2.

H2 Reseptor Antagonis

2.x.1

Kimia dan Klasifikasi

Antagonis reseptor H2, atau H2 antihistamin, pada dasarnya analog

struktural histamin. Dua perubahan molekul histamine yang diperlukan untuk

mencapai aktivitas reseptor-H2 blocking. Salah satunya adalah modifikasi dari
cincin imidazol atau substitusi oleh cincin furan atau tiazol. Modifikasi kedua
adalah adanya rantai yang menghubungkan fleksibel terkait dengan substituen
polar mampu hidrogen mengikat. (Yagiela, 2011)
Senyawa pertama kali ditemukan memiliki kemampuan untuk memblokir
reseptor H2 adalah burimamide. Penyerapan mulut yang buruk dan sifat parsial
agonis menyebabkan pencarian untuk congener aktif. Yang pertama ini akan diuji
adalah metiamide. Meskipun metiamide adalah secara lisan efektif, hal ini
menyebabkan neutropenia reversibel selama uji klinis. Karena bagian tiourea
dalam rantai sisi metiamide diyakini bertanggung jawab untuk efek samping ini,
kelompok tiourea digantikan oleh sekelompok Cyanoguanidine. Senyawa yang
dihasilkan, cimetidine, menjadi tersedia untuk penggunaan klinis pada tahun
1977. Tak lama kemudian, ranitidine telah disetujui. Ini berbeda dari cimetidine
dan H2 sebelumnya antagonis dalam hal itu bukan merupakan turunan imidazol
melainkan mengandung cincin furan. Kemudian, dua antagonis reseptor H2
lainnya, famotidine dan nizatidin, telah disetujui untuk digunakan. Berbeda
dengan baik cimetidine atau ranitidine, famotidine dan nizatidin didasarkan pada
struktur cincin tiazol. (Yagiela, 2011)

Beberapa perbedaan antara H1 dan H2 antihistamin yang jelas.

Antihistamin H1 memiliki aril atau heteroaril cincin yang sangat lipofilik dan
sedikit beruang kemiripan dengan cincin imidazol histamin. Rantai samping
mereka biasanya memiliki kelompok amonium dan sebagian besar bermuatan
positif pada pH fisiologis. Sebaliknya, H2 antihistamin memiliki imidazol
dimodifikasi atau cincin heterosiklik lainnya dan rantai samping polar tetapi tidak
bermuatan. H2 antihistamin yang hidrofilik; properti ini dapat menjelaskan CNS
lemah mereka dan sifat anestesi lokal (Yagiela, 2011).
2.x.2

Efek Farmakologis
H2 antihistamin merupakan antagonis kompetitif ampuh histamin. Karena

reseptor H2 yang sangat terlibat dalam fungsi sekresi mukosa lambung, senyawa
ini menyebabkan pengurangan ditandai H + output, aktivitas pepsin, dan total
volume sekresi lambung. Penghambatan sekresi dapat dicapai dalam keadaan
puasa dan setelah stimulasi dengan makanan, histamin, betazole, pentagastrin,
atau kafein. (Yagiela, 2011)

Meskipun reseptor H2 ditemukan di banyak jaringan, termasuk pembuluh

darah dan otot polos bronkus, H2 antihistamin memiliki beberapa efek penting
pada fungsi fisiologis lain dari sekresi lambung. Dalam situasi tertentu, seperti
antagonisme dari hipotensi histamin diinduksi, kombinasi H1 dan H2 antihistamin
lebih efektif daripada baik sendiri, yang menunjukkan bahwa dalam situasi seperti
H1 dan H2 reseptor yang terlibat. (Yagiela, 2011)
2.x.3

Penyerapan, Metabolisme, dan Ekskresi

Kecuali untuk famotidine, H2 antihistamin cepat dan benar-benar diserap

setelah pemberian oral. Semua menjalani tingkat variabel degradasi metabolik

pertama-pass di hati, mengakibatkan bioavailabilitas oral sekitar 50% untuk
cimetidine, ranitidin, dan famotidine dan lebih dari 90% untuk nizatidin. Setelah
penyerapan, H2 antihistamin umumnya didistribusikan dalam air tubuh total.
Konsentrasi terapeutik dicapai pada sekitar 1 sampai 2 jam. Eliminasi paruh
adalah 2 sampai 3,5 jam kecuali nizatidin, yang memiliki paruh 1 sampai 1,5 jam.
Ekskresi senyawa induk menyumbang 60% sampai 70% dari dosis disuntikkan
masing-masing obat. Sisanya teroksidasi, sulfoksida yang menjadi metabolit

utama, dan diekskresikan dalam urin dan feses. Cimetidine (300 mg), agen ampuh
setidaknya, mengurangi sekresi asam lambung basal oleh setidaknya 80% selama
4 sampai 5 jam, sedangkan famotidine (20 mg), paling ampuh, berlangsung
selama 10 sampai 12 jam. Karena relatif aman obat ini, dosis meningkat dapat
digunakan untuk memperpanjang durasi efek. (Yagiela, 2011)
2.x.4

Kegunaan terapeutik umum

Sekarang telah menunjukkan bahwa Helicobacter pylori berperan dalam

patogenesis penyakit maag yang paling peptikum. Organisme ini adalah batang
gram-negatif yang dapat menjajah permukaan mukosa lambung dan
membangkitkan gastritis inflamasi. Dua baris bukti melibatkan H. pylori pada
penyakit ulkus peptikum. Pertama, ditemukan dalam kebanyakan kasus (70%
sampai 90%) dari ulkus lambung atau duodenum aktif. Kedua, pemberantasan
organisme dengan terapi antimikroba yang tepat sering menyebabkan remisi
gejala, penyembuhan borok, dan pencegahan kekambuhan. Fakta bahwa H. pylori
dapat ditemukan pada orang sehat menunjukkan bahwa faktor risiko lain yang
terlibat juga dalam usul penyakit ini. Observasi ini telah mengubah terapi
konvensional penyakit ulkus peptikum; langkah-langkah anti-infeksi H. pylori
ditujukan sekarang sering dikombinasikan dengan kontrol sekresi asam lambung
oleh H2 antihistamin. Pembaca disebut review konsensus untuk diskusi yang lebih
rinci tentang hubungan antara penyakit ulkus peptikum dan H. pylori infeksi dan
strategi anti infeksi untuk penghapusan patogen diduga ini. (Yagiela, 2011)
H2 antihistamin digunakan secara klinis untuk kemampuan mereka
ditandai untuk menghambat basal dan dirangsang sekresi asam lambung. Mereka
yang disetujui untuk digunakan dalam berbagai macam gangguan pencernaan di
mana pengurangan sekresi asam bisa meringankan gejala, menyebabkan
penyembuhan, dan mencegah kambuhnya penyakit diselesaikan sebelumnya.
Indikasi khusus disetujui termasuk penyakit duodenum ulkus (aktif atau dalam
pemeliharaan), penyakit tukak lambung aktif, penyakit gastroesophageal reflux,
dan kondisi hipersekresi patologis (misalnya, penyakit sel mast sistemik dan
penyakit Zollinger-Ellison). H2 antihistamin umumnya diberikan secara oral,
tetapi bentuk parenteral (kecuali untuk nizatidin) juga tersedia untuk penekanan

akut sekresi asam lambung. Sediaan oral dapat dibagi ke dalam administrasi
sehari sekali atau dua kali sehari; jika sekali sehari, dosis yang terbaik diberikan
pada waktu tidur untuk memblokir sekresi asam lambung nokturnal. (Yagiela,
2011)
Sebuah penggunaan utama dari H2 antihistamin adalah pengobatan ulkus
aktif jinak lambung dan profilaksis dan pengobatan ulkus duodenum aktif. Semua
agen yang tersedia saat ini (cimetidine, ranitidin, famotidine, dan nizatidin) telah
terbukti sama efektif dalam dosis yang tepat dalam menekan sekresi asam
lambung (hingga 90%) dan mempercepat penyembuhan duodenum dan, pada
tingkat lebih rendah, ulkus lambung. Penyembuhan ulkus umumnya terjadi dalam
waktu 2-4 bulan terapi; jika penyembuhan tidak tercapai dalam periode ini, terapi
lebih lanjut tidak mungkin berhasil. Meskipun cimetidine dan H2 lainnya
antihistamin telah digunakan untuk mengobati perdarahan saluran cerna atas yang
disebabkan oleh penyakit hati, seperti sirosis, sedikit bukti mendukung efektivitas
mereka dalam kondisi ini. Akhirnya, H2 antihistamin dapat digunakan sebelum
anestesi umum, terutama pada pasien dengan obstruksi gastrointestinal, untuk
meningkatkan pH lambung dan mengurangi bahaya pneumonia aseptik jika isi
perut disedot selama induksi. (Yagiela, 2011)
Setelah diperkenalkan lebih dari 20 tahun yang lalu, antagonis reseptor H2
menjadi salah satu yang paling banyak diresepkan kelompok obat di dunia.
Penggunaannya telah menurun dalam beberapa tahun terakhir karena pengenalan
inhibitor pompa proton. AS Food and Drug Administration sekarang
memungkinkan OTC pemasaran keempat antihistamin H2 saat ini tersedia untuk
mengurangi gejala-gejala mulas sesekali, gangguan pencernaan asam
(hyperchlorhydria), atau perut "asam". Keputusan ini mencerminkan ekstensif
menggunakan antihistamin H2 sebelumnya dibagikan oleh resep untuk kondisi
nonapproved, sementara mengakui relatif aman agen ini digunakan tanpa
pengawasan. Penggunaan OTC tersebut mungkin risiko menunda diagnosis
penyakit yang lebih serius, namun, seperti ulkus peptikum atau kanker lambung.
(Yagiela, 2011)

Seperti disebutkan sebelumnya, manajemen penyakit gastroesophageal

reflux dan tukak lambung saat sebagian besar bergantung pada pompa proton
inhibitor karena keunggulan mereka dalam lebih klinis signifikan bentuk
gangguan ini. Akibatnya, penggunaan resep H2 antihistamin telah menurun.
Karena onset lebih cepat aksi mereka dan biaya yang lebih rendah, H2
antihistamin masih disukai untuk pengobatan berbasis Rawat gejala ringan atau
jarang gangguan acidpeptic. (Yagiela, 2011)
2.x.5

Dampak buruk
Kesan awal yang cimetidine umumnya bebas dari efek samping yang

serius telah divalidasi oleh berlalunya waktu dan penggunaan klinis yang luas.
Baru-baru ini diperkenalkan antihistamin H2 tampaknya sama ditoleransi dengan
baik oleh sebagian besar pasien. Hal ini juga menjadi jelas bahwa cimetidine dan,
pada tingkat lebih rendah, antihistamin lainnya H2 dapat menyebabkan berbagai
reaksi beracun dan efek samping. Sebagian tanggapan yang tak diinginkan
tampaknya tidak memiliki hubungan yang jelas untuk blokade reseptor H2.
Asumsi ini mungkin hanya akibat dari pemahaman yang tidak lengkap dari
kehadiran dan fungsi reseptor H2 pada jaringan selain mukosa lambung. (Yagiela,
2011)
Efek samping yang paling umum dari cimetidine diwujudkan dalam SSP.
Ini adalah sangat bervariasi dan berkisar dari gejala ringan (pusing, lesu, dan
kelelahan) untuk gangguan yang lebih serius (kebingungan mental, delirium,
berkedut fokus, halusinasi, dan kejang). Efek CNS sering tampaknya menjadi
dosis-terkait dan yang paling sering terlihat pada pasien usia lanjut atau pasien
dengan gangguan hati atau fungsi ginjal. (Yagiela, 2011)
Cimetidine diberikannya banyak efek pada fungsi endokrin yang
umumnya ringan dan reversibel pada penghentian terapi. Yang paling penting dari
ini adalah ginekomastia; lain peningkatan konsentrasi serum prolaktin, galaktorea,
kehilangan libido, impotensi, dan penurunan jumlah sperma. Peningkatan kecil
tapi pasti dalam konsentrasi serum kreatinin terjadi pada sebagian besar pasien
yang diobati dengan simetidin. Efek ini tidak terkait dengan perubahan lain dalam
fungsi ginjal dan berhenti ketika obat ini ditarik. Depresi granulosit terkait dengan

metiamide tampaknya tidak menjadi masalah dengan cimetidine, tapi leukopenia

transien, granulositopenia, dan trombositopenia telah dilaporkan. Sulit untuk
melibatkan cimetidine sebagai penekan sumsum tulang langsung karena kasus
yang dilaporkan hampir selalu melibatkan penggunaan bersamaan obat lain atau
adanya penyakit sistemik serius lainnya. Meskipun cimetidine meningkatkan
reaksi kekebalan yang dimediasi sel, tidak ada bukti menunjukkan bahwa
fenomena ini berhubungan dengan setiap tanggapan klinis yang diamati. (Yagiela,
2011)
Terjadinya kanker lambung pada pasien yang diobati dengan cimetidine
telah menyebabkan saran bahwa agen mungkin karsinogenik. Kemungkinan ini
belum terbukti, dan menyajikan informasi tidak cukup untuk label cimetidine
sebagai karsinogen. (Yagiela, 2011)
Meskipun cimetidine awalnya tampaknya tidak memiliki interaksi obat
yang signifikan, laporan klinis berikutnya dan penelitian laboratorium
menunjukkan bahwa ini tidak terjadi. Cimetidine telah terbukti meningkatkan
konsentrasi darah dari berbagai obat, termasuk antikoagulan dari jenis warfarin,
antidepresan trisiklik, berbagai benzodiazepin, fenobarbital, teofilin, propanolol
dan blocker -adrenoreseptor lainnya, Ca ++ channel blockers, lidocaine,
estradiol, dan fenitoin, menciptakan risiko toksisitas. Dasar interaksi ini
tampaknya penghambatan kompetitif dengan cimetidine dari hati campuranfungsi enzim oksidase yang bertanggung jawab untuk metabolisme obat ini. Juga,
penurunan cimetidine-diinduksi dalam aliran darah hati mungkin menekan
masuknya obat ke dalam hati dan metabolisme yang lambat. Pasien yang
menerima cimetidine bersama dengan apapun dari daftar panjang obat harus
dipantau secara seksama; jika sesuai, pengurangan dosis atau penggunaan agen
alternatif harus dipertimbangkan. (Yagiela, 2011)
Ranitidin, famotidine, dan nizatidin tampaknya memiliki efek samping
yang lebih sedikit daripada simetidin. Obat ini tidak memberi efek antiandrogenic
signifikan, dan mereka tidak mempengaruhi konsentrasi prolaktin serum.
Impotensi dan ginekomastia tidak terjadi dengan penggunaan mereka. Gangguan
Mental cenderung dengan obat ini, dan mereka belum dilaporkan untuk

meningkatkan konsentrasi serum kreatinin. Karena mengikat agen ini untuk enzim
sitokrom P450 jauh lebih kuat dibandingkan dengan cimetidine, mereka tidak
secara signifikan menghambat metabolisme mikrosomal obat lain. (Yagiela, 2011)
2.x.6

Cimetidine
Potensi rendah, durasi pendek tindakan. Bioavailabilitas oral adalah 60%

dan 2/3 diekskresikan tidak berubah dalam urin dan empedu. Kejadian efek
samping adalah 5%. (Singh, 2007)
Memiliki entri CNS miskin tapi pada usia lanjut dan pada pasien dengan
gangguan fungsi ginjal, gejala SSP dapat terjadi. Ini menggantikan
dihidrotestosteron dari reseptor sitoplasma (tindakan antiandrogenic) dan
menghambat degradasi estradiol oleh hati. Dosis tinggi diberikan untuk waktu
yang lebih lama menghasilkan ginekomastia, penurunan libido dan impotensi. Ini
menghambat sitokrom P450 dikatalisasi hidroksilasi estradiol pada pria, juga
memperlambat metabolisme banyak obat dan administrasi bersamaan cimetidine
akan memperpanjang waktu paruh banyak obat (warfarin, fenitoin, teofilin,
fenobarbital, benzodiazepin, propranolol, nifedipine, digitoksin, quinidine,
mexiletine , antidepresan trisiklik). (Singh, 2007)
2.x.7

Famotidine
Berdasarkan berat 20 kali lebih kuat dari cimetidine dan 7,5 kali lebih kuat

dari ranitidin dalam menghambat basal dan pentagastrin dirangsang sekresi asam
lambung. Ini adalah inhibitor kompetitif-nonkompetitif reseptor H2. Ia memiliki
durasi yang lebih lama dari tindakan. Bioavailabilitas oral 40-50% dan
diekskresikan tidak berubah (70%) dalam urin. Insiden efek samping rendah.
(Singh, 2007)
Hal ini lebih berguna dalam sindrom ZE dan profilaksis aspirasi
pneumonia. (Singh, 2007)
2.7.8

Nizatidin

2.x.9

Ranitidine
Lima sampai delapan kali lebih kuat dari simetidin. Menghasilkan

penekanan yang lebih tinggi dari asam lambung dan tindakan berlangsung lebih

lama dari simetidin. Tidak ada klinis interaksi obat dan efek samping yang
signifikan terlihat. (Singh, 2007)

Yagiela, John A.et al. 2011. Pharmacology and Therapeutics for Dentistry. 6th ed.
Missouri : Mosby Elsevier.
Singh, Dr. Surender. 2007. Pharmacology for Dentistry. New Delhi : New Age
International.