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81557_Capa_Microbiologia_Medica_e_Imunologica.

FH11 Thu May 13 17:20:44 2010

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C

CM

MY

CY CMY

MICROBIOLOGIA
BROOKS, G.F. & COLS.
Jawetz, Melnick & Adelberg Microbiologia Mdica 24.ed.
GLADWIN, M.; TRATTLER, B.
Microbiologia Clnica Ridiculamente Fcil 4.ed.
HARVEY, R.H. & COLS.
Microbiologia Ilustrada 2.ed.
HFLING, J.F.; GONALVES, R.B.
Microscopia de Luz em Microbiologia Morfologia
Bacteriana e Fngica
LEVINSON, W.
Microbiologia Mdica e Imunologia 10.ed.

MICROBIOLOGIA

Microbiologia Mdica
e Imunologia WARREN LEVINSON

n ABRANGNCIA: Informaes essenciais sobre bacteriologia bsica e clnica, virologia bsica e


clnica, micologia, parasitologia e imunologia, com nfase na aplicao clnica da microbiologia
e imunologia em doenas infecciosas.

WARREN LEVINSON

Microbiologia Mdica
e Imunologia

10 Edio

IMUNOLOGIA

n ATUALIZAO: Novo captulo sobre ectoparasitas, como o caro responsvel pela escabiose, alm

DOAN, T. & COLS.


Imunologia Ilustrada

n RECURSOS DIDTICOS: Resumo com as principais caractersticas dos organismos, figuras ilustrativas

FORTE, W.C.N.
Imunologia Do Bsico ao Aplicado 2.ed.

n PRANCHAS COLORIDAS: 70 pranchas coloridas com achados clinicamente relevantes, como

NAGUWA, S.M.; GERSHWIN, M.E.


Segredos em Alergia e Imunologia

LEVINSON, W.
Microbiologia Mdica e Imunologia 10.ed.

de informaes atualizadas sobre antimicrobianos e vacinas.


dos principais conceitos e quadros com conceitos-chave presentes em diversos captulos.
colorao de Gram de bactrias, bem como microscopias eletrnicas de vrus, fungos, protozorios
e vermes.
n CASOS CLNICOS: 50 casos clnicos sobre as principais doenas infecciosas com nfase em
informaes diagnsticas.

Microbiologia Mdica
e Imunologia

Destaques:

MURPHY, K.; TRAVERS, P.; ALPORT, M.


Imunobiologia de Janeway 7.ed.

HFLING, J.F.; GONALVES, R.B.


Microscopia de Luz em Microbiologia Morfologia
Bacteriana e Fngica

e imunologia. Ser til a estudantes de medicina, residentes e mdicos, servindo

* SCHAECHTER, M. & COLS.


Micrbios Uma Viso Geral

KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A.


Imunologia de Kuby 6.ed.

HARVEY, R.H. & COLS.


Microbiologia Ilustrada 2.ed.

ainda informaes essenciais em bacteriologia, virologia, micologia, parasitologia


como fonte de consulta prtica e rpida sobre o tema.

GREVERS, G.; RCKEN, M. & COLS.


Atlas de Alergologia

GLADWIN, M.; TRATTLER, B.


Microbiologia Clnica Ridiculamente Fcil 4.ed.

Reviso concisa sobre microbiologia mdica, esta obra, em 10 edio, contempla

MADIGAN, M. & COLS.


Microbiologia de Brock 12.ed.

TORTORA, G.J.; FUNKE, B.R.; CASE, C.L.


Microbiologia 8.ed.

BROOKS, G.F. & COLS.


Jawetz, Melnick & Adelberg Microbiologia Mdica 24.ed.

n FOCO DIAGNSTICO: Sees exclusivas com resumo para diagnstico de doenas infecciosas e
resumo de organismos de importncia mdica.
n TESTAGEM DO CONHECIMENTO: 734 questes para verificao do contedo abordado, todas com
respectivas respostas.

LEVINSON

Microbiologia Mdica
e Imunologia
10 Edio

MADIGAN, M. & COLS.


Microbiologia de Brock 12.ed.
* SCHAECHTER, M. & COLS.
Micrbios Uma Viso Geral
TORTORA, G.J.; FUNKE, B.R.; CASE, C.L.
Microbiologia 8.ed.

IMUNOLOGIA
DOAN, T. & COLS.
Imunologia Ilustrada
FORTE, W.C.N.
Imunologia Do Bsico ao Aplicado 2.ed.

WARREN LEVINSON

GREVERS, G.; RCKEN, M. & COLS.


Atlas de Alergologia
KINDT, T.J.; GOLDSBY, R.A.; OSBORNE, B.A.
Imunologia de Kuby 6.ed.
MURPHY, K.; TRAVERS, P.; ALPORT, M.
Imunobiologia de Janeway 7.ed.
NAGUWA, S.M.; GERSHWIN, M.E.
Segredos em Alergia e Imunologia

* PARHAM, P.
O Sistema Imune 3.ed.

*PARHAM, P.
O Sistema Imune 3.ed.

ROSEN, F.; GEHA, R.


Estudo de Casos em Imunologia Um Guia Clnico 3.ed.

ROSEN, F.; GEHA, R.


Estudo de Casos em Imunologia Um Guia Clnico 3.ed.
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www.artmed.com.br

Composite

*Livros em produo no momento da impresso desta obra, mas que muito em breve
estaro disposio dos leitores em lngua portuguesa.

*Livros em produo no momento da impresso desta obra, mas que muito em breve
estaro disposio dos leitores em lngua portuguesa.

L665m

Levinson, Warren.
Microbiologia mdica e imunologia [recurso eletrnico] /
Warren Levinson ; traduo: Martha Maria Macedo Kyaw.
10. ed. Dados eletrnicos. Porto Alegre : AMGH, 2011.
Editado tambm como livro impresso em 2010
ISBN 978-85-63308-72-6
1. Microbiologia mdica. I. Ttulo.
CDU 579.61

Catalogao na publicao: Ana Paula M. Magnus CRB-10/Prov-009/10

Iniciais_Eletronica.indd ii

7/20/10 9:17:55 AM

WARREN LEVINSON, MD, PHD


Professor de Microbiologia,
Departamento de Microbiologia e Imunologia
da University of California, So Francisco,
So Francisco, Califrnia.

Microbiologia Mdica
e Imunologia
10 Edio

Traduo:
Martha Maria Macedo Kyaw
Consultoria, superviso e reviso tcnica desta edio:
Cynthia Maria Kyaw
Bacharel e Licenciada em Cincias Biolgicas pela Universidade de So Paulo (USP).
Mestre em Biologia Molecular pela UnB.
Doutora em Biologia Molecular pela UnB.
Professora Adjunta do Departamento de Biologia Celular da Universidade de Braslia.

Verso impressa
desta obra: 2010

2011

Iniciais_Eletronica.indd iii

7/20/10 9:17:55 AM

Obra originalmente publicada sob o ttulo


Review of medical microbiology and immunology, 10th edition.
ISBN 9780071496209
Copyright 2008, The McGraw-Hill Companies, Inc. All rights reserved. Portuguese language translation
copyright 2010 Artmed Editora. All rights reserved.

Capa: Mrio Rhnelt


Preparao de originais: Lara Gobhardt Martins
Leitura final: Henrique de Oliveira Guerra
Editora snior Biocincias: Letcia Bispo de Lima
Editora Biocincias: Carla Casaril Paludo
Projeto e editorao: Techbooks

Reservados todos os direitos de publicao, em lngua portuguesa,


ARTMED EDITORA S.A.
Av. Jernimo de Ornelas, 670 Santana
90040-340 Porto Alegre RS
Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070
proibida a duplicao ou reproduo deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer
formas ou por quaisquer meios (eletrnico, mecnico, gravao, fotocpia, distribuio na Web
e outros), sem permisso expressa da Editora.
Unidade So Paulo
Av. Embaixador Macedo Soares, 10.735 Pavilho 5 Cond. Espace Center
Vila Anastcio 05095-035 So Paulo SP
Fone: (11) 3665-1100 Fax: (11) 3667-1333
SAC 0800 703-3444
IMPRESSO NO BRASIL
PRINTED IN BRAZIL

Agradecimentos

Agradeo editora das cinco primeiras edies, Yvonne Strong, bem como editora da 6a edio, Cara Lyn Coffey, editora
da 7a e 9a edies, Jennifer Bernstein, editora da 8a edio, Linda Conheady, e editora da 10a edio, Sunita Dogra, que
garantiram o mais elevado padro de qualidade obra.
Sou imensamente grato minha esposa, Barbara, que me auxiliou a tornar este livro realidade.
Dedico esta obra a meus pais, que instigaram em mim o amor ao estudo, a alegria de lecionar e o valor de ser uma pessoa
organizada.

Prefcio

Microbiologia mdica e imunologia, 10 edio, aborda os aspectos mdicos mais importantes relativos microbiologia, abrangendo tambm informaes essenciais a respeito de bacteriologia, virologia, micologia, parasitologia e imunologia. Reviso
concisa, esta obra auxiliar estudantes de medicina a revisarem o tema, bem como servir como fonte de consulta prtica e
rpida a profissionais da rea.
Alguns aspectos que merecem destaque nesta edio:
Texto com informaes essenciais e abordagem didtica, com nfase na aplicao clnica da microbiologia e imunologia
em doenas infecciosas.
Nas sees de bacteriologia e virologia clnicas, os organismos so separados em patgenos principais e aqueles de menor
importncia, o que permite que o estudante se concentre nos micro-organismos de maior importncia clnica.
Captulo novo sobre ectoparasitas, como o caro responsvel pela escabiose, alm de informaes atualizadas sobre frmacos antimicrobianos e vacinas.
Uma seo separada contendo resumos sobre importantes micro-organismos para uma rpida reviso do contedo essencial.
Resumo sobre micro-organismos de importncia mdica so apresentados em diversos captulos, a fim de facilitar o rpido acesso informao e estimular a comparao entre os organismos.
70 pranchas coloridas com achados clinicamente importantes, como colorao de Gram de bactrias, microscopias eletrnicas de vrus, fungos, protozorios e vermes.
654 questes para testar o conhecimento, com respectivas respostas, abrangem os aspectos importantes de bacteriologia,
virologia, micologia, parasitologia e imunologia, com seo exclusiva que fornece questes apresentadas em um contexto
de caso clnico
A seo Questes tipo USMLE com 80 questes de microbiologia e imunologia e respectivas respostas.
50 casos clnicos fornecem informaes clnicas e aproximam o leitor da prtica clnica diria.
Seo Resumo para diagnstico de doenas infecciosas traz nove tabelas com informaes epidemiolgicas teis para o
diagnstico de doenas infecciosas.
Seo Conceitos-chave apresenta o resumo dos assuntos fundamentais ao final de cada captulo de cincias bsicas.
Aps lecionar microbiologia mdica e doenas infecciosas por vrios anos, acredito que os leitores se beneficiaro muito
com este livro, que apresenta as informaes essenciais de forma prtica e didtica.
Warren Levinson, MD, PhD

Sumrio

PARTE I BACTERIOLOGIA BSICA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13


1 Bactrias Comparadas a Outros Micro-Organismos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13
2 Estrutura de Clulas Bacterianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16
3 Crescimento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27
4 Gentica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29
5 Classificao de Bactrias de Importncia Mdica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35
6 Microbiota Normal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37
7 Patognese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41
8 Defesas do Hospedeiro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62
9 Diagnstico Laboratorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71
10 Frmacos Antimicrobianos: Mecanismo de Ao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79
11 Frmacos Antimicrobianos: Resistncia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94
12 Vacinas Bacterianas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102
13 Esterilizao e Desinfeco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .106
PARTE II BACTERIOLOGIA CLNICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110
14 Viso Geral dos Principais Patgenos e Introduo s Bactrias Anaerbias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110
15 Cocos Gram-Positivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113
16 Cocos Gram-Negativos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126
17 Bacilos Gram-Positivos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131
18 Bacilos Gram-Negativos Relacionados ao Trato Intestinal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .140
19 Bacilos Gram-Negativos Relacionados ao Trato Respiratrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .158
20 Bacilos Gram-Negativos Associados a Fontes Animais (Organismos Zoonticos). . . . . . . . . . . . . . .163
21 Micobactrias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167
22 Actinomicetos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .175
23 Micoplasmas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177
24 Espiroquetas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .179
25 Clamdias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .185
26 Riqutsias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188
27 Patgenos Bacterianos de Menor Importncia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192

10

Sumrio

PARTE III VIROLOGIA BSICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198


28 Estrutura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199
29 Replicao. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205
30 Gentica e Terapia Gnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .217
31 Classificao de Vrus de Importncia Mdica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .221
32 Patognese . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .225
33 Defesas do Hospedeiro. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .232
34 Diagnstico Laboratorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237
35 Frmacos Antivirais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240
36 Vacinas Virais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248
PARTE IV VIROLOGIA CLNICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253
37 Vrus de DNA Envelopados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .256
38 Vrus de DNA No Envelopados. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .267
39 Vrus de RNA Envelopados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271
40 Vrus de RNA No Envelopados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288
41 Vrus da Hepatite. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295
42 Arbovrus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305
43 Vrus Tumorais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310
44 Vrus Lentos e Prons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .320
45 Vrus da Imunodeficincia Humana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325
46 Patgenos Virais de Menor Importncia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .334
PARTE V MICOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339
47 Micologia Bsica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .339
48 Micoses Cutneas e Subcutneas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .344
49 Micoses Sistmicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .346
50 Micoses Oportunistas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .351
PARTE VI PARASITOLOGIA. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355
51 Protozorios Intestinais e Urogenitais. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356
52 Protozorios do Sangue e Tecidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362
53 Protozorios Patgenos de Menor Importncia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .372
54 Cestdeos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .374
55 Trematdeos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .380
56 Nematdeos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .385
PARTE VII IMUNOLOGIA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396
57 Imunidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .396
58 Base Celular da Resposta Imune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406
59 Anticorpos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .426
60 Imunidade Humoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .435

Sumrio

11

61 Imunidade Mediada por Clulas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .437


62 Complexo Principal de Histocompatibilidade e Transplantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .439
63 Complemento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .445
64 Reaes Antgeno-Anticorpo no Laboratrio. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .449
65 Hipersensibilidade (Alergia) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .458
66 Tolerncia e Doena Autoimune . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .466
67 Imunidade a Tumores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .474
68 Imunodeficincia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .476
PARTE VIII ECTOPARASITAS. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482
69 Ectoparasitas que Causam Doenas Humanas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .482
PARTE IX RESUMOS DE ORGANISMOS DE IMPORTNCIA MDICA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486
CASOS CLNICOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524
RESUMO PARA DIAGNSTICO DE DOENAS INFECCIOSAS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532
TESTE SEU CONHECIMENTO. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 538
Bacteriologia Bsica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .538
Bacteriologia Clnica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .543
Virologia Bsica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .551
Virologia Clnica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .555
Micologia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .562
Parasitologia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .565
Imunologia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .568
Questes Adicionais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .578
Questes de Casos Clnicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .581
QUESTES TIPO USMLE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 590
NDICE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 603

PARTE I
Bacteriologia Bsica
Bactrias Comparadas a
Outros Micro-Organismos

AGENTES
Os agentes de doenas infecciosas humanas pertencem a cinco principais grupos de organismos: bactrias, fungos, protozorios, helmintos e vrus. As bactrias pertencem ao reino
dos procariotos, os fungos (leveduras e bolores) e os protozorios so membros do reino protista e os helmintos (vermes)
so classificados no reino animal (Tabela 1-1). Os protistas
diferem dos animais e vegetais por serem organismos unicelulares ou multicelulares relativamente simples. Os helmintos so organismos multicelulares complexos, classificados
como metazorios dentro do reino animal. Coletivamente,
os helmintos e os protozorios so habitualmente denominados parasitas. Os vrus so bastante distintos dos demais organismos no exibem natureza celular, mas s conseguem
replicar-se no interior de clulas.

CARACTERSTICAS IMPORTANTES
Vrias das caractersticas essenciais destes organismos so
descritas na Tabela 1-2. Uma propriedade marcante o fato
de bactrias, fungos, protozorios e helmintos serem celulares, ao passo que os vrus no o so. Essa distino baseia-se
principalmente em trs critrios:
(1) Estrutura. As clulas possuem um ncleo ou nucleoide (ver a seguir), o qual contm DNA; este circundado pelo citoplasma, onde as protenas so sintetizadas e
a energia gerada. Os vrus apresentam um cerne interno
que contm o material gentico (DNA ou RNA), porm eles
no tm citoplasma e, desse modo, dependem das clulas
hospedeiras para prover a maquinaria de sntese proteica e
gerao de energia.
(2) Mecanismo de replicao. As clulas replicam-se
por fisso binria ou por mitose, perodo durante o qual
uma clula parental divide-se, originando duas clulas-filhas,
enquanto mantm sua estrutura celular. As clulas procari-

ticas, por exemplo, as bactrias, replicam-se por fisso binria, enquanto as clulas eucariticas replicam-se por mitose.
Contrariamente, os vrus desorganizam-se, produzindo vrias cpias de seu cido nucleico e protenas e, em seguida,
reorganizam-se em uma prognie de mltiplos vrus. Alm
disso, os vrus devem replicar-se no interior de clulas hospedeiras, uma vez que, conforme mencionado anteriormente,
eles so desprovidos de sistemas de sntese de protenas e de
gerao de energia. Excetuando-se as riqutsias e clamdias,
que tambm requerem clulas hospedeiras para seu crescimento, as bactrias podem replicar-se extracelularmente.
(3) Natureza do cido nucleico. As clulas contm tanto DNA quanto RNA, enquanto os vrus contm DNA ou
RNA, porm no ambos.

EUCARIOTOS E PROCARIOTOS
As clulas evoluram em dois tipos fundamentalmente distintos, eucariticas e procariticas, podendo ser diferenciadas com base em sua estrutura e na complexidade de sua
organizao. Os fungos e protozorios so eucariticos, enquanto as bactrias so procariticas.

Tabela 1-1 Relaes biolgicas entre micro-organismos


patognicos
Reino

Micro-organismos
patognicos

Tipo celular

Animal

Helmintos

Eucaritico

Vegetal

Nenhum

Eucaritico

Protista

Protozorios
Fungos

Eucaritico
Eucaritico

Procaritico

Bactrias

Procaritico

Vrus

Acelular

14

Warren Levinson

Tabela 1-2

Comparao entre organismos de importncia mdica

Caracterstica
Clulas
Dimetro aproximado (m)

cido nucleico

Vrus

Bactrias

Fungos

Protozorios e
Helmintos

Ausentes

Presentes

Presentes

Presentes

0,02-0,2

1-5

3-10 (leveduras)

15-25 (trofozotos)

DNA ou RNA

Tanto DNA como RNA

Tanto DNA como RNA

Tanto DNA como RNA

Tipo de ncleo

Ausente

Procaritico

Eucaritico

Eucaritico

Ribossomos

Ausentes

70S

80S

80S

Mitocndrias

Ausentes

Ausentes

Presentes

Presentes

Natureza da superfcie externa

Capsdeo proteico e envelope lipoproteico

Parede rgida, contendo


peptideoglicano

Parede rgida, contendo Membrana flexvel


quitina

Motilidade

Nenhum

Algumas

Nenhum

Mtodo de replicao

No por fisso binria

Fisso binria

Brotamento ou mitose

A maioria
2

Mitose3

Para comparao, uma hemcia humana apresenta dimetro de 7 m.


As leveduras dividem-se por brotamento, enquanto os bolores dividem-se por mitose.
3
As clulas de helmintos dividem-se por mitose, porm o organismo reproduz-se por meio de ciclos de vida sexuais complexos.
1
2

(1) A clula eucaritica possui um ncleo verdadeiro


que contm mltiplos cromossomos, sendo circundado por
uma membrana nuclear, e utiliza um aparato mittico para
garantir a alocao equitativa dos cromossomos na prognie
celular.
(2) O nucleoide de uma clula procaritica consiste em
uma nica molcula circular de DNA organizado frouxamente, desprovida de uma membrana nuclear e de aparato
mittico (Tabela 1-3).

rede celular rgida contendo quitina, um homopolmero de


N-acetilglicosamina, tipicamente formando o arcabouo.
(3) A membrana da clula eucaritica contm esteris,
enquanto nenhum procarioto, com exceo do organismo
desprovido de parede, Mycoplasma, contm esteris em suas
membranas.
A motilidade corresponde a outra caracterstica pela
qual esses organismos podem ser diferenciados. A maioria
dos protozorios e algumas bactrias so mveis, enquanto
os fungos e vrus so imveis. Os protozorios compem um
grupo heterogneo e apresentam trs rgos de locomoo
distintos: flagelos, clios e pseudpodes. As bactrias mveis
deslocam-se apenas por meio de flagelos.

Alm dos diferentes tipos de ncleos, as duas classes celulares distinguem-se por vrias outras caractersticas:
(1) As clulas eucariticas contm organelas, como
mitocndrias e lisossomos, assim como ribossomos maiores
(80S), enquanto os procariotos no contm organelas e exibem ribossomos menores (70S).
(2) A maioria dos procariotos apresenta uma parede celular externa rgida contendo peptideoglicano, um polmero
de aminocidos e acares, como seu componente estrutural
exclusivo. As clulas de eucariotos, ao contrrio, no contm peptideoglicano. Elas so envoltas por uma membrana
celular flexvel ou, no caso dos fungos, apresentam uma paTabela 1-3

TERMINOLOGIA
Bactrias, fungos, protozorios e helmintos so denominados de acordo com o sistema binomial de Linneus, que
emprega o gnero e a espcie, ao passo que os vrus no so
denominados dessa forma. Por exemplo, em relao denominao da bactria bem conhecida Escherichia coli, Escherichia corresponde ao nome do gnero e coli, ao de espcie. De

Caractersticas de clulas procariticas e eucariticas


Caracterstica

Clulas bacterianas procariticas

Clulas humanas eucariticas

DNA no interior de uma membrana nuclear

No

Sim

Diviso mittica

No

Sim

DNA associado a histonas

No

Sim

Nmero de cromossomos

Um

Superior a um

Organelas envoltas por membrana, tais como


mitocndrias e lisossomos

No

Sim

Tamanho do ribossomo

70S

80S

Parede celular contendo peptideoglicano

Sim

No

Microbiologia Mdica e Imunologia

forma similar, a denominao da levedura Candida albicans


consiste em Candida como o gnero e albicans como a espcie. Os vrus, no entanto, recebem denominao nica, tal
como poliovrus, vrus do sarampo, ou vrus da raiva. Alguns
vrus so denominados com dois termos, tais como vrus do
herpes simples, porm esses termos no representam o gnero e a espcie.

CONCEITOS-CHAVE
Os agentes de doenas infecciosas humanas so bactrias, fungos (leveduras e bolores), protozorios, helmintos (vermes) e
vrus.
As clulas bacterianas tm um ncleo procaritico, enquanto as
clulas humanas, fngicas, de protozorios e helmintos apresentam um ncleo eucaritico. Os vrus so acelulares e no possuem
um ncleo.
Todas as clulas contm tanto DNA como RNA, enquanto os vrus
contm DNA ou RNA, nunca ambos.
Clulas bacterianas e fngicas so envoltas por uma parede celular
rgida, enquanto as clulas humanas, de protozorios e helmintos
apresentam membrana celular flexvel.
A parede celular bacteriana contm peptideoglicano, enquanto a
parede celular fngica contm quitina.

15

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para Estudo (Bacteriologia Clnica) e Teste seu conhecimento.

Estrutura de Clulas Bacterianas

FORMA E TAMANHO
As bactrias so classificadas em trs grupos bsicos, de acordo com a forma: cocos, bacilos e espiroquetas (Figura 2-1).
Os cocos so esfricos, os bacilos exibem forma de bastonete,
e os espiroquetas so espiralados. Algumas bactrias variam

A-1

B-1

A-2

B-2

C-1

B-3

A-3

A-4

B-4

B-5

C-2

Figura 2-1 Morfologia bacteriana. A: Cocos em agrupamentos, por exemplo, Staphylococcus (A-1); em cadeias, por exemplo,
Streptococcus (A-2); em pares, com extremidades afiladas, por
exemplo, Streptococcus pneumoniae (A-3); em pares com forma
de rim, por exemplo, Neisseria (A-4). B: Bastonetes (bacilos): com
extremidades retas, por exemplo, Bacillus (B-1); com extremidades arredondadas, por exemplo, Salmonella (B-2); em forma
de clava, por exemplo, Corynebacterium (B-3); fusiformes, por
exemplo, Fusobacterium (B-4); em forma de vrgula, por exemplo,
Vibrio (B-5). C: Espiroquetas: em espiral relaxada, por exemplo,
Borrelia (C-1); intensamente espiralado, por exemplo, Treponema
(C-2). (Modificado e reproduzido, com permisso, de Joklik WK
et al: Zinsser Microbiology, 20th ed. Publicado originalmente por
Appleton e Lange. Copyright 1992 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)

quanto forma, sendo referidas como pleomrficas (com


muitas formas). A forma de uma bactria determinada por
sua parede celular rgida. O aspecto microscpico de uma
bactria corresponde a um dos critrios mais importantes
utilizados em sua identificao.
Alm de suas formas caractersticas, o arranjo das bactrias importante. Por exemplo, alguns cocos organizam-se
em pares (diplococos), alguns em cadeias (estreptococos),
e outros, em agrupamentos semelhantes a um cacho de uvas
(estafilococos). Esses arranjos so determinados pela orientao e pelo grau de ligao das bactrias quando da diviso
celular. O arranjo dos bacilos e das espiroquetas exibe menor
importncia mdica e no ser descrito neste captulo introdutrio.
As bactrias variam em tamanho desde at cerca de 0,2
a 5 m (Figura 2-2). As menores bactrias (Mycoplasma) exibem tamanho aproximadamente equivalente aos maiores
vrus (poxvrus) e correspondem aos menores organismos capazes de existir fora de um hospedeiro. As bactrias bacilares
mais longas exibem tamanho similar ao de algumas leveduras
e hemcias humanas (7 m).

ESTRUTURA
A estrutura de uma bactria tpica est ilustrada na Figura 2-3,
e as caractersticas importantes de cada componente so apresentadas na Tabela 2-1.

Parede celular
A parede celular o componente mais externo, sendo comum a todas as bactrias (exceto espcies de Mycoplasma,
envoltas por uma membrana celular e no por uma parede
celular). Algumas bactrias exibem propriedades superficiais
externas parede celular, como uma cpsula, flagelos e pili,
que correspondem a componentes menos comuns, sendo
discutidos a seguir.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Faixa do
microscpio
eletrnico

Faixa do
microscpio
Hemcia
ptico

17

Limite inferior
de viso
humana

Escherichia coli
Mycoplasma
Vrus da
hepatite B
Poliovrus

Haemophilus
influenzae
HIV

Bacillus
anthracis

Poxvrus

Candida
albicans
Protozorios

0,005

0,01

0,03 0,05

0,1

0,3 0,5
1
Escala (mm)

10

30

50

100

300

Figura 2-2 Tamanhos de bactrias, vrus, leveduras, protozorios e hemcias humanas representativos. As bactrias variam em tamanho
desde Mycoplasma, as menores, at Bacillus anthracis, uma das maiores. Os vrus variam do poliovrus, um dos menores, aos poxvrus, os
maiores. As leveduras, tais como Candida albicans, geralmente so maiores que as bactrias. Os protozorios exibem vrias formas diferentes e uma ampla faixa de tamanho. HIV, vrus da imunodeficincia humana. (Modificado e reproduzido, com permisso, de Joklik WK et al:
Zinsser Microbiology, 20th ed. Publicado originalmente por Appleton e Lange. Copyright 1992 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)

A parede celular uma estrutura em multicamadas situada externamente membrana citoplasmtica. composta
por uma camada interna de peptideoglicano (ver pgina
19) e uma membrana externa que varia quanto espessura e
composio qumica, dependendo do tipo de bactria (Figura 2-4). O peptideoglicano confere sustentao estrutural
e mantm a forma caracterstica da clula.

Pili

Cpsula

A. Paredes celulares de bactrias


gram-positivas e gram-negativas

A estrutura, composio qumica e espessura da parede celular diferem em bactrias gram-positivas e gram-negativas
(Tabela 2-2 e quadro Colorao de Gram).
(1) A camada de peptideoglicano muito mais espessa
em bactrias gram-positivas que em gram-negativas. Algumas bactrias gram-positivas tambm apresentam fibras de

Parede celular

DNA do
nucleoide

Membrana
plasmtica

Citoplasma
Plasmdeo

Ribossomos

Flagelos

Figura 2-3 Estrutura bacteriana. (Reproduzido com permisso de S.C. Holt, University of Texas Health Center/Biological Photo Service.)

18

Warren Levinson

Tabela 2-1

Estruturas bacterianas
Estrutura

Composio qumica

Funo

Peptideoglicano

Esqueleto de acares, com cadeias laterais


peptdicas em ligao cruzada

Confere sustentao rgida, protege contra a presso osmtica; corresponde ao stio de ao de penicilinas e cefalosporinas, sendo degradado pela lisozima

Membrana externa de bactrias


gram-negativas

Lipdeo A

Componente txico da endotoxina

Polissacardeo

Principal antgeno de superfcie, frequentemente utilizado


no diagnstico laboratorial

Fibras de superfcie de bactrias


gram-positivas

cido teicoico

Principal antgeno de superfcie, porm raramente utilizado


em diagnstico laboratorial

Membrana citoplasmtica

Bicamada lipoproteica sem esteris

Stio de enzimas oxidativas e de transporte

Ribossomo

RNA e protenas nas subunidades 50S e 30S

Sntese proteica; stio de ao de aminoglicosdeos, eritromicina, tetraciclinas e cloranfenicol

Nucleoide

DNA

Material gentico

Componentes essenciais
Parede celular

Mesossomo

Invaginao da membrana plasmtica

Participa da diviso celular e secreo

Periplasma

Espao entre a membrana plasmtica e


membrana externa

Contm vrias enzimas hidrolticas, incluindo lactamases

Componentes no essenciais
1

Cpsula

Polissacardeo

Pilus ou fmbrias

Glicoprotena

Dois tipos: (1) medeia a ligao s superfcies celulares; (2)


o pilus sexual medeia a ligao de duas bactrias durante
a conjugao

Protege contra a fagocitose

Flagelo

Protena

Motilidade

Esporo

Capa semelhante queratina, cido dipicolnico

Confere resistncia desidratao, ao calor e a compostos


qumicos

Plasmdeo

DNA

Contm uma variedade de genes de resistncia a antibiticos e de toxinas

Grnulo

Glicognio, lipdeos, polifosfatos

Stio de nutrientes no citoplasma

Glicoclix

Polissacardeo

Medeia a aderncia a superfcies

Com exceo de Bacillus anthracis, cuja cpsula feita de polipeptdeo de cido D-glutmico.

cido teicoico que se projetam para fora do peptideoglicano,


fato no observado em bactrias gram-negativas.
(2) Contrariamente, os organismos gram-negativos
possuem uma camada externa complexa, consistindo em
polissacardeos, lipoprotenas e fosfolipdeos. Situado entre
a camada da membrana externa e a membrana citoplasmtica encontra-se o espao periplasmtico, que, em algumas espcies, corresponde ao stio de enzimas denominadas
-lactamases, as quais degradam penicilinas e outros frmacos -lactmicos.
A parede celular exibe vrias outras propriedades importantes:
(1) Em organismos gram-negativos, esta contm a endotoxina, um lipopolissacardeo (ver pginas 20 e 55).
(2) Seus polissacardeos e protenas so antgenos teis
na identificao laboratorial.
(3) Suas protenas porinas desempenham papel na regulao da passagem de molculas pequenas e hidroflicas ao

interior da clula. As porinas da membrana externa formam


um trmero que atua, geralmente de modo inespecfico,
como um canal que permite a entrada de substncias essenciais, como acares, aminocidos e metais, assim como vrios frmacos antimicrobianos, como as penicilinas.
B. Paredes celulares de bactrias acidorresistentes

As micobactrias, por exemplo, Mycobacterium tuberculosis, apresentam uma parede celular incomum, responsvel
pela impossibilidade das microbactrias de serem coradas
pela colorao de Gram. Essas bactrias so referidas como
acidorresistentes, uma vez que resistem descolorao por
lcool-cido aps serem coradas com carbol-fucsina. Essa
propriedade est relacionada alta concentrao de lipdeos,
denominados cidos miclicos, observada na parede celular
de micobactrias.
Em virtude de sua importncia, trs componentes da
parede celular, i.e., peptideoglicano, lipopolissacardeo e cido teicoico, sero discutidos em detalhes.

Microbiologia Mdica e Imunologia

19

Flagelo
cido teicoico
Pilus

Cpsula
Membrana externa
~8 nm
Peptideoglicano
15-80 nm
~2 nm

Gram-positivas

Membrana
citoplasmtica
~8 nm

~8 nm

Espao

periplasmtico

Gram-negativas

Figura 2-4 Paredes celulares de bactrias gram-positivas e gram-negativas. Observe que, em bactrias gram-positivas, o peptideoglicano muito mais espesso que em bactrias gram-negativas. Observe tambm que apenas as bactrias gram-negativas possuem uma
membrana externa contendo endotoxina (lipopolissacardeo [LPS]) e um espao periplasmtico, onde so encontradas as -lactamases.
Diversas bactrias gram-positivas importantes, como os estafilococos e estreptococos, apresentam cidos teicoicos. (Reproduzido, com
permisso, de Ingraham JL, Maale O, Neidhardt FC: Growth of the Bacterial Cell. Sinauer Associates, 1983.)

C. Peptideoglicano

O peptideoglicano uma rede complexa e entrelaada que


envolve toda a clula, sendo composto por uma nica macromolcula ligada covalentemente. observado apenas
nas paredes celulares bacterianas. Confere uma sustentao
rgida clula, importante para a manuteno da forma
caracterstica da clula e permite que a clula resista a meios
de baixa presso osmtica, como a gua. Uma poro representativa do peptideoglicano apresentada na Figura
2-5. O termo peptideoglicano derivado dos peptdeos
e acares (glicanos) que compem a molcula. Murena e
mucopeptdeo so sinnimos de peptideoglicano.
A Figura 2-5 ilustra o arcabouo de carboidratos, composto por molculas alternadas de cido N-acetilmurmico
e N-acetilglicosamina. Ligado a cada uma das molculas de
cido murmico, h um tetrapeptdeo que consiste em D e
L-aminocidos, cuja composio exata difere de uma bactria a outra. Dois destes aminocidos devem ser especialmente mencionados: o cido diaminopimlico, especfico
de paredes celulares bacterianas, e a D-alanina, envolvida
nas ligaes cruzadas entre os tetrapeptdeos, bem como na
ao da penicilina. Observe que este tetrapeptdeo contm
raros D-ismeros de aminocidos; a maioria das protenas
contm L-ismeros. Outro componente importante dessa
Tabela 2-2

rede consiste na ligao peptdica cruzada entre os dois tetrapeptdeos. As ligaes cruzadas variam entre as espcies;
em Staphylococcus aureus, por exemplo, cinco glicinas ligam
a D-alanina terminal penltima L-lisina.
Por estar presente em bactrias, mas no em clulas humanas, o peptideoglicano corresponde a um alvo adequado
para frmacos antibacterianos. Vrias desses frmacos, como
penicilinas, cefalosporinas e vancomicina, inibem a sntese
de peptideoglicano por inibirem a transpeptidase responsvel pelas ligaes cruzadas entre os dois tetrapeptdeos adjacentes (ver Captulo 10).
A enzima lisozima, presente na lgrima, no muco e na
saliva de humanos, capaz de clivar o arcabouo de peptideoglicano, rompendo suas ligaes glicosil, contribuindo,
assim, para a resistncia do hospedeiro infeco microbiana. Bactrias tratadas com lisozima podem intumescer e
romper-se como resultado da entrada de gua nas clulas, as
quais exibem elevada presso osmtica interna. No entanto,
quando as clulas tratadas com lisozima encontram-se em
uma soluo com a mesma presso osmtica que aquela do
interior bacteriano, essas clulas sobrevivem, assumindo formas esfricas, denominadas protoplastos, circundadas apenas por uma membrana citoplasmtica.

Comparao entre as paredes celulares de bactrias gram-positivas e gram-negativas


Componente

Clulas gram-positivas

Clulas gram-negativas

Peptideoglicano

Mais espesso; multicamadas

Mais fino; camada nica

cidos teicoicos

Presentes

Ausentes

Lipopolissacardeo (endotoxina)

Ausente

Presente

20

Warren Levinson

Colorao de Gram
Este mtodo de colorao, desenvolvido em 1884 pelo mdico dinamarqus Christian Gram, corresponde ao procedimento mais importante na microbiologia. Esse mtodo separa a
maioria das bactrias em dois grupos: as bactrias gram-positivas, que se coram em azul, e as bactrias gram-negativas,
que se coram em vermelho. A colorao de Gram envolve o
seguinte procedimento de quatro etapas:
(1) O corante cristal violeta cora todas as clulas em azul/
prpura.
(2) A soluo de iodo (um mordente) adicionada, formando um complexo cristal violeta-iodo; todas as clulas mantm a
colorao azul.
(3) O solvente orgnico, como acetona ou etanol, remove
em maior grau o complexo corante azul das bactrias gram-negativas de parede fina e rica em lipdeos, que das bactrias
gram-positivas de parede mais espessa e pobre em lipdeos. Os
organismos gram-negativos apresentam-se incolores; as bactrias gram-positivas permanecem azuis.
(4) O corante vermelho safranina cora em vermelho/rosa as
clulas gram-negativas descoloridas; as bactrias gram-positivas permanecem azuis.

D. Lipopolissacardeo

O lipopolissacardeo (LPS) da membrana externa da parede


celular de bactrias gram-negativas uma endotoxina. responsvel por vrias caractersticas das doenas, como febre e
choque (especialmente hipotenso), causadas por esses organismos. denominado endotoxina porque consiste em uma
poro integral da parede celular, contrariamente s exotoxinas, as quais so livremente liberadas pelas bactrias. Os efeitos patognicos das endotoxinas so similares, independente
do organismo do qual so derivadas.
O LPS composto por trs unidades distintas (Figura
2-6):
(1) Um fosfolipdeo denominado lipdeo A, responsvel
pelos efeitos txicos;
(2) Um polissacardeo cerne de cinco acares ligados
ao lipdeo A por meio de cetodesoxioctulonato (CDO);

Observe que, se a etapa 2 for omitida, no havendo a adio de iodo de Gram, as bactrias gram-negativas coram-se
em azul ao invs de rosa, possivelmente porque o solvente
orgnico remove o complexo cristal violeta-iodo, mas no o
cristal violeta isoladamente. As bactrias gram-positivas tambm coram-se em azul quando a soluo de iodo de Gram no
adicionada.
A colorao de Gram til de duas maneiras:
(1) Na identificao de diversas bactrias.
(2) Por influenciar na escolha de antibiticos, uma vez que,
em geral, as bactrias gram-positivas so mais suscetveis penicilina G que as bactrias gram-negativas.
Entretanto, nem todas as bactrias podem ser visualizadas
pela colorao de Gram. A Tabela 2-3 relaciona as bactrias de
importncia mdica que no podem ser visualizadas e descreve
o motivo. A abordagem microscpica alternativa colorao de
Gram tambm descrita.

(3) Um polissacardeo externo consistindo em at 25


unidades repetidas de trs a cinco acares. Esse polmero externo corresponde ao importante antgeno somtico, ou O,
de vrias bactrias gram-negativas, utilizado na identificao
de certos organismos no laboratrio clnico.
E. cido teicoico

Estas fibras de glicerol fosfato ou ribitol fosfato situam-se


na camada externa da parede celular gram-positiva e estendem-se a partir desta. Alguns polmeros de cido teicoico
contendo glicerol penetram na camada de peptideoglicano, ligando-se covalentemente ao lipdeo da membrana citoplasmtica e, nesse caso, recebem a denominao cido
lipoteicoico; outros so ancorados ao cido murmico do
peptideoglicano.
A importncia mdica dos cidos teicoicos reside em
sua capacidade de induzir o choque sptico quando causado

Tabela 2-3 Bactrias de importncia mdica que no podem ser visualizadas pela colorao de Gram
Denominao

Motivo

Abordagem microscpica alternativa

Micobactrias, incluindo
M. tuberculosis

Alto teor de lipdeos na parede celular, impedindo a penetrao do corante

Colorao acidorresistente

Treponema pallidum

Muito delgada para permitir a visualizao

Microscopia de campo escuro ou com anticorpos


fluorescentes

Mycoplasma pneumoniae

Ausncia de parede celular; tamanho muito pequeno

Nenhuma

Legionella pneumoniae

Fraca captao do contracorante vermelho

Aumento do tempo de contracolorao

Clamdias, incluindo
C. trachomatis

Intracelular; tamanho muito pequeno

Corpos de incluso no citoplasma

Riqutsias

Intracelular; tamanho muito pequeno

Giemsa ou outros corantes de tecidos

Microbiologia Mdica e Imunologia

M
a
b
c
d

M
a
b
c
d

M
a
b
c
d

Mabcd
dcbaM
G

G
Mabcd

M
a
b
c
d

21

dcbaM
Mabcd
G
G

M
a
b
c xx
xxx
d
G

M
a
b
c xxx
xx
d
G

M
a
b
c xxx
xx
d
G

M
a
b
c xx
xxx
d
G

M
a
b
c xxx
xx
d
G

M
a
b
c xx
xxx
d
G

M
a
b
c
d

M
a
b
c
d

M
a
b
c
d

G
A

Figura 2-5 Estrutura do peptideoglicano: Escherichia coli (A) apresenta uma ligao cruzada diferente daquela de Staphylococcus aureus (B). Em E. coli, c sofre ligao cruzada diretamente com d, enquanto em S. aureus, c e d so ligados por cinco glicinas. Entretanto, em
ambos os organismos, a D-alanina terminal participa da ligao. M, cido murmico; G, glicosamina; a, L-alanina; b, D-cido glutmico;
c, cido diaminopimlico (A) ou L-lisina (B); d, D-alanina; x, ponte de pentaglicina. (Modificado e reproduzido, com permisso, de Joklik
WK et al: Zinsser Microbiology, 20th ed. Publicado originalmente por Appleton e Lange. Copyright 1992 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)

por determinadas bactrias gram-positivas; isto , os cidos


teicoicos ativam as mesmas vias que a endotoxina (LPS) de
bactrias gram-negativas. Os cidos teicoicos tambm medeiam a ligao de estafilococos s clulas mucosas.

Membrana citoplasmtica
Internamente adjacente camada de peptideoglicano da
parede celular localiza-se a membrana citoplasmtica, composta por uma bicamada fosfolipdica similar quela de clulas eucariticas quanto ao aspecto microscpico. As duas
so quimicamente similares, porm as membranas eucariticas contm esteris, ao contrrio dos procariotos em
geral. Os nicos procariotos que apresentam esteris em
suas membranas so os membros do gnero Mycoplasma.
A membrana desempenha quatro funes importantes: (1)
transporte ativo de molculas para o interior da clula, (2)
gerao de energia pela fosforilao oxidativa, (3) sntese
de precursores da parede celular e (4) secreo de enzimas
e toxinas.

Mesossomo
Esta invaginao da membrana citoplasmtica importante
durante a diviso celular, quando atua como a origem do
septo transverso que divide a clula pela metade, e como stio de ligao do DNA que se tornar o material gentico de
cada clula-filha.

Citoplasma
O citoplasma exibe duas reas distintas quando observado
ao microscpio eletrnico:
(1) Uma matriz amorfa que contm ribossomos, grnulos de nutrientes, metablitos e plasmdeos;
(2) Uma regio nucleoide interna composta por DNA.
A. Ribossomos

Os ribossomos bacterianos so o stio da sntese proteica,


como nas clulas eucariticas, porm diferem dos ribossomos eucariticos em relao ao tamanho e composio
qumica. Os ribossomos bacterianos exibem tamanho de
70S, com as subunidades 50S e 30S, enquanto os ribossomos eucariticos apresentam tamanho de 80S, com as subunidades 60S e 40S. As diferenas nas protenas e RNAs
ribossomais constituem a base para a ao seletiva de vrios
antibiticos que inibem a sntese proteica de bactrias, mas
no de humanos (ver Captulo 10).
B. Grnulos

O citoplasma contm vrios tipos diferentes de grnulos


que atuam como reas de armazenamento de nutrientes e
coram-se de modo caracterstico com determinados corantes. Por exemplo, a volutina corresponde a uma reserva da
alta energia, armazenada na forma de metafosfato polimerizado. Esse grnulo mostra-se metacromtico, uma vez que

22

Warren Levinson

Polissacardeo

Antgeno
somtico
ou O

Cerne
P

Dissacardeodifosfato

cessrias transferncia. Habitualmente esto presentes em


poucas cpias (de uma a trs) por clula.
(2) Plasmdeos no transmissveis so pequenos (MM
de 3-20 milhes), uma vez que no contm os genes de
transferncia; frequentemente esto presentes em vrias cpias (10-60) por clula.
Os plasmdeos carreiam os genes envolvidos nas seguintes funes e estruturas de importncia mdica:

Lipdeo A
cidos graxos

Figura 2-6 Estrutura da endotoxina (LPS). O polissacardeo do antgeno O encontra-se exposto na face exterior da
clula, enquanto o lipdeo A encontra-se voltado ao interior.
(Modificado e reproduzido, com permisso, de Brooks GF et
al: Medical Microbiology, 19th ed. Publicado originalmente por
Appleton e Lange. Copyright 1991 por The McGraw-Hill
Companies, Inc.)

se cora em vermelho pelo corante azul de metileno, ao invs


de azul, como seria esperado. Os grnulos metacromticos
so uma propriedade caracterstica de Corynebacterium diphtheriae, o causador da difteria.
C. Nucleoide

O nucleoide corresponde regio do citoplasma onde o DNA


est localizado. O DNA de procariotos uma nica molcula circular, com massa molecular (MM) de aproximadamente
2 x 109, contendo cerca de 2.000 genes. (Como comparao,
o DNA humano contm aproximadamente 100.000 genes.)
Uma vez que o nucleoide no apresenta membrana nuclear,
nuclolo, fuso mittico, nem histonas, h pouca semelhana
com o ncleo eucaritico. Uma diferena importante entre
o DNA bacteriano e o DNA eucaritico o fato de o DNA
bacteriano no apresentar ntrons, ao contrrio do DNA eucaritico.
D. Plasmdeos

Os plasmdeos so molculas de DNA de fita dupla, circulares e extracromossomais, capazes de replicar-se independentemente do cromossomo bacteriano. Embora sejam geralmente extracromossomais, os plasmdeos podem integrar-se
ao cromossomo bacteriano. Os plasmdeos esto presentes
tanto em bactrias gram-positivas como gram-negativas, podendo haver vrios tipos diferentes de plasmdeos em uma
clula:
(1) Plasmdeos transmissveis podem ser transferidos de
uma clula a outra por conjugao (ver, no Captulo 4, uma
discusso sobre conjugao). So grandes (MM de 40-100
milhes), uma vez que contm cerca de uma dzia de genes
responsveis pela sntese do pilus sexual e das enzimas ne-

(1) Resistncia a antibiticos, a qual mediada por uma


variedade de enzimas;
(2) Resistncia a metais pesados, como mercrio (o
componente ativo de alguns antisspticos, como Merthiolate e Mercrio-cromo) e prata, sendo mediada por uma enzima redutase;
(3) Resistncia luz ultravioleta, mediada por enzimas
de reparo de DNA;
(4) Pili (fmbrias), que medeiam a adeso das bactrias
s clulas epiteliais;
(5) Exotoxinas, incluindo diversas enterotoxinas.
Outros produtos de interesse codificados por plasmdeos so os seguintes:
(1) Bacteriocinas so protenas txicas produzidas por
determinadas bactrias, letais para outras bactrias. Dois
mecanismos de ao comuns de bacteriocinas so (A) a degradao das membranas das clulas bacterianas por meio
da produo de poros na membrana, e (B) degradao do
DNA bacteriano pela DNAse. Exemplos de bacteriocinas produzidas por bactrias de importncia mdica so
as colicinas, produzidas por Escherichia coli, e as piocinas,
produzidas por Pseudomonas aeruginosa. As bactrias que
produzem bacteriocinas exibem vantagem seletiva na competio por fontes alimentares, quando comparadas quelas
que no as produzem. Entretanto, a importncia mdica
das bacteriocinas est na possibilidade de serem teis no
tratamento de infeces causadas por bactrias resistentes
a antibiticos.
(2) Enzimas de fixao de nitrognio de Rhizobium, nos
ndulos radiculares de leguminosas.
(3) Tumores causados por Agrobacterium em plantas.
(4) Vrios antibiticos produzidos por Streptomyces.
(5) Uma variedade de enzimas degradativas, produzidas
por Pseudomonas e capazes de promover a limpeza de riscos
ambientais, como derramamentos de leo e stios de despejo
de compostos qumicos txicos.
E. Transposons

Os transposons so segmentos de DNA que se deslocam


prontamente de um stio a outro, tanto no interior, como
entre os DNAs de bactrias, plasmdeos e bacterifagos. Em
virtude de sua capacidade incomum de movimentar-se, estes
so apelidados de genes saltadores. Esses elementos podem
codificar enzimas de resistncia a frmacos, toxinas, ou uma

Microbiologia Mdica e Imunologia

variedade de enzimas metablicas, bem como podem causar


mutaes no gene onde esto inseridos, ou alterar a expresso de genes prximos.
Os transposons tipicamente apresentam quatro domnios identificveis. Em cada extremidade h uma sequncia
curta de DNA contendo repeties invertidas, as quais
esto envolvidas na integrao do transposon ao DNA receptor. O segundo domnio corresponde ao gene da transposase, a qual consiste na enzima que medeia os processos
de exciso e integrao. A terceira regio consiste no gene do
repressor, que regula a sntese tanto da transposase como do
produto gnico do quarto domnio, que, em muitos casos,
corresponde a uma resistncia a antibiticos mediada por
enzimas (Figura 2-7).
Contrariamente aos plasmdeos ou vrus bacterianos, os
transposons so incapazes de replicar-se de forma independente; eles se replicam como parte do DNA receptor. Mais
de um transposon pode estar localizado no DNA; por exemplo, um plasmdeo pode conter vrios transposons carreando
genes de resistncia a frmacos. As sequncias de insero
correspondem a um tipo de transposon que possuem menor nmero de bases (800-1500 pares de bases), uma vez
que estas no codificam suas prprias enzimas de integrao.
Essas sequncias podem causar mutaes em seu stio de integrao e podem estar presentes em mltiplas cpias nas
extremidades de transposons maiores.

Estruturas especializadas externas


parede celular
A. Cpsula

A cpsula uma camada gelatinosa que reveste toda a bactria. composta por polissacardeos, exceto no bacilo do
antraz, que possui uma cpsula de cido D-glutmico polimerizado. Os acares que compem o polissacardeo variam de uma espcie bacteriana a outra, e, frequentemente,
determinam o tipo sorolgico de uma espcie. Por exemplo,
existem 84 tipos sorolgicos distintos de Streptococcus pneumoniae, os quais so distinguidos pelas diferenas antignicas
dos acares da cpsula polissacardica.
A cpsula importante por quatro razes:
(1) um determinante da virulncia de diversas bactrias, uma vez que limita a capacidade de fagcitos engolfarem as bactrias. Variantes de bactrias capsuladas que perderam a capacidade de produzir uma cpsula geralmente no
so patognicas.
(2) A identificao especfica de um organismo pode
ser realizada pelo uso de um antissoro contra o polissacardeo capsular. Na presena do anticorpo homlogo, a cpsula sofrer um intumescimento expressivo. Esse fenmeno
de intumescimento, utilizado no laboratrio clnico para
identificar certos organismos, denominado reao de
Quellung.

Gene de
resistncia
a frmacos

Gene de transposase
RI

23

Gene do
repressor

RI

Figura 2-7 Genes de transposons. Este transposon carreia um


gene de resistncia a frmacos. RI, repetio invertida. (Modificado e reproduzido de Fincham JR, Genetics, 1983: Jones and
Bartlett Publishers, Sudbury, MA. www.jbpub.com. Reimpresso
com permisso.)

(3) Os polissacardeos capsulares so utilizados como


antgenos em determinadas vacinas, uma vez que so capazes
de elicitar anticorpos protetores. Por exemplo, os polissacardeos capsulares purificados de 23 tipos de S. pneumoniae
esto presentes na vacina atual.
(4) A cpsula pode desempenhar um papel na adeso
das bactrias aos tecidos humanos, a qual consiste em uma
etapa inicial importante da infeco.
B. Flagelos

Os flagelos so apndices longos, semelhantes a um chicote,


que deslocam as bactrias em direo aos nutrientes e outros fatores atrativos, processo denominado quimiotaxia. O
longo filamento que atua como um propulsor composto
por vrias subunidades de uma nica protena, a flagelina,
organizadas em diversas cadeias entrelaadas. A energia para
a movimentao, a fora prton motiva, fornecida pela
adenosina trifosfato (ATP), derivada da passagem de ons
atravs da membrana.
As bactrias flageladas exibem nmero e localizao de
flagelos caractersticos: algumas bactrias apresentam um,
enquanto outras apresentam vrios; em algumas, os flagelos
esto localizados em uma extremidade, enquanto em outras,
estes so distribudos por toda a superfcie externa. Apenas
determinadas bactrias possuem flagelos; muitos bacilos
tambm os apresentam, porm a maioria dos cocos no os
possui, sendo, portanto, imveis. Os espiroquetas movem-se
por meio de uma estrutura semelhante ao flagelo, denominada filamento axial, que se enrola ao redor da clula espiralada, produzindo um movimento ondulado.
Os flagelos exibem importncia mdica por duas razes:
(1) Algumas espcies de bactrias mveis, por exemplo,
E. coli e espcies de Proteus, so causas comuns de infeces
do trato urinrio. Os flagelos podem desempenhar papel na
patognese por propelirem as bactrias ao longo da uretra
at a bexiga.
(2) Algumas espcies de bactrias, por exemplo, espcies
de Salmonella, so identificadas no laboratrio clnico pelo
uso de anticorpos especficos contra protenas flagelares.

24

Warren Levinson
Membrana plasmtica

Septo

Peptideoglicano

Capa de queratina

Parede celular
Nucleoide

DNA

Esporo livre

Figura 2-8 Esporos bacterianos. O esporo contm o genoma completo de DNA da bactria, circundado por uma capa espessa e
resistente.

C. Pili (fmbrias)

Os pili so filamentos semelhantes a pelos, que se estendem


a partir da superfcie celular. So mais curtos e lineares que
os flagelos, sendo compostos por subunidades de uma protena, a pilina, organizadas em fitas helicoidais. So encontrados principalmente em organismos gram-negativos.
Os pili desempenham dois papis importantes:
(1) Medeiam a ligao das bactrias a receptores especficos da superfcie de clulas humanas, etapa necessria
iniciao da infeco por alguns organismos. Mutantes de
Neisseria gonorrhoeae que no formam pili no so patognicos.
(2) Um tipo especializado de pilus, o pilus sexual, estabelece a ligao entre as bactrias macho (doadora) e fmea
(receptora) durante a conjugao (ver Captulo 4).
D. Glicoclix (camada limosa)

O glicoclix consiste em um revestimento polissacardico secretado por muitas bactrias. Ele reveste as superfcies como
um filme e possibilita a firme aderncia das bactrias a estruturas variadas, por exemplo, pele, vlvulas cardacas e cateteres. Tambm medeia a adeso de certas bactrias, como
Streptococcus mutans, superfcie dos dentes. Isso desempenha papel importante na formao da placa dental, o precursor da crie dental.

Esporos
Estas estruturas altamente resistentes so formadas em
resposta s condies adversas por dois gneros de bacilos
gram-positivos de importncia mdica: o gnero Bacillus,
que inclui o agente do antraz, e o gnero Clostridium, que
inclui os agentes do ttano e botulismo. A formao de

esporos (esporulao) ocorre quando os nutrientes, como


fontes de carbono e nitrognio, so depletados (Figura
2-8). O esporo formado no interior da clula e contm
DNA bacteriano, uma pequena quantidade de citoplasma,
membrana celular, peptideoglicano, pouqussima gua e,
o mais importante, um revestimento espesso semelhante
queratina, responsvel pela acentuada resistncia do esporo
ao calor, desidratao, radiao e a compostos qumicos. Essa resistncia pode ser mediada pelo cido dipicolnico, um quelante de ons clcio, encontrado apenas em
esporos.
Uma vez formado, o esporo no exibe qualquer atividade metablica, podendo permanecer dormente por muitos
anos. Quando exposto gua e a nutrientes apropriados,
enzimas especficas degradam o revestimento, a gua e os
nutrientes penetram, e ocorre a germinao em uma clula bacteriana potencialmente patognica. Observe que esse
processo de diferenciao no corresponde a uma forma de
reproduo, uma vez que uma clula produz um esporo que
germina, originando uma clula.
A importncia mdica dos esporos reside em sua extraordinria resistncia ao calor e a compostos qumicos.
Como resultado de sua resistncia ao calor, a esterilizao
no obtida por meio da fervura. O aquecimento por vapor
sob presso (autoclave) a 121C, geralmente por 30 minutos, necessrio para garantir a esterilidade de produtos de
uso mdico. Esporos frequentemente no so observados em
espcimes clnicos obtidos de pacientes infectados por organismos formadores de esporos, uma vez que o suprimento de
nutrientes adequado.
A Tabela 2-4 descreve as caractersticas de importncia
mdica dos esporos bacterianos.

CONCEITOS-CHAVE
Forma e tamanho
As bactrias apresentam trs formas: cocos (esferas), bacilos (bastonetes) e espiroquetas (espirais).
Os cocos so organizados em trs padres: pares (diplococos), cadeias (estreptococos) e agrupamentos (estafilococos).
O tamanho da maioria das bactrias varia de 1 a 3 m. Mycoplasma, as menores bactrias (e, portanto, as menores clulas)

medem 0,2 m. Algumas bactrias, como Borrelia, exibem at 10


m, isto , so maiores que uma hemcia humana, que apresenta
dimetro de 7 m.

Parede celular bacteriana


Todas as bactrias possuem parede celular composta por peptideoglicano, exceto Mycoplasma, que so envoltas somente por uma
membrana celular.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 2-4

25

Caractersticas importantes dos esporos e suas implicaes mdicas

Caractersticas importantes dos esporos

Implicaes mdicas

Altamente resistentes ao aquecimento, os esporos no so mortos Os suprimentos mdicos devem ser aquecidos a 121C por pelo menos
pela fervura (100C), porm so mortos a 121C.
15 minutos, a fim de serem esterilizados.
Altamente resistentes a vrios compostos qumicos, incluindo a
maioria dos desinfetantes. Isto atribudo capa do esporo, espessa e semelhante queratina.

Somente solues designadas como esporicidas promovero a morte de


esporos.

Podem sobreviver por vrios anos, especialmente no solo.

Ferimentos contaminados pelo solo podem ser infectados por esporos,


causando doenas como ttano (C. tetani) e gangrena gasosa (C. perfringens).

No exibem atividade metablica mensurvel.

Os antibiticos so ineficazes contra os esporos, pois atuam inibindo


certas vias metablicas de bactrias. Alm disso, a capa do esporo impermevel aos antibiticos.

Os esporos so formados quando os nutrientes so insuficientes,


mas germinam, formando bactrias, quando os nutrientes
tornam-se disponveis.

Os esporos no so observados com frequncia no stio de infeces porque os nutrientes no so limitantes. Bactrias, ao invs de esporos, so
geralmente observadas em esfregaos submetidos colorao de Gram.

Os esporos so produzidos por membros de somente dois gneros As infeces transmitidas por esporos so causadas por espcies de Bade bactrias de importncia mdica, Bacillus e Clostridium, os
cillus ou Clostridium.
quais consistem em bacilos gram-positivos.

As bactrias gram-negativas apresentam peptideoglicano delgado,


recoberto por uma membrana externa contendo lipdeos, enquanto as bactrias gram-positivas exibem peptideoglicano espesso e
no apresentam membrana externa. Essas diferenas explicam
porque as bactrias gram-negativas perdem o corante quando
expostas a um solvente de lipdeos durante o processo de colorao
de Gram, enquanto as bactrias gram-positivas retm o corante e
permanecem roxas.
A membrana externa de bactrias gram-negativas contm endotoxina (lipopolissacardeo, LPS), o principal indutor de choque
sptico. A endotoxina consiste em lipdeo A, que induz a febre e
hipotenso observadas no choque sptico, e um polissacardeo
(antgeno O), til na identificao laboratorial.
Entre a camada de peptideoglicano e a membrana externa de
bactrias gram-negativas encontra-se o espao periplasmtico,
que corresponde localizao das -lactamases, as enzimas que
degradam antibiticos -lactmicos, como penicilinas e cefalosporinas.
O peptideoglicano encontrado apenas em clulas bacterianas.
Consiste em uma rede que reveste toda a bactria e confere ao
organismo sua forma. composto por um arcabouo de acar
(glicano) e cadeias laterais peptdicas (peptdeo). As cadeias laterais sofrem ligao cruzada por ao da transpeptidase, a enzima
inibida pelas penicilinas e cefalosporinas.
A parede celular de micobactrias, por exemplo, Mycobacterium
tuberculosis, exibe mais lipdeos que bactrias gram-positivas ou
gram-negativas. Como resultado, os corantes utilizados na colorao de Gram no penetram em (no coram) micobactrias. As
micobactrias so coradas pela colorao de acidorresistentes;
essas bactrias frequentemente so denominadas bacilos acidorresistentes.
As lisozimas matam as bactrias por clivarem o arcabouo de glicano do peptideoglicano.
A membrana citoplasmtica de bactrias consiste em uma bicamada fosfolipdica (sem esteris) situada interna e adjacente ao
peptideoglicano. Regula o transporte ativo de nutrientes para o
interior da clula e a secreo de toxinas para fora da clula.

Colorao de Gram
A colorao de Gram o mais importante procedimento de
colorao. As bactrias gram-positivas coram-se em prpura,
enquanto as bactrias gram-negativas coram-se em rosa. Essa
diferena baseia-se na capacidade de bactrias gram-positivas
reterem o complexo cristal violeta-iodo na presena de um solvente de lipdeos, geralmente lcool-acetona. As bactrias gram-negativas, pelo fato de apresentarem uma membrana externa
contendo lipdeos e peptideoglicano delgado, perdem o corante
prpura quando tratadas com lcool-acetona. Perdem a colorao e coram-se em rosa quando expostas a um corante vermelho,
como safranina.
Nem todas as bactrias podem ser visualizadas utilizando-se a
colorao de Gram. Alguns importantes patgenos de humanos,
como as bactrias que causam a tuberculose e a sfilis, no podem
ser visualizados utilizando-se essa colorao.

DNA bacteriano
O genoma bacteriano consiste em um nico cromossomo de DNA
circular, localizado no nucleoide.
Plasmdeos so segmentos extracromossomais de DNA circular,
que codificam exotoxinas, assim como muitas enzimas responsveis pela resistncia a antibiticos.
Transposons so segmentos pequenos de DNA que frequentemente se movem entre o DNA cromossomal e o DNA plasmidial. Esses
segmentos carreiam genes de resistncia a antibiticos.

Estruturas externas parede celular


As cpsulas so antifagocitrias, isto , limitam a capacidade de
neutrfilos engolfarem as bactrias. Praticamente todas as cpsulas so compostas por polissacardeos; a cpsula polipeptdica
do bacilo do antraz a nica exceo. As cpsulas so tambm os
antgenos de vrias vacinas, como a vacina pneumocccica. Os
anticorpos contra a cpsula neutralizam o efeito antifagocitrio,
permitindo que as bactrias sejam engolfadas pelos neutrfilos. A
opsonizao o processo pelo qual os anticorpos intensificam a
fagocitose de bactrias.

26

Warren Levinson

Os pili so filamentos proteicos que se estendem a partir da superfcie bacteriana e medeiam a ligao das bactrias superfcie das
clulas humanas. Um tipo diferente de pilus, o pilus sexual, atua na
conjugao (ver Captulo 4).
O glicoclix consiste em uma camada limosa polissacardica
secretada por certas bactrias. Essa camada adere firmemente as
bactrias superfcie das clulas humanas e superfcie de cateteres, vlvulas cardacas prostticas e prteses de quadril.

Esporos bacterianos
Os esporos exibem importncia mdica por serem altamente
resistentes ao calor e no serem mortos por vrios desinfetantes.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

A fervura no promove a morte de esporos. Esporos so formados


por determinados bacilos gram-positivos, especialmente espcies
de Bacillus e Clostridium.
Os esporos possuem uma capa espessa semelhante queratina, o
que permite sua sobrevivncia por vrios anos, especialmente no
solo. Os esporos so formados quando o suprimento de nutrientes
encontra-se baixo; porm, quando os nutrientes so restabelecidos, os esporos germinam, formando bactrias que podem causar
doenas. Os esporos so metabolicamente inativos, porm contm
DNA, ribossomos e outros componentes essenciais.

Crescimento

As bactrias reproduzem-se por fisso binria, processo em


que uma clula parental divide-se, originando duas clulas-filhas. Pelo fato de uma clula originar duas clulas-filhas,
referido que as bactrias realizam crescimento exponencial
(crescimento logartmico). O conceito de crescimento exponencial pode ser ilustrado pela seguinte relao:
Nmero de clulas 1
0
Exponencial 2

2
21

4
22

8 16
23 24

Assim, 1 bactria produzir 16 bactrias aps 4 geraes.


O tempo de duplicao (gerao) das bactrias varia de
somente 20 minutos, no caso de Escherichia coli, a mais de
24 horas, no caso de Mycobacterium tuberculosis. O crescimento exponencial e o tempo curto de duplicao de alguns
organismos resultam na rpida gerao de grande nmero de
bactrias. Por exemplo, um organismo E. coli originar uma
prognie superior a 1000 em aproximadamente trs horas,
e acima de um milho em cerca de sete horas. O tempo de
duplicao varia no somente em relao espcie, mas tambm de acordo com a quantidade de nutrientes, temperatura, pH e outros fatores ambientais.
O ciclo de crescimento de bactrias apresenta quatro fases principais. Se um pequeno nmero de bactrias for inoculado em um meio nutriente lquido, realizando-se a contagem de bactrias a intervalos frequentes, as fases tpicas de
uma curva de crescimento padro podem ser demonstradas
(Figura 3-1).
(1) A primeira corresponde fase lag, durante a qual
ocorre intensa atividade metablica; contudo, as clulas no
se dividem. Essa fase pode durar de alguns minutos a muitas
horas.
(2) A fase log (logartmica) aquela em que se observa
rpida diviso celular. Frmacos -lactmicos, como a pe-

nicilina, atuam durante esta fase, uma vez que os frmacos


so eficazes no perodo em que as clulas esto produzindo
peptideoglicano, isto , quando esto em diviso.
(3) A fase estacionria ocorre quando a depleo de nutrientes ou os produtos txicos provocam uma diminuio
no crescimento at que o nmero de clulas novas produzidas equilibra-se com o nmero de clulas que morrem, resultando em um steady state (estado de equilbrio). As clulas
cultivadas em um aparato especial, denominado quimiostato, no qual nutrientes frescos so adicionados e produtos de
excreo so removidos continuamente, podem permanecer
na fase log e no entram na fase estacionria.
(4) A fase final corresponde fase de morte, caracterizada por um declnio no nmero de bactrias viveis.

CRESCIMENTO AERBIO E ANAERBIO


Para a maioria dos organismos, um suprimento adequado
de oxignio intensifica o metabolismo e o crescimento. O
oxignio atua como o aceptor de hidrognio nas etapas fi-

Log do nmero de clulas

CICLO DE CRESCIMENTO

a
Tempo

Figura 3-1 Curva de crescimento de bactrias: a, fase lag; b,


fase log; c, fase estacionria; d, fase de morte. (Reproduzido, com
permisso, de Joklik WK et al: Zinsser Microbiology, 20th ed. Publicado originalmente por Appleton e Lange. Copyright 1992 por
The McGraw-Hill Companies, Inc.)

28

Warren Levinson

nais da produo de energia catalisada pelas flavoprotenas e


pelos citocromos. Uma vez que a utilizao de oxignio gera
duas molculas txicas, o perxido de hidrognio (H2O2) e
o radical livre superxido (O2), as bactrias requerem duas
enzimas para utilizar o oxignio. A primeira corresponde
superxido dismutase, que catalisa a reao
2O2 + 2H+ H2O2+ O2

e a segunda consiste na catalase, que catalisa a reao


2H2O2 2H2O + O2.

A resposta ao oxignio um critrio importante para a


classificao das bactrias e exibe grande importncia prtica, uma vez que espcimes obtidos a partir de pacientes devem ser incubados na atmosfera apropriada ao crescimento
das bactrias.
(1) Algumas bactrias, como M. tuberculosis, so aerbias obrigatrias; isto , requerem oxignio para o crescimento, uma vez que seu sistema de gerao de ATP depende
do oxignio como aceptor de hidrognio.
(2) Outras bactrias, tais como E. coli, so anaerbias
facultativas: utilizam o oxignio para gerar energia por meio
da respirao, caso este se encontre presente; contudo, so
capazes de utilizar a via da fermentao para sintetizar ATP
na ausncia de oxignio suficiente.
(3) O terceiro grupo de bactrias consiste nas anaerbias obrigatrias, como Clostridium tetani, incapazes de
crescer na presena de oxignio, uma vez que so desprovidas
de superxido dismutase ou catalase, ou ambas. Anaerbios
obrigatrios variam em sua resposta exposio ao oxignio;
alguns podem sobreviver, mas so incapazes de crescer, enquanto outros so rapidamente mortos.

FERMENTAO DE ACARES
No laboratrio clnico, a identificao de vrios patgenos
importantes de humanos baseia-se na fermentao de determinados acares. Por exemplo, Neisseria gonorrhoeae e
Neisseria meningitidis podem ser diferenciadas entre si com
base na fermentao de glicose ou maltose (ver pgina 127),
assim como E. coli pode ser diferenciada de Salmonella e Shigella com base na fermentao da lactose (ver pgina 141).
O termo fermentao refere-se clivagem de um acar (como glicose ou maltose) a cido pirvico e, em seguida,
geralmente a cido lctico. (Mais especificamente, corresponde clivagem de um monossacardeo, como glicose, maltose
ou galactose. Observe que a lactose um dissacardeo composto por glicose e galactose e, portanto, em E. coli, deve ser
clivada pela -galactosidase antes que ocorra a fermentao.)
A fermentao tambm denominada ciclo glicoltico (glico
= acar, ltico = quebra), sendo esse o processo pelo qual as
bactrias facultativas geram ATP na ausncia de oxignio.

Na presena de oxignio, o piruvato produzido pela fermentao entra no ciclo de Krebs (ciclo de oxidao, ciclo
do cido tricarboxlico), sendo metabolizado em dois produtos finais, CO2 e H2O. O ciclo de Krebs produz mais ATP
que o ciclo glicoltico; assim, as bactrias facultativas exibem
crescimento mais rpido na presena de oxignio. As bactrias facultativas e anaerbias realizam a fermentao, porm
as aerbias, que crescem somente na presena de oxignio,
no a realizam. Organismos aerbios, tais como Pseudomonas aeruginosa, produzem metablitos que entram no ciclo
de Krebs por processos distintos da fermentao, como a desaminao de aminocidos.
Em testes de fermentao realizados no laboratrio clnico, a produo de piruvato e lactato torna o meio cido,
fato que pode ser detectado por um indicador de pH cuja
cor modifica-se diante de alteraes no pH. Por exemplo,
quando um acar fermentado na presena do indicador
vermelho de fenol, o pH torna-se cido e o meio passa a
exibir colorao amarela. No entanto, se o acar no for
fermentado, no h a produo de cido e o vermelho de
fenol permanece vermelho.

CONCEITOS-CHAVE
As bactrias reproduzem-se por fisso binria, enquanto as clulas eucariticas se reproduzem por mitose.
O ciclo de crescimento bacteriano consiste em quatro fases: a fase
lag, durante a qual os nutrientes so incorporados; a fase log,
durante a qual ocorre rpida diviso celular; a fase estacionria,
quando o nmero de clulas que morrem equipara-se ao nmero
de clulas que esto sendo geradas; e a fase de morte, na qual
a maioria das clulas est morrendo porque os nutrientes foram
exauridos.
Algumas bactrias podem crescer na presena de oxignio (aerbias e facultativas), enquanto outras morrem na presena de
oxignio (anaerbias). A utilizao de oxignio pelas bactrias origina produtos txicos, como o superxido e o perxido de hidrognio. Os organismos aerbios e facultativos possuem enzimas,
como a superxido dismutase e a catalase, que destoxificam
esses produtos, enquanto as anaerbias no as apresentam, sendo
mortas na presena de oxignio.
A fermentao de determinados acares corresponde base da
identificao laboratorial de alguns patgenos importantes. A fermentao de acares, como a glicose, resulta na produo de ATP
e cido pirvico ou lctico. Esses cidos promovem diminuio do
pH, fato que pode ser detectado pela alterao na cor de corantes
indicadores.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

Gentica

O material gentico de uma bactria tpica, Escherichia coli,


consiste em uma nica molcula de DNA circular, com
massa molecular de cerca de 2 x 109, sendo composta por
aproximadamente 5 x 106 pares de bases. Essa quantidade de
informao gentica capaz de codificar cerca de 2.000 protenas com massa molecular mdia de 50.000. O DNA do
menor organismo de vida livre, a bactria desprovida de parede Mycoplasma, exibe massa molecular de 5 x 108. O DNA
de clulas humanas contm cerca de 3 x 109 pares de bases e
codifica cerca de 100.000 protenas.
Observe que as bactrias so haploides; em outras palavras, possuem um nico cromossomo e, portanto, uma
nica cpia de cada gene. As clulas eucariticas (como as
clulas humanas) so diploides, significando que apresentam um par de cada cromossomo e, portanto, possuem duas
cpias de cada gene. Em clulas diploides, uma cpia de um
gene (alelo) pode ser expressa como uma protena, isto ,
ser dominante, enquanto outro alelo pode no ser expresso,
isto , ser recessivo. Em clulas haploides, qualquer gene que
tenha sofrido mutao e, portanto, no expresso resulta
em uma clula desprovida daquela caracterstica.

MUTACES
Mutao uma modificao na sequncia de bases do DNA,
que geralmente resulta na insero de um aminocido diferente em uma protena e no surgimento de um fentipo
alterado. As mutaes resultam de trs tipos de alteraes
moleculares:
(1) O primeiro tipo consiste na substituio de bases.
Isso ocorre quando uma base inserida em substituio a
outra. A substituio de bases ocorre no momento da replicao do DNA, porque a DNA polimerase comete um erro ou
porque um agente mutagnico altera a formao das pontes
de hidrognio da base utilizada como molde de tal manei-

ra que uma base errada inserida. Quando a substituio


de bases resulta em um cdon que simplesmente promove a
insero de um aminocido diferente, a mutao denominada mutao de sentido trocado; quando a substituio
de bases origina um cdon de terminao, que interrompe
prematuramente a sntese proteica, a mutao denominada
mutao sem sentido. As mutaes sem sentido quase sempre destroem a funo proteica.
(2) O segundo tipo de mutao corresponde mutao
de alterao de fase. Ocorre quando um ou mais pares de
bases so adicionados ou deletados, alterando a fase de leitura do ribossomo, e resulta na incorporao dos aminocidos
errados a jusante mutao e produo de uma protena
inativa.
(3) O terceiro tipo de mutao ocorre quando transposons ou sequncias de insero integram-se ao DNA. Essas
pores recm-inseridas de DNA podem causar profundas
modificaes nos genes onde so inseridos, bem como nos
genes adjacentes.
As mutaes podem ser causadas por compostos qumicos, radiao, ou vrus. Os compostos qumicos atuam de
vrias formas diferentes.
(1) Alguns, como o cido nitroso e os agentes alquilantes, alteram a base existente de modo a formar uma ponte de
hidrognio preferencialmente com a base errada. Por exemplo, a adenina deixa de parear com a timina, pareando-se
com a citosina.
(2) Alguns compostos qumicos, como 5-bromouracila,
correspondem a anlogos de bases, pois so similares s bases
normais. Uma vez que o tomo de bromo apresenta um raio
atmico similar quele de um grupo metil, a 5-bromouracila
pode ser inserida em substituio timina (5-metiluracila).
Entretanto, a 5-bromouracila apresenta menor fidelidade
na formao de pontes de hidrognio que a timina e, desse

30

Warren Levinson

modo, liga-se guanina com maior frequncia. Isto resulta em uma transio de um par de bases A-T para um par
de bases G-C, originando, assim, uma mutao. O frmaco
antiviral iododesoxiuridina atua como um anlogo da base
timidina.
(3) Alguns compostos qumicos, como o benzopireno,
encontrado na fumaa do tabaco, ligam-se s bases existentes no DNA, causando mutaes de alterao de fase. Esses
compostos qumicos, frequentemente carcinognicos e mutagnicos, intercalam-se entre bases adjacentes, distorcendo
e desorganizando a sequncia de DNA.
Os raios-X e a luz ultravioleta tambm podem causar
mutaes.
(1) Os raios-X exibem alta energia e podem danificar
o DNA de trs maneiras: (a) clivando as ligaes covalentes
que mantm unida a cadeia de ribose fosfato, (b) produzindo radicais livres capazes de atacar as bases e (c) alterando os
eltrons nas bases e, desse modo, modificando suas pontes
de hidrognio.
(2) A radiao ultravioleta, que exibe energia mais baixa
que os raios-X, promove a ligao cruzada de bases pirimdicas adjacentes, formando dmeros. Essa ligao cruzada,
por exemplo, de timinas adjacentes formando um dmero
de timina, resulta na incapacidade do DNA de replicar-se
apropriadamente.
Determinados vrus, como o vrus bacteriano Mu
(bacterifago mutador), provocam uma elevada frequncia
de mutaes quando seu DNA inserido no cromossomo
bacteriano. Uma vez que o DNA viral pode ser inserido em
vrios stios distintos, podem ocorrer mutaes em genes
variados. Estas mutaes podem ser de alterao de fase ou
delees.
Mutaes letais-condicionais so de interesse mdico
porque podem ser teis em vacinas, como a vacina contra
gripe, por exemplo. O termo condicional indica que a
mutao expressa apenas em determinadas condies. As
mutaes letais-condicionais mais importantes so aquelas
sensveis temperatura. Organismos sensveis temperatura so capazes de replicar-se a uma temperatura permissiva
relativamente baixa, por exemplo, a 32C, mas no so capazes de crescer a uma temperatura restritiva mais elevada,
como, por exemplo, a 37C. Esse comportamento deve-se
a uma mutao que provoca alterao de um aminocido
em uma protena essencial, permitindo que esta atue normalmente a 32C, mas no a 37C, devido conformao alterada na temperatura mais elevada. Um exemplo
de um mutante letal-condicional de importncia mdica
corresponde a uma linhagem de influenzavrus atualmente
utilizada em uma vacina experimental. Essa vacina contm
um vrus incapaz de crescer a 37C e, portanto, incapaz de
infectar os pulmes e causar pneumonia, porm capaz de
crescer a 32C no nariz, onde pode replicar-se e induzir a
imunidade.

TRANSFERNCIA DE DNA NO INTERIOR DE


CLULAS BACTERIANAS
Os transposons transferem o DNA de um stio do cromossomo bacteriano a outro, ou para um plasmdeo. Realizam
o processo por meio da sntese de uma cpia de seu DNA e
insero da cpia em outro stio do cromossomo bacteriano
ou do plasmdeo. A estrutura e funo dos transposons so
descritas no Captulo 2, enquanto seu papel na resistncia
aos frmacos antimicrobianos descrito no Captulo 11. A
transferncia de um transposon para um plasmdeo e a subsequente transferncia do plasmdeo para outra bactria por
conjugao (ver posteriormente) contribuem significativamente para a disseminao da resistncia a antibiticos.
A transferncia de DNA no interior de bactrias tambm ocorre por rearranjos programados (Figura 4-1). Esses
rearranjos gnicos so responsveis por muitas das alteraes
antignicas observadas em Neisseria gonorrhoeae e Borrelia recurrentis, a causa da febre recorrente. (Tambm ocorrem em
tripanossomos, discutidos no Captulo 52.) Um rearranjo
programado consiste na movimentao de um gene a partir
de um stio silencioso de armazenamento, em que o gene
no expresso, para um stio ativo onde ocorrem a transcrio e a traduo. Existem muitos genes silenciosos que
codificam variantes dos antgenos, e a insero de um novo
gene no stio ativo de maneira sequencial, repetida e programada consiste na fonte da variao antignica consistente.
Essas movimentaes no so induzidas por uma resposta
imune, mas tm como efeito permitir que os organismos
dela evadam.

TRANSFERNCIA DE DNA ENTRE CLULAS


BACTERIANAS
A transferncia de informao gentica de uma clula a outra
pode ocorrer por trs mtodos: conjugao, transduo, e
transformao (Tabela 4-1). Do ponto de vista mdico, a
consequncia mais importante da transferncia de DNA o
fato dos genes de resistncia a antibiticos serem disseminados de uma bactria a outra por estes processos.
(1) A conjugao corresponde ao acasalamento de
duas clulas bacterianas, durante a qual o DNA transferido da clula doadora receptora (Figura 4-2). Esse processo de acasalamento controlado por um plasmdeo F
(fertilidade) (fator F), que carreia os genes das protenas
necessrias conjugao. Uma das protenas mais importantes corresponde pilina, a qual forma o pilus sexual
(tubo de conjugao). O acasalamento iniciado quando
o pilus da bactria macho doadora, que carreia o fator F
+
(F ), liga-se a um receptor da superfcie da bactria fmea
receptora, que no contm um fator F (F ). As clulas ento
estabelecem contato direto pela retrao do pilus. Aps
uma clivagem enzimtica do DNA do fator F, uma fita
transferida atravs da ponte de conjugao ao interior da
clula receptora. O processo completado pela sntese da

Microbiologia Mdica e Imunologia

31

Lcus de
expresso
2

mRNA
O rearranjo
programado desloca
o gene 2 para o
lcus de expresso

Protena 1
(antgeno 1)
Lcus de
expresso
2

mRNA

Protena 2
(antgeno 2)

Figura 4-1 Rearranjos programados. Na parte superior da figura, o gene da protena 1 encontra-se no lcus de expresso, e o mRNA
da protena 1 sintetizado. Em um momento posterior, uma cpia do gene 2 produzida e inserida no lcus de expresso. Ao deslocar
somente a cpia do gene, a clula sempre mantm o DNA original para uso futuro. Quando o DNA do gene 2 inserido, o DNA do gene 1
excisado e degradado.

fita complementar, originando um plasmdeo de fita dupla


com o fator F, tanto na clula doadora como na receptora.
A clula receptora torna-se uma clula F+ masculina, capaz
de transmitir o plasmdeo. Observe que, nessa circunstncia, somente o fator F, e no o cromossomo bacteriano, foi
transferido.
Algumas clulas F+ apresentam seu plasmdeo F integrado ao DNA bacteriano e, portanto, adquirem a capacidade
de transferir o cromossomo para outra clula. Essas clulas
so denominadas clulas Hfr (do ingls, high-frequency recombination alta frequncia de recombinao) (Figura
4-3). Durante essa transferncia, a fita simples de DNA que
penetra na clula F receptora contm um segmento do fator F na extremidade lder, seguido pelo cromossomo bacteriano e, em seguida, pelo restante do fator F. O tempo
necessrio transferncia completa do DNA bacteriano

Tabela 4-1

de aproximadamente 100 minutos. A maioria dos acasalamentos resulta na transferncia de apenas uma poro do
cromossomo do doador, uma vez que a ligao entre as duas
clulas pode se romper. Os genes da clula doadora que so
transferidos variam, uma vez que o plasmdeo F pode integrar-se em vrios stios distintos do DNA bacteriano. Os
genes bacterianos adjacentes poro lder do fator F so
os primeiros e, portanto, os mais frequentemente transferidos. O DNA recm-adquirido pode recombinar-se com o
DNA do receptor, tornando-se um componente estvel de
seu material gentico.
(2) A transduo consiste na transferncia de DNA celular por meio de um vrus bacteriano (bacterifago, fago)
(Figura 4-4). Durante o crescimento do vrus no interior da
clula, uma poro do DNA bacteriano incorporada na
partcula viral, sendo transferido para a clula receptora du-

Comparao de conjugao, transduo e transformao

Procedimento de
transferncia

Processo

Tipo de clulas
envolvidas

Natureza do DNA transferido

Conjugao

DNA transferido de uma bactria


a outra

Procariticas

Cromossomal ou plasmidial

Transduo

DNA transferido de uma clula a


outra, por um vrus

Procariticas

Qualquer gene na transduo generalizada; apenas certos genes na transduo especializada

Transformao

DNA purificado captado por uma


clula

Procariticas ou eucariticas (p. ex., humanas)

Qualquer DNA

32

Warren Levinson

Figura 4-2 Conjugao. Um plasmdeo F est sendo transferido de uma bactria doadora F+ para uma
receptora F-. A transferncia ocorre no stio de contato
criado pelo pilus sexual. O novo plasmdeo da bactria
receptora composto por uma fita parental (linha contnua) e uma fita recm-sintetizada (linha pontilhada). O
plasmdeo previamente existente na bactria doadora
agora consiste em uma fita parental (linha contnua) e
uma fita recm-sintetizada (linha pontilhada). Ambos os
plasmdeos so ilustrados exibindo somente uma curta
regio do DNA recm-sintetizado (linhas pontilhadas),
contudo, ao final da sntese de DNA, as clulas doadora
e receptora apresentam uma cpia completa do DNA
plasmidial. (Fig. 14.14, pp. 504-505 de The Microbial
World, 3th ed. por Roger Y. Stanier, Michael Duodorof e
Edward A. Adelberg. Copyright 1970 por Prentice-Hall,
Inc. Reimpresso e modificado com permisso de Pearson
Education, Inc.)

Clula F
receptora
cia
n
DNA
fer 3'
s
n
Tra
5' bacteriano

DNA
plasmidial

DNA
bacteriano

Clula F+
doadora

rante a infeco. No interior da clula receptora, o DNA do


fago pode integrar-se ao DNA celular e a clula pode adquirir uma nova caracterstica, processo denominado converso
lisognica (ver final do Captulo 29). Esse processo pode
transformar um organismo no patognico em patognico.
As toxinas diftrica, botulnica, colrica e eritrognica (Streptococcus pyogenes) so codificadas por bacterifagos e podem
ser transferidas por transduo.

Existem dois tipos de transduo, generalizada e especializada. O tipo generalizado ocorre quando o vrus carreia
um segmento derivado de qualquer regio do cromossomo
bacteriano. Isso ocorre porque o DNA celular fragmentado
aps a infeco pelo fago e pores do DNA celular de mesmo tamanho que o DNA viral so incorporadas partcula
viral com uma frequncia de cerca de uma a cada 1000 partculas virais. O tipo especializado ocorre quando o DNA

Clula F+
doadora

O DNA do plasmdeo de
fertilidade integrado ao
cromossomo bacteriano

DNA
bacteriano

Clula F
receptora
DNA
bacteriano

Clula F+
doadora

DNA
bacteriano

A cpia do cromossomo
bacteriano transferida
receptora

Figura 4-3 Recombinao de alta frequncia. Parte superior: um plasmdeo de fertilidade (F) foi integrado ao cromossomo bacteriano. Parte inferior: o plasmdeo F medeia a transferncia do cromossomo bacteriano da doadora para as bactrias receptoras.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Bacterifago

Prognie
de DNA
fgico

DNA
fgico

DNA
bacteriano
A

DNA bacteriano
fragmentado

Prognie
fgica

DNA
bacteriano
transduzido
DNA
bacteriano
transduzido
DNA da
bactria
hospedeira

DNA da
bactria
hospedeira
C

33

Figura 4-4 Transduo. A: Um bacterifago infecta uma bactria, e o DNA fgico penetra na clula. B: O DNA do fago replica-se e o
DNA bacteriano fragmentado. C: A prognie fgica montada e liberada; a maioria contm DNA fgico, enquanto poucos contm
DNA bacteriano. D: Outra bactria infectada por um fago contendo DNA bacteriano. O DNA bacteriano transduzido integra-se ao
DNA hospedeiro, e o hospedeiro adquire uma nova caracterstica. Esta bactria hospedeira sobrevive, uma vez que nenhum DNA viral
transduzido; portanto, no ocorre replicao viral. (Outro tipo de mecanismo de transduo ilustrado na Figura 29-8.)

do vrus bacteriano, que foi integrado ao DNA celular,


excisado e carreia uma poro do DNA celular adjacente.
Uma vez que a maioria dos fagos lisognicos (temperados)
integra-se em stios especficos no DNA bacteriano, os genes
celulares adjacentes transduzidos geralmente so especficos
daquele vrus.

em organismos capsulados lisos. Essa demonstrao de que o


princpio de transformao correspondia ao DNA consistiu
na primeira evidncia de que o DNA correspondia ao material gentico.

(3) A transformao consiste na transferncia do prprio DNA de uma clula a outra. Isso ocorre por um dos
dois mtodos seguintes. Na natureza, bactrias em processo
de morte podem liberar seu DNA, o qual pode ser captado
por clulas receptoras. Existem poucas evidncias indicando
que esse processo natural desempenhe papel significativo na
doena. Em laboratrio, um pesquisador pode extrair DNA
de um tipo bacteriano e introduzi-lo em bactrias geneticamente distintas. Quando um DNA purificado injetado no
ncleo de uma clula eucaritica, o processo denominado
transfeco. A transfeco frequentemente utilizada em
procedimentos de engenharia gentica.
O uso experimental da transformao revelou importantes informaes sobre o DNA. Em 1944, demonstrou-se que o DNA extrado de pneumococos capsulados lisos
era capaz de transformar pneumococos acapsulados rugosos

Uma vez transferido o DNA da clula doadora para a receptora por um dos trs processos descritos anteriormente, este
pode ser integrado ao cromossomo da clula hospedeira por
recombinao. Existem dois tipos de recombinao:

RECOMBINAO

(1) A recombinao homloga, em que dois segmentos


de DNA exibindo extensas regies de homologia pareiam-se
e permutam pores pelos processos de clivagem e religao.
(2) A recombinao no homloga, em que pouca, ou
nenhuma, homologia necessria.
Diferentes loci genticos dirigem estes dois tipos e, desse
modo, presume-se que enzimas diferentes estejam envolvidas. Embora saibamos que uma variedade de endonucleases
e ligases esto envolvidas, a sequncia exata de eventos desconhecida.

CONCEITOS-CHAVE
As bactrias possuem apenas uma cpia de seu DNA genmico, isto
, so haploides. Ao contrrio, as clulas eucariticas apresentam
duas cpias de seu DNA genmico, isto , so diploides. O DNA bacteriano circular; o DNA nuclear humano linear.
A transferncia de DNA no interior de clulas bacterianas ocorre
por dois processos: movimentao de transposons e rearranjos
programados. Os transposons so pequenos segmentos de DNA
que prontamente se deslocam de um stio a outro do cromossomo
bacteriano, ou do cromossomo bacteriano para um plasmdeo.
Os transposons tm importncia mdica porque habitualmente
carreiam genes de resistncia a antibiticos. A transferncia de

transposons presentes em plasmdeos para outras bactrias por


conjugao contribui significativamente para a resistncia a antibiticos.
Os rearranjos programados consistem na movimentao de genes a partir de stios inativos (de armazenamento) para stios ativos,
onde so expressos como novas protenas. Esse processo tm importncia mdica porque as bactrias podem adquirir novas protenas
(antgenos) em sua superfcie, evadindo do sistema imune. Dois
importantes organismos onde isto ocorre so Neisseria gonorrhoeae, o agente causador da gonorreia, e Trypanosoma brucei, um
protozorio que causa a doena africana do sono.

34

Warren Levinson

A transferncia de DNA entre clulas bacterianas ocorre principalmente por dois processos: conjugao e transduo. A conjugao
o processo pelo qual o DNA, plasmidial ou cromossomal, transferido diretamente de uma bactria a outra. Para que a conjugao
ocorra, a bactria doadora deve possuir um plasmdeo de fertilidade (plasmdeo F) que codifica as protenas mediadoras desse processo, das quais as mais importantes so as protenas que formam o
pilus sexual. O DNA transferido por conjugao bactria receptora consiste em uma nova cpia, permitindo doadora manter uma
cpia do DNA. Os plasmdeos que carreiam genes de resistncia a
antibiticos so habitualmente transferidos por conjugao.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

A transduo o processo pelo qual o DNA, plasmidial ou cromossomal, transferido de uma bactria a outra por intermdio de um
vrus. O DNA transferido integra-se ao DNA cromossomal da clula
receptora e novas protenas, como exotoxinas, so sintetizadas, um
processo denominado converso lisognica.
A transformao o processo pelo qual o prprio DNA, seja o DNA
liberado por clulas em processo de morte seja o DNA purificado em
laboratrio, penetra em uma bactria receptora. Do ponto de vista
mdico, este processo parece ser menos importante que a conjugao e a transduo.

Classificao de Bactrias
de Importncia Mdica

A classificao atual das bactrias baseia-se principalmente


em caractersticas morfolgicas e bioqumicas. Um esquema
que divide os organismos de importncia mdica por gnero apresentado na Tabela 5-5. Com objetivos pedaggicos,
este esquema de classificao difere daqueles derivados de
princpios taxonmicos estritos de duas maneiras:
(1) Esto includos apenas os organismos descritos neste
livro na seo sobre bactrias de importncia mdica.
(2) Uma vez que existem inmeros bacilos gram-negativos, esses bacilos so divididos em trs categorias: organismos respiratrios, organismos zoonticos, e organismos
entricos e relacionados.
O critrio inicial utilizado na classificao consiste na
natureza da parede celular; ou seja, a parede rgida, flexvel,
ou ausente? As bactrias que apresentam paredes rgidas e
espessas podem ser subdivididas em bactrias de vida livre,
capazes de crescer em meios laboratoriais na ausncia de clulas humanas ou animais, e bactrias que no so de vida
livre, as quais correspondem a parasitas intracelulares obrigatrios e, portanto, capazes de crescer apenas no interior
de clulas humanas ou de outros animais. Os organismos
de vida livre podem ainda ser subdivididos, de acordo com
a morfologia e reao tintorial, em uma variedade de cocos e
bacilos gram-positivos e gram-negativos, com diferentes exigncias em relao ao oxignio e capacidade de formao
de esporos. As bactrias que apresentam paredes delgadas e
flexveis (os espiroquetas) e aquelas desprovidas de parede
celular (os micoplasmas) formam unidades distintas.

Utilizando estes critrios, juntamente com diferentes


reaes bioqumicas, muitas bactrias podem ser prontamente classificadas em gneros e espcies distintos. Contudo,
ocorreram vrios exemplos onde estes critrios posicionaram
bactrias no mesmo gnero, enquanto o sequenciamento do
DNA de seu genoma revelou serem significativamente diferentes, devendo ser classificadas em um gnero novo ou
distinto. Por exemplo, um organismo anteriormente conhecido como Pseudomonas cepacia foi reclassificado como
Burkholderia cepacia, uma vez constatado que a sequncia de
bases de seu DNA significativamente distinta do DNA dos
membros do gnero Pseudomonas.

CONCEITOS-CHAVE
A classificao de bactrias baseia-se em vrios critrios, como a
natureza da parede celular, caractersticas tintoriais, capacidade
de crescer na presena ou ausncia de oxignio e a capacidade de
formar esporos.
O critrio atualmente utilizado consiste na sequncia de bases do
DNA genmico. Vrias bactrias foram reclassificadas com base
nessa informao.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

36

Warren Levinson

Tabela 5-5

Classificao de bactrias de importncia mdica


Caractersticas

I. Clulas com parede rgida e espessa


A. De vida livre (bactrias extracelulares)
1. Gram-positivas
a. Cocos

Gnero

Doenas representativas

Streptococcus
Staphylococcus

Pneumonia, faringite, celulite


Abscesso de pele e outros rgos

Bacillus
Clostridium

Antraz
Ttano, gangrena gasosa, botulismo

Corynebacterium
Listeria
Actinomyces
Nocardia

Difteria
Meningite
Actinomicose
Nocardiose

Neisseria

Gonorreia, meningite

Haemophilus
Bordetella
Legionella
Brucella
Francisella
Pasteurella
Yersinia
Escherichia
Enterobacter
Serratia
Klebsiella
Salmonella
Shigella
Proteus
Campylobacter
Helicobacter
Vibrio
Pseudomonas
Bacteroides
Mycobacterium
Rickettsia
Chlamydia

Meningite
Coqueluche
Pneumonia
Brucelose
Tularemia
Celulite
Peste
Infeco do trato urinrio, diarreia
Infeco do trato urinrio
Pneumonia
Pneumonia, infeco do trato urinrio
Enterocolite, febre tifoide
Enterocolite
Infeco do trato urinrio
Enterocolite
Gastrite, lcera pptica
Clera
Pneumonia, infeco do trato urinrio
Peritonite
Tuberculose, hansenase
Febre maculosa das Montanhas Rochosas, tifo, febre Q
Uretrite, tracoma, psitacose

II. Clulas com parede flexvel e delgada


(espiroquetas)

Treponema
Borrelia
Leptospira

Sfilis
Doena de Lyme
Leptospirose

III. Clulas desprovidas de parede

Mycoplasma

Pneumonia

b. Bacilos formadores de esporos


(1) Aerbios
(2) Anaerbios
c. Bacilos no formadores de esporos
(1) No filamentosos
(2) Filamentosos
2. Gram-negativas
a. Cocos
b. Bacilos
(1) Facultativos
(a) Lineares
(i) Organismos respiratrios

(ii) Organismos zoonticos

(iii) Organismos entricos e


relacionados

(b) Curvos

(2) Aerbios
(3) Anaerbios
3. Acidorresistentes
B. De vida no livre (parasitas intracelulares obrigatrios)

Microbiota Normal

Microbiota normal o termo utilizado para descrever as


vrias bactrias e fungos que so residentes permanentes
de determinados stios corporais, especialmente a pele, a
orofaringe, o clon e a vagina (Tabelas 6-1 e 6-2). Os vrus
e parasitas, que correspondem aos dois outros importantes
grupos de micro-organismos, geralmente no so considerados membros da microbiota normal, embora possam estar presentes em indivduos assintomticos. Os membros
da microbiota normal variam de um stio a outro quanto
ao nmero e ao tipo. Embora a microbiota normal seja encontrada povoando intensamente vrias regies do corpo, os
rgos internos habitualmente so estreis. Regies como o
sistema nervoso central, o sangue, os brnquios inferiores e
alvolos, o fgado, o bao, os rins e a bexiga so desprovidas
de organismos, exceto por aqueles organismos transientes.
Existe tambm uma distino entre a presena desses organismos e o estado de portador. Sob determinados aspectos, somos todos portadores de micro-organismos, porm
este no corresponde ao uso habitual do termo no contexto
mdico. O termo portador implica o fato de um indivduo albergar um patgeno em potencial e, portanto, poder
representar uma fonte de infeco de terceiros. Esse termo
mais frequentemente utilizado em referncia a uma pessoa
que apresenta infeco assintomtica ou a um indivduo que
se recuperou de uma doena, mas ainda carreia o organismo,
podendo alberg-lo por um longo perodo.
Deve-se tambm realizar uma distino entre os membros da microbiota normal, que so residentes permanentes,
e a colonizao do indivduo por um novo organismo. Em
um contexto, somos todos colonizados pelos organismos
da microbiota normal; entretanto, o termo colonizao
refere-se tipicamente aquisio de um novo organismo.
Aps a colonizao por um novo organismo (isto , adeso
e crescimento, geralmente em uma membrana mucosa), esse
organismo pode causar uma doena infecciosa ou pode ser

eliminado por nossas defesas. Alm disso, o indivduo colonizado por um novo organismo pode transmitir aquele
organismo a outros, isto , atuar como um reservatrio de
infeco para terceiros.
Os membros da microbiota normal desempenham papel na manuteno da sade, bem como na promoo de
doenas, de trs maneiras significativas:
(1) Podem causar doenas, especialmente em indivduos
imunocomprometidos ou debilitados. Embora esses organismos no sejam patognicos em sua localizao anatmica
usual, podem ser patognicos em outras regies do corpo.
(2) Constituem um mecanismo de defesa protetor. As
bactrias residentes no patognicas ocupam stios de adeso
na pele e mucosa, podendo interferir na colonizao por bactrias patognicas. A capacidade dos membros da microbiota
normal limitarem o crescimento de patgenos denominada resistncia colonizao. Quando a microbiota normal
suprimida, os patgenos podem crescer e causar doenas.
Por exemplo, os antibiticos podem reduzir a microbiota
normal do clon, permitindo que Clostridium difficile, organismo resistente a antibiticos, cresa em abundncia, causando uma colite pseudomembranosa.
(3) Podem desempenhar uma funo nutricional. As
bactrias intestinais produzem grande quantidade de vitamina B e vitamina K. Indivduos malnutridos, quando submetidos ao tratamento com antibiticos orais, podem apresentar deficincias vitamnicas como resultado da reduo da
microbiota normal. Todavia, uma vez que animais livres de
germes exibem bom estado nutricional, a microbiota normal
no essencial nutrio adequada.

MICROBIOTA NORMAL DA PELE


O organismo predominante o Staphylococcus epidermidis,
que no patognico quando situado na pele, porm pode

38

Warren Levinson

Tabela 6-1

Resumo dos membros da microbiota normal e suas localizaes anatmicas

Membros da microbiota normal

Localizao anatmica

Espcies de Bacteroides

Clon, garganta, vagina

Candida albicans

Boca, clon, vagina

Espcies de Clostridium

Clon

Espcies de Corynebacterium (difteroides)

Nasofaringe, pele, vagina

Enterococcus faecalis

Clon

Escherichia coli e outros coliformes

Clon, vagina, uretra distal

Gardnerella vaginalis

Vagina

Espcies de Haemophilus

Nasofaringe, conjuntiva

Espcies de Lactobacillus

Boca, clon, vagina

Espcies de Neisseria

Boca, nasofaringe

Propionibacterium acnes

Pele

Pseudomonas aeruginosa

Clon, pele

Staphylococcus aureus

Nariz, pele

Staphylococcus epidermidis

Pele, nariz, boca, vagina, uretra

Estreptococos do grupo viridans

Boca, nasofaringe

causar doenas quando atinge determinados stios, como


vlvulas cardacas artificiais ou articulaes prostticas.
encontrado na pele com frequncia muito superior que o
organismo patognico relacionado, Staphylococcus aureus
(Tabela 6-2). H cerca de 103-104 organismos/cm2 de pele.
A maioria localiza-se superficialmente no estrato crneo,
porm alguns encontram-se nos folculos pilosos e atuam
como reservatrio para substituir a microbiota superficial
aps a lavagem das mos. Organismos anaerbios, como
Propionibacterium e Peptococcus, esto situados em folculos mais profundos da derme, onde a tenso de oxignio
baixa. Propionibacterium acnes um organismo anaerbio
comum da pele, implicado na patognese da acne.
A levedura Candida albicans tambm um membro da
microbiota normal da pele. Pode atingir a corrente sangunea de um indivduo quando a pele perfurada por agulhas
(por exemplo, em pacientes em uso de cateteres intravenosos, ou indivduos que fazem uso de frmacos intravenosos). Ela uma importante causa de infeces sistmicas
em pacientes que apresentam baixa imunidade mediada
por clulas.

MICROBIOTA NORMAL DO TRATO


RESPIRATRIO
Um amplo espectro de organismos coloniza o nariz, a garganta e a boca, porm os brnquios inferiores e alvolos tipicamente contm poucos organismos, ou nenhum. O nariz
colonizado por uma variedade de espcies estreptocccicas
e estafilocccicas, das quais a mais importante corresponde
ao patgeno S. aureus. Surtos ocasionais de doena devido
a esse organismo, particularmente em berrios, podem ser

associados a profissionais de sade portadores do organismo


no nariz, na pele ou na regio perianal.
A garganta contm uma variedade de estreptococos do
grupo viridans, espcies de Neisseria e S. epidermidis (Tabela
6-2). Esses organismos no patognicos ocupam os stios de
adeso da mucosa da faringe, impedindo o crescimento dos
patgenos Streptococcus pyogenes, Neisseria meningitidis e S.
aureus, respectivamente.
Os estreptococos do grupo viridans correspondem a
cerca de metade das bactrias encontradas na cavidade oral.
Streptococcus mutans, um membro do grupo viridans, tem
interesse especial por estar presente em grande nmero
10
(10 /g) na placa dental, a precursora da crie. A placa presente na superfcie do esmalte composta por glicanos gelatinosos de alta massa molecular secretados pelas bactrias.
As bactrias aprisionadas produzem grande quantidade de
cido, o qual promove a desmineralizao do esmalte, iniciando a formao da crie. Os estreptococos viridantes so
tambm a principal causa da endocardite bacteriana (infecciosa) subaguda. Esses organismos podem atingir a corrente
sangunea durante cirurgias odontolgicas, aderindo-se a
vlvulas cardacas danificadas.
Eikenella corrodens, tambm componente da microbiota
oral normal, causa infeces de pele e de tecidos moles associadas s mordeduras humanas e leses por socos, ou seja, leses
que ocorrem nas mos durante lutas com as mos em punho.
Bactrias anaerbias, como espcies de Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium, Clostridium e Peptostreptococcus, so
encontradas nos sulcos gengivais, onde a concentrao de
oxignio muito baixa. Quando aspirados, esses organismos
podem causar abscessos pulmonares, especialmente em pa-

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 6-2

39

Membros da microbiota normal de importncia mdica

Localizao

Organismos importantes1

Organismos de menor importncia2

Pele

Staphylococcus epidermidis

Nariz

Staphylococcus aureus

Boca

Estreptococos do grupo viridans

Vrios estreptococos, Eikenella corrodens

Placa dental

Streptococcus mutans

Prevotella intermedia, Porphyromonas gingivalis

Sulcos gengivais

Vrios anaerbios, p. ex., Bacteroides, Fusobacterium, estreptococos, Actinomyces

Garganta

Estreptococos do grupo viridans

Vrios estreptococos (incluindo Streptococcus pyogenes e Streptococcus


pneumoniae), espcies de Neisseria, Haemophilus influenzae, S. epidermidis

Clon

Bacteroides fragilis, Escherichia coli

Bifidobacterium, Eubacterium, Fusobacterium, Lactobacillus, vrios bacilos


aerbios gram-negativos, Enterococcus faecalis e outros estreptococos,
Clostridium

Vagina

3
Lactobacillus, E. coli , estreptococos do
grupo B3

Vrios estreptococos, vrios bacilos gram-negativos, B. fragilis, Corynebacterium (difteroides), C. albicans

Uretra

Staphylococcus aureus, Corynebacterium (difteroides), vrios estreptococos,


Pseudomonas aeruginosa, anaerbios (p. ex., Propionibacterium), leveduras (p. ex., Candida albicans)
S. epidermidis, Corynebacterium (difteroides), vrios estreptococos

S. epidermidis, Corynebacterium (difteroides), vrios estreptococos, vrios


3
bacilos gram-negativos, p. ex., E. coli

Organismos de importncia mdica ou presentes em grandes nmeros.


Organismos de menor importncia mdica ou presentes em nmeros menores.
3
Estes organismos no pertencem microbiota normal desta localizao, porm correspondem a importantes colonizadores.
2

cientes debilitados e com m higiene dental. Alm disso, os


sulcos gengivais correspondem ao hbitat natural de Actinomyces israelii, um actinomiceto anaerbio, que pode causar abscessos na mandbula, nos pulmes ou no abdmen.

MICROBIOTA NORMAL DO TRATO INTESTINAL


Em indivduos com dieta normal, o estmago contm poucos organismos devido a seu baixo pH e suas enzimas. O
intestino delgado habitualmente contm pequeno nmero
de estreptococos, lactobacilos e leveduras, particularmente
C. albicans. Grandes nmeros destes organismos so encontrados na poro terminal do leo.
O clon corresponde principal localizao das bactrias no corpo. Cerca de 20% das fezes consistem em bactrias, aproximadamente 1011 organismos/g. As principais
bactrias encontradas no clon esto listadas na Tabela 6-3.
A microbiota normal do trato intestinal desempenha
importante papel nas doenas extraintestinais. Por exemplo,
Escherichia coli corresponde principal causa de infeces
do trato urinrio, enquanto Bacteroides fragilis uma importante causa de peritonite associada perfurao da parede
intestinal por trauma, apendicite ou diverticulite. Outros
organismos incluem Enterococcus faecalis, responsvel por
infeces do trato urinrio e endocardite, e Pseudomonas aeruginosa, que pode causar diversas infeces, particularmente em pacientes hospitalizados e com as defesas comprometidas. P. aeruginosa encontra-se presente em 10% das fezes
normais, bem como no solo e gua.
A terapia antibitica com clindamicina, por exemplo,
pode suprimir a microbiota normal predominante, permi-

tindo, assim, que um organismo raro, como Clostridium


difficile produtor de toxina, cresa em abundncia e cause
colite severa. A administrao oral de certos antibiticos,
como a neomicina, previamente cirurgia gastrintestinal
para esterilizar o intestino, leva uma reduo significativa
da microbiota normal por vrios dias, seguida de um retorno
gradativo aos nveis normais.

MICROBIOTA NORMAL DO TRATO


GENITOURINRIO
A microbiota vaginal de mulheres adultas contm principalmente espcies de Lactobacillus (Tabela 6-2). Os lactobacilos
so responsveis pela produo do cido que mantm baixo
Tabela 6-3

Principais bactrias encontradas no clon


1

Bactria

Nmero/g Patgeno
de fezes importante

Bacteroides, especialmente B. fragilis

1010-1011

Bifidobacterium

10

Eubacterium

10

Coliformes

10
10

No

10 -10

Enterococcus, especialmente E. faecalis 10 -10

Sim
No
Sim
Sim

No

Sim

Lactobacillus

10

Clostridium, especialmente C. perfringens

10

1
Bacteroides, Bifidobacterium e Eubacterium (que correspondem a mais de 90%
da microbiota das fezes) so anaerbios. Os coliformes (Escherichia coli, espcies de Enterobacter, e outros organismos gram-negativos) so os anaerbios
facultativos predominantes.

40

Warren Levinson

o pH da vagina da mulher adulta. Antes da puberdade e aps


a menopausa, quando os nveis de estrgeno so baixos, os
lactobacilos so raros e o pH vaginal alto. Aparentemente,
os lactobacilos impedem o crescimento de potenciais patgenos, uma vez que sua supresso por meio de antibiticos
pode levar ao crescimento abundante de C. albicans. O crescimento excessivo dessa levedura pode resultar em vaginite
por Candida.
A vagina situa-se prximo ao nus, podendo ser colonizada por membros da microbiota fecal. Por exemplo, mulheres propensas a infeces recorrentes do trato urinrio
albergam organismos como E. coli e Enterobacter no introito.
Cerca de 15-20% das mulheres em idade frtil apresentam
estreptococos do grupo B na vagina. Esse organismo uma
importante causa de spsis e meningite em recm-nascidos,

sendo adquirido durante a passagem pelo canal de parto. Em


aproximadamente 5% das mulheres, a vagina colonizada
por S. aureus, implicando em uma predisposio sndrome
do choque txico.
Em indivduos sadios, a urina, quando na bexiga, estril. Contudo, durante a passagem pelas pores mais distais da uretra, a urina sofre contaminao por S. epidermidis,
coliformes, difteroides e estreptococos no hemolticos. A
regio ao redor da uretra feminina e de homens no circuncisados contm secrees que apresentam Mycobacterium
smegmatis, um organismo acidorresistente. A pele que reveste o trato genitourinrio corresponde ao stio de Staphylococcus saprophyticus, uma causa de infeces do trato urinrio
em mulheres.

CONCEITOS-CHAVE
A microbiota normal consiste naqueles micro-organismos residentes permanentes do corpo, presentes em todos os indivduos.
Alguns indivduos so colonizados, temporariamente ou por
longos perodos por determinados organismos. Todavia, esses organismos no so considerados membros da microbiota normal.
Os portadores (tambm denominados portadores crnicos) so
aqueles indivduos nos quais organismos patognicos encontram-se presentes em nmeros significativos e, portanto, correspondem
a uma fonte de infeco de terceiros.
Os organismos da microbiota normal so bactrias ou leveduras.
Vrus, protozorios e helmintos no so considerados membros da
microbiota normal (entretanto, os humanos podem ser portadores
de alguns desses organismos).
Os organismos da microbiota normal habitam as superfcies corporais expostas ao meio ambiente, como a pele, a orofaringe, o
trato intestinal e a vagina. Os membros da microbiota normal
diferem em nmero e tipo nos vrios stios anatmicos.
Os membros da microbiota normal so organismos de baixa virulncia. Em seu stio anatmico usual, no so patognicos. Contudo, quando deixam seu stio anatmico usual, especialmente no
caso de um indivduo imunocomprometido, podem causar doenas.
A resistncia colonizao ocorre quando os membros da microbiota normal ocupam stios receptores da pele e superfcies mucosas, impedindo, assim, a adeso de patgenos a esses receptores.

Membros importantes da microbiota normal


Pele. O membro predominante da microbiota normal da pele corresponde a Staphylococcus epidermidis. Esse organismo uma
importante causa de infeces em vlvulas cardacas artificiais e

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

prteses articulares. A levedura Candida albicans, tambm encontrada na pele, pode alcanar a corrente sangunea e provocar
infeces disseminadas, como endocardite, em usurios de frmacos intravenosos. S. aureus tambm est presente na pele, embora
seu principal stio seja o nariz. Esse organismo causa abscessos na
pele e em vrios outros rgos.
Orofaringe. Os principais membros da microbiota normal da boca
e garganta so os estreptococos do grupo viridans, como S.
sanguis e S. mutans. Os estreptococos viridantes so a causa mais
comum de endocardite subaguda.
Trato gastrintestinal. O estmago contm pouqussimos organismos devido ao baixo pH. O clon contm a microbiota normal
mais numerosa, bem como a maior diversidade de espcies,
incluindo bactrias anaerbias e facultativas. Existem bacilos e
cocos gram-positivos, e tambm bacilos e cocos gram-negativos. Os
membros da microbiota normal do clon so uma importante causa de doenas que ocorrem externamente ao clon. Os dois membros mais importantes da microbiota do clon que causam doena
so os organismos Bacteroides fragilis anaerbios e Escherichia
coli facultativas. Enterococcus faecalis, um facultativo, tambm
corresponde a um importante patgeno.
Vagina. Os lactobacilos so os organismos predominantes da
microbiota normal da vagina. Mantm o pH vaginal baixo, inibindo
o crescimento de organismos como C. albicans, uma importante
causa de vaginite.
Uretra. O tero distal da uretra contm uma variedade de bactrias,
principalmente S. epidermidis. A uretra feminina pode ser colonizada por membros da microbiota fecal, como E. coli, predispondo a
infeces do trato urinrio.

Patognese

Um micro-organismo considerado um patgeno quando


capaz de causar doena; entretanto, alguns organismos so altamente patognicos, isto , frequentemente causam doena,
enquanto outros raramente o fazem. Patgenos oportunistas so aqueles que raramente, ou nunca, causam doena em
indivduos imunocompetentes, mas so capazes de causar
infeces graves em pacientes imunocomprometidos. Esses
oportunistas so membros frequentes da microbiota normal
do corpo. A origem do termo oportunista refere-se capacidade de o organismo aproveitar-se das defesas reduzidas
para causar a doena.
A virulncia uma medida quantitativa da patogenicidade, sendo determinada pelo nmero de organismos requeridos para causar a doena. A dose letal de 50% (DL50)
representa o nmero de organismos necessrios para matar
metade dos hospedeiros, e a dose infectante de 50% (DI50)
corresponde ao nmero necessrio para causar infeco em
metade dos hospedeiros. A dose infectante de um organismo necessria para causar doena varia significativamente
entre as bactrias patognicas. Por exemplo, Shigella e Salmonella causam diarreia ao infectarem o trato intestinal; contudo, a dose infectante de Shigella inferior a 100 organismos,
enquanto a dose infectante para Salmonella da ordem de
100.000 organismos. A dose infectante das bactrias depende principalmente de seus fatores de virulncia, como, por
exemplo, se os pili permitem sua adeso adequada membrana mucosa, se produzem exotoxinas ou endotoxinas, se
apresentam uma cpsula para proteo contra a fagocitose e
se so capazes de sobreviver s diferentes defesas inespecficas
do hospedeiro, como o cido estomacal.
H dois usos para o termo parasita. No contexto deste captulo, o termo refere-se relao parasitria entre as
bactrias e as clulas hospedeiras; isto , a presena da bactria prejudicial s clulas hospedeiras. Dessa maneira, as
bactrias patognicas para humanos podem ser consideradas

parasitas. Alguns patgenos bacterianos so parasitas intracelulares obrigatrios, por exemplo, Chlamydia e Rickettsia,
uma vez que so capazes de crescer somente no interior das
clulas hospedeiras. Diversas bactrias so parasitas facultativos, pois so capazes de crescer intra ou extracelularmente,
ou em meios bacteriolgicos. O outro emprego do termo
parasita refere-se aos protozorios e helmintos, discutidos
na Parte VI deste livro.

POR QUE OS INDIVDUOS SO ACOMETIDOS


POR DOENAS INFECCIOSAS?
Os indivduos so acometidos por doenas infecciosas
quando os micro-organismos sobrepujam as defesas do hospedeiro, isto , quando o equilbrio entre o organismo e o
hospedeiro altera-se em favor do organismo. O organismo
ou seus produtos encontram-se, ento, presentes em quantidade suficiente para induzir sintomas variados, como febre e
inflamao, os quais interpretamos como sintomas de uma
doena infecciosa.
Na perspectiva do organismo, os dois determinantes
cruciais para sobrepujar o hospedeiro so o nmero de organismos aos quais o hospedeiro ou indivduo est exposto e
a virulncia desses organismos. Obviamente, quanto maior
o nmero de organismos, maior a probabilidade de infeco.
Todavia, importante entender que um pequeno nmero
de organismos altamente virulentos pode causar doena, da
mesma forma que pode fazer um grande nmero de organismos menos virulentos. A virulncia de um organismo
determinada por sua capacidade de produzir diferentes fatores de virulncia, muitos dos quais foram descritos anteriormente.
A produo de fatores de virulncia especficos tambm
determina qual a doena causada pelas bactrias. Por exemplo, uma linhagem de Escherichia coli que produz um tipo
de exotoxina causa diarreia aquosa (no sanguinolenta), en-

42

Warren Levinson

quanto uma linhagem diferente de E. coli que produz outro


tipo de exotoxina causa diarreia sanguinolenta. Este captulo
descreve vrios exemplos importantes de doenas especficas
relacionadas produo de diferentes fatores de virulncia.
Na perspectiva do hospedeiro, os dois principais aspectos de nossas defesas so a imunidade inata e a imunidade
adquirida, esta ltima incluindo a imunidade mediada por
anticorpos e por clulas. Uma reduo na atividade de qualquer componente de nossas defesas altera o equilbrio em
favor do organismo, aumentando a possibilidade de uma
doena infecciosa ocorrer. Algumas causas importantes de
uma diminuio de nossas defesas incluem imunodeficincias genticas, como agamaglobulinemia; imunodeficincias
adquiridas, como AIDS; diabetes; e imunossupresso induzida por frmacos em pacientes submetidos a transplante de
rgos, portadores de doenas autoimunes, e pacientes de
cncer submetidos quimioterapia. Uma viso geral sobre
nossas defesas apresentada nos Captulos 8 e 57.
Em vrias ocasies um indivduo pode adquirir um
organismo mas no ocorrer qualquer doena infecciosa,
devido ao sucesso das defesas. Tais infeces assintomticas so muito comuns, sendo tipicamente reconhecidas
pela deteco de anticorpos contra o organismo no soro do
paciente.

TIPOS DE INFECES BACTERIANAS


O termo infeco tem mais de um significado. Em uma
acepo, significa que o organismo infectou o indivduo, isto
, penetrou o corpo daquele indivduo. Por exemplo, uma
pessoa pode ser infectada por um organismo de baixa patogenicidade e no desenvolver sintomas da doena. Outro
significado da termo infeco consiste na descrio de uma
doena infecciosa, como quando a pessoa fala estou com
uma infeco. Nessa situao, os termos infeco e doena
esto sendo empregados de forma permutvel, mas importante perceber que, de acordo com a primeira definio, o
termo infeco no equivalente a doena. Habitualmente,
o significado ser evidente a partir do contexto.
As bactrias causam doenas por dois mecanismos principais: (1) produo de toxinas e (2) invaso e inflamao. As toxinas so classificadas em duas categorias gerais;
exotoxinas e endotoxinas. As exotoxinas so polipeptdeos
liberados pela clula, enquanto as endotoxinas correspondem a lipopolissacardeos (LPS) que so parte integral da
parede celular. As endotoxinas so observadas apenas em bacilos e cocos gram-negativos, no so liberadas ativamente
pela clula, e causam febre, choque e outros sintomas generalizados. Tanto as exotoxinas como as endotoxinas podem
causar sintomas por si, no sendo necessria a presena das
bactrias no hospedeiro. Bactrias invasivas, ao contrrio,
crescem localmente em grande nmero e induzem uma resposta inflamatria que consiste em eritema, edema, calor e
dor. A invaso e inflamao so discutidas abaixo, na seo
intitulada Determinantes da Patognese Bacteriana.

Muitas infeces, mas no todas, so transmissveis,


isto , so disseminadas de um hospedeiro a outro. Por exemplo, a tuberculose transmissvel, ou seja, disseminada de
um indivduo a outro por meio de gotculas produzidas pela
tosse e transmitidas pelo ar. Entretanto, o botulismo no
transmissvel, uma vez que a exotoxina produzida pelo organismo, presente no alimento contaminado, afeta apenas
os indivduos que ingerem aquele alimento. Quando uma
doena altamente transmissvel, utiliza-se o termo contagiosa.
Uma infeco epidmica quando ocorre em frequncia maior que a habitual; pandmica quando exibe distribuio mundial. Uma infeco endmica encontra-se
constantemente presente em nvel baixo em uma populao
especfica. Alm de infeces que resultam em sintomas evidentes, vrias so inaparentes ou subclnicas e apenas podem ser detectadas comprovando-se um aumento no ttulo
de anticorpos, ou pelo isolamento do organismo. Algumas
infeces resultam em um estado latente, aps o qual pode
ocorrer a reativao do crescimento do organismo e a recorrncia dos sintomas. Outras infeces levam a um estado de
portador crnico, em que o organismo mantm seu crescimento, com ou sem a produo de sintomas no hospedeiro.
Portadores crnicos, por exemplo, Maria Tifoide, so uma
importante fonte de infeco de terceiros e, portanto, representam uma ameaa sade pblica.
A determinao se um organismo recuperado a partir
de um paciente corresponde real causa da doena envolve
ateno em relao a dois fenmenos: microbiota normal e
colonizao. Os membros da microbiota normal so residentes permanente do corpo e variam quanto ao tipo, de
acordo com o stio anatmico (ver Captulo 6). Quando um
organismo obtido a partir de um espcime do paciente,
determinar se este membro da microbiota normal importante para a interpretao do achado. A colonizao refere-se presena de um novo organismo, o qual no membro
da microbiota normal, nem a causa dos sintomas. A distino entre um patgeno e um colonizador pode constituir-se
em um difcil dilema clnico, especialmente no caso de espcimes obtidos a partir do trato respiratrio, como culturas de
garganta ou culturas de escarro.

ESTGIOS DA PATOGNESE BACTERIANA


A maioria das infeces bacterianas adquirida a partir de
uma fonte externa, e os estgios da infeco nesses casos so
descritos a seguir. Algumas infeces bacterianas so causadas por membros da microbiota normal e, como tal, no
so transmitidas diretamente antes do estabelecimento da
infeco.
Uma sequncia geral dos estgios da infeco ocorre das
seguintes maneiras:
(1) Transmisso a partir de uma fonte externa at a porta de entrada;

Microbiologia Mdica e Imunologia

(2) Evaso das defesas primrias, como a pele ou o cido


estomacal;
(3) Adeso s membranas mucosas, geralmente por bactrias que apresentam pili;
(4) Colonizao decorrente do crescimento das bactrias no stio de adeso;
(5) Sintomas da doena causados pela produo de toxina, ou invaso acompanhada de inflamao;
(6) Respostas do hospedeiro, tanto inespecficas como
especficas (imunidade), durante os estgios 3, 4 e 5;
(7) Progresso ou resoluo da doena.

DETERMINANTES DA PATOGNESE
BACTERIANA
1. Transmisso

Um entendimento sobre o mecanismo de transmisso de


bactrias e outros agentes infecciosos extremamente importante do ponto de vista de sade pblica, pois a interrupo da cadeia de transmisso consiste em uma tima forma
de preveno de doenas infecciosas. O mecanismo de transmisso de vrias doenas infecciosas ocorre de humano para
humano, porm as infeces so tambm transmitidas por
fontes no humanas, como solo, gua e animais. Os fmites so objetos inanimados, como toalhas, que atuam como
uma fonte de micro-organismos capazes de causar doenas
infecciosas. A Tabela 7-1 descreve alguns importantes exemplos desses mecanismos de transmisso.
Embora algumas infeces sejam causadas por membros
da microbiota normal, a maioria adquirida pela transmisso

Tabela 7-1

43

a partir de fontes externas. Os patgenos so eliminados de


um paciente infectado mais frequentemente a partir dos tratos respiratrio e gastrintestinal; portanto, a transmisso para
um novo hospedeiro geralmente ocorre por meio de gotculas
respiratrias transmitidas pelo ar, ou por contaminao fecal
dos alimentos e da gua. Os organismos podem tambm ser
transmitidos por contato sexual, pela urina, pelo contato com
a pele, por transfuses de sangue, por agulhas contaminadas,
ou por picadas de insetos. A transferncia de sangue, quer por
transfuso ou por compartilhamento de agulhas durante o
uso de frmacos intravenosas, pode transmitir diversos patgenos bacterianos e virais. A anlise do sangue doado quanto
presena de Treponema pallidum, HIV, vrus linfotrpico de
clulas T humanas, vrus da hepatite B, vrus da hepatite C,
e vrus da febre do oeste do Nilo reduziu dramaticamente o
risco de infeces por estes organismos.
Nos Estados Unidos, as principais doenas bacterianas
transmitidas por carrapatos so a doena de Lyme, febre
maculosa das Montanhas Rochosas, ehrlichiose, febre recorrente e tularemia. Os carrapatos do gnero Ixodes transmitem trs doenas infecciosas: doena de Lyme; ehrlichiose; e
babesiose, uma doena causada por protozorio.
Bactrias, vrus e outros micrbios podem tambm ser
transmitidos da me para o recm-nascido, processo denominado transmisso vertical. Os trs mecanismos pelos
quais os organismos so transmitidos verticalmente so
atravs da placenta, no interior do canal de parto durante
o nascimento e aleitamento materno. A Tabela 7-2 descreve alguns organismos de importncia mdica transmitidos
verticalmente. (Contrariamente, a transmisso horizontal

Importantes mecanismos de transmisso

Mecanismo de transmisso

Exemplo clnico

Comentrio

I. De humano a humano
A. Contato direto

Gonorreia

Contato ntimo: p. ex., sexual, ou passagem atravs do canal de parto

B. Sem contato direto

Disenteria

Fecal-oral: p. ex., excretado nas fezes humanas e, em seguida, ingerido


no alimento ou gua

C. Transplacentrio

Sfilis congnita

As bactrias atravessam a placenta e infectam o feto

D. Pelo sangue

Sfilis

Sangue transfundido ou o uso de frmacos intravenosos podem transmitir bactrias e vrus. O enxame do sangue destinado a transfuses
reduziu significativamente este risco.

A. Fonte do solo

Ttano

Os esporos presentes no solo penetram em ferimentos na pele

B. Fonte da gua

Doena dos legionrios

As bactrias presentes em aerossis aquosos so inalados at os pulmes

II. De no humano a humano

C. Fonte animal
1. Diretamente

Febre da arranhadura do gato

As bactrias penetram na arranhadura provocada pelo gato

2. Via inseto vetor

Doena de Lyme

As bactrias penetram atravs da picada de carrapatos

3. Via excremento animal

Sndrome urmica-hemoltica
por E. coli

As bactrias presentes nas fezes do gado so ingeridas em hambrgueres malcozidos

D. Fmite

Infeco estafilocccica da pele

As bactrias presentes em um objeto, p. ex., uma toalha, so transferidas pele

44

Warren Levinson

Tabela 7-2 Transmisso vertical de alguns patgenos importantes


Modo de transmisso
Transplacentria

Tipo de
organismo1

Patgeno
Treponema pallidum
2

Sfilis congnita

Spsis e meningite neonatais

Citomegalovrus

Anomalias congnitas

Parvovrus B19

Hidropsia fetal

Toxoplasma gondii

Toxoplasmose

Spsis e meningite neonatais

Listeria monocytogenes

No interior do canal de parto/ Streptococcus agalactiae (estreptococo


durante o nascimento
do grupo B)
Escherichia coli

Spsis e meningite neonatais

Chlamydia trachomatis

Conjuntivite ou pneumonia

Neisseria gonorrhoeae

Conjuntivite

Herpes simples do tipo-2

Infeco de pele, SNC, ou disseminada (spsis)

Hepatite B

Infeco assintomtica

Monilase

Vrus da hepatite B
Vrus da imunodeficincia humana

Candida albicans
Leite materno

Doenas no feto ou neonato

Staphylococcus aureus

Infeces orais ou de pele

Citomegalovrus

Infeco assintomtica

Vrus da leucemia de clulas T humano

Infeco assintomtica

SNC = sistema nervoso central.


1
B, bactria; V, vrus; F, fungo; P, protozorio.
2
Listeria monocytogenes tambm pode ser transmitida no momento do nascimento.
3
O HIV transmitido principalmente no momento do nascimento, mas tambm transmitido atravs da placenta e pelo leite materno.

consiste na transmisso interpessoal, excetuando-se a transmisso da me para o recm-nascido.)


Existem quatro importantes portas de entrada: trato respiratrio, trato intestinal, trato genital, e pele (Tabela 7.3).
Micro-organismos importantes e doenas transmitidas pela
gua so descritos na Tabela 7-4.
As importantes doenas bacterianas transmitidas por
alimentos so listadas na Tabela 7-5, enquanto aquelas
transmitidas por insetos esto relacionadas na Tabela 7-6. O
modo especfico de transmisso de cada organismo descrito na seo subsequente dedicada quele organismo.
Os animais so tambm uma importante fonte de organismos que infectam os humanos. Podem corresponder
fonte (reservatrio) ou ao modo de transmisso (vetor) de
certos organismos. Doenas em que os animais atuam como
reservatrios so denominadas zoonoses. As doenas zoonticas importantes causadas por bactrias esto listadas na
Tabela 7-7.
2. Adeso s superfcies celulares

Determinadas bactrias possuem estruturas especializadas,


por exemplo, pili, ou produzem substncias, por exemplo,
cpsulas ou glicoclices, que permitem sua adeso superfcie das clulas humanas, aumentando assim sua capacidade de causar doenas. Esses mecanismos de adeso so
essenciais para os organismos que se ligam s membranas

mucosas; mutantes desprovidos desses mecanismos frequentemente no so patognicos. Por exemplo, os pili de
Neisseria gonorrhoeae e E. coli medeiam a ligao dos organismos ao epitlio do trato urinrio, enquanto o glicoclix
de Staphylococcus epidermidis e determinados estreptococos
do grupo viridans permite a adeso mais intensa dos organismos ao endotlio das vlvulas cardacas. As diversas
molculas que medeiam a adeso s superfcies celulares so
denominadas adesinas.
A matriz formada por essas adesinas origina um revestimento denominado biofilme. Os biofilmes tm importncia
na patognese, uma vez que protegem as bactrias contra anticorpos e antibiticos.
Corpos estranhos, como vlvulas cardacas artificiais e
articulaes artificiais, predispem s infeces. As bactrias podem aderir-se a essas superfcies, porm os fagcitos
aderem-se de forma mais fraca devido ausncia de selectinas e outras protenas de ligao na superfcie artificial (ver
Captulo 8).
Algumas linhagens de E. coli e Salmonella apresentam
protenas de superfcie denominadas curli, que medeiam a
ligao das bactrias ao endotlio e a protenas extracelulares
como a fibronectina. As curli tambm interagem com protenas do soro, como o fator XII, um componente da cascata
de coagulao. Desse modo, acredita-se que as curli desempenhem um papel na produo dos trombos observados na

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 7-3

Portas de entrada para alguns patgenos comuns

Porta de entrada
Trato respiratrio

Trato gastrintestinal

Pele

Trato genital

45

Patgeno

Tipo de
organismo1

Doena

Streptococcus pneumoniae

Pneumonia

Neisseria meningitidis

Meningite

Haemophilus influenzae

Meningite

Mycobacterium tuberculosis

Tuberculose

Influenzavrus

Gripe

Rhinovrus

Resfriado comum

Vrus Epstein-Barr

Mononucleose

Coccidioides immitis

Coccidioidomicose

Histoplasma capsulatum

Histoplasmose

Shigella dysenteriae

Disenteria

Salmonella typhi

Febre tifoide

Vibrio cholerae

Clera

Vrus da hepatite A

Hepatite infecciosa

Poliovrus

Poliomielite

Trichinella spiralis

Triquinose

Clostridium tetani

Ttano

Rickettsia rickettsii

Febre maculosa das Montanhas Rochosas

Vrus da raiva

Raiva

Trichophyton rubrum

Tinha do p (p de atleta)

Plasmodium vivax

Malria

Neisseria gonorrhoeae

Gonorreia

Treponema pallidum

Sfilis

Chlamydia trachomatis

Uretrite

Vrus do papiloma humano

Verrugas genitais

Candida albicans

Vaginite

B, bactria; V, vrus; F, fungo; P, protozorio; H, helminto.

coagulao intravascular disseminada (CID) associada spsis causada por essas bactrias. (Ver a discusso sobre endotoxinas na pgina 55.)
3. Invaso, inflamao e sobrevivncia intracelular

Um dos dois principais mecanismos pelos quais as bactrias causam doena consiste na invaso do tecido, seguida
pela inflamao. (A resposta inflamatria descrita no
Captulo 8.) O outro mecanismo principal, a produo
de toxina, descrito na Seo 4 deste captulo. Um terceiro mecanismo, a imunopatognese, descrito na Seo 5
deste captulo.
Vrias enzimas secretadas por bactrias invasivas desempenham papel na patognese. Dentre as mais proeminentes
esto
(1) a colagenase e hialuronidase, que degradam o colgeno e o cido hialurnico, respectivamente, permitindo,
assim, a disseminao das bactrias atravs do tecido subcutneo; so especialmente importantes na celulite causada por
Streptococcus pyogenes.

(2) a coagulase, produzida por Staphylococcus aureus,


acelera a formao de um cogulo de fibrina a partir de seu
precursor, o fibrinognio (esse cogulo pode proteger as bactrias contra a fagocitose por isolar a rea infectada e revestir
os organismos com uma camada de fibrina).
(3) a imunoglobulina A (IgA) protease, que degrada
IgA, permitindo a adeso do organismo s membranas mucosas, sendo produzida principalmente por N. gonorrhoeae,
Haemophilus influenzae e Streptococcus pneumoniae.
(4) leucocidinas, que so capazes de destruir leuccitos
neutrfilos e macrfagos.
Alm dessas enzimas, vrios fatores de virulncia contribuem para a invasividade por limitarem a ao efetiva dos
mecanismos de defesa, especialmente a fagocitose.
(1) O mais importante desses fatores antifagocitrios
corresponde cpsula externa parede celular de vrios
patgenos importantes, tais como S. pneumoniae e Neisseria
meningitidis. A cpsula polissacardica impede a adeso do
fagcito s bactrias; anticorpos anticapsulares permitem

46

Warren Levinson

Tabela 7-4 Transmisso de importantes doenas veiculadas pela gua


Porta de entrada

Patgeno

Trato gastrintestinal
1. Ingesto de gua potvel

2. Ingesto de gua durante a natao


Trato respiratrio
Inalao de aerossol aquoso
Pele
Penetrao atravs da pele

Nariz
Penetrao atravs da placa cribriforme
at as meninges e o crebro

Tipo de organismo1

Doena

Espcies de Salmonella
Espcies de Shigella
Campylobacter jejuni
Norovrus2
Giardia lamblia
Cryptosporidium parvum
Leptospira interrogans

B
B
B
V
P
P
B

Diarreia
Diarreia
Diarreia
Diarreia
Diarreia
Diarreia
Leptospirose

Legionella pneumophila

Pneumonia (doena dos legionrios)

Pseudomonas aeruginosa
Schistosoma mansoni

B
H

Foliculite associada a banheiras de


hidromassagem
Esquistossomose

Naegleria fowleri

Meningoencefalite

B, bactria; V, vrus; P, protozorio; H, helminto.


Anteriormente denominados vrus tipo Norwalk.
3
Todos os organismos que causam diarreia pela ingesto de gua potvel tambm causam diarreia pela ingesto de gua durante a natao.
2

a ocorrncia de fagocitose mais eficaz (processo denominado opsonizao) (ver pgina 65). As vacinas contra S.
pneumoniae, H. influenzae e N. meningitidis contm polissacardeos capsulares que induzem anticorpos protetores
anticapsulares.
(2) Um segundo grupo de fatores antifagocitrios consiste em protenas da parede celular de cocos gram-positivos,
como a protena M de estreptococos do grupo A (S. pyogenes)
e a protena A de S. aureus. A protena M antifagocitria,
enquanto a protena A liga-se IgG, impedindo a ativao
do complemento. Esses fatores de virulncia esto resumidos
na Tabela 7-8.
As bactrias podem causar dois tipos de inflamao:
piognica e granulomatosa. Na inflamao piognica (com
produo de pus), os neutrfilos so as clulas predominantes. Algumas das bactrias piognicas mais importantes so
os cocos gram-positivos e gram-negativos listados na Tabela 7-8. Na inflamao granulomatosa, h o predomnio de
macrfagos e clulas T. O organismo mais importante dessa
categoria Mycobacterium tuberculosis. No foram identificadas enzimas ou toxinas bacterianas que induzem os granulomas. Ao invs disso, os antgenos bacterianos aparentemente
estimulam o sistema imune mediado por clulas, resultando
na atividade de linfcitos T e macrfagos sensibilizados. A
fagocitose promovida por macrfagos mata a maioria das
bactrias, porm algumas sobrevivem e crescem no interior
dos macrfagos, no granuloma.
A sobrevivncia intracelular um importante atributo de determinadas bactrias, que aumenta sua capacidade
de promover a doena. Essas bactrias so denominadas
patgenos intracelulares e geralmente causam leses gra-

nulomatosas. As mais conhecidas dessas bactrias pertencem


aos gneros Mycobacterium, Legionella, Brucella e Listeria. O
fungo mais bem conhecido corresponde a Histoplasma. Esses
organismos no so parasitas intracelulares obrigatrios, o
que os diferencia de Chlamydia e Rickettsia. Eles podem ser
cultivados em meios microbiolgicos no laboratrio e, portanto, no so parasitas intracelulares obrigatrios. Ao invs
disso, preferem uma localizao intracelular, provavelmente por ficarem protegidos dos anticorpos e neutrfilos que
atuam extracelularmente.
Essas bactrias utilizam diferentes mecanismos para permitir sua sobrevivncia e seu crescimento intracelular. Esses
incluem (1) inibio da fuso do fagossomo ao lisossomo,
permitindo que os organismos evitem as enzimas degradativas do lisossomo; (2) inibio da acidificao do fagossomo,
que reduz a atividade das enzimas degradativas do lisossomo;
e (3) escape a partir do fagossomo para o interior do citoplasma, onde no h enzimas degradativas. Sabe-se que os
membros dos gneros Mycobacterium e Legionella utilizam
o primeiro e o segundo mecanismos, enquanto espcies de
Listeria utilizam o terceiro.
A invaso das clulas pelas bactrias depende da interao de protenas especficas da superfcie bacteriana, denominadas invasinas, e de receptores celulares especficos, pertencentes famlia integrina de protenas transmembrnicas
de adeso. O deslocamento das bactrias para o interior da
clula uma funo dos microfilamentos de actina. Uma vez
no interior da clula, estas bactrias tipicamente situam-se
no interior de vacolos celulares, como os fagossomos. Algumas permanecem neste local, outras migram para o citoplasma, enquanto algumas movem-se do citoplasma para as

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 7-5

47

Doenas bacterianas transmitidas por alimentos


Bactria

Alimento tpico

Principal reservatrio

Doena

I. Doena diarreicas
Cocos gram-positivos
Staphylococcus aureus

Massa recheadas com creme base de


ovos; salada de batata, ovo ou atum

Humanos

Intoxicao alimentar, especialmente vmitos

Bacilos gram-positivos
Bacillus cereus

Arroz reaquecido

Solo

Diarreia

Clostridium perfringens

Carne cozida, ensopado e molho de


carne

Solo, animais ou humanos

Diarreia

Listeria monocytogenes

Produtos lcteos no pasteurizados

Solo, animais ou plantas

Diarreia

Diversos alimentos e gua

Humanos

Diarreia

Bacilos gram-negativos
Escherichia coli
E. coli linhagem O157:H7

Carne malcozida

Gado bovino

Colite hemorrgica

Salmonella enteritidis

Aves, carnes, e ovos

Animais domsticos,
especialmente aves

Diarreia

Salmonella typhi

Vrios alimentos

Humanos

Febre tifoide

Espcies de Shigella

Vrios alimentos e gua

Humanos

Diarreia (disenteria)

Vibrio cholerae

Vrios alimentos, p. ex., alimentos


marinhos e gua

Humanos

Diarreia

Vibrio parahaemolyticus

Alimentos marinhos

gua salgada quente

Diarreia

Campylobacter jejuni

Vrios alimentos

Animais domsticos

Diarreia

Yersinia enterocolitica

Vrios alimentos

Animais domsticos

Diarreia

Legumes e peixe defumado envasados


inadequadamente

Solo

Botulismo

Produtos lcteos no pasteurizados

Vacas

Spsis no neonato ou me

Frutos do mar

gua salgada quente

Spsis

Espcies de Brucella

Carne e leite

Animais domsticos

Brucelose

Francisella tularensis

Carne

Coelhos

Tularemia

Micobactrias
Mycobacterium bovis

Leite

Vacas

Tuberculose intestinal

II. Doenas no diarreicas


Bacilos gram-positivos
Clostridium botulinum
Listeria monocytogenes
Bacilos gram-negativos
Vibrio vulnificus

clulas adjacentes atravs de tneis formados pela actina. A


infeco das clulas adjacentes dessa maneira permite que as
bactrias escapem das defesas do hospedeiro. Por exemplo,
Listeria monocytogenes agrega filamentos de actina em sua superfcie, sendo propelida de uma clula hospedeira a outra
por um mecanismo similar a uma atiradeira, denominado
foguetes de actina.
As Yops (do ingls, Yersinia outer-membrane proteins
protenas da membrana externa de Yersinia), produzidas
por vrias espcies de Yersinia correspondem a importantes
exemplos de fatores de virulncia bacterianos que atuam
principalmente aps a invaso das clulas humanas pelo
organismo. Os efeitos mais importantes das protenas Yops
so a inibio da fagocitose pelos neutrfilos e macrfagos,
assim como a inibio da produo de citocina, por exemplo, produo do fator de necrose tumoral (TNF; do ingls,
tumor necrosis factor) pelos macrfagos. Por exemplo, uma
das protenas Yops de Yersinia pestis (Yop J) uma protease

que cliva as protenas de transduo de sinal necessrias


induo da sntese de TNF. Isso inibe a ativao de nossas
defesas e contribui para a capacidade do organismo causar a
peste bubnica.
Em 1999, uma protena denominada DNA adenina
metilase (Dam) foi identificada como um controlador principal de diversos fatores de virulncia em vrias espcies de
patgenos humanos. Por exemplo, em E. coli, essa protena
controla a sntese dos pili responsveis pela adeso do organismo ao epitlio da bexiga. Foi demonstrado que linhagens mutantes de Salmonella, incapazes de produzir Dam,
tornam-se no patognicas. Isso sugere que esses mutantes
podem ser teis como imungenos em vacinas vivas contra
vrias doenas bacterianas.
O genes que codificam vrios fatores de virulncia de
bactrias so agrupados em ilhas de patogenicidade no
cromossomo bacteriano. Por exemplo, em muitas bactrias,
os genes codificadores de adesinas, invasinas e exotoxinas

48

Warren Levinson

Tabela 7-6

Doenas bacterianas transmitidas por insetos

Bactria

Inseto

Reservatrio

Doena

Bacilos gram-negativos
Yersinia pestis

Pulgas de rato

Roedores, p. ex., ratos e ces selvagens

Peste

Francisella tularensis

Carrapatos (Dermacentor)

Diversos animais, p. ex., coelhos

Tularemia

Borrelia burgdorferi

Carrapatos (Ixodes)

Camundongos

Doena de Lyme

Borrelia recurrentis

Piolhos

Humanos

Febre recorrente

Rickettsia rickettsii

Carrapatos (Dermacentor)

Ces, roedores e carrapatos (Dermacentor)

Febre maculosa das Montanhas


Rochosas

Rickettsia prowazekii

Piolhos

Humanos

Tifo epidmico

Ehrlichia chafeensis

Carrapatos (Dermacentor)

Ces

Ehrlichiose

Espiroquetas

Riqutsias

Tabela 7-7

Doenas zoonticas causadas por bactrias

Bactria

Principal reservatrio

Mecanismo de transmisso

Doena

Bacilos gram-positivos
Bacillus antracis

Animais domsticos

Contato direto

Antraz

Listeria monocytogenes

Animais domsticos

Ingesto de produtos lcteos no pasteurizados

Spsis no neonato ou me

Erysipelothrix rhusiopathiae

Peixe

Contato direto

Erisipeloide

Bartonella henselae

Gatos

Arranhadura na pele

Doena da arranhadura do gato

Espcies de Brucella

Animais domsticos

Ingesto de produtos lcteos no pasteurizados; contato com tecidos animais

Brucelose

Bacilos gram-negativos

Campylobacter jejuni

Animais domsticos

Ingesto de carne contaminada

Diarreia

Escherichia coli O157:H7

Gado bovino

Fecal-oral

Colite hemorrgica

Francisella tularensis

Vrios animais, especialmente


coelhos

Picada de carrapato e contato direto

Tularemia

Pasteurella multocida

Gatos

Mordedura por gato

Celulite

Salmonella enteritidis

Aves domsticas, ovos e gado


bovino

Fecal-oral

Diarreia

Yersinia enterocolitica

Animais domsticos

Fecal-oral

Yersinia pestis

Roedores, especialmente ratos Picada por pulga de rato


e ces selvagens

Spsis

Vacas

Ingesto de produtos lcteos no pasteurizados

Tuberculose intestinal

Borrelia burgdorferi

Camundongos

Picada de carrapato (Ixodes)

Doena de Lyme

Leptospira interrogans

Ratos e ces

Urina

Leptospirose

Aves psitacdeas

Inalao de aerossis

Psitacose

Ratos e ces

Picada de carrapato (Dermacentor)

Febre maculosa das Montanhas


Rochosas

Coxiella brunetii

Ovelhas

Inalao de aerossis de lquido amnitico Febre Q

Ehrlichia chafeensis

Ces

Picada de carrapato (Dermacentor)

Diarreia

Micobactrias
Mycobacterium bovis

Espiroquetas

Clamdias
Chlamydia psittaci
Riqutsias
Rickettsia rickettsii

Ehrlichiose

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 7-8

49

Fatores de virulncia superficiais importantes na patognese bacteriana


Organismo

Fator de virulncia

Utilizado em vacina

Comentrios

Cocos gram-positivos
Streptococcus pneumoniae

Cpsula polissacardica

Sim

Determina o sorotipo

Streptococcus pyogenes

Protena M

No

Determina o sorotipo

Staphylococcus aureus

Protena A

No

Liga-se regio Fc da IgG, impedindo a


ativao do complemento

Cpsula polissacardica

Sim

Determina o sorotipo

Cpsula polissacardica

No

Cocos gram-negativos
Neisseria meningitidis

Bacilos gram-positivos
Bacillus anthracis

Bacilos gram-negativos
Haemophilus influenzae

Cpsula polissacardica

Sim

Klebsiella pneumoniae

Cpsula polissacardica

No

Determina o sorotipo

Escherichia coli

Pili proteicos

No

Responsvel pela adeso

Salmonella typhi

Cpsula polissacardica

No

Sem importncia para outras salmonelas

Yersinia pestis

Protenas V e W

No

No confundir o sorotipo com o grupo de estreptococos, o qual determinado pelo polissacardeo presente na parede celular.

encontram-se adjacentes um ao outro nessas ilhas. Variantes


no patognicos dessas bactrias no apresentam tais ilhas
de patogenicidade. Aparentemente, essas grandes regies do
genoma bacteriano foram transferidas como uma unidade
por meio da conjugao ou transduo. Diferentemente dos
plasmdeos e bacterifagos, as ilhas de patogenicidade no
possuem a capacidade de replicar-se independentemente do
cromossomo bacteriano. As ilhas de patogenicidade so encontradas em vrios bacilos gram-negativos, como E. coli,
Salmonella, Shigella, Pseudomonas e Vibrio cholerae, assim
como em cocos gram-positivos, como S. pneumoniae. Informaes adicionais sobre as ilhas de patogenicidade so apresentadas na pgina 58.
Aps a colonizao e multiplicao das bactrias na
porta de entrada, elas podem invadir a corrente sangunea,
disseminando-se a outras regies do corpo. Os receptores das
bactrias na superfcies das clulas determinam, em grande
parte, os rgos afetados. Por exemplo, certas bactrias ou vrus infectam o crebro porque os receptores para esses micrbios esto localizados na superfcie dos neurnios cerebrais.
Acredita-se que a barreira hematoenceflica, a qual limita a capacidade de certos frmacos penetrarem no crebro,
no corresponda a um determinante da infeco microbiana
do crebro. O conceito de uma barreira hematoenceflica
refere-se principalmente incapacidade de frmacos hidroflicos (carregados, ionizados) penetrarem no parnquima
cerebral rico em lquidos, contrariamente aos frmacos lipoflicos (solveis em lipdeos).
Duas importantes doenas, difteria e colite pseudomembranosa, caracterizam-se por leses inflamatrias denominadas pseudomembranas. As pseudomembranas so
exsudatos espessos, aderentes, acinzentados ou amarelados,
presentes nas superfcies mucosas da garganta, no caso da

difteria, e no clon, na colite pseudomembranosa. O termo


pseudo refere-se natureza anormal dessas membranas,
contrariamente s membranas anatmicas normais do corpo, como a membrana do tmpano e as membranas placentrias.
4. Produo de toxinas

O segundo principal mecanismo pelo qual as bactrias causam doenas consiste na produo de toxinas. Uma comparao entre as principais caractersticas de exotoxinas e
endotoxinas apresentada na Tabela 7-9.

Exotoxinas
As exotoxinas so produzidas por vrias bactrias gram-positivas e gram-negativas, ao contrrio das endotoxinas, presentes apenas em bactrias gram-negativas. A caracterstica
essencial das exotoxinas serem secretadas pelas bactrias,
enquanto a endotoxina um componente da parede celular.
As exotoxinas so polipeptdeos cujos genes frequentemente
esto localizados em plasmdeos ou vrus bacterianos lisognicos (bacterifagos). Algumas importantes exotoxinas codificadas pelo DNA de bacterifagos correspondem s toxinas
diftrica, colrica e botulnica.
As exotoxinas esto entre as substncias mais txicas conhecidas. Por exemplo, estima-se que para um ser humano
a dose fatal da toxina tetnica seja inferior a 1 g. Uma vez
que algumas exotoxinas purificadas podem reproduzir todos
os aspectos da doena, podemos concluir que determinadas bactrias no desempenham outro papel na patognese,
alm da sntese de exotoxina. Os polipeptdeos de exotoxinas
correspondem a bons antgenos e induzem a sntese de anticorpos denominados antitoxinas, alguns dos quais so teis
na preveno ou no tratamento de doenas como botulismo

50

Warren Levinson

Tabela 7-9

Principais caractersticas de exotoxinas e endotoxinas


Comparao de propriedades

Propriedade

Exotoxina

Endotoxina

Fonte

Determinadas espcies de bactrias gram-positivas e


gram-negativas

Parede celular de bactrias gram-negativas

Secreo pela clula

Sim

No

Qumica

Polipeptdeo

Lipopolissacardeo

Localizao dos genes

Plasmdeo ou bacterifago

Cromossomo bacteriano

Toxicidade

Elevada (dose fatal na ordem de 1 g)

Baixa (dose fatal na ordem de centenas de microgramas)

Efeitos clnicos

Vrios efeitos (ver texto)

Febre, choque

Mecanismo de ao

Vrios mecanismos (ver texto)

Inclui TNF e interleucina-1

Antigenicidade

Induz altos ttulos de anticorpos, denominados antitoxinas Fracamente antignica

Vacinas

Toxoides utilizados como vacinas

Sem formao de toxoides e no h vacina disponvel

Termoestabilidade

Destruda rapidamente a 60 C (exceto a enterotoxina estafilocccica)

Estvel a 100o C por 1 hora

Doenas tpicas

Ttano, botulismo, difteria

Meningococcemia, spsis por bacilos gram-negativos

TNF = fator de necrose tumoral; do ingls, tumor necrosis factor.

e ttano. Quando tratados com formaldedo (ou por cido,


ou por calor), os polipeptdeos das endotoxinas so convertidos em toxoides, que so utilizados em vacinas protetoras,
uma vez que retm sua antigenicidade, porm perdendo sua
toxicidade.
Muitas exotoxinas possuem uma estrutura em subunidades A-B; a subunidade A (ou ativa) possui a atividade
txica, enquanto a subunidade B (ou de ligao; do ingls,
binding) responsvel pela ligao da exotoxina a receptores especficos na membrana da clula humana. Importantes
exotoxinas que possuem a estrutura em subunidades A-B incluem a toxina diftrica, toxina tetnica, toxina botulnica,
toxina colrica e a enterotoxina de E. coli (Figura 7-1).
A subunidade A de diversas exotoxinas importantes
atua por meio da ADP-ribosilao; isto , a subunidade A
uma enzima que catalisa a adio de adenosina difosfato
ribose (ADP-ribose) protena-alvo da clula humana. A
adio de ADP-ribose protena-alvo frequentemente provoca a inativao desta, porm pode tambm promover sua
hiperativao, sendo qualquer dos processos capaz de causar os sintomas da doena. Por exemplo, a toxina diftrica

e a exotoxina A de Pseudomonas realizam a ADP-ribosilao


do fator de elongao 2 (EF-2; do ingls, elongation factor),
promovendo, assim, sua inativao e consequente inibio
da sntese proteica. Por outro lado, a toxina colrica e a toxina de E. coli realizam a ADP-ribosilao da protena Gs,
promovendo, assim, sua ativao. Isso acarreta um aumento
na atividade da adenilato ciclase, um consequente aumento
na quantidade de adenosina monofosfato cclico (AMP) e
produo de diarreia aquosa. A toxina pertussis corresponde
a uma interessante variao nesse tema. Ela ADP-ribosila a
protena Gi, inativando-a. A inativao de protenas G inibitrias ativa a adenilato ciclase, causando um aumento na
quantidade de AMP cclico, que desempenha papel no desencadeamento dos sintomas da coqueluche.
As exoenzimas so liberadas pelas bactrias a partir estruturas especializadas denominadas sistemas de secreo. Alguns sistemas de secreo transportam as exotoxinas
ao espao extracelular, enquanto outros transportam as exotoxinas diretamente para o interior da clula de mamferos.
Aqueles que transportam as exotoxinas diretamente ao interior da clula de mamferos so especialmente efetivos, uma

CLULA HUMANA
ADP-R

Toxina
diftrica

Inibio da
sntese proteica

Subunidade ativa
Subunidade de ligao

Fator de
elongao 2

Figura 7-1 Mecanismo de ao da toxina diftrica. A toxina liga-se superfcie celular por meio de sua subunidade de ligao, enquanto a subunidade ativa penetra na clula. A subunidade ativa uma enzima que catalisa a adio de ADP-ribose (ADP-R) ao fator de
elongao 2 (EF-2). Este processo inativa EF-2, inibindo a sntese proteica.

Microbiologia Mdica e Imunologia

vez que a exotoxina no sofre exposio aos anticorpos do


espao extracelular.
Foram identificados seis tipos de sistemas de secreo;
no entanto, o sistema de secreo tipo III (tambm denominado injectossomo) particularmente importante na
virulncia. Esse sistema de secreo mediado por uma
projeo similar a uma agulha (algumas vezes denominada
seringa molecular) e por bombas de transporte presentes
na membrana celular bacteriana. A importncia do sistema
de secreo tipo III ilustrado pelo achado que linhagens de
Pseudomonas aeruginosa apresentando esse sistema de secreo so significativamente mais virulentas que aquelas que
no o possuem. Outros bacilos gram-negativos de importncia mdica que utilizam injectossomos incluem espcies de
Shigella, espcies de Salmonella, E. coli e Y. pestis.
Os mecanismos de ao das importantes exotoxinas
produzidas por bactrias toxignicas esto descritos a seguir
e resumidos nas Tabelas 7-10 a 7-12. O principal local dos
sintomas das doenas causadas por exotoxinas bacterianas
descrito na Tabela 7-13.
A. Bactrias gram-positivas

As exotoxinas produzidas por bactrias gram-positivas exibem vrios mecanismos de ao diferentes e causam diferentes efeitos clnicos. Algumas importantes exotoxinas incluem
a toxina diftrica, que inibe a sntese proteica por inativar
EF-2; a toxina tetnica e a toxina botulnica, que so neurotoxinas e impedem a liberao de neurotransmissores; e a
toxina da sndrome do choque txico (TSST; do ingls, toxic
shock syndrome toxin), que atua como superantgeno, causando a liberao de grandes quantidades de citocinas a partir
de clulas T auxiliares e macrfagos. Os mecanismos de ao
e os efeitos clnicos das exotoxinas produzidas por bactrias
gram-positivas so descritas a seguir.
(1) A toxina diftrica, produzida por Corynebacterium
diphtheriae, inibe a sntese proteica pela ADP-ribosilao de
EF-2 (Figura 7-1)1.
A consequente morte das clulas leva a dois sintomas
proeminentes da difteria: formao de pseudomembranas na
garganta e miocardite.
A atividade da exotoxina depende de duas funes
mediadas por domnios distintos da molcula. A toxina
sintetizada como um nico polipeptdeo (massa molecular
de 62.000), o qual atxico porque o stio ativo da enzima
encontra-se mascarado (Figura 7-2). Um nico corte proteoltico e a reduo das pontes sulfidril originam dois polipeptdeos ativos. O fragmento A, um peptdeo com massa
molecular de 22.000, situado na extremidade aminoterminal
da exotoxina, consiste em uma enzima que catalisa a transferncia de ADP-ribose, a partir da nicotinamida adenina
dinucleotdeo (NAD), para EF-2, promovendo, assim, sua
1

A exotoxina A de Pseudomonas aeruginosa apresenta o mesmo modo


de ao.

51

inativao. A ADP-ribosilao de EF-2 imobiliza o complexo de translocao e interrompe a sntese proteica. A reao
ocorre como a seguir:
EF-2 + NAD EF-2ADP-ribose + Nicotinamida

O fragmento B, um peptdeo de massa molecular de


40.000 situado na extremidade carboxiterminal, liga-se a receptores da membrana externa de clulas eucariticas e medeia o transporte do fragmento A ao interior das clulas.
Em resumo, a exotoxina liga-se aos receptores da membrana celular por uma regio prxima a sua extremidade
carboxil. A toxina transportada atravs da membrana,
ocorrendo a clivagem proteoltica e reduo das ligaes dissulfeto. Isso libera o fragmento A ativo que inativa EF-2. A
atividade enzimtica especfica para EF-2; nenhuma outra
protena sofre ADP-ribosilao. A especificidade decorrente da presena de um aminocido peculiar de EF-2, uma histidina modificada, denominada diftamida. A reao ocorre
em todas as clulas eucariticas; no h especificidade por tecido ou rgo. A sntese proteica procaritica e mitocondrial
no afetada, uma vez que envolve um fator de elongao
diferente e no suscetvel. A atividade enzimtica significativamente potente; uma nica molcula do fragmento A
provocar a morte de uma clula em poucas horas. Outros
organismos cujas exotoxinas atuam por ADP-ribosilao so
E. coli, V. cholerae e Bordetella pertussis.
O gene tox, que codifica a exotoxina, carreado por
um bacterifago temperado. Como resultado, apenas linhagens de C. diphtheriae lisogenizadas por esse fago causam a difteria. (C. diphtheriae no lisogenizados podem ser
observados na garganta de alguns indivduos sadios.) A regulao da sntese da exotoxina controlada pela interao
do ferro presente no meio com um repressor do gene tox
sintetizado pela bactria. medida que a concentrao de
ferro aumenta, o complexo ferro-repressor inibe a transcrio do gene tox.
(2) A toxina tetnica, produzida por Clostridium tetani,
uma neurotoxina que impede a liberao do neurotransmissor inibitrio glicina. Quando os neurnios inibitrios
no esto funcionais, os neurnios excitatrios no sofrem
oposio, levando a espasmos musculares e a uma paralisia
espstica. A toxina tetnica (tetanospasmina) composta
por duas subunidades polipeptdicas codificadas por um
DNA plasmidial. A cadeia pesada do polipeptdeo liga-se
a gangliosdeos da membrana do neurnio; a cadeia leve
uma protease que degrada a(s) protena(s) responsvel(is)
pela liberao do neurotransmissor inibitrio. A toxina liberada no stio do ferimento perifrico pode migrar por
transporte axonal retrgrado ou pela corrente sangunea at
o corno anterior e neurnios intersticiais da medula espinal. O bloqueio da liberao do transmissor inibitrio leva
a contraes convulsivas dos msculos voluntrios, melhor
exemplificadas pelo espasmo dos msculos da mandbula e
do pescoo (trismo).

52

Warren Levinson

Tabela 7-10

Importantes exotoxinas bacterianas

Bactria

Doena

Mecanismo de ao

Vacina
toxoide

Bacilos gram-positivos
Corynebacterium diphtheriae

Difteria

Inativa EF-2 por ADP-ribosilao

Sim

Clostridium tetani

Ttano

Bloqueia a liberao do neurotransmissor inibitrio glicina


pela clivagem proteoltica de protenas de liberao

Sim

Clostridium botulinum

Botulismo

Bloqueia a liberao de acetilcolina por clivagem proteoltica de protenas de liberao

Sim

Clostridium difficile

Colite pseudomembranosa

As exotoxinas A e B inativam GTPases por glicosilao

No

Clostridium perfringens

Gangrena gasosa

A toxina alfa uma lecitinase. A enterotoxina um superantgeno

No

Bacillus anthracis

Antraz

O fator de edema uma adenilato ciclase. O fator letal


uma protease que cliva a MAP quinase, a qual necessria
diviso celular

No

1. Sndrome do choque txico

Consiste em um superantgeno; liga-se ao receptor da protena MHC de classe II e da clula T; induz IL-1 e IL-2

No

2. Intoxicao alimentar

Consiste em um superantgeno, agindo localmente no trato


gastrintestinal

No

3. Sndrome da pele escaldada

Consiste em uma protease que cliva a desmoglena nos


desmossomos

No

Escarlatina

Consiste em um superantgeno, ao similar toxina da


sndrome do choque txico de S. aureus

No

1. Diarreia aquosa

A toxina lbil estimula a adenilato ciclase por ADT-ribosilao; a toxina estvel estimula a guanilato ciclase

No

2. Diarreia sanguinolenta

A verotoxina citotxica para os entercitos por degradar o


RNA ribossomal 28S

No

Cocos gram-positivos
Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes

Bacilos gram-negativos
Escherichia coli

Vibrio cholerae

Clera

Estimula a adenilato ciclase por ADP-ribosilao

No

Bordetella pertussis

Coqueluche

Estimula adenilato ciclase por ADP-ribosilao; inibe o receptor de quimiocina

Sim

Apenas para indivduos de alto risco.


A vacina acelular contm o toxoide pertussis e quatro outras protenas.

(3) A toxina botulnica, produzida por Clostridium botulinum, uma neurotoxina que bloqueia a liberao de
acetilcolina na sinapse, produzindo uma paralisia flcida.
Aproximadamente 1 g letal para humanos; essa toxina
um dos compostos mais txicos conhecidos, sendo com-

Tabela 7-11 Importantes mecanismos de ao de


exotoxinas bacterianas
Mecanismo
de ao

Exotoxina

ADP-ribosilao Toxina diftrica, toxina colrica, toxina termolbil


de Escherichia coli e toxina pertussis
Superantgeno

Toxina da sndrome do choque txico, enterotoxina estafilocccica e toxina eritrognica

Protease

Toxina tetnica, toxina botulnica, fator letal da


toxina do antraz e toxina da pele escaldada

Lecitinase

Toxina alfa de Clostridium perfringens

posta por duas subunidades polipeptdicas unidas por ligaes dissulfeto. Uma das subunidades liga-se a um receptor
no neurnio; a outra subunidade uma protease que degrada a(s) protena(s) responsvel(is) pela liberao de acetilcolina. Existem seis sorotipos da toxina botulnica (A-F).
Alguns sorotipos so codificados por um plasmdeo, alguns
por um bacterifago temperado e outros pelo cromossomo
bacteriano.
(4) Duas exotoxinas so produzidas por Clostridium
difficile, ambas envolvidas na patognese da colite pseudomembranosa. A exotoxina A uma enterotoxina que provoca diarreia aquosa. A exotoxina B uma citotoxina que
danifica a mucosa do clon e provoca a formao de pseudomembranas. As exotoxinas A e B glicosilam protenas de
transduo de sinal, denominadas Rho GTPases, um processo que impede que estas GTPases realizem sua funo de
transduo de sinal. A glicosilao pela exotoxina B causa a
desagregao dos filamentos de actina do citoesqueleto, levando apoptose e morte celular.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 7-12

53

Exotoxinas que aumentam o AMP cclico intracelular

Bactria

Exotoxina

Mecanismo de ao

Vibrio cholerae

Toxina colrica

ADP-ribosila o fator Gs, promove sua ativao e, consequentemente, estimula


a adenilato ciclase

Escherichia coli

Toxina lbil

O mesmo que a toxina colrica

Bordetella pertussis

Toxina pertussis

ADP-ribosila o fator Gi, promove sua inativao e, consequentemente, estimula a adenilato ciclase

Bacillus anthracis

Fator de edema da toxina do antraz

Consiste em uma adenilato ciclase

Tabela 7-13

Principal local dos sintomas de doenas causadas por exotoxinas bacterianas

Principal local dos sintomas

Organismo

Mecanismo de ao da exotoxina

Trato gastrintestinal
1. Cocos gram-positivos

Staphylococcus aureus

A enterotoxina um superantgeno

2. Bacilos gram-positivos

Clostridium difficile

Inativa GTPases de entercitos

Clostridium perfringens

Superantgeno

Bacillus cereus

Superantgeno

3. Bacilos gram-negativos

Vibrio cholerae

Estimula a adenilato ciclase

Escherichia coli toxignica

Estimula a adenilato ciclase

Escherichia coli O157

Inativa a sntese proteica

Clostridium tetani

Inibe a liberao de glicina

Clostridium botulinum

Inibe a liberao de acetilcolina

1. Bacilos gram-positivos

Corynebacterium diphtheriae

Inativa a sntese proteica

2. Bacilos gram-negativos

Bordetella pertussis

Estimula a adenilato ciclase; inibe o receptor de quimiocina

Staphylococcus aureus (sndrome da


pele escaldada)

A protease cliva o desmossomo na pele

Streptococcus pyogenes (escarlatina)

A toxina eritrognica um superantgeno

Clostridium perfringens

A lecitinase cliva as membranas celulares

Bacillus anthracis

O fator de edema uma adenilato ciclase; o fator letal


uma protease

Staphylococcus aureus

Toxina da sndrome do choque txico um superantgeno

Sistema nervoso
1. Bacilos gram-positivos

Trato respiratrio

Pele, tecidos moles ou msculos


1. Cocos gram-positivos

2. Bacilos gram-positivos

Sistmica
1. Cocos gram-positivos

COO

S
NH3+

COO

H3N
Fragmento A

Protease

NH3+

S
S
S

Toxina intacta

COO
Fragmento B

Figura 7-2 Exotoxina diftrica. A toxina extracelular intacta liga-se a uma clula eucaritica por meio de sua regio B (fragmento
escuro). Aps a clivagem proteoltica e reduo da ligao dissulfeto, a regio A (fragmento claro) contendo a enzima de ribosilao
ativada. (De Pappenheimer e Gill: Science; 1973, Vol. 182, Pgina 354. Reimpresso com permisso da AAAS.)

54

Warren Levinson

(5) Mltiplas toxinas so produzidas por Clostridium


perfringens e outras espcies de clostrdios que causam gangrena gasosa. Foram caracterizados um total de 7 fatores letais e 5 enzimas, embora nenhuma espcie de Clostridium
sintetize todos os 12 produtos. O produto mais bem caracterizado corresponde toxina alfa, a qual uma lecitinase
que hidrolisa a lecitina da membrana celular, resultando na
destruio da membrana e na morte celular disseminada. As
outras quatro enzimas so a colagenase, protease, hialuronidase e desoxirribonuclease (DNase). As sete toxinas letais
constituem um grupo heterogneo com atividade hemoltica
e necrotizante. Certas linhagens de C. perfringens produzem
uma enterotoxina que causa diarreia aquosa. Essa enterotoxina atua como um superantgeno similar enterotoxina de
S. aureus (ver a seguir).
(6) Trs exotoxinas so produzidas por Bacillus anthracis, o agente do antraz: fator de edema, fator letal e antgeno protetor. As trs exotoxinas associam-se entre si, porm
cada componente possui uma funo distinta. O fator de
edema uma adenilato ciclase que aumenta a concentrao
de AMP cclico no interior da clula, resultando na perda de
ons cloreto e gua, com a consequente formao de edema
no tecido (Tabela 7-12). O fator letal uma protease que cliva uma fosfoquinase necessria via de transduo de sinal
que controla o crescimento celular. A perda da fosfoquinase resulta na ausncia de crescimento celular e consequente
morte da clula. O antgeno protetor liga-se a um receptor
da superfcie celular e forma poros na membrana da clula
humana, permitindo que o fator edema e o fator letal penetrem na clula. A denominao antgeno protetor baseia-se
no achado de que o anticorpo contra essa protena protege
contra a doena. O anticorpo bloqueia a ligao do antgeno
protetor, impedindo, assim, a entrada do fator de edema e
do fator letal na clula.
(7) A TSST um superantgeno produzido principalmente por determinadas linhagens de S. aureus, como
tambm por certas linhagens de S. pyogenes. A TSST liga-se
diretamente s protenas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC; do ingls, major histocompatilibity
complex) de classe II da superfcie de clulas apresentadoras
de antgenos (macrfagos) sem o processamento intracelular. Esse complexo interage com a cadeia do receptor de
clulas T de vrias clulas T auxiliares (ver a discusso sobre
superantgenos no Captulo 58). Isso causa a liberao de
grandes quantidades de interleucinas, especialmente interleucina-1 e interleucina-2. Essas citocinas so responsveis
por vrios dos sinais e sintomas do choque txico. A TSST
tambm um mitgeno de clulas T, isto , induz a multiplicao de clulas T, contribuindo para a superproduo
de citocinas.
(8) A enterotoxina estafilocccica tambm corresponde
a um superantgeno, contudo, pelo fato de ser ingerida, atua
localmente nas clulas linfoides que revestem o intestino delgado. A enterotoxina produzida por S. aureus em alimen-

tos contaminados e causa intoxicao alimentar, geralmente


em um perodo de 1-6 horas aps a ingesto. Os principais
sintomas so vmito e diarreia aquosa. Acredita-se que o vmito proeminente observado na intoxicao alimentar seja
causado pelas citocinas liberadas por clulas linfoides, que
estimulam o sistema nervoso entrico, o qual ativa o centro
de vmito no crebro.
(9) A esfoliatina uma protease produzida por S. aureus que causa a sndrome da pele escaldada. A esfoliatina
cliva a desmoglena, protena presente nos desmossomos da
pele, resultando no desprendimento das camadas superficiais da pele. A esfoliatina tambm denominada toxina
epidermoltica.
(10) A toxina eritrognica, produzida por S. pyogenes,
causa a erupo caracterstica da escarlatina. Seu mecanismo
de ao similar quele da TSST; isto , atua como um superantgeno (ver anteriormente). O DNA que codifica a toxina
localiza-se em um bacterifago temperado. As bactrias no
lisognicas no causam a escarlatina, embora possam provocar faringite.
B. Bactrias gram-negativas

As exotoxinas produzidas por bactrias gram-negativas tambm apresentam diferentes mecanismos de ao e produzem
diferentes efeitos clnicos. Duas exotoxinas muito importantes so as enterotoxinas de E. coli e V. cholerae (toxina colrica), que induzem um aumento na quantidade de AMP cclico no interior do entercito, resultando em diarreia aquosa
(Tabela 7-12). Os mecanismos de ao e os efeitos clnicos
das exotoxinas produzidas por bactrias gram-negativas so
descritos a seguir.
(1) A enterotoxina termolbil produzida por E. coli
causa diarreia aquosa, no sanguinolenta, pela estimulao da atividade da adenilato ciclase nas clulas do intestino delgado (Figura 7-3). O aumento resultante da concentrao de AMP cclico causa a excreo de ons cloreto,
inibio da absoro de ons sdio e perda significativa de
fluidos e eletrlitos para o lmen do intestino. A toxina
termolbil, inativada a 65C por 30 minutos, composta
por duas subunidades, uma subunidade B que se liga a um
receptor glangliosdico da membrana celular, e uma subunidade A que penetra na clula e medeia a transferncia de
ADP-ribose a partir de NAD para uma protena de ligao
estimulatria (protena Gs). Isso mantm a protena Gs na
posio ativa, estimulando continuamente a sntese de
AMP cclico pela adenilato ciclase. Isso ativa a protena quinase AMP cclico-dependente, uma enzima que fosforila os
transportadores de ons da membrana celular, resultando na
perda de gua e ons pela clula. Os genes da toxina termolbil e da toxina termoestvel (ver a seguir) so carreados
por plasmdeos.
Alm da toxina lbil, h uma toxina termoestvel, que
consiste em um polipeptdeo que no inativado pela fervura por 30 minutos. A toxina termoestvel afeta a guanosina

Microbiologia Mdica e Imunologia

55

ENTERCITO
ADP-R
cAMP
Toxina
colrica

Subunidade ativa
Subunidade de ligao

Protena
Gs

Protena
quinase

Adenilato
ciclase
LMEN INTESTINAL

gua e
eletrlitos

gua, cloreto,
bicarbonato

Diarreia

Figura 7-3 Mecanismo de ao das enterotoxinas de Escherichia coli e Vibrio cholerae. A enterotoxina, por exemplo, toxina colrica,
liga-se superfcie do entercito por meio de sua subunidade de ligao. A subunidade ativa uma enzima que catalisa a adio de
ADP-ribose (ADP-R) protena regulatria Gs. Isso estimula a adenilato ciclase a superproduzir adenosina monofosfato cclico (AMP).
Como consequncia, a atividade da protena quinase AMP-dependente aumenta e a gua e os eletrlitos deixam o entercito, causando diarreia aquosa.

monofosfato cclico (GMP) ao invs do AMP cclico. Estimula a guanilato ciclase, aumentando, assim, a concentrao
de GMP cclico, o que inibe a reabsoro de ons de sdio e
causa diarreia.
(2) A verotoxina uma exotoxina produzida por linhagens de E. coli do sorotipo O157:H7. Essas linhagens
entero-hemorrgicas provocam diarreia sanguinolenta e
so a causa de surtos associados ingesto de carne mal cozida, especialmente hambrgueres em lanchonetes. A toxina
assim denominada devido a seu efeito citotxico em clulas
Vero (macaco) em cultura. A toxina inativa a sntese proteica
ao remover a adenina de um stio especfico do rRNA 28S
da subunidade maior do ribossomo humano. A enterotoxina
produzida por Shigella (toxina Shiga) e a toxina ricina, produzida pela planta Ricinus, exibem o mesmo mecanismo de
ao que a verotoxina. (A ricina acoplada a anticorpos monoclonais dirigidos contra antgenos tumorais humanos foi
utilizada experimentalmente para matar clulas cancerosas
humanas.) Outra denominao para a verotoxina toxina
do tipo Shiga. A verotoxina codificada por um bacterifago temperado (lisognico).
Quando a verotoxina (toxina do tipo Shiga) atinge a corrente sangunea, pode causar a sndrome hemoltica-urmica (SHU). A verotoxina liga-se a receptores situados nos
rins e no endotlio de pequenos vasos sanguneos. A inibio
da sntese proteica resulta na morte daquelas clulas, levando
falncia renal e anemia hemoltica microangioptica. Certos antibiticos, como a ciprofloxacina, podem aumentar a
quantidade de verotoxina produzida por E. coli O157, predispondo SHU.
(3) As enterotoxinas produzidas por V. cholerae, o agente
da clera (ver Captulo 18), e Bacillus cereus, uma causa de
diarreia, atuam de maneira similar quela da toxina termolbil de E. coli (Figura 7-3).
(4) A toxina pertussis, produzida por B. pertussis, o
agente da coqueluche, uma exotoxina que catalisa a trans-

ferncia de ADP-ribose, a partir de NAD, para uma protena G inibitria. A inativao desse regulador inibitrio
apresenta dois efeitos: o primeiro consiste na estimulao da
atividade da adenilato ciclase e no consequente aumento na
quantidade de AMP cclico no interior das clulas afetadas
(Tabela 7-12). Isso resulta em edema e outras alteraes no
trato respiratrio, levando tosse da coqueluche. O segundo
efeito consiste na inibio da via de transduo de sinal utilizada por receptores de quimiocina, o que acarreta a caracterstica linfocitose observada em pacientes acometidos por
coqueluche. A toxina inibe a transduo de sinal por todos
os receptores de quimiocina, resultando em uma incapacidade dos linfcitos migrarem e penetrarem no tecido linfoide
(bao, linfonodos). Uma vez que os linfcitos no penetram
no tecido, h um aumento em seu nmero no sangue (ver a
discusso sobre quimiocinas no Captulo 58).

Endotoxinas
As endotoxinas so componentes integrais das paredes celulares de bacilos e cocos gram-negativos, contrariamente s
exotoxinas, que so liberadas ativamente pela clula (Tabela
7-9). Alm disso, vrias outras caractersticas diferenciam
essas substncias. As endotoxinas correspondem a LPS,
enquanto as exotoxinas so polipeptdeos; as enzimas que
produzem LPS so codificadas por genes do cromossomo
bacteriano, e no por plasmdeos ou DNA de bacterifago,
que habitualmente codificam as exotoxinas. A toxicidade
das endotoxinas baixa quando comparada quela das exotoxinas. Todas as endotoxinas produzem os mesmos efeitos
gerais de febre e choque, embora as endotoxinas de alguns
organismos sejam mais eficazes que aquelas de outros (Figura 7-4). As endotoxinas so fracamente antignicas; induzem
a formao de anticorpos de maneira to pouco intensa que
mltiplos episdios de toxicidade podem ocorrer. Nenhum
toxoide foi produzido a partir de endotoxinas, e as endotoxinas no so utilizadas como antgenos em qualquer vacina
disponvel.

56

Warren Levinson

Endotoxina
(especialmente lipdeo A)

Ativa
macrfagos

Ativa o
complemento

Ativa o
fator de Hageman

IL-1

TNF

xido ntrico

C3a

C5a

Febre

Febre e
hipotenso

Hipotenso

Edema por
hipotenso

Quimiotaxia
de neutrfilos

Cascata de
coagulao
CID

Figura 7-4 Mecanismo de ao da endotoxina. A endotoxina a causa mais importante de choque sptico, que se caracteriza principalmente por febre, hipotenso e coagulao intravascular disseminada (CID). A endotoxina provoca estes efeitos ao ativar trs processos
crticos: (1) ativao de macrfagos, que passam a produzir interleucina-1 (IL-1), fator de necrose tumoral (TNF) e xido ntrico; (2) ativao
do complemento, com produo de C3a e C5a; e (3) ativao do fator de Hageman, um componente precoce da cascata de coagulao.

Os achados de febre e hipotenso so caractersticas


marcantes do choque sptico. O choque sptico corresponde a uma das principais causas de bito em unidades de terapia intensiva e exibe uma taxa de mortalidade estimada em
30-50%. As endotoxinas de bactrias gram-negativas so as
causas mais bem estabelecidas do choque sptico, entretanto
molculas de superfcie de bactrias gram-positivas (que no
possuem endotoxinas) tambm podem causar choque sptico (ver a seguir).
Duas caractersticas do choque sptico interessantes:
(1) Choque sptico diferente de choque txico. No
choque sptico, as bactrias encontram-se na corrente sangunea, enquanto no choque txico a toxina que se encontra circulando no sangue. A importncia clnica desta
observao reside no fato de, no choque sptico, as culturas
de sangue geralmente serem positivas, enquanto no choque
txico em geral so negativas.
(2) O choque sptico pode causar a morte de um paciente mesmo que os antibiticos tenham matado as bactrias presentes no sangue do paciente, isto , as culturas de
sangue tornaram-se negativas. Isso ocorre porque o choque
sptico mediado por citocinas, tais como TNF e interleucina-1 (ver a seguir), que continuam a agir mesmo sem a
presena das bactrias que as induziram.
A estrutura do LPS apresentada na Figura 2-6. A poro txica da molcula corresponde ao lipdeo A, que contm
vrios cidos graxos. O cido -hidroximirstico sempre um
dos cidos graxos, sendo observado apenas no lipdeo A. Os
demais cidos graxos diferem de acordo com a espcie. O cerne polissacardico na poro central da molcula projeta-se
a partir da superfcie das bactrias e, entre membros de um
gnero, exibe a mesma composio qumica. A unidade repetida de acares presente no exterior difere em cada espcie
e, frequentemente, difere entre as linhagens de uma mesma

espcie. um importante antgeno em alguns bacilos gram-negativos (antgeno O ou somtico), sendo composta por
3, 4, ou 5 acares repetidos por at 25 vezes. Devido ao grande nmero de permutaes possveis nesse arranjo, existem
muitos tipos antignicos. Por exemplo, no caso de Salmonella,
mais de 1.500 tipos antignicos foram identificados.
Os efeitos biolgicos da endotoxina (Tabela 7-14) incluem
(1) Febre devido liberao de pirognio endgeno (interleucina-1) pelos macrfagos, que atua no centro hipotalmico de regulao da temperatura;
(2) Hipotenso, choque e prejuzo na perfuso de rgos essenciais, decorrente de vasodilatao induzida pela
bradicinina, permeabilidade vascular aumentada, e menor
resistncia perifrica (o xido ntrico, um potente vaso dilatador, tambm causa hipotenso);
(3) CID decorrente da ativao do sistema de coagulao atravs do fator de Hageman (fator XII), resultando em
trombose, erupo petequial ou purprica e isquemia tissular, levando falncia de rgos vitais;
(4) Ativao da via alternativa da cascata do complemento, resultando em inflamao e dano tissular;
(5) Ativao de macrfagos, aumentando sua capacidade fagocitria, e ativao de vrios clones de linfcitos B,
aumentando a produo de anticorpos. (A endotoxina um
ativador policlonal de clulas B, mas no de clulas T.)
O dano ao endotlio vascular desempenha um importante papel na hipotenso e CID observadas no choque
sptico. O dano ao endotlio permite o extravasamento de
plasma e hemcias para os tecidos, resultando na perda de
volume sanguneo e consequente hipotenso. O dano endotelial tambm atua como um stio de agregao e ativao de
plaquetas, originando os milhares de cogulos intravasculares manifestados na forma de CID.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 7-14

Efeitos da endotoxina

Achados clnicos1
Febre

Mediador ou mecanismo
Interleucina-1

Hipotenso (choque)

Bradicinina e xido ntrico

Inflamao

Via alternativa do complemento (C3a, C5a)


2

Coagulao (CID)

Ativao do fator de Hageman

O fator de necrose tumoral desencadeia muitas destas reaes.


2
CID, coagulao intravascular disseminada.

Tabela 7-15

57

Efeitos benficos e nocivos de TNF

Efeitos benficos de pequenas quantidades de TNF


Inflamao, p. ex., vasodilatao, permeabilidade vascular aumentada
Adeso de neutrfilos ao endotlio
Maior atividade microbicida de neutrfilos
Ativao e adeso de plaquetas
Maior expresso de protena MHC de classes I e II

Efeitos nocivos de grandes quantidades de TNF

As evidncias indicando que a endotoxina responsvel


estes efeitos decorrem dos dois seguintes achados: (1) O LPS
purificado, desprovido de organismos, reproduz os efeitos;
e (2) o antissoro contra a endotoxina pode minimizar ou
bloquear esses efeitos.
Clinicamente, a presena de CID no paciente pode ser
avaliada pelo teste laboratorial de D-dmero. Os D-dmeros
so produtos de clivagem da fibrina (produtos da quebra da
fibrina) detectados no sangue de pacientes exibindo CID.
As endotoxinas no causam esses efeitos diretamente.
Ao invs disso, promovem a produo de citocinas, como
a interleucina-1 e TNF, pelos macrfagos.2 TNF o mediador central, uma vez que TNF recombinante purificado reproduz os efeitos da endotoxina, e anticorpos contra
TNF bloqueiam os efeitos da endotoxina. A endotoxina
tambm induz o fator inibitrio da migrao de macrfagos, que tambm desempenha um papel na induo do
choque sptico.
Observe que TNF em pequenas quantidades apresenta
efeitos benficos, causando, por exemplo, uma resposta inflamatria diante da presena de um micrbio. Contudo,
em grandes quantidades, TNF exerce efeitos prejudiciais,
causando, por exemplo, choque sptico e CID. interessante que a ativao de plaquetas, a qual resulta na formao de cogulos e conteno de infeces, consiste no
mesmo processo que, quando amplificado, causa CID e
necrose de tumores. A capacidade de TNF ativar as plaquetas responsvel pela coagulao intravascular e consequente infarto e morte do tecido tumoral. Os sintomas
de determinadas doenas autoimunes, como artrite reumatoide, so tambm mediados por TNF; todavia, esses
sintomas no so induzidos pela endotoxina, mas sim por
outros mecanismos, descritos no Captulo 66. Alguns dos
importantes efeitos benficos e nocivos de TNF esto listados na Tabela 7-15.

A endotoxina (LPS) induz esses fatores ao ligar-se inicialmente protena de ligao ao LPS no soro. Em seguida, esse complexo liga-se a
CD14, um receptor na superfcie do macrfago. CD14 interage com
uma protena transmembrnica denominada receptor do tipo Toll,
que ativa uma cascata de sinalizao intracelular, levando ativao de
genes codificadores de vrias citocinas como a interleucina-1, TNF e
outros fatores.

Choque sptico, p. ex., hipotenso e febre alta


Coagulao intravascular disseminada
Sintomas inflamatrios de algumas doenas autoimunes
TNF = fator de necrose tumoral; MHC = complexo principal de histocompatibilidade.

As endotoxinas podem causar uma resposta pirognica no paciente, quando presentes em fluidos intravenosos.
No passado, os fluidos intravenosos eram esterilizados por
autoclavagem, promovendo a morte de quaisquer organismos presentes, porm tal processo resultava na liberao
de endotoxinas no inativadas pelo calor. Por esse motivo,
atualmente esses fluidos so esterilizados por filtrao, que
remove fisicamente os organismos sem liberar sua endotoxina. A contaminao de fluidos intravenosos por endotoxinas detectada por um teste baseado na observao de que
quantidades da ordem de nanogramas de endotoxina podem
coagular extratos obtidos do caranguejo-ferradura, Limulus.
Efeitos fisiopatolgicos similares aos da endotoxina podem
ocorrer tambm em infeces bacterimicas por gram-positivos (p. ex., infeces por S. aureus e S. pyogenes). Uma vez que
a endotoxina est ausente nesses organismos, um componente
distinto da parede celular, ou seja, o cido lipoteicoico, provoca a liberao de TNF e interleucina-1 pelos macrfagos.
O choque sptico mediado por endotoxinas a principal causa de bito, especialmente em hospitais. Tentativas de tratar o choque sptico utilizando anticorpos contra
o lipdeo A e TNF no foram bem-sucedidas, porm, em
um estudo relatado em 2001, o tratamento com protena C
(drotrecogin-alfa, Zovant) reduziu a taxa de mortalidade de
pacientes com choque sptico severo. A protena C uma
protena normal de humanos, que atua como anticoagulante, inibindo a formao de trombina. Tambm aumenta a
fibrinlise, que degrada os cogulos assim que so formados.
Aparentemente, a protena C impede a CID, prevenindo,
assim, a falncia mltipla de rgos frequentemente observada no choque sptico.
5. Imunopatognese

Em certas doenas, como a febre reumtica e glomerulonefrite aguda, o prprio organismo no responsvel pelos
sintomas da doena, mas sim a resposta imune presena do
organismo. Por exemplo, na febre reumtica, so formados

58

Warren Levinson

anticorpos contra a protena M de S. pyogenes, que reagem


com os tecidos de articulaes, corao e crebro. A inflamao ocorre, resultando em artrite, cardite e coreia, que
consistem nos achados caractersticos desta doena.

INFECES BACTERIANAS ASSOCIADAS


AO CNCER
O fato de determinados vrus serem capazes de causar cncer bem estabelecido, porm a observao de que algumas
infeces bacterianas esto associadas ao cncer est apenas
emergindo. Vrios exemplos documentados incluem (1) a
associao da infeco por Helicobacter pylori com carcinoma gstrico e linfoma de tecido linfoide associado mucosa
(MALT; do ingls, mucosal-associated lymphoid tissue) gstrica; (2) a associao da infeco por Campylobacter jejuni com
linfoma de MALT do intestino delgado (tambm conhecido como doena da cadeia alfa). A hiptese desses cnceres
serem causados por bactrias advm da observao de que
antibiticos podem promover a regresso destes cnceres
quando tratados em um estgio precoce.

Tabela 7-16

DIFERENTES LINHAGENS DE BACTRIAS


PODEM CAUSAR DOENAS DIFERENTES
S. aureus causa doenas inflamatrias piognicas, como
endocardite, osteomielite e artrite sptica, bem como
doenas no piognicas mediadas por exotoxinas, como a
sndrome do choque txico, sndrome da pele escaldada e
intoxicao alimentar. De que modo bactrias que pertencem ao mesmo gnero e espcie causam doenas to amplamente divergentes? A resposta est no fato de bactrias
individuais produzirem fatores de virulncias diferentes,
tornando-as capazes de provocar doenas diferentes. Os
diferentes fatores de virulncia so codificados em plasmdeos, transposons, no genoma de fagos temperados (lisognicos) e ilhas de patogenicidade. Esses elementos genticos extracromossomais transferveis, podem ou no estar
presentes em uma dada bactria, sendo responsveis pela
capacidade de causar diferentes doenas. A Tabela 7-16
descreve os distintos fatores de virulncia de trs dos mais
importantes patgenos bacterianos: S. aureus, S. pyogenes
e E. coli. A Figura 7-5 descreve a importncia das ilhas

Diferentes linhagens de bactrias podem causar doenas distintas

Bactrias

Doenas

Fatores de virulncia

Mecanismo de ao

Staphylococcus aureus
1. Mediada por exotoxina

Sndrome do choque txico

Toxina da sndrome do choque


txico

Superantgeno

Intoxicao alimentar
(gastrenterite)

Enterotoxina

Superantgeno

Sndrome da pele escaldada

Esfoliatina

A protease cliva a desmoglena

Abscesso na pele, osteomielite


e endocardite

Enzimas que provocam inflamao e necrose

Coagulase, hialuronidase, leucocidina,


lipase e nuclease

Escarlatina

Toxina eritrognica

Superantgeno

Sndrome do choque txico


estreptocccico

Toxina da sndrome do choque


txico

Superantgeno

2. Piognica (Supurativa)

Faringite, celulite e fasciite


necrotizante

Enzimas que provocam inflamao e necrose

Hialuronidase (fator de disseminao)

3. No supurativa
(imunopatognica)

Febre reumtica

Certas protenas M do pilus

Os anticorpos contra a protena M reagem de forma cruzada com o tecido


cardaco, articular e cerebral

Glomerulonefrite aguda

Certas protenas M do pilus

Complexos imunes depositam-se nos


glomrulos

Diarreia aquosa, no sanguinolenta (diarreia do viajante)

Toxina lbil

A ativao da adenilato ciclase provoca aumento de AMP cclico; sem


morte celular

Diarreia sanguinolenta (associada a hambrguer malcozido);


linhagem O157:H7

Toxina do tipo Shiga (Verotoxina)

A citotoxina inibe a sntese proteica;


ocorre morte celular

Infeco do trato urinrio

Pili uropticos

Os pili ligam-se a receptores Gal-Gal


no epitlio da bexiga

Meningite neonatal

Cpsula K-1

Antifagocitrio

2. Piognica

Streptococcus pyogenes
1. Mediada por exotoxina

Escherichia coli
1. Mediada por exotoxina

2. Piognica

Microbiologia Mdica e Imunologia

59

Linhagem de E. coli
no patognica

PAI-A

E. coli causando
diarreia aquosa
(Linhagem
enterotoxignica)

PAI-B

E. coli causando
infeco do
trato urinrio
(Linhagem uroptica)

PAI-C

E. coli causando
meningite neonatal
(Linhagem
capsular K-1)

Figura 7-5 As ilhas de patogenicidade codificam os fatores de virulncia que determinam o tipo de infeco. No alto da figura
apresentada uma linhagem no patognica de E. coli, que no apresenta ilha de patogenicidade (PAI; do ingls, pathogenicity island)
no DNA genmico. As PAIs podem ser transferidas por conjugao ou transduo, a partir de outros bacilos entricos gram-negativos
para a linhagem no patognica de E. coli. A aquisio de uma PAI que codifica fatores de virulncia dota a E. coli no patognica com a
capacidade de causar doenas especficas. Nesta figura, PAI-A codifica um enterotoxina, PAI-B codifica os pili que se ligam ao epitlio do
trato urinrio, e PAI-C codifica as enzimas que sintetizam o polissacardeo capsular K-1. Isto resulta em trs linhagens distintas de E.coli,
capazes de causar trs infeces diferentes.

de patogenicidade na determinao dos tipos de doenas


causadas por E. coli.

ESTGIOS TPICOS DE UMA DOENA


INFECCIOSA
Uma doena infecciosa aguda tpica apresenta quatro estgios:
(1) perodo de incubao, que corresponde ao perodo
entre a aquisio do organismo (ou toxina) e o incio dos
sintomas (este tempo varia de horas a dias ou semanas, dependendo do organismo);
(2) perodo prodrmico, durante o qual ocorrem sintomas inespecficos, como febre, mal estar e perda de apetite;
(3) perodo especfico da doena, durante o qual ocorre a manifestao dos sinais e sintomas caractersticos da
doena;
(4) perodo de recuperao, durante o qual a doena
regride e o paciente retorna ao estado sadio.
Aps o perodo de recuperao, alguns indivduos
tornam-se portadores crnicos dos organismos e podem
elimin-los, embora permaneam clinicamente bem. Outros
podem desenvolver uma infeco latente, a qual pode recorrer da mesma maneira que a infeco primria ou manifestar sinais e sintomas diferentes. Embora muitas infeces
provoquem sintomas, vrias outras so subclnicas; isto ,
o indivduo permanece assintomtico, embora infectado

pelo organismo. Nas infeces subclnicas, bem como aps


o perodo de recuperao, a presena de anticorpos frequentemente utilizada para determinar a ocorrncia de uma
infeco.

O ORGANISMO ISOLADO DO PACIENTE


CAUSOU DE FATO A DOENA?
Uma vez que os indivduos albergam micro-organismos
como membros da microbiota normal permanente e como
passageiros transitrios, essa pode ser uma questo interessante e algumas vezes confusa. A resposta depende da situao. Um tipo de situao relaciona-se aos problemas referentes a uma doena para a qual nenhum agente foi identificado
e um organismo candidato foi isolado. Esse foi o problema
enfrentado por Robert Koch, em 1877, quando foi um dos
pioneiros na tentativa de determinar a causa de uma doena
infecciosa, no caso, antraz, no gado bovino, e tuberculose,
nos seres humanos. Sua abordagem levou formulao dos
postulados de Koch, que correspondem a critrios que, segundo ele, devem ser satisfeitos a fim de confirmar o papel
causal de um organismo. Estes critrios so os seguintes:
(1) O organismo deve ser isolado a partir de cada paciente acometido pela doena.
(2) O organismo deve ser isolado livre de todos os outros organismos, e ser cultivado em cultura pura in vitro.
(3) O organismo em cultura pura deve causar a doena
em um animal sadio suscetvel.

60

Warren Levinson

(4) O organismo deve ser recuperado a partir do animal


inoculado.
O segundo tipo de situao refere-se ao problema rotineiro e de ordem prtica de um diagnstico especfico para
uma doena do paciente. Neste caso, os sinais e sintomas da
doena geralmente sugerem uma constelao de agentes etiolgicos possveis. A recuperao de um agente em quantidade
suficiente a partir do espcime apropriado geralmente suficiente para um diagnstico etiolgico. Essa abordagem pode ser
ilustrada por dois exemplos: (1) em um paciente apresentando
faringite, a presena de poucos estreptococos beta-hemolticos
insuficiente para um diagnstico microbiolgico, enquanto

a presena de muitos seria suficiente; e (2) em um paciente


apresentando febre, os estreptococos alfa-hemolticos na garganta so considerados parte da microbiota normal, enquanto
os mesmos organismos presentes no sangue provavelmente
sejam a causa de endocardite bacteriana.
Em algumas infeces, nenhum organismo isolado do
paciente, e o diagnstico realizado pela deteco de um
aumento no ttulo de anticorpos contra um organismo.
Com esse objetivo, o ttulo (quantidade) de anticorpos na
segunda, ou posterior, amostra de soro deve ser pelo menos
quatro vezes o ttulo (quantidade) de anticorpos em relao
primeira amostra de soro, ou anterior.

CONCEITOS-CHAVE
O termo patgeno refere-se queles micrbios capazes de provocar doenas, especialmente quando causam doena em indivduos
imunocompetentes. O termo patgeno oportunista refere-se aos
micrbios capazes de causar doena apenas em indivduos imunocomprometidos.
A virulncia uma medida da capacidade de um micrbio causar
doena, isto , um micrbio altamente virulento requer menor
nmero de organismos para causar a doena, quando comparado
a um menos virulento. DI50 corresponde ao nmero de organismos
necessrios para causar doena em 50% da populao. Uma DI50
baixa indica um organismo altamente virulento.
A virulncia de um micrbio determinada por fatores de virulncia, como cpsulas, exotoxinas, ou endotoxinas.
O fato de um indivduo ser acometido ou no por uma doena infecciosa determinado pelo equilbrio entre o nmero e a virulncia
dos micrbios e a competncia das defesas daquele indivduo.
Muitas infeces so assintomticas ou inaparentes porque nossas defesas eliminaram o micro-organismo antes de este multiplicar-se em nmero suficiente para causar os sintomas da doena.
O termo infeco possui dois significados: (1) a presena de
micrbios no corpo e (2) os sintomas da doena. A presena dos
micrbios no corpo no resulta sempre em sintomas da doena (ver
item anterior).
As bactrias causam os sintomas da doena por dois mecanismos
principais: produo de toxinas (exotoxinas e endotoxinas) e induo de inflamao.
A maioria das infeces bacterianas transmissvel, isto , so
capazes de disseminar-se de um indivduo a outro, enquanto outras
no o so, p. ex., botulismo e pneumonia por Legionella.
Trs termos epidemiolgicos so frequentemente utilizados para
descrever as infeces: as infeces endmicas so aquelas que
ocorrem em nvel persistente e usualmente baixo em uma determinada regio geogrfica, as infeces epidmicas so aquelas
que ocorrem em taxa muito mais elevada que a usual, e infeces
pandmicas so aquelas rapidamente disseminadas por extensas
regies do globo.

Determinantes da patognese bacteriana


Transmisso
Os mecanismos de transmisso de micrbios incluem processos de
humano para humano, bem como de no humano a humano.
Fontes no humanas incluem animais, solo, gua e alimentos.

A transmisso de humano para humano pode ocorrer por contato


direto ou indiretamente por meio de um vetor, como um inseto, especialmente carrapatos e mosquitos. A transmisso de animal para
humano pode tambm ocorrer pelo contato direto com o animal
ou, indiretamente, por meio de um vetor.
As principais portas de entrada no corpo so o trato respiratrio, trato gastrintestinal, pele e trato genital.
As doenas humanas nas quais os animais consistem no reservatrio so denominadas zoonoses.

Adeso s superfcies celulares


Os pili correspondem ao principal mecanismo pelo qual as bactrias aderem-se s clulas humanas. Consistem em fibras que se
estendem a partir da superfcie bacteriana e medeiam a ligao a
receptores especficos das clulas.
O glicoclix uma camada limosa polissacardica secretada por
algumas linhagens de bactrias, que medeia a firme adeso a
certas estruturas, como vlvulas cardacas, implantes prostticos e
cateteres.

Invaso, inflamao e sobrevivncia intracelular


A invaso dos tecidos favorecida por enzimas secretadas pelas
bactrias. Por exemplo, a hialuronidase, produzida por Streptococcus pyogenes, degrada o cido hialurnico do tecido subcutneo, permitindo a rpida disseminao do organismo.
A IgA protease degrada a IgA secretria, permitindo a adeso das
bactrias s membranas mucosas.
A cpsula que envolve as bactrias antifagocitria, isto , retarda a ingesto do organismo pelo fagcito. Linhagens mutantes
de vrios patgenos que no produzem cpsulas no so patognicas.
A inflamao uma importante defesa do hospedeiro induzida
pela presena de bactrias no corpo. Existem dois tipos de inflamao, piognica e granulomatosa, e as bactrias tipicamente
promovem um tipo ou outro. A inflamao piognica, a defesa
do hospedeiro contra bactrias piognicas (produtoras de pus), tais
como S. pyogenes, consiste em neutrfilos (bem como anticorpos
e complemento). A inflamao granulomatosa, a defesa do hospedeiro contra bactrias intracelulares produtoras de granulomas,
como Mycobacterium tuberculosis, consiste em macrfagos e clulas T CD4-positivas. O tipo de leso inflamatria um importante
critrio diagnstico.

Microbiologia Mdica e Imunologia


As bactrias so capazes de evadir de nossas defesas por um processo denominado sobrevivncia intracelular, isto , as bactrias
capazes de viver no interior das clulas so protegidas contra o ataque de macrfagos e neutrfilos. Observe que muitas dessas bactrias, por exemplo, M. tuberculosis, no so parasitas intracelulares
obrigatrios (capazes de crescer somente no interior das clulas),
exibindo, em vez disso, a capacidade de penetrar e sobreviver no
interior das clulas.

Exotoxinas
Exotoxinas so polipeptdeos secretados por determinadas
bactrias, que alteram funes celulares especficas, resultando
nos sintomas da doena. Estas so produzidas por bactrias gram-positivas e gram-negativas, enquanto a endotoxina observadas
apenas em bactrias gram-negativas.
As exotoxinas so antignicas e induzem anticorpos denominados
antitoxinas. As exotoxinas podem ser modificadas, originando toxoides, os quais so antignicos, mas atxicos. Os toxoides, como o
toxoide tetnico, so utilizados na imunizao contra doenas.
Vrias exotoxinas exibem uma estrutura de subunidades A-B,
onde a subunidade A ativa (txica), e a subunidade B responsvel pela ligao membrana celular e medeia a entrada da
subunidade A na clula.
As exotoxinas possuem diferentes mecanismos de ao e diferentes
alvos no interior da clula e, portanto, causam uma variedade de
doenas com sintomas caractersticos (ver Tabelas 7-9 e 7-10.). Diversas exotoxinas so enzimas que ligam a ADP-ribose a um componente celular (ADP-ribosilao). Algumas exotoxinas atuam
por clivagem proteoltica de um componente celular, enquanto
outras atuam como superantgenos, provocando a superproduo de citocinas.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

61

Endotoxinas
As endotoxinas so lipopolissacardeos (LPS) localizados na
membrana externa apenas de bactrias gram-negativas. No so
secretadas pelas bactrias.
O lipdeo A o componente txico do LPS. Induz a superproduo
de citocinas, como o fator de necrose tumoral, a interleucina-1 e
xido ntrico pelos macrfagos, causando os sintomas do choque
sptico, como febre e hipotenso. Alm disso, o LPS ativa a cascata
do complemento (via alternativa), resultando no aumento da
permeabilidade vascular, bem como a cascata de coagulao,
resultando em maior permeabilidade vascular e coagulao intravascular disseminada.
As endotoxinas so pouco antignicas no induzem antitoxinas e
no formam toxoides.

Estgios tpicos de uma doena infecciosa


Frequentemente existem quatro estgios distintos. O perodo de
incubao corresponde ao perodo entre o momento em que o
indivduo sofre exposio ao micrbio (ou toxina) e a manifestao
dos sintomas. O perodo prodrmico o tempo durante o qual
ocorrem sintomas inespecficos. O perodo especfico da doena
o tempo durante o qual ocorrem as propriedades caractersticas da
doena. O perodo de recuperao o tempo durante o qual os
sintomas regridem e a sade restaurada.
Aps o perodo de recuperao, alguns indivduos tornam-se portadores crnicos do organismo, enquanto em outros, desenvolvem-se infeces latentes.
Alguns indivduos apresentam infeces subclnicas, durante as
quais permanecem assintomticos. A presena de anticorpos revela
a ocorrncia de uma infeco prvia.

Defesas do Hospedeiro

As defesas do hospedeiro so compostas por dois sistemas


complementares e frequentemente interatuantes: (1) as defesas inatas (inespecficas), que protegem contra os micro-organismos em geral, e (2) a imunidade adquirida (especfica), que protege contra um micro-organismo em particular.
As defesas inatas podem ser classificadas em trs principais
categorias: (1) barreiras fsicas, como a pele e as membranas
mucosas intactas; (2) clulas fagocitrias, como neutrfilos,
macrfagos e clulas natural killer; e (3) protenas, como o
complemento, a lisozima e o interferon. A Figura 8-1 apresenta o papel de vrios componentes das defesas inespecficas
na resposta inicial infeco bacteriana. As defesas adquiridas so mediadas por anticorpos e linfcitos T. O Captulo
57 descreve essas defesas em maiores detalhes.
H dois principais tipos de defesas do hospedeiro contra
as bactrias: a resposta piognica e a resposta granulomatosa. A defesa contra certas bactrias, como Staphylococcus
aureus e Streptococcus pyogenes, corresponde resposta piognica (produtora de pus), que consiste em anticorpos,
complemento e neutrfilos. Essas bactrias piognicas so
frequentemente denominadas patgenos extracelulares,
uma vez que no invadem as clulas. A defesa contra outras
bactrias, como Mycobacterium tuberculosis e Listeria monocytogenes, corresponde resposta granulomatosa, que consiste em macrfagos e clulas T CD4-positivas (auxiliares).
Essas bactrias frequentemente so denominadas patgenos
intracelulares, uma vez que podem invadir clulas e sobreviver no interior delas.

IMUNIDADE INATA INESPECFICA


Pele e membranas mucosas
A pele intacta corresponde primeira linha de defesa contra vrios organismos. Alm da barreira fsica representada
pela pele, os cidos graxos secretados pelas glndulas seb-

ceas cutneas exibem atividade antibacteriana e antifngica.


Acredita-se que o aumento na produo de cidos graxos
que ocorre na puberdade explique a maior resistncia s infeces fngicas do tipo tinha, observadas neste perodo. O
baixo pH da pele (entre pH 3 e 5) decorrente desses cidos
graxos tambm exerce um efeito antimicrobiano. Embora
muitos organismos vivam sobre a pele ou dentro dela como
membros da microbiota normal, eles so inofensivos desde
que no penetrem no corpo.
Uma segunda defesa importante corresponde membrana mucosa do trato respiratrio, a qual revestida por clios e recoberta por muco. A movimentao coordenada dos
clios conduz o muco at o nariz e a boca, onde as bactrias
capturadas podem ser expelidas. Esse aparato mucociliar, o
elevador ciliar, pode ser danificado pelo lcool, pelo fumo e
por vrus; o dano predispe o hospedeiro a infeces bacterianas. Outros mecanismos de proteo do trato respiratrio
envolvem macrfagos alveolares, a lisozima das lgrimas e
o muco, pelos do nariz, e o reflexo de tosse que impede a
aspirao para os pulmes.
A perda da barreira fsica conferida pela pele e pelas
membranas mucosas predispe s infeces. A Tabela 8-5
descreve os organismos que comumente causam infeces
associadas perda destas barreiras de proteo.
A proteo inespecfica do trato gastrintestinal inclui as
enzimas hidrolticas da saliva, o cido estomacal, assim como
vrias enzimas degradativas e macrfagos do intestino delgado. A vagina da mulher adulta encontra-se protegida pelo
pH baixo gerado pelos lactobacilos, membros da microbiota
normal.
A proteo adicional observada no trato gastrintestinal
e no trato respiratrio inferior conferida por defensinas.
Defensinas so peptdeos com alta carga positiva (catinicos) que originam poros nas membranas das bactrias, promovendo sua morte. Os neutrfilos e as clulas de Paneth

Microbiologia Mdica e Imunologia

63

As bactrias penetram na pele

Ativao do complemento
pela via alternativa

C5a atrai
neutrfilos

C3b
opsoniza
as bactrias,
intensificando
a fagocitose
por neutrfilos

Fagocitose por

C5, 6, 7, 8, 9
formam o
complexo de
ataque s
membranas que
lisa as bactrias

Macrfagos

Neutrfilos

Apresentam
eptopos
e
estimulam

Produo de
citocina

O fator de necrose
tumoral induz
a inflamao

A interleucina-1
induz a febre

Quimiocinas (p. ex.,


IL-8, MIP) atraem
neutrfilos e
macrfagos

A interleucina-6
induz protenas
da fase aguda

Imunidade
mediada por
anticorpos

Imunidade
mediada
por clulas

Figura 8-1 Respostas precoces do hospedeiro infeco bacteriana.

presentes nas criptas intestinais contm um tipo de defensina (-defensinas), enquanto o trato respiratrio produz defensinas distintas, denominadas -defensinas. O mecanismo
pelo qual as defensinas diferenciam as membranas bacterianas das membranas da clula humana desconhecido.
As bactrias da microbiota normal da pele, nasofaringe,
clon e vagina ocupam esses nichos ecolgicos, impedindo
a multiplicao de patgenos nesses stios. A importncia
da microbiota normal pode ser observada na circunstnTabela 8-1

Resposta inflamatria e fagocitose


A presena de corpos estranhos, como bactrias, no interior
do organismo provoca uma resposta inflamatria protetora

O dano pele e s membranas mucosas predispe infeco causada por certas bactrias

Fator predisponente

cia ocasional onde a terapia antimicrobiana elimina esses


organismos benficos, permitindo, assim, que organismos
como Clostridium difficile e Candida albicans causem doenas, como colite pseudomembranosa e vaginite, respectivamente.

Stio de infeco

Bactrias comumente causadoras de infeco


associada ao fator predisponente

Cateteres intravenosos

Pele

Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus

Diabetes

Pele

S. aureus

Queimaduras

Pele

Pseudomonas aeruginosa

Fibrose cstica

Trato respiratrio

P. aeruginosa

Trauma mandibular

Sulco gengival

Actinomyces israelii

Extrao dentria

Orofaringe

Estreptococos viridantes

Mucosite oral secundria quimioterapia


contra cncer

Boca, mas tambm todo o trato GI

Estreptococos viridantes, Capnocytophaga gingivalis

Bactrias envolvidas com menor frequncia incluem Burkholderia cepacia e Stenotrophomonas maltophilia.
Os estreptococos viridantes no causam infeco local aps a extrao dentria, contudo podem atingir a corrente sangunea e provocar endocardite.

64

Warren Levinson

(Figura 8-2). Essa resposta caracteriza-se pelos achados clnicos de vermelhido, edema, calor e dor no stio da infeco.
Esses sinais so decorrentes do maior fluxo sanguneo, da
maior permeabilidade capilar e do extravasamento de fludos
e clulas para os espaos tissulares. A maior permeabilidade deve-se a vrios mediadores qumicos, dentre os quais os
mais importantes so a histamina, as prostaglandinas e os
leucotrienos. Componentes do complemento, C3a e C5a,
tambm contribuem para o aumento da permeabilidade vascular. A bradicinina um importante mediador da dor.
Os neutrfilos e macrfagos, ambos fagcitos, so uma
importante parte da resposta inflamatria. Os neutrfilos so
predominantes em infeces piognicas agudas, enquanto os
macrfagos so mais prevalentes em infeces crnicas ou
granulomatosas. Os macrfagos realizam duas funes: so
fagocitrios e produzem duas importantes citocinas pr-inflamatrias, o fator de necrose tumoral (TNF, do ingls,
tumor necrosis factor) e interleucina-1 (IL-1). A importncia da resposta inflamatria na limitao da infeco enfatizada pela capacidade de os agentes anti-inflamatrios, como
os corticosteroides, reduzirem a resistncia infeco.
Certas protenas, conhecidas coletivamente como a resposta da fase aguda, so tambm produzidas precocemente na inflamao, principalmente pelo fgado. Dentre elas,
as mais conhecidas so a protena C-reativa e a protena de
ligao manose, que se ligam superfcie das bactrias e
intensificam a ativao da via alternativa do complemento
(ver Captulo 58). A protena C-reativa recebeu essa denominao devido a sua capacidade de ligar-se a um carboidrato da parede celular de Streptococcus pneumoniae (ver pgina
124). A protena de ligao ao lipopolissacardeo (endo-

toxina) outra importante protena da fase aguda, produzida em resposta s bactrias gram-negativas. A interleucina-6
(IL-6) o principal indutor da resposta de fase aguda, bem
como corresponde tambm uma citocina pr-inflamatria.
Os macrfagos so a principal fonte de IL-6, entretanto vrios outros tipos celulares tambm a produzem. Outra citocina importante produzida por clulas T auxiliares ativadas
corresponde ao interferon gama, que ativa macrfagos e
aumenta sua ao microbicida.
Os neutrfilos e os macrfagos so atrados ao stio de
infeco por pequenos polipeptdeos denominados quimiocinas (citocinas quimiotticas). As quimiocinas so produzidas por clulas tissulares da rea infectada, por clulas endoteliais locais e por neutrfilos e macrfagos residentes. A
interleucina-8 uma quimiocina que atrai principalmente
os neutrfilos, enquanto MCP-1, MIP e RANTES atraem
macrfagos e moncitos (ver Captulo 58).
Como parte da resposta inflamatria, as bactrias so
englobadas (fagocitadas) por neutrfilos polimorfonucleares
(PMNs, do ingls, polymorphonuclear neutrophils) e macrfagos. Os PMNs representam aproximadamente 60% dos
leuccitos presentes no sangue, e seu nmero aumenta significativamente durante a infeco (leucocitose). Deve ser observado, no entanto, que, em determinadas infeces bacterianas, como a febre tifoide, observa-se uma diminuio no
nmero de leuccitos (leucopenia). O aumento nos PMNs
causado devido produo de fatores estimulatrios de
granulcitos (G-CSF e GM-CSF [ver Captulo 58]) pelos
macrfagos logo aps a infeco.
Observe que, embora os PMNs e os macrfagos fagocitem as bactrias, os PMNs no apresentam antgenos aos

Bactrias intracelulares
(p. ex., Mycobacterium tuberculosis)

Bactrias piognicas
(p. ex., Staphylococcus aureus)
Complexos
bactrias-anticorpos

Clulas T
auxiliares (CD4+)

Superfcie bacteriana
Via
alternativa

Via
clssica

IL-1
g -interferon

Ativao do complemento
C5a
Atrai
neutrfilos

C3a, C5a
Desencadeiam a liberao do
mediador (p. ex., histamina)

Macrfagos
ativados e clulas T
auxiliares ativadas

Hipersensibilidade tardia

Indurao e eritema
Proteases danificam
o endotlio
(edema)

Permeabilidade capilar
(edema)

Vasodilatao
(eritema)

Figura 8-2 Inflamao. A resposta inflamatria pode ser causada por dois mecanismos distintos. esquerda: Bactrias piognicas,
p. ex., Staphylococcus aureus, causam a inflamao por meio de mecanismos mediados por anticorpos e pelo complemento. direita:
Bactria intracelulares, p. ex., Mycobacterium tuberculosis, causam inflamao por mecanismos mediados por clulas.

Microbiologia Mdica e Imunologia

linfcitos T auxiliares, ao contrrio dos macrfagos (e clulas dendrticas) (ver Captulo 58). As clulas dendrticas so
as clulas apresentadoras de antgeno mais importantes. A
capacidade fagocitria das clulas dendrticas intensificada
pela presena de receptores da protena de ligao manose.
O processo de fagocitose pode ser dividido em trs etapas: migrao, ingesto e morte. A migrao de PMNs ao
stio dos organismos deve-se s quimiocinas, como a interleucina-8, o componente C5a do complemento e a calicrena, a qual alm de ser quimiottica consiste na enzima
que catalisa a formao de bradicinina. A adeso de PMNs
ao endotlio do stio de infeco mediada inicialmente pela
interao dos PMNs com protenas selectinas do endotlio
e, em seguida, pela interao de protenas integrinas, denominadas protenas LFA, localizadas na superfcie do PMN,
1
com protenas ICAM na superfcie da clula endotelial.
A quantidade de protenas ICAM do endotlio aumentada pelos mediadores inflamatrios, como IL-1 e TNF
(ver Captulo 58), que so produzidos por macrfagos em
resposta presena das bactrias. O aumento no nvel de
protenas ICAM garante a adeso seletiva de PMNs ao stio
da infeco. A permeabilidade aumentada dos capilares, de2
vido presena de histamina, quininas e prostaglandinas,
permite a migrao dos PMNs atravs da parede capilar a
fim de alcanarem as bactrias. Essa migrao denominada
diapedese e demanda alguns minutos para ocorrer.
As bactrias so ingeridas por meio da invaginao da
membrana celular do PMN ao redor das bactrias, formando um vacolo (fagossomo). Esse engolfamento potencializado pela ligao de anticorpos IgG (opsoninas) superfcie das bactrias, processo denominado opsonizao (Figura
8-3). O componente C3b do complemento intensifica a
opsonizao. (As membranas celulares externas dos PMNs
e macrfagos possuem receptores para a poro Fc da IgG
e para C3b.) Mesmo na ausncia de anticorpos, o componente C3b do complemento, que pode ser gerado pela via
alternativa, pode promover a opsonizao. Isso particu1

Protenas LFA e protenas ICAM medeiam a adeso entre vrios tipos de clulas. Essas protenas so descritas em maiores detalhes no
Captulo 58.

A ao anti-inflamatria da aspirina resulta de sua capacidade de


inibir a ciclo-oxigenase, reduzindo, assim, a sntese de prostaglandinas.

larmente importante no caso de organismos bacterianos e


fngicos cujos polissacardeos ativam a via alternativa.
Por ocasio do engolfamento, uma nova via metablica, conhecida como exploso respiratria, desencadeada;
como resultado, h a produo de dois agentes microbicidas,
o radical superxido e perxido de hidrognio. Esses compostos altamente reativos (frequentemente denominados
intermedirios reativos do oxignio) so sintetizados pelas
seguintes reaes:
O2 + e O2
2O2 + 2H+ H2O2 + O2

Na primeira reao, o oxignio molecular reduzido


por um eltron, originando o radical superxido, que exibe pequena ao bactericida. Na etapa seguinte, a enzima
superxido dismutase catalisa a formao de perxido de
hidrognio a partir de dois radicais superxido. O perxido
de hidrognio mais txico que o superxido, porm no
eficiente contra organismos produtores de catalase, como os
estafilococos.
O xido ntrico (NO) outro importante agente microbicida. Corresponde a um intermedirio reativo do nitrognio, sintetizado por uma enzima induzvel, denominada xido ntrico sintetase, em resposta a estimuladores como
as endotoxinas. A superproduo de NO contribui para a
hipotenso observada no choque sptico, uma vez que provoca vasodilatao dos vasos sanguneos perifricos.
A exploso respiratria tambm resulta na produo do
agente microbicida NO. O NO contm um radical livre
que participa na morte oxidativa de micrbios ingeridos por
fagocitose pelos neutrfilos e macrfagos. A xido ntrico
sintase, a enzima que produz NO, induzida nessas clulas
aps a fagocitose.
A morte do organismo no interior do fagossomo um
processo em duas etapas, consistindo na desgranulao seguida pela produo de ons hipoclorito (ver a seguir), os
quais so provavelmente os agentes microbicidas mais importantes. Na desgranulao, os dois tipos de grnulos presentes no citoplasma do neutrfilo fundem-se ao fagossomo,
esvaziando seu contedo durante o processo. Esses grnulos
so lisossomos que contm uma variedade de enzimas essenciais para os processos de morte e degradao que ocorrem
no interior do fagolisossomo.

Nem anticorpo
nem C3b

Neutrfilo

Fagocitose
pouco eficiente

Anticorpo
e/ou C3b

Neutrfilo

Fagocitose
intensificada

Bactria
capsulada

Bactria
capsulada

65

Figura 8-3 Opsonizao. Parte superior: Uma


bactria capsulada fagocitada com pouca eficincia
por um neutrfilo na ausncia de anticorpos IgG ou
de C3b. Parte inferior: Na presena de anticorpos IgG
ou de C3b, ou ambos, a bactria sofre opsonizao;
ou seja, mais facilmente fagocitada pelo neutrfilo.

66

Warren Levinson

(1) Os grnulos lisossomais maiores, que constituem


cerca de 15% do total, contm a importante enzima mieloperoxidase, assim como a lisozima e vrias outras enzimas
degradativas. (A mieloperoxidase, que exibe colorao verde,
contribui significativamente para a cor do pus.)
(2) Os grnulos menores, que constituem os 85% restantes, contm lactoferrina e enzimas degradativas adicionais, como proteases, nucleases e lipases. Os grnulos lisossomais podem extravasar para o espao extracelular, bem
como para o fagossomo. Externamente clula, as enzimas
degradativas podem atacar estruturas muito grandes para
serem fagocitadas, como miclios fngicos, e tambm bactrias extracelulares.
O real processo de morte dos micro-organismos ocorre
por uma variedade de mecanismos, os quais so classificados
em duas categorias: dependentes e independentes de oxignio. O mecanismo dependente de oxignio mais importante
envolve a produo da molcula bactericida, on hipoclorito, de acordo com a seguinte reao:

Os macrfagos tambm migram, engolfam e matam as


bactrias utilizando essencialmente os mesmos processos que
os PMNs, porm existem vrias diferenas a serem consideradas.

Cl + H2O2 ClO + H2O

A importncia da fagocitose como um mecanismo de


defesa do hospedeiro enfatizada pelas seguintes observaes (Tabela 8-2).

A mieloperoxidase catalisa a reao entre o on cloreto e


o perxido de hidrognio, o qual foi produzido pela exploso respiratria, originando o on hipoclorito, na presena
de mieloperoxidase. O prprio hipoclorito danifica as paredes celulares, contudo pode tambm reagir com o perxido
de hidrognio, originando oxignio singleto que danifica as
clulas ao reagir com as ligaes duplas dos cidos graxos dos
lipdeos de membrana.
Poucos indivduos so geneticamente deficientes em
mieloperoxidase, no entanto seus sistemas de defesa so
capazes de matar as bactrias, embora de forma mais lenta.
Nesses indivduos, a exploso respiratria, que produz perxido de hidrognio e on superxido, parece ser suficiente,
porm h duas ressalvas: se um organismo produz catalase,
o perxido de hidrognio ser ineficaz; e se um organismo
produz superxido dismutase, o superxido ser ineficaz.
Os mecanismos independentes de oxignio so importantes em condies anaerbias. Esses mecanismos envolvem
a lactoferrina, a qual quela o ferro das bactrias; a lisozima,
que degrada o peptideoglicano da parede celular bacteriana;
protenas catinicas, que danificam as membranas celulares;
e pH baixo.
Tabela 8-2

(1) Os macrfagos no apresentam mieloperoxidase e,


desse modo, so incapazes de produzir on hipoclorito; no
entanto, produzem perxido de hidrognio e superxido na
exploso respiratria.
(2) Determinados organismos, como os agentes da tuberculose, brucelose e toxoplasmose, so preferencialmente
ingeridos pelos macrfagos, ao invs de PMNs, e podem
permanecer viveis e multiplicar-se no interior dessas clulas; os granulomas formados durante essas infeces contm
vrios desses macrfagos.
(3) Os macrfagos secretam um ativador de plasminognio, uma enzima que converte a pr-enzima plasminognio na enzima ativa plasmina, a qual dissolve cogulos de
fibrina.

(1) Infeces repetidas ocorrem em crianas com defeitos genticos relacionados ao processo de fagocitose. Dois
exemplos desses defeitos so a doena granulomatosa crnica, onde o fagcito no capaz de matar as bactrias ingeridas devido a um defeito na NADPH oxidase e uma consequente deficincia na gerao de H2O2; e a sndrome de
Chdiak-Higashi, quando so formados grnulos lisossomais
anormais incapazes de fundir-se ao fagossomo, de modo que,
apesar de as bactrias serem ingeridas, elas sobrevivem.
(2) Infeces frequentes ocorrem em pacientes neutropnicos, especialmente quando a contagem de PMNs atinge
valores abaixo de 500/L como resultado de frmacos imunossupressores ou irradiao. Essas infeces frequentemente
so causadas por organismos oportunistas, isto , organismos
que raramente causam doena em indivduos com o sistema
imune normal.
(3) A esplenectomia remove uma importante fonte tanto de fagcitos como de imunoglobulinas, predispondo
spsis causada por trs bactrias piognicas capsuladas: S.
pneumoniae, Neisseria meningitidis e Haemophilus influen-

A fagocitose reduzida predispe infeces causadas por certas bactrias

Tipo de reduo

Causa da reduo

Bactrias comumente causadoras de infeco


associada ao tipo de reduo

Nmero reduzido de neutrfilos

Quimioterapia contra cncer, irradiao


corporal total

Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa

Funo reduzida dos neutrfilos

Doena granulomatosa crnica

S. aureus

Funo reduzida do bao

Esplenectomia, anemia falciforme

Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis,


Haemophilus influenzae

Microbiologia Mdica e Imunologia

zae. S. pneumoniae responsvel por aproximadamente


50% dos episdios de spsis em pacientes esplenectomizados. Pacientes com anemia falciforme e outras anemias
hereditrias podem autoinfartar seu bao, resultando em
perda da funo esplnica e predisposio spsis causada
por essas bactrias.
(4) Indivduos com diabetes melito, especialmente
aqueles exibindo baixo controle da glicose ou episdios de
cetoacidose, apresentam maior nmero de infeces, assim
como infeces mais graves, quando comparados a indivduos no diabticos. O principal defeito das defesas nesses
pacientes a funo reduzida dos neutrfilos, especialmente
quando ocorre a acidose.
Duas doenas especficas altamente associadas ao diabetes so a otite externa maligna, causada por Pseudomonas
aeruginosa, e mucormicose, causada por bolores pertencentes aos gneros Mucor e Rhizopus. Alm disso, h maior
incidncia, bem como maior gravidade, de pneumonias
adquiridas na comunidade, causadas por bactrias como
S. pneumoniae e S. aureus, e tambm de infeces do trato
urinrio causadas por organismos como Escherichia coli e
C. albicans. A vulvovaginite por cndida tambm mais
comum em diabticos. Os indivduos diabticos tambm
apresentam muitas infeces nos ps, uma vez que a aterosclerose compromete o suprimento sanguneo, promovendo
a necrose tissular. Infeces de pele, como lceras e celulite
so comuns e podem estender-se aos ossos subjacentes, causando osteomielite. S. aureus e um grupo de bactrias anaerbias e facultativas correspondem s causas mais comuns
dessas infeces.

Febre
A infeco provoca um aumento na temperatura corporal
atribudo ao pirognio endgeno (IL-1) liberado pelos macrfagos. A febre pode ser uma resposta protetora, uma vez
que uma variedade de bactrias e vrus crescem mais lentamente em temperaturas elevadas.

IMUNIDADE ADQUIRIDA ESPECFICA


A imunidade adquirida resulta da exposio ao organismo (imunidade ativa) ou do recebimento de anticorpos
pr-formados, produzidos em outro hospedeiro (imunidade passiva).
A imunidade passiva adquirida consiste em uma proteo temporria contra um organismo, sendo adquirida
pela administrao de soro contendo anticorpos pr-formados oriundos de outro indivduo ou animal. A imunizao
passiva ocorre naturalmente na forma de imunoglobulinas
transferidas da me para a criana atravs da placenta (IgG)
ou do leite materno (IgA). Essa proteo muito importante
durante os primeiros dias de vida, quando a criana apresenta capacidade reduzida de desenvolver uma resposta ativa.

67

A imunidade passiva tem a importante vantagem de


suas capacidades protetoras estarem presentes de imediato,
ao passo que a imunidade ativa ocorre dentro de poucos
dias a poucas semanas, dependendo de tratar-se de uma
resposta primria ou secundria. Contudo, a imunidade
passiva apresenta a importante desvantagem da concentrao de anticorpos sofrer rpida reduo medida que as
protenas so degradadas, de modo que a proteo persiste
usualmente por apenas um ms ou dois. A administrao
de anticorpos pr-formados pode resultar na sobrevivncia de indivduos acometidos por determinadas doenas,
como botulismo e ttano, causadas por exotoxinas potentes. Globulinas sricas administradas por via endovenosa
consistem em uma medida profiltica para pacientes com
hipogamaglobulinemia ou submetidos a transplante de
medula ssea. Alm disso, elas podem minimizar os sintomas de certas doenas, como a hepatite causada pelo vrus
da hepatite A, apesar de aparentemente terem pouco efeito
no caso de doenas bacterianas cuja patognese de natureza invasiva.
A imunidade ativa adquirida uma proteo baseada
na exposio ao agente na forma de doena aparente; infeco subclnica, isto , uma infeco sem sintomas; ou
uma vacina. Essa proteo desenvolve-se mais lentamente,
porm de maior durao que a imunidade passiva. A resposta primria usualmente demanda 7-10 dias para que
os anticorpos se tornem detectveis. Uma importante vantagem da imunidade ativa est no fato de ocorrer uma resposta anamnstica (secundria); isto , h uma rpida resposta (aproximadamente 3 dias) caracterizada por grandes
quantidades de anticorpos contra um antgeno ao qual o
sistema imune foi previamente exposto. A imunidade ativa
mediada tanto por anticorpos (imunoglobulinas) como
por clulas T:
(1) Os anticorpos protegem contra os organismos por
uma variedade de mecanismos neutralizao de toxinas,
lise de bactrias na presena do complemento, opsonizao
das bactrias para facilitar a fagocitose e interferncia na adeso de bactrias e vrus s superfcies celulares. Quando a
concentrao de IgG atinge valores inferiores a 400 mg/dl
(normal = 1000-1500), aumenta o risco de infeces piognicas causadas por bactrias como estafilococos.
Uma vez que os anticorpos, especialmente IgG, so
detectveis por dias a semanas aps a infeco, acredita-se
que os anticorpos no desempenhem um papel principal
no combate infeco primria no stio inicial da infeco
(geralmente a pele ou membrana mucosa), protegendo, ao
invs disso, contra a disseminao hematognica do organismo para stios corporais distantes, e contra uma segunda
infeco por aquele organismo no futuro.
(2) As clulas T medeiam uma variedade de reaes,
incluindo a destruio citotxica de clulas infectadas por

68

Warren Levinson

Tabela 8-3

Mecanismos essenciais de defesa do hospedeiro contra as bactrias

Mecanismo de defesa
essencial do hospedeiro
Mediado por anticorpos
(imunidade humoral)

Tipo de bactrias ou toxina

Exemplos importantes

Bactrias piognicas capsuladas

Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus,


Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa

Mediado por anticorpos

Exotoxinas

Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Clostridium botulinum

Mediado por clulas

Bactrias intracelulares

Mycobacterium tuberculosis, micobactrias atpicas, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes

vrus e de bactrias, ativao de macrfagos e hipersensibilidade tardia. As clulas T tambm auxiliam as clulas B na
produo de anticorpos contra vrios antgenos, mas no
todos.
A Tabela 8-3 descreve os principais mecanismos de defesa do hospedeiro contra as bactrias. Esses mecanismos
incluem a imunidade humoral contra bactrias piognicas
e exotoxinas, bem como a imunidade mediada por clulas
contra diversas bactrias intracelulares.

FALHAS NAS DEFESAS DO HOSPEDEIRO


PREDISPEM S INFECES
A frequncia ou gravidade das infeces aumentada
diante de certas condies predisponentes. Essas condies
predisponentes classificam-se em duas categorias principais: os pacientes so imunocomprometidos ou possuem

Tabela 8-4

corpos estranhos, como cateteres de longa durao ou dispositivos prostticos. Os corpos estranhos so predisponentes uma vez que as defesas do hospedeiro no atuam
eficientemente na presena destes. A Tabela 8-4 descreve
as condies predisponentes e os organismos mais comuns
responsveis por infeces quando essas condies esto
presentes.
Certas doenas e anomalias anatmicas tambm
predispem s infeces. Por exemplo, pacientes com
diabetes frequentemente apresentam infeces por S. aureus, talvez por duas razes: esses pacientes apresentam
expressiva aterosclerose, a qual provoca relativa anxia
tissular, bem como aparentemente exibem um defeito na
funo dos neutrfilos. Pacientes com anemia falciforme
frequentemente apresentam osteomielite por Salmonella,
provavelmente porque as clulas de morfologia anormal

Condies que predispem a infeces e os organismos que habitualmente causam tais infeces
Condio predisponente

Organismos comumente causadores da infeco

Estado imunocomprometido
Baixos ttulos de anticorpos

Bactrias piognicas, p. ex., Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae

Pequena quantidade de complemento (C3b)

Bactrias piognicas, p. ex., S. aureus, S. pneumoniae

Pequena quantidade de complemento (C6, 7, 8, 9)

Neisseria meningitidis

Pequeno nmero de neutrfilos

Bactrias piognicas, p. ex., S. aureus, S. pneumoniae

Baixa atividade de neutrfilos, como na DGC

S. aureus e Aspergillus fumigatus

Pequeno nmero de clulas CD4, como na AIDS

Vrias bactrias, p. ex., micobactrias; vrios vrus, p. ex., CMV; e vrios fungos, p. ex.,
Candida

Presena de corpos estranhos


Cateteres urinrios

Escherichia coli

Cateteres intravenosos

Staphylococcus epidermidis, Candida albicans

Vlvulas cardacas prostticas

S. epidermidis, C. albicans

Articulaes prostticas

S. epidermidis

Enxertos vasculares

S. epidermidis, S. aureus, Salmonella enterica

DGC = doena granulomatosa crnica; CMV = citomegalovrus.

Microbiologia Mdica e Imunologia

obstruem os pequenos capilares dos ossos. Isso aprisiona


as Salmonella no interior do osso, aumentando o risco de
osteomielite.
Pacientes com determinados defeitos cardacos congnitos ou danos valvulares reumticos so predispostos endo-

69

cardite causada por estreptococos viridantes. Os neutrfilos


tm dificuldade em penetrar nas vegetaes formadas nas
vlvulas na endocardite. Pacientes com aneurisma artico
so propensos s infeces vasculares causadas por espcies
de Salmonella.

CONCEITOS-CHAVE
As defesas do hospedeiro contra as infeces bacterianas incluem
defesas inatas e adaptativas (adquiridas). As defesas inatas so
inespecficas, isto , so efetivas contra vrios organismos diferentes. As defesas inatas incluem barreiras fsicas, como a pele e as
membranas mucosas intactas; clulas, como neutrfilos e macrfagos; e protenas, como o complemento e lisozima. As defesas
adaptativas (adquiridas) so altamente especficas em relao ao
organismo e incluem anticorpos e clulas como linfcitos T auxiliares CD4-positivos e linfcitos T citotxicos CD8-positivos.

Imunidade Inata
A pele e as membranas mucosas intactas constituem uma barreira
fsica contra a infeco. A perda da integridade da pele, p. ex., em
uma queimadura, predispe infeco. O baixo pH da pele, do estmago e da vagina tambm protege contra a infeco.
O trato respiratrio, porta de entrada muito importante para micrbios, protegido pelo elevador ciliar, por macrfagos alveolares, pela lisozima, por pelos do nariz e pelo reflexo de tosse.
A microbiota normal da pele e as membranas mucosas ocupam os
receptores, reduzindo a possibilidade de adeso dos patgenos, um
processo denominado resistncia colonizao. A supresso da
microbiota normal por antibiticos predispe infeco por
determinados organismos. Dois importantes exemplos so a supresso da microbiota do clon, predispondo colite pseudomembranosa causada por Clostridium difficile, e a supresso da microbiota
vaginal, predispondo vaginite causada por Candida albicans.
A inflamao, isto , vermelhido, edema, calor e dor, corresponde
a uma importante defesa do hospedeiro. A vermelhido, o edema e
o calor resultam do aumento do fluxo sanguneo e do aumento
da permeabilidade vascular, que apresentam o efeito de conduzir as clulas e protenas de nossas defesas at o stio da infeco.
O aumento do fluxo sanguneo e da permeabilidade vascular so
causados por mediadores, como a histamina, as prostaglandinas e os leucotrienos.
As clulas fagocitrias predominantes na inflamao so os neutrfilos e macrfagos. Os neutrfilos so observados na resposta
inflamatria piognica contra bactrias como Staphylococcus
aureus e Streptococcus pyogenes, enquanto os macrfagos so
observados na resposta inflamatria granulomatosa contra bactrias como Mycobacterium tuberculosis.
A resposta de fase aguda consiste em protenas, como protena
C-reativa, protena de ligao manose, e protena de ligao ao
LPS, que intensificam a resposta do hospedeiro s bactrias. A interleucina-6 o principal indutor dessa resposta.
Os neutrfilos e os macrfagos so atrados para o stio da infeco
por quimiocinas, que consistem em pequenos polipeptdeos produzidos pelas clulas no stio infectado. A interleucina-8 e o C5a
so importantes quimiocinas para os neutrfilos.

Em resposta maioria das infeces bacterianas, h um aumento


no nmero de neutrfilos no sangue. Esse aumento causado
pela produo de fatores de estimulao de granulcitos pelos
macrfagos.
Tanto os neutrfilos como os macrfagos fagocitam as bactrias;
contudo, os macrfagos (bem como clulas similares, denominadas clulas dendrticas) tambm apresentam antgenos s clulas
T (auxiliares) CD4-positivas, ao contrrio dos neutrfilos. As clulas
dendrticas provavelmente correspondem s clulas apresentadoras de antgenos mais importantes do corpo.
Aps os neutrfilos serem atrados pelas quimiocinas ao stio
infectado, eles se ligam ao endotlio, utilizando inicialmente as
selectinas presentes no endotlio e, em seguida, pela interao
de integrinas (protenas LFA) presentes nos neutrfilos com as
protenas ICAM no endotlio. A concentrao de protenas ICAM
aumentada pelas citocinas liberadas por macrfagos ativados,
resultando na atrao de neutrfilos para o stio infectado.
Os neutrfilos ento migram atravs do endotlio (diapedese) e
ingerem as bactrias. IgG e C3b so opsoninas que intensificam a
ingesto das bactrias. Existem receptores para a cadeia pesada de
IgGs e para C3b na superfcie dos neutrfilos.
A morte das bactrias no interior do neutrfilo causada por hipoclorito, perxido de hidrognio e superxidos. Os lisossomos
contm vrias enzimas degradativas e fundem-se com o fagossomo, originando um fagolisossomo, no interior do qual ocorre a
morte bacteriana.
Infeces piognicas recorrentes e graves ocorrem em indivduos
que apresentam neutrfilos inadequados. Por exemplo, indivduos com neutrfilos defectivos, indivduos exibindo menos de 500
neutrfilos/l, submetidos a esplenectomia ou que apresentam
diabetes melito, tm maior risco de infeces piognicas.

Imunidade adquirida
A imunidade passiva refere-se proteo baseada na transferncia de anticorpos pr-formados de um indivduo (ou animal) a
outro. A imunidade passiva propicia proteo imediata, mas de
curta durao (persistindo por poucos meses). Exemplos de imunidade passiva incluem a administrao de antitoxina, transferncia
de IgGs da me para o feto atravs da placenta e transferncia de
IgAs da me para o recm-nascido pelo aleitamento.
A imunidade ativa refere-se proteo baseada na formao
de imunidade mediada por anticorpos e por clulas aps a
exposio ao prprio micrbio (com ou sem o desenvolvimento da
doena), ou aos antgenos do micrbio em uma vacina. A imunidade ativa confere proteo de longa durao, porm no efetiva nos dias subsequentes exposio ao micrbio. Na resposta
primria, o anticorpo surge em 7-10 dias, enquanto na resposta
secundria, o anticorpo surge em aproximadamente 3 dias.

70

Warren Levinson

As principais funes dos anticorpos consistem em neutralizar


as toxinas bacterianas e os vrus, opsonizar as bactrias,
ativar o complemento, formando um complexo que ataca a
membrana, capaz de promover a morte das bactrias, e interferir
com a adeso s superfcies mucosas. As IgGs correspondem ao
principal anticorpo opsonizante, IgG e IgM ativam o complemento,
e IgA interfere na adeso mucosa.
As principais funes da imunidade mediada por clulas consistem na proteo contra bactrias intracelulares e morte de
clulas infectadas por vrus. As clulas T auxiliares (e macrfagos)

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

protegem contra bactrias intracelulares, enquanto as clulas T


citotxicas matam clulas infectadas por vrus.

Defesas reduzidas do hospedeiro


As defesas reduzidas do hospedeiro resultam em aumento
na frequncia e na gravidade das infeces. As principais causas
incluem vrias imunodeficincias genticas, a presena de corpos
estranhos, e a existncia de certas doenas crnicas, como diabetes
melito e insuficincia renal.

Diagnstico Laboratorial

O diagnstico laboratorial de doenas infecciosas envolve


duas abordagens principais: uma consiste na abordagem
bacteriolgica, na qual o organismo identificado por meio
de tcnicas de colorao e cultivo, enquanto a outra consiste
na abordagem imunolgica (sorolgica), na qual o organismo identificado pela deteco de anticorpos contra o
organismo no soro do paciente.
Na abordagem bacteriolgica de diagnstico de doenas
infecciosas, vrias etapas importantes antecedem o trabalho
laboratorial propriamente dito, ou seja: (1) escolha do espcime apropriado a ser examinado, o que requer um entendimento a respeito da patognese da infeco; (2) coleta do
espcime de modo apropriado, a fim de evitar a contaminao pela microbiota normal; (3) transporte do espcime
rapidamente ao laboratrio, ou sua armazenagem correta; e
(4) fornecimento de informaes essenciais para orientar os
profissionais do laboratrio.
Em geral, o trabalho desenvolvido no laboratrio bacteriolgico adota trs abordagens:
(1) Observao do organismo ao microscpio aps colorao;
(2) Obteno de uma cultura pura do organismo pela
inoculao em um meio bacteriolgico;
(3) Identificao do organismo por intermdio de reaes bioqumicas, crescimento em meios seletivos, sondas de
DNA, ou reaes com anticorpos especficos. Tanto a escolha das abordagens a serem utilizadas como a sequncia em
que sero empregadas dependem do tipo do espcime e do
organismo. Aps o crescimento do organismo em cultura
pura, sua sensibilidade em relao a vrios antibiticos determinada pelos procedimentos descritos no Captulo 11.
Uma abordagem geral para o diagnstico de uma infeco bacteriana descrita na Tabela 9-1. Essa abordagem enfatiza a importncia da realizao da colorao de

Gram e da obteno de uma cultura pura do organismo.


Entretanto, algumas vezes o organismo no recuperado
em uma cultura, sendo necessrio o emprego de outras
tcnicas. A Tabela 9-2 descreve algumas abordagens para
a realizao do diagnstico quando as culturas so negativas. Uma abordagem comumente utilizada consiste no
teste sorolgico, que determina a presena de anticorpos
especficos contra o organismo. Na maioria dos casos, um
aumento de quatro vezes no ttulo de anticorpos entre as
amostras de soro da fase aguda e da fase de convalescncia
considerado significativo.
A obteno de uma cultura pura envolve o cultivo do
organismo em um gar bacteriolgico. Inicialmente, o gar
sangue utilizado, pois permite o cultivo de vrias bactrias
e a observao do tipo de hemlise.
O gar sangue contm hemcias, porm deve ser observado que os vrus e as bactrias intracelulares obrigatrias,
como Chlamydia e Rickettsia, no crescem em gar sangue.
As hemcias no possuem um ncleo funcional e, portanto,
so incapazes de sustentar o crescimento de vrus ou de bactrias intracelulares obrigatrias.
O gar sangue contm inibidores de certas bactrias,
como membros dos gneros Neisseria e Haemophilus, sendo
necessrio o aquecimento do sangue a fim de inativar estes
inibidores. Desse modo, essas bactrias so cultivadas em
gar sangue cozido ou gar chocolate (assim denominado
porque o sangue aquecido assume a colorao de chocolate). Outros meios contm fatores de crescimento especficos
necessrios ao crescimento das bactrias, ou contm antibiticos que inibem a microbiota normal, permitindo que as
bactrias patognicas obtenham nutrientes suficientes para
o crescimento.
Determinados meios, chamados de meios seletivos,
diferenciais, so frequentemente utilizados. Esses meios
so seletivos porque contm compostos que permitem o

72

Warren Levinson

Tabela 9-1

Abordagem geral para o diagnstico de uma infeco bacteriana

1. Obteno de um espcime a partir do stio infectado.


2. Colorao do espcime empregando o procedimento apropriado, p. ex., colorao de Gram ou colorao acidorresistente. Quando so verificadas bactrias na amostra submetida colorao de Gram, devem ser observados sua forma (p. ex., cocos ou bacilos), seu tamanho, sua
organizao (p. ex., cadeias ou agrupamentos) e se correspondem a organismos gram-positivos ou gram-negativos. Tambm importante
determinar se um ou mais tipos de bactrias encontram-se presentes. O aspecto microscpico no suficiente para determinar a espcie
de um organismo, mas frequentemente permite uma suposio confivel quanto ao gnero do organismo e, portanto, orienta a terapia
emprica.
3. A cultura do espcime em meios apropriados, p. ex., placas de gar sangue. Na maioria dos casos, as placas devem ser semeadas de modo
que permitam a obteno de colnias isoladas, isto , uma cultura pura. As placas devem ser incubadas na presena ou ausncia de oxignio, de acordo com o caso.
4. Identificao do organismo por meio de testes apropriados, p. ex., fermentao de acares, sondas de DNA, testes baseados em anticorpos
como aglutinao ou imunofluorescncia. Observar caractersticas especiais como hemlise e produo de pigmentos.
5. Realizao de testes de suscetibilidade a antibiticos.

cultivo seletivo de determinadas bactrias e diferenciais


porque contm outros compostos que permitem a diferenciao entre um tipo de bactria e outro, com base em
alguma reao bioqumica. A Tabela 9-3 apresenta uma
relao de vrios meios slidos bacteriolgicos comumente utilizados no diagnstico laboratorial, bem como sua
funo.

MTODOS BACTERIOLGICOS
Hemoculturas
As hemoculturas so realizadas com maior frequncia diante
da suspeita de spsis, endocardite, osteomielite, meningite
ou pneumonia. Os organismos mais frequentemente isolados a partir de hemoculturas so dois cocos gram-positivos,
Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae, e trs bacilos gram-negativos, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e
Pseudomonas aeruginosa.
importante obter-se pelo menos trs amostras de 10
mL de sangue durante um perodo de 24 horas, uma vez que
o nmero de organismos pode ser pequeno e sua presena,
intermitente. O stio da puno venosa deve ser limpo com
iodo 2% para impedir a contaminao por membros da microbiota da pele, geralmente Staphylococcus epidermidis. O
Tabela 9-2

sangue obtido adicionado a 100 mL de um meio de cultura rico, como caldo infuso de crebro-corao. A opo
de inocular-se um ou dois frascos varia entre os hospitais.
Quando dois frascos so utilizados, um mantido em condies anaerbias e o outro no. Quando apenas um frasco
utilizado, a baixa tenso de oxignio no fundo do frasco
permite o crescimento de anaerbios.
As hemoculturas so verificadas diariamente quanto
turbidez ou produo de CO2 durante 7 dias ou mais. Se
houver crescimento, so realizados a colorao de Gram,
o subcultivo e testes de sensibilidade a antibiticos. Se
no houver crescimento aps um ou dois dias, o subcultivo cego em outros meios pode revelar os organismos. As
culturas devem ser mantidas por 14 dias quando houver
suspeita de endocardite infecciosa, fungemia ou infeco
por bactrias de crescimento lento, como, por exemplo,
Brucella.

Culturas de garganta
As culturas de garganta so utilizadas principalmente para
detectar a presena de estreptococos beta-hemolticos do
grupo A (Streptococcus pyogenes), uma causa importante e tratvel de faringite. Tambm so utilizadas diante da suspeita
de difteria, faringite gonocccica ou monilase (Candida).

Como diagnosticar uma infeco bacteriana quando a cultura for negativa

1. Detectar anticorpos no soro do paciente. A deteco de anticorpos IgM indica uma infeco em curso. Um aumento de quatro vezes ou
mais no ttulo de anticorpos entre a amostra de soro da fase aguda e a amostra de soro da fase de convalescncia tambm indica uma infeco em curso. (Uma importante desvantagem do uso de amostras de soro da fase aguda e de convalescncia est no fato de a amostra da
fase convalescente ser geralmente colhida 10-14 dias aps a amostra da fase aguda. Neste momento, o paciente frequentemente encontra-se recuperado e o diagnstico assume carter retrospectivo.) Um nico ttulo de anticorpos IgG de difcil interpretao, uma vez que no
esclarece se representa uma infeco corrente ou prvia. Em certas doenas, um nico ttulo de magnitude suficiente pode ser utilizado
como evidncia presuntiva de uma infeco corrente.
2. Detectar antgenos no espcime do paciente. Utilizar anticorpos conhecidos para detectar a presena de antgenos dos organismos, p. ex.,
anticorpo fluorescente para detectar antgenos no tecido, aglutinao de ltex para detectar antgenos dos polissacardeos capsulares no
liquor.
3. Detectar cidos nucleicos no espcime do paciente. Utilizar a reao de polimerizao em cadeia (PCR, do ingls, polymerase chain reaction)
e sondas de DNA para detectar o DNA ou RNA do organismo.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 9-3

73

Meios slidos bacteriolgicos comumente utilizados e suas funes

Denominao do gar

Bactrias isoladas neste gar

Funo ou propriedades do gar

Sangue

Vrias bactrias

Deteco de hemlise

Bordet-Gengou

Bordetella pertussis

A maior concentrao de sangue permite o crescimento

Carvo-extrato de levedura

Legionella pneumophila

A maior concentrao de ferro e cistena permite o crescimento

Chocolate

Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrhoeae a partir de stios estreis

O aquecimento do sangue inativa os inibidores de crescimento

gar chocolate adicionado


dos fatores X e V

Haemophilus influenzae

Os fatores X e V so requeridos para o crescimento

Gema de ovo

Clostridium perfringens

A lecitinase produzida pelo organismo degrada a gema de ovo,


originando um precipitado insolvel

Eosina-azul de metileno

Vrios bacilos entricos gram-negativos Seletivo contra bactrias gram-positivas e diferencia entre fermentadores e no fermentadores de lactose

Lwenstein-Jensen

Mycobacterium tuberculosis

MacConkey

Vrios bacilos entricos gram-negativos Seletivo contra bactrias gram-positivas e diferencia entre fermentadores e no fermentadores de lactose

Seletivo contra bactrias gram-positivas da microbiota do trato


respiratrio e contm lipdeos necessrios ao crescimento

Telurito

Corynebacterium diphtheriae

O telurito metabolizado a telrio que exibe colorao negra

Thayer-Martin

N. gonorrhoeae a partir de stios no


estreis

gar chocolate contendo antibiticos para inibir o crescimento da


microbiota normal

Trplice acar ferro (TSI, do


ingls, triple sugar iron)

Vrios bacilos entricos gram-negativos Diferencia os fermentadores dos no fermentadores de lactose e


os produtores dos no produtores de H2S

Durante a coleta do espcime, o swab deve tocar a regio posterior da faringe, bem como as tonsilas ou fossas
tonsilares. O material do swab inoculado em uma placa
de gar sangue e semeado de modo a permitir a obteno de
colnias isoladas. Se forem observadas colnias de estreptococos beta-hemolticos aps 24 horas de incubao a 35C,
um disco de bacitracina utilizado para determinar a possibilidade de o organismo corresponder a um estreptococo do
grupo A. Se houver inibio do crescimento ao redor do disco, trata-se de um estreptococo do grupo A; caso contrrio,
trata-se de um estreptococo beta-hemoltico no pertencente
ao grupo A.
Observe que a colorao de Gram tipicamente no
realizada em um swab de garganta, uma vez que impossvel
diferenciar, com base no aspecto, os estreptococos da microbiota normal de S. pyogenes.

Culturas de escarro
As culturas de escarro so realizadas principalmente quando h suspeita de pneumonia ou tuberculose. A causa mais
frequente de pneumonia adquirida na comunidade corresponde a S. pneumoniae, enquanto S. aureus e bacilos gram-negativos, como K. pneumoniae e P. aeruginosa so causas
comuns de pneumonias adquiridas em hospitais.
importante que o espcime a ser cultivado seja de fato
escarro, e no saliva. O exame de um esfregao do espcime,
submetido colorao de Gram, frequentemente revela se
o espcime satisfatrio. Um espcime confivel apresenta

mais de 25 leuccitos e menos de 10 clulas epiteliais por


campo, em um aumento de 100 x. Uma amostra no confivel pode levar a equvocos, devendo ser rejeitada pelo laboratrio. Se o paciente no for capaz de tossir e se a necessidade
de um diagnstico microbiolgico for premente, a induo
do escarro, a aspirao transtraqueal, a lavagem brnquica
ou a bipsia pulmonar podem ser necessrias. Uma vez que
esses procedimentos evitam a microbiota normal das vias
areas superiores, apresentam maior probabilidade de propiciar um diagnstico microbiolgico preciso. Uma avaliao
preliminar da causa da pneumonia pode ser realizada por
meio da colorao de Gram se um grande nmero dos organismos tpicos for observado.
A cultura do escarro em gar sangue frequentemente
revela colnias caractersticas, sendo a identificao realizada por vrios testes sorolgicos ou bioqumicos. Culturas de Mycoplasma so realizadas com pouca frequncia; o
diagnstico geralmente confirmado por um aumento no
ttulo de anticorpos. Quando existe suspeita de pneumonia
por Legionella, o organismo pode ser cultivado em gar carvo-levedura, o qual contm a elevada concentrao de ferro
e enxofre necessria ao crescimento.
Diante da suspeita de tuberculose, deve-se realizar de
imediato uma colorao acidorresistente, assim como a cultura do escarro em meios especiais, que so incubados por
pelo menos seis semanas. Para o diagnstico de pneumonia
por aspirao e de abscessos pulmonares, as culturas anaerbias so importantes.

74

Warren Levinson

Cultura de liquor
Culturas de liquor so realizadas principalmente quando
existe suspeita de meningite. Espcimes de liquor obtidos
de casos de encefalite, abscesso cerebral e empiema subdural
geralmente revelam culturas negativas. As causas mais importantes de meningite bacteriana aguda so trs organismos
capsulados: Neisseria meningitidis, S. pneumoniae e Haemophilus influenzae.
Uma vez que a meningite aguda corresponde a uma
emergncia mdica, o espcime deve ser transportado
imediatamente ao laboratrio. O esfregao do sedimento
da amostra centrifugada submetido colorao de Gram
orienta o tratamento emprico imediato. Se forem observados organismos similares a N. meningitidis, H. influenzae
ou S. pneumoniae, o teste de Quellung ou de imunofluorescncia com antissoros especficos podem identificar
rapidamente o organismo. As culturas so realizadas em
gar sangue e gar chocolate, sendo incubadas a 35C em
atmosfera contendo 5% de CO2. A hematina e a nicotinamida adenina dinucleotdeo (NAD) (fatores X e V, respectivamente) so adicionadas para intensificar o crescimento
de H. influenzae.
Nos casos de meningite subaguda, Mycobacterium tuberculosis e o fungo Cryptococcus neoformans so os organismos
mais comumente isolados. Coloraes acidorresistentes do
liquor devem ser realizadas, embora M. tuberculosis possa no ser observado, uma vez que pode estar presente em
pequenos nmeros. O fluido deve ser cultivado, sendo as
culturas mantidas por um perodo mnimo de seis semanas.
C. neoformans, uma levedura com brotamento que possui
cpsula proeminente, pode ser observada no liquor quando
tinta nanquim utilizada.
Testes imunolgicos para detectar a presena de antgeno capsular no fluido espinal podem ser utilizados na identificao de N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae,
estreptococos do grupo B, E. coli e C. neoformans. Os dois
testes mais frequentemente utilizados so a aglutinao de
partculas de ltex e a contraimunoeletroforese.

Cultura de fezes
As culturas de fezes so realizadas principalmente em casos
de enterocolite. Os patgenos bacterianos mais comuns responsveis por diarreias nos Estados Unidos so Shigella, Salmonella e Campylobacter.
Um exame microscpico direto das fezes pode ser informativo sob dois pontos de vista: (1) colorao com azul
de metileno, que revela muitos leuccitos, indica o envolvimento de um organismo invasivo, em vez de toxignico; e (2) colorao de Gram pode revelar grandes nmeros
de certos organismos, como estafilococos, clostrdios ou
campilobactrias. Habitualmente, a colorao de Gram
das fezes no realizada, uma vez que o grande nmero de
bactrias da microbiota normal do clon pode dificultar a
interpretao.

Para a cultura de Salmonella e Shigella, utilizado um


meio diferencial e seletivo, como gar MacConkey ou gar
eosina-azul de metileno (EMB, do ingls, eosin-methylene
blue). Esses meios so seletivos porque permitem o crescimento de bacilos gram-negativos, porm inibem vrios organismos gram-positivos. Suas propriedades diferenciais baseiam-se no fato de Salmonella e Shigella no fermentarem a
lactose, ao contrrio de vrios outros bacilos gram-negativos
entricos. Quando so observadas colnias no fermentadoras de lactose, o gar trplice acar ferro (TSI) utilizado
para distinguir Salmonella de Shigella. Algumas espcies de
Proteus assemelham-se a Salmonella em gar TSI; contudo,
podem ser diferenciadas pelo fato de produzirem a enzima
urease, ao contrrio de Salmonella. O organismo adicionalmente identificado como uma espcie de Salmonella ao Shigella com o uso de antissoros especficos para o antgeno O
da parede celular do organismo em um teste de aglutinao.
Esse procedimento geralmente realizado em laboratrios
hospitalares; contudo, a identificao precisa das espcies
realizada em laboratrios da rede pblica de sade.
Campylobacter jejuni cultivado em meios contendo
antibiticos, p. ex., gar de Skirrow, a 42C em atmosfera
contendo 5% de O2 e 10% de CO2. O organismo exibe
bom crescimento nessas condies, diferentemente de vrios outros patgenos intestinais. Embora existam tcnicas
disponveis, as culturas de fezes no so realizadas com frequncia para organismos como Yersinia enterocolitica, Vibrio parahaemolyticus, e E. coli enteropatognicas ou toxignicas. Apesar de sua presena em grande nmero nas fezes,
anaerbios raramente so patgenos no trato intestinal e,
portanto, culturas anaerbias de amostras de fezes so desnecessrias.

Culturas de urina
As culturas de urina so realizadas principalmente diante da suspeita de pielonefrite ou cistite. A causa mais frequente de infeces do trato urinrio corresponde a E. coli.
Outros agentes comuns so Enterobacter, Proteus e Enterococcus faecalis.
Em um indivduo sadio, a urina presente na bexiga estril, porm adquire organismos da microbiota normal medida que atravessa a poro distal da uretra. Para evitar esses
organismos, um espcime do jato intermedirio, eliminado
aps a higiene do orifcio externo, utilizado em culturas de
urina. Em situaes especiais, a aspirao suprapbica ou a
cateterizao podem ser requeridas para a obteno de um
espcime. Pelo fato de a urina corresponder a um bom meio
de cultura, essencial que as culturas sejam realizadas at
uma hora aps a coleta ou armazenadas em um refrigerador
a 4C por, no mximo, 18 horas.
habitualmente aceito que uma contagem bacteriana de pelos menos 100.000/mL deve ser encontrada para
concluir que uma bacteriria significativa encontra-se presente (em indivduos assintomticos). H evidncias de

Microbiologia Mdica e Imunologia

que uma contagem de somente 100/mL seja significativa no caso de pacientes sintomticos. Tal determinao
realizada por meio de culturas quantitativas ou semiquantitativas. Existem vrias tcnicas. (1) Uma ala calibrada,
que comporta 0,001 mL de urina, pode ser utilizada para
semear a cultura. (2) Diluies decimais seriadas podem
ser preparadas, realizando-se a semeadura das amostras das
diluies. (3) Um procedimento de varredura adequado
ao uso no consultrio mdico envolve uma esptula recoberta por gar, a qual mergulhada na urina. Aps a
incubao da esptula, a densidade das colnias comparada a grficos-padro, a fim de obter-se uma estimativa da
concentrao de bactrias.

Culturas do trato genital


As culturas do trato genital so realizadas principalmente
com espcimes coletados de indivduos que apresentam secrees anormais, ou em espcimes dos contatos assintomticos de um indivduo portando uma doena sexualmente
transmitida. Um dos patgenos mais importantes do trato
genital Neisseria gonorrhoeae. O diagnstico laboratorial de
gonorreia realizado pelo exame microscpico de um esfregao submetido colorao de Gram e pela cultura do
organismo.
Os espcimes so obtidos por meio de um swab do
canal uretral (para homens), do crvix (para mulheres) ou
do canal anal (para homens e mulheres). A secreo uretral
peniana frequentemente utilizada. Pelo fato de N. gonorrhoeae ser um organismo muito delicado, o espcime deve
ser inoculado diretamente em placa de gar Thayer-Martin chocolate ou em meio de transporte especial (p. ex.,
Trans-grow).
Diplococos gram-negativos encontrados intracelularmente em neutrfilos em um esfregao de uma secreo
uretral masculina apresentam uma probabilidade superior a
90% de corresponderem a N. gonorrhoeae. Uma vez que os
esfregaos realizados a partir de swabs do endocrvix e canal
anal serem menos confiveis, as culturas so necessrias. A
observao de apenas diplococos extracelulares sugere que
essas neissrias podem ser membros da microbiota normal
e que o paciente pode estar acometido por uretrite no gonocccica.
A uretrite no gonocccica e a cervicite so tambm
infeces extremamente comuns. A causa mais frequente
corresponde a Chlamydia trachomatis, incapaz de crescer em
meios artificiais, devendo ser cultivada em clulas vivas. Com
esse objetivo, so utilizadas culturas de clulas humanas ou a
gema de ovos embrionados. A descoberta de incluses intracitoplasmticas tpicas ao utilizar-se a colorao de Giemsa
ou anticorpos fluorescentes permite o diagnstico. Devido
dificuldade no cultivo de C. trachomatis, atualmente mtodos no bacteriolgicos, como ensaio imunoabsorvente
ligado a enzimas (ELISA) para detectar antgenos clamidiais
em exsudatos ou urina, ou ensaios com sondas de DNA para

75

detectar cidos nucleicos clamidiais, so utilizados com frequncia para o diagnstico de doenas sexualmente transmitidas causadas por esse organismo.
Uma vez que Treponema pallidum, o agente da sfilis,
no pode ser cultivado, o diagnstico realizado por microscopia e sorologia. A presena de espiroquetas mveis, com
caractersticas morfolgicas tpicas, observados por microscopia de campo escuro em fluido oriundo de leso genital
indolor, suficiente para o diagnstico. Os testes sorolgicos enquadram-se em dois grupos: os testes com anticorpos
no treponmicos, como o teste do Veneral Disease Research
Laboratory (VDRL) ou o teste de reagina plasmtica rpida
(RPR, do ingls, rapid plasma reagin), e os testes com anticorpos treponmicos, como o teste de absoro de anticorpos treponmicos fluorescentes (FTA-ABS, do ingls,
fluorescent treponemal antibody-absorption). Esses testes so
descritos na pgina 76.

Culturas de ferimentos e abscessos


Uma grande variedade de organismos est envolvida em
infeces de ferimentos e abscessos. As bactrias mais frequentemente isoladas diferem de acordo com o stio anatmico e os fatores predisponentes. Abscessos no crebro, nos
pulmes e no abdmen so frequentemente causados por
organismos anaerbios, como Bacteroides fragilis, e cocos
gram-positivos, como S. aureus e S. pyogenes. As infeces
de ferimentos traumticos abertos so causadas principalmente por membros da microbiota do solo, como Clostridium perfringens; as infeces de feridas cirrgicas so
usualmente causadas por S. aureus. As infeces no stio de
mordedura de ces ou gatos so comumente decorrentes
de Pasteurella multocida, enquanto as mordeduras humanas envolvem principalmente os organismos anaerbios da
cavidade oral.
Uma vez que os anaerbios esto frequentemente envolvidos nesses tipos de infeco, importante acondicionar
o espcime em tubos de coleta anaerbios e realizar rapidamente seu transporte para o laboratrio. Pelo fato de muitas
dessas infeces serem decorrentes de mltiplos organismos,
incluindo misturas de anaerbios e no anaerbios, importante cultivar o espcime em vrios meios distintos, bem
como em diferentes condies atmosfricas. A colorao de
Gram pode fornecer informaes valiosas quanto gama de
organismos em considerao.

MTODOS IMUNOLGICOS
Os mtodos imunolgicos so descritos em maiores detalhes
no Captulo 64. Contudo, interessante apresentarmos neste momento informaes sobre como as reaes sorolgicas
auxiliam no diagnstico microbiolgico. Existem essencialmente duas abordagens bsicas: (1) utilizao de anticorpos
conhecidos para identificar o micro-organismo e (2) utilizao de antgenos conhecidos para detectar a presena de
anticorpos no soro do paciente.

76

Warren Levinson

Identificao de um organismo utilizando


antissoro conhecido
A. Reao de intumescimento capsular (Quellung)

Vrias bactrias podem ser identificadas diretamente em espcimes clnicos por esta reao, que se baseia na observao
microscpica do intumescimento da cpsula, quando na presena de antissoro homlogo. Antissoros contra os seguintes
organismos encontram-se disponveis: todos os sorotipos de
S. pneumoniae (Omniserum), H. influenzae tipo b e N. meningitidis dos grupos A e C.
B. Teste de aglutinao em lmina

Antissoros podem ser utilizados para identificar Salmonella e


Shigella por meio da aglutinao (agregao) do organismo
desconhecido. Os antissoros dirigidos contra antgenos O
da parede celular de Salmonella e Shigella so comumente
utilizados em laboratrios hospitalares. Antissoros contra
antgenos H flagelares e antgeno Vi capsular de Salmonella
so utilizados em laboratrios da rede de sade pblica com
objetivos epidemiolgicos.

fluorescente, o qual detectado visualmente ao microscpio de luz ultravioleta. Vrios mtodos podem ser utilizados,
como as tcnicas diretas e indiretas (ver Captulo 64).

Identificao de anticorpos sricos utilizando


antgenos conhecidos
A. Teste de aglutinao em lmina ou tubo

Neste teste, diluies seriadas na base dois de uma amostra


do soro do paciente so misturadas a suspenses bacterianas padro. A maior diluio do soro capaz de promover a
aglutinao das bactrias corresponde ao ttulo do anticorpo.
Como ocorre na maioria dos testes que envolvem anticorpos
do paciente, uma elevao de pelo menos quatro vezes no
ttulo entre as amostras precoce e tardia deve ser demonstrada para que se faa o diagnstico. Este teste utilizado
principalmente para auxiliar no diagnstico de febre tifoide, brucelose, tularemia, peste, leptospirose e doenas por
riqutsias.
B. Testes sorolgicos para sfilis

Neste teste, uma enzima de fcil deteco ligada a um anticorpo especfico, o qual utilizado para detectar a presena
do antgeno homlogo. Uma vez que vrias tcnicas foram
desenvolvidas na implementao deste princpio, as etapas
especficas utilizadas no podem ser detalhadas aqui (ver captulo 64). Este teste til para a deteco de uma ampla
variedade de infeces bacterianas, virais e fngicas.

A deteco de anticorpos no soro do paciente frequentemente utilizada no diagnstico de sfilis, uma vez que T.
pallidum no cresce em meios laboratoriais. Existem dois
tipos de testes:
(1) Os testes no treponmicos utilizam uma mistura de
cardiolipina-lectina-colesterol como antgeno e no um antgeno do organismo. A cardiolipina (difosfatidil-glicerol)
um lipdeo extrado do corao bovino normal. A floculao
(agregao) da cardiolipina ocorre na presena de anticorpos
contra T. pallidum. Os testes VDRL e RPR so testes no
treponmicos comumente utilizados como procedimentos
de varredura. No so especficos para a sfilis, contudo so
de baixo custo e de fcil realizao.
(2) Os testes treponmicos utilizam T. pallidum como
antgeno. Os dois testes treponmicos mais amplamente
utilizados so os testes FTA-ABS e MHA-TP (micro-hemaglutinao para Treponema pallidum). No teste FTA-ABS,
a amostra do soro do paciente, previamente absorvida com
treponemas diferentes de T. pallidum para remover anticorpos inespecficos, submetida a uma reao com T. pallidum
no viveis em uma lmina. Em seguida, anticorpos contra
a imunoglobulina G (IgG) humana marcados com fluorescena so utilizados a fim de determinar se o anticorpo
IgG contra T. pallidum est ligado ao organismo. No teste
MHA-TP, a amostra de soro do paciente submetida a uma
reao com eritrcitos de carneiro revestidos com antgenos
de T. pallidum. A hemaglutinao ocorre se houver a presena de anticorpos.

F. Testes com anticorpos fluorescentes

C. Teste da aglutinina fria

Uma variedade de bactrias pode ser identificada pela exposio a um anticorpo conhecido marcado com um corante

Pacientes com infeces por Mycoplasma pneumoniae desenvolvem anticorpos autoimunes que aglutinam hem-

C. Teste de aglutinao de ltex

Esferas de ltex revestidas com anticorpos especficos sofrem


aglutinao na presena de bactrias ou antgenos homlogos. Este teste utilizado para determinar a presena do
antgeno capsular de H. influenzae, N. meningitidis, vrias
espcies de estreptococos e da levedura C. neoformans.
D. Teste de contraimunoeletroforese

Neste teste, o antgeno bacteriano desconhecido e um anticorpo especfico conhecido deslocam-se um em direo
ao outro em um campo eltrico. Se os dois forem homlogos, forma-se um precipitado no interior da matriz de gar.
Uma vez que os anticorpos so carregados positivamente
no pH empregado no teste, apenas antgenos carregados
negativamente, geralmente polissacardeos capsulares, podem ser avaliados. O teste pode ser utilizado para detectar
a presena de antgenos capsulares de H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae e estreptococos do grupo B no
liquor.
E. Ensaio imunoabsorvente ligado a enzimas

Microbiologia Mdica e Imunologia

cias humanas no frio (4C), porm no a 37C. Esses


anticorpos ocorrem em certas doenas distintas das infeces por Mycoplasma; assim, podem ocorrer resultados
falso-positivos.

MTODOS BASEADOS EM CIDOS NUCLEICOS


Existem trs tipos de testes baseados em cidos nucleicos utilizados no diagnstico de doenas bacterianas: testes de amplificao do cido nucleico, sondas de cido nucleico e anlise da sequncia do cido nucleico. Os testes baseados em
cidos nucleicos so altamente especficos, bastante sensveis
(especialmente os testes de amplificao) e mais rpidos que
o cultivo do organismo. Esses testes so especialmente teis
para bactrias de difcil cultivo, como espcies de Chlamydia
e Mycobacterium.
Os testes de amplificao de cido nucleico utilizam a
PCR (reao de polimerizao em cadeia) ou outro processo
de amplificao para aumentar o nmero de molculas de
DNA ou RNA especficos da bactria, de modo que a sen-

77

sibilidade do teste significativamente mais alta que aquela


dos testes que no envolvem a amplificao. Muitas bactrias
podem ser identificadas com o uso desses testes, mas eles so
especialmente teis na deteco de Chlamydia trachomatis e
Neisseria gonorrhoeae em amostras de urina, em clnicas de
DSTs.
Os testes que utilizam sondas de cido nucleico tm
como finalidade detectar o DNA ou RNA bacterianos diretamente (sem amplificao), empregando uma sonda de
DNA ou RNA marcada que se hibridizar especificamente
com o cido nucleico bacteriano. Esses testes so de realizao mais simples que os testes de amplificao, porm so
menos sensveis.
A anlise da sequncia do cido nucleico utilizada para
identificar as bactrias com base na sequncia do RNA ribossomal do organismo. Um organismo nunca antes cultivado, Tropheryma whippelii, foi identificado com o uso dessa
abordagem.

CONCEITOS-CHAVE
O diagnstico laboratorial de doenas infecciosas inclui testes
bacteriolgicos, imunolgicos (sorolgicos) e moleculares (baseados em cidos nucleicos).

Testes bacteriolgicos
Os testes bacteriolgicos so tipicamente iniciados pela colorao do espcime do paciente e pela observao do organismo
ao microscpio. Em seguida, realiza-se a cultura do organismo,
tipicamente em gar sangue, e, em seguida, so realizados vrios
testes para identificar o organismo causal. A obteno de uma
cultura pura das bactrias essencial para um diagnstico preciso.
As hemoculturas so teis nos casos de spsis e outras doenas
onde o organismo frequentemente encontrado na corrente sangunea, como endocardite, meningite, pneumonia e osteomielite.
As culturas de garganta so bastante teis no diagnstico de
faringite causada por Streptococcus pyogenes (faringite estreptocccica), entretanto so tambm utilizadas no diagnstico de
difteria, faringite gonocccica, e monilase causada pela levedura
Candida albicans.
As culturas de escarro so utilizadas principalmente para diagnosticar a causa de pneumonias, mas tambm so utilizadas em
casos suspeitos de tuberculose.
As culturas de liquor so bastante teis em casos suspeitos de
meningite. Essas culturas geralmente so negativas nos casos de
encefalite, abscessos cerebrais e empiema subdural.
As culturas de fezes so teis principalmente diante da queixa de
diarreia sanguinolenta (disenteria, enterocolite), em vez de diarreia aquosa, frequentemente causada por enterotoxinas ou vrus.

As culturas de urina so utilizadas para determinar a causa de


pielonefrite ou cistite.
As culturas do trato genital so utilizadas mais frequentemente
para o diagnstico de gonorreia e cancroide. O cultivo de Chlamydia trachomatis difcil, de modo que mtodos no bacteriolgicos, como ELISA e sondas de DNA, so atualmente utilizados com
maior frequncia que as culturas. O agente da sfilis ainda no foi
cultivado, portanto o diagnstico realizado sorologicamente.
Ferimentos e abscessos podem ser causados por uma grande variedade de organismos. As culturas devem ser incubadas tanto na
presena como na ausncia de oxignio, uma vez que anaerbios
frequentemente esto envolvidos.

Testes imunolgicos (sorolgicos)


Os testes imunolgicos (sorolgicos) podem determinar se anticorpos esto presentes no soro do paciente, assim como detectar os
antgenos do organismo em tecidos ou fluidos corporais.
Nestes testes, os antgenos do organismo causal podem ser
detectados pelo uso de anticorpos especficos, frequentemente
marcados com um corante, tal como a fluorescena (testes com
anticorpos fluorescentes). A presena do anticorpo no soro do
paciente pode ser detectada utilizando-se antgenos derivados
do organismo. Em alguns testes, o soro do paciente contm anticorpos que reagem com um antgeno no derivado do organismo
causal, como o teste VDRL, onde a cardiolipina de corao bovino
reage com anticorpos presentes no soro de pacientes apresentando sfilis.

78

Warren Levinson

Em muitos testes nos quais so detectados anticorpos no soro do


paciente, coleta-se uma amostra do soro na fase aguda e na fase
de convalescncia, e um aumento de pelos menos quatro vezes
no ttulo entre a amostra da fase aguda e de convalescncia deve
ser observado para realizar-se um diagnstico. A razo desses
critrios serem utilizados que a presena de anticorpos em uma

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

nica amostra poderia ser decorrente de uma infeco anterior,


portanto um aumento significativo (quatro vezes ou mais) no ttulo
utilizado para indicar a existncia de uma infeco em curso.
O anticorpo IgM tambm pode ser utilizado como indicador de
infeco em curso.

Frmacos Antimicrobianos: Mecanismo de Ao

O conceito mais importante que fundamenta a terapia antimicrobiana corresponde toxicidade seletiva, isto , a inibio seletiva do crescimento do micro-organismo sem danos
ao hospedeiro. A toxicidade seletiva obtida explorando-se
as diferenas entre o metabolismo e estrutura do micro-organismo e as caractersticas correspondentes das clulas
humanas. Por exemplo, as penicilinas e cefalosporinas so
agentes antibacterianos eficazes porque impedem a sntese
de peptideoglicano, inibindo, assim, o crescimento das clulas bacterianas, mas no das clulas humanas.
Existem quatro stios principais na clula bacteriana que
a diferem o suficiente da clula humana, de modo que podem atuar como a base da ao de frmacos clinicamente
efetivos: parede celular, ribossomos, cidos nucleicos e membrana celular (Tabela 10-1).
Existem muito mais frmacos antibacterianos que frmacos antivirais. Isso uma consequncia da dificuldade
de desenvolver-se um frmaco capaz de inibir seletivamente a replicao viral. Pelo fato dos vrus utilizarem muitas
das funes celulares normais do hospedeiro em seu crescimento, no simples desenvolver um frmaco que iniba
especificamente as funes virais, sem causar danos clula
hospedeira.
Antibiticos de amplo espectro so ativos contra vrios tipos de micro-organismos; por exemplo, as tetraciclinas
so ativas contra diversos bacilos gram-negativos, clamdias,
micoplasmas e riqutsias. Os antibiticos de pequeno espectro so ativos contra um ou poucos tipos; por exemplo, a
vancomicina utilizada principalmente contra certos cocos
gram-positivos, isto , estafilococos e enterococos.
Os frmacos antifngicos esto includos neste captulo
porque exibem stios de ao nicos similares, como paredes
celulares, membranas celulares e sntese de cidos nucleicos. Informaes adicionais sobre frmacos antifngicos so
apresentadas no Captulo 47.

10

ATIVIDADE BACTERICIDA E
BACTERIOSTTICA
Em algumas situaes clnicas, essencial utilizar-se um
frmaco bactericida em vez de bacteriosttico. Um frmaco bactericida mata as bactrias, enquanto um frmaco
bacteriosttico inibe seu crescimento, mas no causa
sua morte. As caractersticas marcantes do comportamento dos frmacos bacteriostticos so: (1) as bactrias podem voltar a crescer quando o frmaco retirada, e (2) os
mecanismos de defesa do hospedeiro, como a fagocitose,
so necessrios para matar as bactrias. Os frmacos bactericidas so particularmente teis em determinadas infeces, como, por exemplo, aquelas que representam risco
imediato vida, aquelas em pacientes cuja contagem de
leuccitos polimorfonucleares esteja abaixo de 500/l, e,
na endocardite, onde a fagocitose encontra-se limitada pela
rede fibrinosa das vegetaes e os frmacos bacteriostticos
no promovem a cura.

MECANISMOS DE AO
INIBIO DA SNTESE DA PAREDE CELULAR
1. Inibio da sntese da parede celular bacteriana

Penicilinas
As penicilinas (e cefalosporinas) atuam inibindo as transpeptidases, enzimas que catalisam a etapa final das ligaes
cruzadas durante a sntese de peptideoglicano (ver Figura
2-5). Por exemplo, em Staphylococcus aureus, a transpeptidao ocorre entre o grupo amino na extremidade da ligao cruzada de pentaglicina e o grupo carboxiterminal da
D-alanina da cadeia lateral do tetrapeptdeo. Uma vez que a

80

Warren Levinson

Tabela 10-1

Mecanismo de ao de importantes frmacos antibacterianos e antifngicas


Mecanismo de ao

Frmacos

Inibio da sntese da parede celular


1. Atividade antibacteriana
Inibio das ligaes cruzadas (transpeptidao) do peptideoglicano

Penicilinas, cefalosporinas, imipenem, aztreonam, vancomicina

Inibio de outras etapas da sntese de peptideoglicano

Cicloserina, bacitracina

2. Atividade antifngica
Inibio da sntese de -glicano

Caspofungina

Inibio da sntese proteica


Ao sobre a subunidade ribossomal 50S

Cloranfenicol, eritromicina, clindamicina, linezolide

Ao sobre a subunidade ribossomal 30S

Tetraciclinas e aminoglicosdeos

Inibio da sntese de cido nucleico


Inibio da sntese de nucleotdeos

Sulfonamidas, trimetoprim

Inibio da sntese de DNA

Quinolonas

Inibio da sntese de mRNA

Rifampina

Alterao da funo da membrana celular


Atividade antibacteriana

Polimixina, daptomicina

Atividade antifngica

Anfotericina B, nistatina, cetoconazol

Outros mecanismos de ao
1. Atividade antibacteriana

Isoniazida, metronidazol, etambutol, pirazinamida

2. Atividade antifngica

Griseofulvina, pentamidina

estereoqumica da penicilina similar quela de um dipeptdeo, D-alanil-D-alanina, a penicilina pode ligar-se ao stio
ativo da transpeptidase e inibir sua atividade.
Dois fatores adicionais esto envolvidos na ao da penicilina.
(1) O primeiro o fato da penicilina ligar-se a uma variedade de receptores da membrana celular e parede celular
bacterianas, denominados protenas de ligao penicilina
(PBPs, do ingls, penicillin-binding proteins). Algumas PBPs
so transpeptidases; a funo de outras desconhecida. As
alteraes nas PBPs so responsveis, em parte, por um organismo tornar-se resistente penicilina.
(2) O segundo fator o fato de enzimas autolticas,
denominadas murena hidrolases (murena um sinnimo
de peptideoglicano), serem ativadas em clulas tratadas com
penicilina, degradando o peptideoglicano. Algumas bactrias, por exemplo, linhagens de S. aureus, so tolerantes
ao da penicilina, por essas enzimas autolticas no serem
ativadas. Um organismo tolerante inibido, mas no morto,
por um frmaco usualmente bactericida, como a penicilina
(ver pgina 97).
Clulas tratadas com penicilina morrem por ruptura
resultante do influxo de gua para o interior da clula bacteriana, de alta presso osmtica. Quando a presso osmtica
do meio aumentada em cerca de trs vezes, pela adio de
quantidade suficiente de KCl, por exemplo, a ruptura no
ocorre e o organismo pode sobreviver na forma de um pro-

toplasto. A exposio da clula bacteriana lisozima, presente nas lgrimas humanas, resulta na degradao do peptideoglicano e ruptura osmtica similar quela causada pela
penicilina.
A penicilina bactericida, entretanto mata as clulas
apenas quando as clulas se encontram em fase de crescimento. Durante o crescimento celular, h a sntese de novo
peptideoglicano e ocorre a transpeptidao. No entanto,
em clulas que no se encontram em crescimento, no so
requeridas novas ligaes cruzadas e a penicilina mostra-se
inativa. Desse modo, as penicilinas so mais ativas durante a fase log do crescimento das clulas bacterianas do que
durante a fase estacionria (ver, no Captulo 3, o ciclo de
crescimento da clula bacteriana).
As penicilinas (e cefalosporinas) so denominados
frmacos -lactmicos devido importncia do anel
-lactmico (Figura 10-1). Uma estrutura intacta do anel
essencial atividade antibacteriana; a clivagem do anel por
penicilinases (-lactamases) inativa o frmaco. O composto de ocorrncia natural mais importante corresponde
benzilpenicilina (penicilina G), a qual composta pelo
ncleo de cido 6-aminopenicilnico, presente em todas
as penicilinas, e de uma cadeia lateral benzil (ver Figura
10-1). A penicilina G encontra-se disponvel em trs formas principais:
(1) Penicilina G aquosa, a qual metabolizada mais rapidamente;

Microbiologia Mdica e Imunologia

81

Stio da hidrlise cida


H
R

N
c

S
CH

CH

CH3

CH

COOH

b
C

CH3

O
R

CH

C
Stio de ao da penicilinase
(clivagem do anel -lactmico)

A. cido 6-aminopenicilnico

B. penicilina G (benzilpenicilina)

R
C

OC2H5
C. Nafcilina (etoxinaftamidopenicilina)

Figura 10-1 Penicilinas. A: O ncleo de cido 6-aminopenicilnico composto por um anel tiazolidina (a), um anel -lactmico (b),
e um grupo amino (c). Os stios de inativao pelos cidos gstricos e pela penicilinase esto indicados. B: O grupo benzil, que forma a
benzilpenicilina (penicilina G) quando ligado em R. C: O grande anel aromtico substituinte que forma a nafcilina, penicilina resistente
-lactamase, quando ligado em R. O grande anel bloqueia o acesso da -lactamase ao anel -lactmico.

(2) Penicilina G procana, onde a penicilina G conjugada procana. Essa forma metabolizada mais lentamente,
assim como menos dolorosa quando injetada por via intramuscular, uma vez que a procana atua como anestsico;
(3) Penicilina G benzatina, onde a penicilina G conjugada benzatina. Essa forma metabolizada de forma muito lenta, sendo frequentemente denominada preparao de
depsito.
A benzilpenicilina um dos antibiticos mais eficazes e
mais amplamente utilizados. Entretanto, ela exibe quatro desvantagens, trs das quais foram superadas com sucesso pela
modificao qumica da cadeia lateral. As trs desvantagens
so (1) eficcia limitada contra vrios bacilos gram-negativos;
(2) hidrlise pelos cidos gstricos, de modo que no pode
ser administrada oralmente; e (3) inativao por -lactamases.
A quarta desvantagem, comum a todas as penicilinas e que
ainda no foi superada, a hipersensibilidade, especialmente
anafilaxia, observada em alguns receptores do frmaco.
A eficcia das penicilinas contra bacilos gram-negativos
foi aumentada por meio de uma srie de modificaes qumicas na cadeia lateral (Tabela 10-2). Pode-se observar que
a ampicilina e a amoxicilina exibem atividade contra vrios
bacilos gram-negativos, que penicilinas anteriores no apresentam. Contudo, esses frmacos no so teis contra Pseudomonas aeruginosa e Klebsiella pneumoniae. Desse modo,
outras penicilinas foram introduzidas. Em termos gerais,
medida que a atividade contra bactrias gram-negativas aumenta, a atividade contra bactrias gram-positivas diminui.

A segunda importante desvantagem hidrlise cida no


estmago tambm foi minimizada, por meio de modificaes da cadeia lateral. O stio da hidrlise cida consiste
na ligao amida entre a cadeia lateral e o ncleo de cido
penicilnico (ver Figura 10-1). Modificaes sutis da cadeia
lateral naquela regio, como a adio de um oxignio (produzindo penicilina V) ou um grupo amino (para produzir
ampicilina), impedem a hidrlise, permitindo a administrao oral do frmaco.
A inativao da penicilina G pelas -lactamases outra desvantagem importante, especialmente no tratamento de infeces por S. aureus. O acesso da enzima ao anel
-lactmico bloqueado modificando-se a cadeia lateral pela
a adio de grandes anis aromticos contendo grupos metil ou etil (meticilina, oxacilina, nafcilina, etc. Figura 10-1).
Outra defesa contra as -lactamases consiste em inibidores
como o cido clavulnico e sulbactam. Esses inibidores so
anlogos estruturais da penicilina que exibem pouca atividade antibacteriana, mas ligam-se fortemente s -lactamases
e, dessa forma, protegem a penicilina. Combinaes como
amoxicilina e cido clavulnico (Augmentin), apresentam
uso clnico. Algumas bactrias resistentes a essas combinaes foram isoladas a partir de espcimes de pacientes.
As penicilinas geralmente so atxicas em nveis clinicamente eficazes. A principal desvantagem desses compostos
a hipersensibilidade, que ocorre em cerca de 1-10% dos pacientes. As reaes de hipersensibilidade incluem anafilaxia,
erupes cutneas, anemia hemoltica, nefrite e febre indu-

82

Warren Levinson

Tabela 10-2

Atividade de penicilinas selecionadas


Principais organismos1

Frmaco
Penicilina G

Cocos gram-positivos, bacilos gram-positivos, Neisseria, espiroquetas como Treponema pallidum, e diversos
anaerbios (exceto Bacteroides fragilis), porm nenhum dos bacilos gram-negativos listados a seguir

Ampicilina ou amoxicilina

Certos bacilos gram-negativos, como Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus, Salmonella e Shigella,
mas no Pseudomonas aeruginosa

Carbenicilina ou ticarcilina

P. aeruginosa, especialmente quando utilizada em combinao sinergstica com um aminoglicosdeo

Piperacilina

Similar carbenicilina, porm com maior atividade contra P. aeruginosa e Klebsiella pneumoniae

Nafcilina ou dicloxacilina

Staphylococcus aureus produtores de penicilinase

O espectro de ao encontra-se intencionalmente incompleto. Este foi simplificado para o aluno iniciante, a fim de ilustrar a cobertura expandida dos organismos
gram-negativos com sucessivas geraes e no aborda todos os usos clnicos possveis.

zida por frmacos. A anafilaxia, a complicao mais grave,


ocorre em 0,5% dos pacientes. O bito decorrente de anafilaxia observado em 0,002% (1:50.000) dos pacientes.

Cefalosporinas
As cefalosporinas so frmacos -lactmicos que atuam da
mesma maneira que as penicilinas; isto , so agentes bactericidas que inibem as ligaes cruzadas do peptideoglicano.
As estruturas, no entanto, so diferentes: as cefalosporinas
apresentam um anel de seis membros adjacente ao anel
-lactmico e so substitudas em duas regies no ncleo de
cido 7-aminocefalospornico (Figura 10-2), enquanto as
penicilinas apresentam um anel de 5 membros e so substitudas somente em uma regio.
As cefalosporinas de primeira gerao so ativas principalmente contra cocos gram-positivos. De forma similar s
penicilinas, novas cefalosporinas foram sintetizadas, tendo
como objetivo de expandir a atividade contra bacilos gram-negativos. Essas novas cefalosporinas foram classificadas em
segunda, terceira e quarta gerao, com cada gerao exibindo atividade expandida contra certos bacilos gram-negativos.
As cefalosporinas so eficazes contra uma ampla gama de organismos, e geralmente so bem toleradas, produzindo me-

R1 C
O

NH

CH2

N
O

R2

R1

R2
O

Cefalotina

Carbapenem
Carbapenens so frmacos -lactmicos, estruturalmente
distintos das penicilinas e cefalosporinas. Por exemplo, imipenem (N-formimidoiltienamicina), o carbapenem atualmente em uso, apresenta um grupo metileno no anel em
substituio ao enxofre (Figura 10-3). O imipenem possui
o maior espectro de ao dentre os frmacos -lactmicos.
Apresenta excelente atividade bactericida contra diversas
bactrias gram-positivas, gram-negativas e anaerbias. Este
eficaz contra a maioria dos cocos gram-positivos, por
exemplo, estreptococos e estafilococos, a maioria dos cocos gram-negativos, por exemplo, Neisseria, diversos bacilos
gram-negativos, por exemplo, Pseudomonas, Haemophilus e
membros da famlia Enterobacteriaceae, como E. coli; e vrios anaerbios, por exemplo, Bacteroides e Clostridium. Este
frmaco prescrito em combinao com a cilastatina, que
um inibidor da desidropeptidase, uma enzima renal que
inativa o imipenem. O imipenem no inativado pela maioria das -lactamases. Outros dois carbapenens, ertapenem e
meropenem, encontram-se disponveis.

Monobactmicos

COOH

CH2

nos reaes de hipersensibilidade que as penicilinas. Apesar


da semelhana estrutural, um paciente alrgico penicilina
apresenta somente 10% de possibilidade de ser hipersensvel tambm s cefalosporinas. A maioria das cefalosporinas
produto de bolores do gnero Cephalosporium; algumas,
como as cefoxitina, so produzidas pelo actinomiceto Streptomyces.

C
CH3

Figura 10-2 Cefalosporinas. A: O ncleo de cido 7-aminocefalospornico. B: Os dois grupos R do frmaco cefalotina.

Os monobactmicos so tambm frmacos -lactmicos, estruturalmente distintas das penicilinas e cefalosporinas. Os


monobactmicos caracterizam-se por um anel -lactmico
sem estrutura adjacente em anel contendo enxofre; isto ,
so monocclicos (Figura 10-3). O aztreonam, atualmente
o monobactmico de maior utilidade, exibe excelente atividade contra vrios bacilos gram-negativos, como Enterobacteriaceae e Pseudomonas, porm inativo contra bactrias gram-positivas e anaerbias. resistente maioria das
-lactamases e extremamente til em pacientes hipersensveis penicilina, pois no h reao cruzada.

Microbiologia Mdica e Imunologia

83

CH3
OH

N
S
N

NH
NHC
H

N
H2N

COOH

CH3
CONH

CH3

S
N
O

COOH

SO3

Figura 10-3 A: Imipenem. B: Aztreonam.

Vancomicina
A vancomicina um glicopeptdeo que inibe a sntese da
parede celular ao bloquear a transpeptidao, porm por
um mecanismo diferente daquele dos frmacos -lactmicos.
A vancomicina liga-se diretamente poro D-alanil-D-alanina do pentapeptdeo, bloqueando a ligao da transpeptidase, enquanto os frmacos -lactmicos ligam-se prpria
transpeptidase. A vancomicina tambm inibe uma segunda
enzima, a transglicosilase bacteriana, que tambm atua na
sntese de peptideoglicano, contudo a inibio desta parece
ser menos importante que a inibio da transpeptidase.
A vancomicina um agente bactericida efetivo contra
algumas bactrias gram-positivas. Sua utilizao mais importante est no tratamento de infeces por linhagens de S.
aureus resistentes s penicilinas penicilinase-resistentes, como
a nafcilina. Observe que a vancomicina no um frmaco
-lactmico e, portanto, no degradada pela -lactamase.
A vancomicina tambm utilizada no tratamento de infeces causadas por Staphylococcus epidermidis e enterococos.
Linhagens de S. aureus, S. epidermidis e enterococos com resistncia parcial ou total vancomicina foram recuperadas
de pacientes.

Cicloserina e bacitracina
A cicloserina um anlogo estrutural da D-alanina, que
inibe a sntese do dipeptdeo D-alanil-D-alanina da parede
celular. utilizada como um frmaco de segunda linha no
tratamento da tuberculose. A bacitracina um antibitico
polipeptdico cclico que impede a desfosforilao do fosfolipdeo que transporta a subunidade do peptideoglicano
atravs da membrana celular. Isso bloqueia a regenerao
do carreador lipdico e inibe a sntese da parede celular. A
bacitracina um frmaco bactericida til no tratamento de
infeces cutneas superficiais, entretanto excessivamente
txica para uso sistmico.
2. Inibio da sntese da parede celular fngica

Equinocandinas, como caspofungina (Cancidas) e micafungina (Mycamine), so lipopeptdeos que bloqueiam a sntese
da parede celular fngica por inibirem a enzima que sintetiza

o -glicano. O -glicano um polissacardeo composto por


cadeias longas de D-glicose, componente essencial de determinados patgenos fngicos de importncia mdica.
A caspofungina inibe o crescimento de Aspergillus e
Candida, mas no de Cryptococcus ou Mucor. A caspofungina utilizada no tratamento de candidase disseminada,
assim como no tratamento de aspergilose invasiva que no
responde anfotericina B. A micafungina aprovada para
o tratamento de candidase esofgica e na profilaxia de infeces invasivas por Candida em pacientes submetidos a
transplante de medula ssea. Em 2006, a anidulafungina foi
aprovada para o tratamento de candidase esofgica e outras
infeces graves por Candida.

INIBIO DA SNTESE PROTEICA


Diversos frmacos inibem a sntese proteica de bactrias, sem
interferir significativamente na sntese proteica das clulas
humanas. Essa seletividade decorrente das diferenas entre
as protenas ribossomais, RNAs e enzimas associadas bacterianas e humanas. As bactrias apresentam ribossomos 70S,1
com as subunidades 50S e 30S, enquanto as clulas humanas
exibem ribossomos 80S, com subunidades 60S e 40S.
Cloranfenicol, eritromicina, clindamicina e linezolide
atuam sobre a subunidade 50S, enquanto as tetraciclinas e
aminoglicosdeos atuam sobre a subunidade 30S. Um resumo dos mecanismos de ao desses frmacos apresentado
na Tabela 10-3, e um resumo de sua atividade de utilidade
clnica apresentado na Tabela 10-4.
1. Frmacos que atuam sobre a subunidade 30S

Aminoglicosdeos
Os aminoglicosdeos so frmacos bactericidas especialmente
teis contra vrios bacilos gram-negativos. Certos aminoglicosdeos so utilizados contra outros organismos. A estreptomicina, por exemplo, utilizada na terapia multifrmacos
da tuberculose, e a gentamicina utilizada em combinao
1

S refere-se a unidades Svedberg, uma medida da velocidade de sedimentao em um gradiente de densidade. A velocidade de sedimentao proporcional massa da partcula.

84

Warren Levinson

Tabela 10-3

Mecanismos de ao de antibiticos que inibem a sntese proteica

Antibitico

Subunidade ribossomal

Mecanismo de ao

Bactericida ou bacteriosttico

Aminoglicosdeos

30S

Bloqueia o funcionamento do complexo de iniciao


e provoca a leitura incorreta do mRNA

Bactericida

Tetraciclinas

30S

Bloqueia a ligao do tRNA ao ribossomo

Bacteriosttico

Cloranfenicol

50S

Bloqueia a peptidiltransferase

Ambos

Eritromicina

50S

Bloqueia a translocao

Principalmente bacteriosttico

Clindamicina

50S

Bloqueia a formao da ligao peptdica

Principalmente bacteriosttico

Linezolide

50S

Bloqueia a etapa inicial da formao do ribossomo

Ambos

Telitromicina

50S

Idntico a outros macroldeos, p. ex., eritromicina

Ambos1

Estreptograminas

50S

Causa liberao prematura da cadeia peptdica

Ambos1

Podem ser bactericidas ou bacteriostticos dependendo do organismo.

com a penicilina G contra enterococos. Os aminoglicosdeos


so assim denominados devido ao componente aminoacar
da molcula, o qual conectado por uma ligao glicosdica
a outros derivados de acar (Figura 10-4).
Os dois importantes mecanismos de ao de aminoglicosdeos foram mais bem documentados em relao estreptomicina; outros aminoglicosdeos provavelmente atuam de
forma similar. Tanto a inibio do complexo de iniciao
como a leitura incorreta do RNA mensageiro (mRNA)
Tabela 10-4

ocorrem; o primeiro processo provavelmente mais importante para a atividade bactericida do frmaco. Um complexo
de iniciao composto por uma subunidade 30S tratada com
estreptomicina, uma subunidade 50S e um mRNA no atuar isto , no sero formadas ligaes peptdicas, nem polissomos, resultando em um monossomo de estreptomicina
congelado. A leitura incorreta da trinca do cdon do mRNA,
de modo que o aminocido incorreto inserido na protena,
tambm ocorre em bactrias tratadas com estreptomicina.

Espectro de ao de antibiticos que inibem a sntese proteica

Antibitico

Atividade clinicamente til

Comentrios

Aminoglicosdeos
Estreptomicina

Tuberculose, tularemia, peste, brucelose

Ototxica e nefrotxica.

Gentamicina e
tobramicina

Vrias infeces por bacilos gram-negativos, incluindo Pseudomonas aeruginosa

Aminoglicosdeos mais amplamente utilizados.

Amicacina

A mesma da gentamicina e tobramicina

Eficaz contra alguns organismos resistentes


gentamicina e tobramicina.

Neomicina

Preparao pr-operatria do intestino

Muito txica para uso sistmico; uso oral, desde


que no absorvida.

Tetraciclinas

Infeces por riqutsias e clamdias, Mycoplasma pneumoniae

No devem ser administradas durante a gravidez,


nem em crianas.

Cloranfenicol

Meningite por Haemophilus influenzae, febre tifoide, infeces


anaerbias (especialmente por Bacteroides fragilis)

A toxicidade para a medula ssea limita o uso a


infeces severas.

Eritromicina

Pneumonia causada por Mycoplasma e Legionella, infeces por


cocos gram-positivos em pacientes alrgicos penicilina

Geralmente bem tolerada, porm pode provocar


diarreia.

Clindamicina

Anaerbios, como Clostridium perfringens e Bacteroides fragilis

Colite pseudomembranosa um importante


efeito colateral.

Linezolide

Enterococos resistentes vancomicina, Staphylococcus aureus e


Staphylococcus epidermidis resistentes meticilina, e pneumococos resistentes penicilina

Geralmente bem tolerado.

Telitromicina

Pneumonias adquiridas na comunidade causadas por vrias


bactrias, incluindo Steptococcus pneumoniae resistentes a
mltiplos frmacos

Muitas bactrias resistentes a outros macroldeos


so suscetveis telitromicina.

Estreptograminas

Bacteriemia causada por Enterococcus faecium resistentes vancomicina

Sem resistncia cruzada entre estreptograminas e


outros frmacos inibidoras da sntese proteica.

Microbiologia Mdica e Imunologia

R1
HC

NCR2
O

NH2
NH2
OH

O
NH2
O

HO

NHCH3
H3C
OH

Figura 10-4 Aminoglicosdeos. Os aminoglicosdeos consistem em amino acares unidos por uma ligao glicosdica.
apresentada a estrutura da gentamicina.

O stio da ao na subunidade 30S inclui uma protena ribossomal e o RNA ribossomal (rRNA). Como resultado da
inibio da iniciao e de leitura incorreta, ocorrem danos
membrana e morte bacteriana. (Em 1993, outro possvel
mecanismo de ao foi descrito, isto , os aminoglicosdeos
inibem o auto-splicing do rRNA mediado pela ribozima.)
Os aminoglicosdeos apresentam certas limitaes quanto ao uso. (1) Tm efeito txico sobre os rins e pores auditiva e vestibular do oitavo nervo craniano. Para evitar a toxicidade, os nveis do frmaco no soro, e de nitrognio ureico
e creatinina sanguneos devem ser medidos. (2) So pouco
absorvidos a partir do trato gastrintestinal e no podem ser
administrados oralmente. (3) Exibem pequena penetrao
no liquor e devem ser administrados intratecalmente no tratamento da meningite. (4) So ineficazes contra anaerbios,
uma vez que seu transporte para o interior da clula bacteriana requer oxignio.

Tetraciclinas
As tetraciclinas constituem uma famlia de antibiticos com
atividade bacteriosttica contra uma variedade de bactrias
gram-positivas e gram-negativas, micoplasmas, clamdias e
riqutsias. Inibem a sntese proteica ligando-se subunidade ribossomal 30S e bloqueando a entrada do aminoacil
RNA de transferncia (tRNA) no stio aceptor do ribossomo. No entanto, a ao seletiva da tetraciclina sobre as
bactrias no ocorre em nvel ribossomal, uma vez que, in
vitro, a tetraciclina inibe igualmente a sntese proteica em
ribossomos purificados de clulas tanto bacterianas quanto
humanas. Sua seletividade baseia-se em sua captao significativamente aumentada em clulas bacterianas suscetveis
em comparao s clulas humanas.
As tetraciclinas, conforme a denominao indica, possuem quatro anis cclicos com diferentes substituintes nos

85

trs grupos R (Figura 10-5). As vrias tetraciclinas (p. ex.,


doxiciclina, minociclina, oxitetraciclina) exibem atividade
antimicrobiana similar, porm propriedades farmacolgicas
distintas. Em geral, as tetraciclinas apresentam baixa toxicidade, contudo esto associadas a dois importantes efeitos colaterais. Um consiste na supresso da microbiota normal do
trato intestinal, podendo levar diarreia e crescimento abundante de bactrias e fungos resistentes ao frmaco. O outro
consiste na formao de manchas marrons na dentio de
fetos e crianas de pouca idade, como resultado da deposio
do frmaco nos dentes em desenvolvimento; as tetraciclinas
so fortes quelantes de clcio. Por essa razo, a tetraciclina
contraindicada para mulheres grvidas e crianas com idade
abaixo de 8 anos.
2. Frmacos que atuam sobre a subunidade 50S

Cloranfenicol
O cloranfenicol ativo contra uma ampla gama de organismos, incluindo bactrias gram-positivas e gram-negativas
(inclusive anaerbias). Tem efeito bacteriosttico contra
certos organismos como Salmonella typhi, entretanto exibe
atividade bactericida contra os trs importantes organismos
capsulados que causam meningite: Haemophilus influenzae,
Steptococcus pneumoniae e Neisseria meningitidis.
O cloranfenicol inibe a sntese proteica ligando-se
subunidade ribossomal 50S e bloqueando a ao da peptidiltransferase, o que impede a sntese de novas ligaes
peptdicas. O frmaco inibe seletivamente a sntese proteica
bacteriana, uma vez que se liga ao stio cataltico da transferase na subunidade ribossomal 50S bacteriana, mas no
da transferase da subunidade ribossomal 60S humana. O
cloranfenicol inibe a sntese proteica nas mitocndrias das
clulas humanas em certo grau, uma vez que as mitocndrias
apresentam uma subunidade 50S (acredita-se que as mitocndrias evoluram a partir de bactrias). Essa inibio pode
ser responsvel pela toxicidade dose-dependente do cloranfenicol em relao medula ssea (discutida posteriormente).
O cloranfenicol uma molcula comparativamente
simples, com um ncleo de nitrobenzeno (Figura 10-6).
O prprio nitrobenzeno um depressor da medula ssea,
portanto a poro nitrobenzeno da molcula pode estar

OH

OH

O
OH

O
C
OH

R1

O H
H

R2 H

NH2

N(CH3)2

Figura 10-5 Estrutura da tetraciclina. A estrutura em quatro


anis est ilustrada com seus trs stios R. A clortetraciclina, por
exemplo, apresenta R = Cl, R1 = CH3, e R2 = H.

86

Warren Levinson

Clindamicina
OH CH2 OH O
O2N

CHCl2

Figura 10-6 Cloranfenicol.

envolvida nos problemas hematolgicos relatados em relao a esse frmaco. O principal efeito colateral do cloranfenicol consiste na toxicidade para a medula ssea, com dois
tipos. Um consiste na supresso dose-dependente, que tem
maior probabilidade de ocorrer em pacientes que recebem
doses elevadas por longos perodos, sendo reversvel quando a administrao do frmaco interrompida. O outro
tipo consiste na anemia aplstica, causada por uma reao
idiossincrtica ao frmaco. Essa reao no dose-dependente, podendo ocorrer semanas aps a interrupo na administrao do frmaco e no reversvel. Felizmente, essa
reao rara, ocorrendo em cerca de 1:30.000 pacientes.
Uma manifestao txica especfica do cloranfenicol a
sndrome do beb cinza, na qual a pele da criana apresenta colorao cinza, ocorrendo vmitos e choque. Isso decorre
da atividade reduzida da glucuronil transferase em crianas,
resultando na concentrao txica de cloranfenicol. A glucuronil transferase a enzima responsvel pela destoxificao
do cloranfenicol.

Eritromicina
A eritromicina um frmaco bacteriosttico de amplo espectro. o tratamento de escolha para a pneumonia causada
por Legionella (bacilo gram-negativo) e Mycoplasma (bactria
desprovida de parede), sendo tambm uma alternativa eficaz
contra uma variedade de infeces causada por cocos gram-positivos em pacientes alrgicos penicilina. Eritromicina,
azitromicina e claritromicina so membros de um grupo de
frmacos denominados macroldeos, devido a sua grande
estrutura de anel (Figura 10-7).
A eritromicina liga-se subunidade 50S e bloqueia a
sntese proteica ao impedir a liberao do tRNA descarregado a partir do stio doador aps a formao da ligao peptdica. Apresenta uma estrutura macroldea composta por um
grande anel de 13 carbonos, ao qual dois acares so unidos
por ligaes glicosdicas (Figura 10-7). A eritromicina uma
dos frmacos menos txicos, havendo apenas algum desconforto gastrintestinal associado ao uso oral.
Dois derivados da eritromicina, a azitromicina e claritromicina, exibem o mesmo mecanismo de ao que a
eritromicina, contudo so eficazes contra uma gama mais
ampla de organismos, e possuem maior meia-vida, indicando que podem ser administradas apenas uma ou duas
vezes ao dia.

A atividade clnica mais til deste frmaco bacteriosttico


ocorre contra anaerbios, tanto bactrias gram-positivas,
como Clostridium perfringens, quanto gram-negativas, como
Bacteroides fragilis.
A clindamicina liga-se subunidade 50S e bloqueia a
formao de ligaes peptdicas por um mecanismo indeterminado. Sua especificidade em relao s bactrias deve-se a
sua incapacidade de ligar-se subunidade 60S dos ribossomos humanos.
O efeito colateral mais importante da clindamicina corresponde colite pseudomembranosa, a qual, de fato, pode
ocorrer com virtualmente qualquer antibitico, quer administrado por via oral quer por via parenteral. A patognese
dessa complicao potencialmente severa consiste na supresso da microbiota normal do intestino causada pelo frmaco e pelo crescimento abundante de uma linhagem de Clostridium difficile resistente ao frmaco. O organismo secreta
uma exotoxina que produz a pseudomembrana no clon e
causa diarreia severa, frequentemente sanguinolenta.

Linezolide
Linezolide til no tratamento de enterococos resistentes
vancomicina, S. aureus e S. epidermidis resistentes meticilina, e pneumococos resistentes penicilina. bacteriosttico
contra enterococos e estafilococos, porm bactericida contra
pneumococos.
Linezolide liga-se ao RNA 23S da subunidade ribossomal 50S e inibe a sntese proteica, apesar de seu mecanismo
exato ser desconhecido. Aparentemente, ele bloqueia alguma
etapa precoce (iniciao) da formao do ribossomo.

TELITROMICINA
A telitromicina (Ketek) corresponde ao primeiro membro
de utilidade clnica do grupo dos antibiticos cetoldeos.
similar aos macroldeos quanto estrutura geral e ao mecanismo de ao, porm distinta quimicamente o suficiente,
de modo que organismos resistentes aos macroldeos podem
ser sensveis telitromicina. Esta exibe amplo espectro de
atividade contra uma variedade de bactrias gram-positivas
e gram-negativas (incluindo pneumococos resistentes a macroldeos), sendo utilizada no tratamento de pneumonia adquirida na comunidade, bronquite e sinusite.

ESTREPTOGRAMINAS
Uma combinao de duas estreptograminas, a quinopristina e dalfopristina (Synercid), utilizada no tratamento
de infeces sanguneas causadas por Enterococcus faecium
resistentes vancomicina (mas no Enterococcus faecalis resistentes vancomicina). Tambm aprovada para uso em
infeces cutneas causadas por Streptococcus pyogenes e por
Staphylococcus aureus resistentes meticilina.

Microbiologia Mdica e Imunologia

H
CH3CH2C

OH OH H

CH3

C
CH3

CH3 H

CH2

CH3 H

CH3 H

CH3

OH O

87

O
OH

CH3

H3C
N

H3C

O
CH3

H3C

CH3

OH

Figura 10-7 Eritromicina.

As estreptograminas provocam liberao prematura


da cadeia peptdica em crescimento a partir da subunidade ribossomal 50S. A estrutura e o mecanismo de ao das
estreptograminas diferem de todos os demais frmacos que
inibem a sntese proteica, e no h resistncia cruzada entre
as estreptograminas e estes outros frmacos.

1. Inibio da sntese de precursores

mas que o sintetizam. Assim, as clulas humanas desviam-se


da etapa em que as sulfonamidas atuam. As bactrias capazes
de utilizar o cido flico pr-formado so igualmente resistentes s sulfonamidas.
O grupo p-amino da sulfonamida essencial a sua atividade. Assim, modificaes so realizadas na cadeia lateral
do cido sulfnico.
As sulfonamidas so de baixo custo e raramente causam
efeitos colaterais. No entanto, podem ocorrer febre relacionada ao frmaco, erupes e supresso da medula ssea.

Sulfonamidas

Trimetoprim

Quer isoladamente quer em combinao com trimetoprim,


as sulfonamidas so teis em uma variedade de doenas
bacterianas, como infeces do trato urinrio causadas por
Escherichia coli, otite mdia causada por S. pneumoniae ou
H. influenzae em crianas, shigelose, nocardiose e cancroide. Em combinao, tambm so os frmacos de escolha
utilizados para o tratamento de duas doenas causadas por
protozorios, a toxoplasmose e pneumonia por Pneumocystis. As sulfonamidas correspondem a uma grande famlia de
frmacos bacteriostticos produzidos por sntese qumica.
Em 1935, o composto parental, a sulfanilamida, tornou-se o
primeiro agente antimicrobiano clinicamente eficaz.
O mecanismo de ao das sulfonamidas consiste em
bloquear a sntese de cido tetraidroflico, o qual requerido como um doador de metil na sntese dos precursores
de cido nucleico adenina, guanina e timina. As sulfonamidas so anlogos estruturais do cido p-aminobenzoico
(PABA, do ingls, p-aminobenzoic acid). PABA condensa-se
a um composto de pteridina, originando cido di-hidropteroico, um precursor do cido tetraidroflico (Figura 10-8).
As sulfonamidas competem com PABA pelo stio ativo da
enzima di-hidropteroato sintetase. Essa inibio competitiva
pode ser suplantada por um excesso de PABA.
A base da ao seletiva das sulfonamidas em relao s
bactrias est no fato de muitas bactrias sintetizarem seu cido flico a partir de precursores contendo PABA, enquanto
as clulas humanas requerem cido flico pr-formado como
um nutriente exgeno, uma vez que so desprovidas das enzi-

O trimetoprim tambm inibe a produo de cido tetraidroflico, porm por um mecanismo diferente daquele das
sulfonamidas, isto , inibe a enzima di-hidrofolato redutase (Figura 10-8). Sua especificidade em relao s bactrias
baseia-se em sua maior afinidade pela redutase bacteriana do
que pela enzima humana.
O trimetoprim mais frequentemente utilizado de forma associada ao sulfametoxazol. Observe que ambos os frmacos atuam sobre a mesma via porm em stios diferentes
a fim de inibir a sntese de tetraidrofolato. As vantagens da
combinao so (1) mutantes bacterianos resistentes a um
dos frmacos sero inibidos pelo outro e (2) os dois frmacos
podem atuar sinergisticamente, isto , quando utilizados
conjuntamente, provocam inibio significativamente maior
que a soma da inibio causada por cada frmaco separadamente.
Trimetoprim-sulfametoxazol tem utilidade clnica no
tratamento de infeces do trato urinrio, de pneumonia
por Pneumocystis e shigelose. Tambm utilizado profilaticamente em pacientes granulopnicos, a fim de prevenir
infeces oportunistas.

INIBIO DA SNTESE DE CIDO NUCLEICO

2. Inibio da sntese de DNA

Quinolonas
As quinolonas so frmacos bactericidas que bloqueiam a
sntese de DNA bacteriano pela inibio da DNA girase
(topoisomerase). As fluoroquinolonas, como ciprofloxacina

88

Warren Levinson

H2N
COOH

SO2NH2

NH2

NH2

NH2
N

H 2C

OCH3

H3CO
OCH3

B
Sulfonamida

Trimetoprim

Pteridina-H2

Purinas

+
PABA

FAH2

FAH4 + C1

Pirimidinas

+
cido glutmico
Apenas micro-organismos

Aminocidos
Micro-organismos e humanos

Figura 10-8 Sulfonamida e trimetoprim. A: Comparao entre PABA ( esquerda) e sulfonamida ( direita). B: Trimetoprim. C: Inibio da via do cido flico pela sulfonamida e trimetoprim (FAH2 = di-hidrofolato; FAH4 = tetraidrofolato). (Modificado e reproduzido,
com permisso, de Corcoran JW, Hahn FE [editores]: Mechanism of Action of Antimicrobial Agents. Vol. 3 of Antibiotics. Springer-Verlag,
1975. Gentilmente cedido por Springer Business Media.)

(Figura 10-9), norfloxacina, ofloxacina e outras, so ativas


contra uma ampla gama de organismos que causam infeces do trato respiratrio inferior, do trato intestinal, do trato urinrio e de tecidos esquelticos e moles. As fluoroquinolonas no devem ser administradas em mulheres grvidas
e crianas, uma vez que danificam ossos em crescimento. O
cido nalidxico, que no uma fluoroquinolona, muito
menos ativo, sendo utilizado apenas no tratamento de infeces do trato urinrio. As quinolonas no so recomendadas
para crianas e mulheres grvidas por danificarem cartilagens
em crescimento.

Flucitosina
A flucitosina (fluorocitosina, 5-FC) um frmaco antifngico que inibe a sntese de DNA. um anlogo nucleosdico,
o qual metabolizado a fluorouracila, que inibe a timidilato
sintetase, limitando, assim, o fornecimento de timidina.
utilizada em combinao com anfotericina B no tratamento
de infeces disseminadas por cndida ou criptocccicas, especialmente meningite criptocccica. No utilizada isoladamente, uma vez que mutantes resistentes emergem muito
rapidamente.

como na profilaxia de contatos prximos de pacientes com


meningite causada por N. meningitidis ou H. influenzae.
tambm utilizada em combinao com outros frmacos no
tratamento de endocardite associada a vlvulas prostticas
causada por S. epidermidis. Com exceo da profilaxia de
curto prazo da meningite, a rifampina administrada em
combinao com outros frmacos, uma vez que mutantes
resistentes surgem em uma taxa elevada quando esta utilizada isoladamente.
O mecanismo de ao seletivo da rifampina baseado
no bloqueio da sntese de mRNA pela RNA polimerase
bacteriana, sem afetar a RNA polimerase das clulas humanas. A rifampina vermelha, de modo que a urina, a saliva e
o suor de pacientes fazendo uso de rifampina frequentemen-

HN

COOH
O

3. Inibio da sntese de mRNA

A rifampina utilizada principalmente no tratamento da


tuberculose, em combinao com outros frmacos, assim

Figura 10-9 Ciprofloxacina. O tringulo indica um grupo ciclopropil.

Microbiologia Mdica e Imunologia

te assumem colorao laranja, o que desagradvel, porm


incuo. A rifampina excretada em altas concentraes na
saliva, fato responsvel por seu sucesso na profilaxia da meningite bacteriana, uma vez que os organismos encontram-se
presentes na garganta.
A rifabutina, derivado da rifampina com o mesmo mecanismo de ao, til na preveno de doenas causadas
por Mycobacterium avium-intracellulare em pacientes com
nmero muito reduzido de clulas T auxiliares, como, por
exemplo, pacientes com AIDS.

ALTERAO DA FUNO DA MEMBRANA


CELULAR
1. Alterao das membranas celulares bacterianas

Existem poucos compostos antimicrobianos que atuam


sobre a membrana celular, uma vez que as semelhanas estruturais e qumicas das membranas celulares bacterianas e
humanas dificultam a existncia de toxicidade seletiva suficiente.
As polimixinas so uma famlia de antibiticos polipeptdicos, dos quais o composto de maior utilidade clnica a polimixina E (colistina), que ativa contra bacilos
gram-negativos, especialmente P. aeruginosa. As polimixinas so peptdeos cclicos compostos por 10 aminocidos,
6 dos quais so cido diaminobutrico. Os grupos amino
livres de carga positiva atuam como um detergente catinico, rompendo a estrutura fosfolipdica da membrana
celular.
A daptomicina um lipopeptdeo cclico que rompe
as membranas celulares de cocos gram-positivos, como S.
aureus, S. epidermidis, S. pyogenes, E. faecalis e E. faecium,
incluindo linhagens de S. aureus e S. epidermidis resistentes
meticilina, bem como linhagens de E. faecalis e E. faecium resistentes vancomicina. aprovada para uso em
infeces severas de pele e tecidos moles causadas por essas
bactrias.

OH

OH

2. Alteraes de membranas celulares fngicas

A anfotericina B, o frmaco antifngico mais importante,


utilizada no tratamento de uma variedade de doenas fngicas disseminadas. classificada como um composto polieno
porque apresenta um conjunto de sete ligaes duplas insaturadas na estrutura de seu anel macroldeo (poli significa
muitos e o sufixo eno indica a presena de ligaes duplas;
Figura 10-10). Ainda, rompe a membrana celular de fungos devido a sua afinidade por ergosterol, componente das
membranas fngicas, mas no das membranas de clulas
bacterianas ou humanas. Fungos resistentes anfotericina
B raramente foram recuperados a partir de espcimes de pacientes. A anfotericina B apresenta significativa toxicidade
renal e medidas dos nveis sricos de creatinina so realizadas para monitorar a dose. A nefrotoxicidade reduzida de
forma significativa quando o frmaco administrado em
veculos lipdicos como lipossomos. Todavia, essas formulaes so de alto custo. Febre, calafrios, nusea e vmitos so
efeitos colaterais comuns.
A nistatina outro agente antifngico polieno, que, em
virtude de sua toxicidade, utilizado topicamente em infeces causadas pela levedura Candida.
Os azis so frmacos antifngicos que atuam inibindo a sntese de ergosterol. Eles bloqueiam a desmetilao
citocromo P-450-dependente do lanosterol, o precursor
do ergosterol. Fluconazol, cetoconazol, voriconazol, posaconazol e itraconazol so utilizados no tratamento de
doenas fngicas sistmicas; clotrimazol e miconazol so
utilizados apenas topicamente, pois so muito txicos para
serem administrados sistemicamente. Os dois anis azol
contendo nitrognio do fluconazol podem ser observados
na Figura 10-11.
O cetoconazol tem utilidade no tratamento de blastomicose, candidase mucocutnea crnica, coccidioidomicose
e infeces cutneas causadas por dermatfitas. O fluconazol
til no tratamento de infeces por cndida e criptocccicas. Itraconazol utilizado no tratamento de histoplasmo-

OH

OH

OH

HOOC
O
OH
HO
OH

O
O

HO

OH
NH2

Figura 10-10 Anfotericina B.

89

90

Warren Levinson

OH

N
N

CH2

CH2

N
N

F
Fluconazol

Figura 10-11 Fluconazol.

se e blastomicose. Posaconazol utilizado no tratamento


de candidase orofarngea e na preveno de infeces por
Candida e Aspergillus em indivduos imunocomprometidos.
Miconazol e clotrimazol, dois outros imidazis, so teis no
tratamento tpico de infeces por Candida e dermatofitoses. Fungos resistentes a azis raramente foram recuperados
a partir de espcimes de pacientes.

MECANISMOS ADICIONAIS DOS FRMACOS


1. Atividade antibacteriana

A isoniazida, ou hidrazida de cido isonicotnico (INH, do


ingls, isonicotinic acid hydrazide), um frmaco bactericida
altamente especfico para Mycobacterium tuberculosis e outras micobactrias. utilizada em combinao com outros
frmacos no tratamento da tuberculose, e isoladamente na
preveno de tuberculose em indivduos expostos. Uma vez
que penetra bem em clulas humanas, eficaz contra os organismos que crescem no interior de macrfagos. A estrutura da isoniazida apresentada na Figura 10-12.
INH inibe a sntese de cido miclico, o que explica
sua especificidade por micobactrias e sua relativa atoxicidade para humanos. O frmaco inibe a redutase necessria
sntese de cidos graxos de cadeia longa denominados cidos
miclicos, os quais so constituintes essenciais das paredes
celulares de micobactrias. O frmaco ativa provavelmente
corresponde a um metablito de INH, formado pela ao
da catalase-peroxidase, uma vez que a deleo dos genes destas enzimas resulta em resistncia ao frmaco. Seu principal

efeito colateral consiste na toxicidade heptica. O frmaco


administrada associada piridoxina a fim de prevenir complicaes neurolgicas.
O metronidazol (Flagyl) bactericida contra bactrias
anaerbias. (Tambm eficaz contra determinados protozorios, como Giardia e Trichomonas.) Este frmaco exibe dois
possveis mecanismos de ao, no estando claro qual o mais
importante. O primeiro, que explica sua especificidade por
anaerbios, corresponde a sua capacidade de atuar como depsito de eltrons. Ao captar os eltrons, o frmaco priva o
organismo do poder redutor necessrio. Alm disso, quando os
eltrons so adquiridos, o anel do frmaco clivado e forma-se
um intermedirio txico que provoca danos ao DNA. A natureza precisa do intermedirio e sua ao so desconhecidas. A
estrutura do metronidazol apresentada na Figura 10-12.
O segundo mecanismo de ao do metronidazol consiste em sua capacidade de inibir a sntese de DNA. O frmaco
liga-se ao DNA e provoca clivagem nas fitas, impedindo sua
atuao adequada como um molde para a DNA polimerase.
Etambutol um frmaco bacteriosttico ativo contra
M. tuberculosis e vrias micobactrias atpicas. Acredita-se
que atua inibindo a sntese de arabinogalactano, que promove a ligao entre os cidos miclicos e o peptideoglicano
do organismo.
A pirazinamida (PZA) um frmaco bactericida utilizado no tratamento da tuberculose, mas no no tratamento
da maioria das infeces micobacterianas atpicas. PZA
particularmente eficiente contra organismos semidormentes presentes na leso, os quais no so afetados por INH
ou rifampina. PZA atua inibindo um cido graxo sintetase,
impedindo a sntese de cido miclico. PZA convertida no
intermedirio ativo, o cido pirazinoico, por uma amidase
de micobactrias.
2. Atividade antifngica

A griseofulvina um frmaco antifngico til no tratamento de infeces nos cabelos e unhas causadas por dermatfitos. Ela se liga tubulina dos microtbulos e pode atuar
impedindo a formao do fuso mittico.
A pentamidina ativa contra fungos e protozorios.
amplamente utilizada na preveno ou no tratamento de
pneumonia causada por Pneumocystis carinii. Inibe a sntese
de DNA por um mecanismo desconhecido.

QUIMIOPROFILAXIA
N
NO2
N
CONHNH2
A. Isoniazida

CH2CH2OH

CH3
B.

Metronidazol

Figura 10-12 A: Isoniazida. B: Metronidazol.

Na maioria dos casos, os agentes antimicrobianos descritos


neste captulo so utilizados no tratamento de doenas infecciosas. Entretanto, h ocasies em que eles so empregados
para prevenir a ocorrncia de doenas, processo denominado
quimioprofilaxia.
A quimioprofilaxia utilizada em trs circunstncias:
antes de procedimentos cirrgicos, em pacientes imunocomprometidos e em indivduos apresentando imunidade
normal que foram expostos a determinados patgenos. A

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 10-5 descreve os frmacos e as situaes em que so


utilizados. Para maiores informaes, ver os captulos sobre
os organismos individuais.
De particular importncia a preveno de endocardite
em pacientes submetidos a cirurgias odontolgicas, do trato
GI ou trato GU e que apresentam danos em vlvulas cardacas ou uma vlvula cardaca prosttica. Pacientes submetidos
a cirurgia odontolgica so suscetveis endocardite causada
por estreptococos viridantes, devendo receber amoxicilina
como tratamento pr-operatrio. Pacientes submetidos a
cirurgia do trato GI ou trato GU exibem risco de endocardite causada por enterococos, devendo receber ampicilina e
gentamicina como tratamento pr-operatrio. Observe que
outros regimes de frmacos para a quimioprofilaxia de endocardite nesses pacientes tambm so efetivos.
A preveno de infeces em pacientes portando articulaes prostticas ou enxertos vasculares submetidos a cirurgia odontolgica, do trato GI ou do trato GU tambm
importante. So empregados regimes antibiticos similares.
Tabela 10-5

91

Acredita-se que a quimioprofilaxia no seja necessria em indivduos com implante de cateteres de dilise, marca-passo
ou derivao ventrculo-peritoneal.

PROBITICOS
Ao contrrio dos antibiticos qumicos previamente descritos neste captulo, os probiticos consistem em bactrias vivas e no patognicas, que podem ser eficazes no tratamento
ou preveno de certas doenas humanas. A base sugerida
para o possvel efeito benfico reside no fornecimento de resistncia colonizao, em que o organismo no patognico
impede a ligao do organismo patognico aos stios da mucosa, na intensificao da resposta imune contra o patgeno
ou na reduo da resposta inflamatria contra o patgeno.
Por exemplo, a administrao oral de Lactobacillus rhamnosus da linhagem GG vivos reduz significativamente o nmero de casos de diarreia nosocomial em crianas. Alm disso,
a levedura Saccharomyces boulardii reduz o risco de diarreia
associada a antibiticos causada por Clostridium difficile.

Uso quimioprofiltico dos frmacos descritos neste captulo

Frmaco
Penicilina

Ampicilina

Amoxicilina

Uso

Nmero do captulo
para informao
adicional

1. Prevenir faringite recorrente em indivduos que apresentaram febre reumtica

15

2. Prevenir sfilis em indivduos expostos a Treponema pallidum

24

3. Prevenir spsis pneumocccica em crianas esplenectomizadas

15

1. Prevenir spsis e meningite neonatal em crianas nascidas de mes portadoras de estreptococos do grupo B

15

2. Prevenir endocardite enterocccica em indivduos com vlvulas cardacas danificadas e submetidos a cirurgia do trato GI ou GU (utilizada em combinao com gentamicina)

15

Prevenir endocardite causada por estreptococos do grupo viridans em indivduos com vlvulas
cardacas danificadas e submetidos a cirurgia odontolgica

15

Cefazolina

Prevenir infeces estafilocccicas de feridas cirrgicas

15

Ceftriaxona

Prevenir gonorreia em indivduos expostos a Neisseria gonorrhoeae

16

Ciprofloxacina

1. Prevenir meningite em indivduos expostos a Neisseria meningitidis

16

2. Prevenir antraz em indivduos expostos a Bacillus anthracis

17

3. Prevenir infeces em pacientes neutropnicos

68

Rifampina

Prevenir meningite em indivduos expostos a N. meningitidis e Haemophilus influenzae

16, 19

Isoniazida

Prevenir a progresso de Mycobacterium tuberculosis em indivduos recentemente infectados e


1
assintomticos

21

Eritromicina

1. Prevenir coqueluche em indivduos expostos a Bordetella pertussis

19

2. Prevenir conjuntivite gonocccica e clamidial em recm-nascidos

16, 25

Tetraciclina

Prevenir a peste em indivduos expostos a Yersinia pestis

20

Fluconazol

Prevenir meningite criptocccica em pacientes com AIDS

50

Clotrimazol

Prevenir monilase em pacientes com AIDS e outros indivduos com imunidade mediada por
clulas reduzida

50

Trimetoprim-sulfametoxazol

1. Prevenir pneumonia por Pneumocystis em pacientes com AIDS

52

2. Prevenir infeces recorrentes do trato urinrio

18

Pentamidina

Prevenir pneumonia por Pneumocystis em pacientes com AIDS

52

GI: gastrintestinal, GU: genitourinrio.


1
A quimioprofilaxia com isoniazida tambm considerada como tratamento de indivduos assintomticos (ver Captulo 21).

92

Warren Levinson

CONCEITOS-CHAVE
Para que um antibitico seja clinicamente til, ele deve apresentar
toxicidade seletiva; isto , a inibio de processos bacterianos
deve ser significativamente superior inibio de processos das
clulas humanas.
H quatro alvos principais para os frmacos antibacterianas: parede celular, ribossomos, membrana celular e cidos nucleicos.
Os seres humanos no so afetados por esses frmacos, uma vez
que no apresentam parede celular e possuem ribossomos, enzimas de cidos nucleicos e esteris de membrana distintos.
Frmacos bactericidas provocam a morte das bactrias, enquanto
os frmacos bacteriostticos inibem o crescimento das bactrias,
mas no causam sua morte. Os frmacos bacteriostticos dependem dos fagcitos do paciente para matar o organismo. Quando
um paciente exibe poucos neutrfilos, os frmacos bactericidas
devem ser utilizados.

Inibio da sntese da parede celular


As penicilinas e cefalosporinas atuam inibindo as transpeptidases, as enzimas responsveis pelas ligaes cruzadas do peptideoglicano. As transpeptidases so tambm referidas como protenas
de ligao penicilina. Diversas bactrias de importncia mdica
como, por exemplo, Streptococcus pneumoniae, manifestam
resistncia s penicilinas baseadas em mutaes nos genes codificadores das protenas de ligao penicilina.
A exposio s penicilinas ativa enzimas autolticas que degradam
as bactrias. Quando essas enzimas autolticas no so ativadas,
por exemplo, em certas linhagens de Staphylococcus aureus, as
bactrias no so mortas e a linhagem referida como tolerante.
As penicilinas matam as bactrias em fase de crescimento, isto ,
quando esto sintetizando novo peptideoglicano. Assim, as penicilinas so mais ativas durante a fase log do crescimento bacteriano do que durante a fase lag ou fase estacionria.
As penicilinas e cefalosporinas so frmacos -lactmicos, isto
, um anel -lactmico intacto necessrio atividade. As
-lactamases, como, por exemplo, penicilinases e cefalosporinases, clivam o anel -lactmico, inativando o frmaco.
A modificao da cadeia lateral adjacente ao anel -lactmico
dota esses frmacos de novas propriedades, como atividade
expandida contra bacilos gram-negativos, possibilidade de administrao oral e proteo contra a degradao por -lactamases.
Por exemplo, a penicilina original (benzilpenicilina, penicilina G)
no pode ser administrada oralmente, uma vez que o cido gstrico hidrolisa a ligao entre o anel -lactmico e a cadeia lateral.
Ao contrrio, a ampicilina e amoxicilina podem ser administradas
oralmente, pois apresentam cadeia lateral diferente.
A hipersensibildade a penicilinas, especialmente a anafilaxia
mediada por IgE, representa ainda um problema importante.
As cefalosporinas so estruturalmente similares s penicilinas:
ambas possuem um anel -lactmico. As cefalosporinas de primeira gerao so ativas principalmente contra cocos gram-positivos,
e as de segunda, terceira e quarta gerao exibem abrangncia
expandida contra bacilos gram-negativos.
Carbapanens, como imipenem, e monobactmicos, como aztreonam, so tambm frmacos -lactmicos, porm so estruturalmente distintos das penicilinas e cefalosporinas.
A vancomicina um glicopeptdeo, isto , no corresponde a um
frmaco -lactmico; contudo, seu mecanismo de ao muito

similar quele das penicilinas e cefalosporinas, isto , inibe as


transpeptidases.
A caspofungina um lipopeptdeo que inibe a sntese da parede
celular fngica ao bloquear a sntese de -glicano, componente
polissacardico da parede celular.

Inibio da sntese proteica


Os aminoglicosdeos e as tetraciclinas atuam em nvel da subunidade ribossomal 30S, enquanto o cloranfenicol, eritromicinas e
clindamicina atuam em nvel da subunidade ribossomal 50S.
Os aminoglicosdeos inibem a sntese proteica bacteriana ligando-se subunidade 30S, o que bloqueia o complexo de iniciao.
No so formadas as ligaes peptdicas nem os polissomos. Os
aminoglicosdeos constituem uma famlia de frmacos que inclui a
gentamicina, tobramicina e estreptomicina.
As tetraciclinas inibem a sntese proteica bacteriana bloqueando
a ligao do aminoacil-tRNA subunidade ribossomal 30S. As tetraciclinas correspondem a uma famlia de frmacos; a doxiciclina
utilizada com maior frequncia.
O cloranfenicol inibe a sntese proteica bacteriana bloqueando
a peptidil transferase, a enzima responsvel pela adio do novo
aminocido ao polipeptdeo em crescimento. O cloranfenicol pode
causar supresso da medula ssea.
A eritromicina inibe a sntese proteica bacteriana bloqueando
a liberao do tRNA aps este ter transferido seu aminocido ao
polipeptdeo crescente. A eritromicina um membro da famlia dos
macroldeos, que inclui a azitromicina e claritromicina.
A clindamicina liga-se ao mesmo stio ribossomal que a eritromicina e acredita-se que atue da mesma maneira. eficaz contra vrias
bactrias anaerbias. A clindamicina um dos antibiticos que
predispem colite pseudomembranosa causada por Clostridium
difficile, sendo utilizada com pouca frequncia.

Inibio da sntese de cidos nucleicos


Sulfonamidas e trimetoprim inibem a sntese de nucleotdeos, as
quinolonas inibem a sntese de DNA, e a rifampina inibe a sntese
de RNA.
Sulfonamidas e trimetoprim inibem a sntese de cido tetraidroflico, o principal doador dos grupos metil necessrios sntese
de adenina, guanina e timina. As sulfonamidas so anlogos
estruturais do cido para-aminobenzoico, o qual um componente
do cido flico. O trimetoprim inibe a di-hidrofolato redutase,
a enzima que reduz o cido di-hidroflico a cido tetraidroflico.
Uma combinao de sulfametoxazol e trimetoprim frequentemente utilizada porque as bactrias resistentes a um dos frmacos
sero inibidas pela outra.
As quinolonas inibem a sntese de DNA em bactrias bloqueando
a DNA girase (topoisomerase), a enzima que desenrola as fitas de
DNA de modo que possam ser replicadas. As quinolonas correspondem a uma famlia de frmacos que inclui ciprofloxacina, ofloxacina e levofloxacina.
A rifampina inibe a sntese de RNA em bactrias bloqueando a
RNA polimerase, a qual sintetiza mRNA. A rifampina tipicamente
utilizada em combinao com outros frmacos, uma vez que h
uma elevada taxa de mutao do gene da RNA polimerase,
resultando em rpida resistncia ao frmaco.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Alterao da funo da membrana celular


Os frmacos antifngicos predominam nesta categoria. Esses frmacos exibem toxicidade seletiva, uma vez que as membranas celulares fngicas contm ergosterol, enquanto as membranas de
clulas humanas possuem colesterol. As bactrias, com exceo
de Mycoplasma, no apresentam esteris em suas membranas
sendo, portanto, resistentes a estes frmacos.
A anfotericina B rompe as membranas celulares fngicas ligando-se ao stio do ergosterol na membrana. utilizada no tratamento das doenas fngicas sistmicas mais graves, entretanto
apresenta efeitos colaterais significativos, especialmente nos rins.
Os azis so frmacos antifngicos que inibem a sntese de ergosterol. A famlia dos azis inclui frmacos como cetoconazol,
fluconazol, itraconazol, e clotrimazol. So teis no tratamento de
infeces sistmicas, assim como de infeces de pele e membranas
mucosas.

Mecanismos adicionais das frmacos


A isoniazida inibe a sntese de cido miclico, um cido graxo
de cadeia longa encontrado na parede celular de micobactrias. A

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

93

isoniazida um pr-frmaco que requer uma peroxidase (catalase) bacteriana para ativar a isoniazida ao metablito que inibe a
sntese de cido miclico. A isoniazida o frmaco mais importante
utilizado no tratamento da tuberculose e outras doenas micobacterianas.
O metronidazol efetivo contra bactrias anaerbias e certos
protozorios porque atua como depsito de eltrons, captando os eltrons necessrios sobrevivncia dos organismos. Tambm forma intermedirios txicos que causam danos ao DNA.

Quimioprofilaxia
Os frmacos antimicrobianos so utilizados para prevenir as
doenas infecciosas, assim como em seu tratamento. Frmacos quimioprofilticos so administrados principalmente em trs circunstncias: prevenir infeces de feridas cirrgicas, prevenir infeces
oportunistas em pacientes imunocomprometidos e prevenir infeces em indivduos expostos a patgenos responsveis por doenas
infecciosas graves.

11

Frmacos Antimicrobianos: Resistncia

H quatro mecanismos principais que medeiam a resistncia das bactrias aos frmacos (Tabela 11-1). (1) As bactrias
produzem enzimas que inativam o frmaco, e, por exemplo, -lactamases podem inativar penicilinas e cefalosporinas pela clivagem do anel -lactmico do frmaco. (2) As
bactrias sintetizam alvos modificados, contra os quais os
frmacos no tm efeito; por exemplo, uma protena mutante na subunidade ribossomal 30S pode resultar em resistncia estreptomicina, assim como um rRNA 23S metilado
pode resultar em resistncia eritromicina. (3) As bactrias
reduzem sua permeabilidade de modo que uma concentrao intracelular efetiva do frmaco no obtida; por exemplo, modificaes nas porinas podem reduzir a quantidade
de penicilina que penetra na bactria. (4) As bactrias exportam os frmacos ativamente empregando uma bomba de
resistncia a mltiplos frmacos (bomba MDR, ou bomba
de efluxo). A bomba MDR (do ingls, multidrug resistance) importa prtons e, em uma reao do tipo permutao,
exporta uma variedade de molculas exgenas, incluindo
certos antibiticos, como as quinolonas.
Grande parte da resistncia ao frmaco deve-se a uma
modificao gentica do organismo, quer seja uma mutao
cromossomal quer a aquisio de um plasmdeo ou transposon. Modificaes no genticas, de menor importncia,
so discutidas nas pginas 97-98.
H uma probabilidade significativamente aumentada de
infeces hospitalares serem causadas por organismos resistentes a antibiticos, quando comparadas s infeces adquiridas na comunidade. Esse fato especialmente verdadeiro
no caso de infeces hospitalares causadas por Staphylococcus
aureus e bacilos entricos gram-negativos, como Escherichia
coli e Pseudomonas aeruginosa. Os organismos resistentes a
antibiticos so comuns em ambientes hospitalares, uma vez
que a ampla utilizao de antibiticos em hospitais promove
a seleo destes organismos. Alm disso, as linhagens hos-

pitalares so frequentemente resistentes a mltiplos antibiticos. Essa resistncia geralmente decorre da aquisio de
plasmdeos carreando vrios genes que codificam as enzimas
mediadoras da resistncia.
A Tabela 11-2 descreve determinadas bactrias de importncia mdica e os principais frmacos aos quais so resistentes. Observe que, embora essas bactrias sejam tambm
resistentes a outros frmacos, para simplificar, apenas os frmacos mais caractersticos esto listados na tabela.

BASE GENTICA DA RESISTNCIA


Resistncia mediada por cromossomos
A resistncia cromossomal deve-se a uma mutao no gene
que codifica o alvo do frmaco ou o sistema de transporte de
membrana que controla a captao do frmaco. A frequncia de mutaes espontneas geralmente varia de 10-7 a 10-9,
valores muito inferiores frequncia de aquisio de plasmdeos de resistncia. Desse modo, a resistncia cromossomal
representa um problema clnico menor do que a resistncia
mediada por plasmdeos.
O tratamento de certas infeces utilizando-se dois
ou mais frmacos baseia-se no seguinte princpio. Se a frequncia em que uma bactria sofre mutao, tornando-se
-7
resistente ao antibitico A, for 10 (1 em 10 milhes) e a
frequncia em que a mesma bactria sofre mutao tornan-8
do-se resistente ao antibitico B for 10 (1 em 100 milhes),
a possibilidade de a bactria tornar-se resistente a ambos os
antibiticos (assumindo que os antibiticos atuem por mecanismos diferentes) corresponde ao produto das duas pro-15
babilidades, ou 10 . Assim, altamente improvvel que a
bactria se torne resistente a ambos os antibiticos. Dito de
outra maneira, embora um organismo possa ser resistente a
um antibitico, provvel que seja tratado eficazmente pelo
outro antibitico.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 11-1

95

Mecanismos de resistncia a frmacos


Mecanismo

Exemplo importante

Frmacos comumente afetados

Inativao do frmaco

Clivagem pela -lactamase

Frmacos -lactmicos, como penicilinas


e cefalosporinas

Modificao do alvo do frmaco nas


bactrias

1. Mutao nas protenas de ligao penicilina

Penicilinas

2. Mutao na protena da subunidade ribossomal 30S

Aminoglicosdeos, como a estreptomicina

3. Substituio da alanina por lactato no peptideoglicano Vancomicina


4. Mutao na DNA girase

Quinolonas

5. Mutao na RNA polimerase

Rifampina

6. Mutao na catalase-peroxidase

Isoniazida

Reduo na permeabilidade ao frmaco Mutao nas protenas porinas

Penicilinas, aminoglicosdeos e outras

Exportao do frmaco pelas bactrias

Tetraciclinas, sulfonamidas

Bomba de resistncia a mltiplos frmacos

Resistncia mediada por plasmdeos


Do ponto de vista clnico, a resistncia mediada por plasmdeos exibe grande importncia por trs razes:
(1) Ocorre em vrias espcies diferentes, especialmente
em bacilos gram-negativos;
(2) Os plasmdeos frequentemente medeiam a resistncia a mltiplos frmacos;
(3) Os plasmdeos exibem uma alta taxa de transferncia
de uma clula a outra, geralmente por conjugao.
Plasmdeos de resistncia (fatores de resistncia, fatores R) so molculas de DNA de fita dupla extracromosTabela 11-2

somais e circulares que carreiam os genes de uma variedade


de enzimas capazes de degradar antibiticos e modificar os
sistemas de transporte de membrana (Figura 11-1). A Tabela
11-3 descreve os principais mecanismos de resistncia a vrios frmacos importantes.
Os fatores R podem carrear um gene de resistncia a
antibiticos ou podem carrear dois ou mais desses genes.
A implicao mdica de um plasmdeo carrear mais de um
gene de resistncia dupla: primeiro, e mais bvio, o
fato de uma bactria contendo aquele plasmdeo poder
ser resistente a mais de uma classe de antibiticos (p. ex.,
penicilinas e aminoglicosdeos), e, segundo, o uso de um

Bactrias de importncia mdica que exibem significativa resistncia a frmacos


Tipo de bactrias

Resistncia a frmacos clinicamente significativa

Cocos gram-positivos
Staphylococcus aureus

Penicilina G, nafcilina

Streptococcus pneumoniae

Penicilina G

Enterococcus faecalis

Penicilina G, aminoglicosdeos, vancomicina

Cocos gram-negativos
Neisseria gonorrhoeae

Penicilina G

Bacilos gram-positivos
Nenhum

Bacilos gram-negativos
Haemophilus influenzae

Ampicilina

Pseudomonas aeruginosa

1
-lactmicos, aminoglicosdeos

Enterobacteriaceae

-lactmicos,1 aminoglicosdeos

Micobactrias
M. tuberculosis3

Isoniazida, rifampina

M. avium-intracellulare

Isoniazida, rifampina e vrias outras

-lactmicos so as penicilinas e as cefalosporinas.


A famlia Enterobacteriaceae inclui bactrias como Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae e Serratia
marcescens.
3
Algumas linhagens de M. tuberculosis so resistentes a mais de dois frmacos.
1
2

Warren Levinson

96

e
en

e
sd

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Tet

Gent

Strep

Ge
nes

Eritro
Pen

Cloro

ma
de res
istncia a fr

cos

o qual controla a transferncia do cromossomo bacteriano


[ver Captulo 4]).
Os fatores R so encontrados em duas amplas categorias quanto ao tamanho: plasmdeos grandes, com massa
molecular de aproximadamente 60 milhes, e plasmdeos
pequenos, com massa molecular de cerca de 10 milhes. Os
plasmdeos grandes correspondem a fatores R conjugativos,
os quais contm o DNA adicional para codificar o processo
de conjugao. Os fatores R pequenos no so conjugativos
e contm apenas os genes de resistncia.
Alm de conferir resistncia a antibiticos, os fatores R
transmitem duas outras caractersticas: (1) resistncia a ons
metlicos (p. ex., codificam uma enzima que reduz ons mercricos a mercrio elementar) e (2) resistncia a certos vrus
bacterianos por codificarem endonucleases de restrio que
degradam o DNA de bacterifagos infectantes.

Figura 11-1 Plasmdeo de resistncia (plasmdeo R, fator R). A


maioria dos plasmdeos de resistncia possui dois conjuntos de
genes: (1) genes de transferncia de resistncia que codificam o
pilus sexual e outras protenas mediadoras da transferncia do
DNA plasmidial durante a conjugao e (2) genes de resistncia a
frmacos que codificam as protenas mediadoras da resistncia a
frmacos. A metade inferior da figura ilustra, da esquerda para a
direita, os genes que codificam a resistncia a tetraciclina, estreptomicina, penicilina (-lactamase), cloranfenicol, eritromicina e
gentamicina.

antibitico que seleciona um organismo resistente a outro


antibitico selecionar um organismo resistente a todos
os antibiticos cujos genes de resistncia sejam carreados
pelo plasmdeo. Por exemplo, se um organismo possui o
plasmdeo R ilustrado na Figura 11-1, o uso de penicilina selecionar um organismo resistente no somente
penicilina, mas tambm a tetraciclinas, aminoglicosdeos
(como estreptomicina e gentamicina), cloranfenicol e eritromicina.
Alm da produo de resistncia a frmacos, os fatores
R apresentam duas propriedades muito importantes: (1)
podem replicar-se independentemente do cromossomo bacteriano; assim, uma clula pode conter vrias cpias, e (2)
podem ser transferidos no somente a clulas da mesma espcie, mas tambm a outras espcies e gneros. Observe que
essa transferncia por conjugao encontra-se sob o controle
dos genes do plasmdeo R e no do plasmdeo F (fertilidade,
Tabela 11-3

Resistncia mediada por transposon


Os transposons so genes transferidos no interior do DNA
ou entre grandes segmentos deste, como o cromossomo bacteriano e os plasmdeos. Um tpico transposon de resistncia
a frmacos composto por trs genes flanqueados em ambos
os lados por sequncias de DNA mais curtas, geralmente
uma srie de bases repetidas invertidas que medeiam a interao do transposon com o DNA maior (ver Figura 2-7). Os
trs genes codificam (1) a transposase, enzima que catalisa a
exciso e reintegrao do transposon, (2) um repressor que
regula a sntese da transposase, e (3) o gene de resistncia ao
frmaco.

MECANISMOS ESPECFICOS DE RESISTNCIA


Penicilinas e Cefalosporinas. Existem vrios mecanismos
de resistncia a estes frmacos. A clivagem por -lactamases
(penicilinases e cefalosporinases) corresponde ao mais importante desses mecanismos (ver Figura 10-1). As -lactamases
produzidas por vrios organismos apresentam propriedades
diferentes. Por exemplo, a penicilinase estafilocccica indutvel pela penicilina, sendo secretada no meio. Contrariamente, algumas -lactamases produzidas por diversos bacilos
gram-negativos so produzidas constitutivamente, situam-se
no espao periplasmtico prximo ao peptideoglicano e no
so secretadas no meio. As -lactamases produzidas por vrios bacilos gram-negativos exibem especificidades distintas;

Mecanismos de resistncia mediados pelo fator-R

Frmaco

Mecanismo de resistncia

Penicilinas e cefalosporinas

Clivagem do anel -lactmico pela -lactamase

Aminoglicosdeos

Modificao por acetilao, adenililao ou fosforilao

Cloranfenicol

Modificao por acetilao

Eritromicina

Modificao do receptor por metilao do rRNA

Tetraciclina

Captao reduzida ou exportao aumentada

Sulfonamidas

Exportao ativa para fora da clula e afinidade reduzida da enzima

Microbiologia Mdica e Imunologia

algumas so mais ativas contra cefalosporinas, outras contra


as penicilinas. O cido clavulnico e o sulbactam so anlogos de penicilina que se ligam fortemente s -lactamases,
inativando-as. Combinaes desses inibidores e penicilinas,
por exemplo, cido clavulnico e amoxicilina (Augmentin),
podem sobrepujar a resistncia mediada por muitas das
-lactamases, mas no todas.
A resistncia s penicilinas tambm pode ocorrer devido a modificaes nas protenas de ligao penicilina da
membrana celular bacteriana. Essas alteraes so responsveis pela resistncia penicilina G, em baixo nvel e em alto
nvel exibida por Streptococcus pneumoniae, bem como pela
resistncia de S. aureus nafcilina e a outras penicilinas resistentes -lactamase. A relativa resistncia de Enterococcus faecalis s penicilinas pode ocorrer em virtude de protenas de
ligao penicilina modificadas. A resistncia em baixo nvel
de Neisseria gonorrhoeae penicilina atribuda baixa permeabilidade ao frmaco. A resistncia em alto nvel decorre
da presena de um plasmdeo codificador de penicilinase.
Alguns isolados de S. aureus demonstram, ainda, outra forma de resistncia, denominada tolerncia, em que o
crescimento do organismo inibido pela penicilina, porm
no morto. Atribui-se esse fato a uma falha na ativao
das enzimas autolticas, murena hidrolases, que degradam
o peptideoglicano.
Vancomicina. A resistncia vancomicina causada
por uma modificao do componente peptdico do peptideoglicano de D-alanil-D-alanina, que corresponde ao stio
normal de ligao da vancomicina, para D-alanina-D-lactato, ao qual o frmaco no se liga. Dos quatro loci gnicos
mediadores da resistncia vancomicina, VanA o mais importante. carreado por um transposon em um plasmdeo e
confere resistncia em alto nvel contra a vancomicina e teicoplanina. (A teicoplanina utilizada na Europa, entretanto seu uso no foi aprovado nos Estados Unidos.) O lcus
VanA codifica as enzimas que sintetizam D-ala-D-lactato,
assim como vrias protenas regulatrias.
Linhagens de enterococos resistentes vancomicina
(VRE, do ingls, vancomycin-resistant enterococci) foram recuperadas a partir de espcimes clnicos. Raros isolados de
S. aureus exibindo resistncia vancomicina tambm foram
recuperados de espcimes de pacientes. Raros isolados de S.
pneumoniae exibindo tolerncia vancomicina foram tambm recuperados.
Aminoglicosdeos. A resistncia a aminoglicosdeos
ocorre por trs mecanismos: (1) modificao dos frmacos
por enzimas de fosforilao, adenililao e acetilao (o mecanismo mais importante) codificadas por plasmdeo; (2)
mutao cromossomal, por exemplo, uma mutao no gene
codificador da protena-alvo na subunidade 30S do ribossomo bacteriano; e (3) diminuio da permeabilidade da bactria ao frmaco.
Tetraciclinas. A resistncia s tetraciclinas resulta da incapacidade de o frmaco atingir uma concentrao inibitria

97

no interior das bactrias. Isso decorre de processos codificados por plasmdeos, que reduzem a captao do frmaco ou
aumentam seu transporte para fora da clula.
Cloranfenicol. A resistncia ao cloranfenicol decorrente de uma acetiltransferase codificada por plasmdeo, que
acetila o frmaco, promovendo, assim, sua inativao.
Eritromicina. A resistncia eritromicina deve-se principalmente a uma enzima codificada por plasmdeo, que metila o rRNA 23S, bloqueando, assim, a ligao do frmaco.
Uma bomba de efluxo, que reduz a concentrao de eritromicina no interior da bactria, causa resistncia em baixo
nvel ao frmaco.
Sulfonamidas. A resistncia s sulfonamidas mediada principalmente por dois mecanismos: (1) um sistema de
transporte codificado por plasmdeo que exporta ativamente o frmaco para fora da clula, e (2) uma mutao cromossomal no gene codificador da enzima alvo di-hidropteroato
sintetase, que reduz a afinidade de ligao do frmaco.
Trimetoprim. A resistncia ao trimetoprim ocorre
principalmente devido a mutaes no gene cromossomal
que codifica a di-hidrofolato redutase, a enzima que reduz
di-hidrofolato a tetraidrofolato.
Quinolonas. A resistncia s quinolonas deve-se principalmente a mutaes cromossomais que modificam a DNA
girase bacteriana. A resistncia pode tambm ser causada por
modificaes nas protenas de membrana externa da bactria, resultando em captao reduzida do frmaco para o interior das bactrias.
Rifampina. A resistncia rifampina deve-se a uma
mutao cromossomal no gene da subunidade da RNA
polimerase bacteriana, resultando em uma ligao ineficaz
do frmaco. Uma vez que a resistncia ocorre com alta fre-5
quncia (10 ), a rifampina no prescrita isoladamente no
tratamento de infeces, mas utilizada isoladamente na preveno de certas infeces por ser administrada apenas por
um curto perodo (ver Tabela 10-5).
Isoniazida. A resistncia de Mycobacterium tuberculosis
isoniazida deve-se a mutaes no gene da catalase-peroxidase
do organismo. A atividade da enzima catalase ou peroxidase
necessria para sintetizar o metablito da isoniazida, o qual
inibe de fato o crescimento de M. tuberculosis.
Etambutol. A resistncia de M. tuberculosis ao etambutol decorrente de mutaes no gene codificador da arabinosil transferase, a enzima que sintetiza arabinogalactano na
parede celular do organismo.
Pirazinamida. A resistncia de M. tuberculosis pirazinamida (PZA) deve-se a mutaes no gene que codifica
a amidase bacteriana, a enzima que converte PZA forma
ativa do frmaco, o cido pirazinoico.

BASE NO GENTICA DA RESISTNCIA


Existem vrias razes no genticas para a impossibilidade de
os frmacos inibirem o crescimento de bactrias.

98

Warren Levinson

(1) As bactrias podem ser isoladas no interior de uma


cavidade de um abscesso, na qual o frmaco no capaz de
penetrar efetivamente. A drenagem cirrgica , portanto, necessria como adjunto quimioterapia.
(2) As bactrias podem encontrar-se em estado de latncia, isto , sem crescimento, sendo, portanto, insensveis aos inibidores da parede celular, como penicilinas
e cefalosporinas. De modo similar, M. tuberculosis pode
ficar dormente nos tecidos por vrios anos, permanecendo
insensvel aos frmacos durante este perodo. Se houver
diminuio nas defesas do hospedeiro, as bactrias comeam a se multiplicar e tornam-se novamente suscetveis
aos frmacos, indicando que no ocorreu modificao gentica.
(3) Em determinadas circunstncias, organismos que seriam habitualmente mortos pela penicilina podem perder sua
parede celular, sobrevivendo como protoplastos, insensveis
a frmacos ativas contra a parede celular. Posteriormente, se
esses organismos sintetizarem sua parede celular, tornam-se
totalmente suscetveis a esses frmacos.
(4) A presena de corpos estranhos torna mais difcil o
tratamento antibitico bem-sucedido. Isso se aplica a corpos
estranhos como implantes cirrgicos e cateteres, bem como
a materiais que penetram no corpo por ocasio de ferimentos penetrantes, como farpas e estilhaos.
(5) Vrios artefatos podem dar a impresso de que os
organismos sejam resistentes, por exemplo, a administrao
de frmaco incorreto ou da dosagem incorreta, ou incapacidade de o frmaco atingir o stio apropriado do corpo.
(Um bom exemplo desta ltima corresponde pequena
penetrao de vrias cefalosporinas das primeiras geraes,
no liquor.) Falha do paciente em relao ao uso do frmaco
(desobedincia, no participao) um exemplo da outra
circunstncia.

SELEO DE BACTRIAS RESISTENTES POR


USO EXAGERADO E USO INCORRETO DE
ANTIBITICOS
Graves surtos de doenas causadas por bacilos gram-negativos resistentes a mltiplos antibiticos ocorreram em vrios
pases em desenvolvimento. Na Amrica do Norte, muitas
infeces hospitalares so causadas por organismos exibindo
resistncia mltipla. Trs aspectos principais do uso exagerado e incorreto de antibiticos aumentam a probabilidade da
ocorrncia desses problemas por intensificarem a seleo de
mutantes resistentes:
(1) Alguns mdicos utilizam mltiplos antibiticos
quando apenas um seria suficiente, prescrevem a terapia antibitica por um perodo desnecessariamente longo, utilizam
antibiticos em infeces autolimitantes em que antibiticos
no so necessrios e fazem uso excessivo de antibiticos na
profilaxia pr e ps-operatria.

(2) Em muitos pases, os antibiticos so vendidos sem


receita mdica ao pblico em geral; essa prtica encoraja o
uso indevido e indiscriminado dos frmacos.
(3) Os antibiticos so empregados em raes animais
para prevenir infeces e promover o crescimento. Isso seleciona organismos resistentes nos animais e pode contribuir
para o pool de organismos resistentes em humanos.

TESTE DE SENSIBILIDADE AOS ANTIBITICOS


Concentrao mnima inibitria
Em muitas infeces, os resultados dos testes de sensibilidade so importantes para a escolha do antibitico. Esses
resultados so comumente relatados como concentrao
mnima inibitria (MIC, do ingls, minimal inhibitory
concentration), sendo definida como a menor concentrao do frmaco capaz de inibir o crescimento do organismo. A MIC determinada por meio da inoculao do
organismo, isolado a partir do paciente, em uma srie de
tubos ou frascos contendo diluies do frmaco na base
dois (Figura 11-2). Aps incubao a 35C por 18 horas,
a menor concentrao do frmaco que impede o crescimento visvel do organismo corresponde MIC. Isso fornece ao mdico uma concentrao precisa do frmaco,
orientando na escolha tanto do frmaco como da dosagem
a ser usada.
Um segundo mtodo para determinar a sensibilidade
ao antibitico consiste no mtodo de difuso em disco, em
que discos impregnados com antibiticos variados so posicionados na superfcie de uma placa de meio slido que
foi inoculada com o organismo isolado do paciente (Figura
11-3). Aps incubao a 35C por 18 horas, perodo em que
o antibitico se difunde a partir do disco, determina-se o
dimetro da zona de inibio. O tamanho da zona de inibio comparado a padres a fim de determinar a sensibilidade do organismo ao frmaco.

Concentrao mnima bactericida


Em determinadas infeces, como endocardite, importante conhecer a concentrao do frmaco que de fato
mata o organismo, em vez da concentrao que simplesmente inibe seu crescimento. Essa concentrao, denominada concentrao mnima bactericida (MBC, do
ingls, minimal bactericidal concentration), determinada
coletando-se uma pequena amostra (0,01 ou 0,1 mL) dos
tubos utilizados para o ensaio de MIC e semeando-a sobre
a superfcie de uma placa de gar sangue desprovida do
frmaco (Figura 11-2). Quaisquer organismos que forem
inibidos, mas no mortos, exibem a possibilidade de crescer, uma vez que o frmaco foi diludo significativamente. Aps a incubao a 35C por 48 horas, a menor concentrao que reduziu o nmero de colnias em 99,9%,
comparando-se ao controle desprovido do frmaco, cor-

Microbiologia Mdica e Imunologia

Frmaco 50
(mg/mL)

25

12,5

6,2

3,1

1,5

99

0,75 Ausncia Ausncia de


do frmaco bactrias

0,1 mL
Controle
Ausncia de bactria

12,5

3,1

6,2

Figura 11-2 Determinao da concentrao mnima inibitria (MIC) e concentrao mnima bactericida (MBC). Parte superior: O
organismo recuperado do paciente adicionado a tubos contendo quantidades decrescentes do antibitico. Aps a incubao a 37C
por uma noite, o crescimento das bactrias observado visualmente. A menor concentrao de frmaco capaz de inibir o crescimento,
isto , 3,1 g/mL, corresponde MIC. Contudo, neste momento, no se sabe se as bactrias foram mortas ou se o frmaco apenas inibiu
seu crescimento. Para determinar se aquela concentrao do frmaco bactericida, ou seja, para determinar sua MBC, uma alquota
(0,1 mL) dos tubos inoculada em uma placa de meio slido que no contenha qualquer frmaco. A concentrao do frmaco que inibe pelo menos 99,9% das colnias bacterianas, isto , 6,2 g/mL, corresponde MBC.

responde MBC. Os frmacos bactericidas geralmente


exibem MBC igual, ou muito similar, MIC, ao passo que
os frmacos bacteriostticos geralmente apresentam MBC
significativamente superior MIC.

Discos de
antibiticos

Crescimento
bacteriano

Zona de
inibio do
crescimento

Atividade bactericida do soro


No tratamento da endocardite, pode ser til a determinao
da efetividade do frmaco, avaliando-se a capacidade de o
frmaco presente no soro do paciente matar o organismo.
Esse teste, denominado atividade bactericida do soro,
realizado de maneira similar quela da determinao da
MBC, exceto pelo fato de uma amostra de soro do paciente,
em vez de uma soluo padro do frmaco, ser diluda em
srie, na base dois. Aps um inculo padro do organismo
ter sido adicionado e a mistura incubada a 35C por 18
horas, uma pequena amostra subcultivada em placas de
gar sangue, determinando-se a diluio do soro capaz de
matar 99,9% dos organismos. Experimentos clnicos de1
monstraram que um pico de atividade bactericida do soro
de 1:8 ou 1:16 adequado para uma terapia bem-sucedida
da endocardite.

N
C

Au

Te

Cl
0

Medida

Figura 11-3 Teste de sensibilidade ao antibitico. Uma zona

1
Uma varivel deste teste depende de o soro ter sido coletado logo
aps a administrao do frmaco (na concentrao pico) ou pouco
antes da dose seguinte (na baixa). Outra varivel corresponde ao tamanho do inculo.

de inibio circunda vrios discos contendo antibitico. Uma


zona exibindo determinado dimetro, ou superior, indica que o
organismo sensvel. Alguns organismos resistentes crescero
prximos ao disco, p. ex., o disco N. (Fig. 29.2, p. 237 de Laboratory Exercises in Microbiology, 5th por George A. Wistreich e
Max D. Lechtman. Copyright 1984 por Macmillan Publishing
Company. Reimpresso e modificado com permisso de Pearson
Education, Inc.)

100

Warren Levinson

Produo de -Lactamase
Em infeces graves causadas por determinados organismos, como S. aureus e Haemophilus influenzae, importante saber, o mais breve possvel, se o organismo isolado do
paciente est produzindo -lactamase. Com esse propsito,
ensaios rpidos para detectar a enzima podem ser utilizados
para obter uma resposta em poucos minutos, ao contrrio
de um teste MIC ou teste de difuso em disco, que demandam 18 horas.
Um procedimento habitualmente utilizado consiste no
mtodo do -lactmico cromognico, em que um frmaco
-lactmico colorido adicionado a uma suspenso dos organismos. Se houver produo de -lactamase, a hidrlise
do anel -lactmico provoca alterao na cor do frmaco em
2-10 minutos. Discos impregnados com -lactmico cromognico tambm podem ser utilizados.

USO DE COMBINAES DE ANTIBITICOS


Na maioria dos casos, o melhor agente antimicrobiano deve
ser selecionado para o uso, uma vez que minimiza os efeitos
colaterais. No entanto, existem vrias circunstncias em que
dois ou mais frmacos so habitualmente administrados:
(1) Para tratar infeces graves antes que a identidade
do organismo seja conhecida;
(2) Para obter um efeito inibitrio sinergstico contra
certos organismos;
(3) Para prevenir a emergncia de organismos resistentes. (Se as bactrias tornarem-se resistentes a um dos frmacos, o segundo frmaco promover sua morte, impedindo,
assim, a emergncia de linhagens resistentes.)

Sinergismo

Indiferente
Log do nmero de bactrias viveis por mL

Dois frmacos podem interagir de uma dentre vrias


maneiras (Figura 11-4), as quais so geralmente indiferentes
entre si, ou seja, apenas aditivas. Algumas vezes ocorre uma
interao sinergstica, em que o efeito dos dois frmacos em
conjunto significativamente maior que a soma dos efeitos dos dois frmacos agindo separadamente. Raramente, o
efeito dos dois frmacos em conjunto antagonista, onde
o resultado corresponde a uma atividade significativamente
menor que a soma das atividades dos dois frmacos separadamente.
Um efeito sinergstico pode resultar de uma srie de
mecanismos. Por exemplo, a combinao de uma penicilina e um aminoglicosdeo, como a gentamicina, exibe ao
sinergstica contra enterococos (E. faecalis), uma vez que a
penicilina causa danos suficientes parede celular de modo a
intensificar a entrada do aminoglicosdeo. Quando administrados separadamente, nenhum dos frmacos eficaz. Um
segundo exemplo corresponde combinao de uma sulfonamida com trimetoprim. Nessa situao, os dois frmacos
atuam sobre a mesma via metablica, de modo que, se um
dos frmacos no inibe suficientemente a sntese de cido flico, segundo frmaco confere a inibio efetiva ao bloquear
uma etapa subsequente da via.
Embora o antagonismo entre dois antibiticos seja incomum, um exemplo exibe importncia clnica: envolve o uso
de penicilina G com o frmaco bacteriosttico tetraciclina
no tratamento de meningite causada por S. pneumoniae. O
antagonismo ocorre porque a tetraciclina inibe o crescimento do organismo, impedindo, assim, o efeito bactericida da
penicilina G, a qual provoca a morte apenas de organismos
em crescimento.
Antagonismo

Sem frmaco

Sem frmaco

Sem frmaco

Frmaco B

Frmaco B

Frmaco B

Frmaco A

A+B
Frmaco A

A+B
Frmaco A
A+B

12

12

12

Horas aps a inoculao

Figura 11-4 Interao de frmacos. As linhas contnuas representam a resposta das bactrias ao frmaco A isoladamente, frmaco B
isoladamente, ou nenhum frmaco. As linhas pontilhadas representam a resposta combinao dos frmacos A e B.

Microbiologia Mdica e Imunologia

101

CONCEITOS-CHAVE
Os quatros principais mecanismos de resistncia a antibiticos so
(1) a degradao enzimtica do frmaco, (2) modificao do
alvo do frmaco, (3) permeabilidade reduzida do frmaco e (4)
exportao ativa do frmaco.
Na maior parte das vezes, a resistncia aos frmacos resulta de
uma alterao gentica no organismo, causada por uma mutao
cromossomal ou pela aquisio de uma plasmdeo ou transposon.

Base gentica da resistncia


As mutaes cromossomais tipicamente modificam o alvo do
frmaco, de modo que o frmaco no se liga a este, ou modificam
a membrana, de modo que o frmaco no capaz de penetrar
adequadamente na clula. As mutaes cromossomais ocorrem
com baixa frequncia (talvez 1 em 10 milhes de organismos), e
frequentemente afetam apenas um frmaco ou uma famlia de
frmaco.
Os plasmdeos causam resistncia a frmacos pela codificao
de enzimas que as degradam ou modificam. A resistncia mediada por plasmdeo ocorre em frequncia maior que as mutaes
cromossomais, em geral afetando mltiplos frmacos ou famlias
de frmacos.
Plasmdeos de resistncia (plasmdeos R, fatores R) usualmente
carreiam dois conjuntos de genes. Um conjunto codifica as enzimas
que degradam ou modificam os frmacos, enquanto o outro codifica as protenas que medeiam a conjugao, o principal processo
pelo qual os genes de resistncia so transferidos de uma bactria
a outra.
Os transposons so pequenos segmentos de DNA que se deslocam de uma stio a outro do cromossomo bacteriano ou a partir
do cromossomo bacteriano para o DNA plasmidial. Transposons
frequentemente carreiam genes de resistncia a frmacos.
Muitos plasmdeos R carreiam um ou mais transposons.

Mecanismos especficos de resistncia


A resistncia a penicilinas e cefalosporinas mediada por trs
mecanismos principais: (1) degradao por -lactamases, (2)
mutaes nos genes das protenas de ligao penicilina e (3) permeabilidade reduzida. A degradao por -lactamases o mais
importante.
A resistncia vancomicina causada por uma modificao na
poro D-ala-D-ala do peptdeo do peptideoglicano para
D-ala-D-lactato, resultando na incapacidade da vancomicina
ligar-se a este.
A resistncia a aminoglicosdeos mediada por trs mecanismos
principais: modificao do frmaco por enzimas de fosforilao, adenililao e acetilao, mutaes nos genes codificadores de uma das protenas ribossomais 30S, e a reduo da
permeabilidade.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

A resistncia a tetraciclinas frequentemente causada pela permeabilidade reduzida ou pela exportao ativa do frmaco pela
bactria.
A resistncia a eritromicinas causada principalmente por uma
enzima codificada por plasmdeo, a qual promove a metilao do
RNA ribossomal 23S, bloqueando, assim, a ligao do frmaco.
A resistncia a sulfonamidas deve-se principalmente a enzimas
codificadas por plasmdeo que exportam ativamente o frmaco a
partir da bactria.
A resistncia a quinolonas causada principalmente por mutaes
no gene codificador da DNA girase bacteriana.
A resistncia rifampina causada principalmente por mutaes
no gene codificador da RNA polimerase bacteriana.
A resistncia isoniazida deve-se principalmente perda da peroxidase (catalase) bacteriana que ativa a isoniazida ao metablito
que inibe a sntese de cido miclico.

Base no gentica da resistncia


As razes no genticas das bactrias no serem inibidas por
antibiticos esto no fato de os frmacos no atingirem bactrias
localizadas no centro de um abscesso, e de certos frmacos, como
penicilinas, no afetarem bactrias que no se encontram em
crescimento. Alm disso, a presena de corpos estranhos torna mais
difcil o tratamento antibitico bem-sucedido.

Teste de sensibilidade aos antibiticos


A concentrao mnima inibitria (MIC) corresponde menor
concentrao do frmaco capaz de inibir o crescimento de bactrias isoladas do paciente. No se sabe se, neste teste, as bactrias
inibidas foram mortas ou apenas interromperam o crescimento.
A concentrao mnima bactericida (MBC) corresponde menor
concentrao do frmaco capaz de matar as bactrias isoladas do
paciente. Em certas doenas, como a endocardite, frequentemente necessria a utilizao da concentrao bactericida do frmaco.

Uso de combinaes de antibiticos


Dois ou mais antibiticos so utilizados em determinadas circunstncias, como infeces de risco vida, antes de a causa ser identificada; para prevenir a emergncia de bactrias resistentes durante
regimes de tratamentos prolongados, e para obter um efeito sinergstico (aumentado).
Um efeito sinergstico aquele em que o efeito de dois frmacos
administrados em conjunto superior soma dos efeitos dos dois
frmacos administrados individualmente. O melhor exemplo de
sinergia corresponde ao marcante efeito de morte de enterococos
observado na combinao de uma penicilina com um aminoglicosdeo, em comparao ao pequeno efeito de cada frmaco administrado isoladamente.

12

Vacinas Bacterianas

As doenas bacterianas podem ser prevenidas pelo uso de


imunizaes que induzem a imunidade ativa ou passiva. A
imunidade ativa induzida por vacinas preparadas a partir
de bactrias ou seus produtos. Este captulo apresenta um
resumo dos tipos de vacinas (Tabela 12-1); a informao
detalhada referente a cada vacina apresentada nos captulos que abordam os organismos especficos. A imunidade passiva fornecida pela administrao de anticorpos
pr-formados, em preparaes denominadas imunoglobulinas. As imunoglobulinas teis contra doenas bacterianas
so descritas a seguir. A imunidade passiva-ativa envolve
a administrao de imunoglobulinas para conferir proteo imediata e uma vacina para fornecer proteo a longo
prazo. Essa abordagem descrita a seguir, na seo sobre a
antitoxina tetnica.

Imunidade ativa
As vacinas bacterianas so compostas por polissacardeos capsulares, exotoxinas proteicas inativadas (toxoides), bactrias
mortas ou bactrias vivas atenuadas. As vacinas bacterianas
disponveis e suas indicaes so descritas a seguir. A Tabela
12-2 relaciona as vacinas bacterianas (e virais) recomendadas
para crianas de 0 a 6 anos em 2007.
A. Vacinas de polissacardeos capsulares

(1) A vacina de Streptococcus pneumoniae contm os


polissacardeos capsulares dos 23 tipos mais prevalentes.
recomendada para indivduos com idade acima de 60 anos
e pacientes em qualquer idade que apresentem doenas
crnicas, como diabete e cirrose, ou com funo esplnica
comprometida ou esplenectomizados. Uma segunda vacina,
contendo o polissacardeo capsular de 7 sorotipos pneumocccicos associado a uma protena carreadora (toxoide diftrico), encontra-se disponvel para a proteo de crianas que
no respondem adequadamente vacina no conjugada.

Um problema em potencial em relao ao uso da vacina pneumocccica contendo 7 sorotipos corresponde


substituio do sorotipo. A vacina reduzir a incidncia
da doena causada pelos sorotipos presentes na vacina, porm no a incidncia geral de doena pneumocccica, uma
vez que outros sorotipos ausentes na vacina podero agora
causar a doena? Dados atuais indicam que a substituio
do sorotipo no ocorreu em grau significativo, entretanto a
possibilidade ainda est sendo avaliada.
(2) A vacina de Neisseria meningitidis contm polissacardeos capsulares de quatro tipos importantes (A, C, W-135,
e Y). Duas formas da vacina encontram-se disponveis: uma
contm os polissacardeos conjugados a uma protena carreadora (toxoide diftrico), enquanto a outra contm apenas os
polissacardeos. administrada quando existe risco elevado
de meningite, por exemplo, durante um surto, quando os
estudantes ingressam na faculdade e moram em alojamentos, quando recrutas militares ingressam nos campos de treinamento ou quando indivduos viajam para regies onde a
meningite hiperendmica.
(3) A vacina de Haemophilus influenzae contm o polissacardeo do tipo b conjugado ao toxoide diftrico ou outra
protena carreadora. administrada em crianas com idade
entre 2 e 15 meses para prevenir a meningite. O polissacardeo capsular individualmente pouco imunognico em
crianas, porm a associao deste a uma protena carreadora aumenta significativamente a imunogenicidade. Uma
vacina combinada, consistindo nesta vacina mais as vacinas
de difteria, coqueluche e ttano (DPT, do ingls, diphtheria,
pertussis, tetanus), encontra-se disponvel.
(4) Uma das vacinas contra a febre tifoide contm o polissacardeo capsular de Salmonella typhi. Ela indicada para
indivduos que vivem ou viajam para reas onde h alto risco
de febre tifoide, bem como para indivduos em contato prximo com pacientes infectados ou portadores crnicos.

Microbiologia Mdica e Imunologia

103

Tabela 12-1 Vacinas bacterianas atuais (2006)


Uso
Uso comum

Situaes especiais

Bactria

Doena

Antgeno

Corynebacterium diphtheriae

Difteria

Toxoide

Clostridium tetani

Ttano

Toxoide

Bordetella pertussis

Coqueluche

Acelular (protenas purificadas) ou organismos mortos

Haemophilus influenzae

Meningite

Polissacardeo capsular conjugado a uma protena carreadora

Streptococcus pneumoniae

Pneumonia

Polissacardeo capsular, ou polissacardeo capsular conjugado a uma protena carreadora

Neisseria meningitidis

Meningite

Polissacardeo capsular, ou polissacardeo capsular conjugado a uma protena carreadora

Salmonella typhi

Febre tifoide

Organismos vivos ou polissacardeo capsular

Vibrio cholerae

Clera

Organismos mortos

Yersinia pestis

Peste

Organismos mortos

Bacillus anthracis

Antraz

Protenas parcialmente purificadas

Mycobacterium bovis (BCG)

Tuberculose

Organismos vivos

Francisella tularensis

Tularemia

Organismos vivos

Rickettsia prowazekii

Tifo

Organismos mortos

Coxiella burnetii

Febre Q

Organismos mortos

B. Vacinas de toxoides

(1) A vacina de Corynebacterium diphtheriae contm o


toxoide (exotoxina tratada com formaldedo). A imunizao
contra difteria indicada para todas as crianas, sendo administrada em trs doses, aos 2, 4 e 6 meses de idade, com
reforos administrados aps 1 ano e em intervalos subsequentes.
(2) A vacina de Clostridium tetani contm o toxoide tetnico, sendo administrada a todos os indivduos precocemente e, em seguida, na forma de reforos como proteo
contra o ttano.
(3) A vacina de Bordetella pertussis contm o toxoide
pertussis, entretanto inclui tambm outras protenas. Portanto, descrita na prxima seo.
C. Vacinas de protenas purificadas

(1) Existem dois tipos de vacinas de B. pertussis: vacina


acelular contendo protenas purificadas e vacina contendo

as bactrias mortas inteiras. Atualmente recomenda-se, nos


Estados Unidos, a vacina acelular. O principal antgeno da
vacina acelular consiste na toxina pertussis inativada (toxoide pertussis); porm, outras protenas, como a hemaglutinina filamentosa e pertactina, so tambm requeridas
para a proteo total. A toxina pertussis utilizada na vacina
inativada geneticamente pela introduo de duas alteraes de aminocidos a fim de eliminar sua atividade txica
(ADP-ribosilao), porm mantendo sua antigenicidade.
Esta a primeira vacina a conter um toxoide inativado geneticamente. A vacina indicada a todas as crianas como
proteo contra coqueluche. geralmente administrada em
combinao com os toxoides diftrico e tetnico (vacina
DPT ou DTaP).
(2) A vacina de Bacillus anthracis contm o antgeno
protetor purificado a partir do organismo. administrada
a indivduos cuja ocupao os coloca em risco de exposio
ao organismo.

Tabela 12-2 Vacinas recomendadas para crianas com idade entre 0-6 anos (2007)1
Vacinas Virais2

Vacinas Bacterianas

Toxoide diftrico, toxoide tetnico, pertussis acelular (DTaP)

Hepatite A

Haemophilus influenzae do tipo b (Hib)

Hepatite B

Meningocccica

Gripe

Pneumocccica

Sarampo, caxumba, rubola (MMR, do ingls, measles, mumps, rubella)


Poliovrus, inativados
Rotavrus
Varicela

Uma descrio completa do esquema de vacinao encontra-se disponvel no website do CDC, www.cdc.gov.
A vacina do vrus do papiloma humano recomendada para mulheres com idade de 11-12 anos.

104

Warren Levinson

D. Vacinas com bactrias vivas, atenuadas

Imunidade passiva

(1) A vacina contra tuberculose contm uma linhagem


viva atenuada de Mycobacterium bovis denominada BCG,
sendo recomendada, em alguns pases, para crianas sob alto
risco de exposio tuberculose ativa.
(2) Uma das vacinas contra a febre tifoide contm Salmonella typhi vivas atenuadas. indicada para indivduos residentes ou que viajam por regies onde existe risco elevado
de febre tifoide, bem como para indivduos em contato prximo com pacientes infectados ou portadores crnicos.
(3) A vacina contra tularemia contm clulas vivas atenuadas de Francisella tularensis, sendo utilizada principalmente em indivduos expostos devido a sua ocupao, como
profissionais de laboratrio, veterinrios e caadores.

As antitoxinas (imunoglobulinas) podem ser utilizadas no


tratamento e na preveno de certas doenas bacterianas. As
seguintes preparaes encontram-se disponveis:

E. Vacinas com bactrias mortas

(1) A vacina de Vibrio cholerae contm organismos mortos, sendo administrada a indivduos que viajam para regies
onde a clera endmica.
(2) A vacina de Yersinia pestis contm organismos mortos, sendo indicada para indivduos com alto risco de contrair a peste.
(3) A vacina contra tifo contm clulas mortas de Rickettsia rickettsiae, sendo utilizada principalmente na imunizao de membros das foras armadas.
(4) A vacina contra a febre Q contm clulas mortas
de Coxiella burnetii, sendo utilizada para imunizar indivduos com alto risco de exposio a animais infectados pelo
organismo.

(1) A antitoxina tetnica utilizada no tratamento do


ttano e em sua preveno (profilaxia). Como tratamento,
uma vez que o objetivo consiste em neutralizar qualquer toxina no ligada a fim de prevenir o agravamento da doena,
a antitoxina deve ser prontamente administrada. Na preveno, a antitoxina administrada a indivduos imunizados
inadequadamente que apresentam ferimentos contaminados
(sujos). A antitoxina produzida em humanos a fim de
evitar reaes de hipersensibilidade. Alm da antitoxina, estes indivduos devem receber o toxoide tetnico. Este um
exemplo de imunidade passiva-ativa. O toxoide e a antitoxina devem ser administrados em stios corporais distintos
para evitar que a antitoxina neutralize o toxoide.
(2) A antitoxina botulnica utilizada no tratamento
de botulismo. Uma vez que a antitoxina pode neutralizar a
toxina no ligada, impedindo a progresso da doena, ela
deve ser prontamente administrada. Ela contm anticorpos
contra as toxinas botulnicas A, B, e E, os tipos de ocorrncia
mais comum. A antitoxina produzida em cavalos, de modo
que a hipersensibilidade pode ser um problema.
(3) A antitoxina diftrica utilizada no tratamento de
difteria. A antitoxina pode neutralizar a toxina no ligada,
prevenindo a progresso da doena; portanto, a antitoxina
deve ser prontamente administrada. A antitoxina produzida em cavalos, de modo que a hipersensibilidade pode ser
um problema.

CONCEITOS-CHAVE
A imunidade contra determinadas doenas bacterianas pode ser
induzida pela imunizao com antgenos bacterianos (imunidade
ativa) ou pela administrao de anticorpos pr-formados (imunidade passiva).

Imunidade ativa
A imunidade ativa pode ser obtida com vacinas consistindo em (1)
polissacardeos capsulares bacterianos, toxoides, bactrias
inteiras (quer mortas, quer vivas atenuadas) ou (2) protenas purificadas isoladas a partir das bactrias.
Vacinas contendo polissacardeos capsulares como o imungeno so dirigidas contra Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis e Salmonella typhi. O
polissacardeo capsular presente na vacina pneumocccica, vacina
meningocccica e vacina de H. influenzae conjugado a uma protena carreadora para intensificar a resposta de anticorpos.
Duas vacinas contm toxoides como o imungeno: as vacinas
contra difteria e ttano. O toxoide corresponde a uma toxina
inativada que perdeu sua capacidade de provocar a doena, porm manteve sua imunogenicidade. (A vacina pertussis tambm
contm toxoide, entretanto tambm contm outras protenas bacterianas, sendo descrita na prxima seo.)

Duas vacinas contm protenas bacterianas purificadas como o


imungeno. A mais comumente utilizada corresponde vacina
pertussis acelular, a qual, em combinao com os toxoides diftrico e tetnico, recomendada para todas as crianas. A vacina
contra antraz tambm contm protenas purificadas, mas recomendada apenas para indivduos com possibilidade de exposio
ao organismo.
A vacina BCG contra a tuberculose contm Mycobacterium bovis vivos atenuados, sendo utilizada em pases onde a doena
endmica. Uma das vacinas contra febre tifoide contm Salmonella
typhi vivas atenuadas.
As vacinas contra clera, peste, tifo e febre Q contm bactrias
inteiras mortas. Essas vacinas so utilizadas apenas na proteo de
indivduos com possibilidade de serem expostos.

Imunidade passiva
A imunidade passiva na forma de antitoxinas encontra-se disponvel para a preveno e o tratamento de ttano, botulismo e difteria. Essas trs doenas so causadas por exotoxinas. As antitoxinas (anticorpos contra as exotoxinas) neutralizam as exotoxinas,
impedindo seus efeitos txicos.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Imunidade passiva-ativa
Envolve o fornecimento de proteo imediata (porm de curto
prazo) na forma de anticorpos, assim como proteo de longo
prazo na forma de imunizao ativa. Um excelente exemplo do
uso de imunidade passiva-ativa corresponde preveno de

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

105

ttano em indivduo no imunizado que apresenta ferimento


contaminado. Tanto a antitoxina tetnica como o toxoide tetnico devem ser administrados. Devem ser administrados em stios
distintos a fim de que os anticorpos da antitoxina no neutralizem
o toxoide.

13

Esterilizao e Desinfeco

A esterilizao a eliminao ou remoo de todos os micro-organismos, incluindo os esporos bacterianos, os quais


so altamente resistentes. A esterilizao usualmente realizada pela autoclavagem, que consiste na exposio a vapor
a 121C, sob presso de 15 lb/pol2, por 15 minutos. Instrumentos cirrgicos, que podem ser danificados por calor
mido, geralmente so esterilizados por meio da exposio
ao gs xido de etileno, enquanto a maioria das solues intravenosas esterilizada por filtrao.
A desinfeco consiste na morte de muitos micro-organismos, mas no de todos. Para uma desinfeco adequada,
os patgenos devem ser mortos, apesar de alguns organismos
e os esporos bacterianos poderem sobreviver. Em relao s
propriedades de danos aos tecidos, os desinfetantes variam
de compostos corrosivos contendo fenol, que devem ser utilizados apenas em objetos inanimados, a compostos menos
txicos, como etanol e iodo, que podem ser utilizados em
superfcies cutneas. Os compostos qumicos empregados
para matar micro-organismos na superfcie da pele e nas
membranas mucosas so denominados antisspticos.

a partir da formao de colnias. A morte definida como


a incapacidade de reproduzir-se. Em determinadas circunstncias, os restos celulares de bactrias mortas ainda podem
acarretar problemas (ver pgina 57).

TAXA DE MORTE DE MICROORGANISMOS

RUPTURA DE MEMBRANAS CELULARES

A morte de micro-organismos ocorre em determinada taxa,


dependendo principalmente de duas variveis: a concentrao do agente e o perodo de tempo em que o agente aplicado. A taxa de morte definida pela relao
N 1/CT

a qual revela que o nmero de sobreviventes, N, inversamente proporcional concentrao do agente, C, e ao tempo
de aplicao do agente, T. Coletivamente, CT referido frequentemente como a dose. Dito de outra maneira, o nmero de micro-organismos mortos diretamente proporcional
a CT. A relao habitualmente referida em termos de sobreviventes, uma vez que estes so facilmente quantificados

AGENTES QUMICOS
Os compostos qumicos variam significativamente quanto
capacidade de matar os micro-organismos. Uma medida
quantitativa dessa variao expressa como o coeficiente
fenlico, que corresponde razo entre a concentrao de
fenol e a concentrao do agente requerida para causar a
mesma taxa de morte nas condies padro do teste.
Os agentes qumicos atuam principalmente por um
dentre trs mecanismos: (1) ruptura da membrana celular contendo lipdeos, (2) modificao de protenas ou (3)
modificao do DNA. Cada um dos seguintes agentes qumicos foi classificado em uma das trs categorias, embora
alguns dos compostos qumicos atuem por mais de um mecanismo.

lcool
O etanol amplamente utilizado na limpeza da pele antes
da imunizao ou venopuntura. Atua principalmente pela
desorganizao da estrutura lipdica das membranas, mas
tambm desnatura as protenas. O etanol requer a presena
de gua para atividade mxima; ou seja, muito mais efetivo
a 70% do que a 100%. Etanol a setenta por cento frequentemente utilizado como um antissptico para a limpeza da
pele antes da venopuntura. Entretanto, uma vez que no
to eficaz quanto compostos contendo iodo, estes ltimos
devem ser utilizados antes da coleta de hemocultura ou introduo de cateteres intravenosos.

Microbiologia Mdica e Imunologia

107

Detergentes

Metais pesados

Os detergentes so agentes superfcie-ativos compostos


por uma poro hidrofbica de cadeia longa e lipossolvel
e um grupo hidroflico polar, que pode ser um ction, um
nion, ou um grupo no inico. Estes surfactantes interagem com lipdeos da membrana celular por meio de sua
cadeia hidrofbica, e com a gua circundante por meio de
seu grupo polar, rompendo, assim, a membrana. Compostos quaternrios de amnio, por exemplo, cloreto de benzalcnio, so detergentes catinicos amplamente utilizados na
antissepsia da pele.

O mercrio e a prata exibem a maior atividade antibacteriana dentre os metais pesados, sendo os mais amplamente
utilizados na medicina. Atuam ligando-se aos grupos sulfidril, bloqueando, assim, a atividade enzimtica. O timerosal (Merthiolate) e a merbromina (Mercurocromo), que
contm mercrio, so utilizados como antisspticos cutneos. O nitrato de prata em gotas utilizado na preveno
de oftalmia gonocccica neonatal. A sulfadiazina de prata
utilizada na preveno de infeces de ferimentos por queimadura.

Fenis

Perxido de hidrognio

O fenol foi o primeiro desinfetante utilizado em sala cirrgica (por Lister, por volta de 1860), apesar de ser raramente utilizado nos tempos atuais como desinfetante devido ao
fato de ser muito custico. O hexaclorofeno, que consiste
em um bifenol com seis tomos de cloro, utilizado em
sabes germicidas, porm preocupaes quanto possvel
neurotoxicidade limitaram seu uso. Outro derivado fenlico
corresponde ao cresol (metilfenol), o ingrediente ativo do
Lysol. Os fenis no apenas danificam as membranas, como
tambm desnaturam as protenas.

O perxido de hidrognio utilizado como antissptico na


limpeza de ferimentos e para desinfetar lentes de contato.
Sua eficcia limitada pela capacidade do organismo produzir catalase, enzima que degrada H2O2. (As borbulhas produzidas quando o perxido aplicado nos ferimentos so
formadas pelo oxignio originado a partir da clivagem do
H2O2 pela catalase tissular.) O perxido de hidrognio um
agente oxidante que ataca os grupos sulfidril, inibindo, assim, a atividade enzimtica.

MODIFICAO DE PROTENAS

O formaldedo, disponvel na forma de soluo a 37% em


gua (Formalina), promove a desnaturao de protenas e
cidos nucleicos. Tanto as protenas quanto os cidos nucleicos contm grupos essenciais NH2 e OH, que so os principais stios de alquilao pelo grupo hidroximetil do formaldedo. O glutaraldedo, que possui dois grupos aldedo
reativos, 10 vezes mais eficaz que o formaldedo, alm de
ser menos txico. Em hospitais, utilizado na esterilizao
de equipamentos de terapia respiratria.

Cloro
O cloro utilizado como desinfetante na purificao de suprimentos de gua e no tratamento de piscinas. Tambm
corresponde ao componente ativo do hipoclorito (gua sanitria, Clorox), o qual utilizado como desinfetante em residncias e hospitais. O cloro um agente oxidante potente
que provoca a morte por promover a ligao cruzada de grupos sulfidril essenciais de enzimas, originando o dissulfeto
inativo.

Iodo
O iodo o antissptico cutneo mais efetivo utilizado na
prtica mdica, devendo ser utilizado antes da coleta de uma
hemocultura ou da introduo de cateteres intravenosos,
uma vez que a contaminao pela microbiota da pele, bem
como por Staphylococcus epidermidis, pode representar um
problema. O iodo fornecido em duas formas:
(1) A tintura de iodo (soluo a 2% de iodo e iodeto de
potssio em etanol) utilizada para preparar a pele antes de
uma coleta de sangue. Por poder irritar a pele, a tintura de
iodo deve ser removida com lcool.
(2) Iodforos so complexos de iodo com detergentes,
frequentemente utilizados no preparo da pele antes de cirurgias, uma vez que so menos irritantes que a tintura de
iodo. O iodo, assim como o cloro, um oxidante que inativa
enzimas contendo sulfidril. Tambm se liga especificamente
a resduos de tirosina em protenas.

Formaldedo e glutaraldedo

xido de etileno
O gs xido de etileno amplamente utilizado em hospitais
na esterilizao de materiais termossensveis, como instrumentos cirrgicos e plsticos. Provoca a morte por meio da
alquilao de protenas e cidos nucleicos. Isto , o grupo
hidroxietil ataca os tomos de hidrognio reativos presentes
em grupos amino e hidroxil essenciais.

cidos e lcalis
cidos fortes e lcalis provocam a morte pela desnaturao
de protenas. Embora a maioria das bactrias seja suscetvel a
NaOH a 2%, importante observar que Mycobacterium tuberculosis e outras micobactrias so relativamente resistentes
a ele, que utilizado no laboratrio clnico para liquefazer o
escarro antes da cultura do organismo. cido fracos, como
os cidos benzoico, propinico e ctrico, so frequentemente utilizados como conservantes de alimentos, uma vez que
so bacteriostticos. A ao desses cidos parcialmente uma
funo da poro orgnica, por exemplo, benzoato, assim
como do pH baixo.

108

Warren Levinson

MODIFICAO DE CIDOS NUCLEICOS


Uma variedade de corantes no apenas cora os micro-organismos, mas tambm inibe seu crescimento. Um desses
corantes o cristal violeta (violeta de genciana), o qual utilizado como antissptico cutneo. Sua ao baseia-se na ligao da molcula do corante de carga positiva aos grupos fosfato de carga negativa dos cidos nucleicos. Verde malaquita,
um cristal violeta do tipo trifenilamina, um componente
do meio de Lwenstein-Jensen, utilizado para cultivar M.
tuberculosis. O corante inibe o crescimento de organismos
indesejados no escarro durante o perodo de incubao de
6 semanas.

AGENTES FSICOS
Os agentes fsicos atuam pela transmisso de energia na forma de calor ou radiao, ou pela remoo dos organismos
por filtrao.

CALOR
A energia trmica pode ser aplicada de trs maneiras: na
forma de calor mido (por fervura ou autoclavagem), calor
seco ou por pasteurizao. Em geral, o calor provoca a morte
pela desnaturao de protenas, embora danos membrana e
clivagem enzimtica do DNA tambm possam estar envolvidos. O calor mido promove a esterilizao a uma temperatura mais baixa que o calor seco, uma vez que a gua auxilia
na ruptura de ligaes no covalentes como, por exemplo,
pontes de hidrognio, que mantm unidas as cadeias proteicas em suas estruturas secundria e terciria.
A esterilizao por calor mido, usualmente a autoclavagem, corresponde ao mtodo de esterilizao utilizado
com mais frequncia. Uma vez que os esporos bacterianos
so resistentes ebulio (100C ao nvel do mar), eles
devem ser expostos a temperaturas mais altas; esse processo s pode ser realizado com um aumento na presso. Com
esse objetivo, utiliza-se uma autoclave, em que o vapor, a
2
uma presso de 15 lb/pol , atinge temperatura de 121C,
sendo esta mantida por 15-20 minutos. Esse processo mata
at mesmo os esporos altamente termorresistentes de Clostridium botulinum, a causa do botulismo, com margem de segurana. Para testar a eficcia do processo de autoclavagem,
so utilizados organismos formadores de esporos, como, por
exemplo, membros do gnero Clostridium.
A esterilizao por calor seco, ao contrrio, requer temperaturas na faixa de 180C por 2 horas. Esse processo
utilizado principalmente para vidraria, sendo utilizado com
menor frequncia que a autoclavagem.
A pasteurizao, utilizada principalmente para o leite,
consiste no aquecimento do leite a 62C por um perodo
de 30 minutos, seguido por rpido esfriamento. (A pasteurizao rpida a 72C por 15 segundos frequentemente
utilizada.) Isso suficiente para matar as clulas vegetativas

de patgenos transmitidos pelo leite, por exemplo, Mycobacterium bovis, Salmonella, Streptococcus, Listeria e Brucella,
mas no esteriliza o leite.

RADIAO
Os dois tipos de radiao utilizados para matar micro-organismos so a luz ultravioleta (UV) e raios-X. A maior
atividade antimicrobiana da luz UV ocorre a 250-260 nm,
que corresponde regio de comprimento de onda de absoro mxima pelas bases pricas e pirimdcas do DNA.
A leso mais importante causada pela irradiao UV consiste na formao de dmeros de timina, embora tambm
ocorra a adio de grupos hidroxil s bases. Como resultado, a replicao de DNA inibida, tornando o organismo
incapaz de crescer. As clulas possuem mecanismos de reparo de danos induzidos por UV, que envolvem a clivagem
de dmeros na presena de luz visvel (fotorreativao) ou
exciso de bases danificadas, que no depende de luz visvel (reparo na ausncia de luz). Uma vez que a radiao
UV pode causar danos crnea e pele, o uso de irradiao UV na medicina limitada. Entretanto, utilizada
em hospitais para matar organismos transmitidos pelo ar,
especialmente em salas cirrgicas que no se encontram
em uso. Os esporos bacterianos so bastante resistentes e
requerem uma dose at 10 vezes superior quela das bactrias vegetativas.
Os raios-X exibem maior energia e poder de penetrao que a radiao UV e causam a morte principalmente
pela produo de radicais livres, por exemplo, produo de
radicais hidroxil a partir da hidrlise da gua. Esses radicais
altamente reativos podem romper as ligaes covalentes do
DNA, matando, assim, o organismo. Compostos contendo
sulfidril, como o aminocido cistena, podem proteger o
DNA contra o ataque de radicais livres. Outro mecanismo
consiste em um ataque direto sobre uma ligao covalente
do DNA, resultando na ruptura da cadeia. No entanto, esse
processo provavelmente menos importante que o mecanismo envolvendo radicais livres.
Os raios-X matam prontamente as clulas vegetativas,
porm os esporos so acentuadamente resistentes, provavelmente em virtude de seu baixo teor de gua. Os raios-X so
utilizados na medicina para a esterilizao de itens termossensveis, como suturas e luvas cirrgicas, bem como itens
plsticos, como seringas.

FILTRAO
A filtrao o mtodo preferencial de esterilizao de determinadas solues, como aquelas contendo componentes
termossensveis. No passado, as solues para uso intravenoso eram submetidas autoclave, no entanto a endotoxina termorresistente das paredes celulares de bactrias gram-negativas mortas causava febre nos receptores das solues.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Desse modo, atualmente, as solues so filtradas a fim de


que se tornem livres de pirognio antes da autoclavagem.
O filtro mais comumente utilizado composto de nitrocelulose e possui poros com tamanho de 0,22 m. Este

109

tamanho promove a reteno de todas as bactrias e esporos.


Os filtros atuam pela captura fsica de partculas maiores que
a dimenso do poro e reteno de partculas um pouco menores pela atrao eletrosttica das partculas aos filtros.

CONCEITOS-CHAVE
A esterilizao consiste na morte de todas as formas de vida
microbiana, incluindo os esporos bacterianos. Os esporos so
resistentes fervura, de modo que a esterilizao de equipamentos mdicos realizada tipicamente a 121C por 15 minutos em
autoclave. A esterilizao de materiais termossensveis realizada
pela exposio ao xido de etileno, enquanto os lquidos podem ser
esterilizados por filtrao.
A desinfeco consiste na reduo do nmero de bactrias a um
nvel suficientemente baixo, de modo que a ocorrncia de doena
seja improvvel. Os esporos e algumas bactrias sobrevivero. Por
exemplo, a desinfeco do suprimento de gua obtida pelo tratamento com cloro. A desinfeco da pele antes de uma venopuntura
realizada pelo tratamento com etanol a 70%. Os desinfetantes
suaves o suficiente para serem aplicados sobre a pele e outros tecidos, como etanol a 70%, so denominados antisspticos.
A morte de micrbios por agentes qumicos ou radiao proporcional dose, a qual definida como o produto da concentrao
multiplicada pelo tempo de exposio.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

Os agentes qumicos matam as bactrias por uma dentre trs


aes: ruptura dos lipdeos das membranas celulares, modificao
de protenas ou modificao do DNA.
Os agentes fsicos matam (ou removem) bactrias por um dentre
trs processos: calor, radiao ou filtrao.
O calor geralmente aplicado em temperaturas acima da ebulio
(121C) a fim de matar os esporos, entretanto materiais termossensveis, como o leite, so expostos a temperaturas inferiores ao ponto
de ebulio (pasteurizao), promovendo a morte de patgenos
presentes no leite, mas no sua esterilizao.
A radiao, como a luz ultravioleta e radiao X, frequentemente utilizada na esterilizao de itens termossensveis. A luz ultravioleta e a radiao X matam causando danos ao DNA.
A filtrao capaz de esterilizar lquidos quando a dimenso dos
poros do filtro for pequena o suficiente para reter todas as bactrias
e os esporos. Lquidos termossensveis, por exemplo, fluidos intravenosos, so frequentemente esterilizados por filtrao.

PARTE II
Bacteriologia Clnica

14

Viso Geral dos Principais Patgenos e


Introduo s Bactrias Anaerbias

VISO GERAL DOS PRINCIPAIS PATGENOS


Os principais patgenos bacterianos so apresentados na
Tabela 14-1 e descritos nos Captulos 15-26. A fim de que
o leitor possa concentrar-se nos patgenos importantes, as
bactrias de menor importncia mdica so descritas em um
captulo diferente (ver Captulo 27).
A Tabela 14-1 dividida em organismos prontamente
corados pela colorao de Gram e aqueles que no o so. Os
organismos prontamente corados classificam-se em quatro
categorias: cocos gram-positivos, cocos gram-negativos, bacilos gram-positivos e bacilos gram-negativos. Uma vez que
existem tantos tipos de bacilos gram-negativos, estes foram
separados em trs grupos:
(1) Organismos associados ao trato intestinal;
(2) Organismos associados ao trato respiratrio;
(3) Organismos oriundos de fontes animais (bactrias
zoonticas).
Para facilitar o entendimento, os organismos associados
ao trato intestinal so ainda subdivididos em trs grupos: (1)
patgenos encontrados dentro e fora do trato intestinal, (2)
patgenos encontrados no interior do trato intestinal e (3)
patgenos externos ao trato intestinal.
Como ocorre em qualquer classificao envolvendo entidades biolgicas, esta no totalmente precisa. Por exemplo, Campylobacter causa doena do trato intestinal, mas est
frequentemente associado a uma fonte animal. Entretanto,
apesar de algumas imprecises, a subdiviso do grande nmero de bacilos gram-negativos nestas categorias funcionais
poder ser til ao leitor.
Os organismos no corados prontamente pela colorao
de Gram classificam-se em seis categorias principais: espcies
de Mycobacterium, que so bacilos acidorresistentes; espcies
de Mycoplasma, que no apresentam parede celular e, portanto, no so coradas pela colorao de Gram; espcies de

Treponema e Leptospira, que so espiroquetas muito delgados


para serem visualizados quando corados pela colorao de
Gram; e espcies de Chlamydia e Rickettsia, que so coradas
adequadamente com o corante Giemsa ou outros corantes
especiais, porm fracamente com a colorao de Gram. As
espcies de Chlamydia e Rickettsia so parasitas intracelulares
obrigatrios, ao contrrio dos membros dos outros quatro
gneros.
A Tabela 14-2 apresenta as 10 doenas bacterianas notificveis mais comuns nos Estados Unidos em 2003, conforme compilado pelo Centro de Controle e Preveno de
Doenas. Observe que somente as doenas notificveis esto
includas e que certas condies comuns, como faringite estreptocccica e impetigo, no so includas. Duas doenas
sexualmente transmissveis, infeco clamidial e gonorreia,
so as doenas significativamente mais comuns dentre as listadas, seguidas pela salmonelose, sfilis e shigelose, as quais
ocupam as primeiras cinco posies.

INTRODUO S BACTERIAS ANAERBIAS


Propriedades importantes
Os anaerbios so caracterizados por sua capacidade de
crescer somente em atmosfera contendo menos de 20% de
oxignio, isto , exibem crescimento pobre ou ausente em
atmosfera ambiente. Formam um grupo heterogneo composto por uma variedade de bactrias, desde aquelas que exibem crescimento mnimo em oxignio a 20% at aquelas
capazes de crescer apenas com oxignio abaixo de 0,02%.
A Tabela 14-3 descreve as necessidades timas de oxignio
para vrios grupos representativos de organismos. Os aerbios obrigatrios, como Pseudomonas aeruginosa, exibem
melhor crescimento na atmosfera ambiente com oxignio a
20% e nenhum crescimento em condies anaerbias. Os
anaerbios facultativos, como Escherichia coli, podem crescer

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 14-1

111

Principais patgenos bacterianos


Tipo de organismo

Gnero

Prontamente coradas por Gram


Cocos gram-positivos

Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus

Cocos gram-negativos

Neisseria

Bacilos gram-positivos

Corynebacterium, Listeria, Bacillus, Clostridium, Actinomyces, Nocardia

Bacilos gram-negativos
Organismos do trato intestinal
Patognicos interna e externamente ao trato

Escherichia, Salmonella

Patognicos principalmente no interior do trato

Shigella, Vibrio, Campylobacter, Helicobacter

Patognicos externamente ao trato

Grupo Klebsiella-Enterobacter-Serratia, Pseudomonas, Grupo Proteus-Providencia-Morganella, Bacteroides

Organismos do trato respiratrio

Haemophilus, Legionella, Bordetella

Organismos de fontes animais

Brucella, Francisella, Pasteurella, Yersinia

No prontamente corados por Gram


Parasitas intracelulares no obrigatrios

Mycobacterium, Mycoplasma, Treponema, Leptospira

Parasitas intracelulares obrigatrios

Chlamydia, Rickettsia

em qualquer das circunstncias. Organismos aerotolerantes,


como Clostridium histolyticum, podem exibir certo grau de
crescimento no ar, entretanto multiplicam-se de forma mais
rpida em uma concentrao de oxignio mais baixa. Organismos microaeroroflicos, como Campylobacter jejuni,
requerem concentrao de oxignio reduzida (aproximadamente 5%) para crescimento timo. Os anaerbios obrigatrios, como Bacteroides fragilis e Clostridium perfringens,
requerem ausncia praticamente total de oxignio. Vrios
anaerbios utilizam nitrognio, em vez de oxignio, como
aceptor terminal de eltrons.
A principal razo da inibio do crescimento de anaerbios pelo oxignio consiste na quantidade reduzida (ou
ausncia) de catalase e superxido dismutase (SOD) observada nos anaerbios. A catalase e o SOD eliminam os
compostos txicos perxido de hidrognio e superxido,
formados durante a produo de energia pelo organismo
(ver Captulo 3). Outra razo a oxidao de grupos sulfidril essenciais das enzimas, sem poder redutor suficiente
para regener-las.
Alm da concentrao de oxignio, o potencial de oxidao-reduo (Eh) de um tecido um determinante importante do crescimento de anaerbios. reas com baixo Eh, como
bolsas periodontais, placa dental, e clon, propiciam crescimento adequado de anaerbios. Leses por compresso, que
resultam na desvitalizao tissular causada por suprimento
sanguneo insuficiente, originam baixo Eh, permitindo o
crescimento de anaerbios e a promoo de doenas.

gativos. Os bacilos so divididos em formadores de esporos,


por exemplo, Clostridium, e os no formadores de esporos,
por exemplo, Bacteroides. Neste livro, trs gneros de anaerbios so descritos como os principais patgenos bacterianos,
isto , Clostridium, Actinomyces e Bacteroides. Streptococcus
um gnero de importantes patgenos, consistindo em organismos tanto anaerbios quanto facultativos. Os demais
anaerbios exibem menor importncia, sendo discutidos no
Captulo 27.

Infeces clnicas
Muitos dos anaerbios de importncia mdica so membros
da microbiota normal dos humanos. Como tal, no correspondem a patgenos em seu hbitat normal, causando
doena apenas quando deixam esses stios. Duas excees

Tabela 14-2 As 10 doenas bacterianas notificveis mais


comuns nos Estados Unidos em 20051
Doena

Anaerbios de interesse mdico


Os anaerbios de interesse mdico so apresentados na Tabela 14-4. Pode-se observar que eles incluem bacilos e cocos,
alm de organismos tanto gram-positivos quanto gram-ne-

Nmero de casos

Infeces genitais por clamdias

976.445

Gonorreia

339.593

Salmonelose

45.322

Sfilis

33.278

Coqueluche

25.616

Doena de Lyme

23.305

Shigelose

16.168

Tuberculose

14.097

Doena estreptocccica, grupo A, invasiva

4.715

Infeco por Escherichia coli entero-hemorrgica, O157

2.621

O ano mais recente em que dados completos esto disponveis.

112

Warren Levinson

Tabela 14-3

Necessidades timas de oxignio de bactrias representativas


Crescimento nas seguintes condies

Tipo bacteriano

Organismo representativo

Aerbia

Anaerbia

Aerbios obrigatrios

Pseudomonas aeruginosa

3+

Anaerbios facultativos

Escherichia coli

4+

3+

Organismos aerotolerantes

Clostridium histolyticum

1+

4+

Microaerfilos

Campylobacter jejuni

1+

Anaerbios obrigatrios

Bacteroides fragilis

4+

C. jejuni exibe melhor crescimento (3 +) em 5% de O2 e 10% de CO2. tambm denominado capnoflico em virtude de sua necessidade de CO2 para crescimento
timo.

marcantes so Clostridium botulinum e Clostridium tetani, os


agentes do botulismo e ttano, respectivamente, que so organismos do solo. C. perfringens, outro importante patgeno
de humanos, encontrado no clon e no solo.
As doenas causadas por membros anaerbios da microbiota normal caracterizam-se por abscessos, localizados mais
frequentemente no crebro, nos pulmes, no trato genital feminino, no trato biliar, e em outros stios intra-abdominais.
A maioria dos abscessos contm mais de um organismo,
quer mltiplos anaerbios, quer uma mistura de anaerbios
e anaerbios facultativos. Acredita-se que os anaerbios facultativos consumam oxignio suficiente, permitindo o crescimento dos anaerbios.
Trs importantes achados no exame fsico que levam
suspeita de infeco anaerbia so secreo ftida, presena
de gs no tecido e necrose de tecido. Alm disso, infeces
associadas aspirao pulmonar, cirurgia intestinal, ao
aborto, ao cncer, ou a mordeduras por humanos ou animais
frequentemente envolvem anaerbios.

erbias. Um espcime apropriado aquele que no contm


membros da microbiota normal que poderiam confundir a
interpretao. Por exemplo, espcimes como sangue, fluido
pleural, pus e aspirados transtraqueais so apropriados, ao
contrrio do escarro e das fezes.
No laboratrio, as culturas so manipuladas e incubadas
em condies anaerbias. Alm dos critrios diagnsticos
usuais da colorao de Gram, morfologia e reaes bioqumicas, a tcnica especial de cromatografia gasosa importante. Nesse procedimento, so quantificados cidos orgnicos,
como os cidos frmico, actico e propinico.

Tratamento
Em geral, a drenagem cirrgica do abscesso e a administrao de frmacos antimicrobianos so indicadas. Frmacos
habitualmente utilizados no tratamento de infeces anaerbias so penicilina G, cefoxitina, cloranfenicol, clindamicina
e metronidazol. Observe, no entanto, que vrios isolados do
importante patgeno B. fragilis produzem -lactamases, sendo, portanto, resistentes penicilina.

Diagnstico laboratorial
Dois aspectos do diagnstico microbiolgico de uma infeco anaerbia so importantes, antes mesmo da cultura do
espcime: (1) obteno do espcime apropriado e (2) o rpido transporte do espcime ao laboratrio em condies anaTabela 14-4

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

Bactrias anaerbias de interesse mdico


Morfologia

Bacilos formadores de esporos

Bacilos no formadores de esporos

Cocos no formadores de esporos

Colorao de Gram

Gnero

Clostridium

Nenhum

Actinomyces, Bifidobacterium, Eubacterium, Lactobacillus, Propionibacterium

Bacteroides, Fusobacterium

Peptococcus, Peptostreptococcus, Streptococcus

Veillonella

Cocos Gram-Positivos

H dois gneros de cocos gram-positivos de importncia mdica: Staphylococcus e Streptococcus. Dois dos mais importantes patgenos de humanos, Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, so descritos neste captulo. Os estafilococos e
estreptococos so imveis e no formam esporos.
Tanto os estafilococos como os estreptococos so cocos
gram-positivos, apesar de serem diferenciados por dois critrios principais:
(1) Microscopicamente, os estafilococos apresentam-se
como agrupamentos semelhantes a cachos de uvas, enquanto os estreptococos formam cadeias;
(2) Bioquimicamente, os estafilococos produzem catalase (i.e., degradam perxido de hidrognio), ao contrrio dos
estreptococos.

STAPHYLOCOCCUS
Doenas
Staphylococcus aureus causa abscessos, vrias infeces piognicas (p. ex., endocardite, artrite sptica e osteomielite),
intoxicao alimentar, sndrome da pele escaldada e sndrome do choque txico. O organismo uma das causas mais
comuns de pneumonia hospitalar, septicemia, e infeces
de feridas cirrgicas. uma importante causa de infeces
cutneas, como foliculite, celulite e impetigo. Staphylococcus
epidermidis pode causar endocardite e infeces em articulaes prostticas. Staphylococcus saprophyticus causa infeces
do trato urinrio. A sndrome de Kawasaki uma doena de
etiologia desconhecida, que pode ser causada por determinadas linhagens de S. aureus.

Propriedades importantes
Os estafilococos so cocos gram-positivos esfricos, organizados em agrupamentos irregulares semelhantes a cachos de
uvas (ver Prancha Colorida 1). Todos os estafilococos produ-

15

zem catalase, ao contrrio dos estreptococos (a catalase degrada H2O2 a O2 e H2O). A catalase um importante fator
de virulncia, uma vez que o H2O2 microbicida e sua degradao limita a capacidade de os neutrfilos promoveram
a morte.
Trs espcies de estafilococos so patgenos de humanos:
S. aureus, S. epidermidis e S. saprophyticus (Tabela 15-1). Das
trs, S. aureus a mais importante. S. aureus distingue-se das
demais principalmente pela produo de coagulase. A coagulase uma enzima que provoca a coagulao do plasma
por ativar a protrombina, originando trombina. A trombina,
ento, catalisa a ativao de fibrinognio, originando o cogulo de fibrina. S. epidermidis e S. saprophyticus so frequentemente referidos como estafilococos coagulase-negativos
(ver Prancha Colorida 15).
S. aureus produz um pigmento carotenoide que confere
uma colorao dourada a suas colnias. Este pigmento aumenta a patogenicidade do organismo por inativar o efeito
microbicida de superxidos e outras espcies reativas de oxignio no interior dos neutrfilos. S. epidermidis no sintetiza
esse pigmento e forma colnias brancas. A virulncia de S.
epidermidis significativamente menor que aquela de S. aureus. Outras duas caractersticas tambm diferenciam essas
espcies, ou seja, S. aureus usualmente fermenta manitol e
provoca a hemlise de hemcias, ao contrrio das demais.
Mais de 90% das linhagens de S. aureus contm plasmdeos que codificam -lactamase, a enzima que degrada
diversas penicilinas, mas no todas. Algumas linhagens de S.
aureus so resistentes s penicilinas resistentes -lactamase,
como meticilina e nafcilina, devido a alteraes na protena
de ligao penicilina de sua membrana celular. Essas linhagens so comumente conhecidas como S. aureus resistentes meticilina (MRSA, do ingls, methicillin-resistant S.
aureus) ou S. aureus resistentes nafcilina (NRSA, do ingls,
nafcillin-resistant S. aureus). Linhagens raras, denominadas

114

Warren Levinson

Tabela 15-1

Estafilococos de importncia mdica

Espcie

Produo de
coagulase

Hemlise
tpica

Caractersticas importantes1

Doena tpica

S. aureus

Beta

Protena A na superfcie

Abscesso, intoxicao alimentar, sndrome do choque txico

S. epidermidis

Ausente

Sensvel novobiocina

Infeco de vlvulas cardacas prostticas e prteses


de quadril; membro comum da microbiota da pele

S. saprophyticus

Ausente

Resistente novobiocina

Infeco do trato urinrio

Todos os estafilococos so catalase-positivos.

S. aureus de resistncia intermediria vancomicina (VISA,


do ingls, vancomycin-intermediate S. aureus), exibindo sensibilidade reduzida vancomicina, emergiram, bem como
linhagens totalmente resistentes vancomicina.
S. aureus possui vrios componentes importantes de parede celular e antgenos.
(1) A protena A a principal protena da parede celular. Ela corresponde a um importante fator de virulncia,
uma vez que se liga poro Fc da IgG no stio de ligao
do complemento, impedindo, assim, a ativao do complemento. Como consequncia, no h produo de C3b, e a
opsonizao e a fagocitose dos organismos so significativamente reduzidas. A protena A utilizada em determinados
testes no laboratrio clnico porque se liga IgG e forma um
coaglutinado com complexos antgeno-anticorpo. Os estafilococos coagulase-negativos no produzem a protena A.
(2) Os cidos teicoicos so polmeros de ribitol fosfato.
Medeiam a adeso dos estafilococos s clulas mucosas e desempenham um papel na induo de choque sptico.
(3) A cpsula polissacardica tambm um importante
fator de virulncia. Existem 12 sorotipos, embora os tipos 5
e 8 sejam responsveis por 85% das infeces. A cpsula
pouco imunognica, fato que dificultou a produo de uma
vacina efetiva.
(4) Receptores de superfcie para bacterifagos estafilocccicos especficos permitem a tipagem fgica de linhagens com objetivos epidemiolgicos. Os cidos teicoicos
compem parte desses receptores.
(5) A maioria das linhagens de S. aureus revestida por
uma pequena quantidade de cpsula polissacardica (microcpsula), a qual antifagocitria. Existem 11 sorotipos com
base na antigenicidade do polissacardeo capsular.
(6) O peptideoglicano de S. aureus exibe propriedades
do tipo endotoxina, isto , pode estimular a produo de
citocinas pelos macrfagos, como tambm pode ativar as
cascatas do complemento e de coagulao. Isso explica a capacidade de S. aureus causar os achados clnicos do choque
sptico, embora no possua endotoxina.

Transmisso
Os seres humanos correspondem ao reservatrio de estafilococos. O nariz o principal stio de colonizao de S.

aureus e aproximadamente 30% dos indivduos so colonizados em algum momento. O estado de portador nasal crnico aumenta o risco de infeco por S. aureus. A pele, especialmente de profissionais hospitalares e pacientes, tambm
corresponde a um stio comum de colonizao por S. aureus.
O contato manual representa um importante mecanismo de
transmisso, e a lavagem das mos diminui a transmisso.
S. aureus tambm encontrado na vagina de aproximadamente 5% das mulheres, predispondo-as sndrome do
choque txico. Fontes adicionais de infeces estafilocccicas esto associadas a leses humanas e fmites, como toalhas e roupas contaminadas por essas leses.
Doenas causadas por S. aureus so favorecidas por um
ambiente altamente contaminado (p. ex., familiares apresentando furnculos) e por um sistema imune comprometido.
A imunidade humoral reduzida, incluindo baixos nveis
de anticorpos, complemento ou neutrfilos, predispe especialmente a infeces estafilocccicas. Diabetes e uso de
frmacos intravenosos predispem a infeces por S. aureus.
Pacientes acometidos por doena granulomatosa crnica
(DGC), doena caracterizada por uma falha na capacidade
de neutrfilos matarem as bactrias, so especialmente propensos a infeces por S. aureus (ver Captulo 68).
S. epidermidis encontrado principalmente na pele de
humanos e pode atingir a corrente sangunea a partir do stio
de entrada de cateteres intravenosos na pele. S. saprophyticus
encontrado principalmente na mucosa do trato genital de
mulheres jovens e, a partir desse stio, podem ascender at a
bexiga, causando infeces do trato urinrio.

Patognese
A. Staphylococcus aureus

S. aureus causa doena por meio da produo de toxinas e


pela induo de inflamao piognica. A leso tpica de infeco por S. aureus o abscesso. Os abscessos sofrem necrose central e geralmente drenam para o exterior (p. ex., furnculos), mas os organismos podem tambm ser disseminados
na corrente sangunea. Corpos estranhos, como suturas e
cateteres intravenosos, so importantes fatores predisponentes infeco por S. aureus.
Vrias toxinas e enzimas importantes so produzidas
por S. aureus. Trs exotoxinas clinicamente importantes so

Microbiologia Mdica e Imunologia

a enterotoxina, a toxina da sndrome do choque txico e a


esfoliatina.
(1) A enterotoxina causa intoxicao alimentar, caracterizada por vmito proeminente e diarreia aquosa no sanguinolenta. A toxina atua como um superantgeno no interior
do trato gastrintestinal, estimulando a liberao de grandes
quantidades de interleucina-1 (IL-1) e interleucina-2 (IL-2)
por macrfagos e clulas T auxiliares, respectivamente. O
vmito proeminente aparentemente causado por citocinas
liberadas pelas clulas linfoides, estimulando o sistema nervoso entrico a ativar o centro de vmito no crebro. A enterotoxina relativamente termorresistente e, desse modo, no
inativada pela coco rpida. resistente ao cido gstrico,
bem como s enzimas do estmago e jejuno. H seis tipos
imunolgicos de enterotoxinas, tipos A-F.
(2) A toxina da sndrome do choque txico (TSST,
do ingls, toxic shock syndrome toxin) causa choque txico,
especialmente em mulheres menstruadas fazendo uso de absorvente higinico interno, ou em indivduos apresentando
infeces de ferimentos. O choque txico tambm ocorre
em pacientes utilizando tampo nasal para estancar sangramento nasal. A TSST produzida localmente por S. aureus
na vagina, no nariz ou em outro stio infectado. A toxina
atinge a corrente sangunea causando uma toxemia. As hemoculturas so tipicamente negativas quanto ao crescimento
de S. aureus.
A TSST um superantgeno e causa choque txico por
estimular a liberao de grandes quantidades de IL-1, IL-2,
e fator de necrose tumoral (TNF, do ingls, tumor necrosis
factor) (ver as discusses sobre exotoxinas, no Captulo 7, e
sobre superantgenos, no Captulo 58). Aproximadamente
5-25% dos isolados de S. aureus carreiam o gene da TSST.
O choque txico ocorre em indivduos que no apresentam
anticorpos contra a TSST.
(3) A esfoliatina causa a sndrome da pele escaldada
em crianas. epidermoltica e atua como uma protease
que cliva a desmoglena dos desmossomos, levando separao da epiderme na camada de clulas granulares.
(4) Vrias toxinas podem matar leuccitos (leucocidinas) e causam necrose de tecidos in vivo. Dentre elas, uma
das mais importantes a toxina alfa, que provoca intensa
necrose de pele e hemlise. O efeito citotxico da toxina alfa
atribudo formao de orifcios na membrana celular e a
consequente perda de substncias de baixa massa molecular
a partir da clula danificada.
Uma segunda toxina importante, a leucocidina P-V,
uma toxina formadora de poros que mata as clulas, especialmente leuccitos, por causar danos s membranas celulares.
A importncia da leucocidina P-V como fator de virulncia
indicada pela grave infeco de pele e tecidos moles causada
por linhagens de S. aureus resistentes meticilina que produzem esta leucocidina. Uma pneumonia necrotizante grave
tambm causada por linhagens de S. aureus que produzem
leucocidina P-V.

115

(5) As enzimas incluem coagulase, fibrinolisina, hialuronidase, proteases, nucleases e lipases. A coagulase, por promover a coagulao do plasma, atua na conteno do stio
infectado, retardando, assim, a migrao de neutrfilos ao
stio. A estafiloquinase uma fobrinolisina capaz de lisar os
trombos.
B. Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus
saprophyticus

Contrariamente a S. aureus, estes dois estafilococos coagulase-negativos no produzem exotoxinas. Assim, no causam
intoxicao alimentar ou sndrome do choque txico, mas
causam infeces piognicas. Por exemplo, S. epidermidis
uma importante causa de infeces piognicas em implantes
prostticos, como vlvulas cardacas e articulaes de quadril.

Achados clnicos
As importantes manifestaes clnicas causadas por S. aureus
podem ser divididas em dois grupos: as piognicas e as mediadas por toxina (Tabela 15-2). S. aureus uma importante
causa de infeces de pele, tecido mole, ossos, articulaes,
pulmes, corao e rins. Na listagem abaixo, as sete primeiras so de origem piognica, enquanto as ltimas trs so
mediadas por toxinas.
A. Staphylococcus aureus: doenas piognicas

(1) Infeces de pele so muito comuns. Elas incluem impetigo, furnculos, carbnculos, paronquia, celulite, foliculite, hidradenite supurativa, conjuntivite, infeces de plpebras (blefarite) e infeces de mama ps-parto (mastite).
Infeces necrotizantes graves de pele e tecidos moles so
causadas por linhagens de S. aureus resistentes meticilina
que produzem a leucocidina P-V. Essas infeces so tipicamente adquiridas na comunidade, em vez de adquiridas em
hospitais.
Essas linhagens de S. aureus resistentes meticilina e
adquiridas na comunidade (CA-MRSA do ingls, community-acquired, methicillin-resistant S. aureus) causam infeces
severas, especialmente em moradores de rua e usurios de
frmacos injetveis. Atletas cujas atividades envolvem contato pessoal prximo, como lutadores e jogadores de futebol, tambm apresentam risco. Observe que MRSA adquiridas em hospitais (HA-MRSA do ingls, hospital-acquired
MRSA) causam aproximadamente 50% de todas as infeces nosocomiais por S. aureus. A anlise molecular revela que as linhagens CA-MRSA so distintas das linhagens
HA-MRSA.
(2) A septicemia (spsis) pode originar-se a partir de
qualquer leso localizada, especialmente infeces de ferimentos, ou como resultado do uso abusivo de frmacos
intravenosos. A spsis causada por S. aureus exibe caractersticas clnicas similares quelas da spsis causada por certas
bactrias gram-negativas, como Neisseria meningitidis (ver
pgina 126).

116

Warren Levinson

Tabela 15-2
Organismo
S. aureus

Importantes caractersticas da patognese de estafilococos


Tipo de patognese
1. Toxignico (superantgeno)

2. Piognico (abscesso)
a. Local

Doena tpica

Fator predisponente

Mecanismo de preveno

Sndrome do choque txico

Tampo nasal ou vaginal

Reduzir o tempo de uso do


tampo

Intoxicao alimentar

Armazenamento imprprio
de alimentos

Refrigerar os alimentos

Infeco de pele, p. ex., impetigo


Infeces de feridas cirrgicas

M higiene da pele
Falhas nos procedimentos
asspticos

Asseio
Lavagem das mos, reduo
do estado de portador nasal

b. Disseminado

Spsis, endocardite

Uso de frmacos IV

Reduzir o uso de frmacos IV

S. epidermidis

Piognico

Infeces de stios de cateteres


intravenosos e dispositivos
prostticos

Falhas nos procedimentos


asspticos ou na pronta
remoo de cateteres IV

Lavagem das mos; pronta


remoo de cateteres IV

S. saprophyticus

Piognico

Infeco do trato urinrio

Atividade sexual

IV = intravenoso.
1
Para simplificar, vrias formas de doenas disseminadas causadas por S. aureus, p. ex., osteomielite, artrite, no foram includas na tabela.

(3) A endocardite pode ocorrer em vlvulas cardacas


normais ou prostticas, especialmente a endocardite direita
(vlvula tricspide) em usurios de frmacos injetveis. (A
endocardite de vlvulas prostticas frequentemente causada por S. epidermidis.)
(4) A osteomielite e a artrite podem surgir por disseminao hematognica, a partir de um foco infectado distante,
ou por introduo localizada em um stio de ferimento. S.
aureus uma causa muito comum dessas doenas, especialmente em crianas.
(5) Infeces de feridas ps-cirrgicas so uma importante causa de morbidade e mortalidade em hospitais. S. aureus a causa mais comum.
(6) A pneumonia pode ocorrer em pacientes ps-cirrgicos ou aps uma infeco respiratria viral, especialmente
a gripe. A pneumonia estafilocccica frequentemente leva
a empiema ou abscesso pulmonar; em muitos hospitais
a causa mais comum de pneumonia nosocomial, em especial a pneumonia associada ventilao em unidades de
terapia intensiva. CA-MRSA causa uma grave pneumonia
necrotizante.
(7) Os abscessos podem ocorrer em qualquer rgo
quando o organismo circula na corrente sangunea (bacteriemia). Esses abscessos so frequentemente denominados
abscessos metastticos, uma vez que ocorrem devido disseminao das bactrias a partir do stio original.
B. Staphylococcus aureus: doenas mediadas por toxina

(1) A intoxicao alimentar (gastrenterite) causada


pela ingesto de enterotoxina, a qual pr-formada nos alimentos e, portanto, apresenta um curto perodo de incubao (1-8 horas). Na intoxicao alimentar estafilocccica, o
vmito tipicamente mais proeminente do que a diarreia.
(2) A sndrome do choque txico caracteriza-se por febre, hipotenso, uma erupo cutnea difusa, macular, simi-

lar a uma queimadura de sol, que progride descamao, e


envolvimento de trs ou mais dos seguintes rgos: fgado,
rim, trato gastrintestinal, sistema nervoso central, msculos
ou sangue.
(3) A sndrome da pele escaldada caracteriza-se por febre, grandes vesculas e uma erupo macular eritematosa.
Grandes reas da pele descamam, h exsudao de fluido seroso e pode ocorrer um desequilbrio eletroltico. Pode haver
perda de cabelos e unhas. A recuperao usualmente ocorre em um perodo de 7-10 dias. Essa sndrome ocorre com
maior frequncia em crianas.
C. Staphylococcus aureus: sndrome de Kawasaki

A sndrome de Kawasaki (SK) uma doena de etiologia


desconhecida, discutida aqui por vrias de suas caractersticas assemelharem-se sndrome do choque txico causada
pelos superantgenos de S. aureus (e S. pyogenes). A SK uma
vasculite envolvendo artrias pequenas e mdias, especialmente as artrias coronrias.
Clinicamente, a SK caracterizada por febre alta que
perdura por pelo menos 5 dias, conjuntivite bilateral no
purulenta, leses nos lbios e mucosa oral (como lngua de
framboesa, edema labial e eritema da orofaringe), uma erupo difusa eritematosa e maculopapular, eritema e edema nas
mos e ps que frequentemente progridem descamao e
linfadenopatia cervical.
O achado clnico mais caracterstico da SK corresponde
ao comprometimento cardaco, especialmente miocardite,
arritmia e regurgitao envolvendo as vlvulas mitral e artica. A principal causa de morbidade e mortalidade na SK o
aneurisma das artrias coronrias.
A SK muito mais comum em crianas de ascendncia asitica, levando especulao de que certos alelos do
complexo principal de histocompatibilidade (MHC, do
ingls, major histocompatibility complex) podem predispor

Microbiologia Mdica e Imunologia

doena. a uma doena de crianas com menos de 5 anos


de idade, ocorrendo frequentemente em pequenos surtos.
Ocorre em nvel mundial, mas , muito mais comum no
Japo.
No h qualquer teste diagnstico laboratorial definitivo para a SK. A terapia efetiva consiste em altas doses de
imunoglobulinas (IVIG), que prontamente reduz a febre e
demais sintomas, e, o mais importante, reduz significativamente a ocorrncia de aneurismas.
D. Staphylococcus epidermidis e Staphylococcus
saprophyticus

Existem dois estafilococos coagulase-negativos de importncia mdica: S. epidermidis e S. saprophyticus. As infeces


por S. epidermidis so quase sempre adquiridas em hospitais,
enquanto as infeces por S. saprophyticus so quase sempre
adquiridas na comunidade.
S. epidermidis membro da microbiota humana normal
da pele e de membranas mucosas, no entanto pode atingir a
corrente sangunea (bacteriemia), originando infeces metastticas, especialmente no stio de implantes. Comumente
infecta cateteres intravenosos e implantes prostticos, por
exemplo, vlvulas cardacas prostticas (endocardite), enxertos vasculares e articulaes prostticas (artrite ou osteomielite) (Tabela 15-2). S. epidermidis tambm uma importante
causa de spsis em neonatos e de peritonite em pacientes
apresentando insuficincia renal e submetidos dilise peritoneal por cateter de longa durao. Esse organismo corresponde bactria mais comum a causar infeces em derivaes de fluido cerebroespinal.
Linhagens de S. epidermidis que produzem um glicoclix apresentam maior probabilidade de aderir a materiais
de implantes prostticos e, portanto, exibem maior probabilidade de infectar esses implantes, quando comparadas a
linhagens que no produzem um glicoclix. Os profissionais
hospitalares so um importante reservatrio de linhagens de
S. epidermidis resistentes a antibiticos.
S. saprophyticus causa infeces do trato urinrio, particularmente em mulheres jovens sexualmente ativas. A maioria das mulheres que apresenta essa infeco manteve relao
sexual nas 24 horas prvias. Aps Escherichia coli, esse organismo a principal causa de infeces do trato urinrio
adquiridas na comunidade em mulheres jovens.

Diagnstico laboratorial
Esfregaos de leses estafolocccicas revelam cocos gram-positivos em agrupamentos semelhantes a cachos de
uvas. Culturas de S. aureus tipicamente originam colnias amarelo-douradas, geralmente beta-hemolticas. S.
aureus coagulase-positivo.O gar manitol-sal comumente empregado na varredura de S. aureus. Culturas de
estafilococos coagulase-negativos tipicamente originam
colnias brancas e no hemolticas. Os dois estafilococos
coagulase-negativos so diferenciados com base em sua rea-

117

o ao antibitico novobiocina: S. epidermidis sensvel,


enquanto S. saprophyticus resistente. No existem testes
sorolgicos ou cutneos de utilidade geral. No caso da sndrome do choque txico, o isolamento de S. aureus no
requerido para o diagnstico desde que os critrios clnicos
sejam compatveis.
Para fins epidemiolgicos, S. aureus pode ser subdividido em subgrupos com base na suscetibilidade do isolado
clnico lise por uma variedade de bacterifagos. Um indivduo portando S. aureus do mesmo grupo fgico que aquele responsvel pelo surto pode ser a fonte das infeces.

Tratamento
Nos Estados Unidos, 90% ou mais das linhagens de S.
aureus so resistentes penicilina G. A maioria dessas linhagens produz -lactamase. Esses organismos podem
ser tratados com penicilinas resistentes -lactamase, por
exemplo, nafcilina ou cloxacilina, algumas cefalosporinas
e vancomicina. O tratamento com a combinao de penicilina sensvel -lactamase, por exemplo, amoxicilina, e
inibidor de -lactamase, por exemplo, cido clavulnico,
tambm til.
Aproximadamente 20% das linhagens de S. aureus so
resistentes meticilina ou resistentes nafcilina em virtude de protenas de ligao penicilina modificadas. Essas
linhagens resistentes de S. aureus so frequentemente abreviadas por MRSA ou NRSA, respectivamente. Tais organismos podem causar surtos significativos, especialmente em
hospitais. O frmaco de escolha para esses estafilococos a
vancomicina, algumas vezes associada gentamicina. Trimetoprim-sulfametoxazol ou clindamicina podem ser utilizados no tratamento de infeces sem risco vida causadas
por esses organismos. Observe que essas linhagens MRSA
so resistentes a todos os frmacos betalactmicos, incluindo
penicilinas e cefalosporinas.
Linhagens de S. aureus exibindo resistncia intermediria (denominadas linhagens VISA) e resistncia total vancomicina foram isoladas de pacientes. Essas linhagens so
tipicamente tambm resistentes a meticilina/nafcilina, tornando seu tratamento muito difcil. A combinao de duas
estreptograminas, quinupristina-dalfopristina (Synercid),
mostrou-se efetiva; entretanto, at o momento, Synercid
encontra-se disponvel apenas como frmaco experimental.
As estreptograminas inibem a sntese proteica bacteriana de
maneira similar aos macroldeos; contudo, so bactericidas
para S. aureus.
O tratamento da sndrome do choque txico envolve
a reverso do choque mediante o uso de fludos, frmacos
pressores, e frmacos inotrpicos, administrao de uma penicilina resistente -lactamase, como nafcilina, e remoo
do tampo ou debridao do stio infectado, conforme a necessidade. Um pool de globulinas sricas, contendo anticorpos contra TSST, pode ser til.

118

Warren Levinson

Mupirocina muito eficaz como antibitico tpico em


infeces de pele causadas por S. aureus. Tambm tem sido
utilizada para reduzir o estado de portador nasal dos profissionais hospitalares e pacientes exibindo infeces estafilocccicas recorrentes.
Algumas linhagens de estafilococos exibem tolerncia,
isto , podem ser inibidas pelos antibiticos, porm no
so mortas. (Ou seja, a razo entre a concentrao mnima bactericida [MBC] e a concentrao mnima inibitria
[MIC] muito elevada.) A tolerncia pode resultar de uma
falha dos frmacos em inativarem os inibidores de enzimas
autolticas que degradam o organismo. Organismos tolerantes devem ser tratados com combinaes de frmacos
(ver Captulo 10).
A drenagem (espontnea ou cirrgica) corresponde
ao principal procedimento do tratamento de abscessos. A
infeco prvia confere apenas imunidade parcial a reinfeces.
S. epidermidis altamente resistente a antibiticos.
A maioria das linhagens produz -lactamase e vrias so
resistentes a meticilina/nafcilina devido a protenas de
ligao penicilina modificadas. O frmaco de escolha
a vancomicina, qual a rifampina ou um aminoglicosdeo podem ser adicionados. A remoo do cateter ou
outro dispositivo frequentemente necessrio. Infeces
do trato urinrio por S. saprophyticus podem ser tratadas
com uma quinolona, como norfloxacina, ou com trimetoprim-sulfametoxazol.

Preveno
No h vacinas contra estafilococos. Asseio, lavagem frequente das mos e manipulao assptica das leses auxiliam
no controle da disseminao de S. aureus. A colonizao
persistente do nariz por S. aureus pode ser reduzida com o
uso de mupirocina intranasal ou antibiticos orais, como
ciprofloxacina ou trimetoprim-sulfametoxazol, contudo sua
eliminao completa difcil. Pode ser necessria a remoo
de portadores das reas de alto risco, por exemplo, salas ciTabela 15-3

STREPTOCOCCUS
Os estreptococos de importncia mdica esto listados na
Tabela 15-3. Todos, exceto um desses estreptococos, so
discutidos nesta seo; Streptococcus pneumoniae discutido
separadamente ao final deste captulo devido a sua importncia.

Doenas
Os estreptococos causam uma ampla variedade de infeces.
S. pyogenes (um estreptococo do grupo A) a principal causa
bacteriana de faringite e celulite. uma importante causa de
impetigo, fasciite necrosante, e sndrome do choque txico
estreptocccico. Tambm o fator incitador de duas importantes doenas imunolgicas, a febre reumtica e a glomerulonefrite aguda. Streptococcus agalactiae (estreptococo do
grupo B) a principal causa de spsis e meningite neonatais.
Enterococcus faecalis uma importante causa de infeces nosocomiais do trato urinrio e endocardite. Os estreptococos
do grupo viridans so a causa mais comum de endocardite.
Streptococcus bovis tambm causa endocardite.

Propriedades importantes
Os estreptococos so cocos esfricos gram-positivos, organizados em cadeias ou pares (ver Prancha Colorida 2). Todos
os estreptococos so catalase-negativos, enquanto os estafilococos so catalase-positivos (Tabela 15-3).
Uma das caractersticas mais importantes para a identificao de estreptococos o tipo de hemlise (ver Prancha
Colorida 16).
(1) Estreptococos alfa-hemolticos formam uma zona
verde ao redor de suas colnias, resultante da lise incompleta
das hemcias no gar.

Estreptococos de importncia mdica

Espcie

Grupo de Lancefield

Hemlise tpica

Caractersticas diagnsticas

S. pyogenes

Beta

S. agalactiae

Beta

Resistente bacitracina, hidrlise do hipurato

E. faecalis

Alfa ou beta ou nenhuma

Crescimento em NaCl a 6,5%

Alfa ou nenhuma

Crescimento ausente em NaCl a 6,5%

S. bovis

D
4

S. pneumoniae
Grupo viridans
1

rrgicas e berrios. Cefozolina frequentemente utilizada


no tratamento pr-operatrio a fim de prevenir infeces
estafilocccicas em feridas cirrgicas.

Sensvel bacitracina
3

NA

Alfa

Bile-solvel; inibido por optoquina

NA

Alfa

No bile-solvel; no inibido por optoquina

Todos os estreptococos so catalase-negativos.


S. bovis um organismo no enterocccico do grupo D.
3
E. faecalis e S. bovis crescem em gar bile-esculina, ao contrrio dos demais estreptococos. Eles hidrolisam a esculina, resultando em uma caracterstica descolorao
negra do gar.
4
NA, no aplicvel.
5
Os estreptococos do grupo viridans incluem vrias espcies, como S. sanguis, S. mutans, S. mitis, S. gordoni, S. salivarius, S. anginosus, S. milleri e S. intermedius.
2

Microbiologia Mdica e Imunologia

(2) Estreptococos beta-hemolticos formam uma zona


clara ao redor de suas colnias, uma vez que ocorre a lise
completa das hemcias. A beta-hemlise decorrente da
produo de enzimas (hemolisinas) denominadas estreptolisina O e estreptolisina S (ver a seguir a seo Patognese).
(3) Alguns estreptococos so no hemolticos (gama-hemlise).
Os estreptococos de beta-hemolticos possuem dois importantes antgenos:
(1) O carboidrato C determina o grupo dos estreptococos beta-hemolticos. Situa-se na parede celular, e sua especificidade determinada por um amino-acar.
(2) A protena M o fator de virulncia mais importante e determina o tipo dos estreptococos beta-hemolticos do
grupo A. Ela se projeta a partir da superfcie externa da clula
e interfere com a ingesto por fagcitos, ou seja, antifagocitria. Anticorpos contra a protena M conferem imunidade
tipo-especfica. Existem aproximadamente 80 sorotipos com
base na protena M, o que explica a possibilidade de ocorrncia de mltiplas infeces por S. pyogenes. As linhagens
de S. pyogenes que produzem determinados tipos de protena
M so reumatognicas, isto , causam principalmente febre
reumtica, enquanto linhagens de S. pyogenes que produzem
outros tipos de protena M so nefritognicas, isto , causam principalmente glomerulonefrite aguda. Embora a protena M seja o principal componente antifagocitrio de S.
pyogenes, o organismo tambm possui uma cpsula polissacardica que desempenha um papel no retardo da fagocitose.

Classificao de estreptococos
A. Estreptococos beta-hemolticos

Os estreptococos beta-hemalticos so organizados em grupos


de A-U (conhecidos como grupos de Lancefield) com base
nas diferenas antignicas do carboidrato C. No laboratrio
clnico, o grupo determinado por meio de testes de precipitina com antissoros especficos ou por imunofluorescncia.
Os estreptococos do grupo A (S. pyogenes) esto entre os
mais importantes patgenos de humanos. Eles so a causa
bacteriana mais frequente de faringite e uma causa muito comum de infeces de pele. Aderem ao epitlio da faringe por
meio de pili revestidos por cido lipoteicoico e protena M.
Muitas linhagens possuem uma cpsula de cido hialurnico
antifagocitria. O crescimento de S. pyogenes inibido pelo
antibitico bacitracina, importante critrio diagnstico (ver
Prancha Colorida 17).
Os estreptococos do grupo B (S. agalactiae) colonizam
o trato genital de algumas mulheres e podem causar meningite e spsis neonatais. So usualmente resistentes bacitracina e hidrolisam (clivam) hipurato, um importante critrio
diagnstico.
Os estreptococos do grupo D incluem os enterococos
(p. ex., Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium) e os no

119

enterococos (p. ex., S. bovis). Os enterococos so membros


da microbiota normal do clon, caracterizando-se por sua
capacidade de causar infeces urinrias, biliares e cardiovasculares. So organismos muito tenazes, capazes de crescer em
salina hipertnica (6,5%) ou em bile, e no so mortos pela
penicilina G. Como resultado, uma combinao sinergstica
de penicilina e um aminoglicosdeo (como a gentamicina)
requerida para matar enterococos. A vancomicina tambm
pode ser utilizada, mas enterococos resistentes vancomicina
(VRE, do ingls, vancomycin-resistant enterococci) emergiram
e se tornaram uma importante e temida causa de infeces
nosocomiais de risco vida. Maior nmero de linhagens de
E. faecium resistente vancomicina, quando comparadas s
linhagens de E. faecalis.
Os estreptococos no enterocccicos do grupo D, como
S. bovis, podem causar infeces similares, porm so organismos menos resistentes. Por exemplo, so inibidos por
NaCl a 6,5% e mortos pela penicilina G. Observe que a
reao hemoltica de estreptococos do grupo D varivel: a
maioria alfa-hemoltica, porm alguns so beta-hemolticos, enquanto outros so no hemolticos.
Os estreptococos dos grupos C, E, F, G, H e K-U raramente causam doenas em humanos.
B. Estreptococos no beta-hemolticos

Alguns no produzem hemlise, outros promovem alfa-hemlise. Os principais organismos alfa-hemolticos so S.


pneumoniae e os estreptococos do grupo viridans. Os estreptococos viridantes (p. ex., Streptococcus mitis, Streptococcus
sanguis e Streptococcus mutans) no so bile-solveis e no
so inibidos por optoquina ao contrrio de S. pneumoniae,
que bile-solvel e inibido por optoquina. Os estreptococos viridantes so membros da microbiota normal da faringe
humana e intermitentemente atingem a corrente sangunea,
causando endocardite infecciosa. S. mutans sintetiza os polissacardeos (dextranas) encontrados na placa dental e que
levam formao da crie dental. Streptococcus intermedius
e Streptococcus anginosus (tambm conhecidos como o grupo
Streptococcus aginosus-milleri) so usualmente alfa-hemolticos ou no hemolticos, apesar de alguns isolados serem
beta-hemolticos. So encontrados principalmente na boca
e clon.
C. Peptostreptococos

Peptostreptococos crescem em condies anaerbias ou


microaeroflicas e produzem hemlise varivel. So membros da microbiota normal do intestino, da boca e do trato genital feminino, participando em infeces anaerbias
mistas. O termo infeces anaerbias mistas refere-se ao
fato de essas infeces serem causadas por mltiplas bactrias, algumas das quais so anaerbias, enquanto outras
so facultativas. Por exemplo, peptostreptococos e estreptococos viridantes, ambos membros da microbiota oral, so
frequentemente encontrados em abscessos cerebrais ps cirurgia odontolgica. Peptostreptococcus magnus e Peptostrep-

120

Warren Levinson

tococcus anaerobius so as espcies frequentemente isoladas a


partir de espcimes clnicos.

Os estreptococos do grupo A produzem trs importantes enzimas associadas inflamao:

Transmisso

(1) A hialuronidase degrada o cido hialurnico, a substncia base do tecido subcutneo. A hialuronidase conhecida como fator de disseminao, uma vez que facilita a rpida
disseminao de S. pyogenes em infeces de pele (celulite).
(2) A estreptoquinase (fibrinolisina) ativa o plasminognio, formando plasmina, que dissolve a fibrina em cogulos, trombos e mbolos. Pode ser utilizada para lisar trombos
de artrias coronrias em pacientes infartados.
(3) A DNase (estreptodornase) degrada o DNA em
exsudatos ou tecidos necrticos. Anticorpos contra DNase B desenvolvem-se durante a piodermite, o que pode ser
utilizado para fins diagnsticos. Misturas de estreptoquinase-estreptodornase aplicadas como teste cutneo apresentam
reao positiva na maioria dos adultos, indicando uma imunidade normal mediada por clulas.

A maioria dos estreptococos parte da microbiota normal


da garganta, da pele e do intestino humanos, mas causam
doena quando obtm acesso aos tecidos ou ao sangue. Os
estreptococos viridantes e S. pneumoniae so encontrados
principalmente na orofaringe; S. pyogenes encontrado na
pele e, em pequenos nmeros, na orofaringe; S. agalactiae
encontrado na vagina e no clon; e tanto os enterococos
como os estreptococos anaerbios localizam-se no clon.

Patognese
Os estreptococos do grupo A (S. pyogenes) causam doena
por trs mecanismos: (1) inflamao piognica, induzida
localmente no stio dos organismos no tecido, (2) produo
de exotoxina, que pode causar sintomas sistmicos disseminados em regies corporais onde no h organismos e (3)
imunolgico, que ocorre quando o anticorpo contra um
componente do organismo reage de forma cruzada com o
tecido normal ou forma complexos imunes que danificam o
tecido normal (ver a seo sobre doenas ps-estreptocccicas, posteriormente, neste captulo). As reaes imunolgicas
causam inflamao, por exemplo, as articulaes inflamadas
observadas na febre reumtica, porm no h organismos
nas leses (Tabela 15-4).
A protena M de S. pyogenes o mais importante fator antifagocitrio, mas sua cpsula, composta por cido
hialurnico, tambm antifagocitria. No so formados
anticorpos contra a cpsula, uma vez que o cido hialurnico um componente normal do corpo e os humanos so
tolerantes a ele.

Tabela 15-4

Alm disso, os estreptococos do grupo A produzem cinco importantes toxinas e hemolisinas.


(1) A toxina eritrognica causa a erupo da escarlatina. Seu mecanismo de ao similar quele da toxina
da sndrome do choque txico (TSST) de S. aureus; isto ,
atua como superantgeno (ver S. aureus, anteriormente, e
Captulo 58). produzida apenas por certas linhagens de
S. pyogenes lisogenizadas por um bacterifago que carreia
o gene da toxina. A injeo de uma dose de teste cutneo
da toxina eritrognica (teste de Dick) apresenta resultado
positivo em indivduos desprovidos da antitoxina (i.e., indivduos suscetveis).
(2) A estreptolisina O uma hemolisina inativada por
oxidao (lbil ao oxignio). Causa beta-hemlise somente
quando as colnias desenvolvem-se abaixo da superfcie de

Caractersticas importantes da patognese de estreptococos

Organismo
S. pyogenes (grupo A)

Tipo de patognese
1. Piognica
a. Local

Doena tpica

Principal stio da doena


(D), colonizao (C) ou
microbiota normal (MN)

Impetigo, celulite
Faringite

Pele (D)
Garganta (D)

Spsis

Corrente sangunea (D)

2. Toxignica

Escarlatina
Choque txico

Pele (D)
Vrios rgos (D)

3. Imunomediada (ps-estreptocccica, no supurativa)

Febre reumtica
Glomerulonefrite aguda

Corao, articulaes (D)


Rim (D)

S. agalactiae (grupo B)

Piognica

Spsis e meningite neonatais

Vagina (C)

E. faecalis (grupo D)

Piognica

Infeco do trato urinrio, endocardite

Clon (MN)

S. bovis (grupo D)

Piognica

Endocardite

Clon (MN)

S. pneumoniae

Piognica

Pneumonia, otite mdia, meningite

Orofaringe (C)

Estreptococos viridantes

Piognica

Endocardite

Orofaringe (MN)

b. Disseminada

Prancha Colorida 1 Staphylococcus aureus Colorao de


Gram. As setas apontam para dois agrupamentos de cocos gram-positivos, semelhantes a cachos de uvas. A ponta de seta indica
um neutrfilo com ncleo segmentado rseo. Fonte: Professora
Shirley Lowe, University of California, San Francisco School of Medicine. Com permisso.

Prancha Colorida 2 Streptococcus pyogenes Colorao de

Prancha Colorida 3 Streptococcus pneumoniae Colorao de

Prancha Colorida 4 Neisseria gonorrhoeae Colorao de

Gram. As setas apontam para tpicos diplococos gram-positivos.


Observe que a rea clara ao redor do organismo corresponde
cpsula. Fonte: Professora Shirley Lowe, University of California,
San Francisco School of Medicine. Com permisso.

Gram. As setas apontam para uma cadeia longa de cocos gram-positivos. Fonte: Professora Shirley Lowe, University of California,
San Francisco School of Medicine. Com permisso.

Gram. A seta aponta para tpicos diplococos gram-negativos riniformes no interior de um neutrfilo. Fonte: Professora Shirley
Lowe, University of California, San Francisco School of Medicine.
Com permisso.

Prancha Colorida 5 Bacillus anthracis Colorao de Gram. A

Prancha Colorida 6 Clostridium perfringens Colorao de

seta aponta para um bacilo longo gram-positivo, semelhante a


um vago, em uma cadeia longa. Fonte: CDC.

Gram. A seta aponta para um grande bacilo gram-positivo. Fonte:


Professora Shirley Lowe, Universidade da Califrnia, Faculdade de
Medicina de So Francisco. Com permisso.

Prancha Colorida 7 Corynebacterium diphtheriae Colorao


de Gram. A seta aponta para um bacilo gram-positivo em forma
de clava. A ponta de seta indica as tpicas corinebactrias em
forma de V ou L. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 8 Escherichia coli Colorao de Gram. A


seta aponta para um bacilo gram-negativo. Fonte: Professora
Shirley Lowe, University of California, San Francisco School of Medicine. Com permisso.

Prancha Colorida 10 Haemophilus influenzae Colorao de


Gram. As setas apontam para dois pequenos bacilos gram-negativos coco-bacilares. Fonte: Professora Shirley Lowe, University
of California, San Francisco School of Medicine. Com permisso.

Prancha Colorida 9 Vibrio cholerae Colorao de Gram. A


seta longa aponta para um bacilo gram-negativo curvo. A ponta
de seta indica um flagelo em uma das extremidades de um bacilo gram-negativo curvo. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 11 Mycobacterium tuberculosis Colorao


acidorresistente. As setas apontam para trs bacilos acidorresistentes de colorao vermelha. Fonte: CDC/Dr. Edwin Ewing, Jr.

Prancha Colorida 12 Nocardia asteroides Colorao de


Gram. A seta aponta para uma rea contendo filamentos de bacilos gram-positivos. Fonte: Professora Shirley Lowe, University of
California, San Francisco School of Medicine. Com permisso.

Prancha Colorida 14 Chlamydia trachomatis Microscopia


Prancha Colorida 13 Treponema pallidum Microscopia de
campo escuro. A morfologia espiralada deste espiroqueta pode
ser observada no centro do campo. Fonte: CDC/Dr. Schwartz.

ptica de cultura celular. A seta longa aponta para um corpo de


incluso citoplasmtico de Chlamydia trachomatis; a seta curta
aponta para o ncleo da clula. Fonte: CDC/Dr. E. Arum e Dr. N.
Jacobs.

Prancha Colorida 16 Alfa hemlise e beta hemlise em gar


Prancha Colorida 15 Teste de coagulase Tubo superior inoculado com Staphylococcus aureus; tubo inferior inoculado com
Staphylococcus epidermidis. A seta aponta para plasma coagulado
formado pela coagulase produzida por Staphylococcus aureus.
Fonte: Professora Shirley Lowe, University of California, San Francisco School of Medicine. Com permisso.

sangue A seta curta aponta para uma colnia alfa-hemoltica,


provavelmente um estreptococo do grupo viridante. A seta longa
aponta para uma colnia beta-hemoltica, provavelmente Streptococcus pyogenes. O espcime utilizado foi um swab de garganta
de um indivduo com faringite. Fonte: Professora Shirley Lowe,
University of California, San Francisco School of Medicine. Com
permisso.

Prancha Colorida 17 Teste de bacitracina A seta aponta

Prancha Colorida 18 Teste de optoquina A seta aponta para

para a zona de inibio de crescimento de estreptococos do


grupo A (Streptococcus pyogenes) causada pela bacitracina que se
difundiu a partir do disco A. A metade superior da placa de gar
sangue exibe beta hemlise causada por estreptococos do grupo
A, exceto na regio ao redor do disco de bacitracina. A metade
inferior da placa de gar sangue exibe beta-hemlise causada
por estreptococos do grupo B (Streptococcus agalactiae) e no h
zona de inibio de crescimento ao redor do disco de bacitracina.
Fonte: Professora Shirley Lowe, University of California, San Francisco School of Medicine. Com permisso.

a zona de inibio de crescimento de Streptococcus pneumoniae


causada pela optoquina que se difundiu a partir do disco P. Na
metade inferior da placa de gar sangue, osberva-se a alfa-hemlise produzida por Streptococcus pneumoniae, exceto na regio ao
redor do disco de optoquina. A seta aponta para o limite externo
da zona de inibio. A metade superior da placa de gar sangue
exibe alfa-hemlise causada por um estreptococo viridante, e
no h zona de inibio ao redor do disco de optoquina. Fonte:
Professora Shirley Lowe, University of California, San Francisco
School of Medicine. Com permisso.

Prancha Colorida 19 Teste de oxidase Uma gota do reagente de oxidase foi depositada esquerda e direita do papel
de filtro. As bactrias de uma colnia de Neisseria gonorrhoeae
foram homogeneizadas com a gota esquerda e uma colorao
prpura indica um teste positivo, isto , o organismo oxidase-positivo. As bactrias de uma colnia de Escherichia coli foram
homogeneizadas com a gota direita e a ausncia de uma colorao prpura indica um teste negativo. Fonte: Professora Shirley
Lowe, University of California, San Francisco School of Medicine.
Com permisso.

Prancha Colorida 20 Serratia marcescens Colnias pigmentadas em vermelho. A seta aponta para uma colnia de pigmentao vermelha de Serratia marcescens. Fonte: Professora Shirley
Lowe, University of California, San Francisco School of Medicine.
Com permisso.

Prancha Colorida 21 Espcies de Proteus Motilidade pul-

Prancha Colorida 22 Pseudomonas aeruginosa Pigmento

sante em gar sangue. A ponta de seta indica o stio onde as


bactrias Proteus foram depositadas no gar sangue. A seta curta
aponta para a borda do primeiro anel da motilidade pulsante; a
seta longa aponta para a borda do segundo. Fonte: Professora
Shirley Lowe, University of California, San Francisco School of Medicine. Com permisso.

verde-azulado. O pigmento verde-azulado (piocianina) produzido por Pseudomonas aeruginosa difunde-se pelo gar. Fonte:
Professora Shirley Lowe, University of California, San Francisco
School of Medicine. Com permisso.

Prancha Colorida 24 Vrus do herpes simples Micrografia


eletrnica. Trs vrions de HSV so visveis. A seta curta aponta
para o envelope de um vrion de HSV. A seta longa aponta para o
nucleocapsdeo do vrion. Fonte: CDC/Dr. John Hierholzer.

Prancha Colorida 23 Prevotella melaninogenica Colnias


de pigmentao negra. A seta aponta para uma colnia de pigmentao negra de Prevotella melaninogenica. Fonte: Professora
Shirley Lowe, University of California, San Francisco School of
Medicine. Com permisso.

Prancha Colorida 25 Herpes simples tipo 2 Clulas gigantes

Prancha Colorida 26 Citomegalovrus Corpo de incluso

multinucleadas em esfregao de Tzanck. A seta aponta para uma


clula gigante multinucleada, com aproximadamente oito ncleos. Fonte: CDC/Dr. Joe Miller.

em olho de coruja. A seta aponta para um corpo de incluso em


olho de coruja no ncleo de uma clula infectada. Fonte: CDC/
Dr. Edwin Ewing, Jr.

Prancha Colorida 28 Vrus da raiva Corpsculo de Negri no


citoplasma de um neurnio infectado. A seta aponta para um
corpsculo de Negri, um corpo de incluso no citoplasma de
um neurnio infectado. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 27 Influenzavrus Micrografia eletrnica. A seta longa aponta para o nucleocapsdeo helicoidal do
influenzavrus. O nucleocapsdeo contm o genoma de RNA
segmentado e de polaridade negativa. A seta curta aponta para
as espculas no envelope do vrion. As espculas so as protenas
hemaglutinina e neuraminidase. Fonte: CDC/Dr. Erskine Palmer e
Dr. M. Martin.

Prancha Colorida 29 Vrus da hepatite B Micrografia eletrnica. A seta longa aponta para um tpico vrion do vrus da hepatite B. A seta curta aponta para uma pequena esfera (imediatamente esquerda da ponta da seta) e para um bastonete longo
(imediatamente direta da ponta da seta), ambos compostos
apenas pelo antgeno HB de superfcie. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 30 Encefalopatia espongiforme (mal da


vaca louca) mediada por prons As duas setas indicam o aspecto espongiforme (orifcios semelhantes aos do queijo suo)
do crebro de uma vaca acometida pelo mal da vaca louca. O
crebro de um paciente com a doena de Creutzfeldt-Jakob (CJD,
do ingls, Creutzfeldt-Jakob disease) exibe aspecto similar. Fonte:
CDC/Dr. Al Jenny.

Prancha Colorida 32 Vrus Ebola Micrografia eletrnica. A


Prancha Colorida 31 Vrus da imunodeficincia humana Micrografia eletrnica. A seta longa aponta para um vrion maduro
de HIV que foi liberado pelo linfcito infectado apresentado na
parte inferior da figura. A seta curta (na poro inferior esquerda
da imagem) aponta para diversos vrions nascentes no citoplasma, imediatamente antes de brotarem a partir da membrana
celular. Fonte: CDC/Dr. A. Harrison, Dr. P. Feirino e Dr. E. Palmer.

seta longa aponta para um tpico vrion do vrus Ebola. A seta


curta indica a aparncia de cajado de pastor de alguns vrions
Ebola. Fonte: CDC/Dr. Erskine Palmer e Dr. Russell Regnery.

Prancha Colorida 33 Coccidioides immitis Esfrula. A seta

Prancha Colorida 34 Histoplasma capsulatum Leveduras

longa aponta para uma esfrula em tecido pulmonar. As esfrulas so estruturas grandes e de parede espessa, que contm vrios endsporos. A seta curta aponta para um endsporo. Fonte:
CDC/Dr. L. Georg.

no interior de macrfagos. A seta aponta para um macrfago


contendo vrias leveduras coradas em prpura no citoplasma. As
leveduras no interior de macrfagos podem ser observadas em
diversos macrfagos neste espcime de bao. Fonte: CDC/Dr. M.
Hicklin.

Prancha Colorida 35 Blastomyces dermatitidis Levedura com

Prancha Colorida 36 Candida albicans Levedura. A seta

brotamento de base larga. A seta aponta para a base larga da


levedura com brotamento. Fonte: CDC/Dr. L. Ajello

longa aponta para uma levedura com brotamento. A seta curta


aponta para a membrana externa de uma clula epitelial vaginal.
Neste espcime submetido colorao de Gram, podem ser
observadas vrias bactrias membras da microbiota normal da
vagina. Fonte: CDC/Dr. S. Brown.

Prancha Colorida 37 Candida albicans Pseudo-hifas. As duas


setas apontam para pseudo-hifas de Candida albicans. Fonte:
CDC/Dr. S. Brown.

Prancha Colorida 39 Aspergillus fumigatus Hifas septadas. A


seta longa aponta para as hifas septadas de Aspergillus. Observe
as paredes celulares retas e paralelas deste bolor. A seta curta
aponta para a tpica ramificao de pequena angulao, em forma de Y. Fonte: Professor Henry Sanchez, University of California,
San Francisco School of Medicine. Com permisso.

Prancha Colorida 38 Cryptococcus neoformans Preparao


com tinta nanquim. A seta aponta para uma levedura de Cryptococcus neoformans com brotamento. Observe a cpsula polissacardica espessa e translcida delineada pelas partculas escuras
de tinta nanquim. Fonte: CDC/Dr. L. Haley.

Prancha Colorida 40 Espcies de Mucor Hifas no septadas.


A seta aponta para hifas no septadas e de morfologia irregular
de Mucor. Fonte: CDC/Dr. L. Ajello.

Prancha Colorida 41 Entamoeba histolytica Trofozoto. A


seta longa aponta para um trofozoto de Entamoeba histolytica.
A seta curta aponta para o ncleo do trofozoto. A ponta de seta
indica uma das seis hemcias ingeridas. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 42 Entamoeba histolytica Cisto. A seta


aponta para um cisto de Entamoeba histolytica. Dois dos quatro
ncleos so visveis imediatamente esquerda da ponta da seta.
Fonte: CDC.

Prancha Colorida 44 Trichomonas vaginalis Trofozoto. As


setas apontam para dois trofozotos. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 43 Giardia lamblia Trofozoto. A seta


aponta para um trofozoto piriforme de Giardia lamblia. Fonte:
CDC/Dr. M. Mosher.

Prancha Colorida 45 Plasmodium falciparum Trofozoto em

Prancha Colorida 46 Plasmodium falciparum Gametcito. A

forma de anel. A seta aponta para uma hemcia contendo um


trofozoto anelar. A ponta de seta indica uma hemcia contendo
quatro trofozotos em forma de anel. Observe a porcentagem
muito alta de hemcias contendo formas em anel. Esta parasitemia em alto nvel observada com mais frequncia na infeco
por Plasmodium falciparum do que em infeces por outros plasmdios. Fonte: CDC/Dr. S. Glenn.

seta aponta para um gametcito em forma de banana de Plasmodium falciparum. Fonte: CDC/Dr. S. Glenn.

Prancha Colorida 47 Toxoplasma gondii Taquizoto. A seta

Prancha Colorida 48 Pneumocystis jeroveci A seta aponta

aponta para um taquizoto de Toxoplasma gondii em msculo


cardaco. Fonte: CDC/Dr. E. Ewing, Jr.

para um cisto de Pneumocystis jeroveci em tecido pulmonar. Fonte: CDC/Dr. E. Ewing, Jr.

Prancha Colorida 49 Trypanosoma cruzi Amastigotas. A seta


aponta para um amastigota (forma no flagelada) no citoplasma.
Fonte: CDC/Dr. A. J. Sulzer.

Prancha Colorida 50 Trypanosoma brucei Tripomastigotas.

Prancha Colorida 51 Leishmania donovani Amastigotas.

Prancha Colorida 52 Naegleria fowleri Trofozoto. As setas

A seta aponta para um amastigota (forma no flagelada) no


citoplasma da uma clula da medula ssea. Fonte: CDC/Dr. Dr.
Francis Chandler.

apontam para dois trofozotos em forma de ameba em tecido


cerebral. Fonte: CDC.

A seta aponta para um tripomastigota (a forma flagelada) no sangue. Fonte: CDC/Dr. M. Schultz.

Prancha Colorida 53 Babesia microti Trofozotos em ttrades. A seta aponta para uma hemcia contendo quatro trofozotos em uma ttrade semelhante a uma cruz maltesa. Fonte:
CDC/Dr. S. Glenn.

Prancha Colorida 54 Taenia solium Esclex e diversas proglotes. A seta longa aponta para uma das quatro ventosas do
esclex de Taenia solium. A seta curta aponta para o crculo de
ganchos. As proglotes podem ser observadas estendendo-se a
partir do esclex, em direo parte esquerda da imagem. Fonte:
CDC/Dr. M. Melvin.

Prancha Colorida 55 Cisticerco de Taenia solium no crebro


A seta longa aponta para uma larva de Taenia solium. A seta curta
aponta para a parede do cisticerco (saco) que envolve a larva.
Fonte: Reproduzido com permisso de Muller e Baker, Medical
Parasitology. J.B. Lippincott Company, 1990.

Prancha Colorida 56 Taenia saginata Tnia adulta. Observe


o pequeno esclex direita da imagem, e as proglotes grvidas
esquerda. A rgua mede 12 polegadas. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 57 Schistosoma Cercria. A seta aponta


para uma cercria de Schistosoma. Observe a tpica cauda bifurcada, esquerda da imagem. Fonte: CDC/Minnesota Departament of Health, R. N. Barr Library; Bibliotecrios M. Rethlefson e
M. Jones; Prof. W. Wiley. Com permisso.

Prancha Colorida 58 Schistosoma mansoni Ovo. A seta


longa aponta para um ovo de Schistosoma mansoni. A seta curta
aponta para sua grande espinha lateral. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 59 Schistosoma hematobium Ovo. A seta


longa aponta para um ovo de Schistosoma hematobium. A seta
curta aponta para sua espinha terminal. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 60 Enterobius vermicularis Ovos. A seta


longa aponta para um ovo do oxiro Enterobius vermicularis recuperado em fita adesiva. A seta curta aponta para o embrio no
interior do ovo. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 61 Trichuris trichiura Ovo. A seta longa


aponta para um ovo de Trichuris trichiura. A seta curta aponta
para um dos dois tampes mucoides em cada extremidade do
ovo. Fonte: CDC/Dr. M. Melvin.

Prancha Colorida 62 Ascaris lumbricoides Ovo. A seta aponta para um ovo de Ascaris. Observe a tpica borda ondulada do
ovo de Ascaris. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 64 Ancylostoma duodenale Cabea do anPrancha Colorida 63 Necator e Strongyloides Larvas filariformes. Larva filariforme de Necator esquerda e de Strongyloides
direita. A larva filariforme corresponde forma infectiva que
penetra na pele. Fonte: CDC.

cilstomo adulto. A seta aponta para os quatro dentes cortantes


da boca de Ancylostoma. Fonte: CDC/Dr. M. Melvin.

Prancha Colorida 65 Necator e Ancylostoma (ancilstomos)


Ovo. A seta aponta para um ovo de um ancilstomo. Os ovos
de Necator e Ancylostoma so indistinguveis. Observe o embrio
enrolado no interior. Fonte: CDC.

Prancha Colorida 66 Trichinella spiralis Larvas no msculo


esqueltico. As trs seta apontam para larvas de Trichinella no interior de clulas alimentadoras do msculo esqueltico. Fonte:
CDC.

Prancha Colorida 67 Wuchereria bancrofti Verme filrio em


sangue. A seta aponta para um verme filrio em um esfregao de
sangue. Fonte: CDC/Dr. M. Melvin.

Prancha Colorida 68 Pediculus corporus Piolho corporal. Observe o abdmen alongado de Pediculus corporus. Ao contrrio, o
piolho pubiano exibe abdmen curto, semelhante a um caranguejo. Fonte: CDC/Dr. F. Collins.

Prancha Colorida 70 Sarcoptes scabiei caro da sarna. A


Prancha Colorida 69 Pediculus capitis Ovo (lndea). A seta
aponta para um ovo (tambm conhecido como lndea) aderido a
um pedculo piloso. Fonte CDC/Dr. D. Juranek.

seta longa aponta para a boca. A seta curta aponta para uma
das oito patas. Esta uma viso ventral. Fonte: CDC/Doado pela
World Health Organization, Geneva, Switzerland.

Microbiologia Mdica e Imunologia

uma placa de gar sangue. antignica, e anticorpos voltados contra ela (ASO) desenvolvem-se aps infeces por
estreptococos do grupo A. O ttulo de anticorpos ASO pode
ser importante no diagnstico de febre reumtica.
(3) A estreptolisina S uma hemolisina que no inativada pelo oxignio (estvel ao oxignio). Ela no antignica, porm responsvel pela beta-hemlise quando as
colnias desenvolvem-se na superfcie de uma placa de gar
sangue.
(4) A exotoxina A piognica a toxina responsvel
pela maioria dos casos da sndrome de choque txico por
estreptococos. Exibe o mesmo mecanismo de ao que a
TSST estafilocccica, isto , consiste em um superantgeno
que provoca a liberao de grandes quantidades de citocinas
pelas clulas T auxiliares e pelos macrfagos (ver pginas 54
e 414).
(5) A exotoxina B uma protease que destri rapidamente os tecidos, sendo produzida em grandes quantidades
por linhagens de S. pyogenes, os denominados estreptococos
carnvoros, responsveis pela fasciite necrosante.
A patognese de estreptococos do grupo B (S. agalactiae) baseia-se na capacidade de o organismo induzir uma
resposta inflamatria. Entretanto, diferentemente de S. pyogenes, no foram descritas enzimas citotxicas ou exotoxinas,
e no h evidncia de qualquer doena induzida imunologicamente. Os estreptococos do grupo B exibem uma cpsula polissacardica antifagocitria, e o anticorpo anticapsular
confere proteo.

Achados clnicos
S. pyogenes causa trs tipos de doenas: (1) doenas piognicas, como faringite e celulite; (2) doenas toxignicas, como
escarlatina e sndrome do choque txico; e (3) doenas imunolgicas, como febre reumtica e glomerulonefrite aguda
(ver a seguir a seo sobre Doenas Ps-estreptocccicas).
S. pyogenes (estreptococo beta-hemoltico do grupo A)
a causa bacteriana mais comum de faringite. A faringite
caracteriza-se por inflamao, exsudato, febre, leucocitose e
linfonodos cervicais sensveis. Quando no tratada, a recuperao espontnea ocorre em 10 dias. No entanto, pode
resultar em otite, sinusite, mastoidite e meningite. Quando
os estreptococos infectantes produzirem toxina eritrognica e o hospedeiro for desprovido de antitoxinas, o resultado pode ser escarlatina. A febre reumtica pode ocorrer
especialmente aps a faringite. S. pyogenes causa tambm
outra doena mediada por toxinas, a sndrome do choque
txico estreptocccico, que exibe achados clnicos similares
queles da sndrome do choque txico estafilocccico (ver
pgina 116).
Contudo, a SCT estreptocccica exibe tipicamente um
stio reconhecvel de inflamao piognica, sendo as hemoculturas frequentemente positivas, enquanto a SCT estafilocccica tipicamente no exibe um stio de inflamao piognica, ou hemoculturas positivas.

121

Os estreptococos do grupo A causam infeces de pele


e tecidos moles, como celulite, erisipela, fasciite necrosante
(gangrena estreptocccica) e impetigo. O impetigo, uma forma de piodermite, uma infeco cutnea superficial caracterizada por leses crostosas cor de mel. Os estreptococos
do grupo A tambm causam endometrite (febre puerperal),
uma infeco grave em mulheres grvidas e spsis. A glomerulonefrite aguda ps-estreptocccica imunomediada
tambm pode ocorrer, especialmente aps infeces de pele
causadas por certos tipos de protena M de S. pyogenes.
Os estreptococos do grupo B causam spsis e meningite neonatais. O principal fator predisponente consiste na
ruptura prolongada (superior a 18 horas) das membranas em
mulheres colonizadas pelo organismo. Crianas nascidas antes de 37 semanas de gestao exibem risco significativamente
aumentado da doena. Alm disso, crianas cujas mes no
apresentam anticorpos contra estreptococos do grupo B, e,
consequentemente, nascem desprovidas de IgG adquirida pela
via transplacentria, exibem elevada taxa de spsis neonatal
causada por esses organismos. Os estreptococos do grupo B
so tambm uma importante causa de pneumonia neonatal.
Embora a maioria das infeces por estreptococos do
grupo B ocorra em neonatos, esses organismos tambm
causam infeces, como pneumonia, endocardite, artrite
e osteomielite, em adultos. A endometrite ps-parto tambm ocorre. O diabetes corresponde ao principal fator predisponente de infeces por estreptococos do grupo B em
adultos.
Os estreptococos viridantes (p. ex., S. mutans, S. sanguis,
S. salivarius e S. mitis) so a causa mais comum de endocardite infecciosa. Eles atingem a corrente sangunea (bacteriemia) a partir da orofaringe, tipicamente aps cirurgia
odontolgica. Os sinais de endocardite so febre, murmrio
cardaco, anemia e eventos emblicos, como hemorragias
em lasca, hemorragias petequiais subconjuntivas e leses de
Janeway. A endocardite 100% fatal, exceto quando efetivamente tratada com agentes antimicrobianos. Cerca de 10%
dos casos de endocardite so causados por enterococos, mas
qualquer organismo que cause bacteriemia pode alojar-se em
vlvulas deformadas. Em mais de 90% dos casos so necessrias pelo menos trs hemoculturas para assegurar a recuperao do organismo.
Os estreptococos viridantes, especialmente S. anginosus,
S. milleri e S. intermedius, causam tambm abscessos cerebrais, frequentemente em combinao com anaerbios da
cavidade oral (uma infeco mista aerbia-anaerbia). A
cirurgia odontolgica um importante fator predisponente de abscessos cerebrais, uma vez que propicia uma porta
de entrada para os estreptococos viridantes e anaerbios da
cavidade oral atingirem a corrente sangunea (bacteremia),
disseminando-se para o crebro. Os estreptococos viridantes esto envolvidos em infeces mistas aerbias-anaerbias
tambm em outras regies do corpo, por exemplo, abscessos
abdominais.

122

Warren Levinson

Os enterococos causam infeces do trato urinrio, especialmente em pacientes hospitalizados. Cateteres urinrios
de longa durao e a instrumentao do trato urinrio so
importantes fatores predisponentes. Os enterococos tambm
causam endocardite, particularmente em pacientes submetidos a cirurgia ou a instrumentao do trato gastrintestinal
ou urinrio. Tambm causam infeces intra-abdominais e
plvicas, tipicamente em combinao com anaerbios. S. bovis, um estreptococo no enterocccico do grupo D, causa
endocardite, especialmente em pacientes apresentando carcinoma de clon. Essa associao to intensa que pacientes
apresentando bacteriemia ou endocardite por S. bovis devem
ser investigados quanto presena de carcinoma de clon.
Em agosto de 2005, foi relatado que Streptococcus suis
foi responsvel pela morte de 37 fazendeiros na China. A
doena caracterizada pela sbita manifestao de choque
hemorrgico. Sabe-se que essa espcie causa doena em porcos, mas ocorreu apenas raramente em seres humanos antes
deste surto. No houve disseminao das bactrias a partir
do caso ndice para outros indivduos.
Os peptostreptococos so uma das bactrias mais comumente encontradas em abscessos cerebrais, pulmonares,
abdominais e plvicos.

Doenas ps-estreptocccicas
(no supurativas)
Consistem em distrbios em que uma infeco local por estreptococos do grupo A seguida, aps algumas semanas,
por inflamao em um rgo que no foi infectado pelos
estreptococos. A inflamao causada por uma resposta
imunolgica s protenas M estreptocccicas, que reagem
de forma cruzada com os tecidos humanos. Algumas linhagens de S. pyogenes portando certas protenas M so nefritognicas e causam glomerulonefrite aguda, enquanto outras
linhagens apresentando protenas M distintas so reumatognicas, causando febre reumtica aguda.
A. Glomerulonefrite aguda

A glomerulonefrite aguda (GNA) tipicamente ocorre 2-3


semanas aps a infeco cutnea por determinados tipos estreptocccicos do grupo A em crianas (p. ex., a protena M
do tipo 49 causa GNA com maior frequncia). A GNA
mais frequente aps infeces de pele do que aps faringite.
As caractersticas clnicas mais marcantes so hipertenso,
edema de face (especialmente edema periorbital) e tornozelos, e urina fumarenta (devido presena de hemcias na
urina). A maioria dos pacientes recupera-se completamente.
A reinfeco por estreptococos raramente leva recorrncia
de glomerulonefrite aguda.
A doena iniciada por complexos antgeno-anticorpo na membrana basal glomerular, e os antgenos solveis
das membranas estreptocccicas podem corresponder ao antgeno incitador. Pode ser prevenida pela erradicao precoce
dos estreptococos nefritognicos presentes nos stios de colo-

nizao da pele, porm no pela administrao de penicilina


aps a manifestao dos sintomas.
B. Febre reumtica aguda

Aproximadamente duas semanas aps uma infeco estreptocccica do grupo A geralmente faringite pode haver o
desenvolvimento de febre reumtica, caracterizada por febre,
poliartrite migratria e cardite. A cardite danifica o tecido
miocrdico e endocrdico, especialmente as vlvulas mitral
e artica. Movimentos espasmdicos e incontrolveis dos
membros ou face (coreia) tambm podem ocorrer. Os ttulos
de ASO e a taxa de sedimentao de eritrcitos so elevados.
Observe que infeces de pele por estreptococos do grupo A
no causam febre reumtica.
A febre reumtica deve-se a uma reao imunolgica
entre anticorpos contra certas protenas M estreptocccicas
que reagem de forma cruzada com antgenos dos tecidos
articulares, cardacos e cerebrais. uma doena autoimune, significativamente exacerbada pela recorrncia de infeces estreptocccicas. Quando as infeces estreptocccicas
so tratadas no perodo de 8 dias aps sua manifestao, a
febre reumtica geralmente prevenida. Aps um episdio
de febre reumtica com danos cardacos, a reinfeco deve
ser prevenida por profilaxia de longo prazo. Nos Estados
Unidos, menos de 0,5% das infeces por estreptococos do
grupo A leva febre reumtica; contudo, nos pases tropicais
em desenvolvimento, essa taxa superior a 5%.

Diagnstico laboratorial
A. Microbiolgico

Esfregaos submetidos colorao de Gram no so teis no


caso da faringite estreptocccica, uma vez que os estreptococos viridantes so membros da microbiota normal e no podem ser distinguidos visualmente de S. pyogenes patognicos.
Contudo, esfregaos de leses ou ferimentos da pele corados
que revelam estreptococos so diagnsticos. Culturas de swabs da faringe ou de leses, em placas de gar sangue, revelam
colnias beta-hemolticas pequenas e translcidas em um
perodo de 18-48 horas. Quando inibidas por discos de bacitracina, provavelmente correspondem a estreptococos do
grupo A. Os estreptococos do grupo B caracterizam-se por
sua capacidade de hidrolisar hipurato e pela produo de
uma protena que provoca maior hemlise em gar sangue de
carneiro quando combinada beta-hemolisina de S. aureus
(teste CAMP). Os estreptococos do grupo D hidrolisam a
esculina na presena de bile, isto , originam um pigmento
negro no gar bile-esculina. Os organismos do grupo D so
ainda subdivididos: os enterococos crescem em NaCl hipertnico (6,5%), ao contrrio dos no enterococos.
Embora as culturas sejam ainda consideradas o padro
ouro para o diagnstico de faringite estreptocccica, existe
um problema porque os resultados da cultura no so disponibilizados por pelo menos 18 horas, e seria conveniente
saber, enquanto o paciente encontra-se no consultrio, se

Microbiologia Mdica e Imunologia

antibiticos devem ser prescritos. Por esse motivo, foram


desenvolvidos testes rpidos que fornecem um diagnstico
em aproximadamente 10 minutos. O teste rpido detecta a
presena de antgenos bacterianos em um espcime de um
swab de garganta. Nesse teste, antgenos especficos dos estreptococos do grupo A so extrados do swab de garganta
por meio de certas enzimas, sendo submetidos a uma reao
com anticorpos contra esses antgenos ligados a partculas de
ltex. A aglutinao das partculas coloridas de ltex ocorre
quando estreptococos do grupo A esto presentes no swab
de garganta.
H tambm um teste rpido para a deteco de estreptococos do grupo B em amostras vaginais e retais. O teste
detecta o DNA do organismo, e os resultados podem ser obtidos em aproximadamente uma hora.
Os estreptococos do grupo viridans formam colnias
alfa-hemolticas em gar sangue e devem ser diferenciados
de S. pneumoniae (pneumococos) que tambm alfa-hemoltico. Os estreptococos do grupo viridans so resistentes
lise por bile e crescem na presena de optoquina, ao contrrio dos pneumococos. Os vrios estreptococos do grupo
viridans so classificados em espcies mediante uso de uma
variedade de testes bioqumicos.
B. Sorolgico

Os ttulos de ASO so elevados logo aps infeces por estreptococos do grupo A. Em pacientes suspeitos de apresentarem febre reumtica, um ttulo de ASO elevado tipicamente utilizado como evidncia de infeco prvia, uma
vez que os resultados de culturas de garganta so frequentemente negativos no momento em que o paciente apresenta
febre reumtica. Os ttulos de anti-DNase B so elevados
em infeces de pele por estreptococos do grupo A e atuam
como um indicador de infeco estreptocccica prvia em
pacientes suspeitos de apresentarem GNA.

Tratamento
Todos os estreptococos do grupo A so suscetveis penicilina G, mas os pacientes acometidos por febre reumtica ou
GNA no so beneficiados pelo tratamento com penicilina
aps a manifestao. Em infeces brandas por estreptococos
do grupo A, a penicilina V oral pode ser utilizada. Em pacientes alrgicos penicilina, a eritromicina ou um de seus
derivados de ao prolongada, por exemplo, azitromicina,
podem ser utilizadas. Entretanto, linhagens de S. pyogenes resistentes eritromicina emergiram, podendo limitar a efetividade de frmacos da classe dos macroldeos no tratamento
da faringite estreptocccica.
A endocardite causada pelo maioria dos estreptococos
viridantes curvel pelo tratamento prolongado com penicilina. No entanto, a endocardite enterocccica apenas pode
ser erradicada com penicilina ou vancomicina combinadas a
um aminoglicosdeo.
Enterococos resistentes a mltiplos frmacos, por exemplo, penicilinas, aminoglicosdeos e vancomicina, emergi-

123

ram. Enterococos resistentes vancomicina (VRE) atualmente so uma importante causa de infeces nosocomiais;
no h terapia antibitica confivel para esses organismos.
Atualmente, esto sendo utilizados dois frmacos experimentais no tratamento de infeces causadas por VRE: linezolida (Zyvox) e quinupristina/dalfopristina (Synercid). Os
estreptococos no enterocccicos do grupo D, e.g., S. bovis,
no so altamente resistentes e podem ser tratados com penicilina G.
O frmaco de escolha para infeces por estreptococos
do grupo B correspondem penicilina G ou ampicilina.
Algumas linhagens podem requerer doses mais elevadas de
penicilina G, ou uma combinao de penicilina G e um
aminoglicosdeo, para erradicar o organismo. Os peptostreptococos podem ser tratados com penicilina G.

Preveno
A febre reumtica pode ser prevenida pelo imediato tratamento da faringite por estreptococos do grupo A com penicilina. A preveno de infeces estreptocccicas (geralmente com penicilina benzatina uma vez ao ms, durante vrios
anos) em indivduos j acometidos por febre reumtica
importante a fim de prevenir a recorrncia da doena. No
h evidncias de pacientes que foram acometidos por GNA
necessitarem de profilaxia similar com penicilina.
Em pacientes apresentando vlvulas cardacas danificadas e submetidos a procedimentos odontolgicos invasivos, a endocardite causada por estreptococos viridantes
pode ser prevenida com o uso pr-operatrio de amoxicilina. Em pacientes apresentando vlvulas cardacas danificadas submetidos a procedimentos no trato gastrintestinal
ou urinrio, a endocardite causada por enterococos pode
ser prevenida com o uso pr-operatrio de ampicilina e
gentamicina.
A incidncia de spsis neonatal causada por estreptococos do grupo B pode ser reduzida por meio de uma abordagem de duas vertentes: (1) todas as gestantes devem ser
examinadas, realizando-se culturas vaginais e retais entre
35-37 semanas. Se as culturas forem positivas, a penicilina
G (ou ampicilina) deve ser administrada por via endovenosa
no momento do parto. (2) No caso de pacientes nas quais as
culturas no foram realizadas, a penicilina G (ou ampicilina)
deve ser administrada por via endovenosa no momento do
parto, no caso de mulheres que sofreram ruptura prolongada
(superior a 18 horas) das membranas, cujo trabalho de parto
iniciou-se antes de 37 semanas de gestao, ou que apresentam febre no momento do parto. Se a paciente for alrgica
penicilina, podem ser utilizadas cefazolina ou vancomicina.
A administrao oral de ampicilina a mulheres portadoras
vaginais de estreptococos do grupo B no erradica o organismo. Testes rpidos para antgenos de estreptococos do grupo
B em espcimes vaginais podem ser insensveis, e recm-nascidos de mulheres antgeno-negativas apresentaram, apesar
disso, spsis neonatal. Observe, no entanto, que infeces

124

Warren Levinson

por estreptococos do grupo B declinaram como resultado


destas medidas profilticas, enquanto as infeces neonatais
causadas por E. coli aumentaram.
No existem vacinas disponveis contra quaisquer dos
estreptococos, exceto S. pneumoniae (ver a seguir).

STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
Doenas
Os pneumococos causam pneumonia, bacteriemia, meningite e infeces do trato respiratrio superior, como otite
mdia e sinusite. Os pneumococos so a causa mais comum
de pneumonia adquirida na comunidade, meningite, spsis
em indivduos esplenectomizados, otite mdia e sinusite.

Propriedades importantes
Os pneumococos so cocos gram-positivos em forma de lana, arranjados em pares (diplococos) ou cadeias curtas. (O
termo em forma de lana significa que os diplococos so
ovais com extremidades relativamente afiladas, em vez de esfricos.) (Ver Prancha Colorida 3). Em gar sangue, produzem alfa-hemlise. Ao contrrio dos estreptococos viridantes,
eles so lisados por bile ou desoxicolato e seu crescimento
inibido pela optoquina (ver Prancha Colorida 18).
Os pneumococos possuem cpsulas polissacardicas, havendo mais de 85 tipos antigenicamente distintos.
Diante do antissoro tipo-especfico, as cpsulas sofrem intumescimento (reao de Quellung), processo que pode ser
utilizado para identificar o tipo. As cpsulas so fatores de
virulncia, isto , interferem com a fagocitose, favorecendo
a invasividade. Anticorpos especficos contra a cpsula opsonizam o organismo, facilitam a fagocitose e promovem
a resistncia. Tais anticorpos desenvolvem-se em humanos
como resultado de infeco (assintomtica ou clnica) ou
pela administrao de vacina polissacardica. O polissacardeo capsular elicita principalmente uma resposta de clulas
B (i.e., T-independente).
Outro componente importante da superfcie de S. pneumoniae consiste em um carboidrato da parede celular, denominado substncia C. Esse carboidrato exibe importncia
mdica, no por si, mas pelo fato de reagir com uma protena srica normal produzida pelo fgado, denominada protena C-reativa (CRP, do ingls, C-reactive protein). A CRP
uma protena de fase aguda que apresenta uma elevao
de at 1.000 vezes durante a inflamao aguda. A CRP no
um anticorpo (que so gamaglobulinas), correspondendo a
uma betaglobulina. (O plasma contm alfa, beta e gamaglobulinas.) Observe que a CRP um indicador inespecfico de
inflamao, tornando-se elevada em resposta presena de
diversos organismos, no somente a S. pneumoniae. Clinicamente, a presena de CRP no soro humano quantificada
em laboratrio por sua reao com o carboidrato de S. pneumoniae. A importncia mdica da CRP refere-se ao fato de
uma CRP elevada aparentemente corresponder a um melhor

indicador de risco de ataque cardaco do que uma taxa elevada de colesterol.

Transmisso
Os seres humanos so os hospedeiros naturais de pneumococos, no havendo reservatrio animal. J que uma proporo (5-50%) da populao sadia alberga organismos virulentos na orofaringe, as infeces pneumocccicas no so
consideradas transmissveis. Em indivduos jovens e sadios,
a resistncia elevada, e a doena ocorre mais frequentemente quando fatores predisponentes (ver a seguir) esto
presentes.

Patognese
O principal fator de virulncia consiste no polissacardeo
capsular, sendo os anticorpos anticapsulares protetores. O
cido lipoteicoico, que ativa o complemento e induz a produo de citocinas inflamatrias, contribui para a resposta
inflamatria, bem como para a sndrome do choque txico
que ocorre em alguns pacientes imunocomprometidos. A
pneumolisina, a hemolisina que causa alfa-hemlise, pode
tambm contribuir para a patognese. Os pneumococos
produzem IgA protease que aumenta a capacidade de o organismo colonizar a mucosa do trato respiratrio superior. Os
pneumococos multiplicam-se nos tecidos e causam inflamao. Quando atingem os alvolos, h efuso de fluido e de
hemcias e leuccitos, resultando em consolidao do pulmo. Durante o perodo de recuperao, os pneumococos
so fagocitados, as clulas mononucleares ingerem os restos
celulares e a consolidao regride.
Os fatores que diminuem a resistncia, predispondo os
indivduos infeco pneumocccica, incluem (1) intoxicao por lcool ou frmacos, ou outro comprometimento
cerebral capaz de deprimir o reflexo de tosse e aumentar a
aspirao de secrees; (2) anomalias do trato respiratrio
(p. ex., infeces virais), acmulo de muco, obstruo brnquica e leses do trato respiratrio causadas por irritantes
(que perturbam a integridade e movimentao do revestimento mucociliar); (3) dinmica circulatria anormal (p.
ex., congesto pulmonar e insuficincia cardaca); (4) esplenectomia; e (5) certas doenas crnicas, como anemia
falciforme e nefrose. Traumatismo ceflico que provoque
perda de fluido espinal pelo nariz predispe meningite
pneumocccica.

Achados clnicos
A pneumonia frequentemente inicia-se por manifestao
sbita de calafrios, febre, tosse e dor pleural. O escarro
apresenta colorao ferruginosa vermelha ou marrom. A
bacteriemia ocorre em 15-25% dos casos. A recuperao
espontnea pode iniciar-se em 5-10 dias, sendo acompanhada pelo desenvolvimento de anticorpos anticapsulares.
Os pneumococos so uma causa proeminente de otite mdia, sinusite, bronquite purulenta, pericardite, meningite

Microbiologia Mdica e Imunologia

bacteriana e spsis, especialmente em pacientes imunocomprometidos.

Diagnstico laboratorial
Em esfregaos de escarro submetidos colorao de gram, os
pneumococos so visualizados como diplococos gram-positivos em forma de lana. Podem tambm ser detectados pela
reao de Quellung com antissoro de mltiplos tipos. Em
gar sangue, os pneumococos formam pequenas colnias
alfa-hemolticas. As colnias so bile-solveis, isto , lisadas por bile, e o crescimento inibido pela optoquina. As
hemoculturas so positivas em 15-25% das infeces pneumocccicas. A cultura de fluido cerebroespinal geralmente
positiva na meningite. O diagnstico rpido de meningite
pneumocccica pode ser realizado mediante a deteco de
seu polissacardeo capsular no fluido espinal por meio do
teste de aglutinao do ltex. Um teste rpido que detecta
o antgeno (polissacardeo capsular) na urina tambm disponvel para o diagnstico de pneumonia pneumocccica e
bacteriemia. Em virtude do nmero crescente de linhagens
resistentes penicilina, os testes de sensibilidade a antibiticos devem ser realizados em organismos isolados de infeces graves.

Tratamento
A maioria dos pneumococos suscetvel s penicilinas e a
eritromicina. Em infeces pneumocccicas severas, a penicilina G o frmaco de escolha, enquanto nas infeces
pneumocccicas brandas, a penicilina V oral pode ser utilizada. Em pacientes alrgicos penicilina, a eritromicina
ou um de seus derivados de ao prolongada, por exemplo,
azitromicina, podem ser utilizados. Nos Estados Unidos,
cerca de 25% dos isolados exibem resistncia de baixo nvel
penicilina, principalmente como resultado de modificaes nas protenas de ligao penicilina. Uma porcentagem
crescente de isolados, variando de 15% a 35%, dependendo da localizao, exibe resistncia de alto nvel, atribuda
a mltiplas alteraes nas protenas de ligao penicilina.
Eles no produzem -lactamase. A vancomicina o frmaco
de escolha para pneumococos resistentes penicilina. Entretanto, linhagens de pneumococos tolerantes vancomicina
emergiram bem como linhagens de pneumococos resistentes
a mltiplos frmacos. (A tolerncia a antibiticos descrita
na pgina 97.)

Preveno
Apesar da eficcia do tratamento com frmacos antimicrobianos, a taxa de mortalidade elevada em idosos (i.e.,

125

indivduos com idade acima de 65 anos), indivduos imunocomprometidos (especialmente esplenectomizados) ou


debilitados. Tais indivduos devem ser imunizados com a vacina polissacardica polivalente (23 tipos). A vacina segura
e relativamente efetiva, conferindo proteo de longa durao (pelo menos 5 anos). Uma dose de reforo recomendada para (1) indivduos acima de 65 anos que receberam a
vacina h mais de 5 anos e apresentavam idade abaixo de 65
anos quando receberam a vacina, e (2) indivduos asplnicos
com idade entre 2 e 64 anos, infectados por HIV, submetidos a quimioterapia contra cncer, ou recebendo frmacos
imunossupressores para prevenir a rejeio de transplante.
A penicilina oral administrada em crianas apresentando
hipogamaglobulinemia ou esplenectomia, uma vez que essas
crianas so propensas a infeces pneumocccicas e respondem inadequadamente vacina.
Uma vacina pneumocccica distinta, contendo o
polissacardeo pneumocccico acoplado (conjugado) a
uma protena carreadora (toxoide diftrico), administrada em crianas com idade abaixo de 2 anos. Essa vacina
conjugada efetiva em crianas pequenas na preveno
de infeces bacterimicas, como meningite, e infeces
de mucosas, como otite mdia. A vacina contm o polissacardeo capsular dos sete sorotipos pneumocccicos mais
comuns. A imunizao das crianas reduz a incidncia de
doena pneumocccica em adultos, uma vez que as crianas correspondem principal fonte do organismo para os
adultos, e a imunizao reduz a taxa de portadores entre
as crianas.
Um problema em potencial relacionado ao uso da
vacina pneumocccica contendo 7 sorotipos refere-se
substituio do sorotipo. A vacina reduzir a incidncia da doena causada pelos sorotipos presentes na vacina,
mas no a incidncia global de doena pneumocccica
porque outros sorotipos ausentes na vacina causaro a
doena? Essa importante questo encontra-se em anlise
atualmente.

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos sucintos sobre os organismos descritos neste captulo so iniciados na pgina 486. Favor consultar esses resumos para uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

16

Cocos Gram-Negativos

NEISSERIA
Doenas
O gnero Neisseria contm dois importantes patgenos de
humanos: Neisseria meningitidis e Neisseria gonorrhoeae. N.
meningitidis causa principalmente meningite e meningococcemia. a principal causa de morte por infeco em crianas
nos Estados Unidos. N. gonorrhoeae causa gonorreia, a segunda doena bacteriana notificvel mais comum nos Estados Unidos (Tabelas 16-1 e 16-2). Tambm causa conjuntivite neonatal (oftalmia neonatorum) e doena inflamatria
plvica (DIP).

Propriedades importantes
As neissrias so cocos gram-negativos semelhantes a pares
de rins ou feijes (ver Prancha Colorida 4).
(1) N. meningitidis (meningococo) exibe uma cpsula
polissacardica proeminente que intensifica a virulncia por
sua ao antifagocitria e induz anticorpos protetores (Tabela 16-3). Os meningococos so divididos em pelo menos
13 grupos sorolgicos, com base na antigenicidade de seus
polissacardeos capsulares.
(2) N. gonorrhoeae (gonococo) no possui cpsula polissacardica, no entanto apresenta mltiplos sorotipos com
base na antigenicidade da protena do pilus. H uma acentuada variao antignica dos pili gonocccicos, resultante
de rearranjo cromossomal, sendo conhecidos mais de 100
sorotipos. Os gonococos apresentam trs protenas de membrana externa (protenas I, II e III). A protena II desempenha papel na adeso do organismo s clulas e tambm varia
antigenicamente.
As neissrias so bactrias gram-negativas e contm endotoxina em sua membrana externa. A endotoxina de N.
meningitidis um lipopolissacardeo (LPS) similar quele
encontrado em diversos bacilos gram-negativos, enquanto

a endotoxina de N. gonorrhoeae um lipooligossacardeo


(LOS). Tanto o LPS como o LOS contm o lipdeo A. Entretanto, LOS desprovido das cadeias laterais com longas
repeties de acares observadas no LPS.
O crescimento de ambos os organismos inibido por
metais trao txicos e cidos graxos presentes em determinados meios de cultura, por exemplo, placas de gar sangue.
Eles, portanto, so cultivados em gar chocolate contendo
sangue aquecido a 80C, o que inativa os inibidores. Neissrias so oxidase-positivas, isto , possuem a enzima citocromo c. Esse um importante teste diagnstico laboratorial
no qual as colnias expostas a fenilenodiamina tornam-se
prpuras ou negras, como resultado da oxidao do reagente
pela enzima (ver Prancha Colorida 19).
O gnero Neisseria um dentre vrios da famlia Neisseriaceae. Um gnero distinto contm o organismo Moraxella
catarrhalis, membro da microbiota normal da garganta, podendo causar, contudo, infeces do trato respiratrio, como
sinusite, otite mdia, bronquite e pneumonia. M. catarrhalis,
assim como membros de outros gneros, como Branhamella,
Kingella e Acinetobacter, so descritos no Captulo 27. (M.
catarrhalis corresponde atual denominao de Branhamella
catarrhalis.)
1. Neisseria meningitidis

Patognese e epidemiologia
Os humanos so os nicos hospedeiros naturais de meningococos. Os organismos so disseminados por gotculas transmitidas pelo ar. Colonizam as membranas da nasofaringe e
tornam-se parte da microbiota transiente do trato respiratrio superior. Os portadores so geralmente assintomticos.
A partir da nasofaringe, o organismo pode atingir a corrente
sangunea e disseminar-se a stios especficos, como as meninges ou articulaes, ou pode disseminar-se por todo o

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 16-1

127

Neissrias de importncia mdica1

Espcie

Porta de entrada

Cpsula
polissacardica

Fermentao
de maltose

Produo de
-lactamase

Vacina
disponvel

N. meningitidis (meningococo)

Trato respiratrio

Ausente

N. gonorrhoeae (gonococo)

Trato genital

Parcial

Todas as neissrias so oxidase-positivas.

corpo (meningococcemia). Aproximadamente 5% dos indivduos tornam-se portadores crnicos, atuando como fonte
de infeco para terceiros. A taxa de portadores pode atingir
35% em indivduos que vivem em ambientes confinados,
por exemplo, recrutas militares. Esse fato explica a elevada
frequncia de surtos de meningite nas foras armadas antes
do uso da vacina. A taxa de portadores tambm elevada
entre os contatos prximos (familiares) dos pacientes. Surtos
de doena meningocccica tambm ocorreram em universitrios residindo em alojamentos.
Dois organismos so responsveis por mais de 80% dos
casos de meningite bacteriana em indivduos com idade acima de 2 meses: Streptococcus pneumoniae e N. meningitidis.
Desses organismos, os meningococos, especialmente aqueles
do grupo A, exibem maior probabilidade de causar epidemias de meningite. Em geral, N. meningitidis corresponde
segunda causa de meningite, quando comparada a S. pneumoniae, porm a causa mais comum em indivduos com
idades entre 2 e 18 anos.
Os meningococos apresentam trs importantes fatores
de virulncia:
(1) Uma cpsula polissacardica que permite ao organismo resistir fagocitose por leuccitos polimorfonucleares
(PMNs);
(2) Endotoxina (LPS), responsvel por febre, choque e
outras alteraes fisiopatolgicas (na forma purificada, a endotoxina pode reproduzir muitas das manifestaes clnicas
da meningococcemia);
(3) Uma imunoglobulina A (IgA) protease auxilia na
adeso das bactrias s membranas do trato respiratrio superior pela clivagem da IgA secretria.
Tabela 16-2

Achados clnicos
As duas manifestaes mais importantes da doena so a
meningococcemia e meningite. A forma mais grave de
meningococcemia a sndrome de Waterhouse-Friderichsen, de risco vida, caracterizada por febre alta, choque,
prpura disseminada, coagulao intravascular disseminada, trombocitopenia e insuficincia adrenal. A bacteriemia
pode resultar na colonizao de vrios rgos, especialmente
as meninges. Os sintomas da meningite meningocccica so
aqueles de uma tpica meningite bacteriana ou seja, febre,
cefaleia, rigidez de nuca e concentro aumentada de PMNs
no liquor.

Diagnstico laboratorial
Os principais procedimentos laboratoriais so o esfregao e
cultura de amostras de sangue e fluido espinal. Um diagnstico presuntivo de meningite meningocccica pode ser realizado quando cocos gram-negativos so observados em um
esfregao de fluido espinal. O organismo cresce melhor em

Importantes caractersticas clnicas de neissrias

Organismo

A resistncia doena est correlacionada presena do


anticorpo contra o polissacardeo capsular. A maioria dos
portadores desenvolve ttulos de anticorpos protetores no
perodo de 2 semanas de colonizao. Uma vez que a imunidade grupo-especfica, possvel o indivduo apresentar anticorpos protetores contra um grupo de organismos, porm
ser suscetvel infeco por organismos dos outros grupos.
O complemento uma importante caracterstica das defesas,
uma vez que indivduos exibindo deficincias do complemento, particularmente de componentes do complemento
de ao tardia (C6-C9), exibem incidncia aumentada de
bacteriemia meningocccica.

Tipo de patognese

N. meningitidis

Piognica

N. gonorrhoeae

Piognica

Doena tpica

Tratamento

Meningite, meningococcemia

Penicilina G

1. Localizada

Gonorreia, p. ex., uretrite, cervicite

1
2
Ceftriaxona mais doxiciclina

2. Ascendente

Doena inflamatria plvica

Cefoxitina mais doxiciclina1,2

3. Disseminada

Infeco gonocccica disseminada

Ceftriaxona1

4. Neonatal

Conjuntivite (oftalmia neonatorum)

Ceftriaxona3

Outros frmacos tambm podem ser empregados. Ver orientaes de tratamento publicadas pelo Centers for Disease Control and Prevention.
Adicionar doxiciclina no caso de possvel coinfeco por Chlamydia trachomatis.
3
Como preveno, utilizar unguento de eritromicina ou gotas de nitrato de prata.
2

128

Warren Levinson

Tabela 16-3 Propriedades da cpsula polissacardica do


meningococo1
(1) Intensifica a virulncia por sua ao antifagocitria;
(2) o antgeno que define os grupos sorolgicos
(3) o antgeno detectado no liquor de pacientes com meningite;
(4) o antgeno presente na vacina.
1

As mesmas quatro caractersticas aplicam-se cpsula do pneumococo e de


Haemophilus influenzae.

gar chocolate incubado a 37C, em atmosfera com 5% de


CO2. Um diagnstico presuntivo de Neisseria pode ser realizado quando so detectadas colnias de diplococos gram-negativos oxidase-positivos. A diferenciao entre N. meningitidis e N. gonorrhoeae realizada com base na fermentao de
acares: os meningococos fermentam maltose, ao contrrio
dos gonococos (ambos os organismos fermentam glicose).
A imunofluorescncia pode tambm ser utilizada para identificar essas espcies. Os testes para verificar a presena de
anticorpos sricos no so teis para o diagnstico clnico.
Entretanto, um procedimento capaz de auxiliar no rpido
diagnstico de meningite meningocccica consiste no teste
de aglutinao do ltex, que detecta a presena do polissacardeo capsular no fluido espinal.

Tratamento
A penicilina G o tratamento de escolha para infeces meningocccicas. Linhagens resistentes penicilina so de rara
emergncia, mas a resistncia sulfonamida comum.

Preveno
A quimioprofilaxia e imunizao so utilizadas na preveno
de doena meningocccica. A rifampina ou ciprofloxacina
podem ser utilizadas na profilaxia de indivduos que estabeleceram contato prximo com o caso ndice. Esses frmacos
so preferidos, uma vez que so eficientemente secretados na
saliva, contrariamente penicilina G.
Existem duas formas de vacina meningocccica, ambas
contendo o polissacardeo capsular dos grupos A, C, Y e
W-135 como imungenos. A vacina conjugada (Menactra)
contm os quatro polissacardeos conjugados a uma protena
carreadora (toxoide diftrico), enquanto a vacina no conjugada (Menomune) contm apenas os quatro polissacardeos
(no conjugados a uma protena carreadora). A vacina conjugada induz maiores ttulos de anticorpos em crianas do
que a vacina no conjugada. As duas vacinas induzem ttulos
de anticorpos similares em adultos. Observe que nenhuma
das vacinas contm o polissacardeo do grupo B, uma vez
que ele no imunognico em humanos.
A vacina conjugada foi licenciada em 2005, de modo
que sua eficincia a longo prazo desconhecida. A vacina
no conjugada efetiva na preveno de epidemias de meningite e na reduo da taxa de portadores, especialmente

entre os militares. Indivduos que viajam para regies onde


esto ocorrendo epidemias devem receber a vacina. Universitrios residindo em alojamentos so estimulados a receber
a vacina. No recomendada dose de reforo para qualquer
das vacinas. A vacina conjugada recomendada para crianas
com idades entre 11-12 anos, visando reduzir a incidncia
de doena meningocccica em adolescentes e adultos jovens.
Relatos sobre efeitos adversos da vacina descrevem vrios casos de sndrome de Guillain-Barr aps a imunizao com
Menactra. Uma relao causal entre a imunizao e a sndrome de Guillain-Barr no foi estabelecida.
2. Neisseria gonorrhoeae

Patognese e epidemiologia
Os gonococos, assim como os meningococos, causam
doena apenas em humanos. O organismo usualmente
transmitido sexualmente, sendo que recm-nascidos podem ser infectados durante o nascimento. Uma vez que o
gonococo bastante sensvel desidratao e a condies
de baixa temperatura, a transmisso sexual favorece sua sobrevivncia. Habitualmente, a gonorreia sintomtica em
homens, mas em geral assintomtica em mulheres. Infeces do trato genital so a fonte mais comum do organismo, porm as infeces anorretais e farngeas so tambm
importantes fontes.
Os pili constituem um dos mais importantes fatores de
virulncia, por controlarem a adeso s superfcies das clulas mucosas e por serem antifagocitrios. Os gonococos
apresentando pili so usualmente virulentos, ao passo que
linhagens desprovidas de pili so avirulentas. Dois fatores de
virulncia da parede celular so o LOS (uma forma modificada de endotoxina) e as protenas da membrana externa.
Observe que a endotoxina de gonococos mais fraca que
aquela de meningococos, de modo que ocorre uma doena
menos severa quando gonococos atingem a corrente sangunea do que quando os meningococos o fazem. A IgA protease do organismo pode hidrolisar a IgA secretria, a qual, de
outra forma, bloquearia a adeso mucosa. Os gonococos
no apresentam cpsulas.
As principais defesas contra os gonococos so os anticorpos (IgA e IgG), o complemento e os neutrfilos. A opsonizao mediada por anticorpos e morte no interior de fagcitos ocorrem, apesar de infeces gonocccicas repetidas
serem comuns, principalmente como resultado de alteraes
antignicas dos pili e das protenas da membrana externa.
Os gonococos infectam principalmente as superfcies
mucosas, por exemplo, uretra e vagina, porm ocorre disseminao. Determinadas linhagens de gonococos causam
infeces disseminadas com maior frequncia que outras.
A caracterstica mais importante dessas linhagens consiste
em sua resistncia morte por anticorpos e complemento.
O mecanismo dessa resistncia ao soro incerto, porm
a presena de uma protena porina (porina A) na parede ce-

Microbiologia Mdica e Imunologia

lular, a qual inativa o componente C3b do complemento,


parece desempenhar um papel importante.
A ocorrncia de uma infeco disseminada funo no
somente da linhagem do gonococo, mas tambm da efetividade das defesas do hospedeiro. Indivduos com uma deficincia nos componentes de ao tardia do complemento
(C6-C9) exibem risco de infeces disseminadas, bem como
as mulheres durante a menstruao e gravidez. As infeces
disseminadas geralmente surgem a partir de infeces assintomticas, indicando que a inflamao localizada pode inibir
a disseminao.

Achados clnicos
Os gonococos causam infeces localizadas, geralmente no
trato genital, bem como infeces disseminadas, com a colonizao de vrios rgos. Os gonococos atingem esses rgos
por meio da corrente sangunea (bacteriemia gonocccica).
Em homens, a gonorreia caracteriza-se principalmente
por uretrite, acompanhada de disria e descarga purulenta.
A epididimite pode ocorrer.
Em mulheres, a infeco localiza-se principalmente no
endocrvix, provocando secreo vaginal purulenta e sangramento intermenstrual (cervicite). A complicao mais frequente nas mulheres consiste em uma infeco ascendente
das trompas uterinas (salpingite, DIP), podendo resultar
em esterilidade ou gravidez ectpica como resultado da formao de cicatrizes nas trompas.
As infeces gonocccicas disseminadas (IGD) comumente manifestam-se como artrite, tenossinovite ou pstulas
na pele. A infeco disseminada a causa mais comum de
artrite sptica em adultos sexualmente ativos. O diagnstico
clnico de IGD frequentemente difcil de ser confirmado
por testes laboratoriais, uma vez que o organismo no cultivado em mais de 50% dos casos.
Outros stios infectados incluem a regio anorretal,
garganta e olhos. As infeces anorretais ocorrem principalmente em mulheres e em homens homossexuais. Frequentemente so assintomticas, porm pode ocorrer uma secreo
sanguinolenta ou purulenta (proctite). Na garganta, ocorre
faringite, contudo muitos pacientes so assintomticos. Em
crianas recm-nascidas, a conjuntivite purulenta (oftalmia
neonatorum) resultante de infeco gonocccica adquirida
da me durante a passagem pelo canal do parto. A incidncia de oftalmia gonocccica diminuiu significativamente nos
anos recentes devido ao amplo uso profiltico de unguento
ocular de eritromicina (ou nitrato de prata), aplicado logo
aps o nascimento. A conjuntivite gonocccica tambm
ocorre em adultos como resultado da transferncia dos organismos da genitlia para os olhos.
Outras infeces sexualmente transmitidas, por exemplo, sfilis e uretrite no gonocccica causada por Chlamydia
trachomatis, podem coexistir com a gonorreia; portanto, o
diagnstico apropriado e as medidas teraputicas adequadas
devem ser adotados.

129

Diagnstico laboratorial
O diagnstico de infeces localizadas dependem da colorao de gram e cultura da secreo. Em homens, a deteco
de diplococos gram-negativos no interior de PMNs em
um espcime de secreo uretral suficiente para o diagnstico. Em mulheres, o uso da colorao de Gram isoladamente pode ser de difcil interpretao; desse modo, devem
ser realizadas culturas. As coloraes de Gram em espcimes cervicais podem ser falso-positivas devido presena
de diplococos gram-negativos na microbiota normal, bem
como podem ser falso-negativas em virtude da dificuldade
de visualizao de pequeno nmero de gonococos quando
do uso de lentes de imerso. As culturas tambm devem ser
utilizadas no diagnstico de faringite ou infeces anorretais
suspeitas.
Os espcimes coletados de stios de mucosas, como uretra e crvix, so cultivados em meio Thayer-Martin, que consiste em gar chocolate contendo antibiticos (vancomicina,
colistina, trimetoprim e nistatina) a fim de suprimir a microbiota normal. A deteco de uma colnia oxidase-positiva
composta por diplococos gram-negativos suficiente para
identificar o isolado como um membro do gnero Neisseria.
A identificao especfica do gonococo pode ser realizada
com base na fermentao de glicose (mas no de maltose)
ou pela colorao com anticorpo fluorescente. Observe que
espcimes oriundos de stios estreis, como sangue ou fluido
articular, podem ser cultivados em gar sangue sem antibiticos, uma vez que no h microbiota normal competidora.
Dois testes rpidos que detectam a presena de cidos
nucleicos gonocccicos em espcimes de pacientes so amplamente utilizados como teste de varredura. Esses testes so
altamente sensveis e especficos. Em um tipo de teste, os
cidos nucleicos gonocccicos so amplificados (testes de
amplificao), ao passo que, no outro tipo, no so amplificados. Os testes de amplificao podem ser utilizados em
amostras de urina, evitando a necessidade de tcnicas de coleta mais invasivas. Observe que testes sorolgicos para determinar a presena de anticorpos contra gonococos no soro
do paciente no so teis para o diagnstico.

Tratamento
Ceftriaxona o tratamento de escolha para infeces gonocccicas no complicadas. Espectinomicina ou ciprofloxacina devem ser utilizadas quando o paciente alrgico a
penicilina. Uma vez que infeces mistas com C. trachomatis
so comuns, a tetraciclina tambm deve ser prescrita. Uma
cultura de acompanhamento deve ser realizada 1 semana
aps a concluso do tratamento para determinar se ainda h
presena de gonococos.
Antes de meados dos anos de 1950, todos os gonococos
eram altamente sensveis penicilina. Posteriormente, emergiram isolados com resistncia de baixo nvel penicilina e
a outros antibiticos, como tetraciclina e cloranfenicol. Esse
tipo de resistncia codificada pelo cromossomo bacteriano,

130

Warren Levinson

sendo decorrente da captao reduzida do frmaco ou de stios de ligao modificados, ao invs da degradao enzimtica do frmaco.
Ento, em 1976, linhagens produtoras de penicilinase
(PPNG) exibindo resistncia de alto nvel foram isoladas de
pacientes. A penicilinase codificada por plasmdeo. Atualmente, as linhagens PPNG so comuns em vrias regies do
mundo, incluindo diversas reas urbanas dos Estados Unidos, onde aproximadamente 10% dos isolados so resistentes. Isolados resistentes a fluoroquinolonas, como ciprofloxacina, tornaram-se um problema importante, atingindo at
25% dos isolados em algumas regies do pas. Desde 2007,
no se recomenda o uso de ciprofloxacina no tratamento de
gonorreia em regies dos Estados Unidos onde a resistncia
elevada.

seus parceiros. Os casos de gonorreia devem ser notificados


ao departamento de sade pblica para garantir-se o acompanhamento adequado. Um problema importante refere-se
deteco de portadores assintomticos. A conjuntivite gonocccica em recm-nascidos prevenida com mais frequncia
pelo uso de unguento de eritromicina; gotas de nitrato de
prata so utilizadas com menor frequncia, no existindo
vacina disponvel.

Preveno

As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem


ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

A preveno da gonorreia envolve o uso de preservativos e o


rpido tratamento de pacientes sintomticos, assim como de

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos sucintos sobre os organismos descritos neste captulo so iniciados na pgina 488. Favor consultar esses resumos para uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO

17

Bacilos Gram-Positivos

Existem quatro gneros de bacilos gram-positivos de importncia mdica: Bacillus, Clostridium, Corynebacterium e Listeria. Bacillus e Clostridium formam esporos, ao contrrio de
Corynebacterium e Listeria. Os membros do gnero Bacillus
so aerbios, enquanto aqueles do gnero Clostridium so
anaerbios (Tabela 17-1).
Esses bacilos gram-positivos tambm podem ser diferenciados com base em seu aspecto, quando corados pela
colorao de Gram. As espcies de Bacillus e Clostridium so
mais longas e coram-se mais intensamente que as espcies de
Corynebacterium e Listeria. As espcies de Corynebacterium
exibem morfologia similar a uma clava, isto , so mais delgadas em uma extremidade do que na outra. As espcies de
Corynebacterium e Listeria exibem caracteristicamente morfologia bacilar em forma de V ou L.

BACILOS GRAMPOSITIVOS FORMADORES


DE ESPOROS
BACILLUS
Existem duas espcies de Bacillus de importncia mdica:
Bacillus anthracis e Bacillus cereus. As caractersticas importantes da patognese dessas duas espcies de Bacillus so descritas na Tabela 17-2.
1. Bacillus anthracis

Doena
B. anthracis causa antraz, que comum em animais, mas
raro em humanos. A doena em humanos exibe trs formas
principais: cutnea, pulmonar (inalao) e gastrintestinal.
Em 2001, ocorreu um surto de antraz por inalao e cutneo nos Estados Unidos. O surto foi causado pelo envio de
esporos do organismo pelo correio. At o momento da reda-

o deste captulo, foram relatados 18 casos de leso; dentre


estes, 5 resultaram em bitos.

Propriedades importantes
B. anthracis um bacilo gram-positivo grande, com extremidades retas, comumente observado em cadeias (ver Prancha Colorida 5). Sua cpsula antifagocitria composta por
D-glutamato. (Essa caracterstica exclusiva as cpsulas de
outras bactrias so polissacardicas.) B. anthracis imvel,
enquanto outros membros do gnero so mveis. A toxina
do antraz codificada em um plasmdeo, enquanto a cpsula
de poliglutamato codificada em um plasmdeo distinto.

Transmisso
Os esporos do organismo persistem por anos no solo. Os humanos so mais frequentemente infectados por via cutnea
por ocasio de traumas pele, o que permite a entrada de esporos presentes em produtos animais, como couro, cerdas
e l. Os esporos podem tambm ser inalados, atingindo o
trato respiratrio. O antraz pulmonar (por inalao) ocorre
quando os esporos so inalados at os pulmes. O antraz
gastrintestinal ocorre pela ingesto de carne contaminada.
O antraz por inalao no transmissvel interpessoalmente, apesar de a infeco ser grave. Aps ser inalado at
o pulmo, o organismo desloca-se rapidamente para os linfonodos mediastinais, onde causa mediastinite hemorrgica.
Pelo fato de deixar o pulmo to rapidamente, o antraz no
transmitido a terceiros pela via respiratria.

Patognese
A patognese baseia-se principalmente na produo de duas
exotoxinas, conhecidas coletivamente como toxina do antraz. Cada uma das duas exotoxinas, fator de edema e fator
letal, consiste em duas protenas na configurao de subunidades A-B. A subunidade B, ou de ligao, corresponde,

132

Warren Levinson

Tabela 17-1

Bacilos gram-positivos de importncia mdica


Crescimento
anaerbio

Formao de
esporos

Exotoxinas importantes
na patognese

Bacillus

Clostridium

Corynebacterium

Listeria

Gnero

em cada uma das duas exotoxinas, ao antgeno protetor. A


subunidade A, ou ativa, exibe atividade enzimtica.
O fator de edema, uma exotoxina, uma adenilato ciclase que provoca aumento na concentrao intracelular de
AMP cclico. Isso causa extravasamento de fluido a partir
da clula para o espao extracelular, manifestando-se como
edema. (Observe a similaridade da ao em comparao
toxina colrica.) O fator letal uma protease envolvida na
clivagem da fosfoquinase que ativa a via de transduo de
sinal da protena quinase ativada por mitgenos (MAPK, do
ingls, mitogen-activated protein kinase). Essa via controla o
crescimento das clulas humanas, e a clivagem da fosfoquinase inibe o crescimento celular. O antgeno protetor forma
poros na membrana da clula humana, permitindo a entrada
do fator de edema e do fator letal na clula. A denominao
antgeno protetor refere-se ao fato de que anticorpo contra
essa protena protege contra a doena.

Achados clnicos
A tpica leso do antraz cutneo uma lcera indolor com
uma escara negra (crosta, casca). O edema local acentuado.
A leso denominada pstula maligna. Os casos no tratados progridem para bacteriemia e bito.
O antraz pulmonar (por inalao), tambm conhecido como doena dos selecionadores de l, inicia-se com
sintomas inespecficos no trato respiratrio, semelhantes
gripe, especialmente tosse seca e presso subesternal. Esse
quadro progride rapidamente para mediastinite hemorrgica, efuses pleurais sanguinolentas, choque sptico e
bito. Embora os pulmes sejam infectados, no so ob-

Tabela 17-2
Organismo

servadas as caractersticas clssicas nem imagem radiolgica de pneumonia. O alargamento mediastinal observado
no raio-X de trax um importante critrio diagnstico.
A mediastinite hemorrgica e a meningite hemorrgica so
complicaes severas de risco vida. Os sintomas do antraz gastrintestinal incluem vmito, dor abdominal e diarreia sanguinolenta.

Diagnstico laboratorial
Os esfregaos exibem grandes bacilos gram-positivos em
cadeias. Os esporos usualmente no so observados em esfregaos de exsudato, uma vez que os esporos so formados
quando os nutrientes so insuficientes e, nos tecidos infectados, h abundncia de nutrientes. Colnias no hemolticas so formadas em gar sangue incubado em condies
aerbias. Em caso de ataque bioterrorista, o rpido diagnstico pode ser realizado em laboratrios especiais pelo
uso de testes de reao de polimerizao em cadeia (PCR,
do ingls, polymerase chain reaction). Outro procedimento
de diagnstico rpido consiste no teste direto com anticorpos fluorescentes, que detecta os antgenos do organismo
na leso. Testes sorolgicos, como um teste de ELISA para
anticorpos, requerem amostras de soro da fase aguda e convalescente, podendo ser utilizados apenas para o diagnstico retrospectivo.

Tratamento
A ciprofloxacina o frmaco de escolha. A doxiciclina um
frmaco alternativo. Linhagens resistentes no foram isoladas clinicamente.

Caractersticas importantes da patognese de espcies de Bacillus


Doena

Transmisso/Fator predisponente

Ao da toxina

B. anthracis

Antraz

1. Antraz cutneo: esporos do solo


penetram no ferimento
2. Antraz pulmonar: os esporos so
inalados at o pulmo

A exotoxina possui trs componentes:


o antgeno protetor liga-se s clulas;
o fator de edema uma adenilato ciclase; o fator letal uma protease que
inibe o crescimento celular

B. cereus

Intoxicao
alimentar

Os esporos germinam em arroz reDuas exotoxinas (enterotoxinas):


quentado; as bactrias, ento, pro1. Similar toxina colrica, aumenta o
duzem exotoxinas que so ingeridas
AMP cclico
2. Similar enterotoxina estafilocccica,
um superantgeno

Preveno
A vacina contm o antgeno
protetor como imungeno

Vacina inexistente

Microbiologia Mdica e Imunologia

Preveno
A ciprofloxacina ou a doxiciclina foram utilizadas como
profilaxia em indivduos expostos durante o surto de 2001
nos Estados Unidos. Os indivduos sob alto risco podem
ser imunizados com vacina desprovida de clulas, contendo o antgeno protetor purificado como imungeno.
A vacina pouco imunognica, sendo administradas seis
doses da vacina no decorrer de um perodo de 18 meses.
Reforos anuais so tambm administrados a fim de manter a proteo. Incinerar animais mortos por antraz, em
vez de enterr-los, previne a contaminao do solo pelos
esporos.
2. Bacillus cereus

133

vmitos, semelhante intoxicao alimentar estafilocccica;


(2) a outra exibe perodo de incubao longo (18 horas) e
caracteriza-se por diarreia aquosa no sanguinolenta, similar
gastrenterite por clostrdios.

Diagnstico laboratorial
Geralmente no realizado.

Tratamento
Limita-se ao tratamento sintomtico.

Preveno
No h forma especfica de preveno. O arroz no deve ser
mantido aquecido por perodos longos.

Doena

CLOSTRIDIUM

B. cereus causa intoxicao alimentar.

Existem quatro espcies de importncia mdica: Clostridium


tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens (que
causa gangrena gasosa ou intoxicao alimentar) e Clostridium difficile. Todos os clostrdios so bacilos gram-positivos,
anaerbios e formadores de esporos (ver Prancha Colorida
6). Caractersticas importantes da patognese e preveno
so descritas na Tabela 17-3.

Transmisso
Os esporos presentes em gros, como arroz, resistem
ao do vapor e da fritura rpida. Os esporos germinam
quando o arroz mantido aquecido por muitas horas (p.
ex., arroz frito reaquecido). A porta de entrada o trato
gastrintestinal.

1. Clostridium tetani

Patognese
B. cereus produz duas enterotoxinas. O mecanismo de ao
de uma das enterotoxinas o mesmo daquele da toxina colrica; isto , adiciona adenosina difosfato ribose, processo denominado ADP-ribosilao, a uma protena G, estimulando
a adenilato ciclase, promovendo um aumento na concentrao de adenosina monofosfato (AMP) cclico no interior
do entercito. O mecanismo de ao da outra enterotoxina
assemelha-se quele da enterotoxina estafilocccica; isto ,
consiste em um superantgeno.

Achados clnicos
Existem duas sndromes: (1) uma exibe curto perodo de
incubao (4 horas) e consiste principalmente em nusea e

Tabela 17-3

Doena
C. tetani o agente do ttano (trismo).

Transmisso
Os esporos so amplamente distribudos no solo. A porta de
entrada geralmente um stio de ferimento, por exemplo,
o local onde um prego penetra no p. Contudo, os esporos
tambm podem ser introduzidos durante o skin-popping,
tcnica empregada por dependentes qumicos a fim de injetar droga na pele. A germinao dos esporos favorecida por
tecido necrtico e pouco suprimento sanguneo no ferimento. O ttano neonatal, quando o organismo penetra por um
ferimento infectado no umbigo ou associado circunciso,

Caractersticas importantes da patognese de espcies de Clostridium

Organismo

Doena

Transmisso/fator
predisponente

Ao da toxina

Preveno

C. tetani

Ttano

Os esporos no solo penetram


no ferimento

Bloqueia a liberao de transmis- Vacina de toxoide


sores inibitrios, p. ex., glicina

C. botulinum

Botulismo

A exotoxina no alimento
ingerida

Bloqueia a liberao de acetilcolina

Enlatamento apropriado;
coco dos alimentos

C. perfringens

1. Gangrena gasosa

Os esporos no solo penetram


no ferimento

Lecitinase

Debridao de ferimentos

2. Intoxicao alimentar

A exotoxina no alimento
ingerida

Superantgeno

Coco de alimentos

Colite pseudomembranosa

Antibiticos suprimem a microbiota normal

A citotoxina danifica a mucosa


do clon

Uso apropriado de antibiticos

C. difficile

134

Warren Levinson

representa um importante problema em alguns pases em


desenvolvimento.

Patognese
A toxina tetnica (tetanospasmina) uma exotoxina produzida por clulas vegetativas no stio do ferimento. Essa toxina
polipeptdica transportada intra-axonalmente (via retrgrada) ao sistema nervoso central, onde se liga a receptores de
gangliosdeos, bloqueando a liberao de mediadores inibitrios (p. ex., glicina) nas sinapses espinais. A toxina tetnica
e a toxina botulnica (ver a seguir) esto entre as substncias
mais txicas conhecidas. So proteases que clivam as protenas envolvidas na liberao de mediadores.
A toxina tetnica possui um tipo antignico, diferentemente da toxina botulnica, a qual apresenta oito tipos. Portanto, existe apenas um tipo antignico de toxoide tetnico
na vacina contra o ttano.

Achados clnicos
O ttano caracteriza-se por intensos espasmos musculares (paralisia espstica, tetania). As caractersticas clnicas
especficas incluem trismo decorrente da contrao rgida dos msculos da mandbula, impedindo a abertura da
boca, uma expresso facial caracterstica, conhecida como
riso sardnico, e reflexos exacerbados. Frequentemente
observado opisttono, arqueamento pronunciado das
costas decorrente do espasmo dos fortes msculos extensores dorsais. Segue-se a insuficincia respiratria. Uma
elevada taxa de mortalidade est associada a essa doena.
Observe que no ttano ocorre paralisia espstica (intensas contraes musculares), ao passo que, no botulismo,
ocorre paralisia flcida (contraes musculares fracas ou
ausentes).

Diagnstico laboratorial
No h diagnstico microbiolgico nem sorolgico. Os
organismos raramente so isolados a partir do stio do ferimento. C. tetani produz um esporo terminal, isto , um
esporo na extremidade do bacilo. Isso confere ao organismo
o aspecto caracterstico de uma raquete de tnis.

Tratamento
A imunoglobulina tetnica utilizada para neutralizar a toxina. O papel dos antibiticos incerto. Quando so utilizados antibiticos, o metronidazol ou a penicilina G podem
ser administradas. Uma ventilao adequada deve ser mantida e um suporte respiratrio deve ser fornecido. Benzodiazepinas, p. ex., diazepam, devem ser administradas para
prevenir os espasmos.

Preveno
O ttano prevenido pela imunizao com o toxoide tetnico (toxina tratada com formaldedo) na infncia e, em
seguida, a cada 10 anos. O toxoide tetnico usualmente

administrado em crianas em combinao com o toxoide


diftrico e a vacina pertussis acelular (DTaP).
Quando ocorre um trauma, o ferimento deve ser limpo
e debridado, e um reforo do toxoide tetnico deve ser administrado. Quando o ferimento encontra-se altamente contaminado, a imunoglobulina tetnica, bem como o reforo
de toxoide devem ser administrados, assim como penicilina.
A imunoglobulina tetnica (antitoxina tetnica) produzida
em humanos a fim de evitar as reaes de doena do soro
que ocorrem quando se utiliza a antitoxina produzida em
cavalos. A administrao de imunoglobulinas e do toxoide
tetnico (em stios corporais distintos) um exemplo de
imunidade passiva-ativa.
2. Clostridium botulinum

Doena
C. botulinum causa botulismo.

Transmisso
Os esporos, amplamente distribudos no solo, contaminam
vegetais e carnes. Quando esses alimentos so enlatados ou
embalados a vcuo sem a esterilizao adequada, os esporos
sobrevivem e germinam no ambiente anaerbio. A toxina
produzida no alimento enlatado, sendo ingerida pr-formada. Os alimentos de maior risco so (1) vegetais alcalinos,
como feijes verdes, pimentas e cogumelos e (2) peixes defumados. A toxina relativamente termolbil, sendo inativada
pela fervura do alimento por vrios minutos. Desse modo, a
doena pode ser prevenida por coco suficiente.

Patognese
A toxina botulnica absorvida a partir do intestino, sendo
transportada pela corrente sangunea para as sinapses de nervos perifricos, onde bloqueia a liberao de acetilcolina.
uma protease que cliva as protenas envolvidas na liberao de acetilcolina. A toxina um polipeptdeo codificado
por um fago lisognico. Juntamente com a toxina tetnica,
uma das substncias mais txicas conhecidas. H oito tipos imunolgicos da toxina; os tipos A, B e E so os mais
comuns na enfermidade de humanos. O botox uma preparao comercial da exotoxina A utilizada para remover rugas
faciais. Quantidades mnimas da toxina so eficazes no tratamento de certos distrbios musculares espasmdicos, como
torcicolo, cibra do escrivo e blefaroespasmo.

Achados clnicos
So observadas fraqueza e paralisia descendentes, incluindo
diplopia, disfagia e insuficincia muscular respiratria. No
ocorre febre. Contrariamente, a sndrome de Guillain-Barr
uma paralisia ascendente (ver Captulo 66).
H duas formas clnicas especiais: (1) botulismo do
ferimento, em que os esporos contaminam um ferimento,
germinam e produzem a toxina no stio, e (2) botulismo

Microbiologia Mdica e Imunologia

infantil, no qual os organismos crescem no intestino, onde


produzem a toxina. A ingesto de mel contendo o organismo est implicada na transmisso de botulismo infantil. As
crianas afetadas desenvolvem fraqueza ou paralisia e podem
necessitar de suporte respiratrio, embora, em geral, recuperem-se espontaneamente. Nos Estados Unidos, o botulismo
infantil corresponde a cerca da metade dos casos de botulismo, e o botulismo do ferimento est associado ao abuso de
drogas, especialmente por skin-popping com herona negra.

Diagnstico laboratorial
O organismo geralmente no cultivado. A toxina botulnica demonstrvel no alimento no ingerido e no soro do
paciente por testes de proteo em camundongos. Os camundongos so inoculados com uma amostra do espcime
clnico e morrero, exceto se protegidos pela antitoxina.

Tratamento
Administra-se a antitoxina trivalente (tipos A, B e E), juntamente com suporte respiratrio. A antitoxina produzida
em cavalos, e a doena do soro ocorre em cerca de 15% dos
receptores do antissoro.

Preveno
A esterilizao apropriada de todos os alimentos enlatados e
embalados a vcuo essencial. Os alimentos devem ser cozidos adequadamente a fim de inativar a toxina. Latas estufadas devem ser descartadas (as enzimas proteolticas de clostrdios formam gs, promovendo o estufamento das latas).

135

mais importante a toxina alfa (lectinase), que danifica as


membranas celulares, incluindo aquelas de eritrcitos, o que
resulta em hemlise. Enzimas degradativas produzem gs
nos tecidos.

Achados clnicos
Dor, edema e celulite ocorrem na rea do ferimento. A crepitao indica a presena de gs nos tecidos. A hemlise e a
ictercia so comuns, bem como exsudatos tintos de sangue.
Choque e bito podem ocorrer, sendo as taxas de mortalidade elevadas.

Diagnstico laboratorial
Esfregaos de amostras de tecido e exsudato exibem grandes bacilos gram-positivos. Os esporos geralmente no so
observados, uma vez que so formados principalmente em
condies de deficincia nutricional. Os organismos so
cultivados anaerobiamente e identificados por reaes de
fermentao de acar e produo de cido orgnico. As
colnias de C. perfringens exibem uma zona dupla de hemlise no gar sangue. O gar gema de ovo utilizado para
demonstrar a presena de lectinase. Testes sorolgicos no
so teis.

Tratamento
A penicilina G o antibitico de escolha. Os ferimentos devem ser debridados.

Preveno

3. Clostridium perfringens

Os ferimentos devem ser limpos e debridados. A penicilina


pode ser administrada como profilaxia. No h vacina.

C. perfringens causa duas doenas distintas, gangrena gasosa


e intoxicao alimentar, dependendo da via de entrada no
corpo.

Doena: intoxicao alimentar

Doena: gangrena gasosa

A intoxicao alimentar a segundo doena causada por


C. perfringens.

A gangrena gasosa (mionecrose, fasciite necrotizante)


uma das duas doenas causadas por C. perfringens. A gangrena gasosa tambm causada por outros clostrdios histotxicos, como Clostridium histolyticum, Clostridium septicum,
Clostridium novyi e Clostridium sordellii. (C. sordellii tambm
causa sndrome do choque txico em mulheres aps o parto
e o aborto.)

Transmisso

Transmisso

C. perfringens um membro da microbiota normal do clon, mas no do intestino delgado, onde a enterotoxina atua
provocando diarreia. O mecanismo de ao da enterotoxina
o mesmo daquele da enterotoxina de S. aureus, isto , atua
como um superantgeno.

Os esporos esto localizados no solo; as clulas vegetativas


so membros da microbiota normal do clon e da vagina.
A gangrena gasosa est associada a ferimentos de guerra, acidentes automobilsticos e de motocicleta e abortos spticos
(endometrite).

Patognese
Os organismos crescem em tecidos traumatizados (especialmente msculos) e produzem uma variedade de toxinas. A

Os esporos esto localizados no solo e podem contaminar o alimento. Os esporos termorresistentes sobrevivem
coco e germinam. Os organismos crescem em grandes
nmeros em alimentos reaquecidos, especialmente pratos
crneos.

Patognese

Achados clnicos
A doena apresenta um perodo de incubao de 8 a 16 horas, sendo caracterizada por diarreia aquosa, acompanhada
de clicas e pouco vmito, regredindo em 24 horas.

136

Warren Levinson

Diagnstico laboratorial
Geralmente no realizado. No h ensaios para a toxina.
Grandes nmeros de organismos podem ser isolados a partir
do alimento no ingerido.

Tratamento
O tratamento sintomtico; no so administrados frmacos antimicrobianos.

Preveno
No existem medidas preventivas especficas. Os alimentos
devem ser cozidos adequadamente a fim de matar o organismo.
4. Clostridium difficile

Doena
C. difficile causa colite pseudomembranosa associada a antibitico. C. difficile a causa mais comum de diarreia nosocomial.

Transmisso
O organismo encontrado no trato gastrintestinal em
aproximadamente 3% da populao geral, e em at 30%
de pacientes hospitalizados. A maioria dos indivduos no
colonizada, o que explica porque a maioria das pessoas
que tomam antibiticos no acometida por colite pseudomembranosa. C. difficile transmitido pela via fecal-oral.
As mos dos profissionais hospitalares so importantes intermedirios.

Patognese
Os antibiticos suprimem os membros da microbiota normal sensveis ao frmaco, permitindo que C. difficile se multiplique e produza as exotoxinas A e B. Tanto a exotoxina A
como a exotoxina B so enzimas que glicosilam (adicionam
glicose) uma protena G, denominada Rho GTPase. O principal efeito da exotoxina B em particular consiste na despolimerizao da actina, resultando em perda da integridade do
citoesqueleto, apoptose e morte dos entercitos.
A clindamicina foi o primeiro antibitico a ser reconhecido como uma causa de colite pseudomembranosa, apesar de
serem conhecidos vrios antibiticos que causam essa doena.
Atualmente, as cefalosporinas de segunda e terceira geraes
so a causa mais comum, uma vez que so frequentemente
utilizadas. A ampicilina e as fluoroquinolonas esto tambm
comumente implicadas. Alm dos antibiticos, a quimioterapia contra cncer tambm predispe colite pseudomembranosa. C. difficile raramente invade a mucosa intestinal.

Achados clnicos
C. difficile causa diarreia associada a pseudomembranas
(placas amarelo-esbranquiadas) na mucosa do clon. (O
termo pseudomembrana definido no Captulo 7, pgina

49). A diarreia geralmente no sanguinolenta, e so observados neutrfilos nas fezes de aproximadamente metade dos
casos. Febre e clicas abdominais ocorrem frequentemente.
As pseudomembranas so visualizadas por sigmoidoscopia.
Megaclon txico pode ocorrer, e a resseco cirrgica do
clon pode ser necessria. A colite pseudomembranosa pode
ser diferenciada de uma diarreia transitria, que ocorre como
efeito colateral de vrios antibiticos orais, testando-se a presena da toxina nas fezes.
Em 2005, uma linhagem nova e mais virulenta de C. difficile emergiu. Essa nova linhagem causa doena mais grave,
exibe maior probabilidade de causar recorrncias e responde
menos ao metronidazol, quando comparada linhagem anterior. Tambm caracteriza-se pela resistncia a quinolonas,
acredita-se que o amplo uso de quinolonas em doenas diarreicas pode ter promovido a seleo dessa nova linhagem.

Diagnstico laboratorial
A presena de endotoxinas em um filtrado do espcime de
fezes do paciente corresponde base do diagnstico laboratorial. Existem dois tipos de testes habitualmente utilizados
para detectar as exotoxinas. Um consiste no ensaio imunoabsorvente associado a enzimas (ELISA) utilizando-se anticorpo conhecido contra as exotoxinas. Os testes de ELISA
so rpidos, apesar de menos sensveis que o teste de citotoxicidade. No teste de citotoxicidade, clulas humanas em
cultura so expostas exotoxina presente no filtrado de fezes,
sendo observada a morte das clulas. Esse teste mais sensvel e especfico, mas requer um perodo de incubao de
24-48 horas. Para diferenciar a citotoxicidade causada pelas
exotoxinas da citotoxicidade causada por um vrus possivelmente presente nas fezes do paciente, o anticorpo contra as
exotoxinas utilizado para neutralizar o efeito citotxico.

Tratamento
O antibitico causal deve ser suspenso. Metronidazol ou
vancomicina devem ser administrados oralmente, acompanhados de reposio de fluidos. O metronidazol preferido,
uma vez que o uso da vancomicina pode selecionar enterococos resistentes a ela. Em muitos pacientes, o tratamento
no erradica o estado de portador, podendo ocorrer repetidos episdios de colite.

Preveno
No h vacinas ou frmacos preventivos. Os antibiticos devem ser prescritos somente quando necessrio.

BACILOS GRAMPOSITIVOS NO
FORMADORES DE ESPOROS
Existem dois patgenos importantes neste grupo: Corynebacterium diphtheriae e Listeria monocytogenes. As caractersticas importantes da patognese e preveno so descritas na
Tabela 17-4.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 17-4

137

Importantes caractersticas da patognese de Corynebacterium diphtheriae e Listeria monocytogenes

Organismo

Tipo de patognese

Doena tpica

Fator predisponente

Modo de preveno

C. diphtheriae

Toxignica

Difteria

Falta de imunizao

Vacina de toxoide

L. monocytogenes

Piognica

Meningite; spsis

Neonato; imunossupresso

No h vacina; pasteurizao de
produtos lcteos

CORYNEBACTERIUM DIPHTHERIAE
Doena
C. diphtheriae causa difteria. Outras espcies de Corynebacterium (difteroides) esto implicadas em infeces oportunistas.

Propriedades importantes
As corinebactrias so bacilos gram-positivos que exibem
forma de clava (mais larga em uma extremidade), organizados em paliadas ou em formaes em V ou L (ver Prancha
Colorida 7). Os bacilos exibem aspecto de contas. As contas
consistem em grnulos de polifosfato altamente polimerizado, um mecanismo de armazenamento de ligaes fosfato
ricas em energia. Os grnulos exibem colorao metacromtica, isto , um corante cora o restante da clula em azul
e cora os grnulos em vermelho.

Transmisso
Os humanos so os nicos hospedeiros naturais de C. diphtheriae. Organismos tanto toxignicos como no toxignicos so encontrados no trato respiratrio superior, sendo
transmitidos por gotculas disseminadas pelo ar. O organismo pode tambm infectar a pele no stio de uma leso
cutnea pr-existente. Isso ocorre principalmente nos trpicos, mas pode ocorrer em nvel mundial em indivduos
indigentes exibindo m higiene da pele.

Patognese
Embora a produo de exotoxina seja essencial patognese,
a invasividade tambm necessria, uma vez que o organismo deve primeiro estabelecer-se e manter-se na garganta. A
toxina diftrica inibe a sntese proteica pela ADP-ribosilao do fator de elongao 2 (EF-2). A toxina afeta todas
as clulas eucariticas, independentemente do tipo tissular,
mas no tem efeito sobre o fator anlogo em clulas procariticas.
A toxina um polipeptdeo nico, apresentando dois
domnios funcionais. Um domnio medeia a ligao da toxina a receptores glicoproteicos da membrana celular. O
outro domnio possui atividade enzimtica que cliva a nicotinamida da nicotinamida adenina dinucleotdeo (NAD)
e transfere a ADP-ribose remanescente para EF-2, promovendo, assim, a inativao deste. Outros organismos cujas
exotoxinas atuam por ADP-ribosilao so descritos nas
Tabelas 7-9 e 7-10.

O DNA que codifica a toxina diftrica parte do material gentico de um bacterifago temperado. Durante a fase
lisognica do crescimento viral, o DNA desse vrus integra-se
ao cromossomo bacteriano e a toxina sintetizada. Clulas
de C. diphtheriae no lisogenizadas por esse fago no produzem exotoxina e no so patognicas.
A resposta do hospedeiro a C. diphtheriae consiste em:
(1) Inflamao local na garganta, com um exsudato fibrinoso, que forma a pseudomembrana rgida, aderente e
acinzentada, caracterstica da doena;
(2) Anticorpos capazes de neutralizar a atividade da
exotoxina bloqueando a interao do fragmento B com os
receptores, impedem, assim, a entrada na clula. O grau
de imunidade de um indivduo pode ser avaliado pelo teste de Schick. O teste realizado pela injeo intradrmica
de 0,1 mL de toxina padronizada purificada. Se o paciente
no apresenta a antitoxina, a toxina provocar inflamao no
stio aps 4-7 dias. Se no houver inflamao, a antitoxina
encontra-se presente e o paciente imune. O teste raramente realizado nos Estados Unidos, exceto em circunstncias epidemiolgicas especiais.

Achados clnicos
Embora a difteria seja rara nos Estados Unidos, os mdicos devem estar alertas para seu sinal mais proeminente, a
pseudomembrana espessa acinzentada e aderente sobre as
amgdalas e a garganta. (O termo pseudomembrana definido no Captulo 7, pgina 49.) Os outros aspectos so
inespecficos: febre, faringite e adenopatia cervical. H trs
complicaes marcantes:
(1) Extenso da membrana at a laringe e traqueia, causando obstruo da via area;
(2) Miocardite acompanhada de arritmia e colapso circulatrio;
(3) Fraqueza ou paralisia, especialmente dos nervos cranianos. A paralisia dos msculos do palato mole e da faringe pode levar regurgitao de fluidos pelo nariz. Neurite
perifrica afetando os msculos das extremidades tambm
ocorre.
A difteria cutnea causa leses cutneas ulcerativas
recobertas por uma membrana cinza. Essas leses so frequentemente indolentes e com frequncia no invadem
tecidos circundantes. Sintomas sistmicos raramente ocorrem. Nos Estados Unidos, a difteria ocorre principalmente
em indigentes.

138

Warren Levinson

Diagnstico laboratorial
O diagnstico laboratorial envolve o isolamento do organismo e a comprovao da produo de toxina. Deve-se enfatizar que a opo de tratamento com a antitoxina uma deciso clnica e no pode aguardar os resultados laboratoriais.
Um swab de garganta deve ser cultivado em meio de Lffler,
uma placa de telurito, e uma placa de gar sangue. A placa
de telurito contm um sal de telrio, o qual reduzido a telrio elementar no interior do organismo. A tpica colorao
negra-acinzentada do telrio na colnia corresponde a um
critrio indicador de diagnstico. Quando C. diphtheriae
recuperado a partir das culturas, a inoculao em animal ou
um teste de precipitina com anticorpos por difuso em gel
so realizados para verificar a produo de toxina. Um ensaio
de PCR para a presena do gene da toxina no organismo
isolado do paciente tambm pode ser utilizado.
Esfregaos de swab de garganta devem ser corados pela
colorao de Gram e por azul de metileno. Embora o diagnstico de difteria no possa ser realizado pelo exame do
esfregao, o achado de vrios bacilos gram-positivos afilados e pleomrficos pode ser sugestivo. O corante azul de
metileno excelente para revelar os grnulos metacromticos tpicos.

Tratamento
O tratamento de escolha a antitoxina, que deve ser administrada imediatamente com base na suspeita clnica, uma
vez que h uma demora nos procedimentos de diagnstico
laboratorial. A toxina liga-se rpida e irreversivelmente s clulas e, uma vez ligada, no pode ser neutralizada pela antitoxina. Assim, a funo da antitoxina consiste em neutralizar
a toxina no ligada presente no sangue. Pelo fato de o antissoro ser produzido em cavalos, o paciente deve ser testado
quanto hipersensibilidade, e medicaes para o tratamento
da anafilaxia devem estar disponveis.
O tratamento com penicilina G ou uma eritromicina
tambm recomendado, porm nenhum desses frmacos
substitui a antitoxina. Os antibiticos inibem o crescimento
do organismo, reduzem a produo de toxina e diminuem a
incidncia de portadores crnicos.

Preveno
A difteria muito rara nos Estados Unidos, uma vez que as
crianas so imunizadas com o toxoide diftrico (geralmente administrado em uma combinao de toxoide diftrico,
toxoide tetnico e vacina pertussis acelular, frequentemente
abreviada por DTaP). O toxoide diftrico preparado pelo
tratamento da exotoxina com formaldedo; esse tratamento
inativa o efeito txico, porm mantm intacta a antigenicidade. A imunizao consiste em trs doses, administradas
nas crinas aos 2, 4 e 6 meses de idade, com reforos aos 1
e 6 anos de idade. Uma vez que a imunidade diminui, recomenda-se uma dose de reforo a cada 10 anos. A imunizao
no impede a presena do organismo na nasofaringe.

LISTERIA MONOCYTOGENES
Doenas
L. monocytogenes causa meningite e spsis em recm-nascidos, em grvidas e em adultos imunossuprimidos. O organismo tambm causa surtos de gastrenterite febril.

Propriedades importantes
L. monocytogenes um pequeno bacilo gram-positivo, organizado em forma de V ou L, semelhante s corinebactrias.
O organismo exibe um movimento incomum em cambalhota que o diferencia das corinebactrias, as quais so imveis. As colnias em uma placa de gar sangue produzem
uma zona estreita de beta-hemlise, similar hemlise de
alguns estreptococos.
Listeria exibe bom crescimento em temperaturas baixas,
de modo que o armazenamento de alimento contaminado
no refrigerador pode aumentar o risco de gastrenterite. Esse
crescimento paradoxal em baixa temperatura denominado
intensificao pelo frio.

Patognese
As infeces por Listeria ocorrem em duas situaes clnicas:
(1) no feto ou recm-nascido como resultado da transmisso
transplacentria ou durante o parto, e (2) em mulheres
grvidas e adultos imunossuprimidos, especialmente pacientes submetidos a transplante renal. (Observe que as gestantes
apresentam uma imunidade mediada por clulas diminuda
durante o terceiro trimestre.)
O organismo exibe distribuio mundial nos animais,
nas plantas e no solo. A partir desses reservatrios, transmitido aos humanos principalmente pela ingesto de produtos
lcteos no pasteurizados, carnes malcozidas e vegetais crus.
O contato com animais de criao e suas fezes tambm
uma importante fonte desse organismo. Nos Estados Unidos, a listeriose uma doena transmitida principalmente
por alimentos, associada ingesto de queijo no pasteurizado e iguarias de carne.
A patognese de Listeria depende da capacidade de o
organismo invadir clulas e sobreviver no interior delas.
A invaso das clulas mediada pela internalina produzida por Listeria e pela E-caderina da superfcie das clulas
humanas. A capacidade de Listeria atravessar a placenta,
penetrar nas meninges, e invadir o trato gastrintestinal,
depende da interao da internalina com a E-caderina naqueles tecidos.
Ao penetrar na clula, o organismo produz listeriolisina, permitindo seu escape do fagossomo para o citoplasma,
evitando, assim, sua destruio no fagossomo. Pelo fato de
Listeria crescer preferencialmente de modo intracelular, a
imunidade mediada por clulas corresponde a uma defesa
mais importante que a imunidade humoral. A supresso da
imunidade mediada por clulas predispe a infeces por
Listeria.

Microbiologia Mdica e Imunologia

L. monocytogenes pode deslocar-se de uma clula a outra


por meio de foguetes de actina, um filamento de actina que
se contrai e impulsiona as bactrias atravs da membrana de
uma clula humana a outra.

Achados clnicos
A infeco durante a gravidez pode causar aborto, parto prematuro ou spsis durante o perodo periparto. Os recm-nascidos
infectados durante o parto podem apresentar meningite aguda
aps 1-4 semanas. As bactrias atingem as meninges atravs
da corrente sangunea (bacteriemia). A me infectada pode ser
assintomtica ou apresentar uma enfermidade similar gripe.
As infeces por L. monocytogenes em adultos imunocomprometidos podem manifestar-se como spsis ou meningite.
A gastrenterite causada por L. monocytogenes caracteriza-se por diarreia aquosa, febre, cefaleia, mialgia e clicas abdominais, porm pouco vmito. Os surtos so geralmente
causados por laticnios contaminados, mas carnes malcozidas, como frango e salsichas, tambm tm sido envolvidas
entre os causadores.

Diagnstico laboratorial
O diagnstico laboratorial realizado principalmente pela
colorao de Gram e por cultura. A deteco de bacilos
gram-positivos semelhantes a difteroides, bem como a formao de colnias pequenas e cinzas, apresentando uma
zona estreita de beta-hemlise em uma placa de gar sangue,
sugerem a presena de Listeria. O isolamento de Listeria
confirmado pela presena de organismos mveis, o que os
diferencia das corinebactrias imveis. A identificao do
organismo como L. monocytogenes realizada por testes de
fermentao de acar.

139

Tratamento
O tratamento da doena invasiva, como meningite e spsis, consiste em trimetoprim-sulfametoxazol. Combinaes,
como ampicilina e gentamicina, ou ampicilina e trimetoprim-sulfametoxazol, tambm podem ser utilizadas. Linhagens resistentes so raras. A gastrenterite ocasionada por Listeria tipicamente no requer tratamento.

Preveno
A preveno difcil, uma vez que no h imunizao.
Recomenda-se limitar a exposio de mulheres grvidas e
pacientes imunossuprimidos s fontes em potencial, como
animais de criao, produtos lcteos no pasteurizados, e
vegetais crus. A administrao de trimetoprim-sulfametoxazol a pacientes imunocomprometidos para prevenir
a pneumonia por Pneumocystis tambm pode prevenir a
listeriose.

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos sobre os organismos descritos neste captulo iniciam-se na pgina 489. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

18

Bacilos Gram-Negativos Relacionados


ao Trato Intestinal

VISO GERAL
Os bacilos gram-negativos constituem um grande grupo
de organismos diversos (ver Pranchas Coloridas 8, 9 e10).
Neste livro, essas bactrias foram subdivididas em trs categorias clinicamente relevantes, cada uma abordada em um
captulo distinto, dependendo se o organismo relacionado principalmente aos tratos intestinal ou respiratrio, ou a
fontes animais (Tabela 18-1). Embora essa abordagem leve a
algumas sobreposies, ela deve ser til por permitir que os
conceitos gerais sejam enfatizados.
Os bacilos gram-negativos relacionados ao trato intestinal incluem um grande nmero de gneros. Esses gneros
foram, portanto, divididos em trs grupos, de acordo com a
principal localizao anatmica da doena, ou seja, (1) patgenos tanto internos quanto externos ao trato intestinal, (2)
patgenos principalmente internos ao trato intestinal e (3)
patgenos externos ao trato intestinal (Tabela 18-1).
A frequncia com a qual os organismos relacionados ao
trato intestinal causam doena nos Estados Unidos apresentada na Tabela 18-2. Salmonella, Shigella e Campylobacter
so patgenos frequentes do trato gastrintestinal, enquanto Escherichia, Vibrio e Yersinia so menos frequentes. Linhagens enterotoxignicas de Escherichia coli so uma causa
comum de diarreia nos pases em desenvolvimento, porm
so menos comuns nos Estados Unidos. Os bacilos gram-negativos de importncia mdica responsveis por diarreia
so descritos na Tabela 18-3. As infeces do trato urinrio
so causadas principalmente por E. coli; os outros organismos so menos comuns. Os bacilos gram-negativos de importncia mdica que causam infeces do trato urinrio so
descritos na Tabela 18-4.
Os pacientes infectados por patgenos entricos, como
Shigella, Salmonella, Campylobacter e Yersinia, exibem alta
incidncia de determinadas doenas autoimunes, como
sndrome de Reiter (ver Captulo 66). Alm disso, a in-

feco por Campylobacter jejuni predispe sndrome de


Guillain-Barr.
Antes da descrio dos organismos especficos, conveniente descrever a famlia Enterobacteriaceae, qual vrios
desses bacilos gram-negativos pertencem.

ENTEROBACTERIACEAE E ORGANISMOS
RELACIONADOS
Enterobacteriaceae uma grande famlia de bacilos gram-negativos, encontrados principalmente no clon de humanos
e em outros animais, muitos como membros da microbiota
normal. Esses organismos so os principais anaerbios facultativos do intestino grosso, mas esto presentes em nmeros
relativamente pequenos quando comparados a anaerbios
como Bacteroides. Embora os membros da famlia Enterobacteriaceae sejam classificados taxonomicamente como um
conjunto, causam uma variedade de doenas por diferentes mecanismos patognicos. Os organismos e algumas das
doenas que causam so listados na Tabela 18-5.
As caractersticas comuns a todos os membros dessa famlia heterognea so sua localizao anatmica e os quatro
processos metablicos seguintes: (1) todos so anaerbios
facultativos, (2) todos fermentam glicose (a fermentao de
outros acares varivel), (3) nenhum possui citocromo
oxidase (isto , so oxidase-negativos) e (4) reduzem nitratos
a nitritos como parte de seus processos geradores de energia.
Estas quatro reaes podem ser utilizadas para diferenciar as Enterobacteriaceae de outros grupos de organismos
de importncia mdica os bacilos gram-negativos no fermentadores, sendo Pseudomonas aeruginosa o mais importante entre eles.1
1

Os outros organismos deste grupo, isolados com menor frequncia,


so membros dos seguintes gneros: Achromobacter, Acinetobacter, Alcaligenes, Eikenella, Flavobacterium, Kingella e Moraxella; ver Captulo 27.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 18-1

141

Categorias de bacilos gram-negativos

Captulo

Fonte do stio de infeco

18

Gnero

Trato intestinal
1. Tanto interno como externo

Escherichia, Salmonella

2. Principalmente interno

Shigella, Vibrio, Campylobacter, Helicobacter

3. Somente externo

Grupo Klebsiella-Enterobacter-Serratia, grupo Proteus-Providencia-Morganella,


Pseudomonas, Bacteroides

19

Trato respiratrio

Haemophilus, Legionella, Bordetella

20

Fontes animais

Brucella,Francisella, Pasteurella, Yersinia

P. aeruginosa, uma importante causa de infeco do trato urinrio e spsis em pacientes hospitalizados, no fermenta glicose, nem reduz nitratos, sendo oxidase-positivo. Ao
contrrio das Enterobacteriaceae, esse organismo aerbio
estrito e produz sua energia a partir da oxidao e no da
fermentao.

Patognese
Todos os membros da famlia Enterobacteriaceae, por serem gram-negativos, contm endotoxinas em suas paredes
celulares. Alm disso, vrias exotoxinas so produzidas; por
exemplo, E. coli e Vibrio cholerae secretam exotoxinas, denominadas enterotoxinas, que ativam a adenilato ciclase no interior das clulas do intestino delgado, provocando diarreia
(ver Captulo 7).

Klebsiella e Shigella. Os antgenos H de certas espcies de


Salmonella so incomuns, porque os organismos podem alternar reversivelmente entre dois tipos de antgeno H, denominados antgenos de fase 1 e de fase 2. Os organismos
podem utilizar essa alterao na antigenicidade para evitar a
resposta imune.
(3) O antgeno polissacardico capsular ou K particularmente proeminente em organismos intensamente capsulados, como Klebsiella. O antgeno K identificado pela
reao de Quellung (intumescimento capsular) na presena
de antissoros especficos, sendo utilizado na sorotipagem de
E. coli e Salmonella typhi para fins epidemiolgicos. Em S.
typhi, a causa da febre tifoide, denominado antgeno Vi
(ou virulncia).

Diagnstico laboratorial

Antgenos
Os antgenos de vrios membros das Enterobacteriaceae,
especialmente Salmonella e Shigella, so importantes; eles
so utilizados para fins de identificao tanto no laboratrio
clnico, como em investigaes epidemiolgicas. Os trs antgenos de superfcie so os seguintes:
(1) O antgeno da parede celular (tambm conhecido
como antgeno somtico ou O) corresponde poro polissacardica externa do lipopolissacardeo (ver Figura 2-6).
O antgeno O, composto por oligossacardeos repetidos
consistindo em trs ou quatro acares repetidos 15 ou 20
vezes, corresponde base para a tipagem sorolgica de vrios
bacilos entricos. O nmero de antgenos O distintos bastante alto; por exemplo, h aproximadamente 1.500 tipos de
Salmonella e 150 tipos de E. coli.
(2) O antgeno H encontra-se na protena flagelar. Apenas organismos flagelados, como Escherichia e Salmonella,
possuem antgenos H, ao contrrio daqueles imveis, como

Espcimes suspeitos de conter membros das Enterobacteriaceae e organismos relacionados so usualmente inoculados
em dois meios, uma placa de gar sangue e um meio seletivo diferencial, como gar MacConkey ou gar eosina-azul
de metileno (EAM). A capacidade diferencial destes ltimos
meios baseia-se na fermentao de lactose, que consiste no
critrio metablico mais importante utilizado na identificao desses organismos (Tabela 18-6). Nesses meios, os no
fermentadores de lactose, por exemplo, Salmonella e Shigella,
formam colnias incolores, enquanto os fermentadores de
lactose, por exemplo, E. coli, formam colnias coloridas. O
efeito seletivo destes meios na supresso de organismos gram-positivos indesejados exercido por sais biliares ou corantes
bacteriostticos presentes no gar.
Um conjunto adicional de testes de varredura, consistindo em gar trplice acar ferro (TSI, do ingls, triple sugar iron) e gar ureia, realizado antes dos procedimentos de
identificao definitiva. O motivo para o uso desses meios e

Tabela 18-2 Frequncia das doenas causadas por bacilos gram-negativos relacionados ao trato intestinal
nos Estados Unidos
Stio da infeco

Patgenos frequentes

Patgenos menos frequentes

Trato intestinal

Salmonella, Shigella, Campylobacter

Escherichia, Vibrio, Yersinia

Trato urinrio

Escherichia

Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas

142

Warren Levinson

Tabela 18-3

Bacilos gram-negativos que causam diarreia


Espcie

Febre

Leuccitos
nas fezes

Dose
infectante

Achados bacteriolgicos ou
epidemiolgicos tpicos

Mediada por enterotoxina


1. Escherichia coli

2. Vibrio cholerae

10

Fermenta lactose

105

No fermenta lactose
No fermenta lactose
Bactrias em forma de vrgula ou S; crescimento a 42C

Bactrias em forma de vrgula

Invasiva-inflamatria
1. Salmonella, p. ex., S. typhimurium
2. Shigella, p. ex., S. dysenteriae

10

3. Campylobacter jejuni

10

4. Escherichia coli (linhagens enteropatognicas)

5. Escherichia coli O157:H7

+/

Transmitida por hambrguer malcozido;


causa a sndrome hemoltica-urmica

Mecanismo incerto
1. Vibrio parahaemolyticus1
1

2. Yersinia enterocolitica

108

Transmitido por alimentos marinhos


Geralmente transmitida por animais de
estimao, p. ex., filhotes de ces

Algumas linhagens produzem enterotoxina; contudo, seu papel patognico no est claro.

as reaes de vrios organismos importantes so apresentados no Quadro (pgina 144) e na Tabela 18-7. Os resultados
dos processos de varredura so com frequncia suficientes
para identificar o gnero de um organismo; no entanto, uma
gama de 20 ou mais testes bioqumicos so necessrios para
identificar a espcie.
Outra informao valiosa utilizada para identificar alguns destes organismos corresponde a sua motilidade, a qual
depende da presena de flagelos. As espcies de Proteus so
bastante mveis e caracteristicamente expandem-se sobre a
placa de gar sangue, encobrindo as colnias de outros organismos. A motilidade tambm um importante critrio diagnstico para a diferenciao entre Enterobacter cloacae, o qual
mvel, de Klebsiella pneumoniae, um organismo imvel.
Quando os resultados dos testes de varredura sugerem
a presena de uma linhagem de Salmonella ou Shigella, um
Tabela 18-4

Fermentao da lactose

A contaminao do sistema pblico de abastecimento de


gua por esgoto detectada pela presena de coliformes na
gua. Em um sentido geral, o termo coliforme inclui no
somente E. coli, mas tambm outros organismos residentes
do clon, como Enterobacter e Klebsiella. Contudo, uma
vez que apenas E. coli um organismo exclusivamente
do intestino grosso, enquanto os demais so encontrados
tambm no meio ambiente, esse termo empregado como
indicador de contaminao fecal. Nos testes de qualidade da gua, E. coli identificada por sua capacidade de
fermentar lactose com a produo de cido e gs, sua ca-

Caractersticas do organismo

Escherichia coli

As colnias exibem brilho metlico em gar EAM

Enterobacter cloacae

Causa infeces nosocomiais e frequentemente exibe resistncia a frmacos

Klebsiella pneumoniae

Apresenta grande cpsula mucoide e, consequentemente, colnias viscosas

Serratia marcescens

Produo de pigmento vermelho; causa infeces nosocomiais e frequentemente


resistente a frmacos

Proteus mirabilis

A motilidade causa expanso no gar; produz urease

Pseudomonas aeruginosa

Produo de pigmento azul-esverdeado e odor de frutas; causa infeces nosocomiais e frequentemente resistente a frmacos

Diagnosticada a partir da cultura quantitativa de urina.


Diagnosticada a partir da cultura de sangue ou pus.
EAM = eosina azul de metileno.
2

Coliformes e Sade Pblica

Bacilos gram-negativos responsveis por infeces do trato urinrio1 ou spsis2

Espcie

teste de aglutinao pode ser utilizado para identificar o gnero do organismo e para determinar se este um membro
do grupo A, B, C ou D.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 18-5

143

Doenas causadas por membros da famlia Enterobacteriaceae

Principal patgeno

Doenas representativas

Gneros relacionados de menor importncia

Escherichia

Infeco do trato urinrio, diarreia do viajante, meningite neonatal

Shigella

Disenteria

Salmonella

Febre tifoide, enterocolite

Klebsiella

Pneumonia, infeco do trato urinrio

Enterobacter

Pneumonia, infeco do trato urinrio

Serratia

Pneumonia, infeco do trato urinrio

Proteus

Infeco do trato urinrio

Yersinia

Peste, enterocolite, adenite mesentrica

pacidade de crescer a 44,5C e pelo tipo caracterstico das


colnias em gar EAM. Uma contagem de colnias de E.
coli acima de 4/dl na gua potvel municipal indicativa
de contaminao fecal inaceitvel. Uma vez que E. coli e
os patgenos entricos so mortos pela clorao da gua
potvel, a obteno desse padro raramente representa um
problema. A desinfeco do suprimento pblico de gua
representa um dos avanos mais importantes da sade pblica no sculo XX.

Terapia antibitica
O tratamento apropriado de infeces causadas por membros da famlia Enterobacteriaceae e organismos relacionados deve ser vinculado individualmente sensibilidade do
organismo aos antibiticos. Em termos gerais, uma ampla
gama de agentes antimicrobianos potencialmente efetiva,
por exemplo, algumas penicilinas e cefalosporinas, aminoglicosdeos, cloranfenicol, tetraciclinas, quinolonas e sulfonamidas. A escolha especfica geralmente depende dos resultados de testes de sensibilidade a antibiticos.
Observe que muitos isolados destes bacilos entricos
gram-negativos so altamente resistentes a antibiticos
devido produo de -lactamases e outras enzimas que
modificam aos frmacos. Esses organismos frequentemente
realizam conjugao, adquirindo plasmdeos (fatores R) que
medeiam a resistncia a mltiplos frmacos.

PATGENOS INTERNOS E EXTERNOS AO


TRATO INTESTINAL
ESCHERICHIA
Doenas
E. coli a causa mais comum de infeco do trato urinrio
e spsis associada a bacilos gram-negativos. uma das duas
importantes causas de meningite neonatal e o agente associado com maior frequncia diarreia do viajante, uma
diarreia aquosa. Algumas linhagens de E. coli so entero-hemorrgicas e provocam diarreia sanguinolenta.

Arizona, Citrobacter, Edwardsiella


Hafnia
Providencia, Morganella

Propriedades importantes
E. coli o organismo anaerbio facultativo mais abundante no
clon e nas fezes. Entretanto, significativamente superado
em nmero pelos anaerbios obrigatrios, como Bacteroides.
E. coli fermenta lactose, caracterstica que a distingue
dos dois principais patgenos intestinais, Shigella e Salmonella. E. coli possui trs antgenos utilizados para identificar o
organismo em investigaes epidemiolgicas: o antgeno O,
ou de parede celular; o antgeno H, ou flagelar; e o antgeno
K, ou capsular. Uma vez que existem mais de 150 antgenos
O, 50 H e 90 K, as vrias combinaes resultam em mais
de 1.000 tipos antignicos de E. coli. Sorotipos especficos
so associados a determinadas doenas; por exemplo, O55 e
O111 causam surtos de diarreia neonatal.

Patognese
O reservatrio de E. coli inclui humanos e animais. A fonte
de E. coli responsvel por infeces do trato urinrio consiste
na prpria microbiota colnica do paciente, que coloniza a
regio urogenital. A fonte de E. coli que provoca meningite
neonatal o canal de parto materno; a infeco adquirida
durante o nascimento. Contrariamente, a E. coli responsvel
pela diarreia do viajante adquirida pela ingesto de alimento ou gua contaminados por fezes humanas. Observe que
o principal reservatrio de E. coli O157 entero-hemorrgica
corresponde ao gado bovino, sendo o organismo adquirido
atravs da carne malcozida.
E. coli possui vrios componentes claramente identificados que contribuem para sua capacidade de causar doena:
pili, uma cpsula, endotoxina, e trs exotoxinas (enterotoTabela 18-6 Fermentao da lactose por membros da
famlia Enterobacteriaceae e organismos relacionados
Fermentao da
lactose

Organismos

Ocorre

Escherichia, Klebsiella, Enterobacter

No ocorre

Shigella, Salmonella, Proteus, Pseudomonas

Ocorre lentamente

Serratia, Vibrio

144

Warren Levinson

Tabela 18-7

Reaes de gar trplice acar ferro (TSI)


Reaes1

Superfcie

Base

Gs

H 2S

Gneros representativos

cida

cida

Escherichia, Enterobacter, Klebsiella

Alcalina

cida

Shigella, Serratia

Alcalina

cida

Salmonella, Proteus

Alcalina

Alcalina

Pseudomonas

A produo de cido torna amarelo o indicador vermelho de fenol; o indicador mostra-se vermelho em condies alcalinas. A presena de FeS negro na base indica a produo de H2S. Nem todas as espcies dos vrios gneros exibiro o
aspecto acima em gar TSI. Por exemplo, algumas linhagens de Serratia so capazes de fermentar a lactose lentamente,
apresentando uma reao cida na superfcie.
2
Pseudomonas, embora no seja membro da famlia Enterobacteriaceae, foi includo nesta tabela, uma vez que sua reao em gar TSI corresponde a um critrio diagnstico til.

xinas), duas que causam diarreia aquosa e uma que provoca


diarreia sanguinolenta e sndrome hemoltica-urmica.
A. Infeco do trato intestinal

A primeira etapa corresponde adeso do organismo s clulas do jejuno e leo por meio dos pili que se projetam a partir
da superfcie bacteriana. Uma vez aderidas, as bactrias sintetizam enterotoxinas (exotoxinas que atuam no trato intestinal), que atuam sobre as clulas do jejuno e leo, causando
diarreia. As toxinas so marcantemente clulas-especficas;
as clulas do clon no so suscetveis, provavelmente por
serem desprovidas de receptores para a toxina. As linhagens
enterotoxignicas de E. coli podem produzir uma ou ambas
as enterotoxinas.
(1) A toxina termolbil (LT, do ingls, labil toxin) atua
estimulando a adenilato ciclase. Tanto a LT como a toxina
colrica atuam catalisando a adio de adenosina difosfato

ribose (um processo denominado ADP-ribosilao) protena G, que estimula a ciclase, o que ativa irreversivelmente
a ciclase. O aumento resultante na concentrao de adenosina monofosfato (AMP) cclico intracelular estimula a protena quinase dependente de AMP cclico, que fosforila os
transportadores de ons da membrana. Os transportadores
exportam ons, causando um extravasamento de fluidos, potssio e cloro a partir dos entercitos para o lmen intestinal,
resultando em diarreia aquosa. Observe que a toxina colrica
possui o mesmo mecanismo de ao.
(2) A outra enterotoxina uma toxina termoestvel (ST,
do ingls, stable toxin) de baixa massa molecular, que estimula a guanilato ciclase.
As linhagens produtoras de enterotoxina no causam
inflamao, no invadem a mucosa intestinal, e causam
diarreia aquosa no sanguinolenta. No entanto, certas linhagens de E. coli so enteropatognicas (enteroinvasivas) e

Meios slidos para bacilos entricos gram-negativos


gar trplice acar ferro
Os componentes importantes deste meio so sulfato ferroso e
os trs acares glicose, lactose e sacarose. A concentrao da
glicose corresponde a um dcimo da concentrao dos outros
dois acares. O meio presente no tubo apresenta uma regio
slida e pouco oxigenada na poro inferior, denominada base,
e uma rea inclinada e bem oxigenada na poro superior, denominada superfcie. O organismo inoculado na base e ao
longo da superfcie.
A interpretao dos resultados do teste realizada como
a seguir: (1) quando a lactose (ou sacarose) fermentada, h
produo de grande quantidade de cido, tornando amarelo o
indicador vermelho de fenol, tanto na base como na superfcie.
Alguns organismos geram gases, originando bolhas na base. (2)
Quando a lactose no fermentada, porm a pequena quantidade de glicose o , a base deficiente em oxignio torna-se
amarela, mas, na superfcie, o cido ser oxidado a CO2 e H2O
pelo organismo, tornando a superfcie vermelha (neutra ou alcalina). (3) Quando nem a lactose nem a glicose so fermenta-

das, a base e a superfcie apresentam-se vermelhas. A superfcie


pode exibir colorao vermelho-prpura mais intensa (mais
alcalina) como resultado da produo de amnia a partir da desaminao oxidativa de aminocidos. (4) Quando H2S produzido, observa-se a colorao negra do sulfeto ferroso.
As reaes de alguns dos organismos importantes so apresentadas na Tabela 18-7. Uma vez que diversos organismos
podem apresentar a mesma reao, o gar TSI corresponde somente a um dispositivo de varredura.

gar ureia
Os componentes importantes deste meio so a ureia e o indicador de pH, vermelho de fenol. Se o organismo produz urease,
a ureia hidrolisada a NH3 e CO2. A amnia torna o meio alcalino, e a colorao do vermelho de fenol modifica-se de laranja
claro para roxo avermelhado. Os organismos importantes que
so urease-positivos correspondem a espcies de Proteus e Klebsiella pneumoniae.

Microbiologia Mdica e Imunologia

causam doena no pela formao de enterotoxina, mas pela


invaso do epitlio do intestino grosso, provocando diarreia
sanguinolenta (disenteria) acompanhada por clulas inflamatrias (neutrfilos) nas fezes.
Determinadas linhagens entero-hemorrgicas de E. coli,
isto , aquelas do sorotipo O157:H7, tambm causam diarreia sanguinolenta por produzirem uma exotoxina denominada verotoxina, assim denominada por ser txica s clulas
Vero (macaco) em cultura e tambm s clulas de revestimento do clon. Essas toxinas so tambm denominadas toxinas do tipo Shiga, uma vez que so muito similares quelas produzidas por espcies de Shigella. A verotoxina atua
removendo uma adenina do RNA ribossomal maior (28S),
interrompendo, assim, a sntese proteica. As verotoxinas, assim como as toxinas Shiga, so codificadas por bacterifagos
temperados (lisognicos).
Essas linhagens O157:H7 esto associadas a surtos de
diarreia sanguinolenta decorrentes da ingesto de hambrguer malcozido, frequentemente em restaurantes do tipo
fast-food. As bactrias na superfcie do hambrguer
so mortas pela coco, mas aquelas presentes no interior
malcozido sobrevivem. Alm disso, o contato direto com
animais, por exemplo, visitas a fazendas e zoolgicos que
permitam o contato com os animais, tambm podem estar
associados diarreia sanguinolenta causada por linhagens
O157:H7.
Alguns pacientes acometidos por diarreia sanguinolenta
causada por linhagens O157:H7 tambm apresentam uma
complicao de risco vida, denominada sndrome hemoltica-urmica, que ocorre quando a verotoxina atinge a corrente sangunea. Essa sndrome consiste em anemia hemoltica, trombocitopenia e insuficincia renal aguda.
A anemia hemoltica e insuficincia renal ocorrem porque h receptores para a verotoxina na superfcie do endotlio de pequenos vasos sanguneos, assim como na superfcie
do epitlio renal. A morte das clulas endoteliais dos pequenos vasos sanguneos resulta em uma anemia hemoltica microangioptica, em que as hemcias que atravessam a rea
danificada tornam-se intensamente distorcidas (esquistcitos) e, em seguida, sofrem lise. A trombocitopenia ocorre
porque as plaquetas aderem superfcie endotelial danificada. A morte das clulas epiteliais dos rins leva insuficincia renal. O tratamento da diarreia causada por linhagens
O157:H7 com antibiticos, como ciprofloxacina, aumenta
o risco de desenvolvimento da sndrome hemoltica-urmica
por aumentar a quantidade de verotoxina liberada pelas bactrias em processo de morte.
B. Infeco sistmica

Os outros dois componentes estruturais, a cpsula e a endotoxina, desempenham um papel mais marcante na patognese da doena sistmica do que na doena do trato
intestinal. O polissacardeo capsular interfere na fagocitose,
intensificando assim a capacidade de o organismo causar in-

145

feces em vrios rgos. Por exemplo, as linhagens de E.


coli que causam meningite neonatal geralmente apresentam
um tipo capsular especfico, denominado antgeno K1. A
endotoxina de E. coli corresponde ao lipopolissacardeo da
parede celular, sendo responsvel por vrias caractersticas da
spsis por gram-negativos, como febre, hipotenso e coagulao intravascular disseminada.
C. Infeces do trato urinrio

Certos sorotipos O de E. coli causam preferencialmente


infeces do trato urinrio. Essas linhagens uropatognicas caracterizam-se por pili contendo protenas adesinas
que se ligam a receptores especficos do epitlio do trato
urinrio. O stio de ligao desses receptores consiste em
dmeros de galactose (dmeros Gal-Gal). A motilidade de
E. coli pode auxiliar em sua capacidade de ascender pela
uretra at a bexiga, bem como ascender pelo ureter at o
rim.

Achados clnicos
E. coli causa uma variedade de doenas tanto interna como
externamente ao trato intestinal. a principal causa de infeces do trato urinrio adquiridas na comunidade. Tais
infeces ocorrem principalmente em mulheres, achado
atribudo a trs caractersticas que facilitam a infeco ascendente at a bexiga, ou seja, uretra curta, proximidade
entre a uretra e o nus e colonizao da vagina por membros da microbiota fecal. Esse organismo tambm a causa
mais frequente de infeces nosocomiais (adquiridas em
hospitais) do trato urinrio, as quais ocorrem com a mesma frequncia em homens e mulheres e so associadas ao
uso de cateteres urinrios de longa durao. As infeces
do trato urinrio podem limitar-se bexiga ou estender-se
pelo sistema coletor at os rins. Quando apenas a bexiga
est envolvida, a doena denominada cistite, ao passo que
a infeco renal denominada pielonefrite. Os sintomas
mais marcantes da cistite so dor (disria) e mico frequente; a pielonefrite caracterizada por febre, calafrios e
dor no flanco.
E. coli tambm uma importante causa, juntamente
com os estreptococos do grupo B, de meningite e spsis em
neonatos. A exposio do recm-nascido a E. coli e a estreptococos do grupo B ocorre durante o nascimento, como resultado da colonizao da vagina por esses organismos em
aproximadamente 25% das mulheres grvidas. E. coli o
organismo isolado com maior frequncia de pacientes apresentando spsis adquirida no hospital, que surge principalmente a partir de infeces urinrias, biliares ou peritoneais.
A peritonite geralmente consiste em uma infeco mista,
causada por E. coli ou outros bacilos entricos gram-negativos e membros anaerbios da microbiota do clon, como
Bacteroides e Fusobacterium.
A diarreia causada por E. coli enterotoxignica geralmente aquosa, no sanguinolenta, autolimitante e de curta

146

Warren Levinson

durao (1-3 dias). Est frequentemente associada a viagens


2
(diarreia do viajante ou turista).
Infeces entero-hemorrgicas por E. coli (EHEC;
do ingls, enterohemorragic E. coli), ao contrrio, resultam
em uma sndrome similar disenteria, caracterizada por
diarreia sanguinolenta, clica abdominal e febre, similar
quela causada por Shigella. As linhagens O157:H7 de E.
coli tambm causam diarreia sanguinolenta, que pode ser
complicada pela sndrome hemoltica-urmica. Essa sndrome caracteriza-se por insuficincia renal, anemia hemoltica e trombocitopenia. Ocorre particularmente em crianas tratadas com fluoroquinolonas ou outros antibiticos
por apresentarem diarreia. Por essa razo, os antibiticos
no devem ser utilizados no tratamento de diarreia causada
por EHEC.

Diagnstico laboratorial
Espcimes suspeitos de conterem bacilos entricos gram-negativos, como E. coli, so cultivados inicialmente em placa de
gar sangue e em meio diferencial, como gar EAM ou gar
MacConkey. E. coli, que fermenta a lactose, origina colnias
rseas, enquanto organismos lactose-negativos so incolores.
Em gar EAM, as colnias de E. coli exibem um brilho verde caracterstico. Algumas das caractersticas importantes,
que auxiliam na diferenciao de E. coli de outros bacilos
gram-negativos fermentadores de lactose, so as seguintes:
(1) produz indol a partir de triptofano, (2) descarboxila a
lisina, (3) utiliza acetato como nica fonte de carbono e (4)
mvel. E. coli O157:H7 no fermenta sorbitol, um importante critrio para diferenci-la de outras linhagens de E.
coli. O isolamento de E. coli enterotoxignicas ou entero-hemorrgicas a partir de pacientes apresentando diarreia no
um procedimento diagnstico rotineiro.

Tratamento
O tratamento de infeces por E. coli depende do stio da
doena e do pefil de resistncia do isolado especfico. Por
exemplo, uma infeco no complicada do trato urinrio inferior pode ser tratada com trimetoprim-sulfametoxazol oral
ou uma penicilina oral, por exemplo, ampicilina, por apenas
1-3 dias. Entretanto, a spsis por E. coli requer tratamento
com antibiticos parenterais (por exemplo, uma cefalosporina de terceira gerao, como cefotaxima, associada ou no a
um aminoglicosdeo, como a gentamicina). Para o tratamento de meningite neonatal, geralmente administrada uma
combinao de ampicilina e cefotaxima. A terapia antibitica usualmente no indicada para doenas diarreicas por
E. coli. Contudo, a administrao de trimetoprim-sulfametoxazol ou loperamida (Imodium) pode diminuir a durao
2

E. coli enterotoxignica a causa mais comum da diarreia do viajante; contudo, outras bactrias (p. ex., espcies de Salmonella, Shigella,
Campylobacter e Vibrio), vrus como o Norwalk, e protozorios como
espcies de Giardia e Cryptosporidium tambm esto envolvidos.

dos sintomas. Tipicamente, apenas a reidratao necessria


nessa doena autolimitante.

Preveno
No h preveno especfica para infeces por E. coli, como
imunizao ativa ou passiva. Contudo, vrias medidas gerais
podem ser adotadas para prevenir certas infeces causadas
por E. coli e outros organismos. Por exemplo, a incidncia
de infeces do trato urinrio pode ser reduzida pelo uso
criterioso e pela pronta remoo de cateteres e, no caso de
infeces recorrentes, pela profilaxia prolongada com antisspticos urinrios, por exemplo, nitrofurantona ou trimetoprim-sulfametoxazol. O uso de suco de oxicoco para prevenir infeces recorrentes do trato urinrio parece basear-se
na capacidade de os taninos do suco inibirem a ligao dos
pili de linhagens uropatognicas de E. coli ao epitlio da bexiga, e no pela acidificao da urina, que era a justificativa
anterior. Alguns casos de spsis podem ser prevenidos pela
pronta remoo ou pela alterao do stio de linhas endovenosas. A diarreia do viajante pode ser evitada algumas
vezes pelo uso profiltico de doxiciclina, ciprofloxacina,
trimetoprim-sulfametoxazol ou Pepto-Bismol. A ingesto
de alimentos crus e gua no purificada deve ser evitada ao
viajar-se para certos pases.

SALMONELLA
Doenas
As espcies de Salmonella causam enterocolite, febres entricas, como febre tifoide, e septicemia com infeces metastticas, como a osteomielite. Esto entre as causas mais
comuns de enterocolite bacteriana nos Estados Unidos.

Propriedades importantes
As salmonelas so bacilos gram-negativos que no fermentam lactose, porm produzem H2S caractersticas
utilizadas em sua identificao laboratorial. Seus antgenos O de parede celular, H flagelar e Vi (virulncia) capsular so importantes para fins taxonmicos e epidemiolgicos. Os antgenos O, os polissacardeos externos da
parede celular, so utilizados para subdividir as salmonelas
nos grupos A-I. H duas formas dos antgenos H, as fases
1 e 2. Somente uma das duas protenas H sintetizada
por vez, dependendo de qual sequncia gnica encontra-se
no alinhamento correto para ser transcrita em mRNA. Os
antgenos Vi (polissacardeos capsulares) so antifagocitrios e constituem um importante fator de virulncia de S.
typhi, o agente da febre tifoide. Os antgenos Vi so tambm utilizados na sorotipagem de S. typhi no laboratrio
clnico.
Existem trs mtodos para denominar as salmonelas.
Ewing divide o gnero em trs espcies: S. typhi, Salmonella
choleraesuis e Salmonella enteritidis. Nesse esquema, h 1
sorotipo em cada uma das duas primeiras espcies e 1.500

Microbiologia Mdica e Imunologia

sorotipos na terceira. Kaufman e White conferem denominaes distintas de espcie para cada sorotipo; existem cerca
de 1.500 espcies diferentes, geralmente denominadas de
acordo com a cidade onde foram isoladas. Salmonella dublin, de acordo com Kaufman e White, corresponderia a S.
enteritidis sorotipo dublin de acordo com Ewing. A terceira abordagem para a denominao de salmonelas baseia-se
no grau de similaridade determinado pela anlise da hibridizao de DNA. Nesse esquema, S. typhi no corresponde
a uma espcie distinta, sendo classificada como Salmonella
enterica sorotipo (ou sorovar) typhi. Esses trs esquemas de
denominao encontram-se em uso.
Em termos clnicos, as espcies de Salmonella so frequentemente consideradas como duas categorias distintas,
ou seja, as espcies tifoides, isto , aquelas que causam febre
tifoide, e as espcies no tifoides, isto , aquelas que causam
diarreia (enterocolite) e infeces metastticas, como osteomielite. As espcies tifoides so S. typhi e S. paratyphi. As
espcies no tifoides correspondem s vrias linhagens de S.
enteritidis. S. choleraesuis a espcie envolvida com maior
frequncia em infeces metastticas.

Patognese e epidemiologia
Os trs tipos de infeces por Salmonella (enterocolite, febres entricas e septicemia) exibem caractersticas patognicas distintas.
(1) A enterocolite caracteriza-se por uma invaso do tecido epitelial e subepitelial dos intestinos delgado e grosso.
Linhagens no invasivas no causam doena. Os organismos
penetram atravs das clulas mucosas e entre elas at a lmina prpria, resultando em inflamao e diarreia. Uma resposta de leuccitos polimorfonucleares limita a infeco ao
intestino e linfonodos mesentricos adjacentes; a bacteriemia
pouco frequente na enterocolite. Contrariamente enterocolite por Shigella, em que a dose infectante muito baixa
(na ordem de 10 organismos), a dose requerida para Salmonella muito superior, de pelo menos 100.000 organismos.
Vrias propriedades de salmonelas e shigelas so comparadas
na Tabela 18-8. O cido gstrico uma importante defesa
Tabela 18-8

do hospedeiro; a gastrectomia ou o uso de anticidos reduz


significativamente a dose infectante.
(2) Na febre tifoide e em outras febres entricas, a infeco iniciada no intestino delgado, entretanto poucos
sintomas gastrintestinais ocorrem. Os organismos penetram,
multiplicam-se nos fagcitos mononucleares das placas de
Peyer e, em seguida, disseminam-se at os fagcitos do fgado, da vescula biliar e do bao. Isso leva bacteriemia, a
qual est associada manifestao de febre e outros sintomas,
provavelmente causados pela endotoxina. A sobrevivncia e
o crescimento dos organismos no interior de fagossomos
de clulas fagocitrias uma propriedade marcante dessa
doena, assim como a preferncia pela invaso da vescula
biliar, que pode resultar no estabelecimento do estado de
portador, com a excreo das bactrias pelas fezes durante
longos perodos.
(3) A septicemia representa somente cerca de 5-10%
das infeces por Salmonella e ocorre em uma entre duas situaes: um paciente apresentando uma doena crnica subjacente, como anemia falciforme ou cncer, ou uma criana
apresentando enterocolite. O curso sptico mais indolente
que aquele observado nos casos de outros bacilos gram-negativos. A bacteriemia resulta na colonizao de vrios rgos,
sendo a osteomielite, a pneumonia e a meningite as sequelas
mais comuns. A osteomielite em uma criana com anemia
falciforme um exemplo importante desse tipo de infeco
por salmonela. Tecidos previamente lesados, como infartos
e aneurismas, especialmente aneurismas articos, so os
stios mais frequentes de abscessos metastticos. O gnero
Salmonella tambm uma importante causa de infeces de
enxertos vasculares.
A epidemiologia das infeces por Salmonela est relacionada ingesto de alimentos e gua contaminados por
excrees humanas e animais. S. typhi, a causa da febre tifoide, transmitida apenas por humanos, entretanto todas
as outras espcies tm um significativo reservatrio animal
e humano. As fontes humanas so indivduos que temporariamente excretam o organismo durante, ou logo aps, um
acesso de enterocolite, ou portadores crnicos que excretam

Comparao entre caractersticas importantes de Salmonella e Shigella


Caracterstica

147

Shigella

Salmonella exceto S. typhi

Salmonella typhi

Reservatrio

Humanos

Animais, especialmente aves domsticas e ovos

Humanos

Dose infectante (DI50)

Baixa1

Alta

Alta

Diarreia como caracterstica proeminente

Sim

Sim

No

Invaso da corrente sangunea

No

Sim

Sim

Estado de portador crnico

No

Infrequente

Sim

Fermentao de lactose

No

No

No

Produo de H2S

No

Sim

Sim

Vacina disponvel

No

No

Sim

Um organismo que apresenta DI50 baixa requer um nmero muito pequeno de bactrias para causar doena.

148

Warren Levinson

o organismo durante anos. As fontes animais mais frequentes so aves domsticas e ovos, porm produtos crneos cozidos inadequadamente tambm foram implicados. Ces e
outros animais de estimao, incluindo tartarugas, cobras,
lagartos e iguanas, so fontes adicionais.

Achados clnicos
Aps um perodo de incubao de 12-48 horas, a enterocolite manifesta-se por nusea e vmito, progredindo para dor
abdominal e diarreia, que pode variar de branda a severa,
com ou sem sangue. Geralmente a doena persiste por alguns dias, autolimitante, causa diarreia no sanguinolenta
e no requer cuidados mdicos, exceto no caso de indivduos muito jovens ou bastante idosos. Indivduos infectados
por HIV, especialmente aqueles com uma baixa contagem
de CD4, apresentam maior nmero de infeces por Salmonella, incluindo diarreia mais severa e infeces metastticas
mais graves, quando comparados queles no infectados por
HIV. Salmonella typhimurium a espcie mais comum de
Salmonella responsvel por enterocolite nos Estados Unidos,
porm praticamente todas as espcies foram implicadas.
Na febre tifoide causada por S. typhi, assim como na
febre entrica causada por organismos como S. paratyphi A,
B e C (S. paratyphi B e C so tambm conhecidas como
Salmonella schottmuelleri e Salmonella hirschfeldii, respectivamente), a manifestao da doena lenta, com predomnio
de febre e constipao, ao invs de vmitos e diarreia. A diarreia pode ocorrer precocemente, porm geralmente desaparece quando surgem a febre e a bacteriemia. Aps a primeira
semana, medida que a bacteriemia se torna mais constante,
ocorrem febre alta, delrio, abdmen sensvel e esplenomegalia. Manchas rosas, isto , mculas rseas no abdmen,
esto associadas febre tifoide, contudo ocorrem raramente.
Leucopenia e anemia so frequentemente observadas. Testes
de funo heptica frequentemente mostram-se anormais,
indicando envolvimento heptico.
A regresso da doena inicia-se por volta da terceira
semana, mas podem ocorrer complicaes severas, como
hemorragia ou perfurao intestinal. Cerca de 3% dos pacientes acometidos por febre tifoide tornam-se portadores
crnicos. A taxa de portadores mais elevada entre as mulheres, especialmente naquelas com doena prvia de vescula biliar ou clculos biliares.
A septicemia causada com maior frequncia por S.
choleraesuis. Os sintomas iniciais consistem em febre, porm
com enterocolite ausente ou discreta, progredindo para sintomas focais associados ao rgo afetado, frequentemente
ossos, pulmes ou meninges.

Diagnstico laboratorial
Na enterocolite, o organismo mais facilmente isolado a
partir de uma amostra de fezes. Entretanto, nas febres entricas, a hemocultura o procedimento que apresenta a maior
probabilidade de revelar o organismo durante as primeiras

duas semanas da enfermidade. As culturas de medula ssea


so frequentemente positivas. As coproculturas tambm podem ser positivas, especialmente em portadores crnicos,
nos quais o organismo secretado na bile, atingindo o trato
intestinal.
As salmonelas formam colnias no fermentadoras de
lactose (incolores) em gar MacConkey ou EAM. Em gar
TSI, so observadas uma superfcie alcalina e uma base
cida, frequentemente com gs e H2S (colorao negra na
base). S. typhi corresponde a uma importante exceo; este
organismo no forma gs e produz somente uma pequena
quantidade de H2S. Quando o organismo urease-negativo
(espcies de Proteus, que podem originar uma reao similar
em gar TSI, so urease-positivos), o isolado de Salmonella
pode ser identificado e classificado pelo teste de aglutinao
em lmina nos sorogrupos A, B, C, D ou E, com base em
seu antgeno O. A sorotipagem definitiva dos antgenos O,
H e Vi realizada em laboratrios especiais de sade pblica,
com fins epidemiolgicos.
A salmonelose uma doena notificvel, devendo ser
realizada uma investigao para determinar sua fonte. Em
certos casos de febre entrica e spsis, quando difcil a recuperao do organismo, o diagnstico pode ser realizado
sorologicamente pela deteco de um aumento no ttulo de
anticorpos no soro do paciente (teste de Widal).

Tratamento
A enterocolite causada por Salmonella geralmente uma
doena autolimitante, que regride sem tratamento. A reposio de fluidos e eletrlitos pode ser necessria. O tratamento com antibiticos no diminui a durao da doena,
nem reduz os sintomas; na realidade, ele pode prolongar a
excreo dos organismos, aumentar a frequncia do estado
de portador e selecionar mutantes resistentes ao antibitico.
Os agentes antimicrobianos so indicados apenas para neonatos ou indivduos com doenas crnicas, que apresentam
risco de septicemia e abscessos disseminados. A resistncia a
antibiticos mediada por plasmdeo comum, devendo ser
realizados testes de sensibilidade a antibiticos. Os frmacos que retardam a motilidade intestinal (i.e., que reduzem a
diarreia) aparentemente prolongam a durao dos sintomas
e a excreo fecal dos organismos.
O tratamento de escolha para as febres entricas, como
febre tifoide e septicemia com infeco metasttica, consiste
em ceftriaxona ou ciprofloxacina. A ampicilina ou ciprofloxacina devem ser utilizadas em pacientes portadores crnicos
de S. typhi. A colecistectomia pode ser necessria para abolir o estado de portador crnico. Abscessos focais devem ser
drenados cirurgicamente quando possvel.

Preveno
As infeces por Salmonella so prevenidas principalmente
por medidas de sade pblica e de higiene pessoal. O tratamento apropriado do esgoto, o monitoramento do su-

Microbiologia Mdica e Imunologia

primento de gua clorada em relao contaminao por


bactrias coliformes, coproculturas de manipuladores de
alimentos a fim de identificar portadores, lavagem das mos
antes da manipulao de alimentos, pasteurizao do leite,
bem como a coco apropriada de aves, ovos e carnes, consistem em medidas importantes.
Duas vacinas encontram-se disponveis, mas conferem
proteo limitada (50-80%) contra S. typhi. Uma contm o
polissacardeo capsular Vi de S. typhi (administrao intramuscular) e a outra contm uma linhagem viva, atenuada,
de S. typhi (administrao oral). As duas vacinas so igualmente efetivas. A vacina recomendada para indivduos que
viajam ou residem em regies de alto risco, bem como para
aqueles cuja ocupao os coloca em contato com o organismo. Uma nova vacina conjugada contra a febre tifoide
contendo o antgeno polissacardico capsular (Vi) acoplado a
uma protena carreadora segura e imunognica em crianas
pequenas, mas no momento no se encontra disponvel nos
Estados Unidos.

149

creches e instituies de sade mental, onde a transmisso


fecal-oral mais provvel de ocorrer. Crianas com idade inferior a 10 anos so responsveis por aproximadamente metade das coproculturas positivas para Shigella. No h estado
de portador prolongado associado s infeces por Shigella,
diferentemente do observado nas infeces por S. typhi.
As shigelas, que causam doena quase que exclusivamente no trato gastrintestinal, produzem diarreia sanguinolenta
(disenteria) por invadirem as clulas da mucosa do leo distal
e clon. H uma inflamao local acompanhada de ulcerao, mas os organismos raramente atravessam a parede ou
atingem a corrente sangunea, diferentemente das salmonelas. Embora algumas linhagens produzam uma enterotoxina
(denominada toxina Shiga), a invaso corresponde ao fator
crtico na patognese. A evidncia para esta afirmao est
no fato de mutantes incapazes de produzir a enterotoxina,
porm invasivos, serem ainda capazes de causar a doena,
enquanto mutantes no invasivos no so patognicos. As
toxinas Shiga so codificadas por bacterifagos lisognicos.

Achados clnicos
PATGENOS PRINCIPALMENTE INTERNOS
AO TRATO INTESTINAL
SHIGELLA
Doena
As espcies de Shigella causam enterocolite. A enterocolite
causada por Shigella frequentemente denominada disenteria bacilar. O termo disenteria refere-se diarreia sanguinolenta.

Propriedades importantes
As shigelas so bacilos gram-negativos no fermentadores
de lactose, que podem ser diferenciadas de salmonelas com
base em trs critrios: no produzem gs a partir da fermentao de glicose, no produzem H2S e so imveis. Todas as
shigelas possuem antgenos O (polissacardeo) em suas paredes celulares, e esses antgenos so utilizados para dividir o
gnero em quatro grupos: A, B, C e D.

Patognese e epidemiologia
As shigelas so os patgenos mais efetivos dentre as bactrias
entricas. Apresentam uma DI50 muito baixa. A ingesto de
apenas 100 organismos causa doena, enquanto pelo menos
105 clulas de V. cholerae ou Salmonella so necessrias para
produzir os sintomas. Vrias propriedades de shigelas e salmonelas so comparadas na Tabela 18-8.
A shigelose uma doena apenas de humanos, isto ,
no h reservatrio animal. O organismo transmitido pela
via fecal-oral. Os principais fatores envolvidos na transmisso so os dedos, as moscas, os alimentos e as fezes. Os surtos
transmitidos por alimentos superam os surtos transmitidos
pela gua na proporo de 2 para 1. Os surtos ocorrem em

Aps um perodo de incubao de 1-4 dias, os sintomas


manifestam-se por febre e clicas abdominais, seguidas por
diarreia, que inicialmente pode ser aquosa e, posteriormente,
conter sangue e muco. A doena varia de branda a severa,
dependendo de dois fatores principais: a espcie de Shigella
e a idade do paciente, sendo as crianas e os idosos afetados
de forma mais severa. Shigella dysenteriae, responsvel pela
doena mais grave, geralmente detectada nos Estados Unidos somente em viajantes que retornam do exterior. Shigella
sonnei, que causa doena branda, isolada de aproximadamente 75% dos indivduos apresentando shigelose, nos Estados Unidos. A diarreia frequentemente regride em 2 ou
3 dias; nos casos severos, os antibiticos podem reduzir o
curso. Aglutininas sricas surgem aps a recuperao, porm
no so protetoras, uma vez que o organismo no atinge o
sangue. O papel protetor da IgA intestinal incerto.

Diagnstico laboratorial
As shigelas formam colnias no fermentadoras de lactose
(incolores) em gar MacConkey ou EAM. Em gar TSI, produzem uma superfcie alcalina e base cida, sem produo de
gs ou H2S. A confirmao do organismo como Shigella e a
determinao de seu grupo so realizadas pela aglutinao
em lmina.
Um importante coadjuvante no diagnstico laboratorial
consiste na colorao com azul de metileno de uma amostra fecal, visando a deteco de neutrfilos. A presena de
neutrfilos indica envolvimento de um organismo invasivo,
como Shigella, Salmonella ou Campylobacter, em vez de um
organismo produtor de toxina, como V. cholerae, E. coli ou
Clostridium perfringens. (Determinados vrus e o parasita
Entamoeba histolytica tambm podem causar diarreia sem a
presena de PMNs nas fezes.)

150

Warren Levinson

Tratamento
O principal tratamento para a shigelose consiste na reposio
de fluidos e eletrlitos. Em casos brandos, no so indicados
antibiticos. Em casos severos, uma fluoroquinolona (p. ex.,
ciprofloxacina) o frmaco de escolha. Todavia a incidncia
de plasmdeos que conferem resistncia a mltiplos frmacos
elevada, de modo que testes de sensibilidade a antibiticos
devem ser realizados. Trimetoprim-sulfametoxazol uma escolha alternativa. Frmacos antiperistlticos so contraindicadas na shigelose, uma vez que prolongam a febre, diarreia
e excreo do organismo.

Preveno
A preveno da shigelose depende da interrupo da transmisso fecal-oral por meio da coleta e do tratamento adequados do esgoto, clorao da gua e higiene pessoal (lavagem
das mos pelos manipuladores de alimentos). No h vacina
e o uso profiltico de antibiticos no recomendado.

VIBRIO
Doenas
Vibrio cholerae, o principal patgeno deste gnero, o agente
da clera. Vibrio parahaemolyticus causa diarreia associada
ingesto de alimentos marinhos crus ou cozidos inadequadamente. Vibrio vulnificus causa celulite e spsis. Caractersticas importantes da patognese de V. cholerae, C. jejuni e
Helicobacter pylori so descritas na Tabela 18-9.

Propriedades importantes
Os vbrios so bacilos gram-negativos curvos em forma de
vrgula (ver Prancha Colorida 9). V. cholerae dividido em
dois grupos de acordo com a natureza de seu antgeno O de
parede celular. Os membros do grupo O1 causam doena
epidmica, enquanto os organismos no pertencentes ao grupo O1 causam doena espordica, ou no so patognicos.
Os organismos O1 apresentam dois biotipos, denominados
El Tor e cholerae, bem como trs sorotipos, denominados
Ogawa, Inaba e Hikojima. (Os biotipos baseiam-se em diferenas nas reaes bioqumicas, enquanto os sorotipos so
baseados em diferenas antignicas.) Essas propriedades so
utilizadas para caracterizar isolados em investigaes epidemiolgicas. Os organismos do sorogrupo O139, responsveis por uma importante epidemia ocorrida em 1992, so
Tabela 18-9

1. Vibrio cholerae

Patognese e Epidemiologia
V. cholerae transmitido por contaminao fecal da gua e
dos alimentos, principalmente a partir de fontes humanas.
Portadores humanos so frequentemente assintomticos e
incluem indivduos em perodo de incubao ou convalescentes. Os principais reservatrios animais so os crustceos e
moluscos marinhos, como camares e ostras. A ingesto desses animais sem a coco adequada pode transmitir a doena.
Uma importante epidemia de clera, abrangendo os anos
1960 e 1970, iniciou-se no sudeste da sia e disseminou-se
por trs continentes, atingindo regies da frica, Europa
e restante da sia. Uma pandemia de clera iniciou-se no
Peru em 1991 e disseminou-se por vrios pases da Amrica
Central e Amrica do Sul. O organismo isolado com maior
frequncia foi o biotipo El Tor de V. cholerae O1, geralmente
do sorotipo Ogawa. Os fatores que predispem as epidemias
so ms condies sanitrias, m nutrio, superpopulao e
servios mdicos inadequados. Medidas de quarentena no
impediram a disseminao da doena em virtude do grande
nmero de portadores assintomticos. Em 1992, V. cholerae
do sorogrupo O139 emergiu, causando uma epidemia de
clera amplamente disseminada na ndia e em Bangladesh.
A patognese da clera depende da colonizao do intestino delgado pelo organismo e secreo da enterotoxina.
Para que a colonizao ocorra, um grande nmero de bactrias (aproximadamente 1 bilho) deve ser ingerido, uma vez
que o organismo particularmente sensvel ao cido gstrico.
Indivduos apresentando pouco ou nenhum cido gstrico,
como aqueles que tomam anticidos ou aqueles submetidos
a gastrectomia, so mais suscetveis. A adeso s clulas das
microvilosidades do intestino, um requerimento para a colonizao, est relacionada secreo da enzima bacteriana
mucinase, a qual dissolve o revestimento glicoproteico protetor das clulas intestinais.
Aps a adeso, o organismo multiplica-se e secreta
uma enterotoxina denominada colergeno. Essa exotoxi-

Caractersticas importantes da patognese de bacilos gram-negativos curvos que afetam o trato gastrintestinal

Organismo

identificados por sua reao ao antissoro contra os antgenos


polissacardicos O139 (antgeno O).
V. parahaemolyticus e V. vulnificus so organismos marinhos. Vivem principalmente nos oceanos, especialmente
em gua salgada morna. So halfilos, isto , requerem uma
elevada concentrao de NaCl para seu crescimento.

Tipo de
patognese

Doena tpica

Stio de infeco

Principal abordagem
teraputica

Vibrio cholerae

Toxignica

Diarreia aquosa

Intestino delgado

Reposio de fluidos

Campylobacter jejuni

Inflamatria

Diarreia sanguinolenta

Clon

Antibiticos

Helicobacter pylori

Inflamatria

Gastrite; lcera pptica

Estmago; duodeno

Antibiticos

Ver no texto os antibiticos especficos.

1
1

Microbiologia Mdica e Imunologia

na pode reproduzir os sintomas da clera, mesmo na ausncia de clulas de Vibrio. O colergeno consiste em uma
subunidade A (ativa) e uma subunidade B (de ligao).
A subunidade B, que corresponde a um pentmero composto por cinco protenas idnticas, liga-se a um receptor
glangliosdeo da superfcie do entercito. A subunidade A
inserida no citosol, onde catalisa a adio de ADP-ribose
protena Gs (Gs a protena G estimulatria). Esse processo bloqueia a protena Gs na posio ativa, causando uma estimulao persistente da adenilato ciclase. A
superproduo de AMP cclico ativa a protena quinase
dependente de AMP cclico, uma enzima que fosforila os
transportadores de ons na membrana celular, resultando
na perda de gua e ons pela clula. O efluxo aquoso alcana o lmen intestinal, resultando em intensa diarreia
aquosa que no contm neutrfilos ou hemcias. A morbidade e morte so decorrentes da desidratao e do desequilbrio eletroltico. Entretanto, se o tratamento for
institudo prontamente, a doena segue um curso autolimitante por at 7 dias.
Os genes da toxina colrica e outros fatores de virulncia
so carreados em um bacterifago de DNA de fita simples,
denominado CTX. A converso lisognica de linhagens no
produtoras de toxina para produtoras de toxina pode ocorrer
quando o fago CTX realiza a transduo destes genes. Os
pili que promovem a adeso do organismo mucosa intestinal so os receptores para o fago.
V. cholerae no O1 uma causa ocasional de diarreia
associada ingesto de moluscos obtidos a partir de guas
costeiras dos Estados Unidos.

Achados clnicos
A diarreia aquosa em grandes volumes corresponde caracterstica marcante da clera. No h hemcias ou leuccitos
nas fezes. Fezes em gua de arroz a expresso frequentemente empregada para o efluente no sanguinolento. No
h dor abdominal, e os sintomas subsequentes esto relacionados intensa desidratao. A perda de fluidos e eletrlitos
leva insuficincia cardaca e renal. Acidose e hipocalemia
tambm ocorrem como resultado da perda de bicarbonato
e potssio nas fezes. A taxa de mortalidade sem tratamento
de 40%.

Diagnstico laboratorial
A abordagem adotada para o diagnstico laboratorial depende da situao. Durante uma epidemia, realiza-se uma
anlise clnica, havendo pouca necessidade do laboratrio.
Em uma regio onde a doena endmica, assim como para
a identificao de portadores, emprega-se, no laboratrio,
uma variedade de meios seletivos,3 que no so de uso comum nos Estados Unidos.
3

So utilizados meios como gar tiossulfato-citrato-sais biliares ou


telurito-taurocolato-gelatina.

151

Para o diagnstico de casos espordicos nos Estados


Unidos, uma cultura das fezes diarreicas contendo V. cholerae exibir colnias incolores em gar MacConkey, uma vez
que a lactose fermentada de forma lenta. O organismo
oxidase-positivo, fato que o diferencia dos membros da famlia Enterobacteriaceae. Em gar TSI, so observadas uma
superfcie cida e uma base cida sem a presena de gs ou
H2S, uma vez que o organismo fermenta a sacarose. Um
diagnstico presuntivo de V. cholerae pode ser confirmado
pela aglutinao do organismo pelo antissoro polivalente O1 ou no O1. Um diagnstico retrospectivo pode ser
realizado sorologicamente pela deteco de uma elevao
no ttulo de anticorpos entre o soro da fase aguda e da fase
convalescente.

Tratamento
O tratamento consiste na reposio imediata e adequada de
gua e eletrlitos, quer oralmente quer por via endovenosa.
Antibiticos, como a tetraciclina, no so necessrios, porm
reduzem a durao dos sintomas e o perodo de excreo dos
organismos.

Preveno
A preveno realizada principalmente por medidas de sade pblica que garantam um suprimento de gua e alimentos limpos. A vacina, composta por organismos mortos,
de utilidade limitada, apresentando apenas 50% de eficcia
na preveno da doena por 3-6 meses e no interrompe a
transmisso. Em certos pases, h uma vacina viva disponvel, mas isso no ocorre nos Estados Unidos. As vacinas com
organismos vivos ou mortos no so recomendadas para uso
rotineiro em viajantes. O uso de tetraciclina para a preveno da doena eficaz para os contatos prximos, no entanto
no capaz de prevenir a disseminao de uma epidemia importante. A rpida identificao de portadores importante
para a limitao de surtos.
2. Vibrio parahaemolyticus

V. parahaemolyticus um organismo marinho transmitido


pela ingesto de alimento marinho cru ou malcozido, especialmente moluscos, como ostras. Tal organismo uma
importante causa de diarreia no Japo, onde o peixe cru
consumido em grandes quantidades. Contudo, nos Estados
Unidos, um patgeno pouco frequente, embora vrios
surtos tenham ocorrido a bordo de navios de cruzeiro pelo
Caribe. Pouco se sabe sobre sua patognese, exceto que uma
enterotoxina similar ao colergeno secretada e, algumas vezes, invaso limitada ocorre.
O quadro clnico causado por V. parahaemolyticus varia
de diarreia aquosa branda a severa, nusea e vmitos, clicas
abdominais e febre. A doena autolimitante, perdurando
por cerca de 3 dias. V. parahaemolyticus diferencia-se de V.
cholerae principalmente com base no crescimento em NaCl:
V. parahaemolyticus cresce em soluo de NaCl a 8% (como

152

Warren Levinson

convm para um organismo marinho), ao contrrio de V.


cholerae. No h indicao de tratamento especfico, uma vez
que a doena relativamente branda e autolimitante, e pode
ser prevenida pela refrigerao e coco apropriadas dos alimentos marinhos.
3. Vibrio vulnificus

V. vulnificus tambm um organismo marinho; ou seja,


encontrado em guas salgadas mornas, como o mar do
Caribe. Causa infeces graves de pele e dos tecidos moles
(celulite), especialmente em manipuladores de moluscos
marinhos, que frequentemente apresentam ferimentos na
pele. Pode tambm causar septicemia rapidamente fatal em
indivduos imunocomprometidos que ingeriram mariscos crus contaminados pelo organismo. Frequentemente
so observadas bolhas hemorrgicas na pele de pacientes
acometidos por spsis causada por V. vulnificus. Doena
heptica crnica, por exemplo, cirrose, predispe infeces
graves. O tratamento recomendado doxiciclina.

comparao a 2,3% e 1% nos casos de Salmonella e Shigella,


respectivamente.
A patognese da enterocolite e das doenas sistmicas
incerta. A presena de diarreia aquosa sugere uma sndrome mediada por enterotoxina. Uma enterotoxina que atua
pelo mesmo mecanismo que a toxina colrica produzida
por algumas linhagens. A invaso ocorre com frequncia,
acompanhada pela presena de sangue nas fezes. Infeces
sistmicas, por exemplo, bacteremia, ocorrem com maior
frequncia em neonatos ou adultos debilitados.

Achados clnicos

Campylobacter jejuni uma causa frequente de enterocolite, especialmente em crianas. A infeco por C. jejuni
corresponde a um antecedente comum da sndrome de
Guillain-Barr. Outras espcies de Campylobacter raramente
causam infeco sistmica, particularmente bacteriemia.

A enterocolite, causada principalmente por C. jejuni, manifesta-se com diarreia aquosa de odor ftido, seguida por fezes
sanguinolentas, acompanhada por febre e dor abdominal
severa. Infeces sistmicas, mais comumente bacteriemia,
so causadas por C. intestinalis. Os sintomas de bacteriemia,
por exemplo, febre e mal estar geral, no esto associados a
quaisquer achados fsicos especficos.
A infeco gastrintestinal por C. jejuni est associada
sndrome de Guillain-Barr, a causa mais comum de paralisia neuromuscular aguda. A sndrome de Guillain-Barr
uma doena autoimune, atribuda formao de anticorpos contra C. jejuni que reagem de forma cruzada com os
antgenos de neurnios (ver Captulo 66). A infeco por
Campylobacter tambm associada a duas outras doenas
autoimunes: artrite reativa e sndrome de Reiter, as quais so
tambm descritas no Captulo 66.

Propriedades importantes

Diagnstico laboratorial

As campilobactrias so bacilos curvos gram-negativos,


que exibem morfologia em vrgula ou S. Elas so microaeroflicas, exibindo melhor crescimento em oxignio
a 5%, ao invs dos 20% presentes na atmosfera. C. jejuni
cresce adequadamente a 42C, ao contrrio de Campylobacter intestinalis4 observao til para o diagnstico microbiolgico.

Se um paciente apresenta diarreia, um espcime das fezes


cultivado em uma placa de gar sangue contendo antibiti5
cos que inibem a maioria dos demais membros da microbiota fecal.
A placa incubada a 42C em uma atmosfera microaeroflica, contendo 5% de oxignio e 10% de dixido de
carbono, o que favorece o crescimento de C. jejuni. A identificao feita pela ausncia de crescimento a 25C, positividade para a oxidase e sensibilidade ao cido nalidxico.
Contrariamente a Shigella e Salmonella, a fermentao da
lactose no utilizada como caracterstica diferencial. Diante da suspeita de bacteriemia, uma hemocultura, incubada
em condies padro de temperatura e atmosfera, revelar o
crescimento de bacilos gram-negativos mveis com a caracterstica de morfologia em vrgula ou S. A identificao do
organismo como C. intestinalis confirmada pela ausncia
de crescimento a 42C, capacidade de crescer a 25C e resistncia ao cido nalidxico.

CAMPYLOBACTER
Doenas

Patognese e epidemiologia
Animais domsticos, como gado bovino, galinhas e ces,
atuam como fonte dos organismos para os humanos. A
transmisso usualmente ocorre pela via fecal-oral. Alimentos e gua contaminados por fezes animais so a principal
fonte da infeco em humanos. Alimentos como aves domsticas, carnes e leite no pasteurizado esto comumente envolvidos. Ces apresentando diarreia so uma fonte
comum para a contaminao em crianas. A transmisso
entre humanos ocorre, porm menos frequente do que a
transmisso do animal para o ser humano. C jejuni uma
importante causa de diarreia nos Estados Unidos; foi recuperado de 4,6% dos pacientes acometidos por diarreia, em

Tambm conhecido como Campylobacter fetus subsp. fetus.

Por exemplo, o meio de Skirrow contm vancomicina, trimetoprim,


cefalotina, polimixina e anfotericina B.

Microbiologia Mdica e Imunologia

153

Tratamento

Diagnstico laboratorial

Eritromicina ou ciprofloxacina so utilizadas com sucesso na


enterocolite por C. jejuni. O tratamento de escolha para a
bacteriemia por C. intestinalis um aminoglicosdeo.

O organismo pode ser observado em esfregaos submetidos


colorao de Gram de espcimes de bipsia da mucosa
gstrica. Pode ser cultivado nos mesmos meios em que as
campilobactrias. Contrariamente a C. jejuni, H. pylori
urease-positivo. A produo de urease a base de um teste
diagnstico no invasivo, denominado teste do hlito de
ureia. Nesse teste, ingere-se ureia radioativa. Se o organismo estiver presente, a urease cliva a ureia ingerida, ocorre
produo de CO2 radioativo, e a radioatividade detectada
no hlito.
Um teste para a presena do antgeno de Helicobacter
nas fezes pode ser utilizado para o diagnstico, bem como
para confirmar que o tratamento eliminou o organismo. A
presena de anticorpos IgG no soro do paciente pode tambm ser utilizada como evidncia de infeco.

Preveno
No h vacina ou outra medida preventiva especfica. A coleta e o tratamento adequado do esgoto, bem como a higiene
pessoal (lavagem das mos) so importantes medidas a serem
consideradas.

HELICOBACTER
Doenas
Helicobacter pylori causa gastrite e lceras ppticas. A infeco por H. pylori representa um fator de risco para carcinoma gstrico e est associada a linfomas de tecido linfoide
associado s mucosas (MALT, do ingls, mucosal-associated
lymphoid tissue).

Propriedades importantes
As helicobactrias so bacilos gram-negativos curvos, similares s campilobactrias, no entanto, uma vez que diferem suficientemente em determinadas caractersticas bioqumicas
e flagelares, so classificadas como um gnero distinto. Em
particular, helicobactrias so fortemente urease-positivas,
ao passo que campilobactrias so urease-negativas.

Patognese e epidemiologia
H. pylori adere-se s clulas secretoras de muco da mucosa
gstrica. A produo de grandes quantidades de amnia a
partir da ureia, mediada pela urease do organismo, associada a uma resposta inflamatria, leva a danos na mucosa. A perda do revestimento mucoso protetor predispe a
gastrite e lcera pptica. A amnia tambm neutraliza o
cido gstrico, permitindo a sobrevivncia do organismo.
Epidemiologicamente, a maioria dos pacientes com essas
doenas apresenta H. pylori em bipsias de espcimes do
epitlio gstrico.
O hbitat natural de H. pylori o estmago humano,
provavelmente depois de adquirido por ingesto. Entretanto, ele no foi isolado de fezes, alimentos, gua ou animais.
Ocorre, provavelmente, a transmisso interpessoal, uma vez
que so observados vrios casos de infeco em uma mesma
famlia. A taxa de infeco por H. pylori muito elevada nos
pases em desenvolvimento, o que compatvel com a elevada taxa de carcinoma gstrico naqueles pases.

Achados clnicos
A gastrite e a lcera pptica so caracterizadas por dor recorrente no abdmen superior, frequentemente acompanhada
por sangramento no trato gastrintestinal. No h ocorrncia
de bacteriemia, nem de doena disseminada.

Tratamento e preveno
O tratamento de lceras duodenais com antibiticos, por
exemplo, amoxicilina e metronidazol, e com sais de bismuto (Pepto-Bismol) resulta numa diminuio significativa da
taxa de recorrncia. A tetraciclina pode ser utilizada em vez
da amoxicilina. No h vacina ou outra medida preventiva
especfica.

PATGENOS EXTERNOS AO TRATO


INTESTINAL
GRUPO KLEBSIELLAENTEROBACTERSERRATIA
Doenas
Estes organismos so geralmente patgenos oportunistas,
responsveis por infeces nosocomiais, especialmente pneumonia e infeces do trato urinrio. Klebsiella pneumoniae
um importante patgeno do trato respiratrio tambm fora
dos hospitais.

Propriedades importantes
K. pneumoniae, Enterobacter cloacae e Serratia marcescens so
as espcies mais frequentemente envolvidas em infeces humanas. So encontradas com frequncia no intestino grosso, mas tambm esto presentes no solo e gua. Esses organismos exibem propriedades muito similares e geralmente
so diferenciados com base em diversas reaes bioqumicas
e na motilidade. K. pneumoniae possui uma cpsula bastante espessa, conferindo a suas colnias um aspecto mucoide
marcante. S. marcescens forma colnias de pigmentao
vermelha (ver Prancha Colorida 20).

Patognese e epidemiologia
Dos trs organismos, K. pneumoniae provavelmente um
patgeno primrio, no oportunista; essa propriedade est

154

Warren Levinson

relacionada a sua cpsula antifagocitria. Embora esse organismo seja um patgeno primrio, pacientes apresentando
infeces por K. pneumoniae frequentemente exibem condies predisponentes, como idade avanada, doena respiratria crnica, diabetes ou alcoolismo. O organismo carreado no trato respiratrio de aproximadamente 10% dos
indivduos sadios, que ficam propensos pneumonia caso as
defesas forem reduzidas.
Infeces por Enterobacter e Serratia esto nitidamente relacionadas hospitalizao, especialmente a procedimentos invasivos, como cateterismo intravenoso, intubao
respiratria e manipulaes do trato urinrio. Alm disso,
surtos de pneumonia por Serratia foram associados contaminao da gua de dispositivos de terapia respiratria. Antes do uso extensivo desses procedimentos, S. marcescens era
um organismo inofensivo, mais frequentemente isolado de
fontes ambientais, como a gua.
Como observado em vrios outros bacilos gram-negativos, a patognese do choque sptico causado por esses
organismos est relacionada s endotoxinas de suas paredes
celulares.

Achados clnicos
Infeces do trato urinrio e pneumonia so as entidades
clnicas usuais associadas a essas trs bactrias, entretanto
ocorrem bacteriemia e disseminao secundria a outras
reas, como as meninges. A distino das infeces causadas
por esses organismos com base nos achados clnicos difcil, com exceo da pneumonia causada por Klebsiella, que
produz escarro espesso e sanguinolento (escarro em geleia
de groselha) e pode progredir para necrose e formao de
abscessos.
Existem duas outras espcies de Klebsiella responsveis
por infeces humanas incomuns, raramente observadas
nos Estados Unidos. Klebsiella ozaenae est associada rinite atrfica, e Klebsiella rhinoscleromatis causa um granuloma
destrutivo do nariz e da faringe.

Diagnstico laboratorial
Os organismos desse grupo originam colnias fermentadoras
de lactose (coloridas) em gar diferencial, como MacConkey
ou EAM, embora Serratia, que corresponde a um fermentador tardio de lactose, possa produzir uma reao negativa.
Esses organismos so diferenciados pelo uso de testes bioqumicos.

Tratamento
Uma vez que a resistncia a antibiticos destes organismos
pode variar amplamente, a escolha do frmaco depende dos
resultados de testes de sensibilidade. Os isolados derivados
de infeces hospitalares so frequentemente resistentes a
mltiplos antibiticos. Um aminoglicosdeo, por exemplo,
gentamicina, e uma cefalosporina, por exemplo, cefotaxima,

so utilizados empiricamente at que sejam conhecidos os


resultados dos testes. Em infeces severas por Enterobacter,
uma combinao de imipenem e gentamicina frequentemente utilizada.

Preveno
Algumas infeces hospitalares causadas por bacilos gram-negativos podem ser prevenidas por medidas gerais como
alterao do stio de cateteres intravenosos, remoo de cateteres urinrios quando no so mais necessrios, e adoo
de cuidados adequados em relao aos dispositivos de terapia
respiratria. No h qualquer vacina.

GRUPO PROTEUSPROVIDENCIAMORGANELLA
Doenas
Estes organismos causam principalmente infeces do trato
urinrio, tanto adquiridas na comunidade quanto hospitalares.

Propriedades importantes
Esses bacilos gram-negativos distinguem-se de outros membros da famlia Enterobacteriaceae por sua capacidade de
produzir a enzima fenilalanina desaminase. Alm disso, produzem a enzima urease, que cliva a ureia, originando NH3
e CO2. Certas espcies so bastante mveis e produzem um
intenso efeito expansivo no gar sangue, caracterizado por
anis expansivos (ondas) dos organismos sobre a superfcie
do gar (ver Prancha Colorida 21).
Os antgenos O da parede celular de certas linhagens
de Proteus, como OX-2, OX-19 e OX-K, reagem de forma
cruzada com os antgenos de diversas espcies de riqutsias.
Esses antgenos de Proteus podem ser utilizados em testes
laboratoriais para detectar a presena de anticorpos contra
certas riqutsias no soro do paciente. Esse teste, denominado
reao de Weil-Felix, em homenagem a seus criadores, tem
sido utilizado com menor frequncia, medida que so desenvolvidos procedimentos mais especficos.
No passado, existiam quatro espcies de Proteus de importncia mdica. Entretanto, estudos moleculares de similaridade do DNA revelaram que duas das quatro espcies
exibiam diferenas significativas. As duas foram, ento, renomeadas: Proteus morganii atualmente Morganella morganii,
e Proteus rettgeri atualmente chama-se Providencia rettgeri.
No laboratrio clnico, esses organismos so diferenciados
de Proteus vulgaris e Proteus mirabilis com base em diversos
testes bioqumicos.

Patognese e epidemiologia
Os organismos esto presentes no clon humano, bem como
no solo e na gua. Sua tendncia em causar infeces do trato urinrio provavelmente seja decorrente de sua presena no
clon e da colonizao da uretra, especialmente em mulhe-

Microbiologia Mdica e Imunologia

res. A intensa motilidade de Proteus pode contribuir para sua


capacidade de invadir o trato urinrio.
A produo da enzima urease uma caractersticas importante da patognese de infeces do trato urinrio por
esse grupo. A urease hidrolisa a ureia presente na urina, produzindo amnia, que eleva o pH originando urina alcalina.
Isso estimula a formao de pedras (clculos) denominadas
estruvita, compostas por fosfato amnio magnesiano. Os
clculos do trato urinrio interrompem o fluxo de urina, danificam o epitlio urinrio e atuam como um ninho de infeces recorrentes por aprisionarem as bactrias no interior
do clculo. Uma vez que a urina alcalina tambm favorece o
crescimento dos organismos e maior dano renal, o tratamento envolve a manuteno da urina com pH baixo.

Achados clnicos
Os sinais e sintomas de infeces do trato urinrio causadas
por estes organismos so idnticos queles causados por E.
coli ou outros membros da famlia Enterobacteriaceae. Espcies de Proteus podem tambm causar pneumonia, infeces
de ferimentos e septicemia. P. mirabilis a espcie de Proteus
responsvel pela maioria das infeces hospitalares e adquiridas na comunidade, porm P. rettgeri est emergindo como
um importante agente de infeces nosocomiais.

Diagnstico laboratorial
Esses organismos em geral so intensamente mveis, exibindo
um crescimento expansivo em gar sangue, que pode frustrar
os esforos para a recuperao de culturas puras de outros organismos. O crescimento em gar sangue contendo lcool feniletil inibe o crescimento expansivo, permitindo, assim, a obteno de colnias isoladas de Proteus e de outros organismos. Eles
produzem colnias no fermentadoras de lactose (incolores)
em gar MacConkey ou EAM. P. vulgaris e P. mirabilis produzem H2S, escurecendo a base do gar TSI, ao contrrio de M.
morganii e P. rettgeri. P. mirabilis indol-negativo, enquanto as
outras trs espcies so indol-positivas, distino que pode ser
utilizada clinicamente para orientar a escolha de antibiticos.
Essas quatro espcies de importncia mdica so urease-positivas. A identificao desses organismos no laboratrio clnico
baseada em uma variedade de reaes bioqumicas.

Tratamento
A maioria das linhagens sensvel aos aminoglicosdeos e
trimetoprim-sulfametoxazol; contudo, j que isolados individuais podem variar, testes de sensibilidade a antibiticos
devem ser realizados. P. mirabilis corresponde espcie mais
frequentemente sensvel ampicilina. As espcies indol-positivas (P. vulgaris, M. morganii e P. rettgeri) so mais resistentes a antibiticos que P. mirabilis, o qual indol-negativo.
O tratamento de escolha para as espcies indol-positivas a
uma cefalosporina, p. ex., cefotaxima. P. rettgeri frequentemente resistente a mltiplos antibiticos.

155

Preveno
No h medidas preventivas especficas, mas vrias infeces
hospitalares do trato urinrio podem ser prevenidas pela
pronta remoo de cateteres urinrios.

PSEUDOMONAS
Doenas
Pseudomonas aeruginosa causa infeces (p. ex., spsis, pneumonia e infeces do trato urinrio), principalmente em pacientes apresentando baixas defesas. (Pseudomonas aeruginosa
tambm conhecida como Burkholderia aeruginosa.) Pseudomonas cepacia (renomeada Burkholderia cepacia) e Pseudomonas maltophilia (renomeada Xanthomonas maltophilia e
atualmente denominada Stenotrophomonas maltophilia) tambm causam essas infeces, porm com menor frequncia.
Pseudomonas pseudomallei, o agente da melioidose, descrita
no Captulo 27.

Propriedades importantes
As pseudomonas so bacilos gram-negativos que se assemelham aos membros da famlia Enterobacteriaceae, entretanto
diferem pelo fato de serem organismos aerbios estritos; isto
, geram sua energia apenas pela oxidao de acares e no
pela fermentao. Uma vez que no fermentam a glicose,
so referidas como no fermentadores, contrariamente aos
membros da famlia Enterobacteriaceae, que fermentam a
glicose. A oxidao envolve o transporte de eltrons pelo citocromo c; isto , so oxidase-positivas.
As pseudomonas so capazes de crescer em gua contendo apenas traos de nutrientes, por exemplo, gua de torneira, fato que favorece sua presena no ambiente hospitalar.
P. aeruginosa e P. cepacia exibem marcante capacidade de resistir a desinfetantes, responsvel, em parte, por seu papel
nas infeces hospitalares. Observou-se seu crescimento em
solues de sabo contendo hexaclorofeno, em antisspticos,
bem como em detergentes.
P. aeruginosa produz dois pigmentos teis no diagnstico clnico e laboratorial: (1) a piocianina, que pode tornar azul o pus presente em ferimentos; e (2) a pioverdina
(fluorescena), pigmento amarelo-esverdeado que fluoresce
sob luz ultravioleta, propriedade que pode ser utilizada na
deteco precoce de infeces cutneas em pacientes queimados. No laboratrio, esses pigmentos se difundem pelo
gar, conferindo colorao azul-esverdeada, til para a
identificao. P. aeruginosa a nica espcie de Pseudomonas que sintetiza piocianina (ver Prancha Colorida 22).
Linhagens de P. aeruginosa isoladas de pacientes apresentando fibrose cstica exibem uma camada limosa (glicoclix)
proeminente, conferindo a suas colnias um aspecto bastante mucoide. A camada limosa medeia a adeso do organismo
s membranas mucosas do trato respiratrio e impede a ligao dos anticorpos ao organismo.

156

Warren Levinson

Patognese e epidemiologia
P. aeruginosa encontrada principalmente no solo e na gua,
mas aproximadamente 10% dos indivduos so portadores
na microbiota normal do clon. encontrada em regies
midas da pele e pode colonizar o trato respiratrio superior de pacientes hospitalizados. Sua capacidade de crescer
em solues aquosas simples resultou na contaminao de
equipamentos de terapia respiratria e anestesia, fluidos intravenosos e, at mesmo, gua destilada.
P. aeruginosa principalmente um patgeno oportunista, responsvel por infeces em pacientes hospitalizados,
por exemplo, aqueles com queimaduras extensas, onde as
defesas da pele so destrudas; naqueles com doenas respiratrias crnicas (p. ex., fibrose cstica), onde os mecanismos
normais de depurao encontram-se comprometidos; naqueles imunocomprometidos; naqueles exibindo contagem
de neutrfilos abaixo de 500/l; e naqueles fazendo uso de
cateteres de longa durao. Alm disso, esse organismo causa
10-20% das infeces hospitalares e, em muitos hospitais,
corresponde causa mais comum de pneumonias nosocomiais ocasionadas por gram-negativos.
A patognese baseia-se em mltiplos fatores de virulncia: endotoxina, exotoxinas e enzimas. Sua endotoxina,
assim como aquela de outras bactrias gram-negativas, causa
os sintomas de spsis e choque sptico. A exotoxina mais
bem conhecida a exotoxina A, que causa necrose tissular.
Inibe a sntese proteica eucaritica pelo mesmo mecanismo
que a exotoxina diftrica, ou seja, ADP-ribosilao do fator de elongao 2. O organismo tambm produz enzimas,
como elastase e proteases, que so histotxicas e facilitam a
invaso da corrente sangunea. A piocianina danifica os clios e as clulas mucosas do trato respiratrio.
Linhagens de P. aeruginosa que possuem um sistema de
secreo de tipo III so significativamente mais virulentas
que aquelas que no possuem esse sistema. Este sistema de
secreo transfere a exotoxina da bactria diretamente ao interior da clula humana adjacente, permitindo que a toxina
evite os anticorpos neutralizantes. Os sistemas de secreo
do tipo III so mediados por bombas de transporte da membrana celular bacteriana. Das quatro exoenzimas conhecidamente transportadas por esse sistema de secreo, a Exo S
a mais claramente associada virulncia. Exo S apresenta
vrios mecanismos de ao, dos quais o mais importante a
ADP-ribosilao de uma protena Ras, levando a danos ao
citoesqueleto.

Achados clnicos
P. aeruginosa pode causar infeces em virtualmente qualquer regio do corpo, sendo predominantes infeces do
trato urinrio, pneumonia (especialmente em pacientes
apresentando fibrose cstica) e infeces de ferimentos
(especialmente queimaduras). A partir desses stios, o organismo pode atingir o sangue, causando spsis. As bactrias
podem disseminar-se at a pele, onde causam leses necrti-

cas negras, denominadas ectima gangrenosa. Os pacientes


apresentando spsis por P. aeruginosa exibem uma taxa de
mortalidade acima de 50%. uma importante causa de endocardite em usurios de frmacos intravenosos.
Otite externa severa (otite externa maligna) e outras leses de pele (p. ex., foliculite) ocorre em usurios de piscinas
e hidromassagens, nas quais a clorao feita de forma inadequada. P. aeruginosa a causa mais comum de osteocondrite podal em indivduos que sofrem ferimentos puntiformes pelos solados de calados de ginstica. So observadas
infeces de crnea causadas por P. aeruginosa em usurios
de lentes de contato.

Diagnstico laboratorial
P. aeruginosa cresce na forma de colnias no fermentadoras
de lactose (incolores) em gar MacConkey ou EAM, sendo
oxidase-positiva. Um tpico brilho metlico observado no
crescimento em gar TSI, associado ao pigmento azul-esverdeado em gar nutriente comum e um aroma de fruta, suficiente para realizar um diagnstico presuntivo. O diagnstico confirmado por reaes bioqumicas. A identificao
com objetivos epidemiolgicos realizada pela tipagem do
6
bacterifago ou da piocina.

Tratamento
Uma vez que P. aeruginosa resistente a vrios antibiticos,
o tratamento deve ser orientado conforme a sensibilidade de
cada isolado e monitorado frequentemente; linhagens resistentes podem emergir durante a terapia. O tratamento de
escolha uma penicilina antipseudomonal, por exemplo,
ticarcilina ou piperacilina, com um aminoglicosdeo, por
exemplo, gentamicina ou amicacina. O frmaco de escolha
para infeces causadas por B. cepacia e S. maltophilia o
trimetoprim-sulfametoxazol.

Preveno
A preveno de infeces por P. aeruginosa envolve manuteno da contagem de neutrfilos acima de 500/l, pronta
remoo de cateteres de longa durao, adoo de cuidados
especiais no caso de pele queimada e adoo de outras medidas similares para limitar a infeco em pacientes exibindo
defesas reduzidas.

BACTEROIDES E PREVOTELLA
Doenas
Os membros do gnero Bacteroides correspondem causa mais comum de infeces anaerbias graves, como, por
exemplo, spsis, peritonite e abscessos. Bacteroides fragilis
o patgeno mais frequente; Prevotella melaninogenica tam6

A piocina um tipo de bacteriocina produzida por P. aeruginosa. Diferentes linhagens produzem piocinas variadas, as quais podem servir
para a diferenciao dos organismos.

Microbiologia Mdica e Imunologia

bm um patgeno importante. P. melaninogenica era anteriormente denominada Bacteroides melaninogenicus, sendo


ambas as denominaes ainda encontradas.

Propriedades importantes
Bacteroides e Prevotella so bacilos gram-negativos, anaerbios e no formadores de esporos. Dentre as vrias espcies
de Bacteroides, duas so patgenos de humanos: B. fragilis7 e
Bacteroides corrodens.
Os membros do grupo B. fragilis so os organismos predominantes do clon humano, alcanando aproximadamente 1011/g de fezes, sendo encontrados na vagina de aproximadamente 60% das mulheres. P. melaninogenica e B. corrodens
so encontrados principalmente na cavidade oral.

Patognese e epidemiologia
Uma vez que espcies de Bacteroides e Prevotella so membros da microbiota normal, as infeces so endgenas,
geralmente surgindo a partir de uma ruptura na superfcie mucosa, no sendo transmissveis. Esses organismos
causam uma variedade de infeces, como abscessos locais
no stio de uma ruptura na mucosa, abscessos metastticos decorrentes de disseminao hematognica a rgos
distantes, ou abscessos pulmonares devidos aspirao da
microbiota oral.
Fatores predisponentes, como cirurgia, trauma e doena
crnica, desempenham um importante papel na patognese. Necrose tissular local, suprimento sanguneo deficitrio e
crescimento de anaerbios facultativos no stio contribuem
para as infeces anaerbias. Os anaerbios facultativos,
como E. coli, utilizam o oxignio, promovendo, assim, sua
reduo a um nvel que permite o crescimento dos organismos anaerbios Bacteroides e Prevotella. Como resultado,
diversas infeces anaerbias contm uma microbiota mista
de facultativos e anaerbios. Esse fato tem importantes implicaes na terapia; tanto os anaerbios facultativos como
os anaerbios devem ser tratados.
A cpsula polissacardica de B. fragilis um importante
fator de virulncia. Muitos dos sintomas da spsis por Bacteroides so similares queles da spsis causada por bactrias
apresentando endotoxina, mas o lipopolissacardeo de Bacteroides quimicamente distinto da endotoxina tpica. No
foram detectadas exotoxinas.

Achados clnicos
O grupo de organismos B. fragilis mais frequentemente
associado a infeces intra-abdominais, quer peritonite quer

157

abscessos localizados. Abscessos plvicos, fasciite necrosante


e bacteriemia tambm ocorrem. Abscessos na cavidade oral,
na faringe, no crebro e no pulmo so causados com mais
frequncia por P. melaninogenica, um membro da microbiota oral normal, entretanto B. fragilis encontrado em cerca
de 25% dos abscessos pulmonares. Em geral, B. fragilis causa
doena abaixo do diafragma, enquanto P. melaninogenica
responsvel por doenas acima do diafragma.

Diagnstico laboratorial
As espcies de Bacteroides podem ser isoladas anaerobiamente em placas de gar sangue contendo canamicina e vancomicina para inibir organismos indesejados. So identificadas
por reaes bioqumicas (p. ex., fermentaes de acares)
e pela produo de certos cidos orgnicos (p. ex., cidos
frmico, actico e propinico), que so detectados por cromatografia gasosa. P. melaninogenica origina colnias negras
caractersticas (ver Prancha Colorida 23).

Tratamento
Os membros do grupo B. fragilis so resistentes a penicilinas,
cefalosporinas de primeira gerao e aminoglicosdeos, posicionando-os entre as bactrias anaerbias mais resistentes
a antibiticos. A resistncia penicilina resulta da produo
de -lactamase. O metronidazol corresponde ao frmaco de
escolha, sendo a cefoxitina, a clindamicina e o cloranfenicol
frmacos alternativos. Os aminoglicosdeos so frequentemente combinados para o tratamento de bacilos gram-negativos facultativos em infeces mistas. O frmaco de escolha
para infeces por P. melaninogenica o metronidazol ou a
clindamicina. Linhagens de P. melaninogenica produtoras de
-lactamase foram isoladas de pacientes. A drenagem cirrgica de abscessos geralmente acompanha a terapia antibitica, mas os abscessos pulmonares frequentemente regridem
sem drenagem.

Preveno
A preveno de infeces por Bacteroides e Prevotella centra-se na administrao pr-operatria de uma cefalosporina,
frequentemente cefoxitina, no caso de cirurgia abdominal
ou plvica. No existe vacina.

RESUMO DOS ORGANISMOS


Resumos concisos sobre os organismos descritos neste captulo iniciam-se na pgina 491. Favor consultar esses resumos
para uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


7

B. fragilis dividido em cinco subespcies, das quais a mais importante B. fragilis subsp. fragilis. As outras quatro subespcies so B. fragilis
subsp. distasonis, ovatus, thetaiotamicron e vulgatus. Desse modo, mais
apropriado referir-se a grupo B. fragilis do que simplesmente B. fragilis.

As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem


ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

19

Bacilos Gram-Negativos Relacionados


ao Trato Respiratrio

Existem trs bacilos gram-negativos de importncia mdica


tipicamente associados ao trato respiratrio, Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis e Legionella pneumophila (Tabela
19-1). H. influenzae e B. pertussis so encontrados apenas em
humanos, enquanto L. pneumophila encontrado principalmente em fontes de gua ambientais.

HAEMOPHILUS
Doenas
H. influenzae era a principal causa de meningite em crianas,
porm o uso da vacina conjugada altamente eficaz reduziu
significativamente a incidncia de meningite causada por
esse organismo, o qual ainda uma importante causa de infeces do trato respiratrio superior (otite mdia, sinusite e
epiglotite) e spsis em crianas. Causa tambm pneumonia
em adultos, particularmente naqueles com doena pulmonar obstrutiva crnica. Haemophilus ducreyi, o agente do
cancroide, discutido no Captulo 27.

Propriedades importantes
H. influenzae um bacilo gram-negativo pequeno (cocobacilo) com uma cpsula polissacardica (ver Prancha Colorida
10). um dos trs importantes piognicos capsulados, juntamente com os pneumococos e meningococos. A tipagem
sorolgica baseia-se na antigenicidade do polissacardeo capsular. Dos seis sorotipos, o tipo b causa a maioria das doenas
invasivas severas, como meningite e spsis. A cpsula do tipo
b composta por polirribitol fosfato. Linhagens acapsuladas,
e que, portanto, no podem ser tipadas, podem tambm causar doena, especialmente doenas do trato respiratrio superior, como sinusite e otite mdia, mas geralmente no so invasivas. O crescimento do organismo em meios laboratoriais
requer a adio de dois componentes, heme (fator X) e NAD
(fator V), visando a produo adequada de energia.

Patognese e epidemiologia
H. influenzae infecta somente os humanos; no h reservatrio animal. Penetra no corpo por meio do trato respiratrio superior, resultando em colonizao assintomtica
ou em infeces como otite mdia, sinusite ou pneumonia. O organismo produz uma IgA protease que degrada
a IgA secretria, facilitando assim a adeso mucosa respiratria. Aps estabelecer-se no trato respiratrio superior, o organismo pode atingir a corrente sangunea (bacteriemia) e disseminar-se at as meninges. A meningite
causada principalmente por linhagens capsuladas (95%
das quais possuem cpsula do tipo b), apesar de linhagens
acapsuladas estarem frequentemente envolvidas em otite
mdia, sinusite e pneumonia. A patognese envolve a cpsula antifagocitria e a endotoxina; no h produo de
exotoxina.
A maioria das infeces ocorre em crianas com idades
entre 6 meses e 6 anos, com maior incidncia na faixa etria
de 6 meses a 1 ano. Essa distribuio etria atribuda a um
declnio na quantidade de IgG materna na criana, associado incapacidade de a criana gerar anticorpos suficientes
contra o antgeno polissacardico capsular at atingir a idade
aproximada 2 anos.

Achados clnicos
A meningite causada por H. influenzae no pode ser diferenciada clinicamente daquela causada por outros patgenos bacterianos, por exemplo, pneumococos ou meningococos. A rpida manifestao de febre, cefaleia e rigidez
de nuca, juntamente com sonolncia, tpica. A sinusite
e a otite mdia causam dor na regio afetada, opacificao dos seios infectados, e vermelhido e abaulamento da
membrana timpnica. H. influenzae secundria somente
em relao aos pneumococos como causa dessas duas infeces.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 19-1

159

Bacilos gram-negativos associados ao trato respiratrio

Espcie

Principais doenas

Diagnstico laboratorial

Fatores X e V requeridos
Vacina
Profilaxia para
para o crescimento
disponvel
contatos

H. influenzae

Meningite1; otite mdia, sinusite, pneumonia, epiglotite

Cultura; polissacardeo capsular no soro ou liquor

Rifampina

B. pertussis

Coqueluche (pertussis)

Anticorpo fluorescente em
secrees; cultura

Eritromicina

L. pneumophila

Pneumonia

Sorologia; antgeno urinrio;


cultura

Nenhuma

1
Em pases onde a vacina conjugada de Haemophilus influenzae b foi administrada, a vacina reduziu significativamente a incidncia de meningite causada por este
organismo.

Outras infeces graves causadas por esse organismo incluem artrite sptica, celulite e spsis, esta ltima ocorrendo
especialmente em pacientes esplenectomizados. A epiglotite, que pode obstruir a via area, raramente ocorre. Essa
doena infantil de risco vida causada quase que exclusivamente por H. influenzae. A pneumonia em adultos mais
idosos, especialmente aqueles apresentando doena respiratria crnica, pode ser causada por linhagens no tipveis de
H. influenzae.

Diagnstico laboratorial
O diagnstico laboratorial depende do isolamento do organismo em gar sangue aquecido (chocolate) enriquecido
com dois fatores de crescimento necessrios respirao
bacteriana, ou seja, fator X (um composto heme) e fator V
(NAD). O sangue utilizado no gar chocolate aquecido a
fim de inativar inibidores inespecficos do crescimento de H.
influenzae.
Um organismo capaz de crescer apenas na presena de
ambos os fatores de crescimento presumivelmente identificado como H. influenzae; outras espcies de Haemophilus, como Haemophilus parainfluenzae, no requerem ambos
os fatores. A identificao definitiva pode ser realizada por
meio de testes bioqumicos ou pela reao de intumescimento capsular (Quellung). Outras formas de identificao de
linhagens acapsuladas incluem a colorao do organismo
com anticorpo fluorescente e testes de contraimunoeletroforese ou aglutinao do ltex, que detectam o polissacardeo
capsular.

Tratamento
O tratamento de escolha para a meningite e outras infeces
sistmicas graves causadas por H. influenzae a ceftriaxona.
De 20% a 30% dos isolados de H. influenzae do tipo b produzem uma -lactamase que degrada -lactmicos sensveis
penicilinase, como a ampicilina, mas no a ceftriaxona.
importante instituir prontamente o tratamento antibitico, uma vez que a incidncia de sequelas neurolgicas, por
exemplo, empiema subdural, alta. A meningite por H. influenzae no tratada exibe taxa de mortalidade de aproxima-

damente 90%. As infeces do trato respiratrio superior por


H. influenzae, como otite mdia e sinusite, so tratadas com
amoxicilina-clavulanato ou trimetoprim-sulfametoxazol.

Preveno
A vacina contm o polissacardeo capsular de H. influenzae do tipo b conjugado ao toxoide diftrico ou a outra
protena carreadora. Dependendo da protena carreadora,
a vacina administrada entre as idades de 2 e 15 meses.
Essa vacina significativamente mais eficaz em crianas
pequenas que a vacina no conjugada e reduziu a incidncia de meningite causada por esse organismo em aproximadamente 90% das crianas imunizadas. A meningite
em contatos prximos do paciente pode ser prevenida com
rifampina. A rifampina utilizada por ser secretada na saliva em maior extenso que a ampicilina. A rifampina reduz o porte respiratrio do organismo, reduzindo, assim,
a transmisso.

BORDETELLA
Doena
B. pertussis causa coqueluche (pertussis).

Propriedades importantes
B. pertussis um bacilo gram-negativo pequeno, cocobacilar
e capsulado.

Patognese e epidemiologia
B. pertussis, um patgeno apenas de humanos, transmitido por gotculas disseminadas pelo ar, produzidas durante episdios severos de tosse. Os organismos aderem-se ao
epitlio ciliado do trato respiratrio superior, contudo no
invadem o tecido subjacente. A reduo da atividade ciliar,
seguida da morte das clulas epiteliais ciliadas, so aspectos
importantes da patognese.
A coqueluche uma doena altamente contagiosa que
ocorre principalmente em bebs e crianas pequenas, e exibe
distribuio mundial. Ocorre raramente nos Estados Unidos
em decorrncia do amplo uso da vacina. No entanto, um

160

Warren Levinson

aumento no nmero de casos durante os anos 2000-2003


levou recomendao da administrao de uma imunizao
de reforo adicional (ver Preveno).
Vrios fatores desempenham papel na patognese:
(1) A adeso do organismo aos clios das clulas epiteliais mediada por uma protena presente nos pili, denominada hemaglutinina filamentosa. Anticorpos contra a hemaglutinina filamentosa inibem a adeso e protegem contra a
doena.
(2) A toxina pertussis estimula a adenilato ciclase ao
catalisar a adio de adenosina difosfato ribose, um processo
denominado ADP-ribosilao, subunidade inibitria do
complexo protena G (protena Gi). Isto resulta em estimulao prolongada da adenilato ciclase e uma consequente
elevao de adenosina monofosfato (AMP) cclico e da atividade da protena quinase dependente de AMP cclico. A
toxina tambm possui um domnio que medeia sua ligao
a receptores da superfcie das clulas epiteliais do trato respiratrio.
A toxina pertussis tambm causa uma acentuada linfocitose no sangue dos pacientes acometidos por coqueluche.
A toxina inibe a transduo de sinal pelos receptores de quimiocina, resultando na incapacidade de os linfcitos penetrarem no tecido linfoide, como bao e linfonodos. Uma vez
que os linfcitos no penetram no tecido linfoide, h um
aumento em seu nmero no sangue (ver a discusso sobre
quimiocinas no Captulo 58). A inibio da transduo de
sinal pelos receptores de quimiocinas tambm causada pela
ADP-ribosilao da protena Gi.
(3) Os organismos tambm sintetizam e exportam adenilato ciclase. Essa enzima, quando captada por clulas fagocitrias (p. ex., neutrfilos), pode inibir sua atividade bactericida. Mutantes bacterianos desprovidos de atividade de
ciclase so avirulentos.
(4) A citotoxina traqueal um fragmento do peptideoglicano bacteriano, que danifica as clulas ciliadas do trato
respiratrio. A citotoxina traqueal aparentemente atua em
conjunto com a endotoxina, induzindo xido ntrico, que
mata as clulas epiteliais ciliadas.

O quadro clssico da coqueluche descrito acima ocorre


principalmente em crianas pequenas. Em adultos, a infeco por B. pertussis manifesta-se frequentemente por tosse
paroxstica de gravidade varivel, perdurando por semanas.
Com frequncia, o grito caracterstico ausente, o que dificulta o reconhecimento da tosse como sendo causada por
esse organismo. Em uma conduta clnica correta, adultos
apresentando tosse por vrias semanas (frequentemente referida como tosse de 100 dias) devem ser avaliados quanto
presena de infeco por B. pertussis.

Achados clnicos

Preveno

Coqueluche uma traqueobronquite aguda que se inicia


com sintomas brandos do trato respiratrio superior, seguidos por severa tosse paroxstica, que perdura de 1 a 4 semanas. O padro paroxstico caracteriza-se por crises de tosse
espasmdica, acompanhadas pela produo de quantidades
copiosas de muco, terminando com uma inspirao em grito, medida que o ar passa pela glote estreitada. Apesar da
gravidade dos sintomas, o organismo restringe-se ao trato
respiratrio e as hemoculturas so negativas. Uma leucocitose acentuada observada, com at 70% de leuccitos.
Embora anxia do sistema nervoso central e exausto possam ocorrer como resultado da tosse severa, o bito deve-se
principalmente pneumonia.

Diagnstico laboratorial
O organismo pode ser isolado a partir de swabs nasofarngeos coletados durante o estgio paroxstico. O meio de
1
Bordet-Gengou, utilizado com esse propsito, contm porcentagem elevada de sangue (20-30%) a fim de inativar os
inibidores presentes no gar.
A identificao do organismo isolado pode ser realizada
por aglutinao com o antissoro especfico ou por colorao
com anticorpo fluorescente. Contudo, o organismo cresce
de forma muito lenta em cultura, de modo que a colorao
direta com anticorpo fluorescente dos espcimes nasofarngeos frequentemente utilizada para o diagnstico. Testes
baseados na reao de polimerizao em cadeia so altamente especficos e sensveis, devendo ser empregados quando
disponveis.
O isolamento do organismo em pacientes apresentando
tosse prolongada frequentemente difcil. Testes sorolgicos,
que detectam a presena do anticorpo no soro do paciente,
podem ser utilizados para o seu diagnstico.

Tratamento
A eritromicina reduz o nmero de organismos na garganta e
diminui o risco de complicaes secundrias, mas tem pouca
influncia no curso da doena, uma vez que as toxinas j
causaram danos mucosa respiratria. Cuidados de apoio,
como, por exemplo, terapia oxignica e suco do muco durante o estgio paroxstico, so importantes, especialmente
em bebs.

Existem duas vacinas: uma vacina acelular contendo protenas purificadas derivadas do organismo e uma vacina morta
contendo B. pertussis inativados. A vacina acelular, consistindo em cinco antgenos purificados do organismo, atualmente encontra-se em uso nos Estados Unidos. O principal
imungeno dessa vacina a toxina pertussis inativada (toxoide pertussis). O toxoide presente na vacina consiste na
toxina pertussis inativada geneticamente pela introduo de
duas modificaes de aminocidos, eliminando sua atividade
de ADP-ribosilao, porm mantendo sua antigenicidade.
1

Os cientistas franceses pioneiros no isolamento do organismo em


1906.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Essa a primeira vacina a conter um toxoide inativado geneticamente. Outros antgenos pertussis presentes na vacina
so hemaglutinina filamentosa, pertactina e fmbrias do tipo
2 e 3. A vacina acelular acarreta menos efeitos colaterais do
que a vacina morta.
A vacina contra a coqueluche geralmente administrada
em combinao com os toxoides diftrico e tetnico (DTaP)
em trs doses, a partir dos 2 meses de idade. Recomenda-se uma dose de reforo aos 12-15 meses de idade e outra
por ocasio do ingresso da criana na escola. Devido ocorrncia de surtos durante os anos 2000-2003, especialmente
entre adolescentes, recomenda-se uma dose de reforo queles com idade entre 10 e 18 anos. Essa vacina, denominada
Boostrix, tambm contm os toxoides diftrico e tetnico.
Uma segunda vacina, denominada Adacel, tambm contm
os toxoides diftrico e tetnico, sendo aprovada para uso no
somente em adolescentes, mas tambm em adultos com idade at 64 anos.
A vacina morta no mais recomendada nos Estados
Unidos devido a suspeitas de causar vrios efeitos colaterais,
incluindo encefalopatia ps-vacinal em uma taxa de aproximadamente um caso por milho de doses administradas. A
vacina morta utilizada em vrios outros pases.
A eritromicina til na preveno da doena em indivduos no imunizados e expostos. Tambm deve ser administrada em crianas imunizadas, com idade abaixo de 4 anos,
que foram expostas, uma vez que a imunidade induzida pela
vacina no confere proteo total.

161

L. pneumophila responsvel por aproximadamente


90% das pneumonias atribudas a legionelas. Existem cerca de 30 outras espcies de Legionella que causam pneumonia; no entanto, a maioria dos demais 10% de casos
causada por duas espcies, Legionella micdadei e Legionella
bozemanii.

Patognese e epidemiologia

LEGIONELLA

As legionelas esto associadas principalmente a fontes ambientais de gua, como aparelhos de ar condicionado e
torres de resfriamento de gua. Surtos de pneumonia em
hospitais foram atribudos presena do organismo em torneiras, pias e chuveiros. A porta de entrada o trato respiratrio, e as alteraes patolgicas ocorrem principalmente
no pulmo. Entretanto, em casos severos, ocorre bacteriemia
acompanhada por danos do endotlio vascular em mltiplos
rgos, especialmente crebro e rins. O principal fator de
virulncia do organismo o lipopolissacardeo (endotoxina).
No so produzidas exotoxinas.
O candidato tpico para a doena dos legionrios seria
um homem idoso, fumante e consumidor de quantidades
substanciais de lcool. Pacientes com AIDS, cncer, transplantados (especialmente transplantes renais) ou pacientes
submetidos a tratamento com corticosteroides so predispostos pneumonia por Legionella, indicando que a imunidade mediada por clulas corresponde ao mecanismo de
defesa mais importante. Apesar da transmisso do organismo
pelo ar, a disseminao interpessoal no ocorre, conforme
demonstrado pela no ocorrncia de casos secundrios em
contatos prximos dos pacientes.

Doena

Achados clnicos

L. pneumophila (e outras legionelas) causa pneumonia em


pacientes imunocomprometidos, tanto na comunidade
quanto em hospitais. O gnero recebeu a denominao devido ao famoso surto de pneumonia entre os participantes
da conveno da Legio Americana na Filadlfia em 1976
(doena dos legionrios).

O quadro clnico pode variar desde enfermidade branda similar gripe at uma pneumonia severa, acompanhada de
confuso mental, diarreia no sanguinolenta, proteinria e
hematria microscpica. Embora a tosse seja um sintoma
proeminente, o escarro frequentemente reduzido e no
purulento. A hiponatremia (sdio srico 130 mEq/l)
um importante achado laboratorial, observado com maior
frequncia em pneumonias causadas por Legionella do que
naquelas causadas por outras bactrias. A maioria dos casos
regride espontaneamente em 7-10 dias, mas, em idosos ou
pacientes imunocomprometidos, a infeco pode ser fatal.
2
A legionelose uma pneumonia atpica e deve ser diferenciada de outras pneumonias similares, como pneumonia por Mycoplasma, pneumonia viral, psitacose e febre Q.
A febre Pontiac uma forma branda, similar gripe, de
infeco por Legionella, que no resulta em pneumonia. A
denominao Pontiac derivada da cidade de Michigan,
que foi stio de um surto em 1968.

Propriedades importantes
As legionelas so bacilos gram-negativos que se coram fracamente pela colorao de Gram padro. Possuem, no entanto, uma parede celular do tipo gram-negativa e um maior
tempo do contracorante safranina aumenta a visibilidade.
As legionelas presentes em sees de bipsia pulmonar no
so coradas pelo mtodo padro de hematoxilina e eosina
(HeE); assim, mtodos especiais, como a colorao de Dieterle de impregnao pela prata, so utilizados para visualizar
os organismos.
Durante o surto de 1976, as primeiras tentativas de cultivo dos organismos em meios de cultura comuns falharam,
isso porque o organismo requer uma alta concentrao de
ferro e cistena. Os meios de cultura suplementados com estes nutrientes propiciam o crescimento.

Uma pneumonia atpica quando seu agente etiolgico no pode ser


isolado em meios laboratoriais comuns, ou quando seu quadro clnico
no se assemelha quele da pneumonia pneumocccica tpica.

162

Warren Levinson

Diagnstico laboratorial
Coloraes de Gram de escarro revelam diversos neutrfilos,
porm com ausncia de bactrias. O organismo no cresce
em meios comuns em uma cultura de escarro ou sangue,
porm crescer em gar carvo-levedura, um meio especial,
suplementado com ferro e cistena. O diagnstico geralmente depende da observao de um aumento significativo no
ttulo de anticorpos no soro da fase convalescente por meio
do ensaio de imunofluorescncia indireta. A deteco de antgenos de L. pneumophila na urina uma forma rpida de
realizar-se o diagnstico. Havendo disponibilidade de tecido,
possvel demonstrar a presena de antgenos de Legionella
em tecido pulmonar infectado utilizando-se a colorao com
anticorpo fluorescente. O ttulo de aglutinao a frio no se
eleva na pneumonia por Legionella, ao contrrio da pneumonia por Mycoplasma.

contra L. pneumophila, mas tambm contra Mycoplasma


pneumoniae e Streptococcus pneumoniae. O organismo frequentemente produz -lactamase, de modo que as penicilinas e as cefalosporinas so menos eficazes.

Preveno
A preveno envolve a reduo do consumo de cigarros e
lcool, eliminao de aerossis oriundos de fontes de gua e
reduo da incidncia de Legionella nos suprimentos de gua
em hospitais por meio de temperaturas elevadas e hiperclorao. No h vacina.

RESUMO DOS ORGANISMOS


Breves resumos sobre os organismos descritos neste captulo
iniciam-se na pgina 496. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial.

Tratamento

QUESTES PARA ESTUDO

Azitromicina ou eritromicina (com ou sem rifampina) correspondem ao tratamento de escolha. Certas fluoroquinolonas, como levofloxacina e trovafloxacina, so tambm frmacos de escolha. Esses frmacos so efetivos no somente

As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem


ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

Bacilos Gram-Negativos Associados a Fontes


Animais (Organismos Zoonticos)

20

As zoonoses so doenas causadas por organismos adquiridos a partir de animais. Existem zoonoses bacterianas, virais,
fngicas e parasitrias. Alguns organismos zoonticos so
adquiridos diretamente do reservatrio animal, enquanto
outros so transmitidos por vetores, como mosquitos, pulgas
ou carrapatos.
H quatro bacilos gram-negativos de importncia mdica associados a importantes reservatrios animais: espcies
de Brucella, Francisella tularensis, Yersinia pestis e Pasteurella
multocida (Tabela 20-1).

quando os polissacardeos do antgeno O so perdidos pela


poro externa da endotoxina, o organismo perde sua virulncia. No h produo de exotoxinas.
Um queijo importado, produzido a partir de leite de cabra no pasteurizado no Mxico ou na regio do Mediterrneo, foi uma fonte de infeco por B. melitensis nos Estados
Unidos. A doena ocorre em nvel mundial, sendo, contudo,
rara nos Estados Unidos, uma vez que a pasteurizao do
leite mata o organismo.

BRUCELLA

Aps um perodo de incubao de 1-3 semanas, ocorrem


sintomas inespecficos, como febre, calafrios, fadiga, mal-estar geral, anorexia e perda de peso. A manifestao pode
ser aguda ou gradativa. O padro de febre ondulante (elevao e reduo), que d nome doena, ocorre em uma minoria de pacientes. Linfonodos, fgado e bao aumentados
so frequentemente observados. A pancitopenia ocorre. As
infeces por B. melitensis tendem a ser mais severas e prolongadas, enquanto aquelas causadas por B. abortus so autolimitantes. A osteomielite a complicao mais frequente,
e a disseminao secundria interpessoal rara.

Doena
As espcies de Brucella causam a brucelose (febre ondulante).

Propriedades importantes
As brucelas so bacilos gram-negativos acapsulados. H trs
importantes patgenos de humanos e seus reservatrios
animais so Brucella melitensis (caprinos e ovinos), Brucella
abortus (gado bovino) e Brucella suis (sunos).

Patognese e epidemiologia
Os organismos penetram no corpo pela ingesto de produtos lcteos contaminados ou pela epiderme devido ao
contato direto em ambientes de trabalho, como um abatedouro. Localizam-se no sistema reticuloendotelial, isto ,
linfonodos, fgado, bao e medula ssea. Vrios organismos
so mortos por macrfagos, porm alguns sobrevivem no interior dessas clulas, onde so protegidos dos anticorpos. A
resposta do hospedeiro de natureza granulomatosa, com
linfcitos e clulas epitelioides gigantes, podendo progredir
para a formao de abscessos focais e caseificao. O mecanismo de patognese desses organismos no est bem definido, exceto quanto ao envolvimento da endotoxina; isto ,

Achados clnicos

Diagnstico laboratorial
A recuperao do organismo requer o uso de meios de cultura enriquecidos e incubao em atmosfera com 10% de CO2.
O organismo pode ser presumivelmente identificado com o
uso do teste de aglutinao em lmina com antissoro contra Brucella, sendo a espcie identificada por meio de testes
bioqumicos. Quando organismos no so isolados, a anlise
de uma amostra de soro do paciente visando a deteco de
um aumento no ttulo de anticorpos contra Brucella pode ser
utilizada para realizar o diagnstico. Na ausncia de um espcime de soro da fase aguda, um ttulo de pelo menos 1:160
na amostra de soro da fase convalescente diagnstico.

164

Warren Levinson

Tabela 20-1

Bacilos gram-negativos associados a fontes animais

Espcie

Doena

Fonte da infeco em
humanos

Mecanismo de transmisso do animal


para o humano

Diagnstico

Espcies de Brucella

Brucelose

Sunos, gado bovino, caprinos, Laticnios; contato com tecidos animais


ovinos

Sorologia ou cultura

Francisella tularensis

Tularemia

Coelhos, veados, carrapatos

Contato com tecidos animais; carrapatos

Sorologia

Yersinia pestis

Peste

Roedores

Picada de pulga

Imunofluorescncia
ou cultura

Pasteurella multocida

Celulite

Gatos, ces

Mordedura por gato ou co

Cultura do ferimento

Francisella tularensis causa tularemia.

quncia ao serem picados pelo vetor, ou pelo contato da pele


com o animal durante a remoo do couro. Em casos raros,
o organismo ingerido na carne infectada, causando tularemia gastrintestinal, ou inalado, causando pneumonia. No
ocorre disseminao interpessoal. Nos Estados Unidos, o
principal tipo de tularemia corresponde tularemia transmitida por carrapato a partir de um coelho reservatrio.
O organismo penetra atravs da pele, formando, na
maioria dos casos, uma lcera no stio de entrada. Em seguida, localiza-se nas clulas do sistema reticuloendotelial,
originando granulomas. Necrose caseosa e abscessos tambm
podem ocorrer. Os sintomas so causados principalmente
pela endotoxina. No foram identificadas exotoxinas.

Propriedades Importantes

Achados clnicos

F. tularensis um bacilo gram-negativo, pequeno e pleomrfico. Ele apresenta um nico tipo sorolgico. Existem
dois biotipos, A e B, diferenciados principalmente por sua
virulncia e epidemiologia. O tipo A mais virulento, sendo
encontrado principalmente nos Estados Unidos, enquanto
o tipo B menos virulento e encontrado principalmente na
Europa.

A doena apresenta-se de formas variadas, desde a manifestao sbita de uma sndrome similar gripe at uma manifestao prolongada, com febre baixa e adenopatia. Aproximadamente 75% dos casos so do tipo ulceroglandular,
em que o stio de entrada sofre ulcerao e os linfonodos locais apresentam-se intumescidos e dolorosos. Outras formas
menos frequentes de tularemia incluem a forma glandular,
oculoglandular, tifoide, gastrintestinal e pulmonar. A doena
geralmente confere imunidade permanente.

Tratamento
O tratamento de escolha tetraciclina e rifampina. No h
resistncia significativa a esses frmacos.

Preveno
A preveno da brucelose envolve a pasteurizao do leite,
a imunizao de animais e o abate dos animais infectados.
No h vacina para humanos.

FRANCISELLA
Doena

Patognese e epidemiologia
F. tularensis notvel devido ampla variedade de animais
que infecta e a amplitude de sua distribuio nos Estados
Unidos. Esse organismo enzotico (endmico em animais)
em todos os estados americanos, contudo a maioria dos casos em humanos ocorre na rea rural de Arkansas e Missouri.
O organismo foi isolado de mais de 100 espcies diferentes
de animais silvestres, dos quais os mais importantes so coelhos, veados e uma variedade de roedores. As bactrias so
transmitidas entre esses animais por vetores, como carrapatos, caros e piolhos, especialmente carrapatos Dermacentor
que se alimentam do sangue de coelhos silvestres. O carrapato mantm a cadeia de transmisso ao transmitir as bactrias
a sua descendncia pela via transovariana. Nesse processo,
as bactrias so transmitidas por meio dos estgios de ovo,
larva e ninfa at os carrapatos adultos, capazes de transmitir
a infeco.
Os humanos so hospedeiros acidentais, considerados
becos sem sada, que adquirem a infeco com mais fre-

Diagnstico laboratorial
Raramente so realizadas tentativas de cultivo do organismo
em laboratrio, devido ao elevado risco de infeco dos profissionais laboratoriais por inalao e rara disponibilidade
do meio de cultura especial com cistena requerido para o
crescimento. O mtodo diagnstico empregado com maior
frequncia o teste de aglutinao empregando amostras de
soro da fase aguda e convalescente. A colorao com anticorpo fluorescente do tecido infectado pode ser utilizada quando disponvel.

Tratamento
A estreptomicina o frmaco de escolha. No h resistncia
significativa a antibiticos.

Preveno
A preveno envolve evitar tanto ser picado por carrapatos
quanto a manipulao de animais silvestres. H uma vaci-

Microbiologia Mdica e Imunologia

na bacteriana viva, atenuada, administrada apenas em indivduos cuja ocupao os coloca em contato prximo com
animais silvestres, como caadores. A vacina experimental,
no sendo comercializada, mas pode ser obtida no US Army
Medical Research Command (Comando de Pesquisa Mdica
do Exrcito de US), Fort Detrick, em Maryland. Essa vacina
e a vacina com o bacilo de Calmette-Gurin (BCG) contra
tuberculose so as duas nicas vacinas bacterianas vivas utilizadas em humanos.

YERSINIA
Doena
Yersinia pestis o agente da peste, tambm conhecida como
peste negra, o flagelo da Idade Mdia. tambm uma doena
contempornea, ocorrendo no oeste dos Estados Unidos, assim como em vrios outros pases do mundo. Duas espcies
de menor importncia, quais sejam, Yersinia enterocolitica e
Yersinia pseudotuberculosis, so descritas no Captulo 27.

Propriedades importantes
Y. pestis um bacilo gram-negativo pequeno que exibe colorao bipolar, isto , assemelha-se a um alfinete de segurana, com uma rea central clara. Organismos recm-isolados
possuem uma cpsula composta por um complexo polissacardeo-protena. A cpsula pode ser perdida aps repiques no
laboratrio, sendo a perda da cpsula acompanhada da perda
de virulncia. uma das bactrias mais virulentas conhecidas, exibindo uma DI50 extremamente baixa; ou seja, 1-10
organismos so capazes de causar a doena.

Patognese e epidemiologia
O bacilo da peste foi endmico em roedores silvestres da
Europa e da sia por milhares de anos, mas foi introduzido na Amrica do Norte por volta de 1900, provavelmente
carreado por um rato trazido por navio at um porto da Califrnia. Atualmente, endmico em roedores silvestres do
oeste dos Estados Unidos, embora 99% dos casos de peste
ocorram no sudeste da sia.
O ciclo enzotico (silvestre) consiste na transmisso entre roedores silvestres por meio das pulgas. Nos Estados
Unidos, os ces selvagens so o principal reservatrio. Os
roedores so relativamente resistentes doena; a maioria
assintomtica. Os humanos so hospedeiros acidentais e, nos
Estados Unidos, os casos de peste ocorrem como resultado
da picada por uma pulga que faa parte do ciclo silvestre.
O ciclo urbano, que no ocorre nos Estados Unidos,
consiste na transmisso das bactrias entre ratos urbanos,
tendo como vetor a pulga de rato. Esse ciclo predomina em
situaes de sanitizao inadequada, por exemplo, em perodos de guerra, quando os ratos proliferam e estabelecem
contato com as pulgas do ciclo silvestre.
Os eventos que ocorrem no interior da pulga so fascinantes e tambm essenciais. A pulga ingere a bactria ao

165

sugar o sangue de um roedor bacterimico. O sangue coagula-se no estmago da pulga como resultado da ao da
enzima coagulase, sintetizada pelas bactrias. As bactrias
so aprisionadas pela fibrina e proliferam, atingindo grandes nmeros. A massa de organismos e fibrina bloqueiam o
proventrculo do trato intestinal da pulga, e, durante picada
seguinte, a pulga regurgita os organismos no outro animal.
Uma vez que o proventrculo encontra-se bloqueado, a pulga no consegue se nutrir, torna-se mais faminta, perde sua
seletividade pelos roedores hospedeiros naturais, passando a
picar mais prontamente humanos.
Os organismos inoculados durante a picada disseminam-se para os linfonodos locais, que se tornam intumescidos e sensveis. Esses linfonodos intumescidos so os
bubes, que conferiram a denominao peste bubnica
doena. Os organismos podem atingir altas concentraes
no sangue (bacteremia) e disseminam-se, originando abscessos em vrios rgos. Os sintomas relacionados endotoxina, incluindo coagulao intravascular disseminada e hemorragias cutneas, provavelmente deram origem ao termo
peste negra.
Alm dos ciclos de transmisso silvestre e urbano, pode
ocorrer a transmisso do organismo por gotculas respiratrias derivadas de pacientes com peste pneumnica.
O organismo apresenta vrios fatores que contribuem
para sua virulncia: (1) o antgeno capsular do envelope, denominado F-1, que protege contra a fagocitose, (2) endotoxina, (3) uma exotoxina, e duas protenas conhecidas por (4)
antgeno V e (5) antgeno W. Os antgenos V e W permitem
que o organismo sobreviva e cresa intracelularmente, porm
seu mecanismo de ao desconhecido. A ao da exotoxina
desconhecida.
Outros fatores que contribuem para a extraordinria
patogenicidade de Y. pestis so um grupo de fatores de virulncia, coletivamente denominados Yops (do ingls, Yersina
outer proteins, protenas externas de Yersinia). Essas protenas so injetadas na clula humana por meio de sistemas
de secreo do tipo III e inibem a fagocitose e a produo
de citocinas pelos macrfagos e neutrfilos. Por exemplo,
uma das protenas Yop (YopJ) uma protease que cliva duas
protenas de vias de transduo de sinal requeridas para a
induo da sntese do fator de necrose tumoral. Isso inibe a
ativao de nossas defesas e contribui para a capacidade do
organismo replicar-se rapidamente no interior do indivduo
infectado.

Achados clnicos
A peste bubnica, que a forma mais frequente, manifesta-se
por dor e intumescimento dos linfonodos localizados prximos ao stio da picada da pulga e sintomas sistmicos, como
febre alta, mialgia e prostrao. Os linfonodos afetados aumentam e tornam-se bastante sensveis. Esses bubes so um
achado inicial caracterstico. Choque sptico e pneumonia
so os principais eventos subsequentes de risco vida. A pes-

166

Warren Levinson

te pneumnica pode ser decorrente da inalao de aerossis


ou a partir de mbolos spticos que atingem os pulmes.
A peste bubnica no tratada fatal em aproximadamente
metade dos casos, ao passo que a peste pneumnica quando
no tratada invariavelmente fatal.

Diagnstico laboratorial
O esfregao e a cultura de sangue ou pus oriundos do bubo
consistem no melhor procedimento diagnstico. Cuidados
extremos devem ser adotados pelo mdico durante a aspirao do pus, assim como pelos profissionais do laboratrio
durante o cultivo, a fim de no criar aerossis capazes de
transmitir a infeco. A colorao de Giemsa ou Wayson
revela a tpica aparncia de alfinete de segurana do organismo, de forma mais eficiente que a colorao de Gram. A
colorao com anticorpo fluorescente pode ser utilizada para
identificar o organismo em tecidos. Uma elevao no ttulo
de anticorpos contra o antgeno do envoltrio pode ser til
retrospectivamente.

Tratamento
O tratamento de escolha consiste em uma combinao de
estreptomicina e tetraciclina, embora a estreptomicina possa
ser administrada de forma isolada. No h resistncia significativa a antibiticos. Diante da rpida progresso da doena,
o tratamento deve ser iniciado antes dos resultados da cultura bacteriolgica. Geralmente, a inciso e drenagem dos
bubes no so necessrias.

Preveno
A preveno da peste envolve o controle da disseminao
de ratos em reas urbanas, a preveno da entrada de ratos
no pas por navio ou avio, bem como a preveno de picadas por pulgas e do contato com roedores silvestres mortos.
Um paciente acometido por peste deve ser mantido em isolamento rigoroso (quarentena) por 72 horas aps o incio
da terapia antibitica. Apenas os contatos prximos devem
receber tetraciclina profiltica, embora todos os contatos devam ser monitorados quanto ao surgimento de febre. Ainda,
deve ser obrigatria a notificao, s autoridades de sade
pblica, da ocorrncia de um caso de peste.
Uma vacina consistindo em organismos mortos por
formalina confere proteo parcial contra a peste bubnica,
mas no contra a peste pneumnica. Essa vacina foi utilizada pelas Foras Armadas durante a guerra do Vietn, mas
no recomendada para turistas que viajam para o sudeste
asitico.

PASTEURELLA
Doena
Pasteurella multocida causa infeces de ferimentos associadas a mordeduras por gatos e ces.

Propriedades importantes
P. multocida um bacilo gram-negativo curto e capsulado,
que exibe colorao bipolar.

Patognese e epidemiologia
O organismo membro da microbiota normal da cavidade
oral de diversos animais, particularmente gatos e ces domsticos, sendo transmitido pela mordedura. Cerca de 25% das
mordeduras por animais so infectadas pelo organismo, com
as suturas atuando como um fator predisponente infeco.
A maioria das infeces por mordedura polimicrobiana, havendo a presena de uma variedade de organismos anaerbios
facultativos e anaerbios, alm de P. multocida. A patognese
no totalmente conhecida, exceto quanto ao fato de a cpsula ser um fator de virulncia e a endotoxina encontrar-se na
parede celular. No so produzidas exotoxinas.

Achados clnicos
Uma celulite de disseminao rpida no stio de uma mordedura por animal indicativa de infeco por P. multocida.
O perodo de incubao curto, geralmente inferior a 24
horas. A osteomielite pode ser uma complicao especialmente em casos de mordeduras por gatos, uma vez que os
dentes proeminentes e afiados dos gatos podem inocular o
organismo sob o peristeo.

Diagnstico laboratorial
O diagnstico realizado com base na observao do organismo em cultura de uma amostra coletada do stio do
ferimento.

Tratamento
A penicilina G o tratamento de escolha. No h significativa resistncia a antibiticos.

Preveno
Indivduos que sofreram mordedura por gato devem receber ampicilina a fim de prevenir a infeco por P. multocida.
As mordeduras por animais, especialmente mordeduras por
gato, no devem ser suturadas.

RESUMO DOS ORGANISMOS


Resumos sucintos sobre os organismos descritos neste captulo iniciam-se na pgina 497. Favor consultar esses resumos
para uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

21

Micobactrias

As micobactrias so bacilos (bastonetes) aerbios acidorresistentes (ver Prancha Colorida 11). Esses organismos
no so gram-positivos, nem gram-negativos, isto , so fracamente corados pelos corantes utilizados na colorao de
Gram. As micobactrias so, virtualmente, as nicas bactrias acidorresistentes. (Com a exceo de Nocardia asteroides,
a principal causa de nocardiose, que tambm acidorresistente.) O termo acidorresistente refere-se capacidade de
um organismo reter o corante carbolfucsina, apesar do tratamento subsequente com uma mistura etanol-cido clordrico. O elevado teor lipdico (aproximadamente 60%) de sua
parede celular torna as micobactrias acidorresistentes.
Os principais patgenos so Mycobacterium tuberculosis,
a causa da tuberculose, e Mycobacterium leprae, o agente da
hansenase. Micobactrias atpicas, como o complexo Mycobacterium avium-intracellulare e Mycobacterium kansasii, podem causar doena similar tuberculose, porm so patgenos menos frequentes. Micobactrias de crescimento rpido,
como Mycobacterium chelonei, causam doena em pacientes
imunocomprometidos de forma ocasional ou em indivduos
que receberam dispositivos prostticos implantveis (Tabela
21-1). As caractersticas clnicas de trs importantes micobactrias so descritas na Tabela 21-2.

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS
Doena
Este organismo causa a tuberculose. Em nvel mundial, M.
tuberculosis causa mais mortes do que qualquer outro agente microbiano. Aproximadamente um tero da populao
mundial encontra-se infectada por esse organismo. Anualmente, estima-se que 3 milhes de pessoas morrem devido
tuberculose, com a ocorrncia de 8 milhes de novos casos
a cada ano.

Propriedades importantes
M. tuberculosis cresce lentamente (i.e., seu tempo de gerao corresponde a 18 horas, contrariamente maioria das
bactrias, que so capazes de duplicar seu nmero em 1 hora
ou menos). Pelo fato de o crescimento ser to lento, as culturas de espcimes clnicos devem ser mantidas por 6-8 semanas antes de serem consideradas negativas. M. tuberculosis
pode ser cultivado em meios bacteriolgicos, ao contrrio de
M. leprae. Os meios utilizados para seu crescimento (p. ex.,
meio de Lwenstein-Jensen) contm nutrientes complexos
(p.ex., gema do ovo) e corantes (p. ex., verde malaquita).
Os corantes inibem a microbiota normal indesejada presente
em amostras de escarro.
M. tuberculosis um organismo aerbio obrigatrio,
o que explica sua preferncia em causar doenas em tecidos
altamente oxigenados como o lobo superior do pulmo e
rins. Sua parede celular contm vrios lipdeos complexos:
(1) cidos graxos de cadeia longa (C78-C90), denominados
cidos miclicos, que contribuem para a acidorresistncia
do organismo; (2) cera D, um dos componentes ativos do
adjuvante de Freund, empregado para intensificar a resposta imune contra vrios antgenos em animais experimentais; e (3) fosfatdeos, que desempenham papel na necrose
caseosa.
O fator corda (dimicolato de trealose) est correlacionado virulncia do organismo. Linhagens virulentas crescem em um padro caracterstico, similar a uma corda com
aspecto de serpentina, no observado em linhagens no
virulentas. O organismo tambm contm diversas protenas que, quando combinadas com as ceras, promovem uma
hipersensibilidade tardia. Essas protenas so os antgenos
utilizados no teste cutneo de PPD (do ingls, purified
protein derivative, derivado proteico purificado) (tambm
conhecido como teste cutneo de tuberculina). Um lipdeo

168

Warren Levinson

Tabela 21-1

Micobactrias de importncia mdica


Crescimento em meios
bacteriolgicos

Espcie

Temperatura preferencial
in vivo (C)

Fonte ou mecanismo de
transmisso

M. tuberculosis

Lento (semanas)

37

Gotculas respiratrias

M. bovis

Lento (semanas)

37

Leite de animais infectados

M. leprae

Ausente

32

Contato prximo prolongado

Micobactrias atpicas
M. kansasii

Lento (semanas)

37

Solo e gua

M. marinum

Lento (semanas)

32

gua

Complexo M. avium intracellulare

Lento (semanas)

37

Solo e gua

Complexo M. fortuitum-chelonei

Rpido (dias)

37

Solo e gua

Apenas exemplos representativos so apresentados.

localizado na parede celular bacteriana, denominado tiocerol


dimicoserosato, requerido para a patognese no pulmo.
M. tuberculosis relativamente resistente a cidos e lcalis. NaOH utilizado para concentrar espcimes clnicos;
destri bactrias indesejadas, clulas humanas e muco, porm no o organismo. M. tuberculosis resistente desidratao, de modo que sobrevive em escarro expectorado seco;
essa propriedade pode ser importante em sua transmisso
por aerossis.
Linhagens de M. tuberculosis resistentes ao principal frmaco antimicobacteriano, a isoniazida (hidrazida de cido
isonicotnico, INH; do ingls, isonicotinic acid hydrazide),
bem como linhagens resistentes a mltiplos antibiticos (denominadas linhagens resistentes a mltiplos frmacos ou
MDR; do ingls, multidrug resistant), tornaram-se um problema mundial. Essa resistncia atribuda a uma ou mais
mutaes cromossomais, uma vez que no foram encontrados plasmdeos nesse organismo. Uma dessas mutaes
ocorre em um gene envolvido na sntese de cido miclico,
enquanto outra ocorre no gene de catalase-peroxidase, enzima necessria ativao da INH no interior da bactria.

Transmisso e epidemiologia
M. tuberculosis transmitido interpessoalmente por aerossis respiratrios, sendo o pulmo o stio inicial de infeco.
No corpo, o micro-organismo localiza-se principalmente no
interior de clulas reticuloendoteliais, por exemplo, macrfagos. Os humanos correspondem ao reservatrio natural
de M. tuberculosis; no h reservatrio animal. A transmisso ocorre principalmente por aerossis gerados pela tosse
de indivduos com esfregao-positivo, isto , aqueles cujo
escarro contm bacilos detectveis pela colorao acidorresistente. No entanto, cerca de 20% dos indivduos so infectados por aerossis produzidos pela tosse de indivduos com
esfregao-negativo.
Nos Estados Unidos, a tuberculose uma doena praticamente exclusiva de humanos. Em pases em desenvolvimento, Mycobacterium bovis tambm causa tuberculose em
humanos. M. bovis encontrado em leite de vaca, o qual,

exceto quando pasteurizado, pode causar tuberculose gastrintestinal em humanos. A tuberculose ocorre somente em
um pequeno nmero de indivduos infectados. Nos Estados Unidos, a maioria dos casos de tuberculose est associada reativao em homens idosos mal nutridos. O risco
de infeco e doena maior em indivduos de baixo poder
scio-econmico, com moradia precria e m nutrio. Esses fatores, em vez de fatores genticos, so provavelmente
responsveis pela alta taxa de infeco entre americanos nativos, afro-americanos e esquims.

Patognese
M. tuberculosis no produz exotoxinas, assim como no contm endotoxina em sua parede celular. De fato, nenhuma
micobactria produz toxinas. O organismo infecta preferencialmente macrfagos e outras clulas reticuloendoteliais.
M. tuberculosis sobrevive e multiplica-se no interior de um
vacolo celular, denominado fagossomo. O organismo sintetiza uma protena denominada protena repetitiva exportada que impede a fuso do fagossomo com o lisossomo,
permitindo, assim, que o organismo escape das enzimas degradativas do lisossomo.
As leses so dependentes da presena do organismo e
da resposta do hospedeiro, havendo dois tipos:
(1) Leses exsudativas, que consistem em uma resposta
inflamatria aguda e ocorrem principalmente nos pulmes,
no stio inicial da infeco;
(2) Leses granulomatosas, que consistem em uma rea
central com clulas gigantes contendo bacilos tuberculosos,
circundada por uma zona de clulas epitelioides. Essas clulas gigantes, denominadas clulas gigantes de Langhans,
so um importante achado patolgico das leses tuberculosas. Um tubrculo consiste em um granuloma circundado
por tecido fibroso que sofreu necrose caseosa central. Os tubrculos cicatrizam por fibrose e calcificao.
A leso primria da tuberculose usualmente ocorre nos
pulmes. A leso exsudativa parenquimal e os linfonodos
adjacentes so conjuntamente denominados complexo de

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 21-2

169

Caractersticas clnicas de micobactrias importantes

Organismo

Principal stio de
infeco

Teste cutneo
em uso

Uso de terapia com


mltiplos frmacos

Disponibilidade
de vacina

M. tuberculosis

Pulmes

Sim

Sim

Sim

M. avium-intracellulare

Pulmes

No

Sim

No

M. leprae

Pele, nervos

No

Sim

No

Ghon. As leses primrias geralmente ocorrem nos lobos inferiores, enquanto as leses por reativao geralmente ocorrem nos pices. As leses de reativao ocorrem tambm em
outros stios bem oxigenados, como rins, crebro e ossos. A
reativao observada principalmente em pacientes imunocomprometidos ou debilitados.
A disseminao do organismo pelo corpo ocorre por
dois mecanismos:
(1) Um tubrculo pode erodir em um brnquio, perder seu contedo caseoso e, desse modo, disseminar o organismo para outras regies dos pulmes, para o trato gastrintestinal, se deglutido, e para outros indivduos quando
expectorado.
(2) Pode se disseminar atravs da corrente sangunea at
vrios rgos internos. A disseminao pode ocorrer em um
estgio precoce se a imunidade mediada por clulas for incapaz de conter a infeco inicial, ou em um estgio tardio se o
indivduo tornar-se imunocomprometido.

Imunidade e hipersensibilidade
Aps a recuperao da infeco primria, a resistncia ao organismo mediada pela imunidade celular, isto , por clulas T CD4-positivas e macrfagos. Anticorpos circulantes
tambm so formados, porm no desempenham qualquer
papel na resistncia e no so utilizados para fins diagnsticos. Pacientes com deficincias na imunidade celular, como
pacientes com AIDS, exibem maior risco de tuberculose disseminada e de risco vida. Mutaes no gene do receptor de
-interferon so outra causa de imunidade celular defectiva
que predispe tuberculose severa, o que enfatiza a importncia da ativao de macrfagos por -interferon na defesa
do hospedeiro contra M. tuberculosis.
A infeco prvia pode ser detectada por um resultado
positivo no teste cutneo de tuberculina, o qual decorrente de uma reao de hipersensibilidade tardia. O PPD
utilizado como antgeno no teste cutneo de tuberculina. A
preparao de PPD de intensidade intermediria, que contm 5 unidades de tuberculina, geralmente utilizada. O
teste cutneo avaliado medindo-se o dimetro da indurao ao redor do stio do teste cutneo. Observe que deve ser
encontrada indurao (espessamento), e no apenas eritema
(vermelhido).
O dimetro necessrio para julgar o teste como positivo
depende do estado do indivduo submetido ao teste. Induraes de 15 mm ou mais so positivas para um indivduo

que no apresenta fatores de risco conhecidos. A indurao


de 10 mm ou mais positiva para um indivduo que apresenta fatores de alto risco, como um indivduo desabrigado,
usurios de frmacos intravenosos, ou residentes de asilos.
A indurao de 5 mm ou mais positiva para um indivduo
que apresenta deficincia na imunidade mediada por clulas, por exemplo, pacientes com AIDS, ou indivduos que
estabeleam contato prximo com uma pessoa apresentando
tuberculose ativa.
Um teste cutneo positivo indica infeco prvia
pelo organismo, porm no necessariamente doena ativa.
O teste de tuberculina mostra-se positivo 4-6 semanas aps
a infeco. A imunizao com a vacina BCG (ver pgina
166) pode provocar um teste positivo, porm as reaes geralmente apresentam 5-10 mm e tendem a diminuir com
o tempo. Indivduos apresentando reaes de PPD com
15 mm ou mais so consideradas infectadas por M. tuberculosis, mesmo que tenham recebido a vacina BCG. Um
teste cutneo positivo reverte-se para negativo em cerca de
5-10% dos indivduos. Atualmente, a reverso para negativo mais comum nos Estados Unidos que h alguns anos,
uma vez que, nos dias atuais, existe menor probabilidade
de um indivduo ser exposto ao organismo e, consequentemente, menor probabilidade de receber um estmulo para
o sistema imune.
O teste cutneo por si no induz uma resposta positiva
em uma pessoa que no tenha sido exposta ao organismo.
Este pode, no entanto, estimular uma resposta fraca ou negativa em um indivduo que tenha sido exposto, produzindo
uma reao positiva. As implicaes clnicas desse efeito de
reforo esto alm do objetivo deste livro.
A reatividade tuberculina mediada pelo ramo celular do sistema imune, e pode ser transferida por clulas T
CD4-positivas, mas no pelo soro. A infeco pelo vrus do
sarampo pode suprimir a imunidade mediada por clulas,
resultando em uma perda de reatividade ao teste cutneo de
tuberculina e, em algumas circunstncias, na reativao de
organismos dormentes e da doena clnica.
Um gene denominado Nramp determina a resistncia
natural tuberculose. Indivduos que apresentam mutaes
no gene Nramp exibem taxa muito mais elevada de tuberculose clnica em comparao queles com o alelo normal. A
protena NRAMP localiza-se na membrana do fagossomo
de macrfagos e desempenha importante papel na morte do
organismo no interior do fagossomo.

170

Warren Levinson

Achados clnicos
Os achados clnicos so mltiplos e vrios rgos podem estar envolvidos. Febre, fadiga, suores noturnos e perda de peso
so comuns. A tuberculose pulmonar provoca tosse e hemoptise. A escrfula corresponde adenite cervical micobacteriana que se apresenta na forma de linfonodos intumescidos e
que no so sensveis, geralmente com distribuio unilateral. Tanto M. tuberculosis como Mycobacterium scrofulaceum
causam escrfula. O eritema nodoso, caracterizado por ndulos sensveis ao longo das superfcies extensoras da tbia e
da ulna, uma manifestao de infeco primria observada
em pacientes que esto controlando a infeco por meio de
uma resposta potente mediada por clulas. A tuberculose miliar caracteriza-se por mltiplas leses disseminadas, similares
a gros de alpiste. A meningite tuberculosa e a osteomielite
tuberculosa, especialmente a osteomielite vertebral (doena
de Pott), so importantes formas disseminadas.
A tuberculose gastrintestinal caracteriza-se por dor
abdominal e diarreia, acompanhadas por sintomas mais gerais de febre e emagrecimento. Pode ocorrer obstruo ou
hemorragia intestinal. A regio ileocecal corresponde ao stio mais frequentemente envolvido. A tuberculose do trato
GI pode ser causada por M. tuberculosis deglutido aps ter
sido expectorado a partir de uma leso pulmonar, ou por
M. bovis ingerido a partir de produtos lcteos no pasteurizados. A tuberculose orofarngea tipicamente apresenta-se
na forma de uma lcera indolor, acompanhada por adenopatia local.
Na tuberculose renal, ocorrem disria, hematria e
dor de flanco. A piria estril um achado caracterstico.
A urina contm leuccitos, no entanto as culturas de patgenos bacterianos comuns do trato urinrio no exibem
crescimento. Entretanto, as culturas micobacterianas so frequentemente positivas.
Observe que a maioria (aproximadamente 90%) das
infeces por M. tuberculosis so assintomticas. Embora
possam existir algumas diferenas quanto virulncia entre
linhagens do organismo, o determinante de maior importncia da manifestao da doena corresponde adequao
da resposta imune mediada por clulas do hospedeiro. Por
exemplo, pacientes com AIDS exibem uma taxa muito elevada de reativao a partir de uma infeco assintomtica
prvia, com rpida progresso da doena. Nesses pacientes, a
doena causada por M. tuberculosis no tratada exibe taxa de
mortalidade de 50%. Alm disso, a administrao de infliximab, um anticorpo monoclonal que neutraliza o fator de
necrose tumoral (TNF, do ingls, tumor necrosis factor), promoveu a ativao de tuberculose latente em alguns pacientes.
Infliximab utilizado no tratamento de artrite reumatoide
(ver Captulo 66).

Diagnstico laboratorial
A colorao acidorresistente do escarro ou de outros espcimes corresponde ao teste inicial usual. Para fins de avalia-

o rpida, o corante auramina, que pode ser visualizado por


microscopia de fluorescncia, pode ser utilizado.
Aps a digesto do espcime pelo tratamento com
NaOH e concentrao por centrifugao, o material cultivado em meios especiais, como gar Lwenstein-Jensen, por
at 8 semanas. Esse micro-organismo no cresce em placa de
gar sangue. No meio lquido BACTEC, metablitos radioativos so incorporados e o crescimento pode ser detectado
pela produo de dixido de carbono radioativo em cerca de
2 semanas. Um meio lquido preferido para o isolamento, uma vez que o organismo cresce de forma mais rpida
e reprodutvel que em meio slido. Se houver crescimento,
o organismo pode ser identificado por meio de testes bioqumicos. Por exemplo, M. tuberculosis produz niacina, ao
contrrio de praticamente todas as demais micobactrias,
sintetizando, tambm, catalase. Testes de identificao mais
rpidos, que empregam sondas de DNA, encontram-se tambm disponveis.
Uma vez que a resistncia a frmacos, especialmente
contra INH (ver a seguir), representa um problema, testes
de suscetibilidade devem ser realizados. Todavia, o organismo cresce de forma muito lenta e os testes de suscetibilidade
geralmente demandam vrias semanas, perodo muito longo
para orientar a escolha inicial dos frmacos. O ensaio de luciferase, capaz de detectar em poucos dias organismos resistentes a frmacos, consiste em um importante avano. A luciferase uma enzima isolada de vagalumes, que produz luz
na presena de adenosina trifosfato (ATP). Se o organismo
isolado do paciente for resistente, este no ser danificado
pelo frmaco, isto , produzir quantidade normal de ATP, e
a luciferase produzir a quantidade normal de luz. Quando o
organismo for sensvel ao frmaco, haver menor produo
de ATP, bem como de luz.
H duas abordagens para o diagnstico de infeces latentes. Uma consiste no teste cutneo de PPD, conforme
descrito anteriormente neste captulo, na seo Imunidade e Hipersensibilidade. Uma vez que existem dificuldades
para a interpretao do teste PPD, assim como para o retorno do indivduo para a leitura do teste cutneo, um teste laboratorial quantitativo mostra-se til. Esse teste laboratorial
consiste no teste de liberao de interferon gama, denominado QuantiFERON-TB. Nesse ensaio, as clulas sanguneas
do paciente so expostas a antgenos de M. tuberculosis, sendo medida a quantidade de interferon gama liberada pelas
clulas.

Tratamento e resistncia
A terapia com mltiplos frmacos utilizada para prevenir
a emergncia de mutantes resistentes a frmacos durante a
longa durao do tratamento (de 6 a 9 meses). (Organismos
que se tornam resistentes a um dos frmacos sero inibidos
pela outro.) A isoniazida (INH), um frmaco bactericida,
corresponde base do tratamento. O tratamento da maioria
dos pacientes acometidos por tuberculose pulmonar rea-

Microbiologia Mdica e Imunologia

lizado com trs frmacos: INH, rifampina e pirazinamida.


INH e rifampina so administradas por 6 meses, entretanto
o tratamento com pirazinamida interrompido aps 2 meses. Em pacientes imunocomprometidos (p. ex., pacientes
com AIDS), que apresentam doena disseminada, ou que
provavelmente albergam organismos resistentes a INH, um
quarto frmaco, o etambutol, acrescentado, sendo todos
os quatro frmacos administrados por um perodo de 9-12
meses. Embora a terapia seja geralmente administrada durante meses, o escarro do paciente torna-se no infeccioso
no perodo de 2-3 semanas. A necessidade de terapia prolongada atribuda (1) localizao intracelular do organismo, (2) ao material caseoso, que bloqueia a penetrao
do frmaco, (3) ao crescimento lento do organismo, e (4) s
formas persistentes metabolicamente inativas no interior
da leso. Uma vez que os organismos metabolicamente inativos podem no ser mortos pelos frmacos antituberculose, o
tratamento pode no erradicar a infeco, podendo ocorrer a
reativao da doena no futuro.
O tratamento de infeces latentes (assintomticas) consiste na administrao de INH por 6-9 meses. (Esse regime
era considerado profiltico por reduzir o risco de surgimento
de infeco sintomtica no futuro.) Essa abordagem empregada com maior frequncia em pacientes assintomticos,
cujo teste cutneo de PPD converteu-se recentemente a um
resultado positivo. O risco de infeco sintomtica maior
nos primeiros 2 anos aps a infeco, de modo que a INH
particularmente indicada para estes convertidos recentes.
A INH tambm utilizada em crianas expostas a pacientes
com tuberculose sintomtica. Pacientes que recebem INH
devem ser avaliados quanto presena de hepatite induzida
por frmacos, especialmente aqueles com idade acima de 35
anos. A rifampina pode ser utilizada em indivduos expostos
a linhagens resistentes a INH. Uma combinao de rifampina e pirazinamida no deve ser utilizada, uma vez que esta
foi responsvel por elevada taxa de dano heptico severo.
A resistncia INH e a outros frmacos antituberculose observado com frequncia crescente nos Estados Unidos, especialmente em imigrantes do sudeste asitico e da
Amrica Latina. Linhagens de M. tuberculosis resistentes a
mltiplos frmacos (linhagens MDR) emergiram, principalmente em pacientes com AIDS. O padro mais comum
corresponde resistncia INH e a rifampina, mas alguns
isolados so resistentes a trs ou mais frmacos. O tratamento de organismos MDR geralmente envolve o uso de quatro ou cinco frmacos, incluindo ciprofloxacina, amicacina,
etionamida e cicloserina. As recomendaes exatas dependem do padro de resistncia do isolado e no fazem parte
do objetivo deste livro.
O tratamento prvio contra a tuberculose predispe
seleo desses organismos MDR. A no adeso ao tratamento, isto , pacientes que no completam o curso total da
terapia, representa um fator importante para a sobrevivncia
de organismos resistentes. Uma abordagem para o problema

171

da no adeso corresponde terapia diretamente observada


(TDO), na qual profissionais da rea de sade observam o
paciente que est recebendo a medicao.
As linhagens de M. tuberculosis resistentes a INH, rifampina, uma fluoroquinolona e, pelo menos, um frmaco
adicional so denominadas linhagens XDR (altamente resistentes a frmacos, do ingls, extensively drug resistant). As
linhagens XDR emergiram em 2005 na frica do Sul, entre
pacientes infectados por HIV.

Preveno
A incidncia da tuberculose comeou a diminuir significativamente antes mesmo do advento da terapia medicamentosa
nos anos 1940. Esse fato atribudo s melhores condies
de moradia e nutrio, que aumentaram a resistncia dos
hospedeiros. Atualmente, a preveno da disseminao do
organismo depende, em grande parte, da rpida identificao e do tratamento adequado de pacientes que expelem o
organismo pela tosse. O uso de mscaras e outros procedimentos de isolamento respiratrio para impedir a disseminao da doena para os profissionais mdicos tambm importante. A identificao de indivduos expostos a pacientes
com doena pulmonar ativa com tosse deve ser realizada.
Um componente importante da preveno consiste na
aplicao do teste cutneo de PPD a fim de detectar convertidos recentes e realizar o tratamento de infeces latentes conforme descrito anteriormente. Grupos que devem
ser avaliados com o teste cutneo de PPD incluem indivduos com infeco por HIV, contatos prximos de pacientes com tuberculose ativa, populaes de baixa renda,
alcolatras e usurios de frmacos intravenosos, presidirios
e indivduos estrangeiros oriundos de pases com alta incidncia de tuberculose.
Uma vez que existem alguns problemas associados aos
testes cutneos de PPD, como a medida e interpretao dos
resultados, e a inconvenincia do paciente precisar retornar
para a leitura do teste cutneo, foi desenvolvido um teste
laboratorial para detectar infeces latentes. Esse teste, denominado QuantiFERON-TB (QFT), mede a quantidade
de -interferon liberada pelos linfcitos do paciente aps a
exposio ao PPD em cultura celular. O teste QFT requer
apenas um nico espcime de sangue e determina a quantidade de -interferon por meio de um teste ELISA.
A vacina BCG pode ser utilizada para induzir resistncia
parcial tuberculose. A vacina contm uma linhagem de M.
bovis viva e atenuada, denominada bacilo de Calmette-Gurin. A vacina eficaz na preveno do surgimento de tuberculose na forma de uma doena clnica, especialmente em
crianas, embora no previna a infeco por M. tuberculosis.
No entanto, um importante problema em relao vacina
sua efetividade varivel, que pode variar de 0% a 70%. utilizada principalmente em regies do mundo onde a incidncia da doena elevada. A vacina geralmente no utilizada
nos Estados Unidos em virtude de sua efetividade varivel e

172

Warren Levinson

porque a incidncia da doena baixa, no compensando,


portanto, seu custo.
A reatividade do teste cutneo, induzida pela vacina
administrada em crianas, desaparece com o tempo, e a
interpretao da reao do teste cutneo em adultos no
alterada pela vacina. Por exemplo, reaes ao teste cutneo
de 10 mm ou mais no devem ser atribudas vacina, exceto quando esta foi administrada recentemente. Nos Estados
Unidos, o uso da vacina limita-se a crianas pequenas que se
encontram em contato prximo com indivduos apresentando tuberculose ativa, e aos militares. A vacina BCG no deve
ser administrada em indivduos imunocomprometidos uma
vez que os organismos BGC vivos podem causar doena disseminada.
A vacina BCG tambm utilizada no tratamento de
cncer de bexiga. A vacina instilada na bexiga e atua na
estimulao inespecfica da imunidade mediada por clulas,
a qual pode inibir o crescimento das clulas do carcinoma.
A pasteurizao do leite e a eliminao do gado bovino
infectado so importantes para a preveno de tuberculose
intestinal.

MICOBACTRIAS ATPICAS
Vrias espcies de micobactrias so caracterizadas como
atpicas, uma vez que diferem em certos aspectos do prottipo, M. tuberculosis. Por exemplo, micobactrias atpicas
so amplamente distribudas no meio ambiente e no so
patognicas para cobaias, enquanto M. tuberculosis encontrado apenas em humanos, sendo altamente patognico para
cobaias.
As micobactrias atpicas so classificadas em quatro
grupos, de acordo com sua taxa de crescimento e se produzem pigmento em determinadas condies (Tabela 21-3). Os
organismos do grupo I formam colnias com pigmentao
amarelo-laranja somente quando expostos luz (fotocromognicos), enquanto os organismos do grupo II produzem o
pigmento principalmente na ausncia de luz (escotocromognicos). As micobactrias do grupo III produzem pouco
ou nenhum pigmento amarelo-laranja, independentemente
da presena ou ausncia de luz (acromognicos). Contrariamente aos organismos dos trs grupos anteriores, que crescem lentamente, os organismos do grupo IV exibem crescimento rpido, produzindo colnias em menos de 7 dias.

Tabela 21-3

Grupo I (Fotocromognicos)
M. kansasii causa doena pulmonar clinicamente semelhante
tuberculose. Por ser antigenicamente similar a M. tuberculosis, os pacientes apresentam teste cutneo de tuberculina
positivo com frequncia. Seu hbitat no meio ambiente
desconhecido, mas as infeces causadas por esse organismo
so observadas nos estados do centro-oeste e Texas. suscetvel aos frmacos antituberculose padro.
Mycobacterium marinum causa granuloma da piscina,
tambm conhecido como granuloma do aqurio. Essas leses ulcerantes granulomatosas ocorrem na pele no stio de
abrases ocorridas em piscinas e aqurios. O hbitat natural
do organismo a gua doce e salgada. O tratamento com
uma tetraciclina, como minociclina, eficaz.

Grupo II (Escotocromognicos)
M. scrofulaceum causa escrfula, uma adenite cervical granulomatosa, geralmente em crianas. (M. tuberculosis tambm
causa escrfula.) O organismo penetra atravs da orofaringe
e infecta os linfonodos adjacentes. Seu hbitat natural compreende fontes de gua ambientais, mas foi tambm isolado
como um saprfita do trato respiratrio humano. A escrfula frequentemente pode ser curada pela exciso cirrgica dos
linfonodos afetados.

Grupo III (Acromognicos)


O complexo M. avium-intracellulare (MAI, MAC) composto por duas espcies, M. avium e M. intracellulare, cuja
diferenciao por meio de testes laboratoriais padro bastante difcil. Elas causam doena pulmonar clinicamente
indistinguvel da tuberculose, principalmente em pacientes
imunocomprometidos, como aqueles com AIDS que apresentam contagem de clulas CD4 inferior a 200/l. MAI
corresponde causa bacteriana mais comum de doena em
pacientes com AIDS. Os organismos so amplamente distribudos no meio ambiente, incluindo gua e solo, particularmente no sudeste dos Estados Unidos. So altamente
resistentes a frmacos antituberculose e frequentemente necessria a combinao de at seis frmacos para o tratamento
adequado. Os atuais frmacos de escolha so a claritromicina
e um ou mais dos seguintes frmacos: etambutol, rifabutina
ou ciprofloxacina. A claritromicina atualmente recomendada na preveno da doena em pacientes com AIDS.

Classificao de Runyon de micobactrias atpicas


Formao de pigmento

Grupo

Taxa de crescimento

Claro

Escuro

Espcies tpicas

Lenta

M. kansasii, M. marinum

II

Lenta

M. scrofulaceum

III

Lenta

Complexo M. avium-intracellulare

IV

Rpida

Complexo M. fortuitum-chelonei

Microbiologia Mdica e Imunologia

antibitica deve ser mantida por um longo perodo, geralmente por vrios anos.

Grupo IV (Micobactrias de
crescimento rpido)
O complexo Mycobacterium fortuitum-chelonei composto por duas espcies similares, M. fortuitum e M. chelonei.
Esses organismos so saprfitas, encontrados principalmente no solo e na gua, raramente causando doena em
humanos. As infeces ocorrem principalmente em duas
populaes: (1) pacientes imunocomprometidos e (2) indivduos com articulaes prostticas de quadril e fazendo
uso de cateteres de longa durao. Infeces de pele e tecidos moles ocorrem no stio de ferimentos puntiformes.
Esses organismos so frequentemente resistentes terapia
antituberculose; a terapia com mltiplos frmacos em combinao, associada exciso cirrgica, pode ser requerida
para o tratamento efetivo. Os atuais frmacos de escolha
so amicacina e doxiciclina.
Mycobacterium abscessus outra micobactria de crescimento rpido adquirida a partir do meio ambiente. Causa
infeces pulmonares, bem como infeces de pele, ossos
e articulaes. O organismo altamente resistente a antibiticos.
Mycobacterium smegmatis uma micobactria de crescimento rpido, no associada a doenas humanas. O organismo membro da microbiota normal do esmegma, o
material que se acumula abaixo do prepcio.

MYCOBACTERIUM LEPRAE
Doena
Este organismo o agente da hansenase.

Propriedades importantes
M. leprae no foi cultivado em laboratrio, quer em meios
artificiais quer em cultura celular. Pode ser cultivado em patas de camundongos ou em tatus.
Os humanos so os hospedeiros naturais, embora o tatu
possa corresponder a um reservatrio para a infeco humana. A temperatura tima de crescimento (30C) inferior
temperatura corporal; desse modo, o organismo cresce
preferencialmente na pele e em nervos superficiais. Cresce
muito lentamente, apresentando um tempo de gerao de
14 dias, o que o torna o patgeno bacteriano de humanos de
crescimento mais lento. Como consequncia disso, a terapia

Tabela 21-4

173

Transmisso
A infeco adquirida por contato prolongado com pacientes acometidos por hansenase lepromatosa, que expelem grandes nmeros de M. leprae nas secrees nasais e a
partir das leses cutneas. Nos Estados Unidos, a hansenase
ocorre principalmente no Texas, em Louisiania, na Califrnia e no Hava. A maioria dos casos ocorre em imigrantes
oriundos do Mxico, das Filipinas, do sudeste da sia e da
ndia. A doena ocorre em nvel mundial, sendo a maioria
dos casos observados nas regies tropicais da sia e frica.
Possivelmente o tatu no corresponde a um reservatrio importante, uma vez que no encontrado em vrias regies do
mundo onde a hansenase endmica.

Patognese
O organismo replica-se intracelularmente, tipicamente no
interior de histicitos cutneos, clulas endoteliais, e clulas
de Schwann. H duas formas distintas de hansenase tuberculoide e lepromatosa com vrias formas intermedirias entre os dois extremos (Tabela 21-4).
(1) Na hansenase tuberculoide, a resposta imune mediada por clulas (CMI, do ingls, cell-mediated immune)
ao organismo limita seu crescimento, so observados pouqussimos bacilos acidorresistentes, e formam-se granulomas
contendo clulas gigantes.
A resposta CMI consiste principalmente em clulas CD4-positivas e um perfil Th-1 de citocinas, ou seja,
-interferon, interleucina-2 e interleucina-12. A resposta
CMI responsvel pelos danos aos nervos observados na
hansenase tuberculoide.
O resultado do teste cutneo da lepromina positivo.
O teste cutneo da lepromina similar ao teste da tuberculina (ver anteriormente). Um extrato de M. leprae injetado
intradermicamente, sendo observada a indurao aps 48
horas naqueles indivduos em que a resposta imune mediada
por clulas contra o organismo encontra-se presente.
(2) Na hansenase lepromatosa, a resposta mediada
por clulas contra o organismo fraca, as leses cutneas
e de membranas mucosas contm pequeno nmero de organismos, so observados histicitos esponjosos ao invs de

Comparao entre a hansenase tuberculoide e lepromatosa


Caracterstica

Hansenase tuberculoide

Hansenase lepromatosa

Tipo de leso

Uma ou poucas leses, com pouca


destruio tissular

Vrias leses, com marcante destruio tissular

Nmero de bacilos acidorresistentes

Poucos

Muitos

Probabilidade de transmisso de hansenase

Baixa

Alta

Resposta mediada por clulas contra M. leprae

Presente

Reduzida ou ausente

Teste cutneo da lepromina

Positivo

Negativo

174

Warren Levinson

granulomas, e o resultado do teste cutneo da lepromina


negativo. Observe que, na hansenase lepromatosa, apenas
a resposta mediada por clulas contra M. leprae defectiva,
isto , o paciente anrgico a M. leprae. A resposta mediada por clulas contra outros organismos no afetada, e a
resposta humoral contra M. leprae encontra-se intacta. Entretanto, esses anticorpos no so protetores. A resposta de
clulas T consiste principalmente de clulas Th-2.

Achados clnicos
O perodo de incubao perdura por vrios anos e a manifestao da doena gradual. Na hansenase tuberculoide, so
observadas leses cutneas de natureza macular hipopigmentada ou em placa, nervos superficiais espessados e anestesia
significativa das leses cutneas. Na hansenase lepromatosa,
so observadas mltiplas leses cutneas nodulares, resultando na tpica face leonina (similar face leonina). Aps
o incio da terapia, pacientes com hansenase lepromatosa
frequentemente desenvolvem eritema nodoso leprtico
(ENL), interpretado como sinal de restabelecimento da
imunidade mediada por clulas. O ENL caracteriza-se por
ndulos dolorosos, especialmente ao longo das superfcies
extensoras da tbia e ulna, neurite e uvete.
O aspecto desfigurante da doena resulta de vrios fatores: (1) a anestesia cutnea resulta em queimaduras e outros traumas, que frequentemente se tornam infectados; (2)
a reabsoro ssea leva perda de caractersticas como do
nariz e extremidades dos dedos; e (3) a infiltrao da pele e
dos nervos leva ao espessamento e pregueamento da pele. Na
maioria das pacientes apresentando leso cutnea simples,
a doena regride espontaneamente. Pacientes acometidos
por formas intermedirias da doena, entre as formas tuberculoide e lepromatosa, podem progredir para qualquer dos
extremos.

Diagnstico laboratorial
Na hansenase lepromatosa, a presena dos bacilos pode ser
facilmente demonstrada realizando-se uma colorao acidor-

resistente das leses de pele ou dos raspados nasais. Macrfagos repletos de lipdeos, denominados clulas esponjosas,
que contm vrios bacilos acidorresistentes so observados
na pele. Na forma tuberculoide, so observados poucos organismos e o aparecimento de granulomas tpicos suficiente
para o diagnstico. As culturas so negativas, uma vez que
o organismo no cresce em meios artificiais. Nenhum teste
sorolgico til. Resultados falsos positivos em testes sorolgicos inespecficos para sfilis, como os testes VDRL e
RPR, ocorrem frequentemente em pacientes apresentando
hansenase lepromatosa.

Tratamento
A base da terapia consiste em dapsona (diaminodifenilsulfona); contudo, com a emergncia de resistncia suficiente
ao frmaco, atualmente recomenda-se a terapia combinada, por exemplo, dapsona, rifampina e clofazimina para a
hansenase lepromatosa, e dapsona e rifampina para a forma
tuberculoide. O tratamento administrado por pelo menos
2 anos ou at que as leses estejam desprovidas de organismos. A talidomida o tratamento de escolha para reaes
graves de ENL.

Preveno
O isolamento de todos os pacientes acometidos por hansenase lepromatosa, associado quimioprofilaxia com dapsona
em crianas expostas, necessrio, no havendo vacina.

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Breves resumos sobre os organismos descritos neste captulo
iniciam-se na pgina 497. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

22

Actinomicetos

Os actinomicetos so bactrias verdadeiras (relacionadas


s corinebactrias e micobactrias), mas formam longos
filamentos ramificados que se assemelham s hifas fngicas (ver Prancha Colorida 12). So gram-positivos, porm
alguns (como Nocardia asteroides) so tambm fracamente
acidorresistentes (Tabela 22-1). H dois organismos de importncia mdica, Actinomyces israelii e N. asteroides.

Diagnstico laboratorial

ACTINOMYCES ISRAELII

Tratamento e preveno

Doena
Actinomyces israelii causa actinomicose.

Propriedades importantes e patognese


A. israelii um organismo anaerbio, membro da microbiota normal da cavidade oral. Aps um trauma local, como
uma fratura mandibular ou extrao dental, este pode invadir os tecidos, formando filamentos circundados por reas
de inflamao. Grnulos endurecidos e amarelos (grnulos
de enxofre) compostos por uma massa de filamentos so
formados no pus.

Achados clnicos
A actinomicose manifesta-se por um intumecimento endurecido e no doloroso, que se desenvolve de forma lenta
e eventualmente drena pus atravs de fstulas. Em cerca
de 50% dos casos, a leso inicial envolve a face e pescoo;
nos demais casos, o stio corresponde ao trax ou ao abdmen. A actinomicose plvica pode ocorrer em mulheres
que fazem uso de um dispositivo intrauterino por longo
perodo. A. israelii e espcies de Arachnia so as causas
mais comuns de actinomicose em humanos. A doena no
transmissvel.

O diagnstico laboratorial realizado por (1) observao de


bacilos ramificados gram-positivos, especialmente na presena de grnulos de enxofre e (2) observao de crescimento
quando espcimes de pus ou tecidos so cultivados em condies anaerbias. Os organismos podem ser identificados
por imunofluorescncia. No h testes sorolgicos.

O tratamento consiste em administrao prolongada de penicilina G, associada drenagem cirrgica. No ocorre resistncia significativa penicilina G. No h disponibilidade
de vacina ou frmaco profiltica.

NOCARDIA ASTEROIDES
Doena
Nocardia asteroides causa nocardiose.

Propriedades importantes e patognese


As espcies de Nocardia so aerbias, encontradas no meio
ambiente, particularmente no solo. Em indivduos imunocomprometidos, podem causar infeco pulmonar, bem como
podem disseminar-se. Em tecidos, as espcies de Nocardia so
evidenciadas como filamentos delgados ramificados, gram-positivos. Muitos isolados de N. asteroides so fracamente
acidorresistentes, isto , o processo de colorao utiliza uma
soluo de cido clordrico mais fraca que aquela utilizada
para corar micobactrias. Quando se utiliza cido na concentrao regular, eles no se apresentam acidorresistentes.

Achados clnicos
N. asteroides e Nocardia brasiliensis so as causas mais comuns
de nocardiose humana. A doena manifesta-se como uma

176

Warren Levinson

Tabela 22-1
Espcie

Actinomicetos
Doena

Crescimento
em meios

Hbitat

Diagnstico

Tratamento

A. israelii

Actinomicose (abscessos com


fstulas)

Cavidade oral

Anaerbios estritos

Filamentos ramificados gram-po- Penicilina G


sitivos; grnulos de enxofre no
pus; cultura (anaerbia)

N. asteroides

Nocardiose (abscessos no crebro e rins em pacientes imunodeficientes, pneumonia)

Meio ambiente

Aerbios

Filamentos ramificados gram-po- Sulfonamidas


sitivos; frequentemente acidorresistentes; cultura (aerbio)

infeco pulmonar e pode progredir formando abscessos e


fstulas. Diferentemente de A. israelii, no so formados grnulos de enxofre. Em indivduos imunocomprometidos, o
organismo pode disseminar-se para o crebro, a pele ou os
rins. A doena no transmissvel.

Diagnstico laboratorial
O diagnstico laboratorial envolve (1) observao de bacilos ou filamentos ramificados gram-positivos ou fracamente
acidorresistentes e (2) observao de crescimento aerbio em
meios bacteriolgicos em poucos dias.

Tratamento e preveno
O tratamento realizado com trimetoprim-sulfamatoxazol.
A drenagem cirrgica pode tambm ser necessria. Ocasio-

nalmente ocorre resistncia a frmacos. No h vacina nem


frmaco profiltico disponvel.

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos breves sobre os organismos descritos neste captulo
iniciam-se na pgina 499. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

23

Micoplasmas

Os micoplasmas consistem em um grupo de organismos


muito pequenos e desprovidos de parede celular, dentre
os quais Mycoplasma pneumoniae corresponde ao principal
patgeno.

MYCOPLASMA PNEUMONIAE
Doena
M. pneumoniae causa pneumonia atpica.

Propriedades importantes
Os micoplasmas so os menores organismos de vida livre;
vrios apresentam dimetro de somente 0,3 m. Sua caracterstica mais marcante corresponde ausncia da parede
celular.1
Consequentemente, os micoplasmas coram-se fracamente pela colorao de Gram, e os antibiticos que
inibem a sntese de parede celular, por exemplo, penicilinas e cefalosporinas, so ineficazes. Sua superfcie externa
consiste em uma membrana celular flexvel de trs camadas; desse modo, esses organismos so capazes de assumir
uma variedade de formas. Sua membrana citoplasmtica
a nica membrana bacteriana que contm colesterol, um
esterol geralmente encontrado em membranas de clulas
eucariticas.
Os micoplasmas podem ser cultivados em laboratrio
em meios artificiais, porm apresentam exigncias nutricionais complexas, incluindo diversos lipdeos. Os micoplasmas
apresentam crescimento lento, requerendo pelo menos 1 semana para originar uma colnia visvel. A colnia frequente-

mente exibe uma forma caracterstica de ovo frito, com o


centro mais elevado e uma poro externa mais delgada.

Patognese e epidemiologia
M. pneumoniae, um patgeno apenas de humanos, transmitido por gotculas respiratrias. Nos pulmes, o organismo apresenta forma bacilar, com extremidades afiladas que
contm protenas especficas que atuam como o ponto de
adeso ao epitlio respiratrio. A mucosa respiratria no sofre invaso, contudo a movimentao ciliar inibida e ocorre necrose epitelial. O mecanismo pelo qual M. pneumoniae
causa inflamao incerto. Sabe-se que produz perxido de
hidrognio, o que contribui para o dano s clulas do trato
respiratrio.
M. pneumoniae apresenta somente um sorotipo, antigenicamente distinto de outras espcies de Mycoplasma. A
imunidade incompleta, podendo ocorrer outros episdios
da doena. Durante a infeco por M. pneumoniae so produzidos anticorpos contra hemcias (aglutininas frias) e
clulas cerebrais, pulmonares e hepticas. Esses anticorpos
podem estar envolvidos em algumas manifestaes extrapulmonares da infeco.
As infeces por M. pneumoniae ocorrem em nvel mundial, com um aumento da incidncia durante o inverno. Esse
organismo corresponde causa mais frequente de pneumonia em adultos jovens, sendo tambm responsvel por surtos
em grupos que estabelecem contatos prximos, como famlias, militares e universitrios. Estima-se que apenas 10% dos
indivduos infectados so de fato acometidos por pneumonia. A pneumonia por Mycoplasma corresponde a 5-10% de
todas as pneumonias adquiridas na comunidade.

Outros tipos de bactrias, na presena de penicilina, podem existir


em um estado desprovido de parede, denominado forma L, contudo
podem sintetizar novamente suas paredes celulares quando a penicilina
removida.

Achados clnicos
A pneumonia por Mycoplasma o tipo mais comum de
pneumonia atpica. Anteriormente chamava-se pneumonia

178

Warren Levinson

atpica primria. (Outras pneumonias atpicas consistem


na doena dos legionrios, febre Q, psitacose e em pneumonias virais, como a gripe. O termo atpico significa que a
bactria causal no pode ser isolada em meios rotineiros no
laboratrio diagnstico, ou que a doena no se assemelha
pneumonia pneumocccica.) A manifestao da pneumonia
por Mycoplasma gradual, iniciando-se geralmente com tosse
no produtiva, faringite ou otalgia. So produzidas pequenas
quantidades de escarro esbranquiado e no sanguinolento.
Os sintomas constitucionais de febre, cefaleia, mal estar geral
e mialgias so intensos. A parcimnia de achados no exame
torcico exibe marcante contraste em relao proeminncia
dos infiltrados observados no raio-X torcico do paciente. A
doena regride espontaneamente em 10-14 dias. Alm da
pneumonia, M. pneumoniae tambm causa bronquite.
As manifestaes extrapulmonares incluem a sndrome
de Stevens-Johnson, fenmeno de Raynaud, arritmias cardacas, artralgias e manifestaes neurolgicas, como a sndrome de Guillan-Barr.

Diagnstico laboratorial
O diagnstico geralmente no realizado pela cultura de
amostras de escarro; o surgimento de colnias em meios especiais demanda pelo menos 1 semana. A cultura em meios
comuns revela somente a microbiota normal.
A realizao de testes sorolgicos consiste na base para o
diagnstico. Um ttulo de aglutinina fria de 1:128 ou superior indicativo de infeco recente. As aglutininas frias so
autoanticorpos IgM contra hemcias do tipo O, que aglutinam estas clulas a 4C, mas no a 37C. Entretanto, apenas
metade dos pacientes com pneumonia por Mycoplasma so
positivos em relao s aglutininas frias. O teste inespecfico; resultados falsos positivos ocorrem em infeces por
influenzavrus e adenovrus. O diagnstico de infeco por

M. pneumoniae pode ser confirmado por um aumento em 4


vezes ou mais no ttulo de anticorpos especficos no teste de
fixao do complemento.

Tratamento
O tratamento de escolha um macroldeo, como eritromicina ou azitromicina, ou uma tetraciclina, como doxiciclina.
Esses frmacos podem reduzir a durao dos sintomas, embora, conforme mencionado anteriormente, a doena regrida espontaneamente. As penicilinas e cefalosporinas so inativas, uma vez que o organismo no possui parede celular.

Preveno
No h vacina ou outra medida de preveno especfica.

OUTROS MICOPLASMAS
Mycoplasma hominis foi implicado como uma causa pouco
frequente de doena plvica inflamatria. Ureaplasma urealyticum pode ser responsvel por aproximadamente 20%
dos casos de uretrite no gonocccica. Os ureaplasmas podem ser diferenciados dos micoplasmas por sua capacidade
de produzir a enzima urease, que degrada a ureia em amnia
e dixido de carbono.

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos breves sobre os organismos descritos neste captulo
iniciam-se na pgina 499. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

24

Espiroquetas

Trs gneros de espiroquetas causam infeco humana: (1)


Treponema, que causa sfilis e as treponematoses no venreas, (2) Borrelia, responsvel pela doena de Lyme e febre
recorrente, e (3) Leptospira, o agente da leptospirose (Tabela 24-1).
Os espiroquetas so bacilos espiralados, flexveis, de
parede delgada (ver Prancha Colorida 13). So mveis devido ondulao de filamentos axiais situados abaixo da membrana externa. Os treponemas e leptospiras so to delgados
que podem ser visualizados apenas por microscopia de campo escuro, impregnao com prata, ou imunofluorescncia.
As borrlias so maiores, coradas por Giemsa e outros corantes hematolgicos, podendo ser visualizadas ao microscpio
ptico comum.

TREPONEMA
1. Treponema pallidum

Doena
Treponema pallidum causa sfilis.

Propriedades importantes
T. pallidum nunca foi cultivado em meios bacteriolgicos ou em culturas celulares. Treponemas no patognicos,
membros da microbiota normal de membranas mucosas humanas, podem ser cultivados.
T. pallidum exibe crescimento muito lento. A importncia mdica desse fato refere-se necessidade da presena
de antibiticos em concentraes efetivas durante vrias semanas a fim de matar os organismos e curar a doena (ver a
seguir a Seo Tratamento). Por exemplo, a penicilina benzatina consiste na penicilina utilizada no tratamento da sfilis
primria e secundria, uma vez que a penicilina liberada
lentamente a partir dessa preparao de depsito e as con-

centraes bactericidas mantm-se por semanas aps a administrao do antibitico.


Os antgenos de T. pallidum induzem anticorpos especficos que podem ser detectados por imunofluorescncia ou
testes de hemaglutinao no laboratrio clnico. Tambm
induzem anticorpos inespecficos (reagina),1 que podem ser
detectados pela floculao de lipdeos (cardiolipina) extrados de tecidos normais de mamferos, por exemplo, corao
bovino.
Tanto o anticorpo especfico antitreponmico como a
reagina inespecfica so utilizados no diagnstico sorolgico
de sfilis.

Transmisso e epidemiologia
T. pallidum transmitido a partir de leses cutneas ou de
membranas mucosas (p. ex., genitlia, cavidade oral e reto)
contendo espiroquetas de um indivduo infectado a outros
indivduos por contato ntimo. Tambm pode ser transmitido de mulheres grvidas para o feto. Em casos raros, o sangue destinado a transfuses coletado durante fases precoces
da sfilis tambm infeccioso.
A sfilis ocorre em nvel mundial e sua incidncia tem
aumentado. uma das principais doenas notificveis nos
Estados Unidos. Acredita-se que muitos casos no so sejam
notificados, o que limita as medidas de sade pblica. Em
anos recentes, houve um acentuado aumento na incidncia
da doena em homens homossexuais.

Patognese e achados clnicos


T. pallidum no sintetiza toxinas ou enzimas importantes. O
organismo frequentemente infecta o endotlio de pequenos
1

A reagina sifiltica (IgM e IgG) no deve ser confundida com o anticorpo reagina (IgE) envolvido na alergia.

180

Warren Levinson

Tabela 24-1

Espcie
T. pallidum

Espiroquetas de importncia mdica

Doena
Sfilis

Mecanismo de
transmisso

Diagnstico

Morfologia

Crescimento
em meios
bacteriolgicos

Tratamento

Contato ntimo (sexual); atravs da


placenta

Microscopia; tes- Espirais delgadas e dentes sorolgicos


sas, visualizadas por
microscopia de campo
escuro, impregnao
com prata, ou colorao
imunofluorescente

Penicilina G

B. burgdorferi Doena de
Lyme

Picada de carrapato

Observaes
clnicas; microscopia

Grande, em espiral relaxada; corado pelo corante


de Giemsa

Tetraciclina ou amoxicilina na fase


aguda; penicilina
G na fase crnica

B. recurrentis

Picada de piolho

Observaes
clnicas; microscopia

Grande, em espiral relaxada; corado pelo corante


de Giemsa

Tetraciclina

Alimento ou gua
contaminados por
urina de animais
infectados (ratos,
ces, porcos, vacas)

Testes sorolgicos

Espirais delgadas e densas, observadas por


microscopia de campo
escuro

Penicilina G

Febre recorrente

L. interrogans Leptospirose

vasos sanguneos, causando endarterite. Isso ocorre durante


todos os estgios da sfilis, porm particularmente importante na patognese das leses cerebrais e cardiovasculares
observadas na sfilis terciria.
Na sfilis primria, os espiroquetas multiplicam-se no
stio de inoculao e forma-se uma lcera localizada e indolor (cancro) em 2-10 semanas. A lcera cicatriza espontaneamente, contudo os espiroquetas disseminam-se pela
corrente sangunea (bacteriemia), atingindo vrios rgos.
Aps um a trs meses, as leses da sfilis secundria podem
surgir. Essas leses manifestam-se como um exantema maculopapular, principalmente nas regies palmares e plantares,
ou como ppulas midas na pele e em membranas mucosas.
As leses midas observadas na genitlia so denominadas
condilomas planos. Essas leses so ricas em espiroquetas e
altamente infectantes, todavia tambm cicatrizam espontaneamente. A alopcia em clareira tambm ocorre. Os sintomas constitutivos da sfilis secundria incluem febre baixa,
mal estar geral, anorexia, emagrecimento, cefaleia, mialgias
e linfadenopatia generalizada. Pode haver o envolvimento
de rgos internos (meningite, nefrite, hepatite, etc.). Esses estgios podem ser assintomticos, mas a doena pode
progredir.
Cerca de um tero dos casos de sfilis precoce curam-se
sem tratamento. Um tero permanece latente, isto , no
surgem leses, porm testes sorolgicos positivos indicam a
continuidade da infeco. O perodo latente pode ser dividido em estgios precoce e tardio. No perodo latente precoce, que pode perdurar por um perodo de um ou dois anos
aps o estgio secundrio, os sintomas da sfilis secundria
podem reaparecer e o paciente pode infectar terceiros. No

perodo latente tardio, que pode perdurar por vrios anos,


no se manifestam sintomas e os pacientes no so infectantes. No tero restante dos indivduos, a doena progride para
o estgio tercirio. A sfilis terciria pode exibir granulomas
(gomas), especialmente na pele e nos ossos, envolvimento
do sistema nervoso central (p. ex., tabes, paresia), ou leses
cardiovasculares (p. ex., aortite, aneurisma de aorta ascendente). Os treponemas raramente so observados em leses
tercirias.
T. pallidum tambm causa sfilis congnita. O organismo transmitido atravs da placenta, tipicamente aps
o terceiro ms de gestao, podendo ocorrer infeco fetal.
Leses de pele e ossos so comuns, bem como a hepatosplenomegalia. A menos que a doena seja prontamente tratada,
ocorrem abortos ou mltiplas anomalias fetais.
A imunidade contra sfilis incompleta. So produzidos
anticorpos contra o organismo, mas estes no interrompem
a progresso da doena. Pacientes com sfilis precoce que
receberam tratamento podem contrair a sfilis novamente.
Pacientes com sfilis tardia so relativamente resistentes
reinfeco.

Diagnstico laboratorial
Existem trs abordagens importantes a serem consideradas.
A. Microscopia

A presena de espiroquetas demonstrada nas leses da sfilis primria ou secundria, como cancros ou condilomas
planos, por microscopia de campo escuro, ou pelo teste de
anticorpo fluorescente direto (DFA, do ingls, direct fluorescent antibody). Eles no so observados em um esfregao

Microbiologia Mdica e Imunologia

submetido colorao de Gram. Em espcimes para bipsia,


como aqueles obtidos a partir de gomas observados na sfilis
terciria, podem ser utilizados corantes histolgicos, como
saia de prata ou anticorpos fluorescentes.
B. Testes sorolgicos inespecficos

Esses testes envolvem o uso de antgenos no treponmicos. Extratos de tecidos normais de mamferos (p. ex., cardiolipina de corao bovino) reagem com anticorpos presentes em amostras de soro de pacientes com sfilis. Esses
anticorpos, que consistem em uma mistura de IgG e IgM,
so denominados anticorpos reagina (ver anteriormente).
Testes de floculao, p. ex., teste VDRL (do ingls, Veneral
Disease Research Laboratory, Laboratrio de Pesquisas de
Doenas Venreas) e RPR (do ingls, rapid plasma reagin,
reagina plasmtica rpida), detectam a presena desses anticorpos. Esses testes so positivos na maioria dos casos de
sfilis primria e praticamente sempre positivos na sfilis secundria. O ttulo desses anticorpos inespecficos diminui
de acordo com a eficcia do tratamento, contrariamente
aos anticorpos especficos, que so positivos permanentemente (ver a seguir).
Reaes falso-positivas ocorrem em infeces como
hansenase, hepatite B, mononucleose, bem como em vrias
doenas autoimunes. Portanto, resultados positivos devem
ser confirmados por testes especficos (ver a seguir). Os resultados de testes inespecficos geralmente tornam-se negativos aps o tratamento e devem ser utilizados para determinar a resposta ao tratamento. Esses testes podem tambm
ser falsamente negativos como resultado do fenmeno prozona. No fenmeno prozona, o ttulo de anticorpos muito elevado (excesso de anticorpos) e no ocorre floculao.
Mediante a diluio do soro, no entanto, o resultado do teste
torna-se positivo (ver Captulo 64). Esses testes so de baixo
custo e de fcil realizao e, desse modo, so utilizados como
um mtodo de varredura da populao quanto presena
de infeco. Os testes inespecficos, bem como os testes especficos (ver a seguir), so descritos em maiores detalhes no
Captulo 9.
O diagnstico laboratorial de sfilis congnita baseia-se
na observao de que o recm-nascido apresenta um ttulo
de anticorpos mais elevado no teste VDRL que a me. Alm
disso, se um resultado positivo do teste VDRL do recm-nascido corresponder a um falso positivo pelo fato de os
anticorpos maternos terem atravessado a placenta, o ttulo
declinar com o tempo. Se o recm-nascido estiver de fato
infectado, o ttulo permanecer elevado. Contudo, independentemente dos resultados do teste VDRL, todo recm-nascido cuja a me apresente sfilis deve ser submetido a
tratamento.
C. Testes sorolgicos especficos

Esses testes envolvem o uso de antgenos treponmicos e,


portanto, so mais especficos que aqueles descritos anteriormente. Nesses testes, T. pallidum reage, em ensaios de imu-

181

2
nofluorescncia (FTA-ABS) ou de hemaglutinao (TPHA,
3
MHA-TP) , com anticorpos treponema-especficos do soro
do paciente.
A quantidade desses anticorpos eleva-se no decorrer de
2-3 semanas de infeco; portanto, os resultados do teste so
positivos na maioria dos pacientes com sfilis primria. Esses testes permanecem positivos indefinidamente aps o
tratamento efetivo e no podem ser utilizados para determinar a resposta ao tratamento ou a ocorrncia de reinfeco.
So de custo mais elevado e de realizao mais difcil que os
testes inespecficos e, portanto, no so empregados como
mtodos de varredura.

Tratamento
A penicilina efetiva no tratamento de todos os estgios da
sfilis. Uma nica injeo de penicilina G benzatina (2,4 milhes de unidades) pode erradicar T. pallidum e curar a sfilis
precoce (primria e secundria). Observe que a penicilina benzatina a forma de penicilina utilizada, uma vez que a penicilina liberada de forma muito lenta por esta preparao de depsito. T. pallidum cresce muito lentamente, sendo necessria
a presena da penicilina em concentrao bactericida durante
semanas. Se o paciente for alrgico penicilina, a doxiciclina
pode ser utilizada, porm deve ser administrada durante perodos prolongados a fim de promover a cura. Na neurossfilis,
so administradas altas doses de penicilina G aquosa, devido
baixa penetrao da penicilina benzatina no sistema nervoso
central. No foi observada resistncia penicilina. No entanto,
linhagens resistentes azitromicina emergiram.
Mais da metade dos pacientes com sfilis secundria tratados com penicilina manifestam febre, calafrios, mialgias e
outros sintomas semelhantes gripe poucas horas aps terem
recebido o antibitico. Essa resposta, denominada reao de
Jarisch-Herxheimer, atribuda lise dos treponemas e
liberao de substncias similares a endotoxinas. Os pacientes devem ser alertados sobre essa possibilidade, bem como
sobre a possibilidade de os sintomas citados persistirem por
at 24 horas, sendo que o alvio sintomtico pode ser obtido com aspirina. A reao de Jarisch-Herxheimer tambm
ocorre aps o tratamento de outras doenas causadas por
espiroquetas, como doena de Lyme, leptospirose e febre recorrente. O fator de necrose tumoral (TNF, do ingls, tumor
necrosis factor) um importante mediador dessa reao, uma
vez que a imunizao passiva com anticorpos contra TNF
pode prevenir seus sintomas.

FTA-ABS, do ingls, fluorescent treponemal antibody-absorbed test,


consiste no teste de absoro do anticorpo treponmico fluorescente.
O soro do paciente absorvido com treponemas no patognicos a
fim de remover anticorpos de reao cruzada antes de reagirem com
T. pallidum.
3

TPHA, do ingls, T. pallidum hemagglutination assay, o ensaio de


hemaglutinao de T. pallidum. MHA-TP um ensaio de hemaglutinao realizado em uma placa de microtitulao.

182

Warren Levinson

Preveno
A preveno depende do diagnstico precoce e do tratamento adequado, do uso de preservativos, da administrao de
antibiticos aps exposio suspeita, e do acompanhamento sorolgico dos indivduos infectados e seus contatos. A
presena de qualquer doena sexualmente transmitida torna obrigatria a realizao do teste para sfilis, uma vez que,
com frequncia, vrias infeces diferentes so transmitidas
simultaneamente. No h vacina contra sfilis.
2. Treponematoses no venreas

Existem infeces causadas por espiroquetas virtualmente indistinguveis de T. pallidum. So endmicas em populaes,
sendo transmitidas por contato direto. Todas essas infeces
geram resultados positivos (no treponmicos e treponmicos) em testes sorolgicos para sfilis. Nenhum desses espiroquetas foi cultivado em meios bacteriolgicos. Estas doenas
incluem bejel na frica, boubas (causadas por T. pallidum
subespcie pertenue) em vrios pases tropicais midos e pinta (causada por Treponema carateum) na Amrica Central e
Amrica do Sul. Todas podem ser curadas com penicilina.

BORRELIA
As espcies de Borrelia so espiroquetas irregulares, em espiral relaxada, que se coram prontamente com Giemsa e outros corantes. Podem ser cultivadas em meios bacteriolgicos
contendo soro ou extratos tissulares. So transmitidas por
artrpodes e causam duas doenas importantes, doena de
Lyme e febre recorrente.
1. Borrelia burgdorferi

Doena
Borrelia burgdorferi causa a doena de Lyme (denominao
derivada de uma cidade de Connecticut). A doena de Lyme
tambm conhecida por borreliose de Lyme. A doena de
Lyme a doena transmitida por carrapato mais comum nos
Estados Unidos.

Propriedades importantes
B. burgdorferi um espiroqueta flexvel e mvel, que pode
ser visualizado por microscopia de campo escuro e pelo
uso dos corantes de Giemsa e sais de prata. Pode ser cultivado em determinados meios bacteriolgicos, porm culturas rotineiras obtidas a partir de paciente (p. ex., sangue,
liquor) so tipicamente negativas. Contrariamente, a cultura do organismo a partir do vetor carrapato geralmente
positiva.

Transmisso e epidemiologia
B. burgdorferi transmitido pela picada de carrapato. O carrapato Ixodes scapularis corresponde ao vetor na Costa Leste e Centro Oeste dos Estados Unidos; Ixodes pacificus est
envolvido na Costa Oeste. O organismo encontrado em

uma porcentagem muito mais alta de carrapatos I. scapularis


(35-50%) que I. pacificus (aproximadamente 2%). Esse fato
explica a menor incidncia da doena na Costa Oeste. O
principal reservatrio do organismo consiste em mamferos
pequenos, especialmente o camundongo da pata branca, no
qual as ninfas se alimentam.4
Mamferos grandes, especialmente cervos, correspondem a um hospedeiro obrigatrio no ciclo de vida do carrapato, contudo no so um reservatrio importante para o
organismo.
O estgio ninfal do carrapato transmite a doena com
maior frequncia que os estgios adulto e larval. As ninfas
alimentam-se principalmente no vero, o que explica a alta
incidncia da doena neste perodo. O carrapato deve alimentar-se por 24-48 horas para transmitir uma dose infectante. Isso significa que a inspeo da pele aps a exposio
pode prevenir a doena. Contudo, as ninfas so bastante pequenas e podem facilmente passar despercebidas. No ocorre
disseminao entre humanos.
A doena ocorre em nvel mundial. Nos Estados Unidos, trs regies so as mais afetadas: os estados ao longo da
costa do Atlntico Norte, os estados mais ao norte do Centro Oeste, p. ex., Wisconsin, e a Costa Oeste, especialmente
Califrnia. Em 1996, aproximadamente 80% dos casos relatados ocorreram em quatro estados, Nova York, Connecticut, Pensilvnia e Nova Jersey.
A doena de Lyme a doena transmitida por carrapato mais comum nos Estados Unidos. As principais doenas
bacterianas transmitidas por carrapatos nos Estados Unidos
so a doena de Lyme, a febre maculosa das Montanhas
Rochosas, a erlichiose, a febre recorrente e a tularemia. Os
carrapatos I. scapularis transmitem trs doenas: duas doenas bacterianas, a doena de Lyme e a erlichiose granuloctica humana, e uma doena causada por protozorios, a
babesiose.

Patognese e achados clnicos


A patognese est associada disseminao do organismo
a partir do stio da mordedura da pele adjacente, seguida
da disseminao para vrios rgos atravs da corrente sangunea (bacteriemia), especialmente corao, articulaes e
sistema nervoso central. No foram identificadas exotoxinas,
enzimas ou outros fatores de virulncia importantes.
Os achados clnicos foram divididos em trs estgios; entretanto, essa uma doena progressiva, e os estgios no so
distintos. No estgio 1, o achado mais comum consiste em
eritema migratrio crnico (tambm denominado eritema
migratrio), uma erupo circular de colorao vermelha
com uma regio central clara, disseminada, e no pruriginosa no stio da mordedura. Tanto a mordedura do carrapato
4

Na Califrnia, o rato do mato o principal reservatrio e um segundo carrapato, Ixodes neotomae, perpetua a infeco no rato do mato,
porm no transmite a infeco para humanos.

Microbiologia Mdica e Imunologia

como o eritema so indolores. A erupo pode, embora no


necessariamente, ser acompanhada por sintomas inespecficos similares aos da gripe, como febre, calafrios, fadiga e cefaleia. Leses cutneas secundrias frequentemente ocorrem.
Artralgias, porm no artrite, correspondem a outro achado
comum no estgio precoce. Em aproximadamente 25% dos
casos da doena de Lyme, no se observa o eritema.
No estgio 2, que ocorre aps semanas ou meses, predomina o envolvimento cardaco e neurolgico. A miocardite,
acompanhada por vrias formas de bloqueio cardaco, ocorre. Meningite aguda (assptica) e neuropatia craniana, como
paralisia do nervo facial (paralisia de Bell), so proeminentes
durante esse estgio. Neuropatias perifricas tambm ocorrem. Tipicamente, segue-se uma fase latente que perdura
por semanas ou meses. No estgio 3, a artrite, geralmente de
grandes articulaes, por exemplo, joelhos, um achado caracterstico. Acredita-se que a artrite de Lyme apresente origem autoimune. Ocorre tambm doena progressiva crnica
do sistema nervoso central.

Diagnstico laboratorial
Embora o organismo possa ser cultivado em laboratrio, as
culturas raramente so positivas e, portanto, geralmente no
so realizadas. O diagnstico realizado sorologicamente
pela deteco de anticorpos IgM ou de uma elevao no ttulo de anticorpos IgG por meio de ensaio imunoabsorvente
ligado a enzimas (ELISA) ou um teste de imunofluorescncia indireta. A IgM tipicamente detectvel 2 semanas aps
a infeco, atingindo valor mais elevado em 3-6 semanas.
Testes sorolgicos realizados antes de 2 semanas provavelmente apresentem resultados negativos. Aps 30 dias de infeco, os testes para deteco de IgG so mais confiveis.
Infelizmente, existem problemas em relao especificidade e sensibilidade desses testes, em virtude da
presena de anticorpos de reao cruzada contra espiroquetas da microbiota normal. Um teste positivo deve ser
confirmado por uma anlise de Western blot. Alm disso,
pacientes tratados precocemente podem no desenvolver
anticorpos detectveis. Um teste de PCR (reao de polimerizao em cadeia, do ingls, polymerase chain reaction)
capaz de detectar o DNA do organismo tambm se encontra disponvel.

Tratamento e preveno
O tratamento de escolha para a doena no estgio 1 ou outras manifestaes brandas consiste em doxiciclina ou amoxicilina. Para as formas mais severas ou nos estgios tardios
da doena, recomenda-se o uso de ceftriaxona. No h resistncia significativa a antibiticos. A preveno centra-se
no uso de vestimentas protetoras e repelentes. O exame
cuidadoso da pele para verificar a presena de carrapatos
tambm muito importante, uma vez que o carrapato deve
alimentar-se por 24-48 horas para transmitir uma dose infectante.

183

Antibiticos profilticos devem ser administrados a pessoas picadas por carrapato? A deciso depende de dois fatores
principais: a porcentagem de carrapatos infectados na regio
e o perodo de tempo no qual o carrapato alimentou-se no
indivduo. Quando a porcentagem de carrapatos infectados
elevada e o tempo for superior a 48 horas, pode ser conveniente a prescrio profiltica de doxiciclina. Qualquer
indivduo que tenha sofrido picada por carrapato deve ser
alertado a observar cuidadosamente o surgimento de uma
erupo ou sintomas semelhantes gripe durante as 3 semanas seguintes.
J existiu uma vacina contendo uma protena de superfcie externa recombinante (OspA) de B. burgdorferi como
imungeno, mas deixou de ser comercializada.
2. Borrelia recurrentis e Borrelia hermsii

Borrelia recurrentis, Borrelia hermsii e vrias outras borrlias causam febre recorrente. Durante a infeco, os antgenos desses organismos sofrem variao. medida que
so desenvolvidos anticorpos contra um antgeno, variantes
emergem e provocam recorrncias da doena, o que pode
repetir-se por 3-10 vezes.
B. recurrentis transmitida interpessoalmente pelo piolho corporal humano. Os humanos so os nicos hospedeiros. B. hermsii e vrias outras espcies de Borrelia so transmitidas aos humanos por carrapatos moles (Ornithodoros).
Roedores e outros animais pequenos so os principais reservatrios. Essas espcies de Borrelia so transmitidas transovarianamente nos carrapatos, fenmeno que desempenha importante papel na manuteno do organismo na natureza.
Durante a infeco, a picada do artrpode introduz os
espiroquetas, que ento se multiplicam em vrios tecidos,
causando febre, calafrios, cefaleias e disfuno de mltiplos
rgos. Cada ataque termina quando surgem os anticorpos.
O diagnstico usualmente realizado diante da observao de grandes espiroquetas em esfregaos corados de sangue perifrico. Eles podem ser cultivados em meios especiais.
Testes sorolgicos raramente mostram-se teis. A tetraciclina pode ser benfica precocemente na doena, assim como
pode prevenir recorrncias. A melhor forma de preveno
consiste em evitar os vetores artrpodes.

LEPTOSPIRA
Os leptospiras so espiroquetas delgados, intensamente espiralados, que no so corados por corantes, porm visualizados por microscopia de campo escuro, e crescem em meios
bacteriolgicos contendo soro.
Leptospira interrogans o agente da leptospirose. Divide-se em sorogrupos encontrados em diferentes animais e
localizaes geogrficas. Cada sorogrupo subdividido em
sorovares de acordo com a resposta a testes de aglutinao.
Os leptospiras infectam animais variados, incluindo ratos e outros roedores, animais de criao domsticos e animais de estimao. Nos Estados Unidos, os ces correspon-

184

Warren Levinson

dem ao reservatrio mais importante. Os animais excretam


leptospiras na urina, a qual contamina a gua e o solo. A natao em gua contaminada ou o consumo de alimentos ou
bebidas contaminados podem resultar em infeco humana.
Ocorreram surtos dentre os participantes de triatlo e competies de aventura envolvendo natao em guas contaminadas. Mineiros, fazendeiros e indivduos que trabalham em
redes de esgoto exibem risco elevado. Nos Estados Unidos, a
populao urbana de baixa renda exibe alta taxa de infeco,
conforme determinado pela presena de anticorpos. A transmisso interpessoal rara.
A infeco humana ocorre quando leptospiras so ingeridas ou atravessam as membranas mucosas ou pele. Os
organismos circulam pelo sangue e multiplicam-se em vrios
rgos, produzindo febre e disfuno heptica (ictercia), renal (uremia), pulmonar (hemorragia), e do sistema nervoso
central (meningite assptica). A enfermidade tipicamente
bifsica, com febre, calafrios, cefaleia intensa e sufuso conjuntiva (vermelhido difusa da conjuntiva), manifestando-se
precocemente na doena, seguidos por um curto perodo
de desaparecimento destes sintomas medida que os organismos deixam o sangue. A segunda fase, a fase imune,
frequentemente caracterizada pelos achados de meningite
assptica e, em casos severos, dano heptico (ictercia) e insuficincia renal. A imunidade sorovar-especfica desenvolve-se
com a infeco.
O diagnstico baseia-se no histrico de possvel exposio, sinais clnicos sugestivos e um aumento acentuado nos

ttulos de anticorpos IgM. Ocasionalmente, leptospiras so


isoladas a partir de culturas de sangue e urina.
A penicilina G tratamento de escolha. No h resistncia significativa a antibiticos. A preveno envolve principalmente evitar o contato com o ambiente contaminado. A
doxiciclina efetiva na preveno da doena em indivduos
expostos.

OUTROS ESPIROQUETAS
Espiroquetas saprfitas anaerbios so proeminentes na microbiota normal da cavidade oral humana. Tais espiroquetas
participam de infeco mistas por anaerbios, mordeduras
humanas infectadas, lceras de estase, etc..
Spirillum minor causa um tipo de febre da mordedura
de rato em humanos. Streptobacillus moniliformis, um bacilo
gram-negativo, tambm causa febre da mordedura de rato
(ver maiores informaes no Captulo 27.).

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos breves sobre os organismos descritos neste captulo
iniciam-se na pgina 499. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

25

Clamdias

As clamdias so organismos intracelulares obrigatrios, isto


, crescem somente no interior de clulas. So os agentes de
doenas sexualmente transmitidas comuns, como uretrite e
cervicite, bem como outras infeces, como pneumonia, psitacose, tracoma e linfogranuloma venreo.

Doenas
Chlamydia trachomatis causa infeces oculares e dos tratos
respiratrio e genital. C. trachomatis a causa mais comum
de doena sexualmente transmitida nos Estados Unidos.
Chlamydia pneumoniae (anteriormente denominada linhagem TWAR) causa pneumonia atpica. C. psittaci o agente
da psitacose (Tabela 25-1).
C. pneumoniae e C. psittaci apresentam suficientes diferenas moleculares em relao a C. trachomatis, de modo
que foram reclassificadas em um novo gnero denominado
Chlamydophila. Taxonomicamente, esses organismos hoje
so Chlamydophila pneumoniae e Chlamydophila psittaci. No
entanto, do ponto de vista mdico, ainda so conhecidos
como Chlamydia pneumoniae e Chlamydia psittaci, que sero
as denominaes utilizadas neste livro.

Propriedades importantes
As clamdias so bactrias intracelulares obrigatrias, incapazes de produzir energia suficiente para o crescimento
independente, e, por essa razo, capazes de crescer apenas no
interior de clulas hospedeiras. Apresentam parede celular
rgida, mas no tm uma tpica camada de peptideoglicano. Suas paredes celulares so similares quelas de bactrias
gram-negativas, mas desprovidas de cido murmico.
As clamdias apresentam um ciclo replicativo diferente
das demais bactrias. O ciclo iniciado quando o corpo elementar extracelular, metabolicamente inerte e semelhante a
um esporo penetra na clula e reorganiza-se em um corpo
reticulado maior e metabolicamente ativo (Figura 25-1). Este

ltimo sofre fisso binria repetida, originando corpos elementares filhos, os quais so liberados pela clula. No interior
das clulas, o stio de replicao apresenta-se como um corpo
de incluso, o qual pode ser corado e visualizado ao microscpio (ver Prancha Colorida 14). Essas incluses so teis na
identificao desses organismos no laboratrio clnico.
Todas as clamdias compartilham um antgeno polissacardico grupo-especfico, o qual detectado por testes de
fixao do complemento. Elas tambm possuem antgenos
(protenas) espcie-especficos e imunotipo-especficos, os
quais so detectados por imunofluorscencia. C. psittaci e
C. pneumoniae apresentam 1 imunotipo cada, enquanto C.
trachomatis exibe pelo menos 15 imunotipos.

Transmisso e epidemiologia
C. trachomatis infecta apenas humanos, sendo geralmente
transmitida por contato pessoal prximo, por exemplo, sexualmente ou pela passagem atravs do canal de parto.
Indivduos com infeces assintomticas do trato genital
correspondem a um importante reservatrio de infeco
para terceiros. No tracoma, C. trachomatis transmitida
pelo contato entre dedos e olhos ou entre fmites e olhos.
C. pneumoniae infecta somente humanos, sendo transmitida interpessoalmente por aerossis. C. psittaci infecta aves e
diversos mamferos. Os humanos so infectados principalmente pela inalao de organismos presentes em fezes ressecadas de aves.
A doena sexualmente transmitida causada por C. trachomatis ocorre em nvel mundial, porm o tracoma ocorre
com maior frequncia nos pases em desenvolvimento, em
regies secas e quentes, como norte da frica. O tracoma
corresponde principal causa de cegueira nestes pases.
Pacientes acometidos por uma doena sexualmente
transmitida so coinfectados por C. trachomatis e Neisseria
gonorrhoeae em aproximadamente 10-30% dos casos.

186

Warren Levinson

Tabela 25-1

Espcie

Clamdias de importncia mdica

Doena

Hospedeiro
natural

Mecanismo de
transmisso a
humanos

Nmero de tipos
imunolgicos

Diagnstico

Tratamento

C. trachomatis Uretrite, pneumo- Humanos


nia, conjuntivite,
linfogranuloma venreo, tracoma

Contato sexual; trans- Mais de 15


misso perinatal

Incluses em clulas epiteliais, observados por


colorao de Giemsa ou
imunofluorescncia; tambm por cultura celular

Tetraciclina,
eritromicina

C. pneumoniae Pneumonia atpica

Humanos

Gotculas respiratrias 1

Teste sorolgico

Tetraciclina

C. psittaci

Aves

Inalao de fezes ressecadas de aves

Teste sorolgico (cultura ce- Tetraciclina


lular raramente realizada)

Psitacose (pneumonia)

Patognese e achados clnicos


As clamdias infectam principalmente as clulas epiteliais
das membranas mucosas ou os pulmes. Raramente causam
infeces invasivas e disseminadas. C. psittaci infecta principalmente os pulmes. A infeco pode ser assintomtica
(detectada somente por um elevao no ttulo de anticorpos)
ou pode causar febre alta e pneumonia. Em geral, a psitacose
humana no transmissvel. C. pneumoniae causa infeces
do trato respiratrio superior e inferior, especialmente bronquite e pneumonia, em adultos jovens.
C. trachomatis apresenta mais de 15 imunotipos (A-L).
Os tipos A, B, e C causam tracoma, uma conjuntivite crni-

ca endmica na frica e na sia. O tracoma pode recorrer ao


longo de vrios anos e pode levar cegueira, porm no causa
enfermidade sistmica. Os tipos D-K causam infeces do
trato genital que ocasionalmente so transmitidas aos olhos
ou ao trato respiratrio. Em homens, C. trachomatis uma
causa comum de uretrite no gonocccica (frequentemente
abreviada por UNG), que pode progredir para epididimite,
prostatite ou proctite. Em mulheres, desenvolve-se cervicite, podendo progredir para salpingite e doena inflamatria
plvica (DIP). Episdios repetidos de salpingite ou de DIP
podem resultar em infertilidade ou gravidez ectpica.
Crianas nascidas de mes infectadas frequentemente
desenvolvem conjuntivite mucopurulenta (conjuntivite de

Adeso e entrada
do corpo elementar
Corpo elementar
extracelular infectante

Ncleo da clula

Formao do
corpo reticulado

Liberao

Multiplicao de corpos
reticulados por fisso binria

A multiplicao
interrompida

Corpos reticulados
Corpos elementares
Desenvolvimento de
uma grande incluso
citoplasmtica

Reorganizao de
corpos reticulados em corpos elementares

Figura 25-1 Ciclo de vida de Chlamydia. O corpo elementar inerte e extracelular penetra em uma clula epitelial e transforma-se em
um corpo reticulado, o qual se divide por fisso binria. Os corpos reticulados filhos transformam-se em corpos elementares e so liberados pela clula epitelial. O corpo de incluso citoplasmtico, caracterstico de infeces clamidiais, consiste em vrios corpos elementares e reticulados filhos. (Modificado e reproduzido, com permisso, de Ryan K et al: Sherris Medical Microbiology, 3rd ed. Originalmente
publicado por Appleton e Lange. Copyright 1994 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Microbiologia Mdica e Imunologia

187

incluso neonatal) 7-12 dias aps o parto, e algumas desenvolvem pneumonite clamidial 2-12 semanas aps o nascimento. A conjuntivite clamidial tambm ocorre em adultos
como resultado da transferncia dos organismos a partir da
genitlia para os olhos. Pacientes com infeces genitais causadas por C. trachomatis apresentam uma alta incidncia de
sndrome de Reiter, que se caracteriza por uretrite, artrite e uvete. A sndrome de Reiter uma doena autoimune
causada pela reao cruzada entre os anticorpos formados
contra C. trachomatis e os antgenos das clulas da uretra,
articulaes e trato uveal (ver Captulo 66).
C. trachomatis dos imunotipos L1-L3 causam linfogranuloma venreo, uma doena sexualmente transmitida que
apresenta leses na genitlia e nos linfonodos.
A infeco por C. trachomatis leva formao de anticorpos e reaes mediadas por clulas, porm no promove
resistncia reinfeco nem eliminao dos organismos.

C. trachomatis, uma vez que a frequncia de infeco to


elevada que vrios indivduos j apresentam anticorpos.

Diagnstico laboratorial

Preveno

As clamdias formam incluses citoplasmticas que podem


ser visualizadas mediante o uso de corantes especiais (p. ex.,
corante de Giemsa) ou imunofluorescncia. A colorao
de Gram no til. Em exsudatos, o organismo pode ser
identificado no interior de clulas epiteliais pela colorao
com anticorpos fluorescentes ou pela hibridizao com uma
sonda de DNA. Os antgenos clamidiais podem tambm
ser detectados em exsudatos ou na urina por ELISA (ensaio
imunoabsorvente ligado a enzima). Um teste com base na
reao de polimerizao em cadeia (PCR, do ingls, polymerase chain reaction) utilizando urina do paciente tambm
pode ser utilizado para o diagnstico de doena clamidial
sexualmente transmitida. Atualmente, os testes que no envolvem a cultura so mais frequentemente realizados que os
testes baseados na cultura.
As clamdias podem ser cultivadas em culturas celulares
tratadas com cicloheximida, que inibe a sntese proteica das
clulas hospedeiras, mas no das clamdias, intensificando,
assim, a replicao clamidial. Em cultura, C. trachomatis forma incluses contendo glicognio, enquanto C. psittaci e C.
pneumoniae formam incluses que no contm o glicognio.
As incluses contendo glicognio so visualizadas pela colorao com iodo. Exsudatos derivados dos olhos, do trato
respiratrio ou do trato genital originam culturas positivas
em aproximadamente metade dos casos.
Testes sorolgicos so utilizados para o diagnstico de
infeces por C. psittaci e C. pneumoniae, entretanto raramente so teis para o diagnstico de doena causada por

No h vacina contra qualquer doena clamidial. A melhor


medida preventiva contra doenas sexualmente transmitidas
causadas por C. trachomatis consiste em limitar a transmisso pelo pronto tratamento tanto do paciente como dos
parceiros sexuais, incluindo os indivduos assintomticos.
Os contatos sexuais devem ser localizados e aqueles que
mantiveram contato no decorrer de um perodo de 60 dias
devem ser tratados. Com frequncia, vrios tipos de doenas
sexualmente transmitidas esto presentes de forma simultnea. Desse modo, o diagnstico de uma dessas requer uma
pesquisa por outros agentes etiolgicos. A administrao de
eritromicina a crianas recm-nascidas de mes infectadas
pode prevenir a conjuntivite de incluso e pneumonite causadas por C. trachomatis.
A psitacose em humanos controlada restringindo-se a
importao de aves psitacinas, a eliminao de aves doentes,
e adio de tetraciclina rao das aves. Perus e patos domsticos so testados quanto presena de C. psittaci.

Tratamento
Todas as clamdias so suscetveis a tetraciclinas, como doxiciclina, e a macroldeos, como eritromicina e azitromicina.
A azitromicina o frmaco de escolha para doenas sexualmente transmitidas causadas por C. trachomatis. Uma vez
que a taxa de coinfeco por gonococos e C. trachomatis
elevada, qualquer paciente com diagnstico de gonorreia
deve tambm ser tratado para C. trachomatis com azitromicina.
A eritromicina o frmaco escolhido para o tratamento
da conjuntivite de incluso neonatal. O frmaco de escolha
para tratar infeces por C. psittaci e C. pneumoniae, bem
como para o linfogranuloma venreo, consiste em uma tetraciclina, como doxiciclina.

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos breves sobre os organismos descritos neste captulo
iniciam-se na pgina 500. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

26

Riqutsias

Nos Estados Unidos, existem duas importantes doenas causadas por riqutsias: a febre maculosa das Montanhas Rochosas, causada por Rickettsia rickettsii, e febre Q, causada
por Coxiella burnetii. Vrias outras doenas ocasionadas por
riqutsias, como tifo epidmico, endmico e rural, exibem
importncia em pases em desenvolvimento. A varola por
riqutsias, causada por Rickettsia akari, uma doena rara
encontrada em determinadas cidades densamente povoadas
dos Estados Unidos. Ehrlichia chaffeensis descrita no Captulo 27.

C. burnetii exibe um estgio similar a um esporo, altamente resistente ao dessecamento, aumentando sua capacidade de causar infeco. Tambm apresenta ID 50 muito
baixa, estimada em aproximadamente um organismo. C.
burnetii apresenta-se em duas fases que diferem quanto
antigenicidade e a virulncia: organismos da fase I so isolados do paciente, virulentos e sintetizam certos antgenos de
superfcie, enquanto os organismos da fase II so originados
pela passagem repetida em cultura, no so virulentos e perderam a capacidade de sintetizar certos antgenos de superfcie. A importncia clnica da variao de fase reside no fato
de pacientes com febre Q crnica apresentarem um ttulo
muito mais elevado de anticorpos contra antgenos de fase I
do que aqueles com febre Q aguda.

Propriedades importantes

Transmisso

As riqutsias so bacilos bastante curtos, de difcil visualizao ao microscpio ptico. Estruturalmente, sua parede celular assemelha-se quela de bacilos gram-negativos, porm
coram-se com pouca intensidade pela colorao de Gram
padro.
As riqutsias so parasitas intracelulares obrigatrios,
uma vez que so incapazes de produzir energia suficiente
para se replicar extracelularmente. Desse modo, as riqutsias
devem ser cultivadas em cultura celular, ovos embrionados,
ou animais experimentais. As riqutsias dividem-se por fisso binria no interior da clula hospedeira, contrariamente
s clamdias, que tambm so parasitas intracelulares obrigatrios, porm replicam-se por um ciclo intracelular distinto.
Diversas riqutsias, como Rickettsia prowazekii, Rickettsia tsutsugamushi e R. rickettsii, possuem antgenos que reagem de forma cruzada com antgenos das linhagens OX de
Proteus vulgaris. O teste de Weil-Felix, que detecta anticorpos antirriqutsias no soro de um paciente pela aglutinao
dos organismos Proteus, baseia-se nesta reao cruzada.

O aspecto marcante do ciclo de vida das riqutsias o fato


de serem mantidas na natureza em determinados artrpodes,
como carrapatos, piolhos, pulgas e caros e, com uma exceo, serem transmitidas aos humanos atravs da mordedura
do artrpode. As riqutsias circulam amplamente pela corrente sangunea (bacteriemia), infectando principalmente o
endotlio das paredes dos vasos sanguneos.
A exceo da transmisso por artrpode corresponde a
C. burnetii, o agente da febre Q, transmitido por aerossis
e inalado at os pulmes. Virtualmente, todas as doenas
por riqutsias so zoonoses (i.e., possuem um reservatrio
animal), com a grande exceo do tifo epidmico, observado apenas em humanos. Esse tifo ocorre somente em
humanos, uma vez que o organismo causal, R. prowazekii,
transmitido pelo piolho corporal humano. Um resumo dos
vetores e reservatrios de determinadas doenas causadas por
riqutsias apresentado na Tabela 26-1.
A incidncia da doena depende da distribuio geogrfica do vetor artrpode, bem como do risco de exposi-

As riqutsias so parasitas intracelulares obrigatrios. So os


agentes do tifo, de febres maculosas e da febre Q.

Doenas

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 26-1

189

Resumo de doenas causadas por riqutsias selecionadas

Doena

Organismo

Vetor artrpode

Reservatrio
mamfero

Importante nos Estados Unidos

Febres maculosas
Febre maculosa das Montanhas Rochosas

R. rickettsii

Carrapatos

Ces, roedores

Sim (especialmente nos estados do


sudeste, como Carolina do Norte)

Varola por riqutsia

R. akari

caros

Camundongos

No

Epidmico

R. prowazekii

Piolhos

Humanos

No

Endmico

R. typhi

Pulgas

Roedores

No

Rural

R. tsutsugamushi

caros

Roedores

No

C. burnetii

Nenhum

Gado bovino, carneiros, bodes

Sim

Grupo do tifo

Outras
Febre Q

Esta seo limita-se s duas doenas causadas por riqutsias


mais comuns nos Estados Unidos, isto , febre maculosa das
Montanhas Rochosas e febre Q, bem como ao tifo, a outra
principal doena causada por riqutsias.

A denominao da doena enganosa, uma vez que


ocorre principalmente ao longo da Costa Leste dos Estados
Unidos (nos estados do sudeste da Virginia, da Carolina do
Norte e da Georgia), onde encontrado o carrapato de ces,
Dermacentor variabilis. A denominao febre maculosa das
Montanhas Rochosas derivada da regio onde a doena
foi primeiramente observada.1
O carrapato um importante reservatrio de R. rickettsii assim como o vetor; o organismo transmitido de
carrapato a carrapato pela via transovariana, resultando
em infeco permanente. Certos mamferos, como ces
e roedores, tambm so reservatrios do organismo. Os
humanos so hospedeiros acidentais e no so necessrios
perpetuao do organismo na natureza, no ocorrendo
transmisso interpessoal. A maioria dos casos ocorre em
crianas, durante a primavera e o incio do vero, quando
os carrapatos encontram-se ativos. A febre maculosa das
Montanhas Rochosas representa 95% das doenas causadas
por riqutsias nos Estados Unidos; ocorrem aproximadamente 1000 casos anuais. Essa febre pode ser fatal quando
no tratada; no entanto, quando diagnosticada e tratada,
resulta em cura.

A. Febre maculosa das montanhas rochosas

B. Febre Q2

Esta doena caracteriza-se pela manifestao aguda de sintomas inespecficos, por exemplo, febre, cefaleia intensa,
mialgias e prostrao. A erupo tpica, que surge aps 2-6
dias, inicia-se por mculas que frequentemente progridem
para petquias. A erupo geralmente surge primeiro nas
mos e ps e, em seguida, desloca-se para o tronco. Alm
da cefaleia, outras alteraes profundas do sistema nervoso
central, como delrio e coma, podem ocorrer. Coagulao
intravascular disseminada, edema e colapso circulatrio podem seguir-se em casos severos. O diagnstico deve ser realizado em bases clnicas e a terapia iniciada prontamente, uma
vez que o diagnstico laboratorial demorado, at que seja
observada uma elevao no ttulo de anticorpos.

Diferentemente das demais doenas por riqutsias, os principais rgos envolvidos na febre Q so os pulmes. A febre
Q se manifesta subitamente com febre, cefaleia severa, tosse e outros sintomas semelhantes gripe. Essas so as nicas manifestaes observadas em muitos pacientes, porm
ocorre pneumonia em cerca de metade dos casos. A hepatite
apresenta-se com frequncia suficiente para que a combi-

o, que intensificada por situaes como ms condies


higinicas e acampamentos em regies de matas. Esses fatores so discutidos a seguir juntamente com as doenas
individuais.

Patognese
A leso tpica causada por riqutsias uma vasculite, particularmente envolvendo o revestimento endotelial da parede
do vaso onde o organismo se encontra. O dano em vasos
cutneos resulta na erupo caracterstica, bem como em
edema e hemorragia causados pelo aumento da permeabilidade capilar. A base da patognese desses organismos incerta. H algumas evidncias de envolvimento de endotoxina,
o que est de acordo com a natureza de algumas das leses,
como febre e petquias, porm seu papel no foi confirmado.
No foram encontradas exotoxinas ou enzimas citolticas.

Achados clnicos e epidemiologia

No oeste dos Estados Unidos, a doena transmitida pelo carrapato


da madeira, Dermacentor andersoni.
2

O Q refere-se a Query (interrogao); a causa dessa doena era representada por uma interrogao, ou seja, quando a doena foi descrita
inicialmente na Austrlia, em 1937, sua causa era desconhecida.

190

Warren Levinson

nao de pneumonia e hepatite seja sugestiva de febre Q.


Uma erupo rara, contrariamente s demais doenas por
riqutsias. Em geral, a febre Q uma doena aguda e a recuperao esperada mesmo na ausncia de terapia antibitica.
Em casos raros, ocorre a febre Q crnica, caracterizada por
endocardite de risco vida.
A febre Q a nica doena causada por riqutsias no
transmitida a humanos pela mordedura de um artrpode.
Gado bovino, ovelhas e bodes so reservatrios importantes
associados infeco humana. O agente, C. burnetii, que
causa uma infeco inaparente nesses hospedeiros reservatrios, encontrado em altas concentraes na urina, nas fezes,
no tecido placentrio e no lquido amnitico desses animais.
O organismo transmitido aos humanos pela inalao de
aerossis a partir desses materiais. A doena ocorre em nvel mundial, principalmente em indivduos cuja ocupao
os expe a animais de criao, como pastores, empregados
de abatedouros e trabalhadores de fazendas. O leite de vaca
geralmente responsvel por infeces subclnicas, em vez
de doenas em humanos. A pasteurizao do leite promove a
morte do organismo.
C. Tifo

Existem vrias formas de tifo, ou seja, tifo epidmico


transmitido por piolhos, causado por R. prowazekii; tifo
endmico transmitido por pulgas, causado por Rickettsia
typhi; tifo rural transmitido por bicho de p, causado por
R. tsutsugamushi, e vrias outras formas bastante raras.
Casos de tifo endmico transmitido por pulgas, tambm
denominado tifo murino, ocorrem em pequeno nmero
na regio sul da Califrnia e do Texas. A descrio a seguir
limita-se ao tifo epidmico, a doena mais importante do
grupo do tifo.
O tifo inicia-se por manifestao sbita de calafrios, febre, cefaleia e outros sintomas semelhantes gripe, aproximadamente 1-3 semanas aps a mordedura do piolho. Entre
o quinto e nono dia aps a manifestao dos sintomas, surge
uma erupo maculopapular no tronco, a qual se dissemina
perifericamente. A erupo torna-se petequial e dissemina-se
por todo o corpo, exceto face e regies palmares e plantares. Sinais de meningoencefalite severa, incluindo delrio
e coma, surgem com a erupo e persistem pela segunda e
terceira semanas. Em casos no tratados, o bito ocorre em
decorrncia de colapso vascular perifrico ou de pneumonia
bacteriana.
O tifo epidmico transmitido de pessoa para pessoa
pelo piolho corporal humano, Pediculus. Quando um paciente bacterimico mordido, o organismo ingerido pelo
piolho e multiplica-se no epitlio intestinal. Ele excretado
nas fezes do piolho durante o ato de mordedura do indivduo seguinte, sendo autoinoculado pelo indivduo ao coar
o stio da mordedura. O piolho infectado morre aps poucas
semanas e no ocorre transmisso entre piolhos; portanto, a
infeco humana um estgio obrigatrio do ciclo. O tifo

epidmico est associado a guerras e pobreza; atualmente,


encontrado em pases em desenvolvimento na frica e na
Amrica do Sul, mas no nos Estados Unidos.
Uma forma recorrente de tifo epidmico denominada doena de Brill-Zinsser. Os sinais e sintomas so similares queles do tifo epidmico, contudo so menos severos,
de menor durao e raramente fatais. Recorrncias podem
ocorrer mesmo aps 50 anos, podendo ser provocadas por
outra doena intercorrente. Nos Estados Unidos, a doena
observada em indivduos idosos que foram acometidos por
tifo epidmico na Europa durante a segunda Guerra Mundial. A doena de Brill-Zinsser interessante epidemiologicamente; indivduos persistentemente infectados podem
atuar como uma fonte do organismo quando ocorre uma
mordedura por piolho.

Diagnstico laboratorial
O diagnstico laboratorial de doenas por riqutsias baseado em anlises sorolgicas, ao invs do isolamento do
organismo. Embora as riqutsias possam ser cultivadas em
cultura celular ou ovos embrionados, esse um procedimento de risco, indisponvel no laboratrio clnico padro.
Dentre os teste sorolgicos, os testes de imunofluorescncia indireta e ELISA so utilizados com maior frequncia.
O teste de Weil-Felix exibe interesse histrico, mas deixou
de ser realizado, uma vez que apresenta baixa especificidade e sensibilidade. A base do teste de Weil-Felix descrita
a seguir.
Uma elevao de 4 vezes ou mais no ttulo entre as
amostras de soro das fases aguda e convalescente consiste na
forma mais comum de realizao do diagnstico laboratorial. Esse diagnstico usualmente retrospectivo, uma vez
que a amostra da fase convalescente obtida 2 semanas aps
a amostra da fase aguda. Quando o quadro clnico tpico,
um nico ttulo de fase aguda de 1:128 ou superior aceito como evidncia presuntiva. Quando o teste encontra-se
disponvel, um diagnstico pode ser realizado durante a fase
aguda da doena por ensaio de imunofluorescncia em tecido obtido a partir do stio da erupo petequial.
O teste de Weil-Felix baseia-se na reao cruzada entre
o antgeno presente em diversas riqutsias e o antgeno polissacardico O encontrado em P. vulgaris OX-2, OX-19 e
OX-K. O teste avalia a presena de anticorpos antirriqutsias
no soro do paciente com base em sua capacidade de aglutinar bactrias Proteus. A riqutsia especfica pode ser identificada pela aglutinao observada com uma ou outra dessas
trs linhagens distintas de P. vulgaris. No entanto, conforme
mencionado anteriormente, esse teste no mais utilizado
nos Estados Unidos.

Tratamento
O tratamento de escolha para todas as doenas causadas por
riqutsias consiste na tetraciclina, sendo o cloranfenicol uma
segunda opo.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Preveno
A preveno de vrias destas doenas baseia-se na reduo
da exposio ao vetor artrpode com o uso de vestimentas
protetoras e de repelentes contra insetos. O exame frequente da pele quanto presena de carrapatos importante na
preveno da febre maculosa das Montanhas Rochosas; o
carrapato deve permanecer aderido por muitas horas para
transmitir a doena. No h vacina contra febre maculosa
das Montanhas Rochosas.
A preveno do tifo baseia-se na higiene pessoal e na
eliminao de piolhos com DDT. Uma vacina contra tifo
contendo clulas de R. prowazekii mortas com formalina
efetiva e til aos militares em perodos de guerra, porm no
se encontra disponvel aos civis dos Estados Unidos. Indivduos sob alto risco de contrair febre Q, como veterinrios,

191

pastores, trabalhadores de abatedouros e profissionais laboratoriais expostos a C. burnetii, devem receber a vacina, a
qual consiste em organismos mortos.

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos breves sobre os organismos descritos neste captulo
iniciam-se na pgina 501. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

27

Patgenos Bacterianos de Menor Importncia

Os patgenos bacterianos de menor importncia mdica so


descritos brevemente neste captulo. Os especialistas podem
divergir quanto escolha de que organismos classificar nesta
categoria. Entretanto, a diviso entre patgenos de maior e
de menor importncia permite ao leitor concentrar-se nos
patgenos mais importantes, ao mesmo tempo em que fornece algumas informaes sobre aqueles menos importantes.
Esses organismos so apresentados em ordem alfabtica.
A Tabela 27-1 relaciona os organismos de acordo com seu
aspecto, quando submetidos colorao de Gram.

biota normal do trato respiratrio superior. um patgeno


oportunista raro, que provoca endocardite em vlvulas cardacas lesionadas e spsis.

Achromobacter

Alcaligenes

As espcies de Achromobacter so cocobacilos gram-negativos encontrados principalmente em suprimentos de gua.


Esses organismos so patgenos oportunistas e esto envolvidos em spsis, pneumonias e infeces do trato urinrio.

As espcies de Alcaligenes so cocobacilos gram-negativos


encontrados no solo e na gua e esto associados a materiais
contendo gua, como respiradores hospitalares. Alcaligenes
faecalis um patgeno oportunista que causa spsis e pneumonia.

Aeromonas
As espcies de Aeromonas so bacilos gram-negativos encontrados na gua, no solo, em alimentos e em fezes animais e
humanas. Aeromonas hydrophila causa infeces de ferimentos, diarreia e spsis, especialmente em pacientes imunocomprometidos.

Acinetobacter
As espcies de Acinetobacter so cocobacilos gram-negativos,
encontrados comumente no solo e na gua, mas tambm
podem ser membros da microbiota normal. Esses organismos so patgenos oportunistas que prontamente colonizam
pacientes cujas defesas encontram-se comprometidas. Acinetobacter calcoaceticus, a espcie geralmente envolvida em
infeces humanas, causa doena principalmente em ambientes hospitalares, geralmente associadas a equipamentos
de terapia respiratria e cateteres de longa durao. Spsis,
pneumonia e infeces do trato urinrio so as manifestaes mais frequentes. As denominaes anteriores desse organismo incluem Herellea e Mima.

Actinobacillus
As espcies de Actinobacillus so cocobacilos gram-negativos.
Actinobacillus actinomycetemcomitans membro da micro-

Arachnia
As espcies de Arachnia so bacilos anaerbios gram-positivos que formam filamentos ramificados longos, semelhantes queles de Actinomyces. Esses organismos so
encontrados principalmente na cavidade oral (associados
placa dental) e nas criptas tonsilares. Arachnia propionica, a principal espcie, causa abscessos similares queles de
Actinomyces israelii, incluindo a presena de grnulos de
enxofre nas leses.

Arcanobacterium
Arcanobacterium haemolyticum um bacilo gram-positivo
em forma de clava, muito similar s corinebactrias. uma
causa rara de faringite e lceras cutneas crnicas. A faringite
pode ser acompanhada por uma erupo similar erupo
da escarlatina.

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tabela 27-1

193

Patgenos bacterianos de menor importncia

Tipo de bactria

Gnero ou espcie

Cocos gram-positivos

Micrococcus, Peptococcus, Peptostreptococcus, Sarcina

Bacilos gram-positivos

Arachnia, Arcanobacterium, Bifidobacterium, Erysipelothrix, Eubacterium, Gardnerella, Lactobacillus, Mobiluncus,


Propionibacterium, Rhodococcus

Cocos gram-negativos

Veillonella

Bacilos gram-negativos

Achromobacter, Acinetobacter, Actinobacillus, Aeromonas, Alcaligenes, Arizona, Bartonella, Calymmatobacterium,


Capnocytophaga, Cardiobacterium, Chromobacterium, Chryseobacterium, Citrobacter, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium minutissimum, Edwardsiella, Eikenella, Erwinia, Fusobacterium, grupo HACEK, Haemophilus ducreyi, Hafnia, Kingella, Moraxella, Plesiomonas, Porphyromonas, Pseudomonas pseudomallei, Spirillum,
Streptobacillus, Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis

Rickettsia

Ehrlichia

Sem classificao

Tropheryma

Arizona
As espcies de Arizona so bacilos gram-negativos da famlia
Enterobacteriaceae; esses bacilos fermentam lactose lentamente. Arizona hinshawii encontrado em fezes de galinhas
e outros animais domsticos, e causa doenas semelhantes
quelas causadas por Salmonella, como enterocolite e febres
entricas. O organismo geralmente transmitido por alimentos, como, por exemplo, ovos desidratados.

Bartonella
As espcies de Bartonella so bacilos gram-negativos pleomrficos. Bartonella henselae (anteriormente denominado
Rochalimaea henselae) o agente de angiomatose bacilar
e febre da arranhadura do gato. O organismo membro
da microbiota oral de diversos gatos. transmitido entre os
gatos pelas pulgas; contudo, acredita-se que as pulgas no
esto envolvidas na transmisso entre gatos e humanos. Arranhaduras ou mordeduras por gatos, especialmente filhotes, correspondem ao principal mecanismo de transmisso
do organismo a humanos.
A angiomatose bacilar ocorre em indivduos imunocomprometidos, especialmente pacientes com AIDS. Esta
caracteriza-se por leses vasculares proliferativas, similares ao
sarcoma de Kaposi, na pele e nas vsceras. O exame patolgico do tecido obtido da leso diferenciar a angiomatose
bacilar do sarcoma de Kaposi. O organismo pode ser visualizado em biopsias de tecido utilizando-se a colorao por
prata de Warthin-Starry. Um ensaio de imunofluorescncia
pode tambm ser utilizado. O organismo pode ser cultivado
em meios artificiais, porm seu crescimento demanda 5 dias
ou mais. Esse procedimento geralmente no realizado. O
tratamento com doxiciclina ou eritromicina efetivo. (A peliose bacilar similar angiomatose bacilar, exceto pelo fato
de, na peliose, as leses ocorrerem principalmente no fgado
e bao.)
Em indivduos imunocompetentes, B. henselae causa febre da arranhadura do gato. Essa doena caracteriza-se por
linfadenopatia localizada observada em um indivduo que

manteve contato com um gato. O diagnstico fundamentado por histopatologia caracterstica em uma bipsia de linfonodo, bem como por um ttulo de anticorpos de pelo menos 1/64 em um ensaio de imunofluorescncia indireta para
Bartonella. A colorao por prata de Warthin-Starry revela
poucos organismos. Culturas geralmente no so realizadas.
A doena branda e autolimitante, no sendo recomendada
terapia antibitica.
Bartonella quintana (anteriormente denominada Rochalimaea quintana) o agente da febre das trincheiras, sendo
tambm considerada a causa de alguns casos de angiomatose bacilar. A febre das trincheiras transmitida por piolhos
corporais, e os humanos so o reservatrio do organismo.
Bartonella bacilliformis causa duas doenas raras: febre de
Oroya e verruga peruana, ambas consistindo em estgios
da doena de Carrin. A doena ocorre apenas em certas
regies das Montanhas Andinas e suspeita-se haver um reservatrio animal.

Bifidobacterium
Bifidobacterium eriksonii um bacilo gram-positivo filamentoso, anaerbio, encontrado como membro da microbiota
normal da cavidade oral e do trato gastrintestinal. observado em infeces mistas por anaerbios.

Branhamella
Branhamella catarrhalis foi renomeada Moraxella catarrhalis
(ver Moraxella a seguir).

Calymmatobacterium
Calymmatobacterium granulomatis um bacilo gram-negativo que causa granuloma inguinal, uma doena sexualmente
transmitida, caracterizada por ulcerao genital e destruio
ssea e de tecidos moles. O diagnstico realizado pela visualizao dos organismos corados (corpsculos de Donovan) no interior de grandes macrfagos derivados da leso.
A tetraciclina o tratamento de escolha para essa doena, a
qual rara nos Estados Unidos, porm endmica em vrios
pases em desenvolvimento.

194

Warren Levinson

Capnocytophaga
Capnocytophaga gingivalis um bacilo gram-negativo fusiforme associado doena periodontal, porm pode tambm
corresponder a um patgeno oportunista, causando spsis
e mucosite em pacientes imunocomprometidos. Capnocytophaga canimorsus um membro da microbiota oral de ces
e causa infeces aps mordeduras por ces. Tambm pode
causar spsis em pacientes imunocomprometidos, especialmente nos esplenectomizados.

Cardiobacterium
Cardiobacterium hominis um bacilo gram-negativo pleomrfico. membro da microbiota normal do clon humano, mas pode ser um patgeno oportunista, causando principalmente endocardite.

Chromobacterium
Chromobacterium violaceum um bacilo gram-negativo que
produz um pigmento violeta. encontrado no solo e na
gua, podendo causar infeces de ferimentos, especialmente em regies subtropicais do mundo.

Chryseobacterium
As espcies de Chryseobacterium so bacilos gram-negativos
encontrados no solo e na gua. Chryseobacterium meningosepticum, o principal patgeno deste gnero, um oportunista
que causa meningite e spsis, especialmente em crianas
prematuras. Em adultos, responsvel por surtos de pneumonia nosocomial, especialmente em pacientes intubados.
O organismo resistente maioria dos antibiticos, porm
destaca-se como a nica bactria gram-negativa suscetvel
vancomicina. O gnero Chryseobacterium foi anteriormente
denominado Flavobacterium.

Citrobacter
As espcies de Citrobacter so bacilos gram-negativos (membros da famlia Enterobacteriaceae) relacionados a Salmonella e Arizona. Esses organismos so encontrados no meio
ambiente, bem como no clon humano, e podem causar
spsis em pacientes imunocomprometidos.

Corynebacterium jeikeium
Corynebacterium jeikeium um pequeno bacilo gram-positivo, encontrado principalmente na pele de pacientes hospitalizados. Esse bacilo causa spsis em pacientes imunocomprometidos, mais frequentemente naqueles neutropnicos.
As infeces esto frequentemente associadas a cateteres de
longa durao e a vlvulas cardacas prostticas. A vancomicina o frmaco de escolha. Linhagens hospitalares so resistentes a vrios outros antibiticos.

Corynebacterium minutissimum
Corynebacterium minutissimum um pequeno bacilo gram-positivo que causa eritrasma. O eritrasma caracteriza-se por

mculas acastanhadas, pruriginosas e escamosas na pele da


regio genital. O diagnstico geralmente realizado com
base na visualizao de uma fluorescncia vermelho-coral
com o uso de uma lmpada de Wood, ao invs do cultivo do
organismo. O frmaco de escolha a eritromicina oral.

Edwardsiella
As espcies de Edwardsiella so bacilos gram-negativos
(membros da famlia Enterobacteriaceae) semelhantes a
Salmonella. Podem causar enterocolite, spsis e infeces de
ferimentos.

Ehrlichia
Ehrlichia chaffeensis membro da famlia das riqutsias e
causa erlichiose monoctica humana (EMH). Essa doena
similar febre maculosa das Montanhas Rochosas, exceto
pelo fato de geralmente no ocorrer a erupo tpica. Febre
alta, cefaleia severa e mialgias so sintomas proeminentes.
O organismo endmico em ces, sendo transmitido aos
humanos por carrapatos, especialmente o carrapato de ces,
Dermacentor, e o carrapato estrela, Amblyomma. E. chaffeensis infecta principalmente leuccitos mononucleares e
forma mrulas caractersticas no citoplasma. (A mrula
um corpo de incluso semelhante a uma amora. Consiste em
vrias clulas de E. chaffeensis.) So observados linfopenia,
trombocitopenia e valores elevados de enzimas hepticas.
Nos Estados Unidos, a doena ocorre principalmente nos
estados do sul, especialmente Arkansas. Em geral, o diagnstico realizado sorologicamente. Doxiciclina o tratamento
de escolha.
Outra forma de erlichiose, denominada erlichiose granuloctica humana (EGH), causada por um organismo
muito similar a Ehrlichia equi. Os carrapatos Dermacentor
e Ixodes so os vetores. Na EGH, granulcitos, em vez de
clulas mononucleares, so infectados, entretanto a doena
clinicamente indistinguvel daquela causada por E. chaffeensis. A abordagem diagnstica e o tratamento so os mesmos
para ambas as formas de erlichiose. E. equi foi reclassificado e
atualmente conhecido como Anaplasma phagocytophilum.

Eikenella
Eikenella corrodens um bacilo gram-negativo, membro da
microbiota normal da cavidade oral humana e causa infeces cutneas e sseas associadas a mordeduras humanas
e a leses por socos. O organismo tambm causa spsis e
infeces de tecidos moles na cabea e no pescoo, especialmente em pacientes imunocomprometidos e em usurios de
frmacos que lambem as agulhas antes de injet-las. E. corrodens tambm denominado Bacteroides ureolyticus.

Erwinia
As espcies de Erwinia so bacilos gram-negativos (membros da famlia Enterobacteriaceae) encontrados no solo e na
gua, raramente envolvidos em doenas humanas.

Microbiologia Mdica e Imunologia

195

Erysipelothrix

Haemophilus aegyptius

Erysipelothrix rhusiopathiae um bacilo gram-positivo que


causa erisipeloide, uma infeco cutnea similar erisipela (causada por estreptococos). O erisipeloide geralmente
ocorre nas mos de indivduos que manipulam carnes e
peixes.

Haemophilus aegyptius (bacilo de Koch-Weeks) um pequeno bacilo gram-negativo, importante causa de conjuntivite
em crianas. Certas linhagens de H. aegyptius causam febre
purprica brasileira, uma infeco da infncia de risco
vida, caracterizada por prpura e choque. Esse organismo
tambm conhecido por Haemophilus influenzae biogrupo
aegypticus.

Eubacterium
As espcies de Eubacterium so bacilos gram-positivos,
anaerbios e no formadores de esporos, encontrados em
grandes nmeros, como membros da microbiota normal
do clon humano. Raramente causam doena em humanos.

Haemophilus ducreyi

As espcies de Fusobacterium so bacilos gram-negativos com


extremidades afiladas. Esses organismos so membros da microbiota normal da cavidade oral e do clon, bem como do
trato genital feminino, sendo isolados de abscessos cerebrais,
pulmonares, intra-abdominais e plvicos. So frequentemente encontrados em infeces mistas com outros anaerbios e anaerbios facultativos. Fusobacterium nucleatum
encontrado, juntamente com vrios espiroquetas, nos casos
de angina de Vicent (boca de trincheira).

Este pequeno bacilo gram-negativo o agente da doena


sexualmente transmitida cancroide (cancro mole), comum em pases tropicais, porm raro nos Estados Unidos.
A doena manifesta-se com leses penianas dolorosas, lceras no endurecidas (moles) e linfadenite (bubo) local.
O diagnstico realizado pelo isolamento de H. ducreyi a
partir da lcera ou de pus aspirado de um linfonodo. O
organismo requer gar sangue aquecido (chocolate) suplementado com o fator X (heme), todavia, diferente de H.
influenzae, no requer o fator V (NAD). O cancroide pode
ser tratado com eritromicina, azitromicina ou ceftriaxona.
Uma vez que vrias linhagens de H. ducreyi produzem uma
penicilinase codificada por plasmdeo, as penicilinas no
podem ser empregadas.

Gardnerella

Hafnia

Gardnerella vaginalis um bacilo facultativo, gram-varivel


associado vaginose bacteriana, caracterizada por secreo
vaginal de odor desagradvel e clulas indicadoras clulas
epiteliais vaginais recobertas por bactrias. O teste de cheirada, que consiste no tratamento da secreo vaginal com
KOH a 10%, com a exalao de forte odor de peixe, frequentemente positivo. No entanto, a tricomonase, que tambm pode resultar a um teste de cheirada positivo, deve ser
descartada antes de realizar-se um diagnstico de vaginose
bacteriana. O frmaco de escolha o metronidazol. Mobiluncus (ver a seguir), um bacilo anaerbio, tambm observado com frequncia nessa doena. Mulheres com vaginose
bacteriana apresentam maior incidncia de partos prematuros e, consequentemente, h maior incidncia de morbidade
e mortalidade nos recm-nascidos.

As espcies de Hafnia so bacilos gram-negativos (membros


da famlia Enterobacteriaceae) encontrados no solo e na
gua, e so patgenos oportunistas raros.

Fusobacterium

Grupo HACEK
Este um grupo de pequenos bacilos gram-negativos que
partilham as seguintes propriedades: crescimento lento em
cultura, necessidade de altas concentraes de CO2 para o
crescimento em cultura e a capacidade de causar endocardite. So membros da microbiota orofarngea humana e
podem atingir a corrente sangunea a partir deste stio. A
denominao HACEK um acrnimo das iniciais dos
gneros das seguintes bactrias: Haemophilus aphrophilus
e Haemophilus paraphrophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens e
Kingella kingae.

Kingella
K. kingae um bacilo gram-negativo presente na microbiota
normal da orofaringe humana. uma causa rara de infeco
oportunista e endocardite.

Lactobacillus
Os lactobacilos so bacilos gram-positivos no formadores
de esporos, encontrados como membros da microbiota normal da cavidade oral, do clon e do trato genital feminino.
Na cavidade oral, podem desempenhar papel na produo
de cries dentais. Na vagina, correspondem principal fonte
de cido lctico, que mantm o pH baixo. Os lactobacilos
raramente causam infeco oportunista.

Micrococcus
Os micrococos so cocos gram-positivos, membros da microbiota normal da pele. So patgenos raros em humanos.

Mobiluncus
As espcies de Mobiluncus so bacilos gram-positivos curvos,
anaerbios, que frequentemente se coram de forma Gram
varivel. Esto associados vaginose bacteriana. Gardnerella (ver anteriormente), um bacilo facultativo, tambm
encontrado com frequncia nessa doena.

196

Warren Levinson

Moraxella
As espcies de Moraxella so cocobacilos gram-negativos similares s neissrias. M. catarrhalis o principal patgeno
desse gnero. Causa otite mdia e sinusite, principalmente
em crianas, assim como bronquite e pneumonia em idosos com doena pulmonar obstrutiva crnica. O organismo encontrado apenas em humanos, sendo transmitido
por aerossois respiratrios. Trimetoprim-sulfametoxazol ou
amoxicilina-clavulanato podem ser utilizados no tratamento dessas infeces. A maioria dos isolados clnicos produz
-lactamase. Moraxella nonliquefaciens uma das duas causas comuns de blefarite (infeco da plpebra); Staphylococcus
aureus a outra. O tratamento usual consiste em aplicao
local de pomada antibitica, como eritromicina.

Peptococcus
Os peptococos so cocos gram-positivos anaerbios, similares aos estafilococos, presentes como membros da microbiota
normal da cavidade oral e do clon. So tambm isolados de
abscessos em vrios rgos, geralmente a partir de infeces
mistas por anaerbios.

Peptostreptococcus
Os peptostreptococos so cocos gram-positivos anaerbios,
membros da microbiota normal da cavidade oral e do clon.
So tambm isolados de abscessos em vrios rgos, geralmente a partir de infeces mistas por anaerbios.

Plesiomonas
Plesiomonas shigelloides um bacilo gram-negativo associado
a fontes de gua. Causa gastrenterite autolimitante, principalmente em zonas tropicais, bem como pode causar doena
invasiva em indivduos imunocomprometidos.

Porphyromonas
Porphyromonas gingivalis e Porphyromonas endodontalis so
bacilos gram-negativos anaerbios encontrados na cavidade
oral. So responsveis por infeces periodontais, como gengivite e abscessos dentais.

Propionibacterium
As propionibactrias so bacilos gram-positivos pleomrficos
anaerbios, encontrados na pele e no trato gastrintestinal.
Propionibacterium acnes membro da microbiota normal da
pele e pode causar infeces em derivaes e associadas ao
uso de cateteres. O organismo est envolvido em infeces
mistas associadas a mordeduras por gatos e ces, bem como
em abscessos de cabea e pescoo.
P. acnes est tambm envolvido na patognese da acne,
condio que afeta mais de 85% dos adolescentes. A patognese da acne envolve a impactao da glndula sebcea,
seguida por inflamao causada pela presena de P. acnes.
As pstulas da acne so compostas por sebo, clulas inflamatrias, como neutrfilos e linfcitos, e o organismo.

Antibiticos, como eritromicina, administrados topicamente ou por via oral, so efetivos, especialmente quando
associados a outros agentes, como perxido de benzoil ou
retinoides.

Pseudomonas pseudomallei
Pseudomonas pseudomallei um bacilo gram-negativo que
causa melioidose, uma doena rara, encontrada principalmente no sudeste asitico. O organismo encontrado no
solo, sendo transmitido mais frequentemente quando o solo
contamina abrases cutneas. Essa doena foi observada nos
Estados Unidos, porque infeces adquiridas por membros
das Foras Armadas durante a guerra do Vietn sofreram
reativao aps vrios anos. A doena aguda caracteriza-se
por febre alta e escarro sanguinolento e purulento. Os casos
no tratados podem evoluir para spsis e bito. Na forma
crnica, a doena pode manifestar-se como pneumonia ou
abscesso pulmonar, assim como pode mostrar-se similar
tuberculose. O diagnstico realizado pelo cultivo do organismo a partir de sangue ou escarro. O tratamento de escolha
consiste em ceftazidima, administrada por vrias semanas.
Esse organismo tambm conhecido como Burkholderia
pseudomallei.

Rhodococcus
Rhodococcus equi uma bactria gram-positiva cuja morfologia varia de coco a bacilo em forma de clava. uma
causa rara de pneumonia e doena pulmonar cavitria em
pacientes cuja imunidade mediada por clulas encontra-se
comprometida. O diagnstico realizado pelo isolamento
do organismo em gar laboratorial e observao de colnias
rosa-salmo que no fermentam a maioria dos carboidratos.
O tratamento de escolha consiste em uma combinao de
rifampina e eritromicina. (R. equi era anteriormente denominado Corynebacterium equi.)

Sarcina
As espcies de Sarcina so cocos gram-positivos anaerbios,
agrupados em conjuntos de quatro ou oito organismos. So
membros menos frequentes da microbiota normal do clon
e raramente correspondem a patgenos.

Spirillum
Spirillum minor um bacilo gram-negativo espiralado que
causa febre da mordedura do rato (sodoku). A doena caracteriza-se por uma erupo marrom-avermelhada que se
dissemina a partir do stio da mordedura, acompanhada por
febre e linfadenopatia local. O diagnstico realizado por
uma combinao de microscopia e inoculao em animal.

Streptobacillus
Streptobacillus moniliformis um bacilo gram-negativo que
causa outro tipo de febre da mordedura do rato (ver Spirillum anteriormente).

Microbiologia Mdica e Imunologia

Tropheryma
Tropheryma whipplei o agente da doena de Whipple,
doena rara caracterizada por emagrecimento prolongado,
diarreia e poliartrite. Na ausncia de tratamento antibitico,
ela fatal. Infiltrados de macrfagos esponjosos so comumente observados no tecido afetado. O reservatrio do
organismo, seu mecanismo de transmisso e patognese so
desconhecidos.
Desconheceu-se a natureza desse organismo durante
muitos anos. Em 1992, ele foi identificado como um actinomiceto, quando o RNA ribossomal obtido de bacilos
observados em leses duodenais foi comparado ao RNA ribossomal de outras bactrias. Tropheryma um organismo
intracelular que foi cultivado em cultura de clulas humanas, mas tal procedimento no utilizado para o diagnstico
da doena. O diagnstico da doena tipicamente realizado
pela colorao de PAS de bipsias de intestino delgado, onde
so observadas incluses em macrfagos. Ensaios PCR podem tambm ser utilizados para o diagnstico. O frmaco
de escolha trimetoprim-sulfa.

Veillonella
Veillonella parvula um diplococo gram-negativo anaerbio,
membro da microbiota normal da cavidade oral, do clon
e da vagina. um patgeno oportunista raro, responsvel
por abscessos de sinus, amgdalas e crebro, geralmente em
infeces mistas por anaerbios.

Wolbachia
As espcies de Wolbachia so bactrias semelhantes a riqutsias, encontradas intracelularmente em nematdeos (filrias),
como Wuchereria e Oncocerca (ver Captulo 56). Wolbachia
libera molculas do tipo endotoxina que possivelmente desempenham papel na patognese das infeces por Wuchereria e Oncocerca. As espcies de Wolbachia no causam doena
no homem, porm infectam diversas espcies de insetos em
nvel mundial.

Yersinia enterocolitica e Yersinia


pseudotuberculosis
Y. enterocolitica e Y. pseudotuberculosis so bacilos gram-negativos ovalados, maiores que Yersinia pestis. Os fatores de virulncia produzidos por Y. pestis no so produzidos por essas
espcies. Esses organismos so transmitidos aos humanos
por alimentos contaminados com excrementos de animais
domsticos, como ces, gatos e gado bovino. Infeces por
Yersinia so relativamente raras nos Estados Unidos; contudo, o nmero de casos documentados elevou-se nos ltimos

197

anos, talvez como resultado do aprimoramento de procedimentos laboratoriais.


Y. enterocolitica causa uma enterocolite clinicamente indistinguvel daquela causada por Salmonella ou Shigella. Tanto Y. enterocolitica como Y. pseudotuberculosis podem causar
adenite mesentrica, clinicamente semelhante apendicite
aguda. A adenite mesentrica consiste no principal achado
em apendicectomias nas quais so encontrados apndices
normais. Em casos raros, esses organismos esto envolvidos
em bacteriemias ou abscessos no fgado ou bao, principalmente em indivduos com doenas subjacentes.
A infeco por Yersinia est associada a duas doenas
autoimunes: artrite reativa e sndrome de Reiter. Outros patgenos entricos, como Salmonella, Shigella e Campylobacter, tambm desencadeiam essas doenas. A artrite reativa e a
sndrome de Reiter so descritas posteriormente, no Captulo 66, intitulado Tolerncia e Doena Autoimune.
Y. enterocolitica geralmente isolada a partir de espcimes de fezes e forma colnias lactose-negativas em gar MacConkey. O organismo apresenta melhor crescimento a 25C
do que a 37C; os resultados da maioria dos testes bioqumicos so positivos a 25C e negativos a 37C. A incubao
de uma amostra de fezes a 4C por 1 semana, uma tcnica
denominada enriquecimento a frio, aumenta a frequncia
de recuperao do organismo. Y. enterocolitica pode ser diferenciada de Y. pseudotuberculosis por reaes bioqumicas.
O laboratrio geralmente no est envolvido no diagnstico de Y. pseudotuberculosis; culturas raramente so
realizadas em casos de adenite mesentrica, e o organismo
raramente recuperado de espcimes de fezes. A maioria
dos laboratrios clnicos hospitalares no dispe de testes
sorolgicos.
A enterocolite e a adenite mesentrica causadas pelos
organismos no requerem tratamento. Em casos de bacteriemia ou abscessos, trimetoprim-sulfametoxazol ou ciprofloxacina geralmente so efetivos. No h medida preventiva,
exceto evitar contaminao dos alimentos por excrementos
de animais domsticos.

RESUMOS DOS ORGANISMOS


Resumos breves sobre os organismos descritos neste captulo
iniciam-se na pgina 501. Favor consultar esses resumos para
uma rpida reviso do material essencial.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Bacteriologia clnica) e Teste seu conhecimento.

PARTE III
Virologia Bsica

Os demais agentes infecciosos descritos neste livro, ou seja,


bactrias, fungos, protozorios e vermes, so unicelulares
ou compostos por vrias clulas. As clulas so capazes de
replicar-se de modo independente, podem sintetizar sua
prpria energia e protenas, bem como podem ser visualizadas ao microscpio ptico. Contrariamente, os vrus no
so clulas: so incapazes de replicar-se independentemente,
no so capazes de sintetizar sua prpria energia e protenas,
e exibem tamanho muito pequeno, o que impede sua visualizao ao microscpio ptico.
Os vrus caracterizam-se pelas seguintes propriedades:
(1) Os vrus so partculas compostas por um cerne
interno contendo ou DNA ou RNA (mas no ambos), recoberto por um capsdeo proteico protetor. Alguns vrus
apresentam uma membrana externa lipoproteica, denominada envelope, externa ao capsdeo. Os vrus no possuem ncleo, citoplasma, mitocndrias ou ribossomos. As
clulas, tanto procariticas como eucariticas, apresentam
ambos, DNA e RNA. As clulas eucariticas, como clulas
de fungos, protozorios e humanas, apresentam ncleo, ciTabela III-1

Comparao entre vrus e clulas


Propriedade

toplasma, mitocndrias e ribossomos. As clulas procariticas, como as bactrias, no so divididas em ncleo e citoplasma e no possuem mitocndrias, porm apresentam
ribossomos, podendo desse modo, sintetizar suas prprias
protenas.
(2) Os vrus devem reproduzir-se (replicar-se) no interior de clulas, uma vez que so incapazes de gerar energia
ou sintetizar protenas. J que so capazes de reproduzir-se
apenas no interior de clulas, os vrus so parasitas intracelulares obrigatrios. (As nicas bactrias parasitas intracelulares obrigatrias so as clamdias e riqutsias. Elas so
incapazes de sintetizar energia suficiente para replicar-se de
forma independente.).
(3) Os vrus replicam-se de maneira distinta daquela das
clulas; isto , os vrus no sofrem fisso binria ou mitose.
Um vrus pode replicar-se e originar uma prognie de centenas de vrus, enquanto uma clula divide-se e origina duas
clulas-filhas.
A Tabela III-1 compara alguns dos atributos de vrus e
clulas.

Vrus

Clulas

Tipo de cido nucleico

DNA ou RNA, mas no ambos

Protenas

Poucas

Vrias

Membrana lipoproteica

Envelope presente em alguns vrus

Membrana celular presente em todas as clulas

Ribossomos

Ausentes

DNA e RNA

Presentes

Mitocndrias

Ausentes

Enzimas

Nenhuma ou poucas

Diversas

Multiplicao por fisso binria ou mitose

No

Sim

Os arenavrus possuem alguns ribossomos no funcionais.

Presentes em clulas eucariticas

28

Estrutura

TAMANHO E FORMA

CAPSDEO VIRAL E SIMETRIA

Os vrus variam de 20 a 300 nm de dimetro; isso corresponde aproximadamente variao de tamanho entre a
maior protena e a menor clula (ver Figura 2-2). Suas formas so frequentemente referidas em termos coloquiais, por
exemplo, esferas, bastonetes, projteis ou tijolos; todavia, na
realidade, os vrus exibem estruturas complexas e de simetria
geomtrica precisa (ver a seguir). A forma das partculas virais determinada pelo arranjo das subunidades repetitivas
que formam o revestimento proteico (capsdeo) do vrus.
Os tamanhos e as formas de alguns vrus importantes so
apresentados na Figura 28-1.

O cido nucleico circundado por um envoltrio proteico


denominado capsdeo, composto por subunidades denominadas capsmeros. Cada capsmero, consistindo em uma ou
vrias protenas, pode ser visualizado ao microscpio eletrnico como uma partcula esfrica, algumas vezes com um
orifcio central.
A estrutura composta pelo cido nucleico e pelas protenas do capsdeo denominada nucleocapsdeo. O arranjo dos capsmeros confere estrutura viral sua simetria
geomtrica. Os nucleocapsdeos virais exibem dois tipos de
simetria: (1) icosadrica, na qual os capsmeros so arranjados em 20 tringulos que formam uma figura geomtrica
(um icosaedro) de contorno aproximadamente esfrico, e (2)
helicoidal, na qual os capsmeros so arranjados em uma
espiral oca de configurao semelhante a um basto. A hlice pode ser rgida ou flexvel. Todos os vrus humanos que
apresentam nucleocapsdeo helicoidal so envoltos por uma
membrana externa denominada envelope, isto , no h vrus helicoidais nus. Os vrus que apresentam nucleocapsdeo
icosadrico podem ser envelopados ou nus (Figura 28-2).
A vantagem da construo da partcula viral a partir de
subunidades proteicas idnticas dupla: (1) reduz a necessidade de informao gentica e (2) propicia a automontagem, isto , no so requeridas enzimas ou energia. De fato,
partculas virais funcionais foram montadas em um tubo de
ensaio, combinando-se o cido nucleico purificado com as
protenas purificadas, na ausncia de clulas, fonte de energia e enzimas.

CIDOS NUCLEICOS VIRAIS


A anatomia de dois tipos representativos de partculas virais
apresentada na Figura 28-2. O cido nucleico viral (genoma) situa-se internamente e pode consistir em DNA de fita
1
simples ou dupla, ou em RNA de fita simples ou dupla.
Apenas os vrus possuem material gentico composto
por DNA de fita simples ou por RNA de fita simples ou fita
dupla. O cido nucleico pode ser linear ou circular. O DNA
sempre corresponde a uma nica molcula, j o RNA pode
apresentar-se como molcula nica ou em vrios fragmentos. Por exemplo, influenzavrus e rotavrus exibem genoma
de RNA segmentado. Praticamente todos os vrus contm
uma nica cpia de seu genoma, ou seja, so haploides. A
exceo corresponde famlia dos retrovrus, cujos membros
apresentam duas cpias de seu genoma de RNA, isto , so
diploides.

PROTENAS VIRAIS
1

A natureza do cido nucleico de cada vrus encontra-se listada nas


Tabelas 31-1 e 31-2.

As protenas virais atuam em vrias funes importantes.


As protenas externas do capsdeo protegem o material

200

Warren Levinson

Herpesvrus

Adenovrus

Poxvrus

Papovavrus

Hepadnavrus

Parvovrus

Vrus de DNA

Paramixovrus

Ortomixovrus

Coronavrus

Arenavrus

Retrovrus

Filovrus

Reovrus

Picornavrus
100 nm

Rhabdovrus

Togavrus

Buniavrus

Vrus de RNA

Figura 28-1 Formas e tamanhos de vrus de importncia mdica. (Esta figura foi publicada em, e modificada de, Medical Virology, 4th
ed, Fenner F, White DO, Academic Press, Copyright Elsevier 1994.)

gentico e medeiam a ligao do vrus a receptores especficos na superfcie da clula hospedeira. Essa interao
das protenas virais com o receptor celular corresponde ao
principal determinante da espcie e da especificidade pelo
rgo. As protenas virais externas so tambm importantes antgenos que induzem anticorpos neutralizantes
e ativam clulas T citotxicas a fim de matarem clulas

infectadas por vrus. Essas protenas virais externas no somente induzem os anticorpos, mas tambm so alvo de
anticorpos, ou seja, os anticorpos ligam-se a essas protenas
virais e impedem (neutralizam) a penetrao e replicao
do vrus na clula. As protenas externas induzem essas respostas imunes aps a infeco natural e a imunizao (ver
a seguir).

Microbiologia Mdica e Imunologia


Capsmero

Cerne

Cerne de
cido nucleico

Nucleocapsdeo

Capsdeo

Protena da matriz
Nucleocapsdeo
Envelope lipdico
Espculas glicoproteicas
B

Figura 28-2 Seo transversal de dois tipos de partculas virais. A: Vrus no envelopado com nucleocapsdeo icosadrico. B:
Vrus envelopado com nucleocapsdeo helicoidal. (Modificado e
reproduzido, com permisso, de Brooks GF et al: Medical Microbiology, 20th ed. Publicado originalmente por Appleton e Lange.
Copyright 1995 por The McGraw-Hill Companies, Inc.)

Algumas das protenas virais internas so estruturais


(p. ex., as protenas do capsdeo dos vrus envelopados), enquanto outras so enzimas (p. ex., as polimerases que sintetizam o mRNA viral). As protenas virais internas variam
dependendo do vrus. Alguns vrus possuem uma DNA ou
RNA polimerase ligada ao genoma; outros no a apresentam. Quando um vrus apresenta envelope, h uma protena
da matriz que medeia a interao entre as protenas do capsdeo e as protenas do envelope.
Alguns vrus sintetizam protenas que atuam como superantgenos, com ao similar aos superantgenos produzidos por bactrias, como a toxina da sndrome do choque
txico de Staphylococcus aureus (ver Captulos 15 e 58). Vrus que produzem superantgenos incluem dois membros da
famlia de herpesvrus, isto , vrus Epstein-Barr e citomegalovrus, bem como o vrus do tumor mamrio de camundongo, um retrovrus. A atual hiptese para explicar a razo
desses vrus produzirem um superantgeno refere-se ao fato
da ativao de clulas T CD4-positivas ser requerida para
que sua replicao ocorra.
Alguns vrus contm protenas regulatrias no vrion,
em uma estrutura denominada tegumento, localizada entre
o nucleocapsdeo e o envelope. Essas protenas regulatrias
incluem fatores de transcrio e de traduo que controlam
processos virais ou celulares. Membros da famlia de herpesvrus, como o vrus do herpes simples e o citomegalovrus,
exibem tegumento proeminente e bem caracterizado.

ENVELOPE VIRAL
Alm das protenas capsidiais e internas, h dois outros tipos
de protenas associadas ao envelope. O envelope consiste

201

em uma membrana lipoproteica composta por lipdeos derivados da membrana da clula hospedeira, e de protenas
vrus-especficas. Alm disso, h, frequentemente na superfcie, glicoprotenas na forma de projees semelhantes a espculas, que se ligam a receptores da clula hospedeira durante
a entrada do vrus na clula. Outra protena, a protena da
matriz, medeia a interao entre as protenas do capsdeo e
o envelope.
O envelope viral adquirido medida que o vrus deixa a clula, em um processo denominado brotamento (ver
Captulo 29). O envelope da maioria dos vrus derivado
da membrana externa da clula, com a notvel exceo dos
herpesvrus, que derivam seu envelope da membrana nuclear
da clula.
Em geral, a presena de um envelope confere instabilidade ao vrus. Os vrus envelopados so mais sensveis ao
calor, ao dessecamento, a detergentes, e a solventes lipdicos,
como lcool e ter, quando comparados aos vrus no envelopados (nucleocapsdeo), que so compostos apenas por
cido nucleico e protenas do capsdeo.
Uma interessante correlao clnica a partir dessa observao que, virtualmente, todos os vrus transmitidos pela
via fecal-oral (aqueles que devem sobreviver no meio ambiente) no apresentam envelope, isto , so vrus de nucleocapsdeo nu. Exemplos incluem vrus da hepatite A, poliovrus, vrus coxsackie, echovrus, vrus Norwalk e rotavrus.
Contrariamente, os vrus envelopados so transmitidos com
mais frequncia por contato direto, como pelo sangue ou
por transmisso sexual. Exemplos destes incluem o vrus da
imunodeficincia humana, o vrus do herpes simples do tipo
2 e os vrus da hepatite B e C. Outros vrus envelopados so
transmitidos diretamente pela picada de insetos, por exemplo, vrus da febre amarela e vrus do Nilo Ocidental, ou por
mordeduras animais, por exemplo, vrus da raiva.
Vrios outros vrus envelopados so transmitidos interpessoalmente por aerossis de gotculas respiratrias, como
influenzavrus, vrus do sarampo, vrus da rubola, vrus sincicial respiratrio e vrus varicela-zoster. Quando as gotculas
no infectam diretamente, elas podem ressecar-se no meio
ambiente, promovendo a rpida inativao de vrus envelopados. Observe que os rinovrus, transmitidos por gotculas
respiratrias, so vrus com nucleocapsdeo nu e podem sobreviver no meio ambiente por perodos significativos. Portanto, tambm podem ser transmitidos pelas mos aps o
contato com o vrus em superfcies contaminadas.
As protenas de superfcie dos vrus, sejam protenas do
capsdeo ou glicoprotenas do envelope, correspondem aos
principais antgenos contra os quais o hospedeiro dirige sua
resposta imune aos vrus. Elas tambm so as determinantes
da especificidade do tipo (frequentemente denominada sorotipo). Por exemplo, os tipos 1, 2 e 3 do poliovrus so diferenciados com base na antigenicidade de suas protenas de
capsdeo. importante conhecer o nmero de sorotipos de
um vrus, uma vez que as vacinas devem conter os sorotipos

202

Warren Levinson

prevalentes. Frequentemente desenvolve-se pequena proteo cruzada entre sorotipos distintos. Vrus que apresentam
mltiplos sorotipos, isto , que apresentam variantes antignicos, exibem maior capacidade de evitar nossas defesas,
uma vez que os anticorpos contra um sorotipo no protegem
contra outro sorotipo.

AGENTES DO TIPO VIRAL ATPICOS


Existem quatro excees aos vrus tpicos, conforme descrito
a seguir:
(1) Vrus defectivos so compostos por cido nucleico e
protenas virais, porm so incapazes de replicar-se sem um
vrus auxiliar, o qual confere a funo ausente. Os vrus
defectivos geralmente apresentam uma mutao ou uma deleo de uma poro de seu material gentico. Durante o
crescimento da maioria dos vrus humanos, so originadas
mais partculas virais defectivas que infecciosas. A proporo
entre partculas defectivas e infecciosas pode ser de 100:1.
Uma vez que essas partculas defectivas podem interferir
com o crescimento das partculas infecciosas, foi postulada
a hiptese de que os vrus defectivos podem auxiliar na recuperao de uma infeco por limitarem a capacidade de
crescimento das partculas infecciosas.
(2) Pseudovrions contm DNA da clula hospedeira,
ao invs de DNA viral, no interior do capsdeo. So formados durante a infeco por determinados vrus, quando
o DNA celular fragmentado e segmentos deste so incorporados no interior do capsdeo proteico. Os pseudovrions podem infectar clulas, contudo no se replicam.
(3) Os viroides consistem apenas em uma nica molcula de RNA circular sem envoltrio proteico ou envelope.
H grande homologia entre as bases do RNA do viroide, levando formao de extensas regies de fita dupla. O RNA
bastante pequeno (MM 1 x 105) e aparentemente no codifica qualquer protena. Apesar disso, os viroides replicam-se,
porm o mecanismo por meio do qual isso ocorre incerto.
Os viroides causam diversas doenas em plantas, mas no
parecem causar qualquer doena humana.
Tabela 28-1

(4) Os prons so partculas infecciosas compostas unicamente por protenas, isto , no contm cido nucleico
detectvel. Prons so implicados como a causa de determinadas doenas lentas, denominadas encefalopatias espongiformes transmissveis, que incluem doenas como a doena
de Creutzfeldt-Jakob em humanos e scrapie em ovelhas (ver
Captulo 44). Uma vez que DNA ou RNA no foram detectados neles, prons so nitidamente distintos dos vrus
(Tabela 28-1). Alm disso, a microscopia eletrnica revela
filamentos em vez de partculas virais. Os prons so muito
mais resistentes inativao por luz ultravioleta e calor que
os vrus. So significativamente resistentes a formaldedo e
nucleases. Todavia, so inativados por hipoclorito, NaOH,
e autoclavagem. O hipoclorito utilizado na esterilizao de
instrumentos cirrgicos e outros equipamentos mdicos que
no podem ser autoclavados.
Os prons so compostos por uma nica glicoprotena
com massa molecular de 27.000-30.000. Empregando-se
os prons do scrapie como modelo, foi descoberto que essa
protena codificada por um nico gene celular. Esse gene
encontrado em nmero igual nas clulas tanto de animais
infectados como no infectados. Alm disso, a quantidade
de mRNA associado a protenas prinicas igual tanto nas
clulas no infectadas quanto nas infectadas. Diante desses achados, formulou-se a hiptese de que modificaes
ps-traducionais da protena prinica correspondam importante distino entre a protena encontrada em clulas
infectadas e em clulas no infectadas.
H evidncias de que uma alterao na conformao da
C
forma em alfa-hlice normal (conhecida como PrP , do ingls, prion protein cellular, ou protena prinica celular) para
a forma anormal em folha beta-pregueada (conhecida como
PrPSC, do ingls, prion protein scrapie, ou protena prinica de scrapie) consista na importante modificao. A forma
anormal ento recruta formas normais adicionais, altera sua
configurao e aumenta o nmero de partculas patognicas
anormais. Embora os prons sejam compostos apenas por
protenas, RNAs celulares especficos intensificam a conver-

Comparao entre prons e vrus convencionais


Caracterstica

A partcula contm cido nucleico

Prons

Vrus convencionais

No

Sim

A partcula contm protena

Sim, codificada por genes celulares

Sim, codificada por genes virais

Rapidamente inativado por luz UV ou calor

No

Sim

Aspecto ao microscpio eletrnico

Bastonetes filamentosos (tipo amiloide)

Simetria icosadrica ou helicoidal

A infeco induz anticorpos

No

Sim

A infeco induz inflamao

No

Sim

Microbiologia Mdica e Imunologia

so da forma normal em alfa-hlice para a forma patolgica


em folha beta-pregueada.
A evidncia de que o recrutamento uma etapa essencial derivada de camundongos nocauteados, onde o
gene da protena prinica no funcional e no h sntese
de qualquer protena prinica. Esses camundongos no so
acometidos por scrapie apesar da injeo de protena prinica
de scrapie patognica.
A funo da protena prinica normal no est clara. Evidncias sugerem que ela seja uma das protenas de
transduo de sinal de neurnios, bem como uma protena
de ligao ao cobre. Camundongos nocauteados, nos
quais o gene codificador da protena prinica encontra-se
inativo, apresentam-se normais. A protena prinica em
clulas normais sensvel protease, enquanto a protena

203

prinica em clulas infectadas resistente protease, provavelmente devido alterao na conformao.


A observao de que a protena prinica consiste no
produto de um gene celular normal pode explicar porque
no h a induo de qualquer resposta imune contra esta
protena, ou seja, ocorre tolerncia. De forma similar, no
h qualquer resposta inflamatria no tecido cerebral infectado. Um aspecto vacuolado (espongiforme) observado,
sem a presena de clulas inflamatrias. As protenas prinicas presentes no tecido cerebral infectado formam partculas
bacilares morfolgica e histoquimicamente indistinguveis
do amiloide, substncia encontrada no tecido cerebral de
indivduos com doenas variadas do sistema nervoso central
(assim como doenas em outros rgos).

CONCEITOS-CHAVE
Tamanho e estrutura virais
Os vrus variam desde o tamanho de protenas grandes (~20nm) at
o tamanho das menores clulas (~300 nm). Ao microscpio eletrnico, a maioria dos vrus apresenta-se como esferas ou bastonetes.
Os vrus contm DNA ou RNA, mas no ambos.
Todos os vrus possuem um envoltrio proteico denominado
capsdeo que recobre o genoma. O capsdeo composto por
subunidades repetitivas denominadas capsmeros. Em alguns
vrus, o capsdeo corresponde superfcie externa, enquanto em
outros vrus, o capsdeo circundado por um envelope lipoproteico que se torna a superfcie externa. A estrutura composta pelo
genoma de cido nucleico e protenas do capsdeo denominada
nucleocapsdeo.
As unidades repetitivas do capsdeo conferem ao vrus um aspecto
simtrico, til para fins de classificao. Alguns nucleocapsdeos virais apresentam simetria esfrica (icosadrica), enquanto outros
exibem simetria helicoidal.
Todos os vrus humanos que apresentam nucleocapsdeo helicoidal
so envelopados, isto , no h vrus helicoidais nus que infectam
humanos. Os vrus que apresentam nucleocapsdeo icosadrico
podem ser envelopados ou nus.

cidos nucleicos virais


O genoma de alguns vrus consiste em DNA, enquanto o genoma
de outros consiste em RNA. Esses genomas de DNA e RNA podem
ser de fita simples ou fita dupla.
Alguns vrus de RNA, como o influenzavrus e rotavrus, apresentam
genoma segmentado, ou seja, o genoma consiste em vrios fragmentos.
Todos os vrus possuem uma cpia de seu genoma (haploides), exceto os retrovrus, que possuem duas cpias (diploides).

Protenas virais
As protenas da superfcie viral medeiam a ligao a receptores
da clula hospedeira. Essa interao determina a especificidade
do vrus pelo hospedeiro e pelo rgo.

As protenas de superfcie so os alvos dos anticorpos, isto , o


anticorpo ligado a estas protenas de superfcie impede a ligao
do vrus ao receptor celular, o que neutraliza (inibe) a replicao
viral.
Os vrus tambm possuem protenas internas, algumas das quais
so DNA ou RNA polimerases.
A protena da matriz medeia a interao entre as protenas do
nucleocapsdeo viral e as protenas do envelope.
Alguns vrus produzem variantes antignicos de suas protenas
de superfcie, permitindo que os vrus evitem nossas defesas. O anticorpo contra um variante antignico (sorotipo) no neutralizar
um sorotipo distinto. Alguns vrus apresentam um sorotipo, outros
possuem mltiplos sorotipos.

Envelope viral
O envelope viral consiste numa membrana que contm lipdeos
derivados da clula hospedeira e protenas codificadas pelo vrus.
Tipicamente, o envelope adquirido medida que o vrus deixa a
clula por um processo denominado brotamento.
Vrus com envelope so menos estveis, isto , so inativados mais
facilmente que vrus nus (aqueles desprovidos de envelope). Em
geral, os vrus envelopados so transmitidos por contato direto,
atravs do sangue ou fluidos corporais, enquanto os vrus nus podem sobreviver por perodos maiores no meio ambiente e podem
ser transmitidos de forma indireta, como pela via fecal-oral.

Prons
Os prons so partculas infecciosas compostas integralmente
por protena. No possuem DNA ou RNA.
Causam doenas como a doena de Creutzfeldt-Jakob e kuru em humanos, bem como o mal da vaca louca e scrapie em animais. Essas
doenas so denominadas encefalopatias espongiformes transmissveis. O termo espongiforme refere-se aparncia similar a
uma esponja observada no crebro em decorrncia dessas doenas.
Os orifcios da esponja correspondem a vacolos resultantes de neurnios mortos. Essas doenas so descritas no Captulo 44.

204

Warren Levinson

As protenas prinicas so codificadas por um gene celular.


Quando estas protenas encontram-se na configurao normal
em alfa-hlice, no so patognicas; todavia, quando sua
configurao modifica-se para folha beta-pregueada, estas se
agregam em filamentos, o que compromete a funo neuronal
e resulta nos sintomas da doena.

QUESTES PARA ESTUDO


As questes sobre tpicos discutidos neste captulo podem
ser encontradas nos itens Questes para estudo (Virologia
bsica) e Teste seu conhecimento.

Os prons so altamente resistentes inativao por luz ultravioleta, calor e outros agentes inativadores. Como resultado, foram inadvertidamente transmitidos pelo hormnio de crescimento
humano e instrumentos neurocirrgicos.
Uma vez que so protenas humanas normais, no provocam resposta inflamatria nem resposta de anticorpos em humanos.

29

Replicao

co (ECP) culmina com a lise e a morte das clulas. O ECP


pode ser observado ao microscpio ptico e, quando presente, representa uma etapa inicial importante do diagnstico laboratorial de uma infeco viral. Nem todos os vrus

1000

CURVA DE CRESCIMENTO VIRAL

10

cido nucleico
Vrus

cido nucleico viral (

100

Vrions/Clula (

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