REVISTA BRASILEIRA

DE HEMATOLOGIA
E HEMOTERAPIA

Atualizao / Update

O novo modelo da cascata de coagulao baseado nas superfcies celulares e

suas implicaes
A cell-based model of coagulation and its implications

Cludia Natlia Ferreira1

Marinez de Oliveira Sousa

Luci Maria Sant'Ana Dusse2

Maria das Graas Carvalho2

O conceito da cascata da coagulao descreve as interaes bioqumicas dos fatores

da coagulao, entretanto, tem falhado como um modelo do processo hemosttico in
vivo. A hemostasia requer a formao de um tampo de plaquetas e fibrina no local da
leso vascular, bem como a permanncia de substncias procoagulantes ativadas
nesse processo no stio da leso. O controle da coagulao sangunea realizado por
meio de reaes procoagulantes em superfcies celulares especficas e localizadas,
evitando a propagao da coagulao no sistema vascular. Uma anlise crtica do
papel das clulas no processo hemosttico permite a construo de um modelo da
coagulao que melhor explica hemorragias e tromboses in vivo. O modelo da
coagulao baseado em superfcies celulares substitui a tradicional hiptese da
"cascata" e prope a ativao do processo de coagulao sobre diferentes superfcies
celulares em quatro fases que se sobrepem: iniciao, amplificao, propagao e
finalizao. O modelo baseado em superfcies celulares permite um maior entendimento
de como a hemostasia funciona in vivo e esclarece o mecanismo fisiopatolgico de
certos distrbios da coagulao.
Descritores: Coagulao sangunea; Fatores de coagulao sangunea; Transtornos
da coagulao sangunea/ fisiopatologia; Plaquetas/metabolismo; Hemostasia;
Tromboplastina; Protena C; Protena S; Antitrombinas; Anticoagulantes

Introduo

coagulao do sangue, segundo o qual a coagulao ocorre

por meio de ativao proteoltica sequencial de pr-enzimas
por proteases do plasma, resultando na formao de trombina
que, ento, quebra a molcula de fibrinognio em monmeros
de fibrina. Tal proposta divide a coagulao em uma via
extrnseca (envolvendo elementos do sangue e tambm
elementos que usualmente no esto presentes no espao
intravascular) e uma via intrnseca (iniciada por componentes
presentes no espao intravascular), que convergem para uma

A clssica cascata da coagulao, proposta em 1964,

por Macfarlane,(1) Davie e Ratnoff(2) est documentada em
numerosos artigos e compndios. Apesar deste modelo
possuir limitaes e no conseguir explicar satisfatoriamente
todos os fenmenos ligados hemostasia in vivo, foi aceito
por quase cinquenta anos. Este modelo convencional referido
como "cascata" foi proposto para explicar a fisiologia da

Fundao Hospitalar do Estado de Minas Gerais, Maternidade Odete Valadares, e Prefeitura Municipal de Belo Horizonte, Laboratrio
Distrital do PAM Padre Eustquio Belo Horizonte (MG), Brasil.
2
Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas, Faculdade de Farmcia da Universidade Federal de Minas Gerais UFMG
Belo Horizonte (MG), Brasil.
1

Conflito de interesse: sem conflito de interesse

Correspondncia: Maria das Graas Carvalho
Laboratrio de Hematologia, Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas
Faculdade de Farmcia da Universidade Federal de Minas Gerais.
Av. Antnio Carlos, 6627 Pampulha
31270-010 Belo Horizonte (MG), Brasil
Tel: (55 31) 3409-6881; Fax: (55 31) 3409-6895
E-mail: mgcarvalho@farmacia.ufmg.br

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via comum, a partir da ativao do fator X (FX). Na via

extrnseca, o fator VII plasmtico ativado na presena de
seu cofator, o fator tecidual (FT), formando o complexo fator
VII ativado/FT (FVIIa/FT), responsvel pela ativao do fator
X. Na via intrnseca, a ativao do fator XII ocorre quando o
sangue entra em contato com uma superfcie contendo cargas
eltricas negativas. Tal processo denominado "ativao
por contato" e requer ainda a presena de outros componentes do plasma: pr-calicrena (uma serinoprotease) e
cininognio de alto peso molecular (um cofator no enzimtico). O fator XII ativado ativa o fator XI que, por sua vez,
ativa o fator IX. O fator IX ativado, na presena de fator VIII
ativado por traos de trombina, e em presena e ons clcio
(complexo tenase), ativa o fator X da coagulao, desencadeando a gerao de trombina e, subsequentemente, formao de fibrina.(3-5)
Embora o conceito da "cascata" da coagulao tenha
representado um modelo bem sucedido e um avano significativo no entendimento da coagulao, observaes experimentais e clnicas mais recentes demonstram que a hiptese
da cascata no reflete completamente os eventos da hemostasia in vivo.(6)
Nos ltimos anos, deficincias neste esquema clssico
tm se tornado evidentes. Por exemplo, deficincias de fator
XII, precalicrena ou cininognio de alto peso molecular
prolongam o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa)
mas no causam sangramento.(7) Ao contrrio, a deficincia
do fator IX causa hemofilia B e um sangramento clnico grave.
O modelo da "cascata" no explica porque a ativao do
fator X pela via extrnseca no capaz de compensar o
comprometimento da via intrnseca pela falta de fator VIII
(hemofilia A) ou fator IX (hemofilia B).(8) Alm disso, o grau
de prolongamento do TTPa em pacientes hemoflicos no
necessariamente prediz a extenso da tendncia ao sangramento.
Conforme salientado por Hoffman,(6,9) pacientes hemoflicos apresentam atividade da via extrnseca normal, avaliada
pelo tempo de protrombina (TP), apesar de um TTPa prolongado e uma pronunciada tendncia a sangramento. Este
fato tem levantado a seguinte indagao: por que a via extrnseca falha na compensao da disfuno da via intrnseca,
ou, em outras palavras, por que os hemoflicos sangram?
Muitos investigadores reconhecem que o modelo da cascata
possui srias falhas em relao ao modelo fisiolgico da
coagulao e que as vias extrnseca e intrnseca podem no
operar como vias independentes e redundantes, como empregado neste modelo.(6,10,11) Foi reconhecido tambm, em
estudos prvios da coagulao, que as clulas tm participao importante neste processo e que a hemostasia normal
no possvel na ausncia do fator tecidual associado s
clulas e plaquetas. Portanto, parece lgico que, substituindo
o papel das clulas nos testes da coagulao in vitro por
vesculas de fosfolpides nos testes TP e TTPa, fica negligenciado o papel ativo de tais clulas na condio in vivo.(10)

Diante dos questionamentos expostos acima e de

algumas observaes chaves, surgiu a necessidade de uma
reviso do modelo clssico da coagulao, j que o mesmo
no conseguia responder vrias importantes indagaes
relacionadas clinica de pacientes portadores de certos
distrbios hemostticos. Dessa forma, foi desenvolvido
um modelo para a hemostasia baseado em superfcies
celulares que substitui o modelo clssico da cascata da
coagulao. Esse modelo enfatiza a interao dos fatores
da coagulao com superfcies celulares especficas e
parece ser capaz de explicar muitas questes at ento
no entendidas, valendo-se apenas da tradicional cascata
da coagulao.
Modelo da cascata de coagulao baseado em
superfcies celulares
Grandes avanos ocorreram nos ltimos 15 anos no
campo da hemostasia, luz de importantes descobertas
relacionadas coagulao sangunea in vivo, cujo incio
depende de clulas que expressam FT em sua superfcie. O
FT uma protena transmembrnica que age como receptor e
cofator para o fator VII, estando normalmente expresso em
clulas fora da vasculatura.(12,13) Este entendimento resultou
em questionamento do verdadeiro papel da via intrnseca na
hemostasia in vivo. Com relao ao fator XII, evidncias
sugerem que, embora sua deficincia no resulte em
problemas de sangramento, a ausncia desse no protege
contra a trombose.(7,9)
Recentemente foi proposto o modelo baseado em
superfcies celulares, no qual a hemostasia requer substncias
procoagulantes ativadas que permaneam localizadas no stio
da leso para a formao de tampo plaquetrio e de fibrina
neste local. Neste novo modelo, o processo de coagulao
sangunea iniciado pela exposio de FT na corrente
sangunea. O FT no expresso constitutivamente nas clulas
endoteliais, mas est presente nas membranas das clulas ao
redor do leito vascular, como clulas do msculo liso e
fibroblastos. Dessa forma, o FT exposto na circulao
sangunea pela leso endotelial e de clulas vizinhas ou pela
ativao de clulas endoteliais ou moncitos.(12) Muitas evidncias sugerem que o FT est tambm presente no sangue
em micropartculas celulares provenientes de membranas
fragmentadas de vrios tipos de clulas, como leuccitos e
clulas endoteliais, bem como de plaquetas. Estas micropartculas podem desempenhar importante papel nos processos trombticos. Sabe-se que o complexo FVIIa / FT ativa
no somente o fator X, mas tambm o fator IX. Alm disso,
estudos mostram que esse complexo fundamental para iniciar
a coagulao in vivo.(10)
O entendimento atual do processo hemosttico considera a interrelao dos processos fsicos, celulares e bioqumicos que atuam em uma srie de estgios ou fases, e no
em duas vias (intrnseca e extrnseca) como antes. As fases
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Ferreira CN et al

Fase de iniciao

de iniciao, amplificao, propagao e finalizao ilustram

o intrigante processo que garante a circulao do sangue na
forma lquida, restrita ao leito vascular. Estas quatro fases,
resumidas no Quadro 1, compreendem a atual teoria da
coagulao baseada em superfcies celulares.

A fase de iniciao do processo da coagulao ocorre

quando clulas que expressam o FT em sua superfcie so
expostas aos componentes do sangue no stio da leso.(4,8) O
FT, uma vez ligado ao FVII presente no sangue, rapidamente o
ativa em FVIIa formando o complexo FVIIa/FT, responsvel pela
ativao de pequenas quantidades de FIX e FX.(11,14) O FXa
associado com o seu cofator, FVa,
forma um complexo denominado
protrombinase na superfcie da
clula que expressa o FT. O FV
pode ser ativado pelo FXa ou por
proteases no coagulantes, resultando em FVa necessrio para o
complexo protrombinase. Esse
complexo transforma pequenas
quantidades de protrombina
(Fator II) em trombina, que so
insuficientes para completar o
processo de formao do cogulo
de fibrina, mas so de fundamental importncia para a fase de
amplificao da coagulao
(Figura 1).(6,8,14)
Acredita-se que as reaes
responsveis pela iniciao da
coagulao ocorram constantemente fora do espao vascular em
indivduos saudveis. Atualmente, est comprovado que
fatores da coagulao, incluindo
FVII, FX e protrombina, so
capazes de percorrer espaos
entre os tecidos, ou seja, podem
deixar o espao vascular. Estes
fatores foram detectados na linfa
e a quantidade deles fora dos
vasos depende especialmente do
tamanho da molcula.(6) Com base
nestas observaes foi proposto
que a via de iniciao permanece
continuamente ativa, gerando
pequenas quantidades de fatores
ativados no estado basal. Assim,
pequenas quantidades de trombina so produzidas continuamente fora do espao vascular,
independente de leso vascuFigura 1. Representao do modelo da coagulao baseado em superfcies celulares compreendendo as
lar. (11) Portanto, admite-se que
fases de iniciao, amplificao e propagao. Fator tecidual (FT), ativado (a). Traduzido e adaptado de
(8)
Vine AK. Recent advances in haemostasis and thrombosis. Retina. 2009;29(1):1-7
pequena atividade da via do FT
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ocorre todo o tempo no espao extravascular. O processo da

coagulao segue para a fase de amplificao somente
quando h dano vascular, permitindo que plaquetas e FVIII
(ligado ao fator de von Willebrand) entrem em contato com o
tecido extravascular onde se aderem s clulas que expressam
FT.(9,10)

produzida pelo FXIa ligado s plaquetas. Como o FXa no

pode se mover efetivamente das clulas que expressam FT
para a plaqueta ativada, maior quantidade de FXa deve ser
produzida diretamente na superfcie da plaqueta pelo
complexo FIXa/FVIIIa.(9) Finalmente, o FXa rapidamente se
associa ao FVa ligado plaqueta durante a fase de amplificao, resultando na formao do complexo protrombinase,
o qual converte grande quantidade de protrombina em
trombina. Esta responsvel pela clivagem do fibrinognio
em monmeros de fibrina, que polimerizam para consolidar o
tampo plaquetrio inicial (Figura 1).(10)

Fase de amplificao
Devido ao grande tamanho das plaquetas e do FVIII
ligado ao fator de von Willebrand (FvW), esses somente
passam para o compartimento extravascular quando h leso
vascular. Quando um vaso lesado, plaquetas escapam de
dentro dos vasos, se ligam ao colgeno e a outros componentes da matrix extracelular no stio da leso, onde so
parcialmente ativadas, resultando em um tampo plaquetrio
responsvel pela hemostasia primria.(5,15) Neste ponto,
pequenas quantidades de trombina produzidas pelas clulas
que expressam o FT podem interagir com as plaquetas e o
complexo FVIII/FvW. Dessa forma, inicia-se o processo
hemosttico culminando na formao de fibrina estvel, que
consolida o tampo plaquetrio inicial. Este processo resulta
na hemostasia secundria.(4,11,15)
Esta pequena quantidade de trombina gerada pelas
clulas que expressam o FT possui vrias funes importantes, sendo a principal a ativao mxima de plaquetas,
que expem receptores e stios de ligao para os fatores da
coagulao ativados. Como resultado dessa ativao, as
plaquetas alteram a permeabilidade de suas membranas,
permitindo a entrada de ons clcio e sada de substncias
quimiotticas que atraem os fatores da coagulao para sua
superfcie, alm de liberarem FV parcialmente ativados.(4,14)
Outra funo da trombina formada durante a fase de iniciao
a ativao de cofatores FV e FVIII na superfcie das plaquetas ativadas. O complexo FVIII/FvW dissociado,
permitindo o FvW mediar a adeso e agregao plaquetrias
no stio da leso. Alm disso, pequenas quantidades de
trombina ativam o FXI a FXIa na superfcie da plaqueta
durante essa fase. A ativao do FXI pela trombina na superfcie das plaquetas explica porque o FXII no necessrio
para a hemostasia normal. Simultaneamente, por mecanismos
quimiotticos, os fatores mencionados so atrados
superfcie das plaquetas onde se incia rapidamente a fase de
propagao (Figura 1).(8,9,11,14)

Fase de finalizao
Uma vez formado o cogulo de fibrina sobre a rea
lesada, o processo de coagulao deve se limitar ao stio da
leso para se evitar a ocluso trombtica do vaso. Para controlar a disseminao da ativao da coagulao, intervm
quatro anticoagulantes naturais, o inibidor da via do fator
tecidual (TFPI), a protena C (PC), a protena S (PS), e a antitrombina (AT).
O TFPI uma protena secretada pelo endotlio, que
forma um complexo quaternrio FT/FVIIa/FXa/TFPI
inativando os fatores ativados e, portanto, limitando a
coagulao.(7) As protenas C e S so dois outros anticoagulantes naturais, com capacidade de inativar os cofatores procoagulantes FVa e FVIIIa.(16) A protena C uma
glicoprotena plasmtica dependente de vitamina K, cuja
sntese, quando ativada, promove a protelise dos cofatores
Va e VIIIa.(17) A protena C (PC) ativada pela trombina, que
est ligada protena transmembrnica trombomodulina
(TM) na superfcie das clulas endoteliais intactas.(18) A
atividade da PC aumentada por outro cofator inibidor,
tambm vitamina K dependente, a protena S (PS). No plasma
humano, aproximadamente 30% da PS circula como protena
livre, consistindo na frao que funciona como cofator da
PC ativada.(19,20)
Um outro anticoagulante natural a antitrombina (AT),
a qual inibe a atividade da trombina e outras serino proteases,
tais como FIXa, FXa, FXIa e FXIIa.(21) As clulas endoteliais
produzem uma variedade de glicosaminoglicanos, que
funcionam como stios de ligao, de alta afinidade, para a
AT, que so cruciais para uma rpida inativao da trombina.(8,22)

Fase de propagao

Vantagens do novo modelo da coagulao

A fase de propagao caracterizada pelo recrutamento

de um grande nmero de plaquetas para o stio da leso e
pela produo dos complexos tenase e protrombinase na
superfcie das plaquetas ativadas.(8) Primeiramente, o FIXa
ativado durante a fase de iniciao pode agora se ligar ao
FVIIIa na superfcie das plaquetas formando o complexo
tenase. Uma quantidade adicional de FIXa pode tambm ser

Este novo modelo da hemostasia, baseado em superfcies celulares, capaz de explicar alguns aspectos clnicos
do mecanismo hemosttico que o modelo clssico da cascata
no permite. Este novo modelo propiciou um melhor entendimento do processo da coagulao in vivo, e apresenta maior
consistncia com as observaes clnicas de vrios distrbios
da coagulao.
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Implicaes do novo modelo da coagulao nos

testes laboratoriais

baseado na superfcie celular no sugere que o fator Xa

gerado pelo complexo FT/VIIa seja insuficiente na hemofilia,
mas que este ocorre "insuficientemente" na superfcie das
clulas. O complexo FIXa/FVIIIa ativa o fator X na superfcie
das plaquetas durante a fase de propagao; entretanto, o
FT/FVIIa pode somente produzir o FXa na superfcie das
clulas que expressam o FT, sendo incapaz de se mover
para a superfcie das plaquetas ativadas. Alm disso, importante mencionar que existem dois inibidores muito eficientes
de FXa no plasma: TFPI e AT. Os nveis plasmticos normais
de TFPI e AT inibem o FXa to rpida e efetivamente que a
meia vida do FXa de um minuto ou menos na fase fluida.
Portanto, o fator Xa que permanece nas clulas que expressam o FT relativamente protegido dos inibidores, j que
todo FXa que difunde da superfcie celular rapidamente
inibido.(6,9)
O modelo da coagulao baseado em superfcies
celulares prope que a hemofilia seja especificamente uma
deficincia de gerao de FXa na superfcie das plaquetas,
resultando na falta de produo de trombina na superfcie
das mesmas. Pacientes hemoflicos apresentam as fases da
coagulao de iniciao e de amplificao relativamente
normais, sendo capazes de formar o tampo plaquetrio inicial
no stio do sangramento. No entanto, eles so incapazes de
gerar uma quantidade de trombina na superfcie das plaquetas
suficiente para estabilizar o cogulo de fibrina.(6)

Tradicionalmente, os mtodos de triagem para avaliao

da coagulao sangunea compreendem o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa), que analisa a via intrnseca,
e o tempo de protrombina (TP), que avalia a via extrnseca da
coagulao.(9,23) O novo modelo da coagulao baseado em
superfcies celulares vem mostrar que as vias extrnseca e
intrnseca no so redundantes. A via extrnseca opera na
superfcie das clulas que expressam FT para iniciar e
amplificar o processo de coagulao. Os componentes da
via intrnseca operam na superfcie das plaquetas ativadas
para produzir grande quantidade de trombina que resultar
na formao e estabilizao do cogulo de fibrina. Assim, o
TP avalia os nveis de procoagulantes envolvidos na fase de
iniciao da coagulao, enquanto o TTPa avalia os nveis
de procoagulantes envolvidos na produo de grande quantidade de trombina na superfcie das plaquetas ativadas,
gerada durante a fase de propagao.(11)
Cumpre ressaltar que o modelo da cascata da coagulao e os testes de coagulao da clnica comum no refletem
a complexidade da hemostasia in vivo. Apesar disso, os testes
de coagulao disponveis possuem sensibilidade para a
deteco de deficincia de um ou mais fatores da coagulao,
sendo, portanto, eficientes para a definio de alteraes de
fatores da coagulao em pacientes com tendncia a
sangramento. importante ressaltar que nenhum ensaio
capaz de fornecer um perfil completo e fidedigno da funo
hemosttica, considerando que o modelo proposto para a
hemostasia incorpora participao ativa de estruturas
celulares no direcionamento e controle do processo e nenhum
dos testes disponveis inclui componentes celulares. Segundo Monroe & Hoffman,(11) apesar do TP e do TTPa no
refletirem o papel desempenhado pelos inibidores e, no
necessariamente, o risco de sangramento clnico, no devem
ser os mesmos destitudos de valor, porm h necessidade
de enfatizar que a interpretao de seus resultados deve ser
considerada luz do conjunto clnico.

Consideraes finais
O conceito baseado no modelo de superfcies celulares
na hemostasia permite um melhor entendimento dos problemas
clnicos observados em alguns distrbios da coagulao,
por enfatizar o papel central de superfcies celulares
especficas no controle e direcionamento dos processos
hemostticos. Este modelo fornece uma representao
potencialmente mais exata do processo hemosttico, bem
como facilita a interpretao dos testes da coagulao e dos
mecanismos fisiopatolgicos dos distrbios da coagulao,
tal como as hemofilias. Enfim, a nova teoria da coagulao
baseada em superfcies celulares, pode ser considerada um
avano na avaliao de grandes eventos clnicos ligados
hemostasia. No entanto, investigaes adicionais esto
sendo realizadas, buscando, cada vez mais, evoluir no
entendimento do complexo mecanismo hemosttico.

Implicaes do novo modelo da coagulao

nas hemofilias
Quando comparada tradicional cascata, o modelo
baseado em superfcies celulares permite um maior entendimento do mecanismo fisiopatolgico envolvido na hemofilia. Por exemplo, o modelo da cascata no explica por que a
via extrnseca parece ser incapaz de produzir quantidades
suficientes de FX para compensar parcialmente a deficincia
de FVIII ou FIX. Em outras palavras, um dos intrigantes
questionamentos citado por Hoffman(6) se refere falta de
explicao plausvel para o fato de que a ativao do FX
pelo complexo FT/VIIa fracassa na substituio do FXa que
normalmente gerado pelo complexo FIXa/FVIIIa. O modelo

Abstract
The concept of a coagulation cascade describes the biochemical
interactions of the coagulation factors, but it is flawed as a model of
the in vivo hemostatic process. Hemostasis requires both platelet
and fibrin plug formation at the site of vessel injury and that the
procoagulant substances activated in this process remain at the site
of injury. This control of blood coagulation is accomplished as the
procoagulant reactions only exist on specific cell surfaces to keep

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coagulation from spreading throughout the vascular system. A model

of coagulation that better explains bleeding and thrombosis in
vivo created after considering the critical role of cells. The cellbased model of hemostasis replaces the traditional "cascade"
hypothesis, and proposes that coagulation takes place on different
cell surfaces in four overlapping steps: initiation, amplification,
propagation and termination. The cell-based model allows a more
thorough understanding of how hemostasis works in vivo, and
sheds light on the pathophysiological mechanism for certain
coagulation disorder.

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