Você está na página 1de 8

Descoperirea n anul 1928 de ctre Alexander Fleming a faptului c fungul Penicillium

notatum poate s produc un compus capabil s inactiveze selectiv un gen mare de bacterii, fr
a influena nejustificat gazda, a pus n micare o serie de studii tiinifice care arat influena
bolilor bacteriene asupra oamenilor. Din aceste studii au rezultat antibiotice fungice: Penicilina i
Cefalosporina, i antibiotice actinomicinice: Streptomicina, Aureomicina, Cloramfenicolul,
Tetraciclinele i multe altele. Multe din bolile bacteriene au fost nvinse prin folosirea
antibioticelor. Pneumonia, tuberculoza, holera i lepra, i sunt doar cteva, nu au dominat
societatea mult i n frit n locurile dezvoltate ale lumii au fost catalogate ca fiind boli rare.
Griseofulvina, un antibiotic activ mpotriva fungilor, a adus un mare ajutor mpotriva infeciilor
datorate bolilor de piele produse de fungi.
Antibioticele sunt compui antimicrobieni produi de microorganisme vii, i sunt folosii
terapeutic i uneori profilactic n controlul bolilor infecioase.
Peste 4000 de antibiotice au fost izolate, dar numai 50 au o utilizare larg (Tabelul 1).
Ali compui cu rol antibiotic nu sunt folosii din unele motive, cum ar fi toxicitatea la animale i
oameni, costuri de producie mari.
O alt mare descoperire n domeniu aparine lui Waksman, care n 1944 descoper Streptomicina
compus ce ofera tratamentul tuberculozei, fiind activ mpotriva bacilului declan ator i anume
Mycobacterium tuberculozis.
n 1950-1953 sunt izolate Oxitetraciclina i Tetraciclina apoi n1960 Rifampicina. Dezvoltarea
chimiei instrumentale a permis determinarea structurii produselor naturale astfel c apar, primele
produsele de semisinteza Penicilinele de semisintez, apoi cele ce se obin prin sinteza total.

Noile antibiotice au extins rapid limitele controlului antimicrobian i antibioticele sunt


acum larg utilizate n medicina uman i veterinar i (ca msur mai puin important) n
fermele de animale, unde unele antibiotice influeneaz creterea longevitii psrilor.
Antibioticele pot fi utilizate i pentru a limita extinderea bolilor la plante i ca insecticide.

Tabelul 1. Principalele antibiotice importante din punct de vedere economic


Componentul antibiotic
Actinomicina D
Bacitracina
Bleomicina
Cefalosporina
Cloramfenicol
Daunorubicina
Fumagillina
Griseofulvina
Mitomicina C
Natamicina
Nisina
Penicilina G
Rifamicina
Streptomicina
Tetraciclina

Microorganismul productor
Streptomyces sp.
Bacillus sp.
Streptomyces sp.
Acremonium sp.
Cephalosporium sp.
Streptomyces sp.
Aspergillus sp.
Penicillium sp.
Streptomyces sp.
Streptomyces sp.
Streptococcus sp.
Penicillium sp.
Nocardia sp.
Streptomyces sp.
Streptomyces sp.

Spectrul de activitate
Antitumoral
Antibacterian
Anticancer
Antibacterian
Antibacterian
Antiprotozoar
Amoebicidal
Antifungic
Antitumoral
Conservant de hran
Conservant de hran
Antibacterian
Antituberculozic
Antibacterian
Antibacterian, antimoebic

Antibioticele care afecteaz un gen mare de microorganisme sunt denumite de spectru


mare, de exemplu: Cloramfenicolul i Tetraciclina, care pot controla organismele fr nrudire
ntre ele ca specii de Rickettsia, Chlamydia i Mycoplasma. n contrast cu acestea, Streptomicina
i Penicilina sunt exemple de spectru mic (limitat, ngust) fiind eficiente mpotriva a numai
ctorva specii de bacterii. Cele mai multe antibiotice sunt derivate din actinomicete i
mucegaiuri.
Clasificarea antibioticelor:
Clasificarea dup structura chimic ofer posibilitatea formrii unor grupe, care
elucideaz legtura dintre constituia chimic i propietile antimicrobiene.

Antibiotice - lactanice: peniciline i cefalosporine


Penicilinele naturale (G i V) sunt substane ce conin heterociclul - lactamic
thiazolidin, produse de ctre Penicillium chrysogenum i care difer ntre ele prin structura
catenei laterale i activitate antibacterian.

Penicilinele de biosintez se obin printr-un proces biotehnologic comun care cuprinde


urmtoarele faze:
pregtirea mediilor de cultur i sterilizarea lor;
fermentaia biochimic;
filtrarea soluiilor native;
separarea i purificarea penicilinelor.
Mediul de cultur are n compoziie extract de porumb, lactoz, glucoz, CaCO3,
KHPO4, NH4NO3, Na2SO4, ZnSO4, MnSO4, fenilacetamid, tiosulfat de sodiu.
Fermentaia este faza fundamental a procesului de biosintez i se realizeaz n trei
trepte inoculator, intermediar, regim care corespund anumitor stadii de dezvoltare a
microorganismelor. Astfel n inoculator se petrece procesul de aclimatizare a microorganismelor
productoare de penicilin, la noile condiii de dezvoltare, n intermediar ncepe creterea
exponenial a numrului de microorganisme, iar n regim se desavrete procesul de cretere a
microorganismelor i de elaborare a penicilinelor.
Eficacitatea procesului de biosintez este determinat de conformaia genetic a tulpinii
productoare. O tulpin bun se caracterizeaz prin capacitate mare de nmulire, utilizare rapid
a azotului i a precursorului, lipsa pigmenilor n biomas i miceliu fibros.
Procesul de fermentaie a penicilinelor cuprinde trei faze metabolice distincte: faza de
cretere, faza de producere i faza autolitic. Faza de cretere se caracterizeaz prin acumulare de
mas micelian i utilizarea intensiv a componentelor mediului de cultur. Glucoza este
asimilat foarte rapid att pentru formarea materialului celular, ct i pentru furnizarea energiei
necesare. Cerinele de oxigen sunt maxime n aceast perioad, iar activitatea respiratorie,
caracterizat prin degajare de CO2 este ridicat.
Faza de producere a penicilinelor se caracterizeaz prin ncetinirea creterii miceliului
fie datorit epuizrii constituenilor uor asimilabili, fie scderii consumului de oxigen,
meninerii pH la 6,8 7,5 i acumulrii de penicilin. n aceast faz lactoza este folosit lent de

ctre miceliu i furnizeaz energia necesar proceselor de biosintez sau pentru formarea
constituenilor celulari.
Faza autolitic corespunde stadiului n care microorganismul se epuizeaz ca urmare a
activitii metabolice prelungite, iar sursele de carbon din mediu sunt consumate. Coninutul n
azot al miceliului descrete considerabil i ncepe procesul de acetoliz al acestuia cu eliberare de
amoniac i creterea pH peste 8. Producerea penicilinelor nceteaz i apare un proces de
hidroliz alcalin a penicilinelor formate. n practica industrial nu este permis prelungirea
fermentaiei pn la apariia autolizei.
Cantitatea de peniciline formate ntr-o fermentaie biochimic normal este rezultatul
mbinrii raionale a urmtorilor factori:
conformaia genetic a tulpinii care decide capacitatea de producere a penicilinelor;
folosirea unor constitueni adecvai n mediu i un echilibru corect n proporiile
acestora;
meninerea pH optim n mediul de fermentaie;
dozarea corect a raportului ntre hidraii de carbon;
adugarea de precursori care vor decide natura catenei laterale i tipul de penicilin
produs;
asigurarea necesitilor n substane minerale;
meninerea temperaturii optime.
Pentru faza de cretere a masei celulare pH optim este de 4,5 5,0, iar pentru faza de
producere a penicilinelor este de 7,0 7,5. Dac fermentaia penicilinei se realizeaz prin proces
continuu, atunci realizarea regimului optim de pH pentru faza de cretere a microorganismelor i
pentru faza de elaborare a produsului este uor de realizat. Pentru procese discontinui pH este
cuprins ntre 6,4 7,0.

Regimul optim de temperatur este de 25 10 C, iar necesarul de aer, deoarece procesul


este aerob, este de 1 1,5 aer/l mediu min., la o turaie a agitatorului de 140 rot/min.
Dirijarea procesului de biosintez spre o anumit penicilin se face cu ajutorul unor
substane care sunt nglobate n catena lateral a penicilinelor i poart numele de precursori.
Pentru penicilina G se utilizeaz ca precursor fenilacetamida, iar pentru penicilina V acidul
fenoxiacetic. Precursorii se adaug n poriuni, deoarece n concentraii mai mari de 0,1 0,2%
sunt toxici pentru microorganisme.
Lichidul de cultur obinut n fermentaie se separ de miceliu prin filtrare sub vid.
Datorit diluiei foarte mari, separarea penicilinelor se poate face, rentabil numai prin extracii
repetate cu solveni.
Pentru separarea penicilinei prin extracie lichid lichid au fost studiai muli solveni
organici, determinndu-se valorile coeficienilor de repartiie ntre ap i solvent, funcie de
temperatur i pH. Dintre solvenii studiai pentru extracia penicilinelor cel mai economic este
acetatul de butil.
Penicilinele de semisintez sunt obinute pe cale chimic sau enzimatic plecnd de la
penicilinele naturale; prin hidroliz chimic sub aciunea unei acilaze microbiene (Escheria coli,
Bacillus megaterium, Kluyvera citrophila, Pseudomonas melagenum, Streptomyces sp.) se
formeaz acid 6-aminopenicilanic (6 APA) care este reciclat chimic pentru a se obine noi
compui activi (meticilin, oxacilin, ampicilin, carbenicilin).
Penicilinele sunt capabile s inhibe sinteza peretelui bacterian. Ele sunt active asupra
bacteriilor G+ (Staphylococcus, Streptococcus), asupra ctorva bacterii G-, Neisseria i
Treponema care este agentul sifilisului. Mai multe peniciline pot fi descompuse de germeni ce
conin o penicilaz (E. Coli, Bacillus) care sunt transformate n acid peniciloic inactiv.
Cefalosporinele sunt molecule foarte apropiate de peniciline.
Prin ciclizarea unei tripeptide de ctre Cephalosporium acremonium se obine penicilina
N sau cefalosporina N, apoi cefalosporina C. Cefalosporinele acioneaz mai ales asupra
bacteriilor G+ prin inhibarea sintezei peretelui bacterian. Cefalosporina N este de asemenea
activ asupra genului Salmonella.

Alte antibiotice - lactanice sunt: acidul clavulanic care conine un ciclu - lactanic i
un ciclu oxazolidinic; tienamicinele care sunt sintetizate plecnd de la acetil CoA, acid
glutamic, cistein i etanolamin, nocardicinele care sunt sintetizate plecnd de la homoserin,
serin, hidroxifenilglicin, care este un derivat de tirozin.
Antibiotice polipeptidice sunt peptide liniare (gramicidine A, B, C) sau circulare
(tirocidine, polimixine, gramicidine S, bacitrocine) i sunt produse de genul Bacillus (B. brevis,
B.licheniformis, B. polymyxa).
Polimixinele conin acid L diaminobutiric, acid 6 metil octanoic i cteodat D
leucin. Elaborarea antibioticului se realizeaz n faza staionar de dezvoltare a
microorganismului. Modul de aciune este variabil. Polimixinele acioneaz asupra membranei
celulare prin fisurarea unor molecule mici i liza celulelor. Ele sunt active asupra bacteriilor G-,
n special polimixina E sau colimicina. Alte substane din aceast grup sunt mai ales active
asupra bacteriilor G+. Bacitracina A inhib sinteza peretelui bacterian i mpiedic traversarea
membranei citoplasmatice de ctre mucopeptide. Gramicidina S este un inhibitor a fosforilrii
oxidative, iar tirocidinele i alte gramicidine afecteaz de asemenea funciile energetice de la
nivelul membranei citoplasmatice.
Antibioticele aminoglicozidice reprezinta o grup complex de substane produse n
mod esenial de genul Streptomyces i conin diveri aminociclitoli, dezoxistreptamina,
streptidin, actinamid. Ele acioneaz n special prin inhibarea sintezei de proteine.
Streptomicina produs de Streptomyces griseus este un antibiotic foarte valoros i
acioneaz asupra a numeroase bacterii G- i micobacterii. Producia de streptomicin intervine
n faza staionar de dezvoltare ntr-un mediu de cultur foarte aerat i la un pH de 7 8.
Neomicina, gentamicina i kanamicina sunt derivai de dezoxistreptomicin i sunt produse de
tulpini ale genului Streptomyces.
Antibiotice macrociclice
Mantidele sunt antibiotice ciclice i pot fi de natur polienic sau nepolienic. Cele
nepolienice, cum ar fi eritromicina, tilosina sunt produse de Streptomyces i sunt inhibitori ai

sintezei proteice. Biosinteza lor este stimulat de propanol sau propionat, iar producia se
efectueaz n timpul fazei staionare de dezvoltare.
Mantidele polienice de tipul nistatinei sunt produse de Streptomyces i prezint
particularitatea de a fi active asupra fungilor microscopici. Ele acioneaz la nivelul sterolilor
prezeni n membran, modificnd permeabilitatea.
Rifamicina formeaz un grup particular de antibiotice macrolactanice, produse tot de
Streptomyces, care inhib sinteza ARN.
Antibiotice quinonice
n aceast grup se gsesc tetraciclinele, cu toate c anthrociclinele i anthroquinonele de
origine fungic, adesea sunt considerate ca micotoxine.
Tetraciclinele sunt antibiotice tetraciclice i sunt produse de Streptomyces. Producia de
tetracicline ncepe s se realizeze n timpul fazei de dezvoltare exponeniale a miceliului, aceasta
continund i n timpul fazei staionare. Sinteza nucleului tetraciclic este stimulat de prezena n
mediul de cultur a benziltiocianatului. Tetraciclinele sunt antibiotice cu spectru larg (coci, bacili
G+ i Enterobacteriaceae) asupra crora acioneaz prin inhibarea sintezei proteice.
Antibiotice cu nucleu aromatic
Cloramfenicolul, antibiotic cu nucleu nitrobenzenic, care este produs de Streptomyces
venezuelae poate fi obinut i prin sintez chimic.Biosinteza se desfoar paralel cu
dezvoltarea miceliului. Nitrofenilserinolul este precursorul direct al cloramfenicolului. Acest
antibiotic are un larg spectru de aciune asupra bacteriilor, el acionnd prin blocarea sintezei
proteice la nivelul transferului de acizi aminai ntre ARN i ribozomi.
Griseofulvina, produs de Penicillium notatum, posed o structur triciclic i deriv din
griseofenon. Ea este activ asupra fungilor, aciunea sa fiind asemntoare cu cea a mamelidelor
polienice.
Novobiocina este un antibiotic cu structur policiclic i este produs de Streptomyces
sphaeroides. Eliberarea antibioticului n mediul de cultur se realizeaz n faza staionar. Modul
de aciune este asemntor cu a penicilinei.

Surse de antibiotice
Din numrul total de antibiotice naturale i substane asemntoare descrise pn n
prezent, 98% sunt produse de plante i microorganisme i numai 2% sunt produse de tulpini
animale ca protozoare, molute, insecte sau forme superioare ale organismelor animale.
Dintre antibioticile adevrate 68% sunt produse de microorganism apar innd
actinomicetaceelor, 12 % deschizomicete i 20 % de diferite specii de eumicete. n
clasa schizomicetelor 85% din antibiotic sunt produse de actinomicetale i 15% de
eurobacteriale. Din clasa ascomicetelor familia aspergilaceelor este cea mai
important, ea producnd 78 % din cantitatea total de antibiotic provenite din
fungi.
.