belum
divalidasi dengan selektif. Hanya percobaan terkontrol acak dapat menghasilkan
panduan berbasis eviden (bukti) yang benar untuk pengobatan AIS dan CSVT pada
anak-anak. Meskipun jarang, kejadian AIS pada anak-anak adalah mirip dengan
tumor otak anak, dan percobaan acak terkontrol multicenter terkoordinasi pada tumor
otak anak telah berhasil dilakukan. Pembentukan jaringan nasional dan internasional
yang fokus pada penelitian stroke pediatrik telah menjadi langkah penting pertama.
Namun demikian, artikel yang ditulis secara internasional oleh Kenet et al tidak
membahas manfaat dari penanganan yang berbeda pada neonatus dan anak-anak
dengan thrombofilia. Oleh karena itu, pertanyaan yang timbul: untuk manfaat klinis
apa pengujian trombofilia jika tidak mengubah pengelolaan jadi lebih baik?
Diharapkan penelitian di masa depan akan menjawab pertanyaan ini. Untuk saat ini,
partisipasi di International Pediatric Stroke Study yaitu mendorong untuk
memungkinkan pengumpulan data yang komprehensif dan seragam, termasuk
pengujian trombofilia, pada semua anak dengan stroke.
Tabel. Rasio selisih pada AIS awal Versus CSVT
6

Trombofilia

Rasio selisih

Rasio selisih

(Interval yang

(Interval yang

dipercayai 95%) untuk

dipercayai 95%) untuk

AIS

CSVT

2 sifat genetik

18,75 (6,49-54,14)

6,12 (0,87-43,07)

Kekurangan protein C

11,0 (5,13-23,59)

6,30 (1,56-25,40)

Antibodi antifosfolipid

6,95 (3,67-13,14)

Peningkatan Lipoprotein (a)

6,53 (4,46-9,55)

Faktor V Leiden

3,70 (2,82-4,85)

2,74 (1,73-4,34)

Defisiensi Antithrombin

3,29 (0,70-15,48)

18,41 (3,25-104,29)

Faktor II G20210A

2,60 (1,66-4,08)

1,95 (0,93-4,07)

Termolabil MTHFR

1,58 (1,20-2,08)

Defisiensi Protein S

1,49 (0,32-6,92)

*
5,27 (1,53-18,21)

Data diretabulasi dari artikel Kenet et al.4

MTHFR menunjukkan methylenetetrahydrofolate reduktase.
* Data tidak memadai.