absorbsi perkutan dan

transdermal

* struktur kulit

Mengenal jalur transportasi obat

melalui kulit (jalur epidermal)

*Jalur appendageal

* Proses yang terjadi (pada penggunaan

sediaan topikal)

1. difusi zat aktif dari formula atau

sediaannya menembus kulit
2. zat aktif berpartisi ke dalam kulit
melalui startum korneum.Sesuai
dengan persamaan Stokes-Einsteins
pada persamaan.

Faktor-faktor yang mempengaruhi

absorbsi perkutan
1. Obat yang dicampurkan dalm
pembawa tertentu harus bersatu
pada
permukaan
kulit
dalam
konsentrasi yang cukup
2. Konsentrasi obat yang ada dalam
suatu sediaan yg digunakan pada
kulit akan berbanding lurus dengan
luas area permukaan kulit yang
diolesi sediaan tersebut

3. Bahan obat harus mempunyai

suatu daya tarik fisiologi yg lbh
besar pada kulit dibandingkan
pembawanya
4. Koefisien partisi obat
5.
Absorbsi
obat
ditingkatkan
dengan bahan pembawa yang
mudah menyebar di kulit
6. Hidrasi kulit akan mempengaruhi
absorbsi perkutan

7. Adanya penggosokan sediaan pada

kulit akan meningkatkan jumlah
obat yang diabsorbsi
8. Tempat pemakaian (kondisi kulit)
akan mempengaruhi absorbsi, kulit
yang lapisan tanduknya tebal
absorbsi lebih lama
9. Lama pemakaian akan
mempengaruhi jumlah obat yg
diabsorbsi

Pengertian sediaan
transdermal

Sediaan transdermal, yaitu sediaan

obat yang digunakan melalui kulit
dengan tujuan untuk mencapai
sirkulasi sistemik yaitu dengan cara
menembus barrier (pertahanan)
kulit.

Keuntungan pemberian obat secara

transdermal
Keuntungan sistem penghantaran obat
secara transdermal
1) menghindari metabolisme lintas pertama
obat;
2) mengurangi terjadinya fluktuasi kadar
obat dalam plasma
3) bermanfaat untuk obat-obat dengan
waktu paruh yang pendek dan indek
terapetik yang kecil

4. mencegah rusaknya obat-obat yang

tidak tahan terhadap pH saluran
pencernaan, dan juga mencegah
terjadinya iritasi saluran cerna oleh obat
yang bersifat iritatif
5. mudah untuk menghentikan
pemberian obat jika terjadi kesalahan
dalam pemberian obat sehingga dapat
mencegah terjadinya toksisitas
6. mengurangi frekuensi pemberian dosis
obat, meningkatkan ketaatan pasien

Kerugian Sediaan Transdermal

1) efek terapi yang timbul lebih lambat
dibandingkan pemberian secara oral
2) tidak sesuai untuk obat-obat yg iritatif
terhadap kulit
3) Hanya obat dengan kriteria tertentu
(yang dapat menembus kulit), sehingga
tidak semua obat cocok untuk diberikan
secara transdermal
4) memerlukan desain formulasi khusus
sehingga obat dapat efektif jika diberikan
secara transdermal

Syarat-syarat obat untuk diberikan

secara transdermal
1) obat mempunyai bobot molekul
yang kurang dari 500 Da
2) obat dengan koefisien partisi terlalu
rendah atau tinggi sulit untuk
mencapai sirkulasi sistemik, sehingga
obat akan mudah transpor
transdermalnya jika mempunyai nilai
log P 1-3
3) obat dengan titik lebur yang rendah,
kurang dari 200 derajat C.

Keberhasilan penghantaran obat

secara transdermal tergantung dari
kemampuan pembawa untuk melewati
barrier kulit dan mencapai jaringan
kulit yang lebih dalam

*strategi untuk mengatasi barrier kulit

1) Modifikasi formulasi obat.

Transpor suatu obat dikatakan baik
jika fluks obatnya besar, berdasarkan
persamaan dari hukum difusi Fick I,
yang disajikan pada persamaan

keterangan:
J = fluks (mol detik-1cm-2)
Cd = konsentrasi obat dalam formula
tersebut (Molar)
D = koefisien difusi dari obat (cm2
detik-)
P = koefisien partisi obat
h = panjang jalur difusi (cm)

26/03/12

a. Berdasarkan teori pH partisi, obat

yang berbentuk molekul mempunyai
nilai koefisien partisi yang lebih
tinggi daripada ion sehingga lebih
mudah menembus kulit.

Fraksi obat yang berbentuk molekul

untuk obat yang bersifat asam atau
basa lemah tergantung pH medium
(diatasi dengan penambahan
buffer).

*Obat asam lemah akan

berada dalam bentuk tidak

terion lebih banyak jika pH <
pKa, dan untuk obat basa
lemah dalam bentuk tidak
terion lebih banyak jika pH >
pKa.

26/03/12

b. Pendekatan lain yang dapat

dilakukan untuk meningkatkan
transpor obat menembus kulit yaitu
dengan menambahkan pasangan ion
(counter ion) untuk obat yang
bermuatan seperti garam HCl dari
lidokain atau sulfat dari terbutalin.

* 2) Penambahan enhancer kimiawi

Enhancer kimia adalah senyawa

yang dapat meningkatkan penetrasi
perkutan obat dengan berpartisi
pada stratum corneum dan
mengubah susunan lipid-protein di
kulit. Perubahan ini menyebabkan
perubahan sifat stratum corneum
dan terjadi penurunan pertahanan
pada stratum corneum.

*Contoh senyawa-senyawa

yang dapat berfungsi sebagai

enhancer kimia yaitu,
sulfoksida, azone, pirolidon,
asam lemak, alkohol, glikol,
surfaktan, urea dan terpen.

26/03/12

* Syarat-syarat senyawa dapat digunakan

sebagai enhancer kimia yaitu:

1) bersifat non-toksik dan tidak

menimbulkan iritasi pada kulit;
2) pada penggunaan di kulit, sifat
barrier kulit cepat pulih kembali
seperti semula (penggunaan sediaan
transdermal tidak meninggalkan
bekas atau menyebabkan kulit
menjadi rusak);
3) memberikan rasa nyaman saat
digunakan di kulit;

4) dapat campur dengan obat atau

berbagai bahan tambahan yang
digunakan dalam pembuatan sediaan
transdermal;
5) aksinya sebaiknya cepat dan
durasi efeknya dapat diprediksi dan
reprodusibel;
6) bersifat inert, tidak memberikan
aksi farmakologi di dalam tubuh;

Enhancer kimia dapat meningkatkan

permeabilitas stratum corneum
melalui beberapa mekanisme yaitu:
1) meningkatkan fluiditas lipid di
kulit;
2) melalui hidrasi jalur polar;
3) melalui aksi keratolitik;

* 4) meningkatkan kelarutan

obat;
* 5) meningkatkan partisi
stratum corneum

26/03/12

* 3) Enhancer fisik

Sekarang telah dikembangkan

sejumlah teknik dengan
menggunakan enhancer fisik untuk
meningkatkan transpor transdermal
antara lain yaitu iontophoresis,
ultrasound, microneedles, dan
electroporation.
Dapat untuk menghantarkan molekul
yang besar seperti peptida dan
polipeptida

Contoh pemakaian sistem

transdermal

1) Skopolamin

yg digunakan
secara transdermal, dikulit bagian
belakang telinga (untuk mengatasi
motion sickness/mual muntah
Skopolamin mempunyai range
terapetik yg sempit, sehingga
menguntungkan jika diberikan secara
transdermal, karena dapat
memberikan obat dalam keadaan
steady state (mantap) sehingga

Pemberian skopolamin dapat

sampai 3 hari (72 jam)
Contoh produknya: Transderm-Scop
Ciba (merupakan perekat bundar
dan datar yg dirancang untuk
melepaskan skopolamin secara
kontinue melalui membran dengan
pori-pori mikro pengatur laju.

26/03/12

3)membran polipropilen dengan poripori mikro yg mengatur laju

penglepasan skopolamin dari sistem ke
permukaan kulit
4) formulasi perekat, minyakmineral,
poliisobutilen dan skopolamin
Sebelum dipakai, suatu lapis kulit
pelindung dari poliester bersilikon yg
menutup lapisan keempat dibuka dulu.

26/03/12

2) nitrogliserin, untuk obat jantung.

contoh produknya:Transderm-Nitro
(Ciba), Nitro-Dur (Key), Nitro-Disk
( Searle), produk-produk tersebut
digunakan untuk penggunaan selama
24 jam
Nitrogliserin berfungsi sebagai
antiangina yg mempunyai dosis
rendah, waktu paruh plasmanya
pendek

*Bila digunakan dibawah

lidah maka akan dengan

cepat dimetabolisme oleh
hati, sehingga
bioavailabilitasnya rendah

26/03/12

Transderm-Nitro terdiri dari 4 lapisan:

1) lapisan penunjang berwarna coklat
(plastik beraluminium) yg
impermeabel terhadap air,
nitrogliserin bersifat mudah
menguap
2) Reservoir obat yg mengandung
nitrogliserin yg diserap pada laktosa,
silikondioksida koloid dan cairan obat
silikon

3) membran kopolimer
etilen/vinil asetat yg
permeabel terhadap
nitrogliserin
4) lapisan perekatsilikon
hipoalergenik, sebelum
dipakai dilepas dulu

26/03/12

Nitrogliserin juga dapat diberikan

secara transdermal dalam bentuk
sediaan salep (Nitro ointment) yg
mengandung 2% nitrogliserin dan
laktosa sebagai suatu pengabsorbsi
lanolin, dengan basis vaselin putih,
sehingga penglepasan obat dapat
diatur

Setiap inci salep yg

dikeuarkan dari tube
mengandung sekitar 15 mg
nitrogliserin
Penggunaan dioleskan di
dada menggunakan aplikator
agar salep tidak melekat di
kulit tangan

26/03/12

Dosis 1-2 inci (50 mm) dipakai

setiap 8 jam sekali, atau 4-5 inci
(100-125 mm).
Daerah kulit yg diolesi salep
kemudian ditutupi dengan
bungkus plastik dan pita perekat
Onset 30 menit

26/03/12

* Sistem Pelepasan

Obat
Metode Elektroporasi

Sistem transdermal memiliki beberapa keuntungan (mencegah FPM,

menghindari degradasi GIT, meningkatkan kepatuhan pasien)

Penetrasi beberapa obat dengan

transdermal rendah

Peningkatan Penetrasi Obat baik dengan

cara fisika, kimia, interaksi obat
/pembawa, pembentukan vesicle

Elektroporasi sebagai peningkat

Penetrasi secara fisika

Elektroporasi merupakan teknik untuk meningkatkan

penetrasi obat secara fisika dengan menggunakan tegangan
listrik yang tinggi (100 1000 V) dalam waktu yang singkat
(10 s sampai < 1 s) sehingga terbentuk suatu pori (< 10 nm)
dan bersifat reversibel. Akibat tegangan tinggi yang
diberikan tersebut dapat terjadi dua mekanisme , yaitu
Perusakan struktur membran pada stratum korneum,
sehingga terbentuk pori.
Memberikan gaya untuk mendorong molekul obat masuk
melewati barrier pada kulit.

* Elektroporasi

*Continue

a. Elektroforesis
Elektroforesis merupakan perpindahan molekul-molekul yang
bermuatan pada suatu medan listrik. Oleh karena itu, mekanisme
ini terjadi pada obat yang memiliki muatan besar seperti calcein.
b. Difusi
Transport molekul melewati kulit dengan elektroporasi juga dapat
meningkatkan difusi pasif. Walaupun permeabilitas kulit lebih
besar dicapai saat pemberian pulsa, akan tetapi permeabilitas
kulit masih terjadi setelah pulsa diberikan (dalam studi in vivo
menunjukan sampai 4 jam). Mekanisme peningkatan difusi pasif
terjadi terutama pada molekul yang tidak bermuatan atau
muatannya rendah (Mannitol, fentanyl).

*Mekanisme Transport

Molekul

Mekanisme transport yang terjadi dapat melalui interseluler ataupun

transeluler. Terjadinya mekanisme tersebut tergantung dari pulsa
tegangan yang diberikan. Mekanisme transport interseluler terjadi
ketika tegangan listrik yang diberikan rendah tetapi durasinya panjang,
sedangkan transeluler terjadi bila tegangan listrik yang diberikan tinggi
dengan durasi yang pendek.

Aplikasi Elektroporasi Pada Sediaan Transdermal

a. Dapat digunakan pada berbagai karakteristik bahan obat

Aplikasi elektroporasi pada sediaan transdermal dapat digunakan untuk
berbagai jenis obat
* Berat molekul yang kecil (fentanyl, tymolol), sedang (calcein),
makromolekul (LHRH, calcitonin, heparin, FTC-dextran sampai 40 kDa).
* Lipofil (timolol) dan hidrofil (metoprolol),
* Molekul yang bermuatan (heparin) dan yang neutral (manitol),
c. Dapat dikombinasi dengan enhancer lain
Elektroporasi dapat dikombinasi dengan teknik fisika lain (iontoforesis,
ultrasound) atau dengan teknik kimia yaitu menggunakan senyawa peningkat
penetrasi. Ketika dikombinasi dengan enhancer kimia, fungsi enhancer ini
selain merusak lipid bilayer secara kimia juga mempertahankan serta
menstabilkan kerusakan yang disebabkan oleh elektroporasi. Kombinasi
kedua cara ini dapat menciptakan pembesaran jalur berair dan
mempertahankan bentuk pori yang terbentuk akibat elektroporasi.

Continue..
b. Dapat diperoleh pelepasan obat yang cepat
Teknik elektroporasi tidak hanya dapat digunakan untuk berbagai
sifat bahan obat, tetapi terbukti juga dapat melepaskan obat dengan
cepat. Pada gambar dibawah dapat dilihat profil pelepasan dari
calcein. Elektroporasi diapliksikan setelah menit ke-3 dengan
pemberian pulsa satu kali permenit, setelah pemberian 3 kali pulsa
(menit ke-5) kecepatan pelepasan calcein meningkat secara
signifikan.
A

A
A=
= 270
270 V
V
B
B=
= 135
135 V
V
C
C=
= 115
115 V
V

* Parameter yang mempengaruhi

penghantaran dengan elektroforesis

a. Parameter listrik
Terdapat dua tipe protocol pulsa yang biasanya digunakan pada
elektroporasi, keduanya terutama dibedakan berdasarkan durasi:
jumlah pulsa > 100 dengan durasi yang pendek (1-2 ms) dan
tegangan tinggi,
Jumlah pulsa sedikit < 20 dengan durasi panjang (70-1000 ms)
dan tegangan sedang.
b. Desain elektroda
c. Karakteristik bahan obat
Muatan, Lipofilisitas, Berat molekul.

 Sensasi serta rasa nyeri dilaporkan dapat terjadi selama pengobatan.

Biasanya peningkatan pulsa, lama pengobatan, serta tingginya

tegangan yang diberikan memicu sensasi gatal, geli, seperti ditusuktusuk, kontraksi otot, nyeri yang seketika, dan setelahnya dapat
timbul erythema yang bersifat sementara.
Ketika tegangan tinggi diberikan, maka terjadi tahanan kulit, dimana
tahanan kulit ini terjadi paling besar di dalam stratum korneum
dibandingkan jaringan lain di bawahnya, akibatnya energi listrik yang
diberikan lebih terkonsentrasi pada lapisan stratum korneum.

*Efek Elektroporasi

pada Kulit

Peningkat Penetrasi Asam Lemak

dalam Sistem Penghantaran Obat
Transdermal

Latar Belakang
* Hanya sedikit sekali obat yang dapat dibuat untuk

penghantaran transdermal toksisitas kulit yang terjadi

karena obat atau bahan eksipien dan kendala utama adalah
adanya barrier kulit (stratum korneum) yang membatasi
permeasi dari sejumlah molekul
* Dikembangkanlah beberapa pendekatan untuk mengatasi
sifat barrier kulit dan menghantarkan sebagian besar obat
untuk melewati kulit pendekatan kimia/fisika
* Peningkat penetrasi antara lain sulfoksida (seperti DMSO),
azon, pirolidon, alkohol, asam lemak, surfaktan, terpen,
urea

* Peningkat Penetrasi
* Kulit manusia adalah barrier yang sangat efisien, yang

dirancang untuk menjaga "bagian dalam tetap berada di

dalam dan bagian luar berada sisi luar sulitnya
penghantaran transdermal dari agen terapetik
* Salah satu pendekatan lama untuk meningkatkan berbagai
obat melalui rute ini yaitu dengan menggunakan peningkat
penetrasi
* Peningkat penetrasi adalah bahan kimia yang
berinteraksi dengan konstituen kulit untuk meningkatkan
fluks obat
* Peningkat penetrasi yang ideal seharusnya bersifat
reversibel dalam menurunkan ketahanan barrier stratum
korneum tanpa merusak sel kulit

Sifat Ideal dari Peningkat Penetrasi

* Seharusnya tidak toksik, tidak mengiritasi, dan tidak

alergenik
* Idealnya bekerja secara cepat, dan aktivitas serta durasi
efeknya dapat diprediksi dan digandakan
* Seharusnya tidak mempunyai efek farmakologi dalam tubuh
baik secara lokal maupun sistemik
* Ketika dihilangkan dari kulit, sifar barrier harus kembali
secara cepat dan sepenuhnya
* Peningkat penetrasi harus sesuai untuk formulasi sediaan
topikal dan transdermal, oleh karena itu harus kompatibel
dengan obat maupun eksipien
* Peningkat penetrasi harus bekerja secara terarah, sehingga
memungkinkan agen terapetik masuk ke dalam tubuh

Contoh Peningkat Penetrasi dalam Produk

Transdermal

Mekanisme Utama Peningkat Penetrasi

* Mengacaukan struktur lipid stratum korneum

* Berinteraksi dengan protein interseluler
* Meningkatkan partisi dari obat, co enhancer atau solvent ke
dalam stratum korneum

Aksi Peningkat
Penetrasi dalam
Domain Lipid
Interseluler

*
Kelas

Klasifikasi Peningkat Penetrasi

Bahan Bahan yang Mewakili

Mekanisme dari Peningkat Penetrasi Kulit

Azon

1 dodesilheksa hidro 2H azepin 2 one dan turunan

tertentu

Mengacaukan lipid kulit

Asam lemak

Asam oleat, asam laurat, asam linolat, asam miristat

Meningkatkan fluiditas dari lipid interseluler

Terpen, Terpenoid, dan

Essential oil

Askaridol, 1, 8 sineol, 1 mentol, d limonen, menton,

nerodidol, karvon, karvakrol, linalool, pulegon, pinen,
terpinol

Terpen beraksi dengan salah satu dari

mekanisme : mengacaukan struktur lipid yang
rapat dari stratum korneum, meningkatkan
difusivitas obat dalam stratum korneum atau
meningkatkan partisi obat ke dalam stratum
korneum

Pipermint oil, terpentin oil, chenopodium oil, ylang ylang,

minyak dari magnolia fargesisi, basil oil, cajuputi, cardamom,
melissa, myrtle, niauli oil, orange oil

Sementara terpenoid meningkatkan konduktivitas

elektrik dari jaringan dengan demikian membuka
jalur polar dalam stratum korneum

Alkohol : etil alkohol

Co permeate dengan obat melalui kanal lipid,

ekstraksi parsial dari lipid

Poli ol : polietilen glikol

Sulfoksida : dimetilformamid, dimetilasetamid

dimetilsilfoksida desilmetilsulfoksid

Menggantikan ikatan air dalam ruang

interseluler, meningkatkan penetrasi dari obat
lipofilik

Meningkatkan fluiditas lipid dan mengacaukan

susunan lipid

Berinteraksi baik dengan keratin dan komponen

lipid dari stratum korneum

Pelarut Organik

Pirolidon : N metil 2 pirolidon 2 pirolidon

Surfaktan (nonionik, kationik,

anionik)

Polisorbat (Tween)

Polioksietilen alkilfenol (Brij)

Dodesiltrimetil amonium bromida

Sodium Lauril Sulfat

Berpenetrasi ke dalam kulit, solubilisasi miselar

dari lipid stratum korneum, ekstraksi lipid dari
stratum korneum, berikatan dengan keratin
interseluler dalam korneosit, menghilangkan
beberapa lipid interseluler

Fosfolipid

Fosfatidilkolin dari kacang kedelai atau kuning telur

Berdifusi ke dalam stratum korneum,

mengacaukan lipid interseluler, meningkatkan
partisi obat ke dalam kulit

* Peningkat Penetrasi Asam Lemak

* Asam Lemak terdiri dari rantai hidrokarbon alifatik dan

terminal gugus asam karboksilat serta terminal metil pada

ujung yang satunya
* Asam Lemak berbeda dalam panjang rantai alifatiknya, yang
bisa berupa jenuh atau tidak jenuh, baik dalam jumlah, posisi,
dan konfigurasi ikatan ganda
* Berbagai macam asam lemak rantai panjang mempunyai
potensial sebagai peningkat penetrasi kulit
* Asam lemak mempunyai kemampuan untuk menyebabkan
iritasi kulit tergantung dari konsentrasi dan jenis asam
lemak yg digunakan
* Contoh asam lemak, seperti asam oleat, asam linoleat, asam
palmitat, asam stearat, asam laurat, dll

Continue..

* Mekanisme aksi peningkat penetrasi asam lemak, antara lain

berpartisi ke dalam lipid bilayer dan mengganggu domain lipid,

serta meningkatkan partisi obat ke dalam stratum korneum
* Asam lemak tak jenuh diketahui lebih efektif daripada bagian
yang jenuh
* komponen asam lemak tak jenuh cis juga diketahui lebih efektif
daripada asam lemak tak jenuh konfigurasi trans