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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE PONTA GROSSA

SETOR DE CIENCIAS DA SADE E BIOLGICAS


DEPARTAMENTO DE CINCIAS FARMACUTICAS
Disciplina: Tecnologia Farmacutica

Desenvolvimento de Comprimidos
Comprimidos so formas farmacuticas slidas geralmente preparadas com auxilio
de adjuvantes farmacotcnicos. Eles podem variar em tamanho, forma, dureza, espessura,
em caractersticas de desintegrao e dissoluo e em outros aspectos dependendo de
sua finalidade de uso e mtodo de fabricao.
COMPRIMIDOS DE MEBENDAZOL:
Durante aula prtica foram preparados comprimidos de mebendazol, um frmaco
com ao anti-helmintica e antiparasitria.
Excipientes especficos foram adicionadas formulao na tentativa de controlar e
regular a velocidade de desintegrao da forma de dissoluo do frmaco, o que ir refletir
no controle de qualidade de frmaco absorvido e na velocidade na qual este processo
ocorre. Depois de avaliadas as propriedades fsico-qumicas do frmaco e estabelecida a
melhor via de administrao, a escolha dos adjuvantes mais adequados para a formulao
dever ser baseada nas caractersticas das substncias contidas na frmula, bem como na
possibilidade de interaes entre os excipientes e frmaco.
No quadro abaixo, pode-se observar as concentraes de frmaco e adjuvantes
utilizadas objetivando a preparao de um lote de 150g, bem como a funo de cada
adjuvante na formulao como um todo.
Matria prima

Quantidade %

Mebendazol
Amido de milho

24,9 g
42,0 g

Funo
Princpio ativo
Agente diluente: trata-se de material de enchimento
inerte usado para produzir um volume, propriedades
de fluxo e caractersticas de compresso desejveis

Celulose Microcristalina

72,0 g

em cpsulas e comprimidos.
Agente desintegrante: utilizado em formas slidas
para promover sua desintegrao em partculas
menores e mais facilmente dispersveis ou

Polivinililpirrolidona

Soluo aquosa
5% - 151 ml

dissolveis. Tambm apresenta funo diluente.


Agente aglutinante: usado para promover adeso
das partculas durante a granulao e compresso de
formas farmacuticas slidas. Podem ser usados na

Croscamelose Sdica

7,5 g

forma de soluo, disperso ou ps.


Agente desintegrante; considerada um

superdesintegrante por adsorver muita gua e levar a


Estearato de Magnsio

1,5 g

ruptura rpida dos comprimidos


Agente lubrificante: capaz de prevenir a aderncia
dos ps e granulados nas punes e matrizes.
Facilitar o escoamento dos mesmos no alimentador e
facilitar o enchimento de cpsulas. Aperfeioam o
processo produtivo.

Quadro 1: Composio da formulao de Mebendazol e funes dos seus componentes

1. Distribuio granulomtrica da mistura de ps: a anlise granulomtrica consiste na


determinao das dimenses das partculas que constituem a amostra. Aps a pesagem e
mistura dos ps com exceo do estearato de magnsio num misturador em V durante
5 minutos, foi realizada a distribuio granulomtrica a partir de tamises. O mtodo de
tamisao envolve o uso de um conjunto de tamises padro compreendendo a faixa de
tamanho requerida para tal formulao. Os tamises so sobrepostos em ordem
decrescente, e a mistura de p colocada no primeiro deles. A partir da agitao dos
tamises em conjunto pode-se obter a quantidade de ps que ficou retida em cada malha de
tamanhos especficos. A nossa anlise foi realizada com uma alquota de 20 g da mistura
de ps. Pode-se perceber que maior parte das partculas utilizadas nesta formulao
apresentava cerca de 250 um. A figura abaixo representa a distribuio granulomtrica
obtida para esta mistura.
Distribuio Granulomtrica da Mistura de Ps
40
30
% de partculas retidas 20
10
0
500

300

250

< 250

Tamanho das partculas (m)


Figura 1: Distribuio granulomtrica da mistura de ps

importante destacar que os tamanhos das partculas afetam vrios fatores, entre
eles tem-se: i) velocidade de dissoluo das partculas que devem ser dissolvidas; assim
como a micronizao pode afetar a velocidade de dissoluo do frmaco e sua
biodisponibilidade; ii) suspensabilidade de partculas destinadas a permanecer no
solubilizadas; iii) entre outras propriedades funcionais: velocidade de

absoro,uniformidade de contedo, caractersticas organolpticas, estabilidade,


solubilidade, grau de penetrao/ inalao, grau de aspereza, etc.
2. Estudo do Fluxo dos Ps: A produo de ps em escala industrial envolve operaes
unitrias como mistura, transporte, alimentao por funis, etc.Nesse sentido, a
caracterizao do fluxo destes materiais torna-se questo relevante e pode influenciar a
eficcia do processo. Alguns ps so de fluxo livre, enquanto outros so coesivos e,
portanto, no fluem to facilmente sendo necessrio recorrer a granulao para facilitar o
fluxo. A fluidez depende de vrios fatores como morfologia, tamanho e distribuio das
partculas, densidade, rea e foras de superfcies, umidade, presena de ativadores e
composio qumica. Com o objetivo de analisar o bom comportamento da frmula
desenvolvida foram feitos os seguintes testes:
a) Determinao da densidade bruta (db): aps pesagem e tamisao da amostra a
mesma foi transferida para proveta de 100 ml, evitando movimentos bruscos. A densidade
bruta foi calculada a partir da relao entre a massa e o volume ocupado pela amostra.
Proveta vazia = 113,850 g, Proveta completa = 148,330 g, portanto massa
dos ps = 34,48 g,
Densidade bruta = 0,345 Db = massa dos ps /altura na proveta antes da
compactao
b) Determinao da densidade compactada (dc): aps pesagem e tamisao da
amostra a mesma foi transferida para proveta de 100 ml, evitando movimentos
bruscos. A seguir, a proveta foi submetida a uma srie de quedas, sendo ela
realizadas de 3 em 3 vezes e leitura posterior. As quedas foram cessadas a partir do
momento que no houve mais diminuio do volume ocupado pelos ps.
Densidade compactada= 0,431 Dc= massa dos ps/ altura na proveta aps
compactao (80 ml)
c) ndice de Carr (IC%): trata-se de um mtodo simples para avaliar indiretamente as
propriedades de fluxo de ps atravs da comparao da densidade bruta e da
densidade compactada. Sendo IC calculado por: Dc Db / Dc .100 Onde os valores
de referncia para esse ndice so:
IC= 5-15 fluxo excelente, 12-16 fluxo bom, 18-21 fluxo favorvel a tolervel,
23-35 fluxo ruim, 33-38 fluxo muito fraco, >40 fluxo extremamente fraco
O IC obtido para nossa amostra foi de: 19,95
d) Proporo de Hausner (IH): tambm usadapara avaliar indiretamente as
propriedades de fluxo de ps, calculada por Dc / db.
Valores de IH entre< 1,25 indicam bom fluxo, >1,25 mau fluxo, 1,25-1,5

deslizante
IH obtido = 1,25

3. Etapa de granulao: A granulao o processo de formao de aglomerados de


partculas de ps de modo a formar entidades multiparticuladas maiores. Com o processo
de granulao se obtm algumas vantagens no desenvolvimento farmacotcnico. A
granulao pode prevenir a segregao de constituintes de uma mistura de ps, obtendose uma proporo correta de frmaco e excipientes nos grnulos. Melhora as propriedades
de fluxo e as caractersticas de compactao da mistura, alm de grnulos ocuparem
menor volumes quando comparados aos ps, facilitando o armazenamento e transporte
destes.
a) Granulao por via mida: trata-se de uma tcnica amplamente empregada para a
produo de comprimidos. Aps a pesagem e mistura dos componentes tem-se a
preparao da massa mida. Esta realizada adicionando-se um aglutinante com a
finalidade de facilitar a adeso das partculas, formando uma pasta para preparao dos
grnulos. Um bom aglutinante conduz obteno de comprimidos de dureza apropriada e
no impede a liberao do frmaco. O aglutinante utilizado foi a Polivinililpirrolidona
(soluo a 5%), a quantidade necessria foi de 151 ml, e estabelecida empiricamente
pelo operador. Foi-se adicionando a soluo at que a mistura resultante estivesse
compacta e sem esfarelar quando pressionada. O aglutinante contribui para a adeso dos
grnulos uns aos outros e mantm a integridade do comprimido aps a compresso. Deve
se tomar muito cuidado para no umedecer em excesso ou pouco. O umedecimento
excessivo resulta em grnulos muito duros e o insuficiente proporciona a obteno de
comprimidos moles e poucos resistentes. No procedimento realizado, foi utilizada uma
soluo a 5%, quando o recomendado trata-se de 10%, desse modo, a diferena na
concentrao desfavoreceu a compactao, necessitando de uma fora de compactao
muito elevada. Ademais, ao granular observou-se uma quantidade muito grande de ps,
demonstrando a necessidade da adio de mais PVP durante o processo produtivo.
b) Secagem e calibrao: a massa mida foi destinada a um tamis, onde ocorreu a extruso
da mesma e a obteno de grnulos. Os grnulos resultantes foram espalhados em
grandes folhas de papel e submetidos a secagem natural. Aps a secagem os grnulos
foram destinados a calibrao com finalidade de remover material fino e evitar segregao
e, posterior avaliao do fluxo.
c) Adio de lubrificante e mistura: os lubrificantes melhoram o fluxo a partir do
alimentador para matriz, previnem a adeso dos comprimidos aos punes, reduzem o
atrito dos comprimidos e da matriz durante a ejeo da mquina e conferem brilho aos
comprimidos acabados. A adio do agente lubrificante se d antes da compactao. Por
se tratar de um sal hidrofbico e devido a capacidade de formao de filmes, a mistura no
seria homognea caso a adio fosse feita em outra etapa.

3.1 Anlise do fluxo realizada aps a etapa de granulao:


De acordo com os procedimentos descritos anteriormente, o estudo do fluxo dos
ps, agora granulados, tiveram os seguintes resultados:
Proveta vazia = 119,700 g, Proveta completa = 147,168 g, portanto massa dos ps =
27,468 g,
Altura na proveta antes da compactao = 100 ml, Altura na proveta aps
compactao= 90 ml.

Densidade bruta = 0,274


Densidade compactada= 0,305
ndice de Carr= 10,22ndice de Hausner= 1,11

Assim aps a observao dos resultados apresentados nas diferentes etapas foi
possvel concluir que a etapa de granulao foi, no nosso caso, responsvel por um
favorecimento do fluxo dos ps da formulao beneficiando assim um manuseio e
manipulao melhor da formulao. Esse fluxo excelente apresentado aps a granulao
facilita o trabalho por todas as mquinas utilizadas para a produo do comprimido pelo
fato que leva a uma no adeso dos ps dentro dos equipamentos. Quando isto ocorre,h
uma diminuio do rendimento e perdas, alm de que pode apresentar comprimidos com
diferentes concentraes de princpio ativo.
Quando no se tem um bom fluxo pode acabar ocorrendo uma
distribuioincorretado p, podendo levar alteraes de concentrao dos diferentes
comprimidos. Isto talvez seja o ponto mais importante da necessidade do fluxo estar bom
para garantir assim a dose exata do medicamento.
4. Compactao: ao se fazer a compactao dos ps procura-se manter a concentrao
correta de principio ativo em cada comprimido e dimenses e aparncias constantes.
Espera-se que o frmaco seja liberado de maneira controlada e reprodutvel, seja
biocompativel, bem como apresente resistncia mecnica e estabilidade fsico-qumica e
biolgica.
H diversas variedades de mquina de comprimir, as quais variam quanto a
produtividade, mas apresentam praticamente o mesmo comportamento quanto a funo.
Todas comprimem o material particulado, dentro da cavidade da matriz, por meio da
aplicao de presso exercida pelo movimento de dois punes de ao, um inferior e outro
superior.
O processo bsico se d da seguinte maneira: quando o puno inferior desce, o
alimentador abastecido com os grnulos posicionado sobre a matriz, preenchendo a

cmera de compresso. O alimentador afasta-se da matriz, eliminando por nivelamento a


quantidade excedente de grnulos. O puno superior baixa e penetra na matriz,
compactando o material particulado para a formao de comprimido. O puno superior
retrai ao mesmo tempo em que o inferior sobe, ejetando o comprimido formado. O
alimentador move-se, empurra o comprimido e mais uma vez preenche a matriz, dando
inicio a um novo ciclo. O processo continuo at que se tenha material para ser fornecido
pelo alimentador.
Os comprimidos preparados foram de 300 mg, sendo a dose do frmaco igual a 50
mg. Os ajustes foram feitos manualmente na mquina antes de ser ativada a compresso.
Para um comprimido de 300 mg, o peso mdio entre eles no deve ultrapassar 5% de
diferena para mais ou para menos. Sendo assim, somente comprimidos com massa no
intervalo de 275mg a 315mg foram aceitos. A anlise da dureza do comprimido tambm se
faz necessria, uma vez que caracteriza a resistncia do comprimido ao esmagamento ou
ruptura sobre presso radial. Tal resistncia diz respeito estabilidade fsica de
comprimidos e podem afetar na atividade desejada formulao. Foi aceito, como ajuste
da mquina, comprimidos cujo valor de dureza permitiu que aps uma queda ou
esmagamento no houvesse fcil ruptura. Assim, os comprimidos obtidos tiveram uma
dureza no valor de 31 unidades de fora.
COMPRIMIDOS DE AAS
1. Compresso direta: Compresso direta a forma mais simples de produzir formas
farmacuticas orais, o que resulta em um ciclo de processo mais curto e tempos de
produo mais rpidos. As vantagens mais significativas da compresso direta a
eliminao da etapa de granulao, aumentando a estabilidade de frmacos que podem
degradar em decorrncia do umedecimento ou a exposio ao calor.
No quadro abaixo, pode-se observar as concentraes de frmaco e adjuvantes
utilizadas objetivando a preparao de um lote de 100g, bem como a funo de cada
adjuvante na formulao como um todo.
Matria prima

Quantidade %

cido Acetilsaliclico

76,9 g

Funo
Princpio ativo Analgsico no esteroidal com
funo antiinflamatria, analgsica, antitrmica e

Lactose

4,0 g

antitrombtica.
Agente diluente: trata-se de material de enchimento
inerte usado para produzir um volume, propriedades
de fluxo e caractersticas de compresso desejveis

Celulose Microcristalina

10,0 g

em cpsulas e comprimidos.
Agente desintegrante: utilizado em formas slidas

para promover sua desintegrao em partculas


menores e mais facilmente dispersveis ou
Amido de milho

8,0 g

dissolveis. Tambm apresenta funo diluente.


Atua na compressibilidade, na desintegrao, na

Estearato de Magnsio

1,0 g

agregao e tem funo auto-lubrificante.


Agente lubrificante: diminui a interao
elestrosttica

Quadro 2: Composio da formulao de ASS e funes dos seus componentes

Os ps foram todos pesados e levados para o misturador em V por cinco minutos.


Aps esse tempo foi determinado o fluxo de mistura atravs da densidade aparente e dos
clculos de ndice de Carr e Hausner.
O prximo passo foi montar a compressora, e ajustar dureza e peso dos
comprimidos. Os comprimidos preparados foram de 650 mg, sendo a dose do frmaco
igual a 500 mg. Os ajustes foram feitos manualmente na mquina antes de ser ativada a
compresso. Para um comprimido de 650 mg, o peso mdio entre eles no deve
ultrapassar 5% de diferena para mais ou para menos. Sendo assim, somente
comprimidos com massa no intervalo de 617,5 mg a 682,5 mg foram aceitos
Na primeira tentativa a dureza ficou em 20, porm o comprimido ficou frivel. Para a
segunda tentativa a dureza foi ajustada para 23 onde a forma farmacutica apresentou
pouca perca de massa, valor menor que 1,5% de seu peso total. Foram obtidos
comprimidos com peso varivel em torno de 628 mg, 635 mg, 644 mg, por exemplo,, os
quais ficaram dentro dos 5% de aceitao.
O processo de compresso foi iniciado.
Os comprimidos obtidos foram armazenados.
2. Estudo do fluxo dos ps na compresso direta
De acordo com os procedimentos descritos, o estudo do fluxo dos ps, agora para
compresso direta, teve os seguintes resultados.
Proveta vazia = 112,143 g, Proveta completa = 180,142 g, portanto massa dos ps =
67,99 g,
Altura proveta antes da compactao = 100 ml, Altura proveta aps compactao =
87 ml

Densidade bruta = 0,679


Densidade compactada= 0,789
ndice de Carr= 13,82
ndice de Hauser= 1,16

Com esses valores observados possvel concluir que o fluxo dos ps utilizados na
produo do comprimido via compresso direta apresentam um pouco de inferioridade
quando comparados aos ps que foram utilizados produo anterior. No entanto, estes no
so menos eficientes, pelo fato de tambm apresentarem um fluxo timo. Deste modo,
sabe-se que o fluxo favorece todas as etapas da produo pelas mesmas caractersticas
apresentadas anteriormente. Esta anlise se faz importante no cotidiano de uma produo
comouma maneira de evitar desperdcios e perdas de matria prima o que acarretaria em
um custo mais elevado para a produo do mesmo. Assim como tambm necessria a
manuteno de um fluxo bom a fim de garantir uma boa distribuio dos ps para a
compactao. O que resulta em massas e concentraes teraputicasconstantes nos
diferentes comprimidos mantendo assim a segurana e garantindo efetividade ao
comprimido formulado.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
ALLEN JR, L.V.; POPOVICH, N.G.; ANSEL, H.C. Formas farmacuticas e sistemas de liberao
de frmacos. 8.ed. Porto Alegre: Artmed, 2007.
ANGIOLUCCI, Tatiana. Estudo de propriedades fsico-qumicas envolvidas no processo de
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Farmacuticas Bsica e Aplicada, Vol. 33, No 2 (2012)
GARCIA, Ariane Quilles Rocha, et. al. Estudo das propriedades de fluxo no desenvolvimento
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SILVA, Delaman Campos da. Ensaios fsicos dos excipientes e avaliao das farmacopias.
Disponvel em: < http://arca.icict.fiocruz.br/handle/icict/7771> Acessado em: 15 nov 2015