Faktor penentu aktivitas biologis

1. Fase farmasetik: bentuk sediaan

2. Fase farmakokinetik: ADME
3. Fase farmakodinamik: interaksi obat-reseptor
Nasib obat dalam tubuh
ABSORPSI
Absorpsi: penyerapan obat dari sisi pemberiannya menuju sirkulasi peredaran darah
Tidak untuk obat yang diberikan langsung ke sistem vaskular (iv, intraarteri, intraspinal, intraserebral)
Faktor yang mempengaruhi
absorpsi
1. Komponen sediaan
2. Sifat saluran GI
3. Faktor yang
mempengaruhi transit GI
4. Sifat fisikokimia z.a
5. Sifat farmakologis z.a
6. Interaksi obat
7. Diet
8. Umur
9. Keadaan penyakit

Komponen sediaan
sifat
ukuran partikel

Sifat saluran GI
Rongga mulut dengan pH 5,75-7,05
Lambung dengan pH 1-3 mucin
Usus :: asam empedu ygtegangan permukaan
lemak &
berikatan dengan asam lemak shg
kelarutannya
Sifat fisikokimia z.a
Kelarutan zat aktif tergantung
pada:
1. Sifat kimia
2. Elektronik
3. Struktural
4. Panjang rantai dan
percabangan
5. pKa

Makanan
Airkelarutan z.a tdk larut & pengosongan
lambung
Lipidabsorpsi
KH & logam di/trivalen absorpsi
Protein, vitamin, mineral sistem GI
Puasa jar epitel shg bobot usus thd BB

pengaruh pada absorpsi

ukuran partikel akan absorpsi

bentuk garam, hidrat atau

polimorf

bentuk garam dan hidrat lebih cepat diabsorpsi

pengisi, pelincir, penghancur,

surfaktan
pembasah

disolusi krn luas permukaan kontak dan

kelarutan zat aktif
absorpsi krn pembentukan hidratasi pengisi
yang tahan air atau kompleks zat aktif-eksipien
porositas dan disolusi
absorpsi
pembebasan di usus
koefisien partisi dan kelarutan

tekanan & kekerasan

kopolimerisasi
salut enterik
kokristalisasi dengan surfaktan
Sifat farmakologis z.a
senyawa
kholinergik
antikholinergik

sekresi GI
V & pH asam lambung
sekresi asam lambung

-adrenergik

menghambat sekresi

motilitas GI
irama & motalitas
relaksasi otot halus;
irama & motalitas
motalitas

-adrenergik
-bloker
-bloker
stimulator ganglionik
ganglionik bloker

menghambat sekresi

motalitas

sekresi
menstimulasi sekresi

irama & motalitas

GI tidak berirama

Faktor yang mempengaruhi transit GI

Penundaan pengosongan lambung absorpsi obat yang sam
asam empeduwaktu pengosongan lambung & kecepatan transit melalui usus
Makanan atauabsorpsi
Penundaan pengosongan ususabsorpsi obat yang basa
Bed restfungsi tubuhabsorpsi krn aliran darah pada selaput lambung dan
peristaltik usus

contoh
sulfaxosazol, griseofulvin, prokain
penisilin
ester linomisin, asam aminosalisilat,
ampisilin mono & trihidrat,
testosteron
Na-salisilat, reserpin
Li-karbonat & gom, kuinidin sulfat &
Mg stearat, asam benzoat & amilum
Polietilen 4000 & fenobarbital
Penisilin G
Griseofulvin
aliran darah

aliran limpa, darah selaput

lambung
aliran empedu tetap
aliran arteri asam lambung
aliran
aliran
aliran dalam empedu

autocoid, histamin

menstimulasi sekresi

kontraksi otot halus,

motilitas usus halus

vasokonstriksi;aliran darah

DISTRIBUSI
Stlh absorpsi, obat didistribusikan dari plasma ke berbagai organ
Obat terdistribusi ke seluruh tubuh dlm waktu 1 mntwaktu untuk 1x sirkulasi darah secara sempurna
Faktor yang mempengaruhi:
Ikatan protein plasma
1. ikatan protein plasma
2. ikatan sel darah &/atau partisi Protein plasma (59% albumin, globulin, fibrinogen) mengikat z.a dlm
bentuk anion
3. sifat fisikokimia obat
Kecepatan disosiasi kompleks obat-protein adalah 0,07-0,7 detik
4. ikatan jaringan
KA=[DP]/[Du]Pu] = k1/k2
5. perfusi
KA:konstanta disodiasi, DP: kompleks obat-protein, D u: obat bebas, Pu:
6. barrier jaringan
protein bebas
Faktor lain:
1. umur
Sifat fisikokimia obat
2. makanan dan kegemukan
Senyawa lipofilik terdistribusi luas dalam jaringan
3. kehamilan
Distribusi kadar yang bervariasi dari obat bebas dan tak terionkan
4. keadaan penyakit
antara jaringan dipengaruhi oleh pH ekstra-intrasel & pKa
5. interaksi obat
Senyawa lipofilik terakumulasi dalam jar adiposa sesuai dengan
koefisien M/A

Ikatan jaringan
Senyawa aromatik planar terikat pada granul melanin mata & kulit
Protein mengikat obat
Akumulasi dalam jar = kesetimbangan rasio distribusi (kadar jar/kadar
plasma pada kesetimbangan)

Perfusi
Perfusi: aliran darah per gram jar
Jar dengan kecepatan perfusi tinggi: adrenal, hati, ginjal, paru-paru, otak
Jar dengan kecepatn perfusi rendah: otot, kulit, jar adiposa

Barrier jaringan
Pada BBB(brain block barrier), ada jarak antara sel endotelia dalam jalinan choroid & ada persimpangan dalam sel epitel choroiddistribusi obat lambat & kontinu dalam cairan otak
sehingga menahan senyawa lipofilik, asam-basa organik & makromolekul; obat tak terionkan dan senyawa sangat lipofil yang berpenetrasi pada otak

Umur
Membran sel
Hubungan parabolik antara jar & umur
Fungsi membran sel:
Jumlah protein plasma, kapasitas ikatan protein & pH jar
Memelihara keutuhan sel
Diet & kegemukan
Mengatur pemindahan makanan dan
Diet lemak tinggi lemak bebas dalam sirkulasi plama
produk sisa
Lemak mrp tempat penyimpanan kedua obat & menahan obat tetap dalam plasma kadar obat sistemik
Mengatur zat yang dapat memasuki sel
Kegemukanproporsi lemak terhadap volume darah & output jantung; kecepatan perfusi melalui jar adiposa
Sifat: semipermeabel
Kehamilan
Struktur: kompleks
Selama kehamilan, perubahan ibu = janin
Distribusi melalui membran sel: difusi
kadar albumin
Cairan pembungkus janin mempengaruhi distribusi obat
Keadaan penyakit
kadar albumin
Komponen membran sel
Perubahan plasma atau perubahan volume jaringan
Lipid bilayer
kecepatan perfusi jar
Struktur stabil karena gugus ionik (hidrofilik) berinteraksi dengan media berair di
Interaksi obat
dalam sel dan di luar sel
Interaksi terjadi jika adanya obat mengubah karakterisasi ikatan obat yang lain
Gugus hidrofobik menjaga stabilitas struktur dengan memaksimalkan interaksi
Langsung melalui protein plasma
hidofobik satu sama lain, dan jauh dari lingkungan berair
Tdk langsung melalui interaksi protein jar
Tingkat interaksi tergantung pada efektivitas tempat ikatan, kadar total protein, kadar obat yang berinteraksi
Difusi
1. Difusi pasif
Filtrasi
Difusi melalui komponen lemak membran
Difusi pasif terfasilitasi
2. Difusi aktif
Transpor aktif
Pinositosis

METABOLISME
Obat merupakan senyawa asing
Obat yang masuk ke dalam butuh merupakan subjek untuk diserang oleh enzim
Enzim mendegradasi atau memodifikasi struktur asing shg mudah diekskresi
Tujuan metabolisme: mengubah senyawa menjadi lebih polar shg mudah diekskresi dari tubuh
Skema metabolisme obat
Faktor yang mempengaruhi:
1. Faktor fisiologis
a. Perbedaan spesies
b. Faktor individu
Umur
Jenis kelamin
Kehamilan
Keadaan gizi
Ritme biologis
2. Faktor patologis
a. Penurunan efek obat
b. Peningkatan efek obat
3. Faktor lingkungan
a. Diet
b. Cemaran udara dan air
c. Kondisi lingkungan (suhu & kelembaban)
d. Stress dan kelelahan
Alasan metabolisme
Metabolisme merupakan proses penyiapan senyawa asing agar keluar dari tubuh
Kerja obat diakhiri oleh metabolisme
Laju metabolisme menentukan durasi kerja obat
Metabolisme sering terjadi melalui dua tahap, yaitu fase I dan fase II
Sitokrom P-450
BM 35-45 kD
51 family CYP (homologi > 40%)
10 subfamily CYP (homologi > 55%)
Ex. CYP 3 A 4
Spesifitas rendah, sisi kerja berbeda, CYP yang berbeda pada obat yang sama pada sisi yang sama
Mekanisme reaksi oksidasi substrat oleh sitokrom P-450 teroksidasi (A)
NADPH + A + H+ AH2 + NADP+
AH2 + O2
oksigen aktif + H2O
Ox aktif+ O2+RH ROH + A
ROH + O2 + NADPH + H+ ROH + H2O + NADP+
Fase I
Merupakan transformasi kimia
Dikatalisis oleh enzim
Meliputi oksidasi, reduksi, hidrolisis
Produk fase I lebih polar dari molekul obat
Fase II
Konjugasi: penambahan molekul yang sangat hidrofilik (sangat polar) pada molekul obat shg produknya larut air
Konjugat kehilangan aktivitas biologis
Konjugat diekskresikan melalui urine
Oxidative Metabolism
The largest class of Phase I metabolic processes involves oxidation reactions
Common oxidative processes include:
The addition of oxygen to various functional groups
Changing the hybridization of groups from sp3 to sp2 or from sp2 to sp by removal hydrogen
Common oxidative metabolisms include:

Aromatic hydroxyations

Aliphatic hydroxylations


Epoxidation of alkenes

Oxidation of alcohols to aldehydes

Oxidation of aldehydes to carboxylic acids

Oxidation of sulfide to sulfoxides to sulfones

Oxidation of imines to imine oxides

Dealkylation on heteroatoms
Reductive metabolism
Reduction is a lowering of the oxidation state of a group by adding electrons (usually as a hydride (H-) ion)
Thus a group that has one double bond gets reduced to a species containing only a single bond (C=OCH-OH)

Functional groups that most typically undergo metabolic reduction include:

Ketones

Nitro groups

Azo groups

Less commonly, aldehydes and sulfoxides can be reduced

Hydrolysis
Hydrolysis is the process of breaking bonds by the addition of water
Functional groups that are most often metabolizet by hydrolysis include esters (and lactones) and amides (and lactams)
Hydrolysis of esters ALWAYS results in two products-a carbocylic acid and an alcohol
Hydrolysis of amides ALWAYS results in two product-a carbocylic acid and an amine
Hydrolysis of cyclic esters and amides (lactones and lactams) results in ring opening, giving a compound having a carboxylic acid at one end of the chain and an alcohol or amine at the other
Mechanism hydolysis
The mechanism of a hydolysis reaction requires a catalyst to coordinate with a lone-pair of electrons on the carbonyl oxygen
During metabolic hydrolysis an enzymes (an esterase or amidase) functions as the catalyst. The result of this step is that the carbonyl carbon becomes more positively-charged than a normal
Water, which is a nucleophile, attacks this carbon
Phase II Metabolites
During phase II metabolism parent compounds and phase I methabolites are either detoxified or converted into more water-soluble entities that can then be excreted
Common classes of phase II metabolisms include:

Glucuronide conjugates

Sulfate conjugates

Glycine and glutamate conjugates

Glutathione conjugates

Acetylation

Methylation
Glucuronide Conjugates
Among the most common phase II metabolites
Body has large supply of glucuronic acid, which is made from D-glucose.
Functionall groups susceptible to glucuronidation include: alcohols and phenols, carboxylic acids, amines, thiols
Sulfate Conjugates
Sulfate conjugates are formed mainly from phenols, although they can also be formed from alcohols and aromatic amines
There is less available sulfate in the body than there is glucuronic acid.
The coenzymes 3-phosphoadenosine-5-phisphosulfate (PAPS) is responsible for transferring a sulfate to a suitable substrate in the presence of the enzyme sulfotransferase
Glycine and Glutamine Conjugates
Glycine and glutamine from conjugates with carboxylic acids
The products are carboxyamides, and are more water-soluble than the carboxylic acids
Glutathione Conjugates
Glutathione (GSH) conjugation is a means by which the body can detoxy reactive electrophilic spesies
Glutathione possesses a nucleophilic thiol (SH) group that can react with electrophiles before they react with other nucleophiles such as those that belong to critical components, including
proteins and DNA
Most often, the glutathione conjugates are degraded enzymatically by cleaving the glutamic acid and glycine moities and then the amino group of the cysteine is acetylated
Glutathione reacts with electrophiles by two main mechanisms:
Nucleophilic substitution
Nucleophilic addition to an electron-deficient double bond
Acetylation
Primary amines undergo acetylation of the amino group to geive acetamides

Unlike the other phase II metabolic pathways acetylation does not necessarily lead to more water-soluble metabolites.
Acetylation serves as a means to terminate the activity or detoxify primary amines
Primary amines are often formed from phase I reduction of aromatic nitro groups
Acetyl-CoA, in the presence of N-acetyltransferases adds an acetyl group onto the amine
Acetylation can occur on the primary amino group of aliphatic and aromatic amines, sulfonamides, hydrazines, and hydrazides
Methylation
Methylation is a relatively minor phase II metabolic pathway
Among the groups that undergo this reaction are phenols, catechols (orthodihydroxyaromatic compounds), amines, and thiols.
Methylation does not increase water solubility, but it does usually render the metabolite biologically inactive
ELIMINASI
Faktor yang mempengaruhi:
1. Kadar zat aktif
2. Aliran darah organ
3. Ikatan protein
4. Bersihan intrinsik
5. Barrier difusi
Faktor lain:
1. Faktor biologis
2. Sirkulasi enterohepatik
3. Keadaan penyakit
4. Interaksi obat
Kadar obat
CL=kecepatan max dibagi kadar input
Pada kadar obat tinggi: jumlah obat yang dieliminasi per satuan waktu mendekati batas kecepatan max dari sistem
Pada kadar obat rendah: CL konstans, eliminasi linier
Aliran darah organ
Jika organ memiliki kapasitas eliminasi yang kecil aliran darah tidak berefek pada CL
Ikatan protein
Ikatan obat pada makromolekul (protein plasma & eritrosit)CL
Bersihan intrinsik
Bersihan intrinsik: kapasitas keterkaitan kemampuan bawaan organ untuk mengeliminasi senyawa
Barrier difusikemampuan obat melintasi membraneliminasi
Faktor biologis
Umur
Jenis kelamin
Spesies
Keturunan
Ritme biologis
Perubahan genetik
Sirkulasi enterohepatik
Beberapa obat & metabolit yang diekskresikan ke dlm empedu kembali masuk ke dlm sistem sirkulasi mll reabsropsi dari rongga usus dlm bentuk ekskresi atau dapat diabsorpsi
Obat yang diekskresikan ke dlm empedu sbg bentuk glukuronida, sulfat atau konjugat glutation mrp sasaran aril sulfatase & -glukuronidase u/ regenerasi mjd senyawa induk & direabsorpsi

JALUR PEMBERIAN OBAT

Obat dapat diberikan secara oral atau parenteral (yaitu melalui jalur nongastrointestinal)

Oral. Sebagian besar obat diabsorpsi melalui jalur ini dan cara ini paling banyak digunakan karena kenyamanannya. Akan tetapi, beberapa obat (misalnya benzilpenisilin, insulin) dirusak oleh
asam atau enzim dalam usus dan harus diberikan secara parenteral.
Suntikan intravena. Obat langsung masuk ke dalam sirkulasi dan tidak melewati sawar absorpsi. Cara ini digunakan:
Saat dibutuhkan efek yang cepat (misalnya furosemid pada edema paru)
Untuk pemberian yang kontinu (infus)
Untuk volume yang besar
Untuk obat-obat yang menyebabkan kerusakan jaringan lokal bila diberikan melalui cara lain (misalnya obat sitotoksik)
Suntikan intramuskular dan subkutan. Obat-obat dalam larutan berair (aquaeous) biasanya cukup cepat diabsorpsi, tetapi absorpsi dapat diperlambat dengan memberikan obat dalam
bentuk ester (misalnya sediaan depo antipsikosis)
Jalur lain termasuk inhalasi (misalnya anestetik volatil, beberapa obat yang digunakan pada asma) dan topikal (misalnya salep). Pemberian obat secara sublingual dan rektal digunakan untuk
menghindari sirkulasi portal, dan sediaan sublingual secara khusus sangat penting dalam pemberian obat yang mengalami meabolisme lintas pertama derajat tinggi.

DISTRIBUSI DAN EKSKRESI

Distribusi obat ke seluruh tubuh terjadi saat obat mencapai sirkulasi. Selanjutnya obat harus masuk ke jaringan untuk bekerja.
t1/2 (waktu paruh) adalah waktu yang dibutuhkan sehingga konsentrasi obat dalam darah berkurang setengah dari nilai awal-nya. Pengukuran t 1/2 memungkinkan penghitungan konstanta
kecepatan eliminasi (elimination rate constant (K el) dengan rumus:
Kel = 0,69/t
Kel adalah fraksi obat yang ada pada suatu waktu yang akan tereliminasi dalam satu satuan waktu (misalnya K el = 0,02 menit-1 berarti bahwa 2 % dari obat yang ada dieliminasi dalam waktu 1
menit)
Kurva eksponensial dari konsentrasi plasma (Cp) terhadap waktu (t) diuraikan sebagai berikut:
Cp = Co e Kelt
Di mana Co = konsentrasi awal plasma. Dengan menggunakan logaritma, kurva eksponensial dapat ditransformasikan menjadi garis lurus yang lebih sederhaa (grafik bawah kanan), sehingga c o
dan t1/2 dapat ditentukan dengan lebih mudah.
Volume distribusi (VD). Volume distribusi adalah volume yang menunjukkan distribusi obat. Pada suntikan intravena:
VD = dosis/Co
Nilai VD < 5 L menunjukkan bahwa obat dipertahankan dalam kompartemen vaskular. Nilai V D < 15 L menunjukkan bahwa obat terbatas pada cairan ekstraselular, sementara volume distribusi
yang besar (VD > 15 L) menunjukkan distribusi di seluruh cairan tubuh total atau konsentrasi pada jaringan tertentu. Volume distribusi dapat digunakan untuk menghitung bersihan obat.
Bersihan (clearance) adalah konsep yang penting dalam farmakokinetik. Bersihan merupakan volume darah atau plasma yang dibersihkan dari obat dalam satuan waktu. Bersihan plasma (Cl P)
dirumuskan dengan:
Clp = VD Kel
Kecepatan eliminasi = Clp x Cp. Bersihan adalah penjumlahan nilai-nilai bersihan individual. Sehingga Clp = Clm (bersihan metabolik) + Clt (ekskresi ginjal). Bersihan, bukan t1/2, menunjukkan
kemampuan hati dan ginjal untuk membuang obat.
Dosis obat. Nilai bersihan dapat digunakan untuk merencanakan regimen dosis obat. Idealnya, pada pemberian obat, dibutuhkan keadaan konsentrasi plasma yang stabil (steady-state plasma
concentration (Cpas)) dalam suatu kisaran terapeutik yang diketahui. Keadaan yang stabil akan tercapai bila kecepatan obat memasuki sirkulai sistemik (kecepatan dosis) sama dengan kecepatan
eliminasi. Oleh karena itu, kecepatan pemberian dosis = Cl x C pas. Persamaan ini dapat diterapkan untuk infus intravena karena seluruh dosis masuk ke sirkulasi dengan kecepatan yang diketahui.
Untuk pemberian secara oral, persamaan menjadi:
F x dosis obat
= Clp x Cp ,
rata-rata
Interval pemberian dosis
Dimana F = bioavaibilitas obat. Nilai t1/2 obat berguna dalam pemilihan interval pemberian dosis yang tidak menyebabkan kadar puncak berlebihan (kadar toksik) dan kadar yang sangat rendah
(kadar inefektif)
Bioavaibilitas adalah istilah yang digunakan untuk menjelaskan proporsi obat yang diberikan yang mencapai sirkulasi sistemik bioavailabilitas 100% dicapai setelah suntikan intravena (F=1),
tetapi biasanya obat diberikan secara oral dan proporsi dosis yang mencapai sirkulasi sistemik bervariasi pada oba yang berbeda-beda dan juga antara satu pasien dengan pasien lainnya. Obat
yang cenderung mengalami metabolisme lintas pertama derajat tinggi mungkin hampir bersifat inaktif secara oral (misalnya gliseril trinitrat, lidokain).