MALADII CROMOZOMIALE SI

SINDROAME DE MICRODELETIE
ASPECTE CLINICE SI GENETICE

Aberatii GENOMICE
1. Aneuploidii ( variatia +/-) la un set
diploid
Ex. trisomie, monosomie, nulosomie,
tetrasomie
2. Poliploidie multiplicareaa exacta a unui
set haploid( 3n, 4n,5n) neviabile

Mecanism aneuploidii

Aneuploidii
Trisomia si monosomia pot afecta orice cromozom
Majoritatea acestor aberatii sunt incompatibile cu viata si
conduc la un avort spontan (daca intereseaza cromozomii
mari,autozomi cu continut crescut de eucromatina)

Trisomia 16 este anomalia cea mai frecvent raportata la

analiza citogenetica a produsilor de conceptie avortati insa ea
nu fost descrisa la nou-nascutii vii.

Trisomiile autozomale care se pot insoti de un fat viabil sunt

cele care includ cromozomii 13, 18 si 21( continut crescut de
heterocromatina/cromozomi de talie mica).

Mai rar sunt identificate persoane cu mozaic cromozomial care

contine trisomiile 8, 9 sau 22.
Trisomiile cromozomilor sexuali sunt viabile;

Singura monosomie viabila este cea a cromozomului X (45,

X)1;2.

Mecanisme aneuploidii
EXCEPTII
analizele moleculare au aratat ca un mic procent al produsilor
de conceptie aneuploizi poate fi salvat si da nastere la un fat
viabil :
in cazul monosomiei salvarea este realizata prin
duplicarea singurului cromozom existent, rezultand o pereche
de cromozomi cu izodisomie uniparentala (doua copii ale
aceluiasi cromozom mostenit de la un parinte).

Acest mecanism este exemplificat de o serie de comunicari din

literatura in care un copil afectat de fibroza chistica era
homozigot pentru mutatia F508, desi analiza moleculara a
ambilor parinti a aratat ca doar unul dintre acestia era purtator al
mutatiei.
Explicatia a fost ca produsul de conceptie a prezentat o
monosomie 7 ce fost salvata prin duplicarea cromozomului
existent care, intamplator, era purtator al mutatiei pentru fibroza
chistica. O situatie similara este posibila in cazul trisomiei.

Mecanisme aneuploidii
Cele mai multe trisomii nu sunt viabile, dar daca unul din cei
trei cromozomi este eliminat, rezulta o disomie pentru acea
pereche de cromozomi, cu urmatoarele posibilitati
pierderea unui cromozom va da nastere, in doua treimi din
cazuri, la o pereche de cromozomi, in care unul are
provenienta materna si celalalt paterna (heterodisomie
biparentala);
- in o treime din cazuri va rezulta o pereche de cromozomi care
provin de la acelasi parinte (heterodisomie uniparentala).
I

Mecanisme aneuploidii
In aceasta situatie este important momentul in care survine
eroarea de diviziune.

Astfel, o nondisjunctie aparuta in prima diviziune meiotica va

genera o heterodisomie uniparentala (2 cromozomi omologi
heterozigoti proveniti de la acelasi parinte), in timp ce o
nondisjunctie in cea de a doua diviziune va rezulta intr-o
izodisomie uniparentala (doua copii ale unui singur
cromozom)

Efecte aneuplodii

Dupa http://www.synevo.ro/analiza-cromozomiala-in-

sange-cariotip-constitutional

Efectele aneuploidiilor
Desi se credea ca a avea o pereche de cromozomi
este suficient, datele actuale arata ca, in unele
cazuri, este necesar ca perechile sa contina un
cromozom de provenienta materna si unul paterna.

Problemele de disomie uniparentala vs biparentala

ca si de isodisomie vs heterodisomie au o
importanta majora pentru fenomenul de amprentare
(exprimarea diferentiata a genelor in functie de
originea lor parentala).

Aberatii cromozomiale de structura

Cauze- factori mutageni
Situsuri fragile
crossing- over inegal

Aberatii de structura
1. Deletie (del,-) pierderea unei portiuni
dintr-un cromozom ce conduce la
monosomie partiala;
deletiile variaza in dimensiuni (de la foarte
mici la deletii largi) si pot fi terminale
(pierderea cromozomiala include si telomerul)
sau interstitiale (pierderea unei portiuni
interne a cromozomului);
deletiile pot aparea ca urmare a unuei rupturi
cromozomiale, a unui crossing-over inegal
sau a nondisjunctiilor

deletie

Cri du chat

Cri du chat deletie 5p

 2. Duplicatie(dup) - prezenta unei copii suplimentare

a unui segment cromozomial ce conduce la o
trisomie partiala;
acesta anomalie poate fi de asemenea terminala
( tandem direct)sau interstitiala( tandem invers); se
produc printr-un mecanism similar deletiilor si cu cat
segmentul duplicat este mai mare cu atat anomaliile
clinice vor fi mai severe

3. Inversie (inv) amplasarea unor segmente cromozomiale in pozitii

inversate fata de configuratia normala a genelor;
necesita cel putin doua puncte de ruptura la nivelul cromozomului;

inversiile pot fi paracentrice (cele doua puncte de ruptura se gasesc

pe acelasi brat) sau pericentrice (punctele de ruptura se gasesc de o
parte si de alta a centromerului si implica ambele brate ale
cromozomului);

majoritatea inversiilor sunt echilibrate, dar daca ruptura se produce in

interiorul unei gene este perturbata sinteza produsului genei
respective si pot fi generate anomalii clinice;

exista un risc crescut de erori survenite in cursul meiozei, iar purtatorii

de inversii prezinta adesea infertilitate sau pierderi precoce de sarcina
ca urmare a unor produsi de conceptie cu dezechilibru cromozomial;

astfel, in cazul inversiilor paracentrice pot aparea, ca urmare a

recombinarii meiotice, cromozomi acentrici sau dicentrici non-viabili,
iar in cazul inversiilor pericentrice este posibil sa fie generati gameti
cu duplicatii si/sau deletii

Inversie paracentromerica

Inversie paracentromerica

translocatie

 5. Translocatie robertsoniana ( t rob) constituie o varianta a

translocatiei clasice;
se produce intre doi cromozomi acrocentrici prin fuziunea
centrica a bratelor lungi si pierderea ambelor brate scurte;
de obicei nu sunt consecinte clinice deoarece pe toti
cromozomii acrocentrici sunt localizate copii multiple ale
genelor ARNr;
Conduce la monosomie, deoarece doi cromozomi au devenit
unul singur din punct de vedere functional si prezinta acelasi
centromer;
exista un risc crescut de nondisjunctii meiotice rezultand
produsi de conceptie cu trisomie fata de unul din cromozomii
rearanjati;
cel mai obisnuit exemplu este translocatia ce implica
cromozomii 13 si 14 ai carei purtatori pot da nastere unor copii
cu trisomie 13 (cariotip cu 46 cromozomi, 2 copii de cromozom
13 si translocatie robertsoniana 13;14);

de obicei translocatia implica doi cromozomi neomologi, insa

pot exista situatii in care sunt afectati cromozomi omologi: de
exemplu, translocatia robertsoniana de novo 21;21 ai carei
purtatori pot da nastere unor copii cu sindrom Down

Translocatie robertsoniana

 Izocromozom (i) reprezinta un cromozom ce apare ca

urmare a unei erori de diviziune a centromerului:
sunt generate doua copii ale unui brat cromozomial cu
lipsa celuilalt brat; rezulta astfel doi cromozomi derivati,
unul cu o duplicatie inversata a bratului lung, celalalt cu o
duplicatie inversata a bratului scurt;
daca ambii izocromozomi sunt mentinuti intr-o celula va
rezulta o trisomie pentru cromozomul de baza, conditie
ce este de obicei incompatibila cu viata;
daca insa este mentinut doar un singur izocromozom in
celula va rezulta o trisomie pentru unul din bratele
cromozomiale duplicate si o monosomie pentru celalalt
brat;
cel mai cunoscut exemplu este izocromozomul bratului
lung al cromozomului X care poate sa apara la unele
paciente cu sindrom Turner (monosomia pentru bratul
scurt al izocromozomului X induce o dezvoltare
anormala)

isocromozom

 Cromozom inelar r reprezinta un

cromozom ce rezulta prin pierderea
ambelor telomere si fuziunea circulara a
portiunii restante in vederea refacerii
stabilitatii cromozomiale;
in majoritatea cazurilor acest tip de
structura este instabil, insa exista unele
situatii in care cromozomii inelari pot fi
transmisi la celulele-fiice

Cromozom inelar

SINDROM DOWN

Frecventa : 1/700 de nou-nascuti, este cea mai frecventa boala

cromozomiala-3/4 din produsii de conceptie sunt eliminati spontan

Nou-nascut si sugar : hipotonie musculara, hiperlaxitate articulara, profil

facial plat, reflex Moro redus ( reflex de aparare), fante palpebrale
mongoloide( epicantus), exces de piele pe ceafa, pelvis displazic, plica
simiana.

CARIOTIP
Omogen :
47,XX,+21 sau 47,XY,+21
Mozaic : 47,XX,+21/46,XX sau 47,XY,+21/46,XY
ETIOLOGIE
Non-disjunctia cromozomiala in gametogeneza materna sau paterna(in
special prima diviziune)

Translocatie robertsoniana (2 cromozomi acrocentrici care se unesc la

centromer dupa ruperea bratelor scurte) : trob(21;21,14/21, 13/21) 5%
letala

SINDROM DOWN- MECANISM NONDISJUNCTIA MEIOTICA

SINDROM DOWN

MANIFESTARI CLINICE
Microcefalie
Deficit de dezvoltare staturo-ponderala ( statura scunda si obezitate)
Tonus muscular (hipotonie)
Dismorfie faciala : occiput aplatizat, maxilar hipoplazic, hipertelorism,
epicant, pete Bruschfield, macroglosie, facies rotund
Membre : brahidactilie, maini scurte si late, plica simiana, clinodactilie
deget v, semnul sandalei
Fertilitate: femei fertile, barbati sterili
Anomalii viscerale : DSA-DSV
Atrezie duodenala
Prezinta risc crescut de a face leucemie.
Retard mental (formele mozaicate cu IQ mai elevat)
Melomani, afectuosi, dependenti de anturajul familial
Dementa Alzheimer precoce

SINDROM DOWN

SINDROM DOWN

SINDROM DOWN-ECOGRAFIE FETALA

SINDROM EDWARDS
Frecventa : 1/6000 de nou-nascuti ( 95 % dintre produsii
de conceptie sunt eliminate in cursul vietii intrauterine)
Rata de supravietuire scazuta : 5-10% dintre nou-nascuti
supravietuiesc varstei de 1 an
Nou-nascut si sugar : dismorfie facial,urechi jos
implantate,prematuri, hipertonie, picior in piolet
CARIOTIP
Omogen: 47, XX, +18 sau 47, XY,+18
Mozaic: 47, XX, +18/46,XX sau 47,XY,+18/46,XY
ETIOLOGIE
Non disjunctia cromozomilor in gametogeneza materna
sau paterna
Translocatie robertsoniana : trob (18:18)

SINDROM EDWARDS

MANIFESTARI CLINICE
Retard mental (microcefalie)
Deficit de dezvoltare staturo- ponderal
Tonus muscular (hipertonie)
Dismorfie faciala: occiput proeminent, microftalmie, micrognatie sau
retrognatie,(profil de pasare),urechi jos inserate, hipertelorism, fante
palpebrale scurte si orizontale
Membre : degete suprapuse (2 cu 5 si 3 cu 4), picior in piolet
(calcaneu proeminent)
Durata de viata : 6 luni pana la 2 ani
Anomalii viscerale grave : DSA-DSV
Malformatii asociate : genito-urinare : ureter dublu agenezie renala
unilaterala, ciptorhidie la baieti si hipoplazie labiala si ovariana la
fetite

SINDROM EDWARDS

SINDROM EDWARDS

SINDROM EDWARDS-TRISOMIE OMOGENA

SINDROMUL TURNER

FRECVENTA : 1/2500-3000 de nasteri dar 99 % dintre produsii de conceptie cu acest

sindrom sunt avortati spontan
CARIOTIP: 45, X-(omogen) sau 45,X-/46,XX(mozaic)- (varianta omogena prezinta
afectare mai grava)
VARIANTE CITOGENETICE : 46,X,i(Xq); 46,X,Xp-; 46,X,XqETIOLOGIE : nondisjunctia in gametogeneza materna sau paterna
SEMNE CLINICE :
retard mental
Talie mica ( maxim 150cm)
Dismorfie faciala : fata triunghiulara si ptoza palpebrala
Absenta caracterelor sexuale secundare, amenoree primara, gonade rudimentare ,
nefunctionale
Sterilitate
Semne tipice : torace in scut, mameloane departate , pterigium coli ( exces de piele la
nivelul gatului).
Afectiuni cardiovasculare : coarctatie de aorta
DIAGNOSTIC CLINIC :
Stadiu de nou-nascut : greutate mica la nastere, pterigium coli, limfedeme palmare si
plantare
Adult :nu apar caracterele secundare feminine, inaltimea, pterigium coli,dismorfie
facial.
Tratament precoce cu estrogeni

SINDROMUL TURNER-PTERIGYUM COLI/

EDEME DISTALE

SINDROM KLINEFELTER

FRECVENTA : 1/1000 de nou-nascuti de sex masculin (cauza: aparitia unui

cromozom X excedentar la sexul masculin).
Principalele semne fenotipice : ginecomastie, atrofie testiculara, sterilitate.
La nou-nascut nu exista o dismorfie evidenta,in copilarie posibil
criptorhidiesau hipospadias, in adolescenta apare ginecomastia si atrofia
testiculara.
SEMNE CLINICE :
retard mental
Statura inalta,la pubertate nu se instaleaza caracterele secundare
masculine si pilozitatea pe corp datorita secretiei scazute de testosteron,
tesut adipos depus dupa model ginoid, ginecomastie
Spermatogeneza absenta, nedezvoltarea organelor genitale externe
( micropenis, testicule mici +/- criptorhidie-necoborarea testiculelor din
abdomen), hialinizare de tubi seminiferi( sterilitate)
CARIOTIP:47,XXY (omogen); 47,XXY/46,XY(mozaic)
Variante citogenetice : 48,XXXY; 49,XXXXY( aparitia unui X suplimentar
scade IQ cu 10-15 puncte).

SINDROM KLINEFELTER

SINDROM KLINEFELTER

SINDROM KLINEFELTER

CROMATINA BAR POZITIVA SINDROM

KLINEFELTER

Triplu x

CROMATINA BAR POZITIVA SINDROM

KLINEFELTER

SINDROM KLINEFELTER

SINDROM PATAU

Frecventa : 1/4000-1/10000 de nou-nascuti

FORMULA CITOGENETICA
Omogena : 47,XX,+13sau 47,XY,+13
Mozaic : 47,XX, +13/46,XX sau 47,XY,+13/46,XY
ETIOLOGIE
Non disjunctia cromozomiala in gametogeneza mterna sau paterna
Translocatie robertsoniana trob (13;13)
MANIFESTARI CLINICE
Microcefalie , defecte ale scalpului, frunte tesita, hipertelorism, anomalii ocular
( microftalmie sau anoftalmie, aniridie, cataracta), nas lat si aplatizat, despicatura
labio-palatina, micrognatie,urechi malformate si jos inserate, hemangioame capilare
la niveleul fetei, fruntii si cefei.
Membre : polidactilie sau sindactilie, camptodactilie (contracture articulara),
clinodactilia degetului 5, plica simiana, triradius axial distal
Malformatii asociate : cardiace :DSA-DSV, rinichi polichistic, duplicatie renala
Supravietuire : pana la 4-6 luni
DEFECT DE SCALP
CHEILOGNATOPALATOSCHIZIS

SINDROM PATAU -TRISOMIE OMOGENA

SINDROM PATAU cheilo-gnatopalatoschizis

SINDROMUL WILLIAMS

(MICRODELETIA

7q11

Incidenta : 1/10000. Majoritatea cazurilor nu sunt

mostenite, aparand ca evenimente sporadice situatie in
care istoricul familial este negativ. Un numar mic au
microdeletia mostenita de la un parinte. Se considera a
avea o transmitere dominant autozomala
Fenotip clinic
Facies elfin ( fata de spiridus) cu frunte larga, fante
palpebrale scurte, nari anteventrate, buze groase, filtrum
lung, dinti mici spatiati
Stenoza aortica
Hipercalcemie in perioada neonatala
Retard mental usor
Tulburari de vorbire caracteristice si hiperacuzie
Comportament caracteristic : sunt sociabili, prietenosi,
vorbareti
Dezvoltare intarziata

SINDROMUL WILLIAMS

(MICRODELETIA

7q11

SINDROMUL PRADER-WILLI
(MICRODELETIA 15q11-15q13)

Incidenta : 1/10000 nasteri vii. Se estimeaza ca aproximativ 70 %

din cazuri apar prin deletia regiunii critice de pe cromozomul 15
cu amprentare genomica.
Fenotip clinic :
Hipotonie
Crestere insuficienta in periada de sugar
Statura mica
Maini si picioare mici
Hipogonadism,micropenis la baieti
De la varsta de aproximativ 2 ani hiperfagie urmata de obezitate
Retard mintal usor sau moderat
Genetic :
70-75 %- microdeletie la nivelul regiunii 15q11-15q13 a
cromozomului 15 patern.
20-25 %- disomie uniparentala materna (ambii cromozomi 15
provin de la mama)

SINDROMUL PRADER-WILLI
(MICRODELETIA 15q11-15q13)

SINDROMUL ANGELMAN (15q11)

Fenotip
Retard mintal sever, tulburari cognitive severe, absenta limbajului,
convulsii, miscari ataxice
Crize de ras nemotivat
Microcefalie
Barbie proeminenta, ascutita
Genetic :
70%-microdeletie la nivelul cromozomului 15q11 matern
5%-disomie uniparentala paterna
20-30%-mutatii punctiforme la nivelul 15q11 matern

SINDROMUL ANGELMAN (15q11)

RETINOBLASTOM

(13q14)

Este una dintre cele mai frecvente tumori embrionare

maligne la copil. Afectiunea este datorata unei deletii
care poate afecta gena notata RB1 si care se poate
extinde si la genele invecinate (sindrom cu gene
contigui)
Clinic :
in faza incipienta aspectul particular al pupilei, ca o
reflexie albicioasa a pupilei ( leucocorie), strabism.
in evolutie, ochi dureros, inrosit sau marit
Genetic apare in doua forme :
ereditara, genetica cu transmitere dominant
autozomala (40%)
non-ereditara, sporadica (60%)
Apare in urma microdeletiei cromozomului 13q,
implicand gena RB1 care este o gene supresoare
tumorala, localizata la nivelul 13q14 care pentru
exprimare fenotipica necesita starea de homozigotie.

RETINOBLASTOM

(13q14)

CONCLUZIE
SFAT GENETIC
AMNIOCENTEZA( CARIOTIP/CROMATINA
SEXUALA, tehnici de biologie moleculara pentru
detectia mutatiei)
CARIOTIP PARINTI
CORECTAREA UNOR DEFECTE ORGANICE
IN UTERO( CARDIAC)
SUPRAVEGHERE MEDICALA SI SOCIALA
PERMANENTA
AVORT DOAR CU ACORDUL MAMEI