Mitocndria e doena de Parkinson: contribuies da gentica no conhecimento do processo patognico

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REVendo cincias bsicas

Mitocndria e doena de Parkinson: contribuies da gentica

no conhecimento do processo patognico
Mitochondria and Parkinsons Disease: genetic contributions to understanding the pathogenic process
Clcio de Oliveira Godeiro Jnior1,Patrcia Maria de Carvalho Aguiar2,Andr Carvalho Felcio3,Henrique Ballalai Ferraz4

RESUMO
A doena de Parkinson a segunda doena neurodegenerativa mais
comum. A disfuno mitocondrial exerce um papel importante na
patognese desta enfermidade. Os estudos das formas monognicas
de parkinsonismo contriburam de forma significativa para uma
melhor compreenso deste processo. Revisamos como estes genes
se adequam no entendimento do papel da disfuno mitocondrial na
doena de Parkinson.
Descritores: Doena de Parkinson/gentica; Doena de Parkinson/
etiologia;Genes mitocondriais

ABSTRACT
Parkinsons disease is the second most common neurodegenerative
disease. Mitochondrial dysfunction plays a major role in the pathogenic
process. Studies on monogenic forms of parkinsonism highlights new
insights for the understanding of the pathogenesis. We review how
these genes fit into our understanding of the role of mitochondrial
dysfunction in Parkinsons disease.
Keywords: Parkinson disease/genetics;Parkinson disease/etiology;
Genes, mitochondrial

A doena de Parkinson (DP) a segunda doena

neurodegenerativa mais comum aps a doena de
Alzheimer, afetando cerca de 1% da populao com
idade acima de 60 anos (1-2). O diagnstico feito
com avaliao clnica e identificao de bradicinesia
associada a um destes outros sintomas: tremor de
repouso, rigidez e/ou instabilidade postural(1-2). um
processo degenerativo em mltiplas reas do sistema
nervoso central, cursando com aparecimento de
alteraes morfolgicas, particularmente corpos de

Lewy, acometendo ncleos motores dorsais e ncleos e

bulbos olfatrios, seguindo-se do locus ceruleus e a pars
compacta da substncia negra(3).
Embora a causa da DP no seja conhecida, os fatores
ambientais e genticos sempre foram considerados
importantes. Modelos experimentais de parkinsonismo
com toxinas que inibem a funo mitocondrial foram
a primeira observao de que existiria uma disfuno
mitocondrial na DP. Os genes mutantes ligados a
parkinsonismo promovem alterao na estrutura ou
funo de protenas que esto direta ou indiretamente
relacionadas funo mitocondrial ou estresse
oxidativo.

A MITOCNDRIA
A mitocndria uma organela citoplasmtica relacionada
ao metabolismo energtico, uma vez que h diferentes
reaes bioqumicas que nela transcorrem. Apresenta
duas membranas, uma interna e outra externa,
envolvendo uma matriz. Na MMI, est localizada a
cadeia transportadora de eltrons (CTE), havendo
produo de energia a partir do fluxo de eltrons e
conseqente fosforilao oxidativa(4).
A CTE consiste em quatro complexos e, juntamente
com o canal de prton da sintase F1-F0-ATP (tambm
conhecido com complexo V), constitui o sistema de
fosforilao oxidativa, no qual ocorre produo de
ATP. O complexo I (NADH-ubiquinona redutase)
oxida NADH e o complexo II (succinato-ubiquinona
oxidorredutase) oxida FADH2. J o complexo III envolve
a enzima ubiquinol citocromo C oxidorredutase e o
complexo IV, citocromo C oxidase. A CTE transfere

Ps-graduando,Universidade Federal de So Paulo UNIFESP,So Paulo(SP),Brasil.

MD, PhD,Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de So Paulo UNIFESP, So Paulo(SP),Brasil.

MD,Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de So Paulo UNIFESP,So Paulo(SP),Brasil.

MD,PhD, Setor de Transtornos do Movimento, Disciplina de Neurologia e Neurocirurgia, Universidade Federal de So Paulo UNIFESP,So Paulo(SP),Brasil.
Autor correspondente: Clcio de Oliveira Godeiro Jnior Rua Napoleo de Barros, 566, ap. 93 Vila Clementino CEP 04024-002 So Paulo (SP), Brasil Tel.: 11 5083-5775 e-mail: cleciojunior@
yahoo.com.br
Os autores no apresentam conflitos de interesse.
Data de submisso: 27/3/2007 Data de aceite: 10/5/2007
4

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eltrons atravs de uma srie de reaes de oxidaoreduo, culminando com a reduo do oxignio para
produzir gua. As reaes de oxidao-reduo esto
ligadas transferncia de prtons (H+) atravs da MMI,
e este efluxo de prtons cria um gradiente eletroqumico
de prtons, conhecido como fora promotora (FP). A
FP consiste principalmente em um componente eltrico
denominado potencial de membrana mitocondrial
(PMM) e um gradiente de pH transmembrana. O PMM
central para o funcionamento da mitocndria, uma
vez que gera a fora que impulsiona o influxo de H+
e Ca2+ para o interior da mitocndria. O H+ entra na
mitocndria atravs do complexo V. A reentrada de H+
despolariza o PMM e induz a fosforilao de ADP para
gerar ATP(4).
Este processo de fosforilao oxidativa promove a
formao de uma grande quantidade de radicais livres (RL),
os quais so extremamente reativos e promovem a oxidao
de molculas vizinhas a partir da extrao de um eltron.
As mitocndrias correspondem principal fonte celular
de RLs, particularmente radicais superxidos, os quais so
gerados no complexo I da CTE. Os RLs so capazes de
agredir o DNA e as protenas mitocondriais(5).
A inibio da atividade do complexo I da CTE cursa
com depleo de ATP e prejuzo de todos os processos
celulares dependentes deste, o que leva formao de
radicais livres que causam estresse oxidativo. Em situaes
de estresse oxidativo, ocorre abertura do poro de transio
de permeabilidade mitocondrial, o qual promove a perda
do potencial de membrana. Isto resulta na ruptura da
membrana mitocondrial externa (MME) e liberao de
protenas pr-apoptticas no citoplasma cursando com
ativao de caspases e conseqente morte celular(4-5).

DISFUNO MITOCONDRIAL E DOENA DE PARKINSON

Na doena de Parkinson (DP), marcadores de estresse
oxidativo foram identificados em clulas dopaminrgicas
em diferentes estudos (6). Modelos experimentais de
parkinsonismo induzido por toxinas, particularmente
N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) e
rotenona, os quais atuam como inibidores do complexo I
da CTE, constituram a primeira conexo objetiva entre
a disfuno mitocondrial e o desenvolvimento da DP(6).
O desenvolvimento de sintomas parkinsonianos em
pacientes que fizeram uso de MPTP, a qual um derivado
sinttico anlogo herona, realou a possibilidade de
estresse oxidativo secundrio disfuno mitocondrial
ser um possvel fator etiolgico para DP(7). O MPTP
metabolizado pela enzima monoamina-oxidase (MAOB)
em MPTP+ e MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinium). MPP+
tem alta afinidade pelo transportador de dopamina
(DA) na fenda sinptica e recaptada pelos neurnios
dopaminrgicos da substncia negra. Experimentos
in vitro demonstraram que o MPP+ um inibidor do
complexo I da CTE, cursando com reduo da produo

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de ATP mitocondrial e aumento na produo do nion

superxido e de radicais livres(7).

GENTICA MITOCONDRIAL E DOENA DE PARKINSON

O DNA mitocondrial (DNAmt) humano codifica apenas
13 protenas, as quais so componentes da CTE e do
sistema de fosforilao oxidativa(5). Portanto, uma hiptese
a ser considerada o fato de que a disfuno do complexo
I derivada do DNAmt a responsvel pelo estresse
oxidativo na DP. Experimentos com clulas hbridas de
DP, os quais demonstraram aumento na produo de
espcies reativas com oxignio assim como das enzimas
que as degradam, corroboram com esta hiptese(8).
Vrias mutaes pontuais de genes mitocondriais
foram identificadas em pacientes com parkinsonismo
de herana materna, incluindo os genes citocromo B e
12sRNA. Estudo com clulas hbridas de DNAmt de 15
membros de uma famlia com parkinsonismo de herana
materna demonstrou um aumento da produo de
radicais livres e diminuio da atividade do complexo I
nestas clulas quando comparadas a hbridos produzidos
a partir de DNAmt da linhagem paterna(9).
Foram tambm realizados estudos para investigar
polimorfismos do genoma mitocondrial e sua relao
com DP idioptica. Um estudo demonstrou que
polimorfismos afetando haplogrupos J e K do genoma
mitocondrial reduzem a produo de espcies reativas
com oxignio pelo complexo I nestas clulas, sugerindo
que este polimorfismo reduziria o risco de DP. A reduo
da freqncia do haplogrupo K no gene ND3, contendo
o polimorfismo de nucleotdeo nico (10398G>A),
encontrada com maior freqncia em pacientes com DP
que controles normais. Outra observao interessante
o fato de que um cluster de haplogrupos (U, K, J e T)
menos comum em pacientes com DP que controles. De
fato, o nico polimorfismo do DNAmt que realmente
est associada DP o 4366A>G, no gene tRNAGlu.
O mecanismo pelo qual estes polimorfismos alteram a
funo mitocondrial ainda no est claro(10-11).
Apesar de pouco elucidativas, estas observaes
apontaram para uma maior possibilidade da existncia
de fatores genticos determinantes da DP. A disfuno
mitocondrial evidente e, embora o DNAmt codifique
protenas envolvidas na CTE e fosforilao oxidativa,
o restante das protenas necessrias para o perfeito
funcionamento deste sistema sintetizado a partir de
DNA nuclear.
DNA NUCLEAR E DOENA DE PARKINSON
Geralmente a DP ocorre na forma espordica, mas tambm
pode ser herdada. Porm, pacientes com histrico familiar
representem menos de 10% de todos os casos. H, pelo
menos, seis genes descritos como causa de parkinsonismo
familiar: SNCA PARK1, UCHL-1 PARK5 e LRRK2

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PARK8, os quais apresentam padro de herana

autossmico dominante; e parkin PARK2, PINK1 PARK6
e DJ1-PARK7, de herana autossmica recessiva(12).

PARK1 SNCA alfa-sinuclena

A primeira evidncia favorvel associao de um
componente gentico etiologia da DP ocorreu a partir
da descoberta, em pacientes com parkinsonismo de
herana autossmica dominante, da mutao A53T no
gene da alfa-sinuclena, a qual o principal constituinte
do corpsculo de Lewy. Uma vez que os corpos de Lewy
so identificados em formas familiares e espordicas
da DP, possvel que anormalidades da alfa-sinuclena
faam parte da patognese desta enfermidade(13).
A funo exata da alfa-sinuclena ainda no est bem
estabelecida, mas acredita-se que possa ter algum papel na
proteo contra injria neuronal, uma vez que se associa
a uma chaperona em terminais nervosos, prevenindo a
neurodegenerao(14). Experimentos in vitro demonstraram
que os tipos selvagem ou mutante da alfa-sinuclina so
capazes de formar protofibrilas (oligomricas) ou assumir
conformaes fibrilares, mas no conseguiram estabelecer
que tipo de formao seria neurotxica(15). Algumas
evidncias apontam para as formaes protofibrilares
como principais responsveis pela neurotoxicidade. As
mutaes A53T e A30P na alfa-sinuclena promovem
a formao de protofibrilas, mas apenas a A53T leva
formao de fibrilas, enquanto a A30P inibe a formao
destas(15). A formao de protofibrilas incrementada
e estabilizada por quinonas de dopamina (produtos de
oxidao da dopamina), e talvez esta seja a causa de
toxicidade maior da alfa-sinuclena na substncia negra.
As protofibrilas ligam-se a vesculas sinpticas, criando
poros e permeabilizando suas membranas, levando a uma
liberao de dopamina em excesso no citosol. O prprio
tipo selvagem da alfa-sinuclena parece ser neurotxico,
uma vez que sua fosforilao promove a formao de
protofibrilas e filamentos in vitro e in vivo(14).
A presena de alfa-sinuclena, ubiquitina e subunidades
proteasmicas nos corpos de Lewy sugerem o envolvimento
da alfa-sinuclena na etiologia da disfuno do sistema
ubiquitina-proteasomal (SUP) na DP(16). O SUP essencial
para a degradao de protenas danificadas, incluindo
aquelas oxidadas e/ou fosforiladas, as quais podem ser
formadas a partir do estresse oxidativo celular, o qual pode
ser gerado a partir da disfuno mitocondrial(17).
A disfuno da alfa-sinuclena tem uma ao indireta e
significativa na funo mitocondrial neuronal. O aumento
de expresso da alfa-sinuclena sensibiliza os neurnios ao
estresse oxidativo e ao dano por toxinas como MPP+ e 6hidroxidopamina(18). Estamos diante de uma forte evidncia
associando parkinsonismo e disfuno mitocondrial, com
base em influncia gentica. Embora no haja nenhuma
evidncia para localizao mitocondrial, a alfa-sinuclena
interfere na funo mitocondrial.

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UCHL-1
Uma mutao de sentido trocado (I93M) no gene
que codifica a ubiquitina carboxi-terminal hidrolase
L1 (UCHL-1) foi identificada em dois indivduos de
uma famlia germnica com parkinsonismo de herana
autossmica dominante (19). A UCHL -1 pertence
famlia das enzimas deubiquitinizantes, as quais so
responsveis pela hidrlise das cadeias de poliubiquitina
em ubiquitina monomrica. As cadeias de poliubiquitina
so essenciais no processo de apresentao de protenas
a serem degradadas pelo SUP, o qual est comprometido
na DP(20). Mutaes no gene UCHL-1 resultam em uma
diminuio de 50% da atividade cataltica do SUP(17).
Dessa forma, parece no haver uma conexo direta da
mutao deste gene e disfuno mitocondrial.
LRRK-2
A sigla LRRK-2 vem do ingls leucin-rich repeat kinase-2,
o que significa quinase rica em repeties de leucina-2.
Mutaes neste gene so responsveis por 5% a 6 % dos
casos de DP com histria familiar positiva e cerca de 1,6%
dos casos espordicos. A protena codificada por este gene
denominada dardarina, a qual apresenta mltiplos domnios
complexos: repeties ricas em leucina N-terminal, domnio
GTPase ROC/COR, protena quinase quinase quinase
mitgeno-ativada (MAPKKK) e repeties WD40 Cterminal(21). Estas caractersticas sugerem que esta protena
tem um papel como sinalizador intracelular.
A dardarina capaz de promover autofosforilao
e pode estar associada a MME e se ligar protena
parkin(22). Experimentos in vitro demonstraram que trs
mutaes associadas DP, duas no domnio quinase
(G2019S e I2020T) e uma no domnio GTPase ROC/COR
(R1441C), aumentam a autofosforilao da dardarina,
sugerindo um mecanismo de ganho de funo(23).
Embora uma localizao mitocondrial para dardarina
seja possvel, o mais provvel que esta protena
promova fosforilao da alfa-sinuclena, contribuindo
para a formao de corpos de Lewy. De tal forma,
experimentos in vivo sero fundamentais para melhor
compreenso da funo desta protena(24).
Parkin
As mutaes do gene parkin so comuns e correspondem
a cerca de 50% dos casos de parkinsonismo autossmico
recessivo, especialmente aqueles com incio antes dos 21
anos de idade. Uma grande variedade de mutaes foi
descrita para este gene. A protena codificada pelo gene
parkin normalmente encontrada nos corpos de Lewy
de pacientes com DP na forma espordica e familial(25).
As mutaes que abolem a atividade da parkin parecem
estar associadas ausncia de formao de corpos de
Lewy. Entretanto, mutaes em que apenas a atividade

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est reduzida, mas no abolida, os corpos de Lewy esto

presentes. Estudos de biologia molecular demonstraram
que a disfuno da protena parkin interefere tanto no
funcionamento do SUP quanto no metabolismo energtico
mitocondrial, os quais, quando modificados, podem
promover o desenvolvimento de parkinsonismo(26).
A estrutura molecular da protena parkin caracaterizada
por dois domnios RING (really interesting new gene)
separados por um domnio IBR (in-between RING). O
domnio RING funciona como uma ubiquitina-ligase E3.
Ligases E3 catalisam a adio de molculas de ubiquitina a
resduos de lisina de protenas danificadas, e a presena de
cadeias de poliubiquitina serve com sinalizador para retirada
e degradao das primeiras pelo sistema proteassomal(27).
Dessa forma, a disfuno da parkin desencadearia disfuno
do SUP, permitindo o acmulo de protenas danificadas,
as quais podem ser responsveis pela neurotoxicidade
e desencadeamento da apoptose celular(26). A protena
parkin protege contra a neurotoxicidade induzida pela
alfa-sinuclena in vitro e in vivo. A interao entre estas duas
protenas pode ser direta, uma vez que a parkin degrada
formas oxidativamente modificadas de alfa-sinuclena. Ou
ainda indireta, pois a parkin resgata neurnios da disfuno
proteassomal induzida pela alfa-sinuclena(28).
Novas evidncias apontam para conexo entre parkin
e metabolismo energtico mitocondrial. A atividade do
complexo I est seletivamente reduzida em leuccitos
perifricos de pacientes com parkinsonismo relacionado
a mutaes em parkin. Um modelo experimental com
Drosophila demonstrou que a parkin tem um papel na
manuteno da funo mitocondrial e preveno do estresse
oxidativo. Moscas sem parkin desenvolvem uma patologia
mitocondrial caracterizada por reduo da expectativa de
vida, apoptose, degenerao da musculatura das asas e
esterilidade masculina(29). Outro estudo com este mesmo
modelo demonstrou degenerao progressiva de um
grupo seleto de neurnios dopaminrgicos e aumento do
dano oxidativo(29). Modelos em mamferos reforam um
papel para parkin na manuteno da funo mitocondrial.
Deleo do xon 3 em camundongos resulta em disfuno
nigroestriatal e reduo de protenas envolvidas na funo
mitocondrial e estresse oxidativo, incluindo subunidades
de complexos I e IV(26)
A parkin pode estar diretamente envolvida na
manuteno da integridade mitocondrial, pois j foi
identificada na MME, onde desempenha um papel
essencial na preveno do edema e ruptura mitocondrial
secundria toxicidade por ceramida. Indiretamente,
a parkin pode manter a funo mitocondrial por meio
de sua ao ubiquitina ligase. Como o dano oxidativo
por radicais livres uma conseqncia da CTE, a
parkin normal pode auxiliar na remoo de protenas
danificadas, direcionando-as ao SUP, enquanto a parkin
mutada permitiria o acmulo delas(26,28).
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DJ-1
As mutaes da protena DJ-1 so muito raras
e correspondem a apenas 1% a 2% dos casos de
parkinsonismo de incio precoce(30). Sua distribuio
subcelular primariamente citoplasmtica com uma
pequena quantidade associada mitocndria(31). A DJ1 membro da superfamlia ThiJ/PfPI/DJ1, homloga
a vrias protenas procariticas, tais como chaperonas
e ThiJ/PfpI proteases(32). Esta protena participa da
resposta ao estresse oxidativo tanto com sensor redox ou
como antioxidante. A ablao da DJ-1, ou por deleo
do RNA de pequena interferncia (siRNA) ou do gene,
sensibiliza clulas vivas ao estresse oxidativo. Estas clulas
podem ser salvas pelo aumento da expresso da protena
DJ-1 selvagem, mas no pela mutante (L166P)(33).
Apesar das evidncias apresentadas, pouco provvel
que a DJ-1 exera sua funo de proteo celular apenas
por mecanismo de antioxidao, pois sua habilidade de
apreender espcies reativas de oxignio modesta(31-32).
A funo da DJ-1 nuclear est bem estabelecida,
mas a mitocondrial no. Portanto, no sabemos se as
mutaes com maior localizao na mitocndria so
por ganho de funo mitocondrial ou por dificuldade de
acesso a protenas nucleares(24).
PINK1
O gene PINK1 codifica uma protena cida de 581
aminocidos, a qual apresenta um ornamento de alvo
mitocondrial N-terminal, um domnio serina-treonina
altamente conservado e um domnio C-terminal autoregulatrio. Em nvel celular, esta protena atua como uma
quinase mitocondrial. Mutaes em PINK1 causam uma
forma de parkinsonismo familiar autossmico recessivo(34),
sendo a segunda mais freqente aps parkin.
A protena PINK1 pode desempenhar um papel na
proteo celular em situaes de estresse que afetam
o potencial de membrana mitocondrial. Uma vez que
a maior parte das mutaes neste gene acomete o
domnio quinase, possvel que a fosforilao anormal
das protenas-alvo da PINK1 represente o mecanismo
patognico, causando uma resposta anormal ao estresse
oxidativo e neurodegenerao(34). As mutaes localizadas
fora do domnio quinase podem afetar a funo da
protena por meio da interferncia na localizao ou
processamento mitocondrial.
A perda de funo da PINK1 interfere na funo
mitocondrial e na viabilidade celular sob estresse.
Experimento com linhagem de neuroblastomas com
a mutao G309D, exposta a estresse celular com um
inibidor proteassomal, MG-132, demonstrou uma reduo
do potencial de membrana mitocondrial e aumento da
morte celular em relao a clulas com PINK1 selvagem.

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Em condies basais, no houve diferena(34). Isto sugere

que a integridade da PINK1 essencial para proteo
celular contra estresse oxidativo. Corroborando com esta
impresso, o aumento da expresso da PINK1 selvagem
demonstrou uma reduo da liberao do citocromo C da
mitocndria em condies de estresse e basal. A reduo
da liberao de citocromo C resulta em uma diminuio
na produo de enzimas pr-apoptticas: caspase 3,
caspase 7, caspase 9 e poli-ADP-ribose polimerase(35).

CONCLUSO
Embora todos esses dados demonstrem que a disfuno
mitocondrial e sua associao direta com o SUP faam
parte da patognese da DP, maior detalhamento destas
vias metablicas necessrio. A recente identificao
de mutaes gnicas causadoras de DP e das protenas
envolvidas um excelente ponto de partida para esta
rdua tarefa. A PINK1 ganha destaque, pois foi a nica
protena at o momento a ser identificada na mitocndria
e a fazer com que sua alterao desencadeie uma
disfuno mitocondrial.
Com o conhecimento cada vez mais detalhado das
vias patognicas, instrumentos teraputicos mais eficazes
para combater os sintomas do parkinsonismo, assim
como mecanismos de neuroproteo, tornam-se mais
prximos de nossa realidade.
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