2009

RAPPORT D‘ACTIVITÉ
 SOMMAIRE

5 Cellectis en bref

6 Le mot du Directeur général

8 Activités et marchés

10 Objectifs stratégiques

12 Portefeuille produits

15 1999 - 2009 : 10 ANS EN IMAGES

20 FAITS MARQUANTS 2009

21 Activités scientifiques

24 Propriété intellectuelle

25 Nouveaux contrats et accords de partenariat

26 LA SOCIÉTÉ

27 Gouvernance

28 Filiales

30 Ressources humaines et communication

32 ELÉMENTS FINANCIERS
INNOVATION
IT’S IN OUR DNA
CELLECTIS EN BREF

Pionnier de l’ingénierie des génomes, Cellectis conçoit

Pionnier de l’ingénierie des génomes au
et commercialise des outils innovants – les méga- niveau mondial

nucléases – permettant d’intervenir de façon maitrisée Créée en 1999, cotée sur le marché
Alternext de NYSE-Euronext à Paris depuis
sur l’ADN, au service de trois objectifs : comprendre, 2007

produire et soigner. Ces méganucléases ont des Chiffre d’affaires : €12.1 M

applications dans les domaines de la recherche, de la
bioproduction et de l’agriculture biotechnologique,
ainsi que dans le domaine thérapeutique.
(dont 80% à l’international)
Personnel : 85 personnes dont 32 PhD
3 filiales : Cellectis bioresearch,
Cellectis genome surgery, Ectycell

A ce jour, Cellectis a conclu plus de 50 contrats avec Applications: recherche et bioproduc-

tion, agriculture biotechnologique, santé
des laboratoires pharmaceutiques, des semenciers et humaine

des entreprises de biotechnologies du monde entier, Technologies principales : ingénierie des

génomes basée sur les méganucléases,
et signé plus de 20 partenariats en recherche académique. ingénierie des méganucléases

Fondée en 1999 par André Choulika et David Sourdive, Propriété intellectuelle : 60 brevets attri-

docteurs ès sciences, Cellectis a acquis dès sa création bués et plus de 200 demandes de brevets

des droits exclusifs sur un portefeuille de brevets Localisation : Région parisienne

de l’Institut Pasteur. Rodney Rothstein (Columbia

University) préside son conseil scientifique, composé
de scientifiques de renommée internationale.
Cellectis est cotée depuis 2007 sur le marché Alternext
de NYSE-Euronext à Paris et a bénéficié de plus de
70 millions d’euros de financements depuis sa création.
Tout en maintenant des objectifs de croissance
ambitieux, la société bénéficie d’une trésorerie très
solide grâce à l’augmentation des revenus provenant des
ventes de produits, de la production de méganucléases,
des partenariats et des accords de licences.
l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 5
LE MOT DU DIRECTEUR GÉNÉRAL

Et dire que tout a commencé avec une simple levure

En 2009, Cellectis a fêté 10 ans d’une croissance soutenue en recherche, développement, ap-
plication et commercialisation des méganucléases, les enzymes de reconnaissance de haute
spécificité qui constituent le cœur de notre activité. Ces « ciseaux à ADN » induisent des ac-
tions de « couper-coller » de séquences d’ADN à des emplacements précis dans des cellules
vivantes, ouvrant la voie à une multitude d’applications dans les domaines thérapeutique,
agricole, des biocarburants, etc. Notre technologie d’ingénierie des génomes, basée sur les
méganucléases, peut ainsi s’adapter à n’importe quel organisme vivant. Au cours de mes re-
cherches, j’ai réalisé que, si nous pouvions changer la spécificité de ces enzymes pour qu’elles
ciblent spécifiquement des sites choisis, nous aurions un outil puissant pour la chirurgie des
Dr André Choulika
génomes et un excellent point de départ pour une entreprise.

Avant d’aborder nos prochains objectifs, profitons de ce 10e anniversaire pour faire le bilan
de ce qui a été accompli. Grâce à une fidélité sans faille à notre vision initiale, nous menons
le marché mondial de l’ingénierie des génomes. Née dans la pépinière de l’Institut Pasteur de
la passion de trois scientifiques, Cellectis compte aujourd’hui près de 90 personnes. Grâce à
notre développement continu, nous sommes désormais en mesure d’étendre notre présence, y
compris par le biais d’acquisitions.

La société a été fondée en décembre 1999, mais ses origines remontent en fait à la fin des
années 1980. A cette époque, une équipe de chercheurs de l’Institut Pasteur, dont j’avais le
privilège de faire partie, a découvert les méganucléases, des enzymes qui favorisent le transfert
d’ADN chez Saccharomyces cerevisiae (levure). Peu de temps après, j’ai commencé à travailler
sur les rétrovirus et la recombinaison de l’ADN chez la souris. Nous avons exploré l’application
des méganucléases à des cellules de mammifères en intégrant, dans un de ces rétrovirus, le site
de reconnaissance de ces ciseaux à ADN que nous étudiions, et en testant l’effet de ces méga-
nucléases sur les cellules infectées. Et nous avons vu le virus disparaître. Nous étions parvenus à
désinfecter une cellule, ce qui révolutionnait notre conception des antiviraux.

L’aventure Cellectis a donc démarré fin 1999. En 2000, l’Institut Pasteur a signé avec Cellectis un
accord de licence exclusive pour six familles de brevets relatifs à la recombinaison homologue
et aux méganucléases. Cette même année, nous avons également été primés au Concours
national d’aide à la création d’entreprises de technologies innovantes organisé par le Ministère
de l’enseignement supérieur et de la recherche.

6 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

Le parcours de notre jeune société a été jalonné d’avancées notables. En 2002, malgré un con- « Cellectis est devenu le
texte économique difficile, nous avons sensiblement augmenté notre capital. En 2004, notre
siège s’est implanté dans le parc Biocitech de Romainville, et nous avons obtenu notre première leader du secteur de
avancée scientifique décisive en mettant au point la génération de méganucléases à échelle
industrielle, une étape cruciale dans la commercialisation de notre technologie. En janvier 2007, l’ingénierie des génomes
Cellectis a annoncé le succès de son introduction en bourse sur le marché Alternext de NYSE au plan international
Euronext à Paris. Nous avons alors levé 24,4 millions d’euros avec une demande des investis-
seurs d’environ six fois l’offre. A cette époque, les leaders industriels tels que Merck, Glaxo en restant fidèle à sa
SmithKline, Shire, BASF Plant Science et Limagrain, ont commencé à comprendre le potentiel
de notre technologie. Depuis, notre activité n’a cessé de progresser.
vision initiale. »
Et voilà, 10 ans ont passé et cette 10è année s’est révélée riche en réalisations majeures. Notre
filiale Cellectis bioresearch, qui commercialise des kits de recherche et de production, a lancé
cinq nouveaux produits. Cellectis genome surgery, notre filiale spécialisée dans les solutions
thérapeutiques, a obtenu des résultats convaincants établissant le potentiel des méganucléases
en tant qu’antiviraux. Nous avons créé Ectycell, dédiée aux applications industrielles des cellules
souches, augmenté notre capital de 22 millions d’euros et signé, avec le leader de l’agriculture
biotechnologique Monsanto, un important contrat de recherche et développement avec accord
commercial, notre plus gros contrat à ce jour.

Pour ces succès, et pour tous ceux qui ont ponctué l’histoire de Cellectis, nous devons saluer
l’engagement sans faille de nos collaborateurs, indissociable de la réussite de notre entreprise.
A tous les niveaux, dans tous les services – de la recherche à la comptabilité en passant par le
Conseil d’administration – tous ceux qui travaillent avec nous ont fait preuve d’une fidélité et
d’un dévouement incomparables, dont nous leur sommes à jamais reconnaissants, notamment
dans la perspective des défis qui nous attendent. Et notre course effrénée à l’innovation ne doit
pas nous faire oublier que nous avons su faire d’une simple levure de boulanger un magnifique
outil qui va permettre d’améliorer la santé et le bien-être des hommes dans les années à venir.

André Choulika, Directeur général

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 7

ACTIVITÉS ET MARCHÉS

Depuis sa création, Cellectis a accordé des sous-licences

sur son portefeuille de propriété intellectuelle basé
sur les méganucléases et la recombinaison homologue.
Ce portefeuille est composé des licences initialement
concédées par l’Institut Pasteur et de brevets appartenant
en propre à Cellectis.
Applicables à tout type d’ADN (humain, animal, végétal, viral et bactérien) et à tout gène
d’intérêt, les technologies conçues et maîtrisées par Cellectis permettent de libérer ou de
restaurer le potentiel de l’ADN avec un très large spectre d’applications :

• En santé humaine : remplacement d’un gène déficient par un gène fonctionnel (maladies
monogéniques comme les myopathies ou l’hémophilie), élimination d’ADN viral persistant (vi-
rus du sida, de l’hépatite B ou de l’herpès) et création de lignées de cellules souches dotées de
caractéristiques particulières. Cellectis s’implique notamment dans la recherche et le dévelop-
pement de solutions thérapeutiques aux côtés de l’Association Française contre les Myopathies
(AFM), de l’hôpital Necker-Enfants malades ou encore de l’Institut de la vision.

• En agriculture biotechnologique : amélioration de certaines propriétés de plantes cultivées par

remplacement, ajout, suppression de gènes choisis ou par modulation de leur expression. Cinq
des plus grands semenciers internationaux utilisent déjà les technologies Cellectis : BASF, Bayer
Cropsciences, Pioneer, Limagrain et Monsanto.

• En recherche et en bioproduction : au travers de sa filiale Cellectis bioresearch, l’entreprise

commercialise ses kits cGPS® (cellular Genome Positioning System) et cGPS® Custom, adaptés
à la modification de lignées cellulaires in vitro.

8 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

Les principaux outils biotechnologiques développés par Cellectis s’appuient sur les propriétés « Toute industrie travaillant sur
des méganucléases, des ciseaux moléculaires naturels qui permettent de couper l’ADN à un
endroit très précis, propre à chaque méganucléase. Une fois la coupure réalisée, il est possible des organismes vivants – qu’il
de retirer, d’intégrer ou de substituer une portion d’ADN de façon toute aussi précise. Cellectis
détient les droits d’exploitation exclusifs de neuf familles de brevets délivrés et de demandes de s’agisse d’animaux, de plantes
brevets de l’Institut Pasteur portant sur les technologies sous-tendant ce mécanisme, notam- ou de micro-organismes –
ment la recombinaison homologue. A ce jour, Cellectis détient en propre une soixantaine de
brevets délivrés, son portefeuille comprenant plus de 260 brevets et demandes de brevet en représente un marché potentiel
cours d’examen, incluant les droits liés à Vectocell®, une plateforme technologique acquise en
2009 par Cellectis (voir page 24). pour Cellectis. »
Marc Le Bozec, Directeur financier
Cellectis conçoit et produit chaque année plusieurs dizaines de méganucléases à spécificités
modifiées. Construites sur mesure pour les chercheurs et ingénieurs des laboratoires publics
et privés ainsi que pour des clients industriels, elles permettent d’intervenir de façon maîtrisée,
rapide, sûre et reproductible sur la portion d’ADN ciblée. Ces collaborations, accompagnées
d’un programme actif d’accords de licences et d’un catalogue de produits commercialisés en
rapide expansion, ont permis de consolider les revenus de Cellectis. Cellectis prévoit de com-
mercialiser de nombreux autres produits pour la recherche en 2010 et d’atteindre un équilibre
financier stable en 2011 ou 2012.

Le premier « couper-coller » qui fonctionne in vivo

Les méganucléases sont des ciseaux qui coupent l’ADN en un site unique, créant une ouverture qui
permet de provoquer une délétion de séquence, une insertion et/ou une correction.

Cellule Chromosome Méganucléase

“Couper”

“Coller”

Taille du génome ADN coupé avec une spécificité

2 500nm

humain: 6,4 milliards exceptionnelle suivi de

de bases (G, A, T, C) réparation/insertion d’ADN

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 9

OBJECTIFS STRATÉGIQUES

Depuis sa création, Cellectis est animée par un seul

objectif : s’imposer comme le leader du marché
de l’ingénierie des génomes. Cela peut sembler simple,
mais ce modèle économique n’existait pas il y a 10 ans.
Aujourd’hui, nous sommes fiers d’avoir mis en place ce modèle qui continuera à nous soutenir
à l’avenir dans notre rôle de précurseur de ce marché. Pour atteindre cet objectif, nous devons
relever des défis de plusieurs ordres.

Les résultats scientifiques sont classés et protégés. Optimiser la technologie existante et innover

Notre stratégie financière repose tout d’abord sur l’optimisation de notre technologie, à partir
de celles pour lesquelles l’Institut Pasteur nous a accordé une licence exclusive, afin de maxi-
miser sa rentabilité. Dans ce but, nous offrons à nos partenaires l’accès à notre plateforme
d’ingénierie et à nos brevets de recombinaison homologue et privilégions la monétisation de
notre propriété intellectuelle.

Pour assurer notre croissance, nous œuvrons à créer, développer et commercialiser de nou-
veaux produits, à l’image des six kits de recherche clés en main innovants lancés par notre filiale
Cellectis bioresearch depuis 2008.

Dans cette démarche, nous étudions toutes les opportunités de valoriser notre technologie
dans le but non seulement que d’autres soient capables de générer des produits utiles et com-
mercialisables, mais également pour parvenir nous-mêmes à identifier ces produits et à les
générer. Pour ce faire, nous créons des filiales dédiées à des domaines stratégiques, allant de la
santé aux applications en recherche académique.

Viser l’excellence dans des domaines divers

La stratégie poursuivie par Cellectis consiste à diversifier ses marchés de façon sélective afin
de générer des revenus à court, moyen et long termes.

• Exploiter les technologies actuelles

Afin de positionner nos outils de recherche comme une nouvelle référence en matière de
recombinaison de l’ADN, nous commercialisons nos technologies auprès d’acteurs industriels
et académiques. Nous souhaitons être sur tous les marchés innovants.

10 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

• Développer des partenariats solides « Nous voulons
En plein essor, le secteur de l’agriculture biotechnologique investit massivement dans des
technologies destinées à développer des espèces végétales à la fois comestibles, faciles à être là où démarre
cultiver, respectueuses de l’environnement et offrant une forte valeur ajoutée aux consom-
mateurs par rapport aux plantes classiques. La technologie que nous proposons répond l’innovation. »
parfaitement à ces attentes. David Sourdive, Vice-Président exécutif,
Développement corporate
• Investir dans l’avenir
Le domaine thérapeutique, et notamment la guérison de maladies génétiques ou d’infections
virales, représente peut-être le principal potentiel de croissance pour Cellectis, même s’il reste
beaucoup de chemin à parcourir. En effet, ce type de recherche nécessite de efforts importants,
tant en termes de temps que d’investissement financier. Toutefois notre technologie commence
à porter ses fruits en produisant des preuves de concept et des résultats concrets qui confirment
son incroyable potentiel dans le domaine de la médecine moléculaire.

Favoriser la recherche

Cellectis a su exploiter sa position de leader. Il lui faut aujourd’hui conforter cette position en in-
vestissant dans la recherche amont sur l’ingénierie des génomes. Nos chercheurs font progress-
er nos connaissances des méganucléases, qui constituent le fondement de notre technologie.

Outre la recherche de pointe, l’association des méganucléases à d’autres technologies représen-

te une voie critique pour la croissance de Cellectis, principalement à des fins de vectorisation,
pour introduire les méganucléases in vivo dans certaines cellules.

Renforcer la croissance en misant sur l’avenir

Notre stratégie financière globale passe par la constitution d’une solide base de capitaux pro-
pres. Dans ce but, nous devons renforcer notre croissance interne et externe. Ces dernières an-
nées, nous avons fondé trois filiales, chacune dédiée à un marché spécifique, tout en explorant
d’autres axes de croissance prometteurs.

Notre stratégie à long terme dépend de la croissance de notre groupe, y compris la croissance
externe. C’est la raison principale pour laquelle nous avons levé 22 millions d’euros en octobre
2009. Nous cherchons activement à nous développer par croissance interne et à acquérir des
sociétés dont l’activité serait complémentaire de la nôtre afin d’accélérer notre développement.

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 11

 PORTEFEUILLE PRODUITS
« Cellectis commercialise
des produits, pas des services.
Nous avons choisi cette option
car elle présente un potentiel
commercial plus important et
permet de positionner Cellectis
de façon plus large comme
leader et fournisseur de techno-
logies qui changent la donne. »
Marc Le Bozec, Directeur financier
12 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009
Les produits de Cellectis sont des outils de ciblage génique.
Ils servent à modifier l’ADN d’une cellule vivante pour
améliorer la santé et le bien-être de l’Homme, au service
de trois objectifs : comprendre, produire et soigner.
Le but de la modification souhaitée peut être de:
• comprendre le mode de fonctionnement d’un gène donné
• créer des outils pour la recherche et le développement
• fabriquer des produits biologiques, tels que des protéines thérapeutiques et des anticorps
• améliorer les propriétés de certaines espèces de plantes
• traiter la cause de maladies dues à une perturbation du programme génétique
ou à une infection virale persistante
Notre portefeuille produits est issu de projets développés par Cellectis et ses filiales, ainsi que
de projets collaboratifs, notamment dans le domaine de l’agriculture biotechnologique. Nos
efforts de recherche internes sont principalement voués à des programmes thérapeutiques, qui
comportent plus de risques mais offrent une forte valeur ajoutée à long terme.
Nous nous consacrons également à l’élaboration d’outils de recherche et de production utilisant
nos méganucléases et destinés aux laboratoires académiques et industriels. Ces outils présen-
tent un cycle de développement court, peuvent générer des revenus rapidement et optimisent
l’exposition de la marque sur le plan international.
Kits de méganucléases
Cellectis bioresearch fait figure de référence en matière d’intégration ciblée des gènes en pro-
posant les kits cGPS® (cellular Genome Positioning Systems) et cGPS® Custom, des produits
permettant à l’utilisateur d’intégrer l’ADN de son choix directement à une adresse génomique
spécifique. Cette filiale commercialise actuellement six kits, dont cinq ont été lancés en 2009,
une année particulièrement productive.
L’intérêt de notre technologie ciblée par rapport aux méthodes d’intégration aléatoire tradi-
tionnelles qui insèrent un gène au hasard dans le génome, souvent de façon transitoire, est de
permettre d’obtenir des résultats entièrement prévisibles – une copie unique du gène d’intérêt
est intégrée de façon stable en un même site du génome à chaque fois – et donc reproductibles.
Les kits cGPS® et cGPS® Custom offrent également un gain de temps considérable puisqu’un
processus qui nécessitait parfois six à 18 mois peut désormais être achevé en seulement quatre
semaines.
l
Ces kits possèdent trois applications :
1. Production de matériels biologiques : l’intégration d’un gène dans une cellule permet à
cette dernière d’exprimer une protéine d’intérêt, telle qu’un biomédicament, ou autorise
l’ingénierie de voies post-traductionnelles
2. Criblage de médicaments : la modification d’une lignée cellulaire dans le but de lui faire
exprimer un récepteur propre à une maladie, par exemple, favorise le criblage de candidats
médicaments
3. Génomique fonctionnelle : il est désormais possible de comparer deux gènes, d’identifier
le rôle d’un gène donné ou d’un ensemble de gènes ou encore de tirer parti d’une
expression stable du shRNA à des fins de recherche

Chaque kit cGPS® contient une méganucléase vectorisée et une lignée de cellules de mammi-
fère contenant un site de reconnaissance pour cette méganucléase, et permet de réaliser 10 Un des kits commercialisés par Cellectis bioresearch.
expériences :
• cGPS CHO-K1: ce kit utilise les cellules CHO pour l’expression de cibles thérapeutiques
et l’étude du fonctionnement des gènes.
• cGPS CHO-K1 Duo: permet l’intégration ciblée en deux sites génomiques distincts dans des
cellules CHO. Ce kit convient parfaitement à l’expression de protéines multimériques et à la
mise en place de systèmes d’expression inductibles.
• cGPS CHO-S Cemax®: la lignée cellulaire idéale lorsque des titres élevés en protéines sont requis.
• cGPS NIH3T3: kit ciblant la lignée cellulaire murine NIH3T3.

Quant aux clients qui souhaitent utiliser une lignée cellulaire de type sauvage particulière, ils
peuvent se tourner vers les solutions cGPS® Custom. Ces kits comprennent une méganucléase
ingénieriée par Cellectis pour modifier la séquence de son site de reconnaissance. Cellectis
enrichit continuellement la liste des lignées cellulaires personnalisables à l’aide de ses méganu-
cléases. Les produits actuellement disponibles sont :

• cGPS Custom CHO-K1: première méganucléase développée ciblant la lignée

cellulaire CHO d’origine.
• cGPS Custom HEK293: premier kit de recherche Cellectis pour lignées cellulaires humaines.

Méganucléases pour l’agriculture biotechnologique

Les méganucléases peuvent être ingénieriées pour devenir spécifiques de n’importe quelle espèce
de plante. Cellectis utilise ses technologies et expertises pour fournir aux semenciers des méga-
nucléases permettant de faire des modifications ciblées dans les génomes de plantes et de déve-
lopper la prochaine génération de plantes de culture de qualité. Les modifications qui apportent
de la valeur ajoutée aux plants existants comprennent l’empilement de gènes (gene stacking),
la suppression d’un gène (knock-out) ou la modulation de la fonction de certains gènes.

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 13

 Produits thérapeutiques

Cellectis genome surgery se consacre au développement de produits thérapeutiques humains

dont les composants actifs sont des méganucléases. Cette filiale s’attache au traitement de ma-
ladies génétiques, telles que l’anémie falciforme, les dystrophies musculaires et les immunodéfi-
ciences de type SCID, et de certaines infections virales, comme l’hépatite B, le Sida et l’herpès.

La structure de l’ADN, l’acide nucléique qui
contient l’information génétique.
Maladies génétiques : en absence de moyens efficaces pour traiter la cause de ces mala-
dies, la plupart des traitements existants se contentent d’en atténuer les symptômes. Cellectis
genome surgery développe actuellement, en partenariat avec l’Association française contre les
myopathies (AFM), des produits basés sur des méganucléases qui traiteraient certaines de ces
maladies, notamment l’anémie falciforme, la bêta-thalassémie, ainsi que les myopathies de
Duchenne et de Becker. Ce programme, financé à hauteur de 7,3 millions d’euros par l’AFM,
s’appuie sur la capacité d’une thérapie à base de méganucléases à corriger les mutations res-
ponsables de ces maladies héréditaires.

Infections virales : au cours de ses travaux sur les antiviraux, Cellectis genome surgery a obtenu,
en 2009, une preuve de concept de l’efficacité des méganucléases anti-HSV (virus Herpes sim-
plex) dans les cellules et a réuni des données préliminaires sur l’innocuité des méganucléases
antivirales vectorisées chez l’animal. La plupart des agents antiviraux neutralisent le cycle de
vie du virus à un stade donné, mais ne l’éliminent pas, contrairement aux méganucléases qui,
agissant tels des « ciseaux à ADN », sont capables d’exciser le virus des cellules et donc de le
détruire.

14 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

1999 – 2009:
10 ANS EN IMAGES
1999 – 2009: 10 ANS EN IMAGES

1999

2000

2001
Naissance de Cellectis. Obtention de la 1re licence Signature des 1ers accords
de brevets. de licence. Arrivée des 1ers robots.

L’équipe en 2000.

Les bâtiments d’origine, au sein de l’Institut Pasteur.

Modélisation
tridimensionnelle d’une
méganucléase fixée sur l’ADN.

16 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

2002

2003

2004
Création du Conseil scientifique, Ingénierie de la 1re méganucléase Installation à Romainville, dans le parc Biocitech.
sous la présidence du Pr François Jacob. synthétique hybride.

Une nouvelle étape

pour les screenings.

Les premiers Le rythme des

tests de screenings s’intensifie.
screening des
méganucléases.

Pr François Jacob, prix Nobel de médecine 1965,

est aujourd’hui Président honoraire du Conseil
scientifique de Cellectis.

Le parc Biocitech.

Le travail d’équipe est privilégié.

Le bâtiment Fleming,
siège de Cellectis.

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 17

2005

2006

2007
1re méganucléase à 1re publication scientifique Cellectis entre en bourse.
spécificité modifiée ingénierée montrant l’efficacité in vivo des
au laboratoire. méganucléases.

Représentation
tridimensionnelle d’une
méganucléase.

18 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

2008

2009
Naissance de Lancement du 1er Cellectis obtient son 58e brevet.
Cellectis bioresearch et kit cGPS® par Création d’Ectycell.
Cellectis genome surgery. Cellectis bioresearch.

Le « mur des brevets ».

Screening à haut débit.

L’équipe Cellectis aujourd’hui.

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 19

FAITS MARQUANTS 2009
ACTIVITÉS SCIENTIFIQUES
Cellectis a été fondée il y a
dix ans pour industrialiser
la mise au point et le déve-
loppement d’un système
artificiel capable de modifier
avec précision n’importe
quel site de n’importe quel
génome en exploitant
l’ensemble des possibilités
offertes par l’ingénierie des
génomes.
Pour y parvenir, il a fallu associer deux
technologies fondamentales mises au point
à l’Institut Pasteur : les méganucléases (des
protéines qui coupent l’ADN in vivo à des
sites précis) et la recombinaison homo-
logue (un processus naturel d’échange de
séquences d’ADN). Ces deux technologies
prises séparément présentent des applica-
tions limitées. D’une part, la piètre efficacité
de ciblage de la recombinaison homologue
limite son emploi direct à un nombre restreint
d’espèces (telles que la souris ou la levure)
et à la recherche académique. D’autre part,
le petit nombre de méganucléases naturel-
les ou ingénieriées disponibles permettait
uniquement de couper l’ADN au niveau de
quelques séquences prédéfinies, impliquant
d’industrialiser l’ingénierie des méganuclé-
ases pour étendre leurs séquences-cibles.
Cellectis a alors tiré parti de sa capacité à
ingénierer de nouvelles méganucléases spéci-
fiques de nouveaux sites choisis, pour mettre
au point la première technologie industrielle
d’ingénierie des génomes ciblée in vivo
par méganucléases, qui permet de couper
l’ADN en tout site prédéfini souhaité d’un
génome donné.
Cellectis est aujourd’hui leader mondial
dans ce secteur grâce à son portefeuille de
produits diversifié et en constante évolution,
à sa technologie de pointe (validée par de
nombreuses publications scientifiques,
dont cinq en 2009) et à sa stratégie solide
en matière de propriété intellectuelle.
Le mécanisme des méganucléases
L’ADN du génome d’une cellule peut être
endommagé notamment par les rayons X,
par des produits chimiques, par certaines
enzymes et même par des processus cou-
rants de la vie cellulaire (division cellulaire,
réplication de l’ADN, etc.). Mais les cellules
des espèces vivantes ont à leur disposition
un mécanisme très perfectionné capable de
réparer ces altérations du génome pour en
préserver l’intégrité.
Ce mécanisme endogène de protection
et de réparation des cellules constitue
l’élément fondamental des technologies
Cellectis, qui l’exploitent de manière
judicieuse pour introduire des modifications
ciblées de façon précise et rationnelle.
Pour réparer l’ADN, les organismes ont
notamment recours aux méganucléases,
un type particulier d’endonucléases ou de
« ciseaux à ADN », capable de couper un
chromosome en un site précis d’une cellule
vivante. Dans la nature, les méganucléases
proviennent des organismes unicellulaires,
tels que les bactéries, les levures, les algues
et certains organites de plantes.
Les méganucléases effectuent des opéra-
tions de type « couper-coller » à l’endroit
de leur séquence cible. Leur précision est
liée au fait qu’elles possèdent un site de re-
connaissance de 12 à plus de 32 paires de
base, n’apparaissant parfois qu’une seule
fois dans un génome.
L’importante spécificité des méganucléases
en fait des outils parfaits pour une chirurgie
précise du génome dans les cellules et
les organismes vivants. Cellectis a donc
exploité les atouts des méganucléases
en développant une méthode unique de
redéfinition des acides aminés intervenant
dans la reconnaissance de l’ADN. Nous
analysons ainsi la séquence d’ADN cible
à modifier et sélectionnons le meilleur
emplacement pour les sites cibles.
l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 21
Avancées décisives Réduction significative des temps
de production
La plateforme d’ingénierie Ces cinq dernières années, Cellectis a alimen-
té une base de données – l’Omégabase –
protéique de Cellectis, aujourd’hui plus de 20 000 méganucléases
caractérisées, que nos chercheurs ont exploi-
qui lui a permis d’atteindre tée afin d’améliorer l’ingénierie de nouvelles
en 2009 un taux de pro- méganucléases de manière significative.
duction de près de 100 En perfectionnant constamment ses
processus d’ingénierie des méganucléases,
nouvelles méganucléases Cellectis est parvenue, en 2009, à accroître
par an, répond aux besoins sensiblement l’efficacité de sa plateforme
technologique. Le temps nécessaire à la
d’applications très diverses, fabrication d’une nouvelle méganucléase a
été réduit de neuf à trois mois dans la plupart
allant des antiviraux à des cas. Ces progrès se sont traduits par
l’amélioration des récoltes une hausse de la capacité de production et
par le renforcement des normes de qualité.
en passant par les outils de
En 2009, nous avons franchi une étape
recherche et de production majeure en produisant 96 méganucléases de
et les molécules théra- haute spécificité, dépassant de loin l’objectif
de 20 fixé en début d’année. La livraison à
peutiques. De nombreux l’Association française contre les myopathies
(AFM) de la 40e méganucléase produite par
projets de recherche, dont Cellectis en 2009 marque le premier pas
certains sont développés vers une nouvelle classe de médicaments
qui permettrait de soigner la myopathie de
ici, ont porté leurs fruits Duchenne.
en 2009.
22 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l
Confirmation du potentiel de
« ciseaux à virus » des méganucléases
En 2009, notre équipe de R&D a obtenu les
premières données apportant la preuve de
concept du pouvoir antiviral des méganuclé-
ases. En effet, en plus de la possibilité de cor-
riger les mutations responsables de maladies
héréditaires, nous sommes capables, dans
certains cas d’infections virales, d’utiliser une
méganucléase pour débarrasser les cellules
d’un virus, par un mécanisme de « ciseaux à
virus ». La plupart des agents antiviraux
disponibles actuellement neutralisent le cycle
de vie d’un virus à un stade donné de son
adsorption ou de la synthèse d’ADN ou
d’ARN mais ne l’éliminent pas. Nos cher-
cheurs ont démontré que les méganucléases
pouvaient détruire directement un virus en
l’excisant du génome d’un organisme.
Coup d’œil sur le portefeuille de
méganucléases
Cellectis produit des méganucléases pour
une grande variété de cibles d’intérêts. Tout
au long de l’année 2009, nous avons enrichi
notre portefeuille de produits en le complé-
tant d’une multitude de nouvelles méganu-
cléases et de cinq kits cGPS® inédits, portant
à six le nombre de kits commercialisés (voir
p13). Aujourd’hui, Cellectis dispose de
méganucléases ciblant les génomes humain,
murin, de hamster, de plantes, de poisson et
de plusieurs virus.
Focus sur deux de nos publications
scientifiques
En 2009, Cellectis a publié dans des revues
scientifiques à comité de lecture, entre
autres, deux articles détaillant ses recherches
sur le traitement des immunodéficiences
héréditaires de type SCID, qui provoquent la
mort précoce des patients touchés en raison
de leur susceptibilité aux infections.
En juillet, Cellectis a annoncé la publication
de « Efficient Targeting of a SCID Gene by an
Engineered Single Chain Homing Endonu-
clease » dans Nucleic Acids Research. Cet
article est le premier à faire état de l’induc-
tion de ciblage d’un gène endogène par une
méganucléase ingénierée. La région ciblée
se trouvait dans le gène humain RAG-1,
dont l’inactivation entraîne un syndrome
d’immunodéficience sévère ou SCID. Le
ciblage génique induit par la méganucléase
a pu être observé dans 6 % des cellules
traitées, ce qui s’avère compatible avec une
application thérapeutique. D’autres études
seront menées avec ces méganucléases afin
de corriger les mutations des lignées cellu-
laires de patients atteints de SCID et donc
potentiellement de les guérir.
En août, les travaux de collaboration d’une
équipe de l’Institut de la santé et de la
recherche médicale (unité INSERM U768) et
de Cellectis ont fait l’objet d’une publication
intitulée « Reduced Immunoglobulin Class
Switch Recombination in the Absence of
Artemis » dans le magazine scientifique
Blood. Cet article portait sur l’implication du
gène Artemis dans la réparation des cassures
double brin de l’ADN, les mutations de
ce gène étant responsables de SCID. Les
chercheurs de l’INSERM et de Cellectis ont
développé des lignées de souris modèles
pour étudier ce type de maladie. Les résultats
ont confirmé que le gène Artemis jouait un
rôle dans la maturation des lymphocytes
B et T et dans la production des immuno-
globulines, composants majeurs du système
immunitaire adaptatif. Ce modèle permettra
de tester de nouvelles approches de traite-
ment des SCID, notamment par l’utilisation
de méganucléases.
Avancées des programmes
thérapeutiques
Des études pharmacocinétiques et de toxicité
ont été effectuées sur la protéine I-CreI et
sur des méganucléases anti-HBV vectorisées
avec AAV8. Aucune toxicité aiguë n’a été
détectée avec la protéine. Il semble que la
réponse immunitaire reste modérée vis-à-vis
du vecteur AAV, mais il est encore trop tôt
pour tirer des conclusions sur la toxicité de la
protéine vectorisée.
Publications en 2009
S. Grizot, J.C. Epinat, S. Thomas, A. Duclert,
S. Rolland, F. Pâques and P. Duchateau
« Generation of Redesigned Homing
Endonucleases Comprising DNA-Binding
Domains Derived From Two Different
Scaffolds »
Nucleic Acids Research, Advance Access,
published online December 21, 2009
P. Rivera-Munoz, P. Soulas-Sprauel,
G. Le Guyader, V. Abramowski, S. Bruneau,
A. Fischer, F. Pâques and J.P. de Villartay
« Reduced Immunoglobulin Class Switch
Recombination in the Absence of Artemis »
Blood, 2009 Oct 22, 114 (17): 3601-3609
R. Galetto, P. Duchateau and F. Pâques
« Targeted Approaches for Gene
Therapy and the Emergence of Engineered
Meganucleases »
Expert Opinion on Biological Therapy,
October 2009, 9 (10): 1289-1303
S. Grizot, J. Smith, F. Daboussi, J. Prieto,
P. Redondo, N. Merino, M. Villate,
S. Thomas, L. Lemaire, G. Montoya,
F.J. Blanco, F. Pâques and P. Duchateau
« Efficient Targeting of a SCID Gene
by an Engineered Single Chain Homing
Endonuclease »
Nucleic Acids Research, 2009, 37 (16):
5405-5419
J.P. Cabaniols, L. Mathis and C. Delenda
« Targeted Gene Modifications in Drug
Discovery and Development »
Current Opinion in Pharmacology, 2009,
9 (5): 657-663
l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 23
PROPRIÉTÉ INTELLECTUELLE

Le patrimoine de Cellectis en termes de Trophée INPI de l’Innovation

André Choulika, Directeur général et Michèle Paquier,
responsable Propriété Intellectuelle,
reçoivent le trophée INPI de l’Innovation.
propriété intellectuelle constitue l’un de ses
actifs les plus précieux. L’activité de notre
entreprise s’est fondée sur les familles
de brevets de l’Institut Pasteur relatives à
l’utilisation de la recombinaison homologue
et des endonucléases de type méganucléases
pour induire une recombinaison de l’ADN.
Depuis, nous avons développé un porte-
feuille propre particulièrement bien fourni.
Les brevets Cellectis relèvent de trois grandes
catégories : principes généraux, méganuclé-
ases et applications spécifiques et fabrication
de méganucléases modifiées.
En décembre 2009, Cellectis s’est vue
décerner le Trophée de l’Innovation pour
l’Île-de-France de l’Institut national de la
propriété industrielle (INPI).
Remis chaque année, ces trophées récom-
pensent les petites et moyennes entreprises
qui se développent grâce à leur politique
en matière d’innovation et qui utilisent la
propriété intellectuelle comme levier de
croissance.
Vectocell®

Fin 2009, Cellectis disposait de droits sur 53 En faisant l’acquisition de la technologie

familles de brevets, dont 58 brevets effectifs de transport intracellulaire Vectocell® en
et plus de 200 demandes. Pendant l’année septembre 2009, Cellectis a enrichi son por-
2009, Cellectis s’est vue accorder quatre tefeuille de propriété intellectuelle de neuf
nouveaux brevets et a déposé 15 demandes. familles de brevets.

Notre stratégie consiste à élaborer un porte- Vectocell® est une technologie basée sur un
feuille de propriété intellectuelle protégeant peptide qui permet de faire entrer des proté-
nos produits, leurs applications et le corpus ines et d’autres composants dans les cellules.
de connaissances technologiques associé. Elle a été développée à partir d’anticorps
humains pouvant être internalisés et peut
Evolution du portefeuille de propriété être employée pour optimiser l’efficacité de
intellectuelle de Cellectis candidats médicaments. Sa capacité à péné-
Nombre de brevets attribués à Cellectis par année trer de manière ciblée dans tout type de cel-
60 lules de mammifères – y compris les cellules
50
humaines – sans immunogénicité détectable,
40
lui confère un large spectre d’applications.
Selon Cellectis, la fusion de cette technologie
30
aux méganucléases la transformera en atout
20
indéniable pour la biothérapeutique et pour
10
bien d’autres domaines.
0
2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

En 2009, en plus de ses 58 brevets attribués, le portefeuille

de Cellectis comprend plus de 200 demandes de brevets.

24 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

NOUVEAUX CONTRATS ET PARTENARIATS
Monsanto
En septembre 2009, Cellectis a annoncé la
signature avec Monsanto d’un accord de
licence de recherche et commerciale non
exclusive pour sa technologie propriétaire de
méganucléases. L’accord prévoit le paiement
par Monsanto d’un droit d’entrée de trois
millions d’euros, d’un million d’euros au titre
d’investissement dans le capital de Cellectis
et de paiements pour chaque méganucléase
développée.
Par ailleurs, Cellectis est en droit d’exiger des
règlements à l’exécution de jalons (d’une
valeur de plus de 100 millions d’euros), ainsi
que des redevances sur certains traits com-
mercialisés par Monsanto.
L’accord avec ce leader de l’agriculture
biotechnologique, qui s’inscrit en véritable
moteur de découvertes du secteur agricole,
pourrait permettre d’étendre la diffusion
de la technologie d’ingénierie des génomes
de Cellectis et de la mettre en œuvre pour
développer la prochaine génération de
cultures de qualité. Il démontre la confiance
placée par Monsanto dans l’approche de
Cellectis.
Autres accords
• En mai, Cellectis a signé un accord de
licence non exclusive avec le groupe pharma-
ceutique Servier portant sur l’utilisation des
lignées cellulaires modifiées de Cellectis pour
faire du criblage à haut débit de médica-
ments. Ce contrat a concrétisé un partenariat
de recherche établi de longue date entre
les deux sociétés et devrait accélérer le
développement d’outils de criblage très per-
formants pour des cibles pharmaceutiques
innovantes.
• En juin, suite au succès de son programme
de recherche, le groupe coopératif inter-
national Limagrain a exercé son option pour
une licence commerciale non exclusive
d’exploitation de la méganucléase I-Scel dans
le but de développer ses produits agricoles.
• Toujours en juin, Cellectis bioresearch a
conclu un accord de licence avec le spécialiste
de la bioproduction Celonic AG pour sa
technologie brevetée CEMAX®, dont Cellectis
tirera parti pour développer ses produits.
Cellectis bioresearch a déjà utilisé cette tech-
nologie, après l’avoir optimisée, dans l’un de
ses kits de production mis sur le marché en
novembre 2009, cGPS® CHO-S Cemax®.
• En décembre, Cellectis bioresearch et
tebu-bio, fournisseur et distributeur de
réactifs de recherche biologique en Europe,
ont décidé de collaborer à la distribution des
kits de recherche de Cellectis bioresearch.
Cellectis bioresearch sera en charge de la
conception et de la production des kits
d’intégration ciblée de ses gammes cGPS® et
cGPS® Custom. tebu-bio sera chargé de la
distribution de ces kits aux laboratoires
de recherche dans toute l’Europe. tebu-bio
possède les droits exclusifs de distribution
pour les principaux pays d’Europe où il est
installé. Ce partenariat permet à Cellectis
bioresearch de pénétrer le marché de la
recherche académique, une cible majeure en
termes de nombres d’utilisateurs potentiels.
• En décembre, BASF Plant Science a
étendu son accord de licence non exclusive
d’utilisation de la technologie des méganu-
cléases de Cellectis. BASF Plant Science
exploitera les méganucléases développées
par Cellectis pour faire des modifications
ciblées sur des génomes de plantes.
• Enfin, en décembre, Bayer HealthCare,
le pôle santé du groupe Bayer, s’est vu
octroyer une licence d’utilisation de la
famille de brevets WO9011354 de Cellectis
traitant de la recombinaison homologue afin
d’introduire de nouvelles caractéristiques
dans le génome. Cette licence couvre toutes
les mises en œuvre de la technologie de
l’Institut Pasteur impliquant une recombi-
naison homologue en vue d’obtenir certains
animaux transgéniques et de les exploiter en
recherche pharmaceutique, dans le monde
entier, y compris au Japon.
l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 25
LA SOCIÉTÉ
GOUVERNANCE
Le Comité Exécutif de gauche à droite:
Dirk Pollet, PhD,
Directeur commercial
David J.D. Sourdive, PhD,
Vice-président,
Développement corporate
Frédéric Pâques, PhD,
Directeur scientifique
André Choulika, PhD,
Directeur général
Marc Le Bozec,
Directeur financier
Sylvie Delassus, PhD,
Directeur de la communication
Comité exécutif Conseil scientifique
Le Comité exécutif se compose de membres Mis en place en 2002, le Conseil scientifique
de la Direction de Cellectis qui mettent en comprend huit membres actifs nommés
œuvre la stratégie de l’entreprise et décident pour un an. Il a pour mission de définir
de ses activités quotidiennes. les grandes orientations scientifiques de
Cellectis et se réunit deux fois par an. Il
Conseil d’administration
soumet à l’équipe de Direction de Cellectis
Le Conseil d’administration définit la stra-
des méthodes et des stratégies visant à
tégie de l’entreprise et surveille les activités
atteindre les objectifs technologiques de
de Cellectis. Ses membres siègent pendent
l’entreprise. Il évalue le travail réalisé dans
une période de trois ans, et son Président
l’année et les résultats obtenus.
convoque des réunions lorsque cela s’avère
nécessaire ou souhaitable. Le Conseil d’ad-
Au 31 décembre 2009:
ministration s’est réuni sept fois en 2009.
Pr François Jacob, Président honoraire, PhD,
Au 31 décembre 2009:
Collège de France, Paris
Christian Policard, Président
Pr Rodney J. Rothstein, Président, PhD,
Martin Bitsch, MD Columbia University, New York, Etats-Unis
André Choulika, PhD, Pr Frederick W. Alt, PhD, Howard Hughes
Directeur général, Cellectis Medical Institute, Chevy Chase, Etats-Unis ;
Harvard Medical School, Boston, Etats-Unis
Alain Godard
Pr Bernard Dujon, PhD, Université Pierre et
Roger J. Hajjar, MD.,
Marie Curie (Paris VI) - Institut Pasteur, Paris
Représentant permanent de Kaminvest
Raffy Kazandjian Pr Alain Fischer, PhD, Hôpital Necker -
Enfants Malades, Paris
Richard C. Mulligan, PhD
Pr James E. Haber, PhD, Brandeis University,
David J.D. Sourdive, PhD, Vice-président,
Waltham, Etats-Unis
Développement Corporate, Cellectis
Pr Denis Pompon, PhD, Centre de géné-
Pascale Altier, Censeur, Représentant de
tique moléculaire, CNRS, Gif-sur-Yvette
l’Institut Pasteur
Pr José-Alain Sahel, Hôpital des Quinze-
Au cours de l’année 2009, AGF Private Equity
Vingts, Paris
a pris la décision de se retirer du Conseil
d’administration de Cellectis. Nous sou- Pr Luis Serrano, PhD, Centre pour la régula-
haitons vivement remercier Thierry Laugel, tion génomique (CRG), Barcelone, Espagne
son représentant, pour son implication et le
superbe travail qu’il a effectué à ce poste.
Nous avons beaucoup apprécié sa collabora-
tion durant ces années.
l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 27
 FILIALES
« La chirurgie du génome
vise à s’attaquer à la cause d’une
maladie et à guérir le patient,
plutôt qu’à en traiter
simplement les symptômes. »
Frédéric Pâques, Directeur scientifique
28 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009
Ces deux dernières années, Cellectis a créé trois filiales dont
la mission est d’étendre le spectre des applications de notre
technologie dans le secteur industriel qui leur est attribué.
Toutefois, la recherche et le développement technologiques,
notre plateforme et notre base de méganucléases, ainsi
que notre propriété intellectuelle demeurent les activités
centrales de Cellectis.
Cellectis genome surgery
Cellectis genome surgery est dédiée au développement d’approches thérapeutiques innovantes
utilisant les méganucléases pour traiter des maladies génétiques, des cancers et des infections
virales persistantes.
Cette filiale s’emploie à soigner les patients atteints d’affections sévères résistant aux traite-
ments classiques. Sa thérapie prospective cible la séquence d’ADN responsable de la maladie,
qui peut être d’origine innée (maladie génétique) ou acquise (infection virale, cancer).
Cellectis genome surgery a pour mission de répondre à des besoins médicaux non satisfaits
et ainsi de redonner de l’espoir aux patients. L’approche de la chirurgie du génome vise à
s’attaquer à la cause d’une maladie et à guérir le patient, plutôt qu’à en traiter simplement les
symptômes.
En 2009, Cellectis genome surgery a franchi des étapes décisives en réunissant les données pré-
liminaires allant dans le sens d’une preuve de concept du pouvoir antiviral des méganucléases
contre le VIH ou les virus de l’hépatite B ou de l’herpès, par exemple.
Depuis sa création en juin 2008, Cellectis genome surgery a collaboré avec des équipes aca-
démiques et des cliniciens du monde entier pour que ses recherches aboutissent à des traite-
ments médicaux efficaces.
Cellectis bioresearch
Fondée en 2008, Cellectis bioresearch développe et commercialise des kits de recherche et de
production afin de rendre l’ingénierie des génomes accessible aux entreprises et aux chercheurs
en biologie à l’échelle internationale. Cette filiale propose des solutions « clés en main » per-
l
mettant aux biologistes de maîtriser la conception de leurs outils de travail quotidiens, comme
des lignées cellulaires représentatives d’un organe ou d’un tissu, sain ou malade.

Cellectis bioresearch vend des produits prêts à l’emploi extrêmement faciles d’utilisation pour
les nouveaux utilisateurs.

Les kits constituent un moyen simple et efficace d’exploiter les technologies Cellectis basées sur
des méganucléases car ils contiennent une lignée cellulaire et une méganucléase. Ils permettent
d’intégrer un gène à un endroit très précis d’un génome. En 2009, Cellectis a lancé pas moins
de cinq nouveaux kits et envisage de faire encore mieux en 2010, son objectif à long terme
étant de généraliser leur acceptation et leur utilisation et d’en faire des outils d’ingénierie des
génomes incontournables.

Notre technologie a déjà percé le marché industriel. L’enjeu actuel pour Cellectis bioresearch est
de populariser ses produits dans la plupart des laboratoires de recherche génétique de par le
monde pour que les chercheurs, techniciens et ingénieurs puissent bénéficier de la technologie
des méganucléases.

Ectycell

Ectycell a été inaugurée en septembre 2009, elle est dédiée à la recherche et à la commercialisa-
tion, à usage industriel, des cellules souches. Elle se consacre pour l’instant au développement :

• d’outils de génération de cellules souches pluripotentes induites à partir de cellules adultes ;

• d’une différenciation reproductible fiable de cellules souches ;
• de banques de cellules pour le test de candidats médicaments.

Les cellules souches sont capables de se diviser ou de se renouveler à l’identique indéfiniment,

ainsi que de se différencier en une multitude de types cellulaires. A ce titre, elles pourraient
révolutionner la recherche et les soins médicaux.

Les technologies clés de Cellectis peuvent jouer un rôle majeur dans ce domaine. Ectycell
s’attaque notamment à la réduction du taux élevé d’attrition dans le développement des médi-
caments par la mise au point de tests précoces qui permettent de mieux envisager l’effet d’une
molécule sur l’organisme dans son ensemble ou sur une population génétiquement variée.
Ectycell pourrait également ouvrir de nouvelles voies dans le domaine de la médecine régénéra-
tive, plus particulièrement pour des pathologies de type Alzheimer ou Parkinson.

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 29

RESSOURCES HUMAINES ET COMMUNICATION

Répartition du personnel par catégorie

Depuis la création de Cellectis, qui comptait alors une poignée
Le pourcentage de salariés dans les départe-
d’employés (huit à la fin 2000), jusqu’à la fin 2009 où son effec-
ments scientifiques n’a cessé d’augmenter dans
les trois dernières années. tif atteint 85 personnes, nous avons privilégié l’instauration d’un
climat de bien-être et de libre expression, imprégné d’un esprit
25% d’innovation. Et pour que cette atmosphère nous accompagne
2007
dans notre développement, nous aspirons à optimiser la qualité
13%
63% et l’efficacité de l’environnement de travail de nos équipes.
La plupart des salariés de Cellectis travaillent dans les locaux du siège, situés sur le Parc
Biocitech, en région parisienne. L’infrastructure de pointe dont ils bénéficient se compose de deux
bâtiments et s’étend sur environ 5000 m2, dont 3700 m2 de laboratoire. Certains partenariats
18% impliquent, par ailleurs, le détachement occasionnel de collaborateurs dans des laboratoires
académiques.
3%
2008

79% Le principal actif de Cellectis : ses salariés

De façon générale, les salariés de Cellectis restent fidèles à l’entreprise, certains y travaillant
même depuis sa création. Près de la moitié des 30 premiers employés embauchés sont toujours
présents.
15%
5% Nos collaborateurs se distinguent par leur créativité et leur adaptabilité. Notre moteur n’est
2009 pas la technologie, mais ses applications. Nous ne nous entourons que de personnes à même
80% d’évoluer avec la technologie.

Notre vision

Départements scientifiques
Business dévelopement
Fonctions support et administration
Notre équipe est rassemblée autour d’une vision et d’un but communs : améliorer la santé et le
bien-être des hommes grâce à l’ingénierie des génomes. Cet état d’esprit crée une atmosphère
encourageant le libre échange des idées. Une culture d’entreprise que Cellectis stimule en or-
ganisant des séminaires biannuels qui s’adressent à tous les salariés, des réunions générales
hebdomadaires qui abordent les derniers progrès scientifiques, ainsi que de nombreuses ren-
contres informelles.

Pour rester à la pointe de la technologie, nous nous sommes également fixés un objectif de re-
crutement très ambitieux. Aujourd’hui, près de 85 % de notre effectif sont issus d’une formation
scientifique, une grande majorité disposant d’un master et 32 employés d’un doctorat en sciences.

30 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

Susciter l’innovation technologique

La créativité, la motivation et le dévouement de nos collaborateurs ont permis à Cellectis

d’accomplir des avancées technologiques décisives en biotechnologie, maintenant la société
aux avant-postes de son domaine d’activité.

Pour encourager la créativité, nous multiplions les opportunités d’échanges entre nos employés
et leurs pairs, en interne comme en externe. Le personnel de Cellectis participe régulièrement à
des congrès et séminaires scientifiques, des conventions d’affaires et des rencontres financières.
Le calendrier de ces événements est consultable sur notre site Internet www.cellectis.com.

Communication

Au-delà d’une communication vers les communautés scientifiques, nous souhaitons transmettre
notre enthousiasme et expliquer nos enjeux à toutes les parties prenantes. Dans ce but, nous
avons créé en 2009 une Direction de la communication.

En professionnalisant nos efforts dans ce domaine, nous souhaitons présenter nos avancées « Notre équipe est rassemblée
de façon plus claire à nos investisseurs, nos partenaires industriels, la communauté financière
ainsi qu’aux scientifiques. Une meilleure compréhension de nos activités par toutes les parties
autour d’une vision et d’un
prenantes nous permettra en retour d’établir de plus fructueuses collaborations. but communs : améliorer
la santé et le bien-être des
Nombre d’employés hommes grâce à l’ingénierie
100
des génomes. »
80 Delphine Jay,
Directeur des Ressources humaines
60

40

20

0
00 01 02 03 04 05 06 07 07 08 09

Total féminins

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 31

 ELÉMENTS
FINANCIERS

32 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

Prix de l‘action et structure du capital

Evolution du prix de l’action en millions Volumes échangés en milliers de titres

15
300

12
200

100

0
Avr Juil Oct
2009

2010
€100 million market capitalization. About 10,000 share average volume. NYSE-Euronext ACLS.PA

Structure du capital au 31 décembre 2009

1. Public 43%

2.Partenaires industriels 3% (Regeneron, Monsanto) 6

3. Institut Pasteur 4%

4. Fondateurs, personnel et dirigeants 20%

1
5. Bus Angel 8%
5
6. Capitaux risqueurs 22%

4
2 3

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 33

ETATS FINANCIERS

Bilan – Actif

Montants exprimés en milliers d’euros 31 décembre 2009 31 décembre 2008

Les éléments financiers sont présentés
Immobilisations incorporelles nettes 16 17
selon le référentiel IFRS
Valeurs brutes 2 878 3 177
Amortissements et pertes de valeur (1 990) (1 741)
Immobilisations corporelles nettes 888 1 436
Titres de participation 0 0
Autres actifs financiers non courants 231 230
Actifs financiers non courants 231 230
Actifs d’impôts différés 10 438 7 365
Total des actifs non courants 11 573 9 048
Stocks 118 121
Clients et comptes rattachés 1 761 722
Actifs d’impôts exigibles 3 082 2 891
Autres actifs courants 1 622 2 074
Trésorerie et équivalents de trésorerie 45 595 28 723
Total des actifs courants 52 178 34 531
TOTAL DE L’ACTIF 63 751 43 579

Le montant des immobilisations corporelles nettes reflète notre stratégie financière qui privilégie
le recours au crédit bail. La société exploite en effet un parc important de robots d’une valeur
initiale de plus de 6 millions d’euros, entièrement financé par deux banques (BNP Paribas et
DLL) sur une période de 3 ans.

Les actifs d’impôts sont liés aux pertes cumulées, lesquelles peuvent être indéfiniment déduites
des résultats avant impôts.

A l’issue de l’exercice, la trésorerie affiche une augmentation de près de 60 % par rapport à

l’exercice 2008 (45,6 millions contre 28,7 millions d’euros).

34 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

Bilan – Passif

Montants exprimés en milliers d’euros 31 décembre 2009 31 décembre 2008

Les éléments financiers sont présentés
Capital social 582 479
selon le référentiel IFRS
Primes et réserves 54 375 32 583
Résultat de l’exercice (3 852) 123
Capitaux propres 51 105 33 185
Provisions pour engagements envers les salariés 42 32
Autres passifs financiers 1 826 1 304
Total des passifs non courants 1 868 1 336
Provisions pour risques et charges - 1 an 71 88
Fournisseurs et comptes rattachés 4 731 5 372
Autres passifs courants 5 975 3 598
Total des passifs courants 10 778 9 058
TOTAL DU PASSIF 63 751 43 579

La fin de l’exercice 2009 révèle également l’accroissement de nos capitaux propres, qui sont
passés de 33 millions d’euros au 31 décembre 2008 à plus de 51 millions d’euros au 31 décembre
2009.

Se limitant à 1,8 million d’euros à fin 2009, la dette de la société correspond à des avances
remboursables octroyées par OSEO, un établissement public français qui soutient l’innovation
des PME. Le remboursement de ces avances n’interviendra que si les programmes de recherche
en cours rencontrent un succès commercial.

Le total des passifs courants a progressé de moins de 20 % entre fin 2008 et fin 2009, démon-
trant la capacité de l’équipe de direction à garantir la croissance de la société tout en menant
une politique de trésorerie sans risques.

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 35

 Compte de résultat
2009 2008
Montants exprimés en milliers d’euros 12 mois 12 mois
Les éléments financiers sont présentés
Chiffre d'affaires 11 951 10 600
selon le référentiel IFRS
Autres produits de l'activité 136 10
Produits des activités ordinaires 12 088 10 610
Achats consommés (1 623) (1 111)
Charges de personnel (5 564) (4 298)
Autres charges opérationnelles (12 425) (8 149)
Impôts et taxes (870) (222)
Dotations aux amortissements nettes des reprises (342) (348)
Dotations aux provisions nettes des reprises 0 60
Total des charges opérationnelles (20 825) (14 068)
Résultat opérationnel courant (8 737) (3 458)
Autres produits et charges opérationnels non courants (683) 0
Résultat opérationnel (9 420) (3 458)
Produits de trésorerie et d’équivalents de trésorerie 1 248 812
Coût de l’endettement financier brut (6) (10)
Coût de l’endettement financier net 1 242 802
Autres produits et charges financiers 0 v0
Impôts sur le résultat 4 327 2 779
Résultat net des activités poursuivies (3 852) 123
RÉSULTAT NET (3 852) 123

Le total des produits d’exploitation a connu une hausse d’environ 14 % entre 2008 et 2009.
Il est à noter que les produits 2009 résultent de la signature de plusieurs accords (Limagrain,
Monsanto, Bayer Healthcare, BASF Plant Science...) alors que ceux de 2008 ne reposaient que
sur un seul contrat d’envergure (avec Regeneron Pharmaceuticals pour un montant supérieur à
7 millions d’euros), représentant près de 70 % du total des produits d’exploitation de cet exercice.

Les charges d’exploitation totales ont augmenté d’environ 50 % par rapport à l’exercice antéri-
eur pour atteindre 20,8 millions d’euros (contre 14 millions en 2008). Environ 2,5 millions cor-
respondent à des activités précliniques externalisées, dont la production du premier lot BPF et
les essais précliniques BPL. Par ailleurs, près de 2,5 millions d’euros ont été également consacrés
à la monétisation de notre propriété intellectuelle, notamment en honoraires de succès.

Nos effectifs sont passés de 68 à 85 personnes en un an, ce qui explique la hausse des charges
de personnel, qui avoisine les 30 %.

36 l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l

Tableau des flux de trésorerie

Montants exprimés en milliers d'euros 2009 2008

Les éléments financiers sont présentés
Résultat net consolidé (3 852) 123
selon le référentiel IFRS
Amortissements et provisions 257 288
Variation des impôts différés (3 073) (882)
Charges liées aux paiements sur base d’actions 289 202
Variation du besoin en fonds de roulement lié à l’activité 1 459 1 707
FLUX NET DE TRÉSORERIE LIÉ A L’ACTIVITÉ (4 920) 1 432
Acquisitions d’immobilisations incorporelles (18) (21)
Acquisitions d’immobilisations corporelles (480) (555)
Acquisitions d’immobilisations financières (1) (236)
Produits de cession d’actifs corporels et incorporels 720 0
FLUX NET DE TRÉSORERIE LIÉ AUX OPÉRATIONS D’INVESTISSEMENT 221 (812)
Remboursement de passifs financiers à long terme (268) (157)
Encaissements provenant de l'émission d'instruments de capitaux propres 21 839 3 063
FLUX NET DE TRÉSORERIE LIÉ AUX OPÉRATIONS DE FINANCEMENT 21 571 2 906

VARIATION DE LA TRÉSORERIE 16 872 3 526

Trésorerie nette à l’ouverture 28 723 25 197
Trésorerie nette à la clôture 45 595 28 723
AUGMENTATION (DIMINUTION) DE LA TRÉSORERIE 16 872 3 526

Le flux de trésorerie lié aux activités d’exploitation représente 5 millions d’euros en 2009 (con-
tre 1,4 million en 2008). Ce chiffre atteste des efforts colossaux déployés par la société pour
accélérer le développement de produits basés sur des méganucléases, c’est-à-dire en aval de
la chaîne de valeur. Cette année, Cellectis a en effet principalement investi dans les activités
précliniques et l’élaboration de kits de recherche.

Surtout, la trésorerie de Cellectis a augmenté de pratiquement 17 millions d’euros sur l’exercice,

passant de 28,7 à 45,6 millions d’euros.

l Cellectis l Rapport d‘activité 2009 l 37

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Graphiste:
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Rédaction et support à la réalisation:

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