Tema 6 - Trastornos del Humor 2016

! El Espectro Bipolar
Los pacientes evaluados en la prctica clnica, pueden tener un trastorno del humor que no quede bien descrito por
ninguna categora. Formalmente, se los podra denominar no especificados o NE, pero esto crea una gran
categora nica para muchos pacientes. Son contemplados como pertenecientes en general al espectro bipolar
A. Bipolar (0,25)
Un tipo de trastorno del humor a menudo considerado como no del todo bipolar es el bipolar (o 0,25) y puede
definirse como un tipo inestable de depresin unipolar que a veces responde rpidamente pero de forma no
mantenida a los antidepresivos; a esta respuesta se la suele denominar poop-out o agotamiento. Estos pacientes
tienen un humor inestable pero no un trastorno bipolar reglado, aunque an pueden recibir tratamiento con
estabilizadores del humor aadidos a tratamientos antidepresivos consistentes.
B. Bipolar (0,50)
Se trata de otro tipo de trastorno del humor que recibe distintos nombres segn cada experto, desde bipolar (o
0,5) hasta esquizobipolar" o a veces trastorno esquizoafectivo'. Durante ms de un siglo existe un debate sobre
si los trastornos psicticos son dicotmicos de los trastornos del humor o si son parte de un espectro de
enfermedad continuo desde psicosis hasta humor.
El modelo dicotmico de enfermedad va en la tradicin de Kraepelin y propone que:
" La esquizofrenia es una enfermedad crnica sin remisin con un pobre resultado y declive funcional.
" El trastorno bipolar es una enfermedad cclica con un mejor resultado y buena recuperacin de la
funcionalidad entre episodios.
Sin embargo, hay un intenso debate sobre cmo definir los lmites entre estas dos enfermedades. Una de las
propuestas es que los casos con solapamiento de sntomas y cursos de enfermedad intermedios pueden ser
considerados como un trastorno esquizoafectivo, tercera enfermedad.
Hoy en da, muchos definen este lmite con la idea de que incluso un atisbo de esquizofrenia es esquizofrenia. A
partir de esta perspectiva centrada en la esquizofrenia muchos casos de solapamiento de mana psictica y
depresin psictica podran considerarse como formas de esquizofrenia, o trastornos esquizoafectivos como una
forma de esquizofrenia con sntomas afectivos.
Compitiendo con el modelo dicotmico est el punto de vista que defiende que incluso un atisbo de perturbacin del
humor, es un trastorno del humor.
Los que defienden el modelo dicotmico sealan que los tratamientos para la esquizofrenia difieren de los empleados
para el trastorno bipolar, dado que el litio raramente resulta til en la esquizofrenia y los anticonvulsivos
estabilizadores del humor tienen una eficacia limitada para los sntomas psicticos en esquizofrenia y quiz solo
como agentes de refuerzo. Los tratamientos para los trastornos esquizoafectivos pueden incluir tanto tratamientos
para la esquizofrenia como tratamientos para el trastorno bipolar.
El modelo de enfermedad continua propone que:
" Los trastornos psicticos y del humor son manifestaciones de un complejo conjunto de trastornos que se
expresa a travs de un espectro, con la esquizofrenia en un extremo y en el otro extremo trastornos del
humor/bipolares, con trastorno esquizoafectivo en el medio, combinando caractersticas de sntomas
positivos de psicosis con episodios maniacos, hipomaniacos, o depresivos.
La genmica moderna sugiere que el espectro no es una enfermedad nica, sino un complejo de cientos o miles, de
enfermedades diferentes, con solapamiento gentico, epigentico y de biomarcadores, as como solapamiento de
sntomas clnicos y resultados funcionales.
Los que defienden un modelo continuo sealan que los tratamientos para la esquizofrenia se solapan en gran
medida con los del trastorno bipolar, dado que los antipsicticos atpicos de 2 generacin son efectivos en los
sntomas positivos de la esquizofrenia y en la mana y la depresin psictica, y tambin lo son en la mana no
psictica y en la depresin bipolar y depresin unipolar. Estos mismos antipsicticos atpicos son efectivos para
el espectro de sntomas en trastornos esquizoafectivos.
En el modelo de enfermedad continua, la esquizofrenia puede ser vista como el extremo de un espectro de gravedad
de trastornos del humor y no una enfermedad que no est relacionada con un trastorno del humor. El trastorno
esquizoafectivo sera una forma ms leve de la enfermedad con menos caractersticas psicticas graves y
caractersticas de humor ms graves.

1 Ness Uned

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1. El Debate sigue Abierto
A. Bipolar I (1,5)
Aunque los pacientes con hipomana prolongada o recurrente sin depresin no son formalmente diagnosticados
como trastorno bipolar II, son definitivamente parte del espectro bipolar y podran beneficiarse del uso de
estabilizadores del humor que han sido estudiados mayormente en el trastorno bipolar I. Esos pacientes a menudo
terminarn desarrollando un episodio depresivo mayor y su diagnstico entonces cambiar a trastorno bipolar II, pero
entre tanto pueden ser tratados para hipomana.
B. Bipolar II (2,5)
Pacientes ciclotmicos que desarrollan episodios depresivos mayores. Muchos pacientes ciclotmicos son
simplemente considerados malhumorados y no consultan a profesionales hasta que experimentan un episodio
depresivo pleno. Es importante reconocer a los pacientes situados en esta parte del espectro bipolar porque el
tratamiento de sus episodios depresivos mayores con antidepresivos en monoterapia puede provocar un aumento de
las oscilaciones anmicas e incluso inducir un episodio maniaco pleno, de la misma manera que puede suceder en
pacientes bipolares I o II con episodios depresivos.
C. Bipolar III (3,0)
Pacientes que desarrollan un episodio maniaco o hipomaniaco con un antidepresivo se suelen denominar
bipolar III. De acuerdo con los criterios diagnsticos formales, sin embargo, cuando un antidepresivo provoca mana o
hipomana, el diagnstico no es de trastorno bipolar sino de trastorno del humor inducido por sustancias. Muchos
expertos no estn de acuerdo con esta designacin y creen que los pacientes que tienen una respuesta maniaca o
hipomaniaca a un antidepresivo tienen un trastorno del espectro bipolar. La denominacin bipolar III es para recordar
a los clnicos que estos pacientes no son buenos candidatos para monoterapia antidepresiva.
D. Bipolar III (3,5)
Trastorno bipolar asociado al abuso de sustancias. Aunque algunos de estos pacientes pueden utilizar sustancias
de abuso para tratar episodios depresivos, otros han experimentado previamente mana espontnea o inducida por
drogas y toman sustancias de abuso para inducir mana.
E. Bipolar IV (4,0)
Es la asociacin de episodios depresivos con un temperamento hipertmico preexistente (euforia, afectividad
excesiva, verborrea, exaltacin). Los pacientes con hipertimia son a menudo personas alegres, optimistas,
productivas, individuos exitosos cuya personalidad ha permanecido estable durante aos, pero que de pronto pueden
sufrir una depresin severa. En estos casos, puede ser til vigilar la necesidad de otro tratamiento aparte de la
monoterapia antidepresiva, si el paciente no responde a dicha terapia o desarrolla delacin rpida, hipomana, o
estados mixtos en respuesta a los antidepresivos. Aunque no tengan un trastorno bipolar formal, pueden responder
mejor a los estabilizadores del humor.
F. Bipolar V (5,0)
Es la asociacin de depresin con hipomana mixta. Los diagnsticos formales de los estados mixtos requieren la
expresin completa de mana y depresin simultneamente. En la prctica clnica, sin embargo, muchos pacientes
deprimidos pueden tener sntomas adicionales compatibles solo con hipomana o sntomas maniacos leves. Se
debate si debera haber una categora diagnstica separada para depresin con hipomana subumbral; algunos
expertos creen que ms de la mitad de los pacientes con depresin mayor tambin tienen una historia de hipomana
subsindrmica de por vida, y que tienen muchas ms posibilidades de progresar hasta un diagnstico bipolar formal.
El hecho de que un paciente est deprimido no significa que deba iniciar tratamiento antidepresivo. Los pacientes con
estados mixtos de depresin y mana sern particularmente vulnerables a la induccin de activacin, agitacin,
delacin rpida, disformia, hipomana, mana o conducta suicida al ser tratados con antidepresivos sin el uso
simultneo de un estabilizador del humor o un antipsictico atpico.
G. Bipolar VI (6,0)
Representa la bipolaridad en el contexto de una demencia, donde puede ser errneamente atribuida a sus
sntomas conductuales, en lugar de ser reconocida como un humor comrbido y tratado con estabilizadores del
humor e incluso con antipsicticos atpicos.
o

La conclusin ms importante de esta exposicin es que no todos los pacientes con depresin tienen un trastorno depresivo
mayor que requiere tratamiento con monoterapia antidepresiva, y que hay otros muchos tipos de trastorno del humor dentro
del espectro bipolar, aparte de los trastornos bipolares I y II.

2 Ness Uned

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! Neurotransmisores y circuitos en los trastornos del humor
3 neurotransmisores principales han sido implicados tanto en la fisiopatologia como en el tratamiento de los
trastornos del humor. Se trata de la norepinefrina (noradrenalina), la dopamina y la serotonina, y comprenden lo
que a veces se denomina sistema de neurotransmisin monoaminrgico. Estas 3 monoaminas a menudo
funcionan conjuntamente. Muchos de los sntomas de los trastornos afectivos implican en teora disfuncin de
varias combinaciones de estos 3 sistemas. En esencia, todos los tratamientos conocidos para los trastornos del
humor actan sobre uno o ms de estos tres sistemas.

1. Neuronas Noradrenrgicas
1) La norepinefrina (NE) es sintetizada o producida a partir del precursor aminocido tirosina, que es
transportado desde la sangre al sistema nervioso mediante una bomba de transporte activo.
2) Una vez dentro de la neurona, intervienen sobre la tirosina una secuencia de 3 enzimas, la primera de las cuales
es la tirosina hidroxilasa (TOH), que es la enzima limitadora de la velocidad de la reaccin y tambin la ms
importante en la regulacin de la sntesis de NE.
3) La tirosina hidroxilasa convierte al aminocido tirosina en di-hidroxi-fenilalanina (DOPA).
4) Despus, acta la segunda enzima, la
dopa descarboxilasa (DDC), que
convierte la DOPA en dopamina (DA).
La DA es por s misma un
neurotransmisor
en
neuronas
dopaminrgicas. Sin embargo, en las
neuronas NE la DA es solo un precursor
de la NE.
5) La tercera y ltima enzima sintetizadora
de NE, la dopamina beta hidroxilasa
(DBH), convierte la DA en NE. La NE es
entonces almacenada en paquetes
sinpticos hasta que es liberada por un
impulso nervioso.

Sntesis de la Noradrenalina (NE) Viene de la Dopamina (Catecolaminas)

Fenilalanina

Tirosina

Tirosina (Enzima Tirosina Hidroxilasa TOH)

DOPA (Enzima Dopa Descarboxilasa DDC)

TRY
TOH

DBH
DOPA
DDC

WMAT2

Dopamina
DBH (Dopamina Beta Hidroxilasa)
Noradrenalina

La NE es enzimticamente destruida por la MAO (MAO B dentro y MAO A y B fuera) y COMT

La NE tiene un transportador -> NET a los receptores Alpha-1 (Post) , -2 (Pre y Post A, B, C ) y 1, 2 y 3
El receptor Alpha-2 puede ser Somatodendrtico (autorreceptor) y Presinptico frenando la liberacin.

2 enzimas metabolizadoras principales actan sobre la NE para transformarla en metabolitos inactivos:

o

La primera es la MAO - A o B, que se localiza en las mitocondrias de las neuronas presinpticas y en otras zonas.

La segunda es la COMT, la cual se cree que se localiza principalmente fuera del terminal nervioso presinptico.

La accin de la NE puede finalizar no solo mediante enzimas que la destruyan, sino tambin por medio de una
bomba de transporte de NE, que impide que la NE acte en la sinapsis aunque sin destruirla. De hecho, esta NE
desactivada puede volver a ser almacenada para ser utilizada de nuevo en un posterior impulso nervioso. La bomba
de transporte que acaba con la accin sinptica de la NE se denomina en algunas ocasiones transportador NE o
NET, y en otras, bomba de recaptacin de NE.
Esta bomba de recaptacin de la NE se localiza en el terminal nervioso presinptico noradrenrgico como parte
de la maquinaria presinptica de la neurona, donde acta como una aspiradora que se lleva la NE fuera de la
sinapsis, lejos de los receptores sinpticos, e interrumpe sus acciones sinpticas.
La neurona noradrenrgica es regulada por mltiples receptores de NE.
El transportador NET es un tipo de receptor, como el transportador
vesicular de monoaminas (VMAT2), que transporta NE en el citoplasma
de la neurona presinptica hasta las vesculas de almacenamiento. Los
receptores NE se clasifican 1, 2A, 2B o 2C, o como 1, 2 y 3.
Todos pueden ser postsinpticos, pero nicamente los receptores 2
pueden actuar como autorreceptores presinpticos.

Los receptores 2 regulan la liberacin de noradrenalina, de manera

que son llamados autorreceptores y se localizan tanto en el terminal
axnico (receptores terminales) como en el cuerpo celular (soma) y cerca
de las dendritas; de este modo, estos segundos receptores se denominan
receptores 2 somatodendrticos.

3 Ness Uned

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Los receptores presinpticos son importantes
porque tanto los 2 terminales como los
somatodendrticos son autorreceptores. Es decir,
cuando los receptores 2 presinpticos reconocen la
NE, interrumpen su liberacin.
As, los autorreceptores 2 presinpticos actan
como un freno de la neurona noradrenrgica,
causando tambin lo que se conoce como seal
reguladora de retroalimentacin negativa. La
estimulacin de este receptor (es decir, pisar el
freno) interrumpe la activacin neuronal. Esto
probablemente ocurre fisiolgicamente para impedir
una sobreestimulacin de la neurona noradrenrgica,
ya que puede detenerse ella misma una vez que la
tasa de activacin es demasiado alta y el
autorreceptor ha sido estimulado.
Los frmacos pueden no solo imitar el funcionamiento natural de la neurona noradrenrgica estimulando el receptor
2 presinptico, sino que los frmacos antagonistas de este mismo receptor tendrn el efecto de cortar el cable del
freno y aumentar la liberacin de NE.

2. Interacciones monoaminrgicas: regulacin NE de la liberacin de 5HT

1) La NE regula las neuronas noradrenrgicas por medio de los receptores 2.
2) La DA tambin regula las neuronas 5HT mediante los receptores D2.
3) La SE regula las neuronas serotoninrgicas mediante los receptores presinpticos 5HT1A y 5HT1B/D y 5HT3 y
los receptores postsinpticos 5HT7.
Cada una de las 3 momoaminas es capaz de regular su propia liberacin. Hay otras muchas formas de
interactuacin de estas 3 monoaminas para regularse entre s:
a) La SE (5HT) regula la liberacin de DA va receptores 5HT1A, 5HT2A y 5HT2C
b) La SE (5HT) regula la liberacin de NE va receptores 5HT2C
c) La SE (5HT) regula la DA y la NE va los receptores 5HT3
d) la NE regula las neuronas 5HT de forma recproca va receptores 1 (acelerador) y 2 son el freno.
o

Las neuronas NE del locus coeruleus viajan una corta

distancia hasta el rafe y all liberan NE sobre receptores 1
postsinpticos en los cuerpos celulares neuronales de 5HT.
Esto estimula directamente las neuronas 5HT y acta como
acelerador para su liberacin.

Las neuronas de NE tambin inervan los terminales

axnicos de las neuronas 5HT. Aqu, la NE es liberada
directamente sobre los receptores 2 postsinpticos que
inhiben las neuronas 5HT, actuando como freno de 5HT.

Qu accin de la NE predomine depender de qu extremo

de la neurona 5HT reciba ms entrada noradrenrgica en un
momento dado.
Hay muchas reas cerebrales donde las proyecciones 5HT, NE y
DA se solapan, creando oportunidades para las interacciones de
monoamina a travs del cerebro y en muchos subtipos diferentes
de receptores. Hay muchas vas interreguladoras e interacciones
de receptores conocidas entre los 3 sistemas neurotransmisores
monoaminrgicos de modo que puedan influir los unos sobre los
otros y cambiar la liberacin no solo de sus propios
neurotransmisores, sino tambin de otras monoaminas.

4 Ness Uned

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3. La Hiptesis Monoaminrgica de la Depresin.
La teora clsica acerca de la etiologa biolgica de la depresin hipotetiza que la
depresin se debe a una deficiencia de neurotransmisores monoaminrgicos.
Inicialmente, se produjo una gran discusin acerca de si exista una deficiencia ms
importante de norepinefrina (NE) o bien de serotonina (5HT), y la dopamina fue
relativamente dejada de lado. Actualmente, la teora monoaminrgica sugiere que
el sistema de neurotransmisin trimonoaminrgico en su conjunto puede ser
disfuncional en varios circuitos cerebrales, con diferentes neurotransmisores
implicados dependiendo del perfil sintomtico del paciente.
La conceptualizacin original era bastante simplista y basada en observaciones
acerca de que ciertos frmacos que disminuan estos neurotransmisores podan
inducir depresin, y adems, que todos los antidepresivos eficaces actuaban
estimulando uno o ms de los neurotransmisores monoaminrgicos. As, la idea era
que en ocasiones disminua la cantidad normal de neurotransmisores
monoaminrgicos quiz por un proceso patolgico desconocido, estrs o drogas
dando lugar a los sntomas de depresin.
Hoy en da no se dispone todava de evidencias directas que apoyen la
hiptesis monoaminrgica. Se han producido resultados mixtos y a veces
confusos, abriendo la puerta a la investigacin de mejores explicaciones del vnculo
potencial entre monoaminas y trastornos del humor.

4. La Hiptesis del Receptor Monoaminrgico y expresin Gnica.

Las hiptesis acerca de la etiologa de la depresin se ha trasladado desde los propios neurotransmisores
monoaminrgicos hacia sus receptores y los posteriores eventos moleculares que estos desencadenan, incluida la
regulacin de la expresin gnica y el papel de los factores del crecimiento. Tambin hay un gran inters puesto
sobre la influencia de la natura versus nurtura (naturaleza frente a crianza) en los circuitos cerebrales regulados
por monoaminas, especialmente lo que ocurre cuando se combinan cambios epigenticos por experiencias vitales
estresantes con la herencia de diversos genes de riesgo que pueden hacer a un individuo vulnerable a esos factores.
La hiptesis sobre la depresin de los receptores de los neurotransmisores monoaminrgicos plantea que una
anomala en dichos receptores lleva a la depresin: El agotamiento de neurotransmisores causa una
regulacin compensatoria al alza de los receptores postsinpticos de dichos neurotransmisores. En general,
tambin falta evidencia en este sentido.
Los estudios post mortem generalmente muestran un incremento en el nmero de receptores de serotonina 2 en el
crtex frontal de pacientes que se han suicidado. Adems, algunos estudios de neuroimagen han identificado
anomalas en los receptores serotoninrgicos de pacientes deprimidos. No existen evidencias claras y convincentes
de que la deficiencia monoaminrgica justifique la depresin (no existe un dficit monoaminrgico real) y tampoco
de que las anomalas en los receptores monoaminrgicos justifiquen la depresin.
Ahora la investigacin vuelve sobre la posibilidad de que en la depresin puede
haber una deficiencia de la seal de transduccin del neurotransmisor
monoaminrgico y su neurona postsinptica que ocurre en presencia de
cantidades normales de neurotransmisor y receptor. As, el hipottico problema
molecular en la depresin podra residir en: los eventos moleculares distales
al receptor, en el sistema de cascada de transduccin de la seal y en la
expresin gnica. La hiptesis neurotrfica de la depresin establece que
estara provocada por una reduccin de la sntesis de protenas implicadas en la
neurognesis y la plasticidad sinptica. El descenso de sus niveles podra
contribuir a una atrofia o prdida celular. Las monoaminas pueden aumentar la
disponibilidad de BDNF iniciando cascadas de transduccin de seal que dan
lugar a su liberacin. As, si los niveles de monoamina son bajos, entonces los
niveles de BDNF podran ser bajos.

! Estrs y depresin
1. Estrs, BDNF y atrofia cerebral en depresin
Un mecanismo que ha sido propuesto como el lugar de un posible fallo en la transduccin de la seal desde los
receptores monoaminrgicos es el gen objetivo del factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF). Bajo estrs, el
gen del BDNF puede quedar reprimido.

5 Ness Uned

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El estrs puede reducir los niveles de 5HT y puede
aumentar (de manera aguda), y agotar, tanto la NE como
la DA. Estos cambios junto con cantidades deficientes
de BDNF pueden dar lugar a la atrofia y posible
apoptosis de neuronas vulnerables en el hipocampo y
otras reas cerebrales como el crtex prefrontal.
Afortunadamente, parte de esta prdida neuronal es
reversible. Es decir, la restauracin de las cascadas de
transduccin de seal relacionadas con monoaminas a
cargo de antidepresivos puede aumentar el BDNF y otros
factores trficos y potencialmente, restaurar la sinapsis
perdidas.
En el hipocampo, no solo se puede potencialmente
restaurar la prdida sinptica sino que tambin es
posible que algunas neuronas perdidas sean incluso
reemplazadas por neurognesis.
Las neuronas del rea hipocampal y de la amgdala normalmente suprimen el eje hipotalmico-pituitarioadrenal (HPA), de modo que si el estrs provoca una atrofia de las neuronas hipocampales y de la amgdala, con
prdida de su input inhibitorio al hipotlamo, esto podra dar lugar a sobreactividad del eje HPA.
En depresin, las anormalidades del eje HPA han sido
constatadas desde hace tiempo, incluyendo:
o

Niveles elevados de glucocorticoides.

Insensibilidad del eje HPA a la inhibicin del

feedback.

Los glucocorticoides a altos niveles podran incluso

ser txicos para las neuronas y contribuir a su
atrofia bajo estrs crnico. Se estn ensayando
nuevos tratamientos antidepresivos que actan sobre los
receptores del factor de liberacin de corticotropina 1
(CRF-1), los receptores de vasopresina IB, y los
receptores glucocorticoides, en un intento por detener e
incluso revertir estas anormalidades del HPA en
depresin y otros trastornos psiquitricos relacionados
con el estrs.

2. Estrs y Entorno: Cunto es demasiado Estrs?

El cuerpo est construido para gestionar el estrs, y de hecho
una cierta cantidad de carga de estrs en huesos, msculos y
cerebro es necesaria para el crecimiento y funcionamiento
ptimo y puede incluso estar relacionado con el desarrollo de
resistencia a futuros factores de estrs. Sin embargo,
determinados tipos de estrs como el abuso infantil pueden
sensibilizar los circuitos cerebrales y hacerlos vulnerables ms
que resistentes.
Para pacientes con esos circuitos cerebrales vulnerables que
despus son expuestos a mltiples factores vitales de estrs
como adultos, el resultado puede ser el desarrollo de depresin.
As, la misma cantidad de estrs que sera manejada sin
desarrollar depresin en alguien que no ha sufrido abuso infantil,
hipotticamente, podra causar depresin en alguien con una
historia anterior de abuso infantil. Esto demuestra el impacto
potencial del entorno sobre los circuitos cerebrales. Muchos
estudios de hecho confirman que en mujeres que han sufrido
abuso de nias, la depresin puede detectarse hasta 4 veces
ms frecuentemente que en mujeres que no lo han sufrido. En
teora, los cambios epigenticos causados por estrs
ambiental crean alteraciones moleculares relativamente
permanentes en los circuitos cerebrales.

6 Ness Uned

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3. Estrs y Vulnerabilidad Gentica: Nacido con Miedo?
Los trastornos del humor son tericamente causados por una conspiracin entre muchos genes con vulnerabilidad y
muchos factores de estrs ambientales dando lugar a la descomposicin del procesamiento de informacin en
circuitos cerebrales especficos y as los diversos sntomas de un episodio depresivo mayor o maniaco. Existe un
gran solapamiento entre los genes considerados de vulnerabilidad gentica para la esquizofrenia y aquellos
considerados de vulnerabilidad gentica para el trastorno bipolar. Uno de los genes de vulnerabilidad para
depresin es el gen que codifica el transportador de serotonina o SERT (la bomba de recaptacin de serotonina),
que es el lugar de accin de los antidepresivos SSRI y SNRI.
El tipo de transportador de serotonina (SERT) con el que nacemos determina en parte si nuestra amgdala tiene ms
probabilidad de sobrerreaccionar ante caras que den miedo, si es ms probable que desarrollemos depresin cuando
nos exponemos a mltiples factores de estrs vitales y que probabilidad tendr nuestra depresin de responder a un
SSRI/SNRI o incluso si podemos tolerarlos.
Las caras de miedo pueden ser consideradas como una carga de estrs sobre la amgdala y sus circuitos y esto
puede ser visualizado empleando las tcnicas modernas de captacin de neuroimagen. Las personas con el
genotipo s del SERT tienen mayor probabilidad de desarrollar un trastorno afectivo cuando se exponen a
mltiples factores de estrs y podran tener atrofia hipocampal ms sntomas cognitivos y menos capacidad de
respuesta o tolerancia a tratamiento SSRI/SNRI. La exposicin a mltiples factores vitales de estrs puede causar
una sobreactividad y procesamiento ineficiente de informacin de cargas afectivas en la amgdala hasta convertirse
en un episodio depresivo mayor abierto, una interaccin de sus genes con el entorno (natura ms nurtura).
Por otro lado, el genotipo 1 del SERT es un genotipo ms resistente, con menos reactividad de la amgdala a
caras que dan miedo, menor probabilidad de descomponerse en un episodio depresivo mayor al exponerse a
mltiples factores de estrs vitales, as como mayor probabilidad de responder o tolerar SSRIs/SNRIs si
desarrollamos un episodio depresivo.
El hecho de tener el genotipo 1 o s del SERT tiene un peso escaso sobre el desarrollo de depresin mayor despus
de experimentar mltiples factores de estrs vitales y, por tanto, no se puede predecir quin tendr depresin mayor
y quin no. Sin embargo, este ejemplo s prueba la importancia de los genes en general y de los de las neuronas
serotoninrgicas en particular en la regulacin de la amgdala y en la determinacin de las probabilidades de
desarrollar depresin mayor bajo estrs.

! Sntomas y circuitos en la depresin

La hiptesis monoaminrgica de la depresin est siendo actualmente aplicada para determinar cmo el sistema de
neurotransmisin monoaminrgico regula la eficiencia de la informacin procesada en una amplia variedad de
circuitos neuronales que pueden ser responsables de mediar los distintos sntomas de la depresin.
Cada sntoma est hipotticamente asociado con informacin deficientemente procesada en diversos circuitos
cerebrales, con sntomas diferentes topogrficamente localizados en regiones cerebrales especficas.
No solo es posible localizar cada uno de los 9 sntomas catalogados para el diagnstico de un episodio depresivo
mayor en los circuitos cerebrales que tericamente
median estos sntomas, sino que la hipottica
regulacin trimonoaminrgica de cada una de
estas reas cerebrales puede tambin vincularse
con cada regin cerebral que inervan. Esto crea
un
conjunto
de
neurotransmisores
monoaminrgicos que regulan cada regin
cerebral
especfica
hipotticamente
disfuncional. La actuacin en cada regin con
frmacos
que
tengan
efecto
sobre
los
neurotransmisores relevantes, puede conllevar la
reduccin
de
cada
sntoma
individual
experimentado por un paciente especfico,
mediante el refuerzo de la eficiencia de la
informacin
procesada
en
los
circuitos
disfuncionales.
o

El afecto positivo reducido incluye tanto sntomas de humor deprimido como prdida de felicidad, alegra,
inters, placer, concentracin, energa, entusiasmo y autoconfianza. El aumento de la funcin DA y
posiblemente tambin de la funcin NE puede mejorar el procesamiento de la informacin en los circuitos que
regulan estos sntomas.

7 Ness Uned

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o

Por otro lado, el aumento del afecto negativo no solo incluye humor deprimido, sino tambin culpa, repulsin,
temor, ansiedad, hostilidad, irritabilidad y aislamiento. El refuerzo de la funcin serotoninrgica, y posiblemente
tambin de la funcin noradrenrgica, puede mejorar el procesamiento de la informacin en los circuitos que
tericamente regulan estos sntomas.

Los pacientes con sntomas de ambos grupos pueden requerir tratamientos de triple accin que potencien los
3 neurotransmisores monoaminrgicos.

! Sntomas y circuitos en la mana

El mismo paradigma general anterior puede aplicarse a la mana, aunque frecuentemente en la direccin opuesta y
en algunas reas superpuestas, pero tambin en algunas reas cerebrales diferentes a las de la depresin. Al igual
que en la depresin mayor, cada sntoma de mana tambin se asocia hipotticamente a un procesamiento
ineficiente de la informacin en varios circuitos cerebrales, con los diferentes sntomas topogrficamente
localizados en regiones cerebrales especficas.
Generalmente, el funcionamiento ineficiente en estos circuitos en la mana puede ser esencialmente lo opuesto a la
disfuncin planteada para la depresin, aunque la descripcin ms apropiada puede ser desafinado ms que
simplemente excesivo o deficiente, especialmente porque algunos pacientes pueden tener simultneamente
sntomas depresivos y maniacos. Sin embargo, los tratamientos de la mana normalmente reducen o estabilizan la
regulacin trimonoaminrgica de los circuitos asociados con los sntomas de la misma.

8 Ness Uned