D. S. FALCONER INTRODUCAO A GENETICA QUANTITATIVA Traducao de MARTINHO DE ALMEIDA E SILVA Professor do Departamento de Zootecnia da Universidade Federal de Vicosa 7 ie ’ JOSE CARLOS SILVA Professor do Departamento de Biologia. Geral da Universidade Federal de Vicosa 1.2 EDICAO (2.8 IMPRESSAO) Composto e Impresso nas Oficinas Graficas da iImprensa Universitaria da Universidade Federal de Vicosa Vigosa — Minas Gerais — Brasil 1987CAPITULO 2 MUDANCAS NA FREQUENCIA GENICA . Viu-se que uma grande populacdo sob acasalamento ao acaso é estavel, com respeito as freqiéncias génicas, e as freqdéncias genotfpicas, na auséncia de agen- tes que tendem a mudar suas propriedades genéticas. Podem-se agora estudar os agentes que promovem mudangas na freqléncia génica e, conseqientemente, nas frequéncias genotipicas. Existem duas classes de processos: os sistemdticos, que tendem a mudar a freqiiéncia génica de uma maneira, que pode ser predita, tanto em quantidade quanto em dire¢do, e o dispersivo, que surge em pequenas popula- G6es pelos efeitos de amostragem, e pode ser predito em quantidade, mas nao em direcdo. Neste, cap{tulo, o interesse est4, apenas, nos processos sistemAticos e con- siderar-se-Ao apenas as grandes populacées sob acasalamento ao acaso, a fim de excluir o processo dispersivo. Existem trés processos sistemAticos: migragdo, mu- tagdo e selegdo. Primeiro cada pyocesso seré estudado separadamente, supondo que apenas um deles esteja operando no momento, e, em seguida, como os diferen- tes processos interagem. MIGRACAO O efeito de migracao é facilmente tratado e é desnecess4rio comenté-lo aqui, embora se tenha muito a dizer sobre ele mais tarde em conexao com populacées Pequenas. Supde-se que uma grande populacéo consiste numa proporcdo m de no- vos imigrantes em cada geracao eo restante, 1-m, de nativos. Seja a freqiéncia de certo gene gm entre os imigrantes, e go entre os nativos, entdo, a frequéncia do gene, na Ppopulacéo constituida dos imigrantes e nativos, sera: =m + (1 - m)g0 =M(Gm-Jo)+Jo see (2.7) A mudanca na frequéncia génica, Aq, trazida por uma geracdo de imigrantes é a diferenga entre a freqdéncia antes e depois da imigracao. Portanto, 4q=4, ~% : = M(Gm-Jo) nee (2.2) Deste modo, a taxa de mudanca da frequéncia génica em uma populacéo su- jeita a imjeracéo depende, como esta claro, da taxa de imigracdo e da diferenca, na freqiiéncia génica, entre imigrantes e nativos.21 MUTACAO O efeito da mutacao nas propriedades genéticas de uma Populacdo difere, de- Pendendo de se estar interessado ou num evento mutacional tao Faro, que pode ser considerado unico, ou num evento mutacional que ocorre Tepetidamente. O primeiro ndo produz troca permanente, enquanto o segundo sim. Mutacao Nao Recorrente — Considerar-se-4 primeiro um evento mutacional, que dé origem a apenas um representante do gene ou cromossomo mutante na po- pulacao. Este tipo de mutacéo é de pequena importaéncia, como causa de mudan- a da freqiéncia génica, porque o produto de uma mutac4o apenas tem uma Pos- sibilidade infinitamente pequena de sobreviver, numa grande populacao, a menos que tenha uma vantagem seletiva. Isso pode ser visto na seguinte considéracao. Como resultado de uma mutacdo apenas, havera s6 um individuo AjAg, numa po- Pulagdo em que todo o restante é AjA1. A freqiéncia do gene mutante Ag 6, por- tanto, extremamente baixa. De acordo com o equilfbrio de Hardy-Weinberg, a fre- quéncia génica ndo deve modificar nas geracdes seguintes. Mas com esta situacdo ndo podemos ignorar a variacao da frequéncia génica, em virtude da amostragem. Tendo um gene baixa frequéncia, a variacdo originada da amostragem, apesar de muito pequena, pode conduzir a freqdéncia a zero, e O gene, neste caso, sera Perdido da populacao. Embora em cada geracéo um gene apenas tenha igual pos- Sibilidade de sobreviver ou ser perdido, a perda é permanente e a probabilidade de estar 0 gene ainda presente decresce com o passar das geracées (veja Li, 1955a). A concluséo, portanto, é que uma muta¢do somente, sem uma vantagem seletiva, ndo pode produzir uma modificacdo permanente na populacdo. Mutacao Recorrente: & no segundo tipo de mutacéo — mutacao recorrente — que esta o interesse como um agente causador de mMmudanca na freqiéncia génica. Cada evento mutacional se repete, regularmente, com freqiiéncia caracterfstica, e, numa grande populacao, a freqdéncia de um gene mutante nunca é tao baixa que Possa ocorrer a perda completa, por amostragem. Deve-se descobrir entdo qual é 0 efeito dessa «pressdo» de mutacdo na freqiéncia génica da populacdo. Suponha um gene A que mute para Ag com uma freqiéncia u por geracéo (ué a proporedo de genes Aj que mutou para Ag de uma gerac4o para a seguinte). Se a freqiiéncia de Ay numa geracéo é Po, a freqiéncia de novos genes mutantes Ag, na préxima geraco, sera ‘Upo. Assim, a nova frequéncia do gene Ay 6 po - UPo, e a mudangca na freqléncia génica é -upo. Considera-se agora o que acontece, quando os genes mutam em ambas as direcdes. Suponha-se, para simplificar, que existam apenas dois alelos Aj e Ag, com freqiéncias iniciais po e go. Ay muta pa- Ta A? a uma razio u, Por geracdo, e Ag muta para Ay a uma razdo v. Depois de uma geracao existe, pois, um acréscimo de upp na freqdéncia de Ag causada pela mu- tacgaéo em uma direcdo, e uma perda igual a Go, em virtude da mutacéo na outra direcao. Em simbolos, temos a seguinte situagdo: Taxa de mutacéo A 2A, a ’ Freqiéncia inicial Po % Ent4o, a mudanga de freqiéncia génica em uma geracdo é: Ag=upy — vq seese(2.3) § facil ver que esta situacdo conduz a um equilfbrio na freqiéncia génica, apés 0 que nenhuma mudanca em freqéncia génica ocorrera, porque, se a fre-22 quéncia de um alelo aumenta, menor quantidade do outro alelo ficara dispontvel, para mutar na direcdo do primeiro, e maior quantidade desse existira, para mu- tar na direcdo do segundo. O ponto de equilfbrio pode ser encontrado igualando-se @ mudanga em fre- quéncia génica, Ag a zero. Assim, no equilfbrio, temos: pu=qu ue ee q u see(2.4) e zest u“ {ato Trés conclusées podem ser tiradas sobre 0 efeito da mutacao na freqiéncla ge nica. Medidas de taxas de mutac4o indicam valores desde 10-4 a 10-8 por gera- ¢ao (um em dez mil e um em 100 milhées de gametas). Assim, com taxa normal de mutacdo, a mutacdo em si pode produzir apenas mudancas muito lentas na fre- quéncia génica; numa escala de tempo evolutiva, estas mudancas poderiam ser importantes, mas raramente poderiam ser detectadas por experimento, exceto com microrganismos. A segunda conclusao é referente ao equilfbrio entre muta- ¢des nas duas direcées. Estudos sobre mutacdo reversa (do mutante para o tipo Selvagem) indicam que ela é usualmente menos freqiente que a mutacao no outro sentido (do tipo selvagem para o mutante), cerca de um décimo da freqiéncia dessa (Muller e Aster, 1957). As freqiéncias génicas para tais locos no equilfbrio, resultante apenas da mutacao, deveriam ser de 0,1 aproximadamente, para 0 alelo selvagem e 0,9 para o mutante. Em outras palavras, o «mutante> seria a forma co- mum e 0 «tipo selvagem» a forma rara. Uma vez que esta nao ¢ a situacdo que se en- contra em populacées naturais, fica claro que as freqiéncias de tais genés ndo séo apenas o produto de mutacoes. Ser4 visto, mais para frente, que a frequéncia baixa do alelo mutante é atributvel a selecdo. A terceira conclusdo refere-se aos efeitos de um aumento da taxa de mutacio, tais como poderiam ser causados por um aumento do nfvel de radiacdo ionizante ao qual a populacao esta stjeita. Quaisquer locos nos quais as freqdéncias génicas estéo, em equilfbrio, pelo efeito de mutacao apenas néo serao influenciados pela modificagdo na taxa de mutacao. se ela atingir as mutacgdes em ambos os sentidos, proporcionalmente. Isso pode ser visto pela consideracdo, sobre equilfbrio, na freqiéncia génica dada na equa- Gao 2.4. SELECAO Até aqui se admitiu que todos os individuos na populacao contribuem, igual- mente, para a geracao seguinte. Agora, precisa-se levar em conta 0 fato de os indi- viduos diferirem em viabilidade e fertilidade, e por isso contribufrem com nume- ros diferentes de descendentes para a préxima gerac4o. A contribuicdo proporcio- nal de descendentes, para a préxima geracao, é chamada de «fitness» do individuo ou, as vezes, de «valor adaptativo» ou «valor seletivo». Se as diferencas em adaptacao estiverem de algum modo associadas com a presenga ou auséncia de um gene particular, no gendétipo do individuo, a «selegao» opera sobre este gene. Quando um gene est sujeito a selecdo, sua frequéncia entre os descendentes nao é igual 4 que existe, entre os pais, uma vez que pais com diferentes genotipos le- gam seus genes, desigualmente, para a préxima gerac4o. Desta maneira, a selecao causa mudang¢a na freqiéncia génica e, conseqientemente, na frequiéncia genott-23 Pica. A mudanca da frequéncia génica resultante da selegao é mais dificil de des- crever que a resultante da mutagao, porque as diferencas de adaptacao que possi- bilitam a selegdo constituem um aspecto do fendtipo. E necessario levar, portanto, €m consideracao os graus de dominancia mostrados Pelos genes em causa. Domi- nancia, neste contexto, representa a dominancia com respeito 4 adaptacdo, e isto nao é necessariamente o mesmo que dominancia com respeito aos efeitos gerais visiveis do gene. Por exemplo, a maioria dos genes mutantes ¢ completamente re- cessiva, com relacao ao tipo sSelvagem, em seus efeitos visiveis, mas isso nao signifi- ca necessariamente que o heterozigoto tenha uma adaptacdo igual a do tipo selva- gem homozigoto. O significado dos diversos tipos de graus de dominancia com os quais vamos trabalhar ¢ ilustrado na Figura2.1. - Sem Dominancia . AA, AA, AA, 1-s 1-45 1 AA, AJA, Dominancia Completa AA, Lanne RRC I-s 1 Sobre Dominancia AA, AA, AA, HF Ins, 1-5, 1 ‘Valor adaptativo— »— ‘ FIGURA 2.1. Graus de dominancia com respeito a adaptacao. E mais conveniente pensar em selecéo atuando contra o gene em causa, na forma de eliminacao seletiva de um ou outro dos gendotipos portadores desse gene. Isso pode ocorrer ou por meio da reducdo da viabilidade ou por meio da redugéo da fertilidade, no seu sentido mais ampio, incluindo habilidade para acasalar. Em ambos 0s casos, 0 resultado é o mesmo: 0 gendtipo selecionado contra contribui com menor numero de gametas para formar zigotos, na geracao seguinte. Pode-se Por isso considerar a mudanga na freqléncia génica como ocorrendo entre a con- tagem dos genotipos, nos zigotos da geracao paterna, e a formacdo de zigotos na geracao dos descendentes. A forca da selecdo 6 expressa Pelo coeficiente de sele- gao, s, que é a reducdo proporcional na contribuicéo gamética de um genétipo Particular comparado com o genotipo padrao, usualmente o mais favorecido. A contribuicéo para o gendtipo favorecido é tomada igual a 1 (um), e a contribui- ¢40 dos gendtipos selecionados contra é, entéo, 1-8. Isso expressa a adaptacéo de um gen6tipo comparado com outro. Suponha-se por exemplo, que 0 coeficiente de selegdo seja s = 0,1; isso mostra que, para cada 100 zigotos Produzidos‘pelo gené- tipo favorecido, apenas 90 s4o produzidos Pelo gendétipo que sofre selecdo contraria. A adaptacao de um genotipo com respeito a um loco Particular néo é necessa- riamente a-mesma em todos os individuos. Ela depende das circunstancias do ambiente, no qual o individuo vive, e também do seu gendtipo com respeito aos24 genes localizados nos outros locos. Quando se estabelece determinado valor adaptativo para um genotipo, esse se refere a sua adaptacdo média na populacdo, como um todo. Embora as diferencas de adaptacdo entre os individuos, resultem da seleg&o em muitos, talvez, em todos os locos simultaneamente, limita-se nossa atencao, aqui, aos efeitos da selecéo sobre um unico loco, supondo que a adapta- Gado média dos diferentes gendtipos com relagdo a este loco seja constante, a des- peito de mudancas resultantes da selegao atuando, simultaneamente, nos outros locos. As conclusées a serem alcancadas aplicam-se igualmente a selecdo natural, que ocorre sob condigées naturais, sem a intervencdo humana, e selecdo artificial, imposta pelo melhorista ou experimentador, pela escolha dos individuos que ser- virao como progenitores e pelo numero de descendentes que ele decide criar de cada progenitor. Mudanga da Freqiéncia Génica sob Selecdo: Deduz-se primeiramente as*for- mulas bdsicas, para a mudanga na freqiéncia génica, causada por uma geracdo de selecdo. Assim, pode-se considerar o que elas dizem acerca da eficiéncia da sele- Gao. As diferentes condicgées de dominancia devem ser consideradas, mas 0 méto- do 6 0 mesmo para todos os casos, e seré ilustrado por meio do exemplo da domi- nancia completa, com selecéo atuando contra o homozigoto recessivo. Sejam pe q as freqiéncias iniciais dos genes Aj e Ag, sendo A completamente dominante so- bre Ag e seja s 0 coeficiente de selecao contra AzAg. Multiplicando-se a freqdéncia inicial pela adaptagdo de cada gendtipo, obtém-se a contribuigéo proporcional de cada gendtipo para os gametas que formardo a préxima geragéo. Assim: Gendtipos AA, AA, AWA, Total Freqiéncia Inicial P 2pq ¢ 1 Adaptacao I 1 I-s Contribuicgo Gameética P apg. gXr-s) rag? ‘ Nota-se que a contribuicao gamética total nao é mais igual a unidade, porque houve uma perda de sq? oriunda da selecdo. Para encontrar a frequéncia de ga- metas Ag produzidos, e assim a frequéncia dos genes Az na progénie, toma-se a contribuicdo dos individuos AgAg, acrescida da metade dos individuos A1Ag, e di- vide-se pelo novo total, isto é, aplica-se a equacao 1.1. Deste modo, a nova frequéncia génica é: dona sec) n= A mudanga na freqiéncia génica Ag, resultante de uma geracdo de selecdo €: Aq=-4 (t-s)+Pq_ 1-sq q que, simplificando, reduz-se a: sq -9) i =-+ eeeeee(2.6) a= (2.6) Daf se vé que 0 efeito da selecdo na freqiiéncia génica depende nfo somente da intensidade da selecéo s, mas também da freqdéncia génica inicial. Mas ambas25 as relagées sao um tanto complexas e o exame de suas significancias ser4 transfe- rido até que as outras situagées tenham sido consideradas. A selecdo pode atuar contra o fenétipo-dominante e favorecer o recessivo: to- m™a-se entdo 1—s para a adaptacao dos gendtipos A)Aj e A142. A expresso de Aq € dada na Tabela 2.1. A diferenca pode ser mais bem apreciada, considerando-se os efeitos da eliminacdo total (s = 1). A expressao para selecao contra o alelo do- minante se reduz entao a Ag = 1 - g, que expressa 0 fato de que, se apenas o gendé- tipo recessivo sobrevive para a reproducao, a frequéncia do alelo recessivo tornar- se-4 igual a 1, apés uma unica geracdo de selecdo. Mas, por outro lado, se hé com- pleta eliminacdo do genotipo recessivo, a freqiiéncia do alelo dominante néo atin- ge 1, depois de uma tnica geracdo. A diferenca entre os efeitos de selecdo, em dire- ¢6es opostas, torna-se menos acentuada, a medida que o valor de s decresce. Se ha domin4ncia incompleta, a expressao para Ag ¢ outra vez diferenta O ca- so de domindncia intermediéria é dado na Tabela 2.1. Aqui tem-se 1 -ts paraa adaptacaéo de AjAge 1-3, paraa adaptacao do gendtipo AzAg. Para a selecéo na direcao oposta, precisa-se apenas de permutar as freqUéncias iniciais dos dois ale- los, escrevendo p no lugar de g. TABELA 2.1. Mudanga na freqtiéncia génica Ag, apés uma geracéo de selecao, sob diferentes condicées de dominancia especificadas na figura 2.1: Condicées de Freqiéncia Inicial e Mudanca na Freqiéncia * Domindncia e Selecao Adaptacdo dos Gendtipos Génica Aq, do Gene A2 AA, A\A, AsAy dominancia Pee eee eee 4sq(1 -9) Sem do! Ci} 1-9) : —Selecdo contra Ag ASU Aaa 1-3q @) vane Comple- : - ee 0-9) (2) -Selecao contra AgAg 1-sqg? Dominancia Comple- ie Hf sg{1-g) taSelecdo contraay-- ""* *~* * trary) @) Sobre dominancia Selecdo contra AjA; = t- t=ty + Pisa) «) e contra AgAo (Quando s é pequeno, os denominadores diferem pouco de 1, e é suficientemente correto, para a maioria dos fins, tomar-se apenas o numerador para representar AQ). : Finalmente, a selecdo pode favorecer o heterozigoto, condigéo conhecida co- Mo sobre ou superdominancia. Neste caso, tomam-se 1 — s] e 1 - $2 para as adaptacoes dos dois homozigotos. A expresséo para Ag é dada na Tabela 2.1. Esse caso especial sera estudado, posteriormente, com mais pormenores. As dife- Tentes condicées de dominancia as quais se refere a Tabela 2.1. so ilustradas, com diagramas, na Figura 2.1. Veja-se o que estas equagées demonstram acerca da eficiéncia da selecdo.26 Eficiéncia da Selecao: Vé-se pelas formulas que a eficdcia da selecdo, ie, a magnitude de Aq depende da freqdéncia génica inicial q. A natureza dessa rela- G40 pode ser mais bem apreciada por meio de graficos mostrando 4g, a diferentes valores de g. A Figura 2.2 mostra esses graficos, para os casos de auséncia de do- minancia e dominancia completa, porém eles distinguem as selegdes nos dois sen- tidos. Um valor de s = 0,2 foi escolhido para o coeficiente de selecéo, porque pelos motivos apresentados no Capitulo 12, essa parece ser a magnitude correta para 0 coeficiente de selegdo, que opera nos genes, para caracteristica’ métricas, nos ex- perimentos de selecdo feitos em laboratério. Primeiramente, pode-se notar que com o valor de s = 0,2, jamais haveré uma grande diferenca em Ag, em conse- qUéncia da direcdo da selecdo. Os dois pontos importantes acerca da eficiéncia da selecéo demonstrados pelos grdficos sao: (i) A selecao é mais eficiente nas fre- qliéncias génicas intermediérias, e torna-se menos eficaz, quando q for pequeno ou grande (ii). A selecdo a favor ou contra um gene recessivo é extremamente fnefi- ciente, quando o alelo recessivo for raro. Essa é a conseqiiéncia do fato, observado anteriormente, ou seja, quando um gene for raro, estar4 representado quase que, completamente, nos heterozigotos. Outro modo de encarar o efeito da freqiéncia génica inicial sobre a eficiéncia da selecdo é mostrado num grdfico, que da o curso de selegdo, por um numero de geragdes, comecando de um ou de outro extremo. Tais graficos sao mostrados na Figura 2.3. Foram construfdos diretamente daqueles da Figura 2.2 e se referem ainda a um coeficiente de selecdo s = 0,2. Eles mostram que a mudanga por causa da selecdo 6, a principio, muito baixa, quer se comece com alta, quer com baixa freqiéncia inicial, torna-se mais répida, em freqUéncias intermediérias, € cai nova- mente no final. No caso de um gene com domindncia completa, aparece o inte- resse, principalmente, na freqiéneia do genétipo homazigoto recessivo, isto ¢, ¢”. Por essa razao, 0 grafico mostra 0 efeito de selegéo em ¢”, em vez de em «q>. Muitas vezes, é util expressar a mudanga na frequéncia génica, sob selegao, Aq, numa forma simplificada, que é uma aproximacao suficientemente boa para a maioria dos propésitos. Se 0 coeficiente de selecdo s op a freqiiéncia génica q fo- rem: baixos, os denominadores das equacées na Tabela 2.1 tornam-se muito proxi- mos da unidade, e pode-se usar apenas o numerador para expressar Aq. Entao, para selegdo nas duas direcées, tem-se, na auséncia de dominancia: Aq = + $59(1-9) (aprox.) seeee(2.7) e com domindncia completa: Agq= +5q*(1-g) aprox.) aeeeee(2.8) EXEMPLO 2.1. Como um exemplo de mudanga na freqiéncia génica sob sele- cao, tomaremos 0 caso de um gene ligado ao sexo, apesar da complicacéo adicio- nal por nao se dispor de um caso bem documentado com relagdo a um gene autos- sémico. A Figura 2.4 mostra a modificacdo na freqiéncia de um gene recessivo i gado ao sexo «framboesa», em Drosophila melanogaster, apés um, periodo de cer- ca de 18 gerac6es, descrita por Merrell (1953). A populacéo comecou com uma fre- qiéncia génica de 0,5 em ambos os sexos e, por conseguinte, no inicio estava em equilforio (ver pagina 15). As contagens foram feitas a intervalos aproximadamen- te mensais, e as freqiiéncias génicas em ambos os sexos combinados ¢pela equa- go 1.3.) so mostradas em contraposigéo a escala de dias na figura 2.4. As medi- das de adaptacao foram feitas comparando-se a viabilidade relativa dos fendétipos mutante e selvagem e dos seus sucessos relativos, com relagéo ao acasalamento. Nao foram detectadas diferencas de viabilidade ou diferencas em sucesso, no aca-028 024 020 016 4g 012 008 032 028 024 +020 4q 1016 012 (+) FIGURA 2.2. Mudanga da freqiéncia ica, Ag, sob. selecdo de intensidade, s = 0,2, a diferentes valores da frequéncia inicial, g. Figura superior: um cone ea eal Figura inferior: ‘um gene com superior um completa. O grafico com (—) refere-se & selecéo contra‘o gene cuja frequeéncia é g, de modo que Aq é negativo. O (+) refere-se a selecdo a favor do gene, de modo que 4g é positivo.‘(De Falconer, 1954a; re- Produzido por cortesia do editor da International Union of Biologi- eal Sciences).(+) GERACOES: FIGURA 2.3. Mudanca na freqiéncia génica durante o curso de selecéo de um extremo a outro. Intensidade de selecaéo, s = 0,2. Figura superior: ‘um gene sem domindéncia. Figura de baixo: um gene com dominan- cia completa, sendo q a freqtiéncia do alelo recessivo e g2 a do ho- mozigoto recessivo. O grafico marcado com (-) refere-se & selegdo contra o gene cuja freqiéncia é g; assim q ou q* decresce. O grafico com (+) refere-se 4 selegaéo em favor do gene; assim, q ou q* aumen- ta. (De Falconer, 1954a; reproduzido por cortesia do editor da Inter- national Union of Biological Sciences). salamento, entre as fémeas, mas os machos mutanies foram apenas 50% téo bem. sucedidos, no acasalamento, quanto os machos do tipo selvagem. As mudancas na freqdéncia génica esperadas, com base na diferenca de adaptacao foram entéo calculadas, geracdo por gerac4o, e esses valores calculados séo mostrados na Fi-gura 2.4. pela curva suave, tracada em relacdo a escala das geracées. Num experi- mento semelhante, com um mutante diferente, foi encontrado que as curvas cal- culadas e observadas coincidiam, se um perfodo de 24 dias fosse tomado como in- tervalo entre as geracées. Por essa razao tomam-se 24 dias por geracao, como base para a superposicdo das curvas aqui mostradas. Uma vez que a curva calculada foi desse modo ajustada aos dados observados, a boa concordancia entre as duas néo pode ser tomada como prova de que a selecao operou apenas, por meio do su- cesso relativo dos machos no acasalamento. Mas a semelhanca entre suas formas ilustra bem como a mudanga na freqiéncia génica ¢ rapida, a principio, e torna-se mais lenta, quando a freqiéncia diminui, aproximando-se de zero. FREQUENCIA GENETICA 1 ‘ Geragtes | 5 ‘T1 T fas T Dias 100 200 300 0 FIGURA 2.4. Mudanga de frequéncia génica sob selegdo natural em laboratério, descrita no Exemplo 2.1. (dado de Merrell, 1953). Numero de Geragées Exigidas: Quantas geracdes de selecdo seriam necess4- rias para efetuar uma mudanga especffica na freqiéncia génica? Uma resposta Para essa questéo 6, as vezes, necessdria, em conexéo com programas de melhora- mento ou medidas propostas para eugenia. Sera considerado aqui apenas o caso de seleco contra um recessivo, quando a eliminacéo do homozigoto nao desejado € completa, isto é, s = 1. Isso seria aplicdvel a0 caso de selec4o natural contra um Tecessivo letal, e selecdo artificial contra um recessivo néo desejado, num progra- ma de melhoramento. No momento, supée-se também que n4o haja mutacdo. En- controu-se na equacdo 2.5 uma expressio Para nova freqiéncia génica, apds uma30 geracao de selecdo contra um recessivo. Substituindo-se s = 1 na equacao, e escre- vendo do, 91, 92 ... 9t para as freqiiéncias génicas, cael de 0, 1, 2..., ¢ geragées de selecao, tem-se: % 1+ n= nh 1+G, Yo 142g Pela substituicao de gy e simplificando. Assim, em geral: . a= Go I+tgo e o numero de geracées «t» necessaério para mudar a freqtiéncia génica de gp para oH & u= eseee2.9) =--— seeeee(2.20) Pode-se usar esta formula para ilustrar o ja referido fato, ou seja, quando a fre- quéncia de um gene recessivo for baixa, a selecdo sera muito lenta para alteré-la. ¢ EXEMPLO 2.2. As vezes, aconselha-se, como medida eugénica, que individuos portadores de sérios defeitos heredit4rios nao participem da reproducdo, visto que desse modo a freqiéncia de tais defeitos seria reduzida, em geracoes futuras. An- tes de decidir se esta é uma boa proposicao, é desejavel saber o que se espera al- cancar com tal medida. Nao é possfvel, propriamente, discutir 0 problema, sem le- var em consideracéo a mutacaéo, como se fara mais tarde; a resposta que se obtém ignorando a mutacao, como se far4, agora, vai mostrar o resultado mais otimista a ser esperado. Tome-se 0 albinismo como exemplo, embora nao possa ser tomado como um defeito muito sério, e faca-se a pergunta: quanto tempo seria necess4rio para reduzir sua freqiiéncia 4 metade do presente valor? A presente frequéncia é de 1/20000, e isso faz q = 1/141, como se viu no exemplo 1.4. O objetivo é ter 2 = 1/40000, o que torna gt = 1/200. Assim, da equacdo 2.10 ¢ = 200 — 141 = 59 geracées. Considerando 25 anos para uma geracdo, seriam necessdrios 1.500 anos para al- cancar esse modesto objetivo. Defeitos recessivos mais sérios do que 0 albinismo s4o geralmente menos comuns, e com eles a eliminacdo seria certamente muito mais lenta. Balanco entre Mutacao e Selecao: Tendo descrito os efeitos de mutacao e se- lecdo separadamente, devemos agora comparé-los, considerando-os em conjunto. Qual é 0 processo mais eficiente para causar mudancas na freqiéncia génica? E razoavel atribuir a baixa freqiéncia de genes deletérios, que se encontra em popu- lagées naturais, ao balanco entre a mutacdo, tendendo a aumentar a freqdéncia e a selecdo tendendo a diminuf-la. As expressdes j4 obtidas para as mudangas na fre-31 quéncia génica, sob mutacdo ou selegéo apenas, mostram que ambas dependem da freqiéncia génica inicial, mas de diferentes maneiras. A mutacdo para dado ge- ne é mais eficaz no aumento de sua frequéncia, quando o gene mutante é raro (porque ha mais genes nao mutantes dispontiveis para a mutac4o), mas a selecao é menos eficiente, quando.o gene ¢ raro. A eficiéncia relativa dos dois processos de- pende, portanto, da frequéncia génica, e se ambos os processos operam por tempo suficientemente longo, um estado de equilforio sera eventualmente atingido. Des- te modo, é preciso encontrar qual sera a frequéncia génica, quando o equilfbrio for atingido. Isso é feito igualando-se as duas expressdes para a mudanca de fre- qUéncia génica, uma vez que, no equilfbrio, a mudanga causada pela mutacao ser igual e oposta 4 mudanca oriunda da selecdo. Considere-se, primeiro, um gene completamente recessivo, com freqUéncia g, sendo a taxa de mutacdo em sua direcdo igual a «u», a taxa de mutacdo dele para 0 alelo correspondente igual a «v» e o coeficiente de selecdo contra ele igual a «s». Entéo, segundo as equacées 2.3 e 2.6, o equilfbrio sera alcancado quando: u(t -9)-0q= "FED seveee(2.IZ) Essa equacao é bem complicada para fornecer uma resposta clara a esta ques- tao. Mas podem-se fazer duas simplificagdes com pequeno sacrificio de precisdo. Considere-se que se esta especificamente interessado nos genes, com baixas fre- qiéncias, por ocasido do equilfbrio. Se q é pequeno, o termo vq, representativo da mutacao no sentido reverso, ¢ relativamente sem importancia e pode ser despre- zado, e podendo-se usar a expresséo aproximada (equacéio 2.8) para efeito de sele- cao. Fazendo essas simplificacdes, tem-se a condicaéo de equilforio para selecao t contra um gene recessivo: u(x -g)=sg*(1 —q) (aproxigadamente) uasg (aproximadamente) ......(2.12) q= We (aproximadamente) ......(2.13) Para um gene sem dominéncia, h4 um raciocfnio semelhante, a partir da equacdo (1) da Tabela 2.1. que dar4 a seguinte condicdo de equilfbrio: ae (aproximadamente)......(2.14) Finalmente, considera-se a selec4o contra um gene completamente dominan- te, sendo a freqiéncia desse gene dominante 1 - qe v a taxa de mutacgao em sua direcdo. Nesse caso, 1 - g é muito pequeno e o termo u(1-g) na equacao 2.11 pode ‘ser desprezado. Tem-se, portanto, no equilfbrio: 0g =5q°(1 — g) (aproximadamente) ries -g=2 (aproximadamente). 5 ou H= = (aproximadamente) ......(2.Z5)32 em que H é a'freqiiéncia de heterozigotos. Se o gene mutante € raro, H se aproxi- ma bem da freqiiéncia do fenétipo mutante na populacao. EXEMPLO 2.3. Se o estado de equilfbrio é aceito como aplicavel, pode-se us4- lo para que se obtenha uma estimativa da taxa de mutacdo de anormalidades do- minantes, para as quais 0 coeficiente de selecdo ¢ conhecido. Entre alguns exem- plos em populacéo humana, descritos por Haldane (1949), esta o caso do gene do- minante, para o nanismo estudado na Dinamarca. A frequéncia de andes foi esti- mada em 10,7 x 10—5 e sua adaptabilidade (1 — s) em 0,196. A estimativa da adaptabilidade foi obtida baseando-se no ntimero de criangas produzidas, por anées, comparado com o ntimero de seus irméos normais. A taxa de mutagao pela equacao 2.15 resulta 4,3 x 10-5, e embora haja possibilidade de sério erro na estimativa da freqiéncia, decorrente da mortalidade pré-natal de andes, a taxa de mutagéo estd, certamente, dentro dessa ordem de magnitude. Para uma dis- cussdo da estimativa das taxas de muta¢do no homem, veja-se Crow (1956). Essas expresses para o equilfrio da freqdéncia génica, sob a acdo conjunta da mutagao e selecdo, mostram que a freqiiéncia génica pode tomar qualquer va- lor no equilfbrio, dependendo da magnitude relativa da taxa de mutacdo e do coe- ficiente de selecdo. Mas se as taxas de mutacdo s4o da ordem de magnitude comu- mente aceita, isto é, em torno de 10-5, basta uma leve intensidade de selecao contra o gene mutante para manté-lo numa baixa frequéncia de equilfbrio. Como exemplo, vejam-se as freqiiéncias de equilfbrio para um gene recessivo e para 0 homozigoto correspondente, sob varias intensidades de selecdo, quando a taxa de mutagao é 10-5. $= 001 Or 1 5 q= 103 sr 10045 g= .or 001 OOO1 2x 1078 « Deste modo, se um gene muta a uma taxa de 10-5, uma desvantagem seleti- va de 10% 6 suficiente para manter a freqiiéncia do homozigoto recessivo na razéo de 1 em 10 mil, e uma desvantagem de 50% o manteré na razdo de 1 em 50 mil. Esta bem claro, portanto, que a baixa freqiiéncia de um mutante deletério, numa populacao natural, esta de acordo com o que seria esperado da acdo conjunta da selecdo e mutacg4o. Outra concluséo é que a mutacao por si s6 néo seria, provavel- mente, uma causa de mudancas evolutivas. N&o ¢ a mutacdo, mas a selecdo, que determina, principalmente, se um gene se propagara dentro de uma populacao ou jpermanecer4 uma rara anormalidade, a néo ser que a taxa de mutacao seja muito mais alta do que parece ser em regra. Consideremos agora, brevemente, duas questées de importancia soctal, refe- rentes ao balanco entre selegdo e mutagao: o efeito de um aumento na taxa de mutacao e o efeito de uma mudanca na intensidade de selecdo contra os mutantes deletérios. Estas questées sao tratadas mais minuciosamente por Crow (1957). Aumento da Taxa de Mutacao: Uma vez que os produtos de mutacdo s4o pre- dominantemente deletérios, o processo de mutacdo tem um efeito desastroso nu- ma propor¢do dos individuos da populacéo. Quando um individuo morre, ou quan- do é incapaz de reproduzir-se em conseqiéncia da reduzida adaptabilidade de seu genotipo, refere-se a isso como «morte genética». Um aumento na frequéncia das mortes genéticas reduziria a taxa potencial reprodutiva e poderia, desse modo, re- duzir a velocidade com a qual se multiplicaria a espécie num territério desocupa- do. Mas quando o numero de adultos for mantido constante pelos fatores que de-33 pendem de densidade, mesmo numa elevada freqiéncia de mortes genéticas néo ser atingida a capacidade da populacao para perpetuar-se, especialmente, se a taxa reprodutiva for alta, porque a morte de alguns individuos dar4 lugar a outros que, de outra forma, teriam que morrer, por falta de alimento ou por outra causa. Hé uma espécie de drosdfila, por exemplo, Drosophila tropicalis, da América Cen- tral, na qual 50% dos individuos de certa localidade apresentam morte genética, e assim mesmo a populacdo sobrevive (Dobzhansky e Pavlovsky, 1955). Em espé- cies, com baixas taxas reprodutivas, a freqiéncia de mortes genéticas 6 de maior conseqiéncia, particularmente na espécie humana em que a morte de cada indivi- duo causa preocupacdo. Considere-se, portanto, que efeito se esperaria de um aumento na taxa de mutacao, causado por um aumento na quantidade de radia- des ionizantes, as quais a populacéo humana est4 exposta. Para isso, considere o caso de um gene recessivo com uma taxa de mutacdo u, a seu favor, estando o gene em equilfbrio com uma freqiiéncia g. Entdo, se 0 coeficiente de seleg4o con- tra o homozigoto é¢ s, a freqiiéncia de mortes genéticas é sq2. Esta é a perda pro- Porcional causada pela selecdo, como foi mostrado na pégina 24 e ¢ igual a u pela equacao 2.12. Deste modo, a freqiiéncia de mortes genéticas, quando o equilfbrio foi atingido, depende apenas da taxa de mutacdo, e n4o é influenciada pelo grau de perniciosidade do gene. A causa desse aparente paradoxo é que os genes mais deletérios atingem o equilfbrio com freqUéncias mais baixas. Se a taxa de mutacaéo é aumentada e mantida no novo nfvel, o gene aumenta- ra sua freqiéncia para um novo ponto de equilfbrio, no qual sq2 sera igual a nova taxa de mutagdo. Portanto, se a taxa de mutacdo fosse dobrada, a freqiténcia de mortes genéticas seria também dobrada, quando o novo equilfbrio fosse atingido, mas a aproximacao do novo equilfbrio seria muito lenta. A mudanga de freqiién- cia génica na primeira geracéo ¢ aproximadamente: 4q=u(t — 9) - 391-9) e sendo u a nova taxa de mutacdo (das equacoes 2.3 e 2.8 desprezada a mutacéio re- versa). Para se ver o que isso significa, toma-se uma taxa de mutacdo de 10-5 co- mo, provavelmente, representativa para muitos locos, e suponha-se que essa foi dobrada. Sem muita perda de precis4o, pode-se tomar 1-¢ como a unidade. En- tao: 4g =2 x 10-8 — 10-5 o-8 O efeito imediato do aumento da taxa de mutacao seria, desta forma, muito baixo. Mudanga na Intensidade de Selecao: Algumas vezes, a intensifieacéo da sele- 80 € proposta como medida eugénica em populacées humanas, baseando-se no principio de que, se aqueles que tém defeitos genéticos nfo fosse permitido pro- criar, a freqdéncia desses defeitos seria reduzida. Foi visto no exemplo 2.2. que 0 efeito da selecao contra um defeito recessivo é, na verdade, muito lento, mesmo quando a mutacdo é ignorada e a verdadeira situacdo é ainda pior. Nao se pode re- duzir a freqdéncia de uma anormalidade, seja dominante seja recessiva, abaixo da nova freqiéncia de equilfbrio. Os defeitos graves j4 tém a essa altura fima selecdo natural, razoavelmente grande, atuando sobre eles, e a adicdo de selecao artificial no pode fazer mais do que tornar 0 coeficiente de selecéo s = 1. Isso nao corres- - Ponderia, provavelmente, a mais do que dobrar o coeficiente de selecdo ja existen- tee a incidéncia de defeitos seria reduzida a ndo menos da metade de seus atuaisx“ valores (equac6es 2.13, 2.14, 2.15). Com um gene dominante, 0 efeito seria imedia- to, mas, com um recessivo, a aproximagao do novo equilfbrio seria extremamente lenta. al ; A situacdo com respeito aos recessivos ¢ complicada pelo fato de os recessivos Geletérios nao estarem, certamente, na sua freqiiéncia de equilfbrio em popula- g6es humanas, no momento (Haldane, 1939). A raz&o é que a civilizacdo modemna reduziu o grau de subdivisdo (isto é, consanguinidade) e, deste modo, reduziu a freqiéncia de homozigotos, como ser4 explicado no proximo capitulo. Em conse- quéncia, tanto as freqiéncias génicas como as freqléncias de homozigotos esto abaixo de seus valores de equilfrio, e é preciso supor estarem aumentando, pre- sente e vagarosamente, em diregdo aos novos equilfbrios, com valores mais altos. Talvez a inversdo da quest4o acima proposta seja a que nos deva interessar mais, ou seja, as conseqiéncias da intensidade reduzida da selecdo natural, sob condi¢ées modernas. Defeitos genéticos de menor importancia como o daltonis- mo devem presumidamente ter tido alguma desvantagem seletiva no Passado, mas agora tém muito pouco efeito, se tiverem, no valor de adaptacdo. Além disso, o desenvolvimento e a extensao de tratamentos médicos Prolongam a vida de muitas pessoas com doengas, que tém pelo menos algum grau de causa genética Por meio de genes que aumentam a suscetibilidade. Esse relaxamento da selecio, que opera nos defeitos genéticos menos graves e talvez contra genes envolvidos na causa das doencas, parece mostrar que as freqiiéncias desses genes aumentarao para seu novo equilfbrio, em valores mais elevados. Se isso é verdade, pode-se es- perar que aumentem no futuro a incidéncia de defeitos néo muito graves e tam- bém a proporcdo de pessoas necessitadas de tratamento médico para uma varie- dade de doencas. Pela aplicac4o de princfpios humanitérios para nosso préprio bem no presente, talvez se esteja armazenando uma reserva de inconveniéncias Para nossos descendentes, num futuro distante. Selecao Favorecendo os Heterozigotos: Consideraram-se os efeitos de selecdo operando sobre genes que sao, parcial ou completamente, dominantes com respei- to a adaptacao e, embora a formula apropriada tenha sido dada na Tabela 2.1. nao foram discutidas ainda as conseqiéncias da sobredominancia com relagdéo a adaptacdo, isto é, quando o heterozigoto tiver mais alta adaptacao do que qual- quer homozigoto. A primeira vista, pode parecer improvavel que a selecéo possa favorecer 0 heterozigoto portador dos dois alelos, mais do que um ou outro dos ho- mozigotos. Mas existem razées para se pensar que esta no é de fato uma situacaéo incomum. Examine-se inicialmente as consequéncias dessa forma de selecdo e de- Pois considere-se a evidéncia de sua ocorréncia na natureza. A selecao operando sobre um gene com dominancia parcial ou completa tende 4 total eliminacao de um ou outro alelo, sendo a frequéncia génica final, na ausén- cia de mutacao, igual a O ou a 1. Quando a selecao favorece 0 heterozigoto, entre- tanto, a frequéncia génica tende para um equilfbrio com valor intermediario, per- manecendo ambos os alelos na populagao, mesmo na auséncia de mutacdéo. A ra- z40 é a seguinte: a mudanca da freqdéncia génica depois de uma geracao foi dada na Tabela 2.1. como: PassP ~ 599) i Sp sg A condicao de equilfbrio é Ag = 0, e isso acontece quando syp = sqq. As fre- qUéncias génicas nesse ponto de equilfbrio s4o, portanto: 4q