Pendahuluan 1,2,3,6,8

Sistem rennin-angiotensin-aldosteron atau yang biasa kita kenal dengan sebutan

RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterone System) adalah sistem hormon yang berfungsi
sebagai pengatur dari tekanan darah dan keseimbangan cairan di dalam tubuh masnusia.
Ketika aliran darah ke ginjal berkurang, sel-sel juxtaglomerular pada ginjal
mengaktifkan prorenin mereka dan mengeluarkan renin langsung ke dalam sirkulasi.
Renin kemudian melakukan konversi angiotensinogen yang dihasilkan oleh hati menjadi
angiotensin I. Angiotensin I kemudian dikonversi menjadi angiotensin II oleh enzim yang
dikenal dengan sebutan ACE (Angiotensin Converting Enzyme) yang bias ditemukan di
paru-paru. Angiotensin II adalah vasoaktif ampuh yang menyebabkan mengkerutnya
pembuluh darah (vasokonstriksi), sehingga terjadi peningkatan tekanan darah.
Angiotensin II juga merangsang sekresi hormon aldosteron dari korteks adrenal.
Aldosteron menyebabkan tubulus ginjal untuk meningkatkan reabsorpsi natrium dan air
ke dalam darah. Hal ini meningkatkan volume cairan dalam tubuh, yang juga
meningkatkan tekanan darah.
Tahun 1898, Tigerstedt dan Bergmann mempublikasikan penemuan mereka
tentang demonstrasi dari sebuah substansi yang tidak stabil terhadap panas yang didapat
dari ekstrak kasar korteks ginjal kelinci yang dapat menyebabkan peningkatan tekanan
arteri. Mereka mengusulkan istilah "renin" untuk agen pressor humoral tersebut yang
diduga disekresikan oleh ginjal, konsep yang secara luas diperdebatkan atau diabaikan
sampai studi klasik dari Goldblatt dan rekannya, diterbitkan pada tahun 1934, yang
menunjukkan bahwa iskemia ginjal yang disebabkan oleh penjepitan pada arteri renal
bisa menginduksi hipertensi.
Tak lama kemudian ditunjukkan bahwa iskemik ginjal juga menghasilan substrat
yang stabil terhadap panas selain renin. Temuan ini akhirnya menyebabkan pengakuan
bahwa aktivitas pressor renin itu tidak langsung dan dihasilkan dari aksi proteolitik pada
substrat plasma (akhirnya disebut angiotensinogen) untuk membebaskan langsung-akting
pressor peptida. Peptida ini awalnya disebut "angiotonin" atau "hypertensin" oleh peneliti
pesaing di Amerika Serikat (Page dan rekannya) dan Argentina (Braun-Menendez dan
rekannya), yang pada akhirnya berkompromi pada istilah "angiotensin". Pada awal 1950-

an, Skeggs dan rekannya menemukan bahwa peptida ini ada dalam 2 bentuk, yang pada
akhirnya disebut angiotensin I dan angiotensin II. Dalam pekerjaannya dikemudian hari,
mereka menunjukkan bahwa angiotensin I dipecah oleh enzim yang disebut Angiotensin
Converting Enzyme (ACE), untuk menghasilkan angiotensin II.
Segera setelah itu, melalui karya beberapa peneliti, termasuk Laragh, Genest,
Davis, Ganong, dan rekan-rekan mereka, memuncak dalam penemuan bahwa angiotensin
II juga merangsang pelepasan suatu hormone dari korteks adrenal yang disebut
aldosteron, yaitu regulator utama untuk keseimbangan natrium dan kalium. Penemuan ini
mengemukakan sebuah system, yaitu RAAS yang berperan dalam regulasi baik tekanan
darah, cairan tubuh, dan keseimbangan elektrolit.
Sistem RAAS dapat diaktifkan bila terjadi kehilangan volume darah atau
penurunan tekanan darah (seperti dalam perdarahan atau dehidrasi) dan direspon oleh
baroreseptor di sinus karotis. Jadi, penurunan konsentrasi filtrasi NaCl dan atau
penurunan laju aliran filtrasi akan merangsang makula densa untuk memberi sinyal
kepada sel juxtaglomerular untuk melepaskan renin.
Renin memecah senyawa peptida yang disebut angiotensin menjadi angiotensin I.
Lalu angiotensin I berubah menjadi angiotensin II dengan dibantu oleh hormon yang
disebut Angiotensin Converting Enzyme (ACE) yang terdapat di pembuluh kapiler paruparu. Kemudian, angiotensin II akan merangsang korteks adrenal untuk mengeluarkan
hormon aldosteron yang dihasilkan di zona glomerulosa di korteks adrenal.

Komponen dari Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron 1,3

Renin adalah enzim protein yang dikeluarkan oleh sel-sel juxtaglomerular ginjal sebagai
respons terhadap tekanan darah rendah, lalu mengikuti sirkulasi darah yang akhirnya
akan sampai ke hati dan menyebabkan transformasi angiotensinogen, suatu enzim yang
dihasilkan oleh hati dan beredarh banyak di pembuluh darah,menjadi angiotensin I.
Adapun beberapa faktor yang mencetuskan pengeluaran renin adalah sebagai
berikut:
1. Menurunnya tekanan darah.
2. penurunan kadar NaCl dalam serum.
3. rangsanan sistem saraf simpatis yang berperan dalam proses regulasi tekanan
darah.
Angiotensinogen adalah protein yang dibuat dalam hati untuk hormon yang disebut
angiotensin I. Pada dasarnya, renin mengkatalisis reaksi yang mengubah angiotensinogen
menjadi angiotensin I, yang merupakan hormon yang diubah menjadi hormon aktif yang

disebut angiotensin II oleh enzim yang dikenal sebagai Angiotensin Converting Enzyme
(ACE) di paru-paru.
Angiotensin I adalah hasil aktif dari angiotensinogen (enzim yang di produksi oleh hati
dan beredar luas didalam pembuluh darah) yang dipecah dan diaktifkan oleh renin.
Angiotensin Converting Enzyme (ACE) adalah suatu senyawa enzim yang banyak
dihasilkan di pembuluh kapiler paru-paru yang mempunyai fungsi untuk mengubah
angiotensin I manjadi angiotensin II
Angiotensin II adalah hasil akhir dari pengaktifan angiotensinogen oleh renin.
Angiotensin II merupakan vasokonstriktor yang sangat kuat tetapi hanya bertahan selama
beberapa menit didalam pembuluh darah, karena akan di inaktivasi kembali oleh enzim
yang disebut angiotensinase. Beberapa fungsi angiotensin II adalah sebagai berikut:
1. Vasokonstriksi pembuluh darah sehingga meningkatkan tahanan vaskular
sistemik dan tekanan arterial.
2. Stimulasi rearbsorpsi NaCl pada tubulus kontortus kolektivus, dimana akan
menyebabkan retensi air oleh tubuh.
3. Merangsang korteks adrenal ginjal untuk mengeluarkan hormon aldosteron,
yang berfungsi untuk meningkatkan retensi garam dan air oleh tubuh.
4. Stimulasi pengeluaran vasopresin yang dikenal dengan nama Anti Diuretic
Hormone (ADH) dari kelenjar pituitari posterior, yang dimana akan berfungsi
untuk meningkatkan retensi cairan oleh ginjal.
5. Stimulasi pusat rasa haus di otak.
Aldosteron adalah hormon yang terdapat pada korteks adrenal, dan bekerja pada tubulus
(misalnya, tubulus kontortus distal dan tubulus kontortur kolektivus) di ginjal,
menyebabkan penyerapan lebih banyak natrium dan air dari urin. Hal ini meningkatkan
volume darah dan oleh karena itu, meningkatkan tekanan darah. Dalam pertukaran untuk
reabsorbing natrium darah, kalium disekresi ke dalam tubulus, menjadi bagian dari urin
dan diekskresikan.

Efek RAAS pada Keseimbangan Sodium 5,7

RAAS memiliki berbagai aksi langsung dan tidak langsung pada ginjal yang
mengubah homeostasis, tekanan darah sistemik, dan mengatur status volume
intravaskular. Aktivasi oleh angiotensin II dari angiotensin I reseptor hadir dalam ginjal
merangsang berbagai efek pada manusia, termasuk modulasi tonus vasomotor ginjal,
kontrol fungsi endokrin, dan regulasi pertumbuhan sel dan proliferasi. Angiotensin II
jelas meningkatkan tekanan darah melalui pengaruh pada hemodinamik ginjal dan garam
dan ekskresi air. Aksi angiotensin II pada arteriol eferen menambah Glomerulus
Fitration Rate (GFR) dengan meningkatkan tekanan kapiler glomerulus. Efek ini
meningkatkan fraksi filtrasi dan, dengan demikian, memodulasi kekuatan Starling
peritubular, penurunan tekanan hidrostatik dan meningkatkan tekanan onkotik dalam
interstitium ginjal. Perubahan tekanan peritubular ini mendukung reabsorpsi natrium dan
cairan oleh tubulus proksimal. Selain itu, angiotensin II mampu mengatur aliran darah
dalam sirkulasi medula karena medula ginjal secara luas diinervasi dengan angiotensin II
reseptor.
Angiotensin II sehingga mengurangi aliran darah meduler dan, sebagai akibatnya,
meningkatkan natrium dan reabsorpsi air dengan mengurangi tekanan interstitial ginjal.
Selain efek dari RAAS pada fluks cairan peritubulus, aksi langsung pada tubulus ginjal
juga meningkatkan natrium dan reabsorpsi air. Angiotensin II merangsang proksimal
tubular natrium transportasi melalui tindakan pada kedua komponen membran luminal
dan basolateral. Di sisi luminal, angiotensin II meningkat Na+ dan H+ kegiatan antiporter,
meningkatkan penyerapan natrium oleh sel. Pada membran basolateral, angiotensin II
merangsang Na+ K+ ATPase enzim dan Na+ HCO3- kotransporter. Reabsorpsi natrium
juga terjadi di lengkung Henle dan nefron distal melalui aksi angiotensin II pada pompa
Na+ K+ ATPase di medula tebal asenden dan di epitel Na+ channel dalam tubulus
kolektivus. Pada akhirnya, aldosteron merangsang reabsorpsi natrium melalui epitel Na+
ke dalam sel di nefron distal dengan mengaktifkan reseptor mineralokortikoid.

Efek RAAS pada Proliferasi Sel di Ginjal 6,7

Selain perannya sebagai vasokonstriktor kuat dan regulator homeostasis natrium,
angiotensin II memiliki sifat mitogenik signifikan, mencapai efek ini melalui aktivasi
reseptor angiotensin I. Angiotensin II menginduksi proliferasi sel dan remodeling
jaringan secara langsung maupun tidak langsung melalui beberapa jalur. Salah satu jalur
tersebut merangsang produksi kelompok sitokin dan faktor pertumbuhan termasuk
Transforming Growth Factor- (TGF-), faktor pertumbuhan platelet diturunkan, dan
nuclear factor-kB, akhirnya menyebabkan peradangan jaringan, pembentukan fibroblast,
dan deposisi kolagen. Hasil dari efek ini adalah meningkatnya perkembangan kearah
glomerulosklerosis dan fibrosis tubulointerstitial, sehingga meningkatkan cedera ginjal
yang progresif. Menariknya, tampak bahwa angiotensin II bertindak melalui reseptor
angiotensin II untuk mengimbangi inflamasi dan promitogenic. tindakan yang terkait
dengan aktivasi reseptor angiotensin I. Bahkan, ekspresi reseptor angiotensin II diregulasi
di daerah cedera jaringan dalam upaya untuk membatasi efek yang tak diinginkan.
Aldosteron juga memiliki sifat proinflamasi dan tindakan promitogenic yang
menyebabkan cedera ginjal. Seperti angiotensin II, aldosteron langsung meningkatkan
ekspresi dan produksi Transforming Growth Factor- (TGF-). Pembentukan hormon
steroid ini meningkat ablasi atau pengikisan pada ginjal dan telah dikaitkan dengan
peningkatan glomerulus dan fibrosis tubulointerstitial dan hilangnya progresifitas fungsi
ginjal.
Efek RAAS pada Penyakit Ginjal 4
Seperti halnya penyakit jantung, RAAS memiliki peran dalam perkembangan
penyakit ginjal. Penyakit ginjal kronis dimulai dengan cedera pada nefron yang
menimbulkan hiperfiltrasi, hipertensi kapiler glomerulus, glomerulosklerosis, dan fibrosis
interstitial. Aktivasi dari RAAS membantu melindungi fungsi ginjal pada tahap awal,
tetapi iskemia ginjal yang berkepanjangan dan efek langsung dari angiotensin II dan
aldosteron akhirnya memperburuk cedera ginjal melalui beberapa mekanisme.
Angiotensin II meningkatkan produksi Transforming Growth Factor- (TGF-),

fibrogenik sitokin yang menstimulasi produksi matriks ekstraselular, kontraksi otot polos,
dan proliferasi dari sel-sel mesangial glomerulus yang berperan utama dalam
pengembangan glomerulosclerosis. Angiotensin II mengaktifkan sel-sel inflamasi oleh
proses kemotaksis langsung dan pelepasan mediator proinflamasi dan sel mononuklear ke
interstitium dan glomerulus. Peningkatan tekanan kapiler glomerulus, akumulasi matriks
ekstraseluler,

dan

stimulasi

aldosteron

semua

berkontribusi

untuk

terjadinya

glomerulosklerosis dan fibrosis insterstitial. Angiotensin II memicu terjadinya

vasokonstriksi arteri aferen ginjal dalam upaya untuk meningkatkan laju filtrasi
glomerulus. Namun, vasokonstriksi ini juga menyebabkan terjadinya hipertensi kapiler
glomerular, peningkatan permeabilitas glomerulus, dan filtrasi protein yang berlebihan.
Proteinuria juga dapat memburuk melalui gangguan nefrin. Nefrin adalah protein
transmembran yang terletak di celah dari Podosit glomerulus yang membatasi kehilangan
protein dengan mempertahankan integritas celah diafragma. Protein dalam urin juga
beracun ke tubulus, sehingga semakin menambah terjadinya proses peradangan dan
perlukaan.
Pemeriksaan berbagai peran dari Raas menunjukkan pentingnya sistem ini dalam
menjaga hemodinamik normal dan keseimbangan elektrolit. Di ginjal, peningkatan tonus
arteriol eferen yang disebabkan oleh angiotensin II meningkatkan GFR dan merupakan
respon protektif untuk menjaga GFR dari penurunan perfusi ginjal. Namun, produksi
angiotensin II yang tidak teratur dan berlebihan dikaitkan dengan cedera ginjal yang
dapat menjadi progresif dan ireversibel. Contoh fenomena ini mencakup nephropathies
diabetes dan nondiabetes. Banyak penelitian dasar dan studi klinis pada manusia kini
telah menunjukkan bahwa penghambatan RAAS mengurangi efek merugikan dari
angiotensin II pada nephropathies diabetes dan nondiabetes. Kehilangan nefron dengan
penurunan jumlah segmen nefron berfungsi dapat terjadi dari berbagai cedera ginjal dan
mempromosikan penyakit ginjal kronis progresif. Nefron yang tersisa dapat
menghasilkan hipertensi kapiler glomerulus dan meningkatkan GFR nefron, yang
mengarah ke proses yang disebut hiperfiltrasi. Meskipun perubahan ini awalnya adaptif
untuk mempertahankan GFR, dalam jangka panjang, mereka memiliki dampak negatif
pada fungsi ginjal. Hiperfiltrasi meningkatkan aktivitas RAAS lokal pada ginjal, lalu
dapat berlanjut menjadi proses penyakit ginjal. Dalam nefropati diabetik, hiperglikemia

mempromosikan hiperfiltrasi dan juga meregulasi komponen RAAS di ginjal. Manfaat

dari blockade RAAS di ginjal juga mencakup pengurangan efek pro-inflamasi dan
profibrotic angiotensin II dan aldosteron pada jaringan ginjal. Blokade RAAS sehingga
dapat memperbaiki kerusakan ginjal dan mengurangi perkembangan penyakit ginjal
kronis di kedua bentuk nondiabetes dan diabetes nefropati.
Hubungan RAAS dengan Ginjal dan Jaringan ACE 9
Elemen RAAS sangat penting di ginjal karena perannya dalam keseimbangan
cairan dan elektrolit yang normal dan dalam patogenesis dari terjadinya hipertensi.
Namun, fungsi lokal parakrin dan autokrin untuk jaringan yang dihasilkan oleh
Angiotensin II kini didukung oleh semakin banyak bukti. Ada unsur ACE ginjal yang
terkait dengan endotel pembuluh darah serta sel-sel tubular dan membran antar sel.
Seperti halnya renin, angiotensinogen dan ACE telah diidentifikasi dengan
menggunakan teknik biologi molekuler pada jaringan ginjal janin dan telah membuktikan
bahwa elemen jaringan berbasis ini memiliki peran dalam mengontrol perkembangan
organ. ACE dikaitkan terutama dengan sel tubulus proksimal pada manusia tetapi juga
hadir dalam struktur yang lebih distal pada spesies lain. Kerja eksperimental dalam
nefron terisolasi oleh Marchetti dan teman-temannya pada tahun 1987 menunjukkan
bahwa mungkin ada gradasi kegiatan dari segmen proksimal ke segmen lebih distal di
tubulus. ACE ginjal mungkin memiliki kandungan karbohidrat yang berbeda tapi ini
mungkin tidak relevan dengan aktivitas fungsional. Immuno reaktivasi ACE ginjal
tampak identik dengan paru-paru.
Penghambatan ACE ginjal berikut inhibitor ACE cenderung mengikuti pola yang
ditetapkan oleh ACE vaskular aorta pulih lebih cepat dari yang diekstrak dari paru-paru.
Sekali lagi penghambatan ACE ginjal nyata dipisahkan dari profil inhibisi ACE plasma.
Perbandingan antara agen yang lagi rumit oleh potensi variabel. Meski begitu, pola yang
berbeda dari penghambatan dalam ginjal ACE kortikal telah dibuktikan antara agen.
Angiotensin II yang dihasilkan dalam sirkulasi ginjal memiliki efek vasokonstriktor lokal
yang kuat khususnya yang mempengaruhi tekanan intravaskular pasca glomerulus, yang
mengontrol filtrasi glomerulus dan tekanan hidrostatik. Oleh karena itu efek yang paling

jelas dari perubahan sirkulasi Angiotensin II merupakan bukti terbanyak untuk kebocoran
natrium dan terjadinya stenosis arteri ginjal. Dari penelitian dengan menggunakan tikus
yang terisolasidimenyebutkan bahwa berkurangnya kuantitas ACE memungkinkan ACE
untuk mengambil peran sebagai tingkat yang membatasi langkah dalam formasi
Angiotensin II.
Hasil dalam efek terapi ACE Inhibitor ini terutama difokuskan pada efek
hemodinamik pada fungsi ginjal dan kemungkinan efek merugikan pada ginjal yang
terkena stenosis arteri renalis. Efek menguntungkan dari terapi inhibitor ACE pada ginjal
yang terkena diabetes hiperfiltrasi atau nefropati hipertensi. Yang dikaitkan dengan
perubahan hemodinamik. Interaksi antara aliran darah secara keseluruhan, aliran ginjal
intra regional dan tekanan glomerulotubular kompleks. Kepentingan relatif dari endotel
berbasis jaringan atau tubular ACE dalam menghasilkan respon positif atau negatif
terhadap inhibitor ACE dalam berbagai penyakit ginjal tidak diketahui. Hal ini tercermin
dalam perdebatan klinis terus atas efektivitas bersih ACE inhibitor pengobatan
insufisiensi ginjal yang progresif.