MINISTRIO DA SADE

Secretaria de Ateno Sade

Departamento de Ateno Especializada

Manual de diagnstico e tratamento da

doena de von Willebrand

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na Biblioteca Virtual em Sade do Ministrio da Sade:
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Srie A. Normas e Manuais Tcnicos

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Braslia DF, outubro de 2006
OS 1133/2006

Braslia DF
2006

 2006 Ministrio da Sade.

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A responsabilidade pelos direitos autorais de textos e imagens desta obra da rea tcnica.
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Tiragem: 1. edio 2006 4.000 exemplares
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Anexo B
Lista de produtos adquiridos pelo Ministrio da Sade para o
tratamento das coagulopatias hereditrias*
Medicamento
Concentrado de fator VIII
Concentrado de fator IX
Concentrado de F VIII/F VW*
CCP
CCPA
Concentrado de rFVIIa
Selante de fibrina*
DDAVP*

AE
>100 UI/mg
> 50 UI/mg
> 1 UI/mg
>0.6 UI/mg

Apresentao
Frascos de 250 UI e 500UI
Frascos de 250 UI e 500 UI
Frascos de 500 UI
Frascos de 500 UI
Frascos de 500 UI
Frascos de 60 KUI, 120 KUI e 240 KUI
Ampolas de 0,5 ml e/ou 1 ml
Frasco-ampola de 4 mcg/ml

Referente ao ano de 2005.

* produtos utilizados para o tratamento da doena de von Willebrand. Abreviaes: AE, atividade especfica; CCP, concentrado de complexo protrombnico; CCPA, concentrado de complexo protrombnico parcialmente ativado; rFVIIa, fator VII ativado recombinante; DDAVP,
desmopressina

Elaborao:
lbio Antnio DAmico (mdico hematologista)
Paula Ribeiro Villaa (mdica hematologista)
Suely Meireles Rezende (mdica hematologista)
Reviso:
Paulo Jos Medeiros de Souza Costa (mdico hematologista)
Marcelo Th Accioly Veiga (mdico pediatra)
Impresso no Brasil / Printed in Brazil
Ficha Catalogrfica
Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Departamento de Ateno Especializada.
Manual de diagnstico e tratamento da doena de von Willebrand / Ministrio da Sade, Secretaria de
Ateno Sade, Departamento de Ateno Especializada. Braslia : Editora do Ministrio da Sade, 2006.
44 p. : il. (Srie A. Normas e Manuais Tcnicos)
ISBN 85-334-1179-0
1. Poltica Nacional de Sangue, Componentes e Hemoderivados. 2. Diagnstico. I. Ttulo. II. Srie.
NLM WC 335
Catalogao na fonte Coordenao-Geral de Documentao e Informao Editora MS OS 2006/1133
Ttulos para indexao:
Em ingls: Diagnosis and Treatment Manual for the von Willebrand Disease
Em espanhol: Manual de Diagnstico y Tratamiento de la Enfermedad de von Willebrand
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Equipe editorial:
Normalizao: Vanessa Leito
Reviso: Lilian Assuno e Vnia Lucas
Capa e projeto grfico: Carlos Frederico

43

2) Lista de medicamentos contendo cido acetilsaliclico em associao

Alicura (Catarinense)
Antitermin (Quimioterpica)
Cibalena-A (Novartis)
Coristina D (Schering-Plough)
Doloxene-A (Eli - Lilly)
Doribel (Luper)
Doril (DM)
Engov (DM)
Fontol (Altana Pharma)
Hebrin (Unio Qumica)
Melhoral Adulto (DM)
Melhoral C (DM)
Migrane (Sigma Pharma)
Posdrink (Catarinense)
Sonrisal Tradicional (Glaxo Smithkline Consumer Healthcare)
Sonrisal Limo (Glaxo Smithkline Consumer Healthcare)
Superhist (Eurofarma)
Somalgin (Novaqumica-SigmaPharma)
Vasclin (Libbs)

SUMRIO
APRESENTAO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
1 INTRODUO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2 CARACTERSTICAS GENTICAS E AMBIENTAIS QUE
INTERFEREM NA CONCENTRAO PLASMTICA DO FVW . . . 9
2.1 Fatores Genticos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
2.2 Fatores Ambientais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9
3 CLASSIFICAO DA DOENA DE VON WILLEBRAND . . . . . . . . 11
3.1 Tipo 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
3.2 Tipo 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
3.3 Tipo 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
4 DOENA DE VON WILLEBRAND: PREVALNCIA . . . . . . . . . . . . 14
5 DOENA DE VON WILLEBRAND: DIAGNSTICO CLNICO . . . 15
6 DOENA DE VON WILLEBRAND:
DIAGNSTICO LABORATORIAL . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
6.1 Cofator Ristocetina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
6.2 Antgeno do Fator de von Willebrand . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20
6.3 Determinao da Relao entre FVW:RCo/FVW:Ag. . . . . . . . . . . 20
6.4 Agregao Plaquetria Induzida pela Ristocetina. . . . . . . . . . . . . . 20
6.5 Teste de Ligao do Fator de von Willebrand ao Colgeno . . . . . . 21
6.6 Teste de Ligao ao FVIII . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
6.7 Anlise Multimrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
6.8 Outros Testes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
7 DOENA DE VON WILLEBRAND: TRATAMENTO. . . . . . . . . . . . . 26
7.1 Medidas Locais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
7.2 Desmopressina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
7.3 Tratamento de Reposio com Concentrado de Fator . . . . . . . . . . 31
7.4 Drogas Auxiliares . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
7.5 Tratamento Durante Gravidez e Parto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
7.5 Outras Recomendaes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
8 PSEUDODOENA DE VON WILLEBRAND. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
9 WEBSITES DE INTERESSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

42

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

ANEXOS

ANEXOS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Anexo A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
Anexo B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

Anexo A
1) Lista de medicamentos contendo cido acetilsaliclico (atualizada pelo DEF2004)
A.A.S. - 500 mg e 100 mg (Sanofi-Synthelabo)
Aasedatil (Vitapan)
Aceticil (Cazi)
Acetilsaliclico (EMS)
cido Acetilsaliclico (Neovita)
cido Acetilsaliclico (Green Pharma)
Alidor (Aventis Pharma)
Analgesin (Teuto Brasileiro)
Antifebrin (Royton)
As-Med (Medquimica)
Aspirina Prevent (Bayer)
Bufferin (Bristol-Myers Squibb)
Bufferin Cardio 81 mg comprimidos (Bristol-Myers Squibb)
Cimaas (Cimed)
Dausmed (Usmed)
Ecasil (Biolab/Sanus)
EMS comprimidos de cido acetilsaliclico (EMS)
Funed cido acetilsaliclico (Funede)
Grip-stop (Ima)
Hipotermal (Sanval)
Lafepe cido acetilsaliclico (Lafepe)
Melhoral infantil (DM)
Salicetil (Brasterpica)
Salicil (Ducto)
Salicin (Green Pharma)
Salitil (Cifarma)
Somalgim (Sigma Pharma)
Somalgin Cardio (Novaqumica-Sigma Pharma)

41

PASI, K. J. et al. Management of von Willebrand disease: a guideline

from the UK Haemophilia Centre Doctors Organization. Haemophilia, [S.l.], v. 10, p. 218-231, 2004.
RODEGHIERO, F.; CASTAMAN, G. Treatment of von Willebrand
disease. Semin Hematol, [S.l], v. 42, p. 29-35, 2005.
SADLER, J. E.; GRALNICK, H. R. Commentary: a new classification for von Willebrand disease. Blood, [S.l.], v. 84, p. 676-679, 1994.
SCHNEPPENHEIM, R.; BUDDE, U. Phenotypic and genotypic
diagnosis of von Willebrand disease: a 2004 update. Semin Hematol., [S.l.], v. 42, p. 15-29, 2005.
TOSETTO, A.; CASTAMAN, G; RODEGHIERO, F. Assessing bleeding in von Willebrand disease with bleeding score. Blood Rev.,
[S.l.], June 13, 2006. [Epub ahead of print].
ZINCONE, S. S. P. Doena de von Willebrand: incidncia dos diferentes tipos e sua correlao com as manifestaes hemorrgicas.
Tese (Doutorado)Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo, Universidade de So Paulo, So Paulo, 1999.

APRESENTAO
com grande prazer que apresento este Manual de Diagnstico
e Tratamento da Doena de von Willebrand. Este Manual, em sua
primeira verso, o produto de diversos meses de trabalho de profissionais brasileiros altamente qualificados na rea.
A doena de von Willebrand , das doenas hemorrgicas hereditrias, a mais prevalente, chegando at a um caso para cada 100
habitantes. No obstante, ainda bastante sub-diagnosticada em
nosso meio, devido a vrios fatores, tais como: desconhecimento da
doena e das suas apresentaes clnicas pelos profissionais de sade, indisponibilidade de testes laboratoriais diagnsticos e dificuldades tcnicas para a realizao destes testes.
No Brasil, de acordo com dados preliminares do Cadastro Nacional de Coagulopatias Hereditrias de 2006, existem 2.270 pacientes diagnosticados com a doena de von Willebrand. Este nmero representa um aumento de 61.9% no nmero de casos quando
comparado ao cadastro anterior, relativo ao ano de 2000, que listava
866 pacientes. Este incremento representa um melhor diagnstico
da doena em nosso meio, provvel reflexo de um melhor conhecimento sobre a doena, assim como de uma melhor capacitao
dos laboratrios e de tcnicos para realizao dos testes. Os testes
laboratoriais para o diagnstico da doena de von Willebrand foram recentemente includos na tabela SIA/SUS.
A Coordenao da Poltica Nacional de Sangue e Hemoderivados/Departamento de Ateno Especializada/Secretaria de Ateno
Sade/Ministrio da Sade o rgo responsvel pela conduo
do Programa Nacional de Coagulopatias Hereditrias no Brasil. A
produo deste manual resultou da preocupao desta coordenao
com a assistncia prestada aos pacientes acometidos por esta doena
no Brasil e com a necessidade de padronizao do seu diagnstico e
tratamento.

40

 desejo desta Coordenao que os profissionais dos centros de

tratamento de coagulopatias encontrem nele um guia seguro para
o desenvolvimento das atividades assistenciais junto aos pacientes
acometidos por esta doena. Espera-se que a ampla divulgao deste Manual contribua para o aprimoramento do diagnstico e tratamento da doena no Brasil.

KASPER, C. K. Von Willebrand disease: an introductory discussion

for young physicians. [S.l.: s.n.], 2004.

Eliana Cardoso Vieira

Coordenadora
Coordenao da Poltica Nacional de Sangue e Hemoderivados

LEE, C. A. Women and von Willebrand disease. Haemophilia, [S.l.],

v. 5, p. 38-45, 1999.

LAFFAN, M. et al. The diagnosis of von Willebrand disease: a guideline from the UK Haemophilia Centre Doctors Organization.
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LILLICRAP, D. The basic science, diagnosis and clinical management of von Willebrand disease. Treatment of Hemophilia, [S.l.], n.
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MAKRIS, M; CONLON, C. P.; WATSON, H. G. Immunization of
patients with bleeding disorders. Haemophilia, [S.l.], v. 9, p. 541546, 2003.
MANNUCCI, P. M. How I treat von Willebrand disease. Blood,
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______. Management of von Willebrand disease in developing
countries. Semin Thromb Haemost, [S.l.], v. 31, p. 602-609, 2005.
______. Treatment of von Willebrands disease. New Engl J Med,
[S.l.], v. 351, p. 683-694, 2004.
MAZURIER, C.; RODEGHIERO, F. Recommended abbreviations
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Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis. [S.l.: s.n.], 2001.
MOHRI, H. Acquired von Willebrand syndrome: Features and
management. Am J Hematol, [S.l.], v. 81, n. 8, p. 616-623, 2006.
6

39

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

1 INTRODUO

BRASIL. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Departamento de Ateno Especializada. Manual de atendimento
odontolgico a pacientes com coagulopatias hereditrias. Braslia,
2005a.
______. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Departamento de Ateno Especializada. Manual de tratamento das
coagulopatias hereditrias. Braslia, 2005b.

A doena de von Willebrand (DVW) um distrbio hemorrgico

resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do fator von Willebrand (FVW). A DVW pode ser adquirida, sendo esta forma rara,
secundria a doenas malignas (principalmente doenas linfo e mieloproliferativas) e doenas auto-imunes, entre outras. Mais comumente, a DVW uma doena gentica, congnita, transmitida como
carter autossmico, resultante de mutaes no gene que codifica o
FVW. Esta forma ser o tema a ser abordado neste manual.

CASTAMAN, G. et al. Von Willebrands disease in the year 2003:

towards the complete identification of gene defects for correct diagnosis and treatment. Haematologica, [S.l.], v. 88, p. 94-108, 2003.

O gene que codifica o FVW est localizado no brao curto do

cromossomo 12, poro 12p12. um gene extenso com aproximadamente 178 kb.

FEDERICI, A. B.; MANNUCCI, P. M. Diagnosis and management

of von Willebrand disease. Haemophilia, [S.l.], v. 5, p. 28-37, 1999.
Suplemento 2.

O FVW uma glicoprotena multimrica de alto peso molecular, produzida pelas clulas endoteliais e megacaricitos, presente no plasma e nas plaquetas. armazenado nos grnulos alfa dos
megacaricitos e das plaquetas, e nos corpos de Weibel-Palade das
clulas endoteliais de onde secretado no plasma. No plasma, os
multmeros do FVW so clivados por uma protease denominada
ADAMTS13 (a disintegrin-like and metalloprotease with trombospondin type 1 motifs) que limita a formao do trombo plaquetrio.
A deficincia desta protease leva doena conhecida como prpura
trombocitopnica trombtica.

GARCIA, A. A. Caracterizao clnica, laboratorial e molecular da

doena de von Willebrand. 2005. Tese (Doutorado)Faculdade de
Medicina de Ribeiro Preto, Universidade de So Paulo, 2005.
HIGHAM, J. M.; OBRIEN, P. M. S.; SHAW, R. W. Assessment of
visual blood loss using a pictorial chart. Br J Oabst Gynecol, [S.l.], v.
97, p. 734-739, 1990.
JANSSEN, C. A. H.; SCHOLTEN, P. C.; HEINTZ APM. A simple
visual assessment technique to discriminate between menorrhagia
and normal menstrual blood loss. Obst Gynecol, [S.l.], v. 85, p. 977982, 1995.

O FVW tem duas funes principais: (1) ligar-se ao colgeno

presente no subendotlio e nas plaquetas, promovendo a formao do tampo plaquetrio no local da leso endotelial; e (2) ligar e
transportar o fator VIII (FVIII), protegendo-o da degradao proteoltica no plasma.

KADIR, R. et al. Assessment of menstrual blood loss and gynecological problems in patients with inherited bleeding disorders. Haemophilia, [S.l.], v. 5, p. 40-48, 1999.

O FVW liga-se s plaquetas por meio da glicoprotena plaquetria (Gp) Ib GpIb (adeso plaquetria). Os multmeros de alto peso
molecular ligam-se a GpIb com maior afinidade que os de baixo

38

peso molecular. Aps a ativao plaquetria, uma outra glicoprotena

plaquetria, a GpIIb/IIIa, tambm se liga ao FVW permitindo a aderncia das plaquetas entre si (agregao plaquetria).

9 WEBSITES DE INTERESSE

A estrutura modular do FVW permite que ele tenha diferentes

funes, em geral associadas aos seus diferentes domnios: a Gp Ib
liga-se ao domnio A1; no domnio C1 encontra-se a seqncia RGD
(Arg-Gly-Asp), responsvel pela ligao do FVW Gp IIb/IIIa; o fator VIII liga-se no domnio D e D3; os stios de ligao ao colgeno
encontram-se nos domnios A1 e A3 (Figura 1).

- Association of Hemophilia Clinic Directors of Canada (AHCDC):

www. ahcdc.medical.org

Figura 1 Representao esquemtica do fator de von Willebrand*, dos seus domnios funcionais e da sua correlao com os
subtipos da doena

- World Federation of Hemophilia (WFH): www.wfh.org

- International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH):

www.isth.org
- UK Haemophilia Centre Doctors Organization: http://www.medicine.ox.ac.uk/ohc/ukhcdo.htm
- von Willebrand disease database: http://www.vwf.group.shef.ac.uk/
- Coordenao da Poltica Nacional de Sangue e Hemoderivados:
http://dtr2001.saude.gov.br/sas/cpnsh/homecpnsh.htm
- Guidelines for the management of bleeding: http://peir.path.uab.
edu/coag/article_222shtml#g

* O fator de von Willebrand consiste de um peptdeo de sinal, um propeptdeo e de sua poro

madura. O colgeno se liga a dois domnios: A1 e A3. A GpIb liga-se ao domnio A1, a GpIIb/IIIa
liga-se ao domnio C1 e o FVIII liga-se ao domnio D e D3.
Abreviaes: FVIII, fator VIII; Gp Ib, glicoprotena Ib; Gp IIb/IIIa, glicoprotena IIb/IIIa.

37

8 PSEUDODOENA DE VON WILLEBRAND

Tambm conhecida como DVW tipo plaquetrio, a pseudodoena
de von Willebrand NO um tipo de DVW, uma vez que no h defeito na molcula do FVW. Esta condio uma doena plaquetria,
decorrente de mutao com ganho de funo na GPIB, que aumenta sua afinidade pelos multmeros de alto peso molecular do FVW.
A herana, de carter autossmico dominante, tem alta penetrncia e bastante similar ao subtipo 2B da DVW. Os pacientes
apresentam prolongamento do TS, nveis limtrofes de FVIII:C e
FVW:Ag, baixos nveis de FVW:RCo, ausncia de multmeros de
alto peso molecular, RIPA hiperagregante com baixas doses de ristocetina e plaquetopenia. As hemorragias devem ser tratadas com
transfuso de plaquetas, sendo contra-indicado o uso de DDAVP
ou dos concentrados de FVIII:C/FVW.

2 CARACTERSTICAS GENTICAS E
AMBIENTAIS QUE INTERFEREM NA
CONCENTRAO PLASMTICA DO FVW
A concentrao plasmtica do FVW influenciada por fatores
genticos e ambientais, sendo provvel que a combinao deles possa no somente determinar a presena da DVW e sua gravidade,
mas tambm tornar o diagnstico da DVW mais difcil em algumas
situaes.

2.1 Fatores Genticos

Embora esteja bem demonstrado que a sntese do FVW seja determinada por um gene presente no brao curto do cromossomo 12,
ainda no esto bem-esclarecidos quais os mecanismos que regulam
este locus. J se sabe que poliformismos na regio promotora do gene
do FVW podem alterar os nveis de expresso gnica. Porm, considerando o grande nmero de fatores modificadores, provvel que
alguns casos de DVW sejam segregados com outros loci genticos.
Os nveis plasmticos do FVW variam de acordo com o grupo
sangneo ABO, sendo que indivduos do grupo O apresentam valores inferiores em relao aos dos grupos no-O. Porm ainda no
se sabe se o grupo ABO tem efeito sobre a atividade especfica do
FVW. Com relao s variaes das concentraes do FVW, segundo os grupos tnicos, elas poderiam decorrer dos grupos sangneos ABO, todavia existem trabalhos mostrando que mulheres negras
apresentam valores mais elevados do antgeno do FVW, quando
comparado s mulheres caucasianas.

2.2 Fatores Ambientais

As concentraes plasmticas do FVW variam de acordo com a
idade. Os recm-nascidos apresentam nveis mais elevados, e so36

mente atingem os valores observados nos adultos ao redor dos 6 meses de idade. Por esse motivo, nessa faixa etria difcil o diagnstico
ou a excluso da DVW. Vrios trabalhos mostram que as concentraes do FVW aumentam lentamente durante a idade adulta, numa
taxa de 10UI/dL por dcada.
Quanto influncia do ciclo menstrual sobre as concentraes
do FVW, os resultados so conflitantes e insuficientes, de modo a
no permitir a recomendao da avaliao laboratorial para DVW
durante um determinado perodo do ciclo menstrual. Por outro
lado, os contraceptivos orais combinados ocasionam pequeno aumento das concentraes do FVW em mulheres normais e aumento de trs a cinco vezes durante a gestao.
Por sua vez, a terapia de reposio hormonal, por via oral ou
transdrmica, no tem efeito sobre o FVW em mulheres normais,
no havendo dados quanto a mulheres com DVW. Os trabalhos relacionados com o estresse e exerccios fsicos mostraram que o primeiro produz aumento significante do FVW, enquanto que os exerccios provocam incremento das concentraes do FVW somente
quando quase atingem a capacidade mxima, com retorno da FVW
aos valores basais aps cerca de dez horas da atividade fsica.
A puno venosa realizada sob condies de estresse e o garroteamento prolongado so tambm situaes associadas elevao das
concentraes do FVW. Como o FVW reagente de fase aguda, seus
nveis plasmticos esto aumentados em condies inflamatrias, infecciosas e neoplsicas. Por fim, distrbios tireoideanos tambm interferem nas concentraes do FVW (antignica e funcional), de modo a
aument-las no hipertireoidismo e reduzi-las no hipotireoidismo.

10

7.5 Outras Recomendaes

O AAS pode duplicar o TS, precipitar e/ou exarcebar uma hemorragia, NO devendo ser utilizado por pacientes com DVW. Assim como o AAS, a maioria dos antiinflamatrios no-hormonais
tambm deve ser evitada, salvo raras excees. Entre as medicaes
de uso comum que PODEM ser utilizadas por pacientes com DVW,
destacam-se:
Antitrmicos derivados da dipirona, acetaminofen ou paracetamol. Exemplos: Magnopyrol, Novalgina, Tylenol,
Eraldor Drico).
Analgsicos derivados do cido mefenmico (Ponstan);
derivados de morfina (Dimorf, MST Continus); Oxicodona; e derivados da codena (Tylex).
Anti-inflamatrios Ibuprofeno (Motrin, Advil, Dalcy,
Alyvium); e propoxifeno, cloridrato de benzidamina (Benflogin, Benzitrat, etc.).
Anti-histamnicos dicloridrato de cetirizina (Zyrtec); e
dextroclorofeniramina (Polaramine).
Vrias formulaes nas farmcias contm o AAS como princpio
ativo em sua composio. O anexo A lista os principais nomes comerciais que contm AAS em sua frmula.
Com relao s imunizaes, elas devem ser realizadas na ocasio preconizada, considerando-se que a via subcutnea prefervel em relao intramuscular. Todos os pacientes devem ser vacinados contra hepatite A e hepatite B. Porm, aqueles que j foram
anteriormente tratados com crioprecipitado, plasma ou concentrados de fator sem inativao viral devem ser previamente avaliados
quanto sua condio sorolgica para hepatite A e hepatite B.
35

Combinaes com doses mais altas podem ser utilizadas quando no h controle com as doses mais baixas. As plulas podem ser
administradas continuamente durante vrios meses para reduzir a
freqncia das menstruaes. O uso de estrgeno intravenoso, tal
como Premarin 25mg a cada quatro horas por at seis doses, pode
ser administrado para suspender uma menorragia grave. Anis vaginais ou DIU com liberao de estrgeno e progesterona, ou progesterona somente, so bem tolerados em mulheres mais maduras.
Histerectomia pode ser indicada para mulheres com menorragia
persistente e que completaram seu planejamento familiar.

7.5 Tratamento Durante Gravidez e Parto

A partir da dcima semana de gravidez, os nveis de FVIII e FVW
aumentam espontaneamente na DVW tipos 1 e 2, podendo atingir
nveis normais. Pacientes grvidas com DVW tipos 1 e 2 devem, ento, ser monitoradas por meio da dosagem de FVIII:C nos dias que
antecedem o parto e at duas semanas aps, devido rpida queda
dos nveis de FVIII e FVW neste perodo com risco de hemorragias. O risco de sangramento pequeno se os nveis de FVIII:C so
superiores a 40UI/dl. Quando os nveis so inferiores a 20 UI/dl e
a paciente responsiva desmopressina, esta medicao pode ser
administrada no momento do parto e at dois dias aps, principalmente se o parto for via cesariana.
A desmopressina pode ser utilizada com segurana em mulheres
grvidas com DVW e portadoras de hemofilia, em qualquer perodo da gestao e como preparo para procedimentos invasivos. Uma
boa hemostasia cirrgica fundamental.
Em pacientes com DVW tipo 3, recomenda-se a infuso de concentrado de fator durante e aps o parto na dose de 40UI/kg, com a
finalidade de se manter o FVIII:C acima de 50% por 3-4 dias. Durante a gravidez, em pacientes com DVW subtipo 2B, a plaquetopenia pode se agravar.
34

3 CLASSIFICAO DA DOENA
DE VON WILLEBRAND
A classificao atualmente utilizada, proposta por Evan Sadler,
consiste em trs diferentes tipos (tipos 1, 2 e 3), sendo que o tipo
2 tem quatro diferentes subtipos (2A, 2B, 2M e 2N). Os tipos 1 e 3
so defeitos antignicos ou quantitativos (reduo da produo de
um FVW normal) e o tipo 2 funcional ou qualitativo (sntese de
FVW anormal). O tipo 1 apresenta um defeito quantitativo parcial e
o tipo 3 um defeito quantitativo total (deficincia grave).

3.1 Tipo 1
No tipo 1, a deficincia do FVW (FVW:Ag) de leve a moderada, com reduo de todos os multmeros, que apresentam, entretanto, funo preservada. Os tipos de mutao so variveis, encontrando-se espalhadas por todo o gene. Tanto o FVW:Ag como o
FVIII:C encontram-se proporcionalmente reduzidos, apresentando valores plasmticos que oscilam entre 530 UI/dL. O tipo 1 corresponde a 60-80% dos casos da DVW, sendo transmitido como
trao autossmico dominante, com penetrncia varivel.

3.2 Tipo 2
transmitido como trao autossmico dominante ou recessivo
e, de acordo com o stio funcional onde se encontra a anormalidade,
subdividido nos subtipos 2A, 2B, 2M e 2N (Figura 1). O tipo 2 corresponde a 10-30% dos casos de DVW.
O subtipo 2A associa-se principalmente a mutaes do tipo
sem sentido ou nonsense nos domnios A2 e ocasionalmente
no domnio A1, com alta penetrncia. Os multmeros de alto peso
molecular ora no so formados ou so formados, mas sofrem
protelise precoce no plasma. A reduo/ausncia dos multmeros

11

de alto peso molecular levam menor ligao do FVW GpIb, refletida nos baixos nveis de sua atividade funcional FVW:RCo e FVW:
CB baixos, RIPA (ristocetin induced platelet aggregation) reduzida.
O FVW:Ag discretamente reduzido, assim como o FVIII:C.
O subtipo 2B encontra-se associado a mutaes com ganho de
funo, isto , o gene mutante tem afinidade aumentada pela GpIb,
o que ocasiona remoo constante dos multmeros de alto peso
molecular da circulao. As mutaes so geralmente do tipo sem
sentido, localizadas no domnio A1 do gene. A penetrncia alta
e pode ocorrer plaquetopenia. Os achados laboratoriais so semelhantes aos do subtipo 2A, com exceo resposta exagerada da
agregao plaquetria com baixas doses de ristocetina. Dessa forma, o diagnstico diferencial entre subtipos 2A e 2B requer o teste
RIPA.
O subtipo 2M associa-se a mutaes no domnio A1, cujo produto apresenta ligao reduzida GpIb, embora os multmeros de
todos os tamanhos encontrem-se presentes. O FVW:RCo particularmente baixo.
O subtipo 2N, de transmisso recessiva, associa-se a mutaes
nos domnios D a D3, que impedem a ligao do FVIII ao FVW.
Pacientes homozigotos ou heterozigotos compostos apresentam
baixos nveis de FVIII e nveis normais ou limtrofes de FVW:Ag
e FVW:RCo, o que, no raramente, leva a um falso diagnstico de
hemofilia A leve ou moderada. O teste de ligao do FVW ao FVIII
diagnstico.

3.3 Tipo 3
O tipo 3 a forma menos freqente da DVW, correspondendo a
1-5% dos casos da doena. Sua transmisso autossmica recessiva,
decorrente de mutao em estado homozigtico ou heterozigtico
composto. caracterizado por nveis muito reduzidos ou indetect12

No Brasil, o uso de plasma fresco congelado e crioprecipitado

para terapia de reposio em pacientes com hemofilia e DVW foram proibidos pela RDC n. 23, de 24 de janeiro de 2002. Dessa forma, estes produtos NO devem ser utilizados para o tratamento da
DVW, exceto em situao de ausncia ou inexistncia de concentrados de fator.

7.4 Drogas Auxiliares

As drogas antifibrinolticas retardam a lise dos cogulos por
saturar os stios ligantes de fibrina presentes no plasminognio.
Dessa maneira, impedem a ligao do plasminognio fibrina,
tornando-o no-disponvel no cogulo formado. O cido Epsilon Amino CAprico (EACA, 50mg/kg/dose, quatro vezes ao dia,
V.O.) e o cido tranexmico (15-20mg/kg/dose, trs vezes ao dia.,
V.O.) so os antifibrinolticos mais freqentemente empregados.
Os antifibrinolticos so bastante eficazes para controlar sangramento na mucosa oral, epistaxes, menorragias e aps extrao dentria. Podem ser utilizados como tratamento nico, em sangramentos de menor gravidade nestes locais, ou associados desmopressina ou ao concentrado de fator, para sangramentos mais graves em
pr e ps-operatrio. Embora sejam utilizados mais freqentemente
por via oral, os antifibrinolticos podem tambm ser administrados
pelas vias intravenosa e tpica. So contra-indicados nos casos de
hematria e apresentam o risco de precipitar eventos vasoclusivos
nos pacientes em estado pr-trombtico.
As associaes estrgeno-progesterona elevam os nveis plasmticos de FVW, mas com padro de resposta varivel e no-previsvel, no sendo empregados com finalidade teraputica. Porm, so
teis ao reduzir a intensidade das menorragias em mulheres com
DVW. At mesmo em baixas doses, as plulas combinadas de estrgeno-progesterona diminuem a proliferao endometrial e podem
ser suficientes para controlar hemorragias leves.
33

Tabela 4 Doses recomendadas de concentrados de FVIII/FVW

em pacientes no responsivos desmopressina e/ou em caso de
procedimentos cirrgicos
Tipo de sangramento Dose (UI/kg) Freqncia

Objetivos

Cirurgia de grande
porte*

40-50

Diria

Pico de FVIII:C de 100%, com nveis mnimos de >50%, por 5-10 dias de acordo com o tipo e gravidade de cada caso.

Cirurgia de pequeno
porte**

30

Diria ou
em dias
alternados

Pico de FVIII:C de 60%, com nveis

mnimos de >30%, por 2-4 dias.

Exodontia

20

Dose nica Pico de FVIII:C de 40%.

Sangramento espontneo

25

Diria

Parto e puerprio

40

Diria

Pico de FVIII:C >50%, at cessar o

sangramento (2-4 dias).
Pico de FVIII:C >80%, com nveis
mnimos de >30%, por 3-4 dias.

veis do FVW (inferior a 1%) e valores reduzidos de FVIII:C (1-10%)

no plasma. Deve-se considerar, contudo, que no Brasil a distribuio percentual dos tipos de DVW no corresponde ao descrito,
uma vez que relatada maior freqncia de pacientes com DVW
tipo 3 em comparao com os outros tipos da doena. Isto se deve,
provavelmente, ao subdiagnstico das formas mais leves da doena
em nosso meio.
Cerca de 10-15% dos pacientes com DVW tipo 3 desenvolvem
aloanticorpos contra o FVW aps mltiplas infuses de concentrado de fator. O paciente torna-se, ento, no responsivo infuso de
concentrados, alm de poder apresentar reaes alrgicas ao mesmo, muitas vezes com risco de vida (reaes anafilticas).

Adaptado de: MANNUCCI, 2001.

* cirurgias abdominais, torcicas, neurolgicas ou ortopdicas que necessitem anestesia geral por mais de 30 minutos.
** cirurgias envolvendo rgos no-vitais, com dissecao limitada, de curta durao.

A Tabela 5 resume as medidas teraputicas possveis nos diversos

tipos de DVW.
Tabela 5 Opes teraputicas nos diferentes tipos e subtipos da
doena de von Willebrand
Doena de von
Tratamento de escolha
Tratamento alternativo
Willebrand
Tipo 1
Desmopressina*
Antifibrinolticos, estrgenos.
Subtipo 2A
Concentrado de FVIII/FVW Antifibrinolticos, estrgenos.
Subtipo 2B
Concentrado de FVIII/FVW Antifibrinolticos, estrgenos.
Concentrado de FVIII/FVW,
Subtipo 2M
Desmopressina*
antifibrinolticos, estrgenos.
Concentrado de FVIII/FVW,
Subtipo 2N
Desmopressina*
antifibrinolticos, estrgenos.
Desmopressina, concentrados
Tipo 3
Concentrado de FVIII/FVW
plaquetrios, antifibrinolticos, estrgenos.
* Com evidncias de resposta desmopressina no paciente ou em um membro da famlia.

32

13

4 DOENA DE VON WILLEBRAND: PREVALNCIA

A prevalncia da DVW varia de acordo com o enfoque que
dado para a sua avaliao. Baseando-se em estudos de triagem populacional, a prevalncia oscila entre 0,8 e 2%. Contudo, quando so
investigados pacientes com sintomas hemorrgicos, a prevalncia
encontrada de 30 a 100 casos/1.000.000, que semelhante prevalncia da hemofilia A. No Brasil, esta doena parece ser subdiagnosticada, pois o nmero de casos reportados bastante inferior ao de
pacientes com hemofilia.

o mesmo tenha meia-vida curta. Os pacientes com tipo 3, em geral,

no respondem desmopressina.

7.3 Tratamento de Reposio com Concentrado de Fator

A terapia de reposio est indicada aos pacientes que NO respondem desmopressina ou quando as concentraes alcanadas
aps o uso dessa droga so inadequadas para a situao em questo.
O emprego de concentrados comerciais contendo grandes concentraes de FVIII e de FVW permite a obteno de nveis plasmticos
elevados desses fatores aps sua administrao. Alm disso, observa-se um incremento mantido do FVIII, maior do que o calculado
pelas doses infundidas, em decorrncia do efeito estabilizador do
FVW exgeno sobre o FVIII endgeno. Alguns estudos epidemiolgicos mostram que esses altos nveis do FVIII apresentam risco
para trombose venosa profunda no perodo ps-operatrio.
Em cirurgias, recomenda-se monitorar o FVIII:C a cada 12 horas, no dia da cirurgia e diariamente a partir do primeiro dia de
ps-operatrio, visando mant-lo em valores inferiores a 100UI/dL
(100%), uma vez que o aumento dos nveis plasmticos do FVIII:C,
superior ao calculado e em valores acima do normal, pode se associar ocorrncia de eventos tromboemblicos.
Nos casos de sangramento no controlado, apesar do uso adequado do concentrado de fator, especialmente quando tambm h
TS aumentado, pode-se tentar a transfuso de plaquetas, aps a administrao do concentrado de fator. Geralmente necessrio em
pacientes com DVW tipo 3, que apresentam baixos nveis de FVW
intraplaquetrio. Isso enfatiza o importante papel do FVW plaquetrio no estabelecimento e na manuteno da hemostasia primria.
A Tabela 4 apresenta as doses de concentrados comerciais de
FVIII/FVW recomendadas para o tratamento de episdios hemorrgicos.

14

31

Uma vez que o incremento das concentraes plasmticas dos fatores tem durao de oito a dez horas, quando necessrio, a desmopressina deveria ser administrada a cada 12 e 24 horas. Embora alguns pacientes desenvolvam taquifilaxia, as administraes da desmopressina podem ser repetidas de duas a quatro vezes, mas o ideal
controlar os nveis plasmticos do FVIII para adequar as administraes subseqentes. De modo geral, os efeitos colaterais da desmopressina so comuns e leves, correspondendo taquicardia, cefalia e ao rubor facial. A ocorrncia de hiponatremia rara, desde que
seja evitada a ingesto de grandes quantidades de lquidos. Porm,
podem ocorrer crises convulsivas secundrias intoxicao hdrica,
o que torna necessrio e importante o controle de peso, particularmente em crianas pequenas que recebem tratamentos repetitivos.
Por isso, a administrao de desmopressina em crianas menores
de 3 anos deve ser realizada com cautela. Embora no existam casos
relatados de eventos trombticos em pacientes com DVW que tenham utilizado desmopressina, esta deve ser evitada em pacientes
com doena coronariana instvel e/ou nos indivduos idosos com
doena aterosclertica, devido a relatos de infarto agudo do miocrdio e acidente vascular cerebral em indivduos com hemofilia e
uremia. A desmopressina contra-indicada em pacientes com hipertenso e com histria de convulses.
A desmopressina mais efetiva nos pacientes com DVW tipo 1.
Nos outros subtipos, a resposta varivel. No subtipo 2A h incremento do FVIII, sem, contudo, haver alterao do TS. No subtipo
2B e na DVW tipo plaquetrio ou pseudodoena de von Willebrand, a desmopressina contra-indicada devido ao risco de ocorrncia de plaquetopenia transitria. Entretanto, existem relatos de
uso de desmopressina em pacientes com subtipo 2B sem a ocorrncia de sangramentos ou fenmenos vasoclusivos. No subtipo 2M, o
padro de resposta varivel e a deciso do emprego da desmopressina depender do tipo de resposta infuso-teste. A desmopressina no subtipo 2N resulta em altas concentraes do FVIII, embora
30

5 DOENA DE VON WILLEBRAND:

DIAGNSTICO CLNICO
O diagnstico da DVW baseia-se na presena de trs condies:
a) histria pessoal de sangramentos cutneos e mucosos; b) histria
familiar de manifestaes hemorrgicas; e c) exames laboratoriais
que demonstrem um defeito quantitativo e/ou qualitativo do FVW.
As manifestaes hemorrgicas tpicas da DVW so equimoses
aos menores traumatismos, epistaxe, gengivorragia e, no sexo feminino, menorragia (Tabela 1). Este ltimo pode ser o nico sintoma
nas mulheres, iniciando mais comumente na menarca e podendo
ser incapacitante. Este fato justifica a coleta de uma histria detalhada do perodo menstrual, uma vez que a menorragia pode estar
presente em at 93% das mulheres com DVW, segundo alguns autores.
De acordo com alguns relatos, aproximadamente 13% de mulheres com menorragia apresentam DVW. Embora a aferio do excesso de volume menstrual (superior a 80ml) no seja fcil, alguns
autores tm proposto a adoo de questionrios e figuras para esta
finalidade
Em crianas, os sintomas mais comuns so equimoses e epistaxe,
sendo que a freqncia das epistaxes diminui na vida adulta. Sangramentos aumentados aps trauma e cirurgias, especialmente aps
extrao dentria ou outros procedimentos na boca e nariz, podem
ocorrer em qualquer idade e podem ser a apresentao inicial. A
prevalncia de sangramento gastrointestinal aumenta com a idade
e reflete o aumento da prevalncia de angiodisplasia intestinal com
o envelhecimento. So raros os sangramentos em tecidos moles, hematomas musculares e hemartroses, embora estes achados possam
ser encontrados na DVW tipo 3.

15

Tosetto, Castaman e Rodeghiero (2006) vm utilizando escores

para quantificar a hemorragia, tentando tornar o diagnstico mais
objetivo. Apesar de ter encontrado alta especificidade (99,1%) e uma
sensibilidade de 64,2% para o diagnstico da DVW tipo I, em um
estudo multicntrico retrospectivo, h ainda necessidade de uma
validao destes critrios, de preferncia de maneira prospectiva.
De acordo com a literatura, as manifestaes hemorrgicas apresentam freqncias diferentes conforme o tipo de DVW (Tabela 1).
Tabela 1 Incidncia de manifestaes hemorrgicas em pacientes
italianos com doena de von Willebrand e em controles normais
Sintoma hemorrgico
Epistaxe
Menorragia
Sangramento ps-exodontia
Hematomas
Sangramento em ferimentos
Gengivorragia
Sangramento ps-operatrio
Sangramento ps-parto
Sangramento GI
Petquias
Hemartrose
Hematria
Sangramento SNC

DVW tipo 1 DVW tipo 2 DVW tipo 3

(n=944)
(n=268)
(n=74)
56,3
62,6
74,3
30,7
31,8
32,4
31,1
38,9
52,7
14,4
18,6
31,1
35,9
39,7
50,0
30,2
36,7
48,4
20,3
23,5
40,6
16,6
18,5
26,1
5,1
10,9
17,6
NR
NR
NR
2,4
4,7
41,9
2,1
3,9
10,9
0,5
2,3
8,1

Controles normais (n=500)

4,6
25,3
4,8
11,8
0,2
7,4
1,4
19,5
0,6
1,2
0
0,6
-

Adaptado de: FEDERICI; MANNUCCI, 1999.

Abreviaes: DVW = doena de von Willebrand; SNC = sistema nervoso central; GI = gastrointestinal; NR = no realizado.

Na anamnese importante a avaliao da presena de manifestaes hemorrgicas aps procedimentos invasivos, tais como
cirurgias, traumas, procedimentos dentrios e sangramento psparto. Alm disso, o tempo de aparecimento do quadro hemorrgico de importncia fundamental, devido possibilidade de

16

A desmopressina pode ser administrada por vias subcutnea, intravenosa ou intranasal. A dose recomendada para uso intravenoso,
em infuso lenta de 30 minutos, de 0,3g/kg, diluda em 50-100ml
de soluo salina. A dose recomendada para uso subcutneo a
mesma (0,3g/kg), porm empregando-se a apresentao da desmopressina de alta concentrao (15-20mcg/ampola). Para aplicao intranasal, a dose recomendada de 300g para adultos e de
150g para crianas. A utilizao das vias subcutnea e intranasal
so convenientes para o tratamento de hemorragias de gravidade
leve a moderada em nvel domiciliar, embora no sejam, ainda, disponibilizadas pelo Ministrio da Sade (anexo B).
Aps 30 a 60 minutos da administrao da desmopressina (intravenosa, subcutnea ou intranasal), as concentraes plasmticas do
FVIII e do FVW aumentam de trs a cinco vezes em relao aos valores basais. Em geral, o padro de resposta ao teste da desmopressina semelhante numa mesma famlia, o que pode servir de orientao quanto ao tipo de resposta que apresentaro outros familiares,
sem a necessidade de submet-los ao teste teraputico.
Como nem todos os pacientes apresentam resposta infuso da
desmopressina, recomenda-se que uma dose-teste desse frmaco
seja administrada no momento do diagnstico ou quando se planeja um tratamento eletivo, visando estabelecer o padro de resposta e
prever a eficcia clnica. Previamente infuso da desmopressina e
uma hora aps, devem ser colhidas amostras de sangue para a quantificao do FVIII:C, do FVW:Ag e FVW:RCo, visando mensurar o
pico ps-infuso. Recentemente, foi preconizada tambm uma coleta tardia (quarta hora ps-infuso), com a finalidade de se avaliar
a taxa de depurao do FVW.
Diante de possveis dificuldades da realizao dos testes antes da
infuso e em uma e quatro horas aps, recomenda-se a realizao
dos mesmos apenas antes e uma hora aps a infuso. A presso arterial e o pulso devem ser aferidos durante a dose-teste e at duas
horas aps a infuso.
29

As opes teraputicas para o tratamento da DVW incluem o

uso de medidas locais, a desmopressina (DDAVP), o emprego de
concentrados comerciais que contenham FVIII/FVW e as medidas
auxiliares.

7.1 Medidas Locais

Na DVW, assim como em qualquer doena hemorrgica, a compresso local prolongada (5-10 minutos) de leses menores pode
ser til e ter poder hemosttico. A cauterizao no recomendada.
O selante de fibrina pode ser utilizado em procedimentos cirrgicos, principalmente na cavidade oral. Bochechos com agentes antifibrinolticos podem ser tambm utilizados em procedimentos
odontolgicos.

7.2 Desmopressina
A desmopressina (1-deamino-8-D-arginina vasopressina ou
DDAVP) um anlogo sinttico da vasopressina (hormnio antidiurtico), que produz aumento das concentraes plasmticas do
FVIII e FVW autlogos, geralmente sem provocar importantes efeitos colaterais quando empregada em indivduos normais ou pacientes com hemofilia A leve ou DVW. Por no atuar sobre os receptores
V1 da vasopressina, a desmopressina no provoca vasoconstrio,
hipertenso arterial, contraes uterinas e clicas abdominais. Contudo, por ser agonista seletivo dos receptores V2 da vasopressina, a
desmopressina tem efeito antidiurtico.
Admite-se que a desmopressina eleve os nveis do FVW plasmtico por meio da induo da secreo do contedo dos grnulos de
estoque da clula endotelial (corpos de Weibel-Palade). Embora o
mecanismo de incremento do FVIII seja menos claro, aceito que
esteja relacionado com a funo de transporte realizada pelo FVW
secretado.

28

DVW adquirida, na maioria das vezes secundria a doenas autoimunes e malignas (principalmente linfo ou mieloproliferativas).
De acordo com a Sociedade Internacional de Trombose e Hemostasia (ISTH), os eventos hemorrgicos que podem sugerir a
presena da DVW so:
epistaxe prolongada sem histria de trauma prvio, que no
cessa aps 20 minutos com compresso local ou que leva
anemia ou que requer transfuso sangnea. Devem-se considerar, ainda, as epistaxes que necessitam de interveno
mdica ou que recorrem aps cauterizao;
sangramentos cutneos ou equimoses que surgem aps
traumatismo mnimo ou mesmo sem trauma aparente, ou
que necessitam de tratamento mdico;
sangramento prolongado em ferimentos cortantes, com
durao igual ou superior a 15 minutos, que necessitam de
interveno mdica para cessar ou que recorrem espontaneamente dentro de sete dias;
sangramento oral, como gengivorragia, ou aps erupo
dentria ou ferimentos cortantes em lbios ou lngua, que
necessitam de tratamento mdico ou que recorre nos sete
dias subseqentes;
hemorragia gastrointestinal, que requer avaliao mdica
ou que causa anemia, aguda ou crnica, no explicada por
leso local;
sangramento prolongado ou recorrente aps exodontia ou
cirurgia, como amigdalectomia e adenoidectomia, necessitando de avaliao mdica;

17

Uma histria familiar positiva compatvel com uma herana de

carter dominante da DVW requer que um familiar de primeiro
grau ou dois familiares de segundo grau apresentem histria evidente de sangramento cutneo-mucoso ou exames laboratoriais
compatveis com DVW. Porm, devido penetrncia incompleta
da DVW, o carter autossmico dominante completo nem sempre
encontrado. Por outro lado, na DVW tipo 3 e no subtipo 2N, com
padro de transmisso autossmico recessivo, os pais usualmente
so assintomticos.

18

Figura 3 Fluxograma proposto para o diagnstico da doena de von Willebrand

sangramento prolongado de outras superfcies cutneas ou

mucosas, que requeira tratamento mdico.

Abreviaes: FVW:Ag, antgeno do fator de von Willebrand; FVW:RCo, co-fator ristocetina; FVIII:C, atividade coagulante do fator VIII; FVW:
RCo/FVW:Ag, relao entre co-fator ristocetina e antgeno do fator de von Willebrand; FVW:FVIII, teste de ligao do FVW ao fator VIII; FVW:
CB, teste de ligao do FVW ao colgeno; RIPA ristocetin-induced platelet aggregation (agregao plaquetria induzida pela ristocetina); MAPM,
multmeros de alto peso molecular; N, normal.

menorragia no associada a problemas uterinos; este sintoma mais significativo quando a menorragia teve incio
desde a menarca, ou produz anemia, ou necessita de tratamento mdico;

27

7 DOENA DE VON WILLEBRAND: TRATAMENTO

O tratamento da DVW tem por objetivo elevar as concentraes
plasmticas da protena deficiente quando da ocorrncia de manifestaes hemorrgicas ou antes da realizao de procedimentos
invasivos. Com isso, procura-se corrigir as duas anormalidades hemostticas: (1) a adeso e a agregao plaquetrias, que necessitam
dos multmeros de peso molecular mais elevado, e (2) os baixos nveis do FVIII, que requerem o FVW como protena transportadora.
Em geral, o nvel do FVIII o melhor preditor em caso de hemorragias relacionadas a procedimentos cirrgicos e em tecidos moles,
enquanto que a normalizao do TS um indicador de tratamento
adequado para os sangramentos mucosos.

6 DOENA DE VON WILLEBRAND:

DIAGNSTICO LABORATORIAL
Devido sua complexidade, o diagnstico da DVW freqentemente difcil e trabalhoso, exigindo pacincia e persistncia do
mdico e, principalmente, do paciente. Dependendo do stio funcional que se apresentar alterado, somente alguns testes podem estar anormais, fazendo com que a investigao laboratorial exija um
conjunto de determinaes que avaliem quantitativa e funcionalmente o FVW e o FVIII. Esses exames podem ser subdivididos em
testes de triagem, testes confirmatrios e testes especiais (Tabela 2).
Os exames com maior utilidade para o diagnstico da DVW so:
o estudo funcional do FVW por meio da sua atividade de co-fator
de ristocetina (FVW:RCo), o teste imunolgico para o FVW (FVW:
Ag) e o teste que avalia a funo do FVIII (FVIII:C). Considerando-se a variabilidade temporal do FVW e do FVIII, alguns autores
recomendam que esses testes sejam repetidos duas vezes visando
confirmar ou excluir o diagnstico de DVW.

6.1 Cofator Ristocetina

A determinao do FVW:RCo requer o emprego de plasma diludo em diferentes concentraes, alm de quantidade padronizada de ristocetina e plaquetas. A quantidade de ristocetina deve ser
elevada em relao ao FVW para propiciar alta estimulao. Uma
curva padro, feita com plasma de referncia, relaciona a diluio
com a amplitude de agregao, permitindo a comparao com os
resultados do paciente para quantificar a atividade do FVW, ou seja,
o FVW:RCo. O FVW:RCo baixo em todos os tipos de DVW. O
teste pode ser realizado em plasma que tenha sido congelado e descongelado, e as plaquetas normais podem ser frescas ou fixadas com
formalina.

26

19

6.2 Antgeno do Fator de von Willebrand

O teste ideal para determinao do FVW:Ag por meio da tcnica de ELISA, que emprega anticorpos contra a protena para medir
sua quantidade total no plasma. Os nveis de FVW:Ag sero baixos
nos tipos de DVW quantitativos (tipos 1 e 3) e normais ou limtrofes no tipo qualitativo de DVW (tipo 2). A determinao do FVW:
Ag NO mede a funo do FVW, que deve ser realizada por intermdio da determinao do FVW:RCo.

6.3 Determinao da Relao entre FVW:RCo/FVW:Ag

A determinao da relao FVW:RCo/FVW:Ag orienta quanto
presena de uma anormalidade quantitativa ou qualitativa (funcional). Quando esta relao igual ou superior a 0,7, significa que
h proporcionalidade entre funo e quantidade do FVW, sugerindo o diagnstico de DVW tipo 1. Quando esta relao inferior a
0,7, existe desproporcionalidade entre a quantidade do FVW e a sua
funo, o que sugere o diagnstico de DVW tipo 2.

Os achados laboratoriais da DVW, de acordo com o subtipo, esto descritos na Tabela 3.

Tabela 3 Resultados dos testes laboratoriais em vrios tipos de DVW
Tipo 1

Subtipo
2A

Subtipo
2B

Subtipo
2M

Subtipo
2N

Tipo 3

FVW:Ag

FVW:RCo

FVIII:C

ou N

ou N

ou N

5-30
UI/dL

0,05- 0,1
UI/dL

> 0,7

< 0,7

< 0,7

< 0,7

> 0,7

FVW:CB

ou N

RIPA

Multmeros

ausncia dos
MAPM

ausncia dos
MAPM

ausentes

Teste

FVW:RCo/
FVW:Ag

Abreviaes: FVW:Ag, antgeno do fator de von Willebrand; FVW:RCo, co-fator ristocetina;

FVIII:C, atividade coagulante do fator VIII; FVW:RCo/FVW:Ag, relao entre co-fator ristocetina e antgeno do fator de von Willebrand; RIPA ristocetin-induced platelet aggregation;
MAPM, multmeros de alto peso molecular; N, normal.

6.4 Agregao Plaquetria Induzida pela Ristocetina

No teste da agregao plaquetria induzida pela ristocetina (Ristocetin Induced Platelet Agregation RIPA), a ristocetina adicionada ao plasma rico em plaquetas do paciente, visando avaliar
a afinidade do FVW pelas plaquetas. Existem duas modalidades
deste teste. Numa delas, adicionam-se concentraes progressivamente maiores de ristocetina, com a finalidade de ser determinada
a menor concentrao que produz agregao plaquetria. Na outra,
a ristocetina empregada nas concentraes de 1,2 e 0,6mg/dl: a
concentrao mais alta sempre estimula a agregao plaquetria do
plasma normal rico em plaquetas e a menor concentrao nunca
estimula a agregao plaquetria do plasma normal rico em plaquetas. O uso da menor concentrao tem a finalidade de observar

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A Figura 3 representa o fluxograma proposto para o diagnstico

da DVW.

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O TS NO deve ser usado rotineiramente para o diagnstico da

DVW, visto que este teste pouco sensvel e inespecfico. O resultado pode ser normal ou prolongado na DVW, uma vez que o TS
dependente do FVW intra-plaquetrio. Recentemente, um equipamento conhecido como Platelet Function Analyser (PFA-100) passou a ser utilizado como uma alternativa ao TS, na investigao inicial de pacientes com suspeita de doena hemorrgica. Assim como
o TS, o PFA no especfico para DVW e pode se mostrar alterado
em outros defeitos da hemostasia primria.
A contagem plaquetria geralmente normal nos pacientes com
DVW, exceto no subtipo 2B, que pode apresentar plaquetopenia
leve. O TTPA pode ser normal ou prolongado, na dependncia dos
valores do FVIII:C.
A Tabela 2 resume os testes laboratoriais para diagnstico da
DVW.
Tabela 2 Procedimentos laboratoriais para o diagnstico da DVW
Testes de triagem:
Tempo de sangramento (TS)*
Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA)*
Contagem plaquetria*
Testes confirmatrios:
Atividade do fator VIII (FVIII:C)*
Antgeno do fator von Willebrand (FVW:Ag)*
Atividade de co-fator de ristocetina (FVW:RCo)*
Capacidade de ligao do FVW ao colgeno (FVW:CB)
Testes especiais:
Aglutinao plaquetria induzida pela ristocetina (RIPA)*
Padro multimrico do FVW
Capacidade de ligao ao FVIII (FVW:FVIIIB)
Aglutinao plaquetria induzida pela botrocetina
FVW intraplaquetrio
Propeptdeo do FVW (FVW:AgII)
Subunidades do FVW

a tendncia de resposta exagerada a este agregante, que ocorre na

DVW subtipo 2B.
A RIPA normal ou discretamente reduzida no tipo 1. No subtipo 2A a RIPA est diminuda (hipoagregante), ou seja, h necessidade de maiores concentraes de ristocetina para induzir a agregao plaquetria. J no subtipo 2B, assim como na pseudo-DVW
(ou DVW tipo plaquetrio), a RIPA est aumentada, de modo que
menores concentraes de ristocetina levam agregao plaquetria (hiperagregao).
Testes de mistura de plasma/plaquetas so necessrios para a distino entre DVW subtipo 2B e pseudo-DVW. Na DVW subtipo
2B, a adio de plaquetas normais ao plasma de um paciente resulta em RIPA hiperagregante, o que no se observa na pseudo-DVW.
Outra possibilidade para diferenciar a pseudo-DVW do subtipo 2B
a adio de crioprecipitado que, por conter elevadas concentraes de FVW, leva agregao plaquetria espontnea do plasma
rico em plaquetas dos pacientes com pseudo-DVW, mas no nos
pacientes com DVW subtipo 2B.

6.5 Teste de Ligao do Fator de von

Willebrand ao Colgeno
O teste de ligao do FVW ao colgeno (FVW:CB) reflete tambm a funo do FVW. Este teste bastante utilizado na Austrlia e
parte da Europa, no tendo se difundido muito nos Estados Unidos
nem no Brasil. Em princpio, o FVW:CB reduzido em todos os tipos de DVW (defeitos quantitativos e qualitativos). Porm, so descritos casos de DVW subtipo 2M com FVW:CB normal, de modo
que a disparidade entre os resultados do FVW:RCo e do FVW:CB
poderia ser utilizada para subtipagem diagnstica, especialmente
quando a anlise multimrica no puder ser realizada.

*testes contemplados na tabela SIA/SUS.

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6.6 Teste de Ligao ao FVIII

Figura 2 Anlise multimrica do fator de von Willebrand

O teste de ligao ao FVIII (FVW:FVIIIB) determinado por

meio do mtodo ELISA, sendo importante para o diagnstico de
DVW subtipo 2N. Neste subtipo de DVW, a ligao praticamente
ausente. Pacientes heterozigotos apresentam nveis intermedirios.
Pacientes com tipo 1 e 2 (que no subtipo 2N) apresentam valores
normais.

6.7 Anlise Multimrica

A anlise da estrutura do FVW, por intermdio de eletroforese
em gel, permite a demonstrao da migrao diferencial dos diversos multmeros do fator, que possuem diferentes tamanhos. Esta
avaliao auxilia a diferenciao entre os diversos tipos/subtipos da
doena:

Normal

Tipo 1

Tipo 2

Tipo 2

Normal

Normal

Os multmeros de alto peso molecular podem ser visualizados na parte superior do gel (setas
largas). Esses multmeros encontram-se ausentes nos dois casos de DVW tipo 2 representados (setas finas). No tipo 1 existe uma reduo de todos os multmeros.

6.8 Outros Testes

a) Tipo 1 todos os multmeros esto presentes, porm em
quantidades reduzidas.
b) Tipo 2 os grandes multmeros encontram-se ausentes,
exceto no subtipo 2M, que apresenta padro multimrico
semelhante ao tipo 1.
c) Tipo 3 apresenta reduo importante ou ausncia dos
multmeros do FVW.
A Figura 2 ilustra a anlise multimrica do FVW em diversos
subtipos da doena.

O tempo de sangramento (TS) avalia a integridade da funo plaquetria e da parede vascular. A tcnica recomendada a de Ivy (valor de referncia entre 1-9 minutos, em adultos), que mede o tempo de cessao
do sangramento aps uma pequena inciso realizada na face anterior
do antebrao. Para tal, utiliza-se um dispositivo prprio descartvel, que
produz uma inciso de comprimento e profundidade padronizados. O
TS pela tcnica de Duke, que mede o TS aps puno do lbulo da orelha ou da ponta do dedo da mo por agulha, no tem valor clnico e no
deve ser utilizado. O TS pode estar prolongado em doenas vasculares
primrias (p. ex.: vasculites), doenas plaquetrias quantitativas (plaquetopenias) e qualitativas, alm de condies que interferem na interao
entre plaquetas e a parede dos vasos (adeso plaquetria), como a DVW.
O TS pode prolongar-se, ainda, aps o uso de cido acetilsaliclico (AAS) e antiinflamatrios no-hormonais, devendo-se adiar
a realizao do exame por, pelo menos, dez dias aps o uso destes
medicamentos.

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