Anxiolitic

Non-benzodiazepine

Benzodiazepine memperoleh namanya dari struktur

molekulnya, memberi efek pada reseptor-reseptor
benzodiazepine yang memodulasi aktivitas GABA.
Agonist
non-benzodiazepine
seperti
Zolpidem
(Ambien), Zaleplon (Sonata), dan eszopiclone
(Lunesta) yang disebut obat-obat Z didiskusikan
pada bagian ini karena efek klinisnya berasal dari
interaksi dengan kompleks reseptor GABA di daerah
perlekatan (binding) yang dekat atau bergabung
dengan reseptor benzodiazepine

Zaleplon, Zolpidem, dan eszopiclone secara struktur

berbeda dan bervariasi pada perlekatannya dengan
subunit reseptor GABA.
Zolpidem dan Zaleplon dibentuk untuk berinteraksi
dengan reseptor GABA.A yg lebih kecil dari
benzodiazepine yaitu reseptor benzodiazepine type 1
(omega 1). Karena itu secara farmakologi cross-reaktif
dengan benzodiazepine pd derajat tertentu tetapi
potensi sebagai musle relaxant dan anxiolitiknya
berkurang.

Benzodiazepine meng-aktifkan ketiga binding sites

GABA-benzo (GABA-BZ) dari reseptor GABA-A, yang
membuka channel chloride dan mengurangi the rate of
neuronal and muscle firing.
Zolpidem, zaleplon, dan eszopiclone selektif terhadap
subunit-subunit tertentu dari reseptor GABA. Hal ini
menjelaskan mengenai efek sedatif selektif dari obatobat tsb dan relatif kurang pada efek muscle relaxan
dan antikonvulsan.

Zolpidem, zaleplon, dan eszopiclone diabsorbsi dgn

baik dan cepat melalui pemberian oral walaupun
absorbsinya melambat 1 jam jika dikonsumsi bersama
makanan.
Zolpidem mencapai kadar puncak plasma dalam 1,6
jam dan memiliki waktu paruh 2,6 jam.
Zaleplon mencapai kadar puncak plasma dalam 1
jam dan waktu paruhnya 1 jam.
Jika dikonsumsi segera setelah makan makanan
dengan kadar lemak tinggi, kadar puncak plasma
melambat kira-kira 1 jam, menurunkan efek
eszopiclone pada onset tidur.
Eliminasi terminal waktu paruh kira-kira 6 jam pada
orang dewasa yang sehat.

 Eszopiclone

berikatan lemah dengan protein

plasma (52-59%).

Metabolisme

yang cepat dan kurangnya

metabolit aktif dari zolpidem, zaleplon, dan
eszopiclone mencegah terjadinya akumulasi
konsentrasi plasma dengan penggunaan
benzodiazepin jangka panjang.

INDIKASI TERAPEUTIK
INSOMNIA
Karena insomnia mungkin menjadi gejala dari
gangguan fisik atau psikiatri, hipnotik seharusnya
tidak boleh dipakai lebih dari 7-10 hari tanpa
investigasi yang menyeluruh mengenai penyebab
insomnianya.
Akan tetapi , pada kenyataannya, banyak pasien
mengalami kesulitan tidur dan mendapat keuntungan
yang besar dari penggunaan kronik obat-obat
hipnotik.
Temazepam, flurazepam, dan triazolam adalah
benzodiazepine dengan indikasi tunggal untuk
insomnia..

INDIKASI TERAPEUTIK
INSOMNIA
Zolpidem, zaleplon, and eszopiclone juga diindikasikan
hanya untuk insomnia.
Karena obat-obat Z ini biasanya tidak berkaitan
dengan rebound insomnia setelah penghentian pada
penggunaan singkat, beberapa pasien mengalami
peningkatan kesulitan tidur malam-malam pertama
setelah menghentikan penggunaannya.
Penggunaan zolpidem, zaleplon, dan eszopiclone lebih
dari 1 bulan tidak berkaitan dengan penundaan
munculnya adverse effect.
Tidak
ada toleransi pada berbagai parameter
pengukuran tidur yang diobservasi selama 6 bulan
pada uji klinik eszopiclone.

INDIKASI TERAPEUTIK
PARKINSON

Sejumlah kecil pasien dengan parkinson idiopatic

akan berespon dengan penggunaan zolpidem jangka
panjang dengan mengurangi bradikinesia dan rigidity.
Dosis zolpidem 10mg 4x sehari dapat ditoleransi tanpa
sedasi selama beberapa tahun.

PRECAUTIONS AND ADVERSE REACTIONS

Zolpidem dan zaleplon secara umum dapat ditolerir
baik.
Pada dosis zolpidem 10mg per hari dan zaleplon diatas
10mg perhari, sebagian kecil pasien akan mengalami
pusing, kantuk, dyspepsia, atau diare.
Zolpidem dan zaleplon disekresi melalui ASI dan
karena itu kontraindikasi utnuk ibu menyusui.
Dosis zolpidem dan zaleplon harus dikurangi pada
orang tua dan orang dengan gangguan hati.
Kasus yang jarang, zolpidem dapat menyebabkan
halusinasi dan perubahan perilaku. Pemberian
bersama zolpidem dan SSRI dapat memperpanjang
durasi halusinasi pada pasien-pasien yang rentan.

PRECAUTIONS AND ADVERSE REACTIONS

Eszopiclone menunjukkan keterkaitan dosis-respons

pada orang tua untuk efek samping dari nyeri , mulut
kering , dan rasa tidak enak , dan hubungan ini paling
jelas untuk rasa tidak enak (unplesant taste)

TOLERANSI, KETERGANTUNGAN DAN

WITHDRAWAL (PENARIKAN)
Zolpidem dan Zaleplon dapat menimbulkan sindrom
withdrawal ringan yang berlangsung 1 hari setelah
penggunaan jangka panjang pada dosis terapi yang
lebih tinggi.
Jarang, seseorang yang memakai zolpidem memiliki
titrasi dosis harian 300 hingga 400 mg per hari.
Penghentian yang tiba-tiba dari penggunaan zolpidem
dosis tinggi dapat menyebabkan sindroma withdrawal
selama 4 hari atau lebih.
Toleransi tidak berkembang ke efek penenang dari
zolpidem dan zaleplon

INTERAKSI OBAT
Interaksi yang paling sering dan potensi serius adalah
sedasi yang berlebihan dan depresi napas yang terjadi
ketika benzodiazepin, zolpidem atau zaleplon diberikan
bersamaan dengan obat-obat yg menekan SSP seperti
alkohol, barbiturat, tricylic, dan tetrasiklik, DRAs,
opioid, dan antihistamin.
Cimetidine meningkatkan konsentrasi plasma dari
zaleplon
Rifampin (rifadin), phenytoin (dilantin), carbamazepine,
dan phenobarbital (Solfoton, Luminal) secara signifikan
meningkatkan metabolisme dari zaleplon.
SSRI dapat memperpanjang dan meng-eksaserbasi
keparahan halusinasi yang diinduksi zolpidem.

INTERAKSI OBAT
CYP 3A4 dan CYP 2E1 enzim yang terlibat dalam
metabolisme eszopiclone.
Eszopiclone
tidak
menunjukkan
potensi
penghambatan pada CYP450 1A2, 2A6, 2C9, 2C19,
2D6, 2E1, dan 3a4 di hepatosit manusia
cryopreserved.
Penggunaan bersama 3mg eszopiclone pada subyek
yg menerima ketokonazol 400mg, potent inhibitor
dari CYP 3A4, menghasilkan peningkatan 2,2 kali
lipat paparan eszopiclone

GANGGUAN LABORATORIUM

Tidak ada gangguan laboratorium diketahui

berhubungan dengan penggunaan zolpidem dan
zaleplon.

DOSIS DAN PEDOMAN KLINIS

ZALEPLON
Zaleplon tersedia dalam kapsul 5 dan 10mg
Dosis untuk orang dewasa adalah 10 mg dosis
tunggal.
Dosis
dapat
ditingkatkan
sampai
maksimum 20mg
Zaleplon
dosis
tunggal
dapat
diharapkan
menyediakan tidur selama 4 jam dengan gangguan
sisa yg minimal.
Untuk umur diatas 65 tahun dengan atau gangguan
hati, disarankan dosis awal 5mg.

DOSIS DAN PEDOMAN KLINIS

Eszopiclone
Eszopiclone tersedia dalam tablet 1,2, dan 3mg
Dosis awal tidak boleh lebih dari 1mg pada pasien
dengan gangguan hati berat atau mereka yang
mengkonsumsi inhibitor potent CYP 3A4
Dosis yang direkomendasikan untuk meningkatkan
onset tidur dan atau maintenance adalah 2-3mg
untuk org dewasa (18-64 thn) dan 2 mg untuk pasien
yang lebih tua (65 tahun ketasa).
Dosis 1mg adalah untuk onset tidur pada pasien
dewasa yang lebih tua yang keluhan utamanya
adalah sulit untuk tidur (difficulty falling asleep).

Medication

Brand

Dose

Usual

How

Name

Equivalent

Adult

supplied

Zolpidem

Ambien

2.5

5-10

5 and 10 mg
tablets

Zaleplon

Sonata

5-20

5 and 10mg
capsules

dose

RAMELTEON
Ramelteon (Rozerem), sebuah terapi baru untuk
insomnia , di approve oleh FDA tahun 2005
Aksi Farmakologi

Tidak seperti agen hipnotis lain yang dibahas dalam

bagian
ini,
Ramelteon
tidak
bertindak
pada
benzodiazepine atau sistem GABA.
Ramelteon secara khusus target pada reseptor melatonin
MT1 dan MT2 dalam inti suprachiasmatic otak (SCN). The
SCN mengatur 24 jam atau irama sikardian termasuk
siklus tidur-bangun
Ramelteon diserap dengan cepat, dengan konsentrasi
puncak yang terjadi 30 sampai 90 menit setelah puasa
Eliminasi waktu paruh Ramelteon adalah 1-2,6 jam, dan
metabolit aktifnya adalah 2 sampai 5 jam

Nukleus suprachiasmaticus (SCN) adalah jam

internal yang berada di dalam otak manusia.
SCN bertindak sebagai pacemaker yang
mengatur irama sirkardian. Ini diprogram oleh
hormon melatonin yang mengatur siklus gelapterang.

Indikasi Terapeutik

Ramelteon diindikasikan untuk pengobatan insomnia yang

ditandai oleh kesulitan dengan onset tidur

Precautions and Adverse Events

Adverse events yang paling sering dengan pemakaian

ramelteon adalah somnolent, pusing, dan fatique.
Ramelteon dikaitkan dengan penurunan kadar testosteron
dan meningkatkan kadar prolactin. Tidak ada bukti
penyalahgunaan atau dependence, dan Obat ini tidak
ditujukan sebagai zat yang dikendalikan

Interaksi Obat

CYP1A2 adalah isozim utama yang terlibat dalam

metabolisme hepatik Ramelteon

Gangguan Laboratorium

Ramelteon tidak diketahui mengganggu tes laboratorium.

Kadar prolaktin dan kadar testosteron harus dipantau jika
pasien mengembangkan tanda-tanda dan gejala yang
mempengaruhi menyusui, menstruasi, libido, atau
kesuburan selama pengobatan

Dosis dan pedoman klinis

Dosis yang dianjurkan untuk penggunaan jangka panjang

pada orang dewasa adalah 8 mg diambil dalam waktu 30
menit
sebelum
tidur.
Ramelteon
tidak
harus
dikombinasikan dengan fluvoxamine dan tidak boleh
digunakan oleh pasien dengan gangguan hati berat

BUSPIRONE

Buspirone (Buspar) diperkenalkan thn1986 sebagai nonsedating

pertama yang khusus diindikasikan untuk pengobatan ggn cemas
menyeluruh (GAD).
Saat itu, buspiron dianggap sangat baru karena berbeda dengan
anti ansietas yang ada seperti benzodiazepin dan barbiturat
Buspirone tidak menyebabkan sedasi dan tidak memiliki risiko
ketergantungan, potensi penyalahgunaan, atau sindrom penarikan,
tidak bersifat hipnotis, musce-relaksasi, atau antikonvulsan.
Meskipun kelihatan menguntungkan, buspirone belum pernah
digunakan secara luas
Hal ini dikaitkan dengan harapan yang tidak realistis bahwa pasien
dengan benzodiazepin dapat dengan mudah beralih ke buspirone
dan pengenalan pada tahun 1998 akan SSRI yg pertama, fluoxetine
, yang kemudian ditemukan mengobati spektrum yang lebih luas
dari gangguan mood dan kecemasan dibandingkan buspirone dan
dengan demikian menjadi anxiolitik pilihan

KIMIA
Buspirone diklasifikasikan sebagai azapirone dan secara
kimia berbeda dari agen psikotropika lainnya
AKSI FARMAKOLOGIS

Diabsorbsi dgn baik dari saluran pencernaan,

penyerapan tertunda oleh konsumsi makanan.

tetapi

Kadar plasma puncak dicapai 40 sampai 90 menit setelah

pemberian oral.
Pada dosis 10 -40mg, terlihat sigle-dose linear pharmacokinetics
. farmakokinetik nonlinear terlihat setelah dosis ganda.
Karena waktu paruh pendek (2 sampai 11 jam), buspirone
diberikan dosis tiga kali sehari.
Metabolit aktif buspirone, 1-PP, kira2 20% kurang kuat
dibandingkan
buspirone,
tetapi
sampai
30%
lebih
terkonsentrasi di otak daripada senyawa induknya.
Eliminasi waktu paruh 1-PP adalah 6 jam.

AKSI FARMAKOLOGIS

Buspirone bekerja sebagai agonis, agonis parsial atau antagonis

pada reseptor serotonin 5-HT1A. Kerjanya yang paling sering
disebut,adalah
sebagai agonis presynaptic pada reseptor ini,
menghambat pelepasan serotonin, menghasilkan efek anti ansietas.
Aksi sebagai agonis pada reseptor postsynaptic berkaitan dengan
aktivitas antidepresan
Buspirone tidak berpengaruh pada GABA terkait channel ion klorida
pada mekanisme reseptornya atau transporter serotonin reuptake,
yg merupakan target dari obat-obat lain yang efektif dalam GAD.
Buspirone juga memiliki aktivitas di 5-HT2 dan dopamin tipe 2 (D2)
reseptor, meskipun pentingnya efek pada reseptor-reseptor ini tidak
diketahui. Pada reseptor D2, ia memiliki sifat-sifat baik agonis dan
antagonis.
Buspirone membutuhkan waktu 2 sampai 3 minggu untuk memberi
efek terapeutik menyiratkan bahwa, apa pun efek awalnya,
melibatkan modulasi beberapa neurotransmitter dan mekanisme
intraneuronal.

INDIKASI TERAPEUTIK
GGN CEMAS MENYELURUH

Buspirone adalah anti ansietas spektrum sempit,

menunjukkan effikasi hanya dalam pengobatan GAD.
Berbeda dengan SSRI atau venlafaxine, buspirone tidak
efektif dalam pengobatan gangguan panik, gangguan
obsesif-kompulsif, atau fobia sosial.
Buspirone, memiliki keuntungan lebih dari agen ini dalam
hal biasanya tidak menyebabkan disfungsi seksual atau
berat badan.
Beberapa bukti menunjukkan bahwa, dibandingkan
dengan benzodiazepin, buspirone umumnya lebih efektif
untuk gejala kemarahan (anger) dan permusuhan
(hostility), sama-sama efektif untuk gejala psikis
kecemasan, dan kurang efektif untuk gejala somatik
kecemasan.

INDIKASI TERAPEUTIK
GGN CEMAS MENYELURUH

Manfaat penuh dari buspirone hanya jelas pada dosis di

atas 30mg per hari.
Dibandingkan dengan benzodiazepin, buspirone memiliki
onset kerja yg tertunda (delayed onset of action) dan tidak
memiliki efek euforia.
Tidak seperti benzodiazepin, buspirone tidak memiliki
efek segera, dan pasien harus diberitahu bahwa respon
klinis penuh dapat berlangsung 2 sampai 4 minggu.
Jika respon cepat diperlukan, pasien dapat dimulai
dengan benzodiazepine dan kemudian ditarik setelah efek
buspirone mulai timbul. Kadang-kadang diinginkan efek
penenang benzodiazepin yang tidak ditemukan dengan
buspirone; Namun, efek sedatif ini dapat menyebabkan
gangguan kinerja psikomotor dan defisit kognitif

INDIKASI TERAPEUTIK
GANGGUAN LAIN

Banyak kegunaan klinis lain dari buspirone yg telah

dilaporkan, namun sebagian besar belum confirmed dalam
percobaan terkontrol.
Bukti keberhasilan-dosis tinggi buspirone (30-90 mg per
hari) untuk gangguan depresi beragam.
Buspirone memiliki aktivitas antidepresan yang lemah,
menyebabkan penggunaannya sebagai agen augmenting
pada pasien yang telah gagal terapi dengan antidepresan
standar.
Buspirone kadang-kadang digunakan sebagai tambahan
SSRI dalam pengobatan gangguan obsesif-kompulsif.
Ada laporan bahwa buspirone mungkin bermanfaat
terhadap resiko peningkatan arousal (kewaspadaan) dan
kilas balik yang berhubungan dengan gangguan stres
paska trauma (PTSD)

INDIKASI TERAPEUTIK
GANGGUAN LAIN

Karena buspirone tidak bekerja pada kompleks GABAchannel ion chloride, obat ini tidak dianjurkan untuk
terapi withdrawal dari benzodiazepin, alkohol atau obat
sedatif-hipnotik, kecuali sebagai pengobatan komorbid dari
gejalakecemasan .
Ada percobaan yang menunjukkan bahwa buspirone
mengurangi agresi dan kecemasan pada orang dengan
penyakit organik otak atau cedera otak traumatis, SSRI
yang menginduksi bruxism dan disfungsi seksual, dan
nikotin
craving,
dan
gangguan
attentiondeficit/hyperactivity (ADHD)

PRECAUTIONS DAN ADVERSE REACTIONS

Buspirone tidak menyebabkan kenaikan berat badan,

disfungsi seksual, gejala penghentian, atau gangguan tidur
yang signifikan. Tidak menyebabkan sedasi atau gangguan
kognitif dan psikomotor.
Efek samping yang paling umum : sakit kepala, mual,
pusing, dan jarang, insomnia. Tidak ada sedasi dikaitkan
dengan buspirone. Beberapa orang melaporkan perasaan
kecil kegelisahan, meskipun gejala tersebut mungkin
mencerminkan gangguan kecemasan yg tidak terobati.
Tidak ada kematian yg dilaporkan dari overdosis
buspirone, dan dosis letal median (LD50) diperkirakan
160-550 kali dosis harian yang direkomendasikan.
Buspirone harus digunakan dengan hati-hati oleh orangorang dengan gangguan hati dan ginjal, wanita hamil, dan
ibu menyusui.
Buspirone dapat digunakan dengan aman oleh orang tua.

INTERAKSI OBAT

Pemberian bersama buspirone dan haldol (haloperidol)

meningkatkan konsentrasi haldol dalam darah.
Buspirone tidak boleh digunakan dengan MAOIs untuk
menghindari episode hipertensi, dan periode washout 2
minggu harus dilalui antara penghentian penggunaan
MAOI dan memulai pengobatan dengan buspirone.
Obat atau makanan yang menghambat CYP450 3A4,
misalnya, eritromisin (Emycin), Itraconazole (sporonox),
nefazodone (Serzone) dan jus jeruk, meningkatkan
konsentrasi plasma buspirone.

GANGGUAN LABORATORIUM
Dosis tunggal dari buspirone dapat menyebabkan
peningkatan sementara dari hormon pertumbuhan,
konsentrasi prolaktin dan kortisol, walaupun efeknya tiask
signifikan secara klinis.
DOSIS DAN PEDOMAN KLINIS

Buspirone tersedia dalam sediaan tablet 5 dan 10mg dan

15 dan 30mg.
Terapi biasanya dimulai dengan 5mg oral 3 kali sehari
atau 7,5mg oral 2 kali sehari.
Dosis dapat dinaikkan 5mg setiap 2-4 hari ke dosis 15-60
mg perhari.

PERALIHAN DARI BENZODIAZEPINE KE BUSPIRON

Buspirone tidak bertoleransi silang dengan benzodiazepin,

barbiturat , atau alkohol.
Problem klinis yang biasa terjadi adalah bagaimana memulai terapi
buspirone pada pasien yang baru saja menggunakan benzodiazepin.
Ada dua alternatif. Pertama, dokter dapat memulai terapi
buspirone secara bertahap sementara itu benzodizepine dihentikan.
Kedua, dokter dapat memulai terapi buspirone, dan memberi dosis
terapeutik buspirone selama 2-3 minggu, sementara pasien tetap
menerima dosis regular dari benzodiazepin, dan kemudian
menurunkan secara perlahan dosis benzodiazepin.
Pasien yang telah memakai benzodizepin di masa lampau ,
khususnya dalam bulan-bulan terakhir ini, dapat merasakan
bahwa buspirone tidak seefetif benzo dalam pengobatan anxietas
mereka.
Ini disebabkan karena tidak adanya efek sedatif dan efek segera
euforia ringan. Pemberian bersama buspirone dan benzodiazepine
mungkin efektif pada terapi ggn anxietas yang tidak berespon pada
terapi tunggal dari msg2 obat tsb.