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IMUNOLOGIA PARA

ODONTOLOGIA

H712i

Hfling, Jos Francisco


Imunologia para odontologia [recurso eletrnico] / Jos Francisco Hfling,
Reginaldo Bruno Gonalves e colaboradores. Dados eletrnicos. Porto
Alegre : Artmed, 2007.
Editado tambm como livro impresso em 2006.
ISBN 978-85-363-0932-3
1. Odontologia Imunologia. I. Gonalves, Reginaldo Bruno. II. Ttulo.
CDU 616.314:57.083.3
Catalogao na publicao: Juliana Lagas Coelho CRB 10/1798

Jos Francisco Hfling


Reginaldo Bruno Gonalves
E COLABORADORES

IMUNOLOGIA PARA

ODONTOLOGIA

Verso impressa
desta obra: 2006

2007

Artmed Editora S.A., 2006

Capa: Gustavo Macri


Preparao do original: Joana Silva
Superviso editorial: Letcia Bispo de Lima

Projeto Grfico e
Editorao eletrnica:

Reservados todos os direitos de publicao, em lngua portuguesa,


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PRINTED IN BRAZIL

Autores
Jos Francisco Hfling Bilogo. Especialista em Imunologia. Mestre e Doutor em Imunologia, rea de Microbiologia e Imunologia, IB/UNICAMP. Professor Livre-Docente em Microbiologia e Imunologia, FOP-UNICAMP. Professor Titular, MS-6 da rea de Microbiologia e Imunologia da FOP-UNICAMP.
Reginaldo Bruno Gonalves Cirurgio-Dentista. Especialista em Endodontia.
Mestre em Biologia e Patologia Buco-Dental, rea de Microbiologia e
Imunologia da FOP-UNICAMP. Doutor em Microbiologia, IM/UFRJ. Professor
Livre-Docente em Microbiologia e Imunologia, FOP-UNICAMP.

Alessandra Castro Alves Graduada em Odontologia pela Universidade Federal da Bahia (1990). Atualizao em Odontopediatria pela Universidade
Federal do Rio de Janeiro (1992). Especialista em Odontopediatria pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (1993). Mestre em Odontopediatria pela
Universidade Federal do Rio de Janeiro (1996). Doutoranda em Microbiologia
e Imunologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas.
Cristiane Ribeiro Salmon Graduada em Odontologia pela Universidade
Federal de Uberlndia (1998). Especialista em Periodontia pela Universidade
Federal de Uberlndia (2000). Mestre em Histologia e Embriologia Oral pela
Universidade Estadual de Campinas (2004). Doutoranda em Histologia e
Embriologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas.
Daniel Fernando Pereira Vasconcelos Graduado em Odontologia pela Universidade Estadual de Campinas (2003). Mestrando em Histologia e
Embriologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas
Juliana Trindade Clemente Graduada em Odontologia pela Universidade
de Uberaba (2001). Mestre em Fisiologia Oral pela Universidade Estadual de
Campinas (2004). Doutoranda em Fisiologia Oral pela Universidade Estadual
de Campinas.

VI

AUTORES

Marcelo Henrique Napimoga Graduado em Odontologia pela Universidade Estadual de Campinas (2002). Mestre em Cariologia pela Universidade
Estadual de Campinas (2004). Doutorando em Microbiologia e Imunologia
Oral pela Universidade Estadual de Campinas.
Maria Isabela Guimares Campos Graduada em Odontologia pela Universidade Federal da Bahia (2002). Mestre em Histologia e Embriologia Oral
pela Universidade Estadual de Campinas (2003). Doutoranda em Histologia
e Embriologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas.
Marlise Inz Klein Graduada em Odontologia pela Universidade Estadual
de Campinas (2001). Mestre em Microbiologia e Imunologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas (2003). Doutoranda em Microbiologia e
Imunologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas.
Priscilla de Laet Santana Mariano Graduada em Farmcia Bioqumica pela
Universidade Estadual de Maring (1997). Mestre em Doenas Infecciosas
Parasitrias pela Universidade Federal de So Paulo (2001). Doutoranda em
Microbiologia e Imunologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas.
Regianne Umeko Kamiya Graduada em Odontologia pela Universidade
Estadual de So Paulo (2001). Mestre em Microbiologia e Imunologia Oral
pela Universidade Estadual de Campinas (2003). Doutoranda em Microbiologia e Imunologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas.
Rita de Cssia Mardegan Graduada em Biologia pela Universidade
Metodista de Piracicaba (1993). Mestre em Microbiologia e Imunologia Oral
pela Universidade Estadual de Campinas (2003). Doutoranda em Microbiologia e Imunologia Oral pela Universidade Estadual de Campinas.
Ruchele Dias Nogueira Graduada em Odontologia pela Universidade Estadual de So Paulo (2003). Doutoranda em Microbiologia e Imunologia Oral
pela Universidade Estadual de Campinas.

Agradecimentos
Expresso meu reconhecimento nossa instituio maior, UNICAMP, e
Faculdade de Odontologia de Piracicaba, fundamentais como amparo
institucional.
Em particular, ao Professor Reginaldo Bruno Gonalves, pela colaborao constante e convvio.
s instituies de fomento FAPESP, CNPq, CAPES e FAEP/UNICAMP,
que, atravs de auxlio pesquisa, bolsas de estudo e suporte financeiro em
projetos de pesquisa, permitiram ampliar meu conhecimento cientfico e
didtico, proporcionando a dezenas de jovens graduandos a sua formao em
Ps-Graduao (Mestrado-Doutorado).
Aos meus alunos Alessandra Castro Alves, Cristiane Ribeiro Salmon,
Daniel Fernando Pereira Vasconcelos, Juliana Trindade Clemente, Marcelo
Henrique Napimoga, Maria Isabela Guimares Campos, Marlise Inz Klein,
Priscilla de Laet Santana Mariano, Regianne Umeko Kamiya, Rita de Cssia
Mardegan e Ruchele Dias Nogueira, colaboradores efetivos e dedicados
concretizao deste projeto.
Aos tcnicos de laboratrio Anderson L. Teixeira, Wilma F. de Camargo e
Flvia Pampolini, pelo suporte tcnico, digitao e formatao, recursos fundamentais e imprescindveis.

Jos Francisco Hfling

Aos meus dois grandes mestres, Avelino Rodrigues de


Oliveira e Carminda da Cruz Landim, que me mostraram a
grandeza da Biologia e da pesquisa cientfica, com base no
empenho, honestidade e elevado teor moral.
A todos aqueles que direta ou indiretamente puderem
usufruir do meu trabalho.

Jos Francisco Hfling

Prefcio
De grande interesse na resposta s infeces humanas foi o aparecimento
da Imunologia. Segundo Boghurst, a agresso torna o organismo apto. A aplicao prtica de que alguns indivduos se tornam aptos e outros no originouse dos experimentos de vacinao de Jenner (Sculo XVIII e XIX) com o cowpox,
a fim de prevenir contra a doena denominada small pox. Posteriormente, Pasteur
trabalhou com o germe da clera dos galinceos, verificando que culturas
envelhecidas que permaneceram muito tempo no laboratrio perdiam progressivamente a capacidade de produzir doena quando injetadas nas galinhas; entretanto, quando reinjetadas com culturas jovens, permaneciam sem qualquer alterao mrbida. Ele fez uso de tais culturas alteradas e desenvolveu vacinas
atuantes contra doenas virais, hidrofobias e a doena bacteriana denominada
anthracis, conhecida tambm como carbnculo. Atualmente, so capazes de
imunizao com os organismos atenuados ou os produtos de seu metabolismo.
Tais fatos levaram ao conhecimento de que a resposta imune se caracteriza como uma resposta especfica entrada de substncias extracelulares ao hospedeiro. De fato, pode-se dizer que o sucesso dos transplantes o qual dependente do entendimento do fenmeno em questo no seria possvel sem o
conhecimento obtido atravs dos estudos microbiolgicos preliminares.
Devem ser lembrados, ainda, Paul Erlich, Von Behring & Kitassato, Laveran,
Metchnikoff, Bordet, Jacques Monod, que tambm se destacaram na histria
da cincia imunolgica dos sculos XIX e XX.
Os diferentes estudos bioqumicos e genticos que envolvem os mecanismos
do sistema imunolgico deram origem a uma evoluo rpida sobre a compreenso
dos processos biolgicos dos organismos. As infeces microbiolgicas sempre
presentes e outras alteraes orgnicas do hospedeiro tm levado os cientistas
do sculo XXI a um desafio constante, que descobrir a cura das infeces, compreender os processos tumorais e prevenir as doenas, chegando a novas vacinas
que num futuro bem prximo possam minimizar o sofrimento humano.

Jos Francisco Hfling


Reginaldo Bruno Gonalves

Sumrio

1. HISTRICO E INTRODUO IMUNOLOGIA .................................................... 13


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Regianne Umeko Kamiya

2. CLULAS, TECIDOS E RGOS LINFIDES ......................................................... 29


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Regianne Umeko Kamiya

3. TECIDO LINFIDE ORAL ...................................................................................... 55


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Maria Isabela Guimares Campos

4. DEFESA INATA ..................................................................................................... 63


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Maria Isabela Guimares Campos

5. RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA ........................................................................... 75


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Rita de Cssia Mardegan

6. INTERAES MOLECULARES E CELULARES DO SISTEMA IMUNE ...................... 105


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Juliana Trindade Clemente

7. COMPLEXO DE HISTOCOMPATIBILIDADE PRINCIPAL (MHC) .............................. 119


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Priscilla de Laet SantAna Mariano

8. ANTGENOS E ANTICORPOS ............................................................................. 135


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Marcelo Henrique Napimoga

12

SUMRIO
9. SISTEMA DO COMPLEMENTO ............................................................................ 149
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Marlise Inz Klein

10. HIPERSENSIBILIDADE ....................................................................................... 161


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Alessandra Castro Alves

11. TOLERNCIA IMUNOLGICA ......................................................................... 177


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Alessandra Castro Alves

12. AUTO-IMUNIDADE .......................................................................................... 185


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Alessandra Castro Alves
Daniel Fernando Pereira Vasconcelos

13. IMUNODEFICINCIA ....................................................................................... 197


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Alessandra Castro Alves

14. IMUNIDADE AOS AGENTES INFECCIOSOS ..................................................... 211


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Marlise Inz Klein

15. IMUNOLOGIA DOS TUMORES ......................................................................... 239


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Daniel Fernando Pereira Vasconcelos

16. IMUNOPATOLOGIA DAS INFECES DA MUCOSA ORAL ............................... 251


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Daniel Fernando Pereira Vasconcelos

17. IMUNOLOGIA DA CRIE DENTAL .................................................................... 261


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Ruchele Dias Nogueira

18. IMUNOPATOLOGIA DA DOENA PERIODONTAL ............................................ 273


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Cristiane Ribeiro Salmon

19. IMUNOPATOLOGIA DA POLPA ........................................................................ 287


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Cristiane Ribeiro Salmon

NDICE ................................................................................................................... 303

SUMRIO

13

Histrico e Introduo
Imunologia
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Regianne Umeko Kamiya
Histrico 13
Introduo imunologia 16
Imunidades inata e adquirida 17
Tipos de respostas imunes adquiridas 19
Imunidades ativa e passiva 20
Principais aspectos das respostas imunes
adquiridas 21
Componentes celulares do sistema imune
adquirido 21

Fases das respostas imunes adquiridas 23


Reconhecimento dos antgenos 23
Ativao dos linfcitos 23
Fase efetora das respostas imunes adquiridas:
eliminao de antgenos 25
Inflamao 26
Bibliografia selecionada 27
Site relacionado 27
Questes para recapitulao 28

HISTRICO

A imunologia surgiu na histria da cincia de uma forma bastante peculiar,


tendo evoludo em um mbito bastante diferente de outras cincias. Enquanto,
por exemplo, a anatomia e a fisiologia aprofundaram seus estudos gregos em
relao aos seres vivos, a imunologia surgiu dentro da medicina revolucionando, como uma nova arte de curar ou de prevenir doenas, calcada em aspectos
novos da filosofia de viso da medicina: em lugar da cura das doenas, entendeu-se ser melhor previni-las. Em uma poca em que as doenas infecciosas
arrasavam o mundo, as descobertas da bacteriologia deram incio arte mdica
da cura. Antes que a humanidade conhecesse os agentes etiolgicos das doenas, Thucydides, durante o sculo V a.C., relacionou a imunidade a uma infeco, que ele denominou peste (provavelmente no se tratava da peste bubnica
que conhecemos atualmente). O conceito de imunidade pode ter existido h
muito mais tempo, conforme sugere o antigo hbito chins de tornar as crianas
resistentes varola, fazendo-as inalar ps obtidos de leses cutneas provenientes de pacientes em recuperao dessa doena.
Foi a partir do surgimento da imunologia que, pela primeira vez, a medicina foi capaz de demonstrar a possibilidade de intervir no curso de uma
doena. Os primeiros indcios de interferncia na sade de humanos fizeramse por meio de um instrumento imunolgico: a vacina.

14

HFLING & GONALVES

Eduard Jenner (1749-1823) foi o pioneiro no processo de criao da vacinao. Logo, a compreenso da imunizao e da proteo surgiu no final do
sculo XVIII, bem antes de se conhecer os microrganismos, quando foi criada por Louis Pasteur a teoria dos germes, no final do sculo XIX.
Jenner, o qual foi discpulo de John Hunter, era mdico de provncia e
um exmio mdico experimental. Em sua poca, a varola era uma ameaa
constante populao, sendo responsvel, na Inglaterra, por um bito em
cada sete crianas. As crianas que sobreviviam varola ficavam com seqelas
graves. Curiosamente, Jenner observou que, em vacas, a varola (cowpox ou
vacnia) tambm se manifestava, porm, de uma forma bem mais branda e
atpica em relao humana. A caracterstica da cowpox, assim chamada
diferentemente da forma humana (smallpox), era a manifestao por meio de
pstulas no bere, cujas infeces eram passadas para as mos e os braos
das pessoas que trabalhavam na ordenha. Entretanto, essas pessoas no adoeciam subseqentemente com a varola. Aps alguns anos de convvio com o
fato, e fazendo observaes cientficas, Eduard Jenner injetou pus das leses
de cowpox em uma criana de 8 anos. Quando essa criana foi intencionalmente exposta ao pus da varola de indivduos gravemente doentes, a doena
no se desenvolveu. Repetindo em adultos e percebendo que os indivduos
no adoeciam, Jenner submeteu seus resultados Royal Society. Essa
metodologia de preveno doena levou prtica da vacinao, cuja palavra tem origem grega em vacca, dando origem ao nome vacnia, que levou
palavra vacinao, que o significado do processo de imunizao.
No final do sculo XIX, Louis Pasteur (Figura 1.1) lanou a idia de que
as doenas epidmicas eram causadas por microrganismos (chamados de corpos quando vistos ao microscpio) e que haveria possibilidades de eles serem
evitados. Esse ilustre pesquisador interessou-se pelas tcnicas de isolamento
de microrganismos e pelos estudos das doenas e suas respectivas bactrias.
Estudou as infeces responsveis pelas bactrias, em que defendeu a idia
de que as doenas devem ser tratadas previamente pela medicina antes de se
instalarem nos indivduos.
Pasteur estudou cientificamente a clera aviria e descobriu que possvel, em laboratrio, atenuar os microrganismos, lanando o princpio da atenuao microbiana, tornando realmente possvel a preparao de vacinas.

FIGURA 1.1 Louis Pasteur. Desenvolveu a vacina contra a hidrofobia e o


princpio da atenuao microbiana. Fonte: www.accessexcellence.org

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

15

Ele contribuiu muito com a sade da humanidade quando, a partir de um


extrato de clulas de medula de coelhos infectados com o vrus da raiva, foi
capaz de produzir uma vacina contra a hidrofobia. Esse fato lhe conferiu o
reconhecimento pblico e a criao do Instituto Pasteur, em 1888, onde suas
idias comearam a ser difundidas universalmente.
Em 1888, Von Behring e Kitassato encontraram, no soro de animais imunizados contra a difteria e o ttano, substncias neutralizantes especficas, as
quais foram denominadas anticorpos (anticorpos). Eles demonstraram que a
proteo contra essas duas doenas pode ser transferida passivamente de um
animal doente (imune) para outro animal normal quando transferimos o soro
contendo essas molculas chamadas de anticorpos. Assim, estava criada a
soroterapia, a qual iniciou um processo de cura na medicina em crianas com
difteria em todo o mundo.
Paul Erlich (Figura 1.2) tambm se destacou na histria da cincia
imunolgica desde o incio do sculo. Foi um pesquisador nato, fez carreira
como qumico quando iniciou seus trabalhos cientficos com a implantao
da indstria qumica alem.
Responsvel pela sntese dos primeiros corantes biolgicos, Erlich criou
mtodos de colorao das clulas sangneas, nos quais conseguiu distinguir
neutrfilos, eosinfilos e basfilos, descobrindo depois o mastcito no tecido.
Interessou-se pela especificidade dos fenmenos imunolgicos, sendo capaz
de diferenciar os mecanismos de imunizaes ativa e passiva, demonstrando
para a comunidade cientfica que existia uma transmisso de anticorpos da
me para seus filhos por meio do processo de amamentao.

FIGURA 1.2 Paul Erlich. Distinguiu as clulas do sistema imune por meio de mtodos de colorao. Demonstrou a transmisso passiva de anticorpos por meio do aleitamento. Fonte: www.personal.psu.edu/faculty/j/e/
jel5/micro/erlich.jpg

16

HFLING & GONALVES

Vrios cientistas ganharam o prmio Nobel na rea de imunologia durante o sculo XX :


1907: Alfhonse Laveran, pelos seus trabalhos evidenciando o papel dos
protozorios como agentes causadores de doenas.
1908: Elie Metchnikoff, pelos seus trabalhos sobre a imunidade celular.
1919: Jules Bordet, que colocou em evidncia o papel dos anticorpos e
do sistema do complemento.
1928: Charles Nicole, que colaborou com as pesquisas imunolgicas em tifo.
1957: Daniel Bovet, que descobriu os anti-histamnicos.
1965: Franos Jacob, Andr Lwoff e Jacques Monod, os quais descobriram a regulao gentica da sntese das enzimas e dos vrus.
A imunologia moderna nasce imbricada no complexo processo de transformao da cincia e da medicina.
Enquanto o descobrimento dos linfcitos e de sua grande importncia na
constituio do sistema imune ocorreu somente em 1950, muitas dcadas antes
j eram usados o processo da vacinao, a soroterapia e o sorodiagnstico.
Os diferentes estudos dos mecanismos do sistema imunolgico, voltados
para a montagem dos seus componentes bioqumicos e genticos, geraram
uma evoluo rpida da compreenso dos mecanismos biolgicos dos organismos. Portanto, h um grande desafio para a descoberta da cura das infeces, da compreenso dos processos das neoplasias e um desafio maior na
preveno dessas doenas, por meio do empenho do desenvolvimento de novas vacinas para um futuro bem prximo.
INTRODUO IMUNOLOGIA

A imunologia consiste no estudo da resposta imune, isto , estudo dos


mecanismos pelos quais um organismo tem capacidade de reconhecer, neutralizar e eliminar as substncias heterlogas, assim como de se tornar resistente a reinfeces. Esse processo ocorre com ou sem leso tecidual.
O termo imunidade derivado do latim immunitas, que se referia iseno de vrios deveres cvicos e processos legais oferecida aos senadores romanos durante seus mandatos. Historicamente, a imunidade significava
proteo contra a doena e, mais especificamente, as doenas infecciosas. As
clulas e molculas responsveis pela imunidade constituem o sistema imune, e sua resposta coletiva e coordenada introduo de substncias estranhas no organismo chamada resposta imune.
A funo fisiolgica do sistema imune a defesa contra os microrganismos infecciosos. Todavia, mesmo substncias estranhas no-infecciosas podem despertar respostas imunes. Alm disso, em alguns casos, os prprios
mecanismos que normalmente protegem contra a infeco e eliminam as substncias estranhas so capazes de causar leso tecidual e doena. Portanto,
uma definio mais adequada para imunidade a de uma reao s substncias estranhas, incluindo microrganismos, macromolculas, como protenas e
polissacardeos, independentemente das conseqncias fisiolgicas ou patolgicas dessa reao. A imunologia o estudo da imunidade, em um sentido

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

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mais amplo, e dos eventos celulares e moleculares que ocorrem aps o organismo encontrar microrganismos ou outras macromolculas estranhas.
O homem mantm contato direto com uma grande quantidade de microrganismos com caractersticas biolgicas muito variadas (vrus, bactrias,
fungos, parasitos), muitos das quais podem causar um desequilbrio fisiolgico focal ou generalizado, causando o estado de doena. Graas vigilncia
imunolgica, o organismo mantm a sua integridade, agindo contra agentes
agressores e substncias endgenas ou exgenas. Para tanto, o homem utiliza
diferentes mecanismos de defesa. Os diferentes mecanismos tm como base
de ao o reconhecimento do prprio e do no-prprio, desencadeando processo imune contra o no-prprio. reconhecida como prpria toda e qualquer molcula e estrutura criada simultaneamente ao amadurecimento do
sistema imune; dessa forma, os espermatozides masculinos sero reconhecidos como no-prprios ao organismo masculino, pois sua morfognese ocorre
somente durante e aps a puberdade, quando o sistema imune j esta totalmente formado. Esse processo causa de esterilidade masculina em muitos
homens quando a barreira hemato-testicular rompida.
IMUNIDADES INATA E ADQUIRIDA

A defesa contra os microrganismos e as macromolculas mediada pelas reaes iniciais da imunidade inata e pelas respostas mais tardias da imunidade adquirida (Figura 1.3).
O mecanismo de reconhecimento do prprio e do no-prprio pode ser
inespecfico (fagocitose de partculas por neutrfilos e macrfagos) ou especfico (cada linhagem de linfcito age contra um agente agressor especfico)
(Figura 1.3). Podem ocorrer situaes em que o sistema imunolgico confunde-se e passa a agir contra o prprio, nesses casos, so desencadeadas as
doenas auto-imunes. As respostas imunolgicas podem ser desencadeadas
em caso de fuso de organismos; so os casos de transfuses e transplantes.
A imunidade inata (tambm chamada natural ou inativa) consiste em
mecanismos que existem antes da infeco e so capazes de respostas rpidas aos microrganismos, reagindo essencialmente do mesmo modo s infeces repetidas. A imunidade inata proporciona as linhas iniciais de defesa
contra os microrganismos. Os componentes principais da imunidade inata
so: (1) barreiras fsicas e qumicas, como os epitlios e as substncias
antimicrobianas produzidas nas superfcies epiteliais; (2) clulas fagocticas
(macrfagos e neutrfilos) e clulas exterminadoras naturais (EN); (3) protenas do sangue, incluindo os membros do sistema do complemento e outros
mediadores da inflamao, e (4) protenas chamadas citocinas, que regulam
e coordenam muitas atividades das clulas da imunidade inata. A
patogenicidade dos microrganismos est relacionada, em parte, com a sua
capacidade de resistir aos mecanismos de defesa da imunidade natural.
A resposta imune adquirida ou especfica contra um agressor realizada
por meio da participao de agentes celulares e agentes humorais (Figura
1.3). Tem como caracterstica bsica o poder discriminatrio, a especialidade
e a apresentao de mecanismo de memria. Em contraste com a imunidade
inata, os mecanismos de defesa so altamente evoludos a magnitude e a

18

HFLING & GONALVES

Microrganismos ou
subtncias estranhas
Imunidade Inata

Imunidade Adquirida

Barreiras epiteliais

Linfcitos B

Anticorpos

Linfcitos T

Clulas T
efetoras

Fagcitos

Clulas EN
Dias

Horas
0

12

Tempo depois da infeco

FIGURA 1.3 Imunidades inata e adquirida. Os mecanismos da imunidade inata proporcionam a defesa
inicial contra as infeces. As respostas da imunidade adquirida desenvolvem-se mais tarde e consistem
na ativao dos linfcitos. Somente mecanismos selecionados so mostrados; por exemplo, no est
includo o sistema do complemento, um componente importante da imunidade inata. As cinticas das
respostas imunes inatas e adquiridas so aproximaes e podem variar nas diferentes infeces. EN,
clula exterminadora natural. Adaptada de Abbas.

capacidade defensiva aumentam em cada exposio sucessiva aos agentes


infecciosos (ou macromolculas estranhas).
As caractersticas que definem a imunidade adquirida so: a especificidade para as distintas macromolculas e a capacidade de memria em
responder mais vigorosamente s repetidas exposies ao mesmo microrganismo. Os componentes da imunidade adquirida so os linfcitos e seus produtos. As substncias estranhas que induzem respostas especficas, e so alvos dessas respostas, so chamadas de antgenos.
Em um primeiro contato com o agente agressor, o organismo desencadeia a resposta imune aps um certo perodo de contato. Durante esse perodo, h uma proliferao do agressor no organismo, causando o estado de doena. Todavia, aps o desencadeamento da resposta imune, o agressor neutralizado e eliminado. Como resultado, temos o estado de resistncia
reinfeco. Dessa forma, em um prximo contato, o organismo desencadeia a
resposta imune de forma mais rpida e mais eficiente, impedindo a proliferao do agente agressor e impedindo o estado de doena (Figura 1.4).
As respostas das imunidades inata e adquirida so componentes de um
sistema integrado de defesas do hospedeiro, no qual numerosas clulas e
molculas funcionam cooperativamente. Entre as respostas inatas e adquiri-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

19

Antgeno A +
Antgeno B

Antgeno A

Ttulo de Anticorpos Sricos

Anti-A
Anti-B
Resposta
secundria
anti-A

Resposta
primria
anti-B

Resposta
secundria
anti-A

10

12

Semanas

FIGURA 1.4 Especificidade, memria e autolimitao das respostas imunes. Os antgenos A e B


induzem a produo de diferentes anticorpos (especificidade). A resposta secundria ao antgeno A
mais rpida e maior do que a resposta primria (memria). Os nveis de anticorpos declinam no
decorrer do tempo depois de cada imunizao (auto-limitao. Adaptada de Abbas.

das existem importantes laos. O primeiro que a resposta imune inata para
eliminar os microrganismos estimula as respostas imunes adquiridas e influencia na natureza das respostas especficas. O segundo que a resposta imune adquirida, por sua vez, utiliza muitos mecanismos efetores da resposta
inata para eliminar os agentes infecciosos, e esses funcionam, muitas vezes,
para facilitar as atividades antimicrobianas dos mecanismos de defesa da imunidade inata.
TIPOS DE RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS

Existem dois tipos de respostas imunes adquiridas: designadas pela imunidade humoral e pela imunidade mediada por clulas.
A imunidade humoral mediada por molculas do sangue, denominadas anticorpos, que so produzidos pelos plasmcitos (linfcitos B diferenciados). Os anticorpos reconhecem especificamente os antgenos, neutralizam
a infecciosidade dos microrganismos e marcam os mesmos para posterior eliminao pelos mecanismos efetores. A imunidade humoral o principal mecanismo de defesa contra os microrganismos extracelulares e suas toxinas,
porque os anticorpos secretados podem se ligar a esses componentes auxiliando na sua eliminao. Os anticorpos (tambm denominados imunoglobulinas) so molculas especializadas, e as diferentes classes de anticorpos podem atuar ativando diferentes mecanismos efetores, por exemplo, alguns tipos de anticorpos promovem a fagocitose, outros desencadeiam a liberao
de mediadores inflamatrios pelos leuccitos, tais como os mastcitos.

HFLING & GONALVES

A imunidade mediada por clulas, tambm denominada imunidade


celular, mediada por clulas denominadas linfcitos T. Os microrganismos
intracelulares, tais como vrus e algumas espcies de bactrias, sobrevivem e
proliferam dentro dos fagcitos e de outras clulas do hospedeiro, onde ficam inacessveis aos anticorpos circulantes. A defesa contra essas infeces
uma funo da imunidade celular, que promove a destruio dos microrganismos que residem em fagcitos ou desencadea a lise das clulas infectadas
(Figura 1.5).

Microrganismos

Imunidade Mediada por Clula

Bactrias

Microrganismos
fagocitados
no macrfago

Microrganismos intracelulares
(p. ex., virus) replicando no
interior da clula infectada

Linfcitos
Respondedores

Imunidade Humoral

Linfcito B

Linfcito T

Linfcito T

Eliminao de
bactrias

Ativao do
macrfago induzindo
morte microbiana

Mecanismo
Efetor

20

Lise da clula
infectada

FIGURA 1.5 Tipos de imunidade adquirida. Na imunidade humoral, os linfcitos B secretam anticorpos
que eliminam os microrganismos extracelulares. Na imunidade celular, os linfcitos T ativam os macrfagos
para matar os microrganismos intracelulares ou para destruir outras clulas infectadas. Adaptada de
Abbas.

IMUNIDADES ATIVA E PASSIVA

A imunidade protetora contra um microrganismo pode ser induzida pela


resposta do hospedeiro ao antgeno (imunidade ativa) ou pela transferncia
de anticorpos ou linfcitos especficos para aquele antgeno (imunidade passiva). A imunidade passiva constitui um mtodo til para conferir resistncia
rapidamente sem ter de esperar que uma resposta ativa se desenvolva, porm
este tipo de imunidade no desencadeia a formao de clulas de memrias
pelo organismo (Figura 1.6).

Imunidade Passiva

Imunidade Ativa

IMUNOLOGIA

PARA

Antgeno

Antgeno microbiano
(vacina ou infeco)

ODONTOLOGIA

21

Especificidade

Infeco provocada

Recuperao
(imunidade)

Memria

Transferncia
passiva para o
animal noimune
Especificidade
Soro (anticorpos) ou
clulas (linfcitos T)
do animal imune

Infeco
provocada

Recuperao
(imunidade)

FIGURA 1.6 Imunidades ativa e passiva. A imunidade ativa conferida pela resposta do hospedeiro a
um microrganismo, enquanto que a imunidade passiva conferida pela transferncia adotiva de anticorpos
ou de linfcitos T especficos para o microrganismo. Ambas as formas de imunidade proporcionam resistncia infeco e so especficas para os antgenos microbianos, porm somente as respostas imunes
ativas geram memria imunolgica. Adaptada de Abbas.

PRINCIPAIS ASPECTOS DAS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS

Todas as respostas imunes humorais e celulares aos antgenos estranhos


tm certo nmero de propriedades fundamentais que refletem as capacidades dos linfcitos mediadores dessas respostas (Quadro 1.1).
COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA IMUNE ADQUIRIDO

As principais clulas do sistema imune so os linfcitos, as clulas acessrias e as clulas efetoras. Os linfcitos so as clulas que reconhecem especificamente e respondem aos antgenos estranhos e, por isso, so os mediadores
das respostas imunes celular e humoral. Existem distintas subpopulaes de
linfcitos que diferem no modo pelo qual reconhecem os antgenos e nas suas
QUADRO 1.1 Principais aspectos das respostas imunes adquiridas
Caractersticas

Significncia funcional imunidade a microrganismos

Especificidade
Diversidade
Memria
Especializao
Autolimitao
No-reatividade ao
prprio

Assegura que diferentes microrganismos provoquem as respostas especficas


Possibilita ao sistema imune responder a uma grande variedade de antgenos
Induz respostas aumentadas s repetidas exposies ao mesmo antgeno
Gera respostas que so timas para a defesa contra diferentes tipos de microrganismos
Permite ao sistema imune responder aos microrganismos recm-formados
Evita danos ao hospedeiro durante as respostas aos antgenos

HFLING & GONALVES

funes efetoras (Figura 1.7). As nicas clulas capazes de produzir anticorpos


so os linfcitos B. Elas reconhecem no s os antgenos extracelulares, mas
tambm os de superfcie celular, e se diferenciam em clulas secretoras de
anticorpos, denominadas plasmcitos. Os anticorpos so os mediadores da resposta imune humoral.
Os linfcitos T, que so mediadores da imunidade celular, so tambm
divididos em subpopulaes funcionalmente distintas, as mais bem-definidas, das quais se tm as clulas T auxiliares e as clulas T citotxicas (ou
citolticas). Os linfcitos T auxiliares e citotxicos possuem receptores de superfcie distintos com especificidade restrita para os antgenos; reconhecem
apenas os antgenos peptdicos ligados aos receptores de superfcie de algumas clulas do hospedeiro, que so codificados por genes do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC). Portanto, as clulas T respondem aos
antgenos associados aos receptores de membrana de clulas apresentadoras
de antgenos (CAA) e no so capazes de responder aos antgenos solveis.
Em resposta estimulao antignica, as clulas T auxiliares secretam protenas denominadas citocinas, cuja funo a de estimular a proliferao e a
diferenciao de clulas T e B e de outras, como os macrfagos e outros leuccitos.

Funes Efetoras
Secreo de
anticorpos

Antgeno

Ativao (proliferao e
diferenciao) dos linfcitos T e B

Linfcito T
Auxiliar

Linfcito B

Reconhecimento de Antgenos

Ativao dos macrfagos


Antgeno apresentado
pela clula acessria

Inflamao

Linfcito T
Citotxico (CTL)
Clula EN

22

Lise da
clula-alvo

Clula-alvo expressando
antgeno (clula infectada ou
tumoral)

Lise da
clula-alvo
Clula-alvo

FIGURA 1.7 Classes de linfcitos. Os linfcitos B reconhecem os antgenos solveis e se desenvolvem


em clulas secretoras de anticorpos (plasmcitos). Os linfcitos T auxiliares reconhecem os antgenos na
superfcie das clulas acessrias do hospedeiro e secretam citocinas, que estimulam diferentes mecanismos de imunidade e de inflamao. Os linfcitos T citotxicos reconhecem os antgenos nas clulas-alvos
e lisam esses alvos. As clulas EN utilizam os receptores que no esto completamente identificados para
reconhecerem e lisarem os alvos. Adaptada de Abbas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

23

Os linfcitos citotxicos (CTL) lisam as clulas que produzem antgenos


estranhos, como as clulas infectadas por vrus ou outros microrganismos
intracelulares. Alm disso, os linfcitos T citotxicos so responsveis pela
eliminao de clulas tumorais que expressam molculas de superfcie noprprias ao organismo.
Alguns tipos de linfcitos, os supressores, podem funcionar como
inibidores da resposta imune. Atualmente, as clulas supressoras podem ser
includas na classe de linfcitos T auxiliares, como produtoras de citocinas
inibidoras da resposta imune.
Uma terceira classe de linfcitos corresponde s clulas exterminadoras
naturais (EN), que esto envolvidas na imunidade inata contra vrus e bactrias intracelulares.
O incio e o desenvolvimento das respostas imunes adaptativas dependem
de elementos no-linfides, as clulas acessrias, que no so especficas para
os diferentes antgenos, mas exercem papis importantes na apresentao do
antgeno aos linfcitos antgeno-especficos e na ativao destes. Os fagcitos
mononucleares, as clulas dendrticas e vrias outras populaes celulares funcionam como clulas acessrias na induo de respostas imunes. A fase efetora
de ativao dos antgenos requer, muitas vezes, a participao de clulas efetoras.
Os linfcitos T ativados, os fagcitos mononucleares e outros leuccitos funcionam como clulas efetoras em diferentes respostas imunes.
FASES DAS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS

As respostas imunes adquiridas podem ser divididas em trs fases: o reconhecimento do antgeno, a ativao dos linfcitos e a fase efetora. O reconhecimento especfico do antgeno induz a proliferao de linfcitos que o reconheceram e culmina nos mecanismo efetores que medeiam a funo fisilogica do
sistema imune, ou seja, a eliminao do antgeno. Aps a eliminao do antgeno,
a reao imune atenuada, e a homeostase restaurada. Parte da prognie dos
linfcitos B e T estimulados no so diferenciados em clulas efetoras. Em vez
disso, diferenciam-se em linfcitos de memria, que so capazes de viver por
longos perodos, aparentemente, na ausncia dos antgenos (Figura 1.8).
RECONHECIMENTO DOS ANTGENOS

Todo indivduo possui numerosos linfcitos derivados clonalmente. Cada


clone origina-se de um precursor nico capaz de reconhecer e responder a
um determinado antignico distinto e, quando o antgeno entra em contato
com o hospedeiro, ele seleciona um clone especfico preexistente ativando-o
(Figura 1.9).
ATIVAO DOS LINFCITOS

A ativao dos linfcitos requer dois sinais distintos: o primeiro o antgeno,


e o segundo, os produtos microbianos ou os componentes das respostas imunes
inatas. Essa idia constitui a hiptese da dupla sinalizao para a ativao dos
linfcitos. A presena do antgeno (sinal 1) assegura que a resposta imune seja
especfica. A exigncia de um estmulo adicional, desencadeado pelos produ-

24

HFLING & GONALVES

Fase de
Reconhecimento

Declnio
(homeostase)

Fase
Efetora

Fase de
Ativao

Memria

Imunidade Humoral

Clulas de
memria
sobreviventes

Imunidade Celular

Apoptose

Tempo aps a exposio ao antgeno

FIGURA 1.8 As respostas imunes adquiridas processam-se em trs fases: reconhecimento do antgeno,
ativao dos linfcitos e fase efetora (eliminao do antgeno). A resposta declina medida que os
linfcitos estimulados pelos antgenos morrem por apoptose, e as clulas antgeno-especficas que sobreviveram ficam responsveis pela memria. A durao de cada fase pode variar nas diferentes respostas
imunes. O eixo y representa uma medida arbitrria da magnitude das respostas. Esses princpios se aplicam imunidade humoral (mediada pelos linfcitos B) e imunidade celular (mediada pelos linfcitos T).
Adaptada de Abbas.

Precursor do linfcito
Os clones de linfcitos
amadurecem nos
Linfcito
rgos linfides na
maduro
ausncia
de antgenos

Os clones de linfcitos
maduros especficos
para os vrios
antgenos entram nos
tecidos linfides

Antgeno A

Antgeno B

Clones antgenoespecficos so ativados


(selecionados) pelos
antgenos

Ocorrem respostas
imunes antgenoespecficas (produo
de anticorpos especficos)

Anticorpo anti-A

Anticorpo anti-B

FIGURA 1.9 Hiptese


de seleo clonal. Cada
antgeno (A e B) seleciona um clone preexistente
de linfcitos especficos
e estimula a proliferao
e diferenciao daquele
clone. O diagrama mostra somente os linfcitos
B dando origem a clulas efetoras secretoras de
anticorpos, mas o mesmo princpio se aplica
aos linfcitos T. Adaptada de Abbas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

25

tos microbianos ou pelas respostas imunes inatas (sinal 2), assegura que as
respostas imunes sejam induzidas quando necessrias, isto , contra microrganismos resistentes s respostas imunes inatas (Figura 1.10).
FASE EFETORA DAS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS:
ELIMINAO DE ANTGENOS

Durante a fase efetora das respostas imunes, os linfcitos que foram ativados
especificamente por antgenos executam as funes efetoras que induzem a
eliminao dos antgenos. Os anticorpos e os linfcitos T eliminam os microrganismos intra e extracelulares, respectivamente. Essas funes so altamente
dependentes de outras clulas no-efetoras e de mecanismos de defesa que
tambm operam na imunidade inata. Dessa forma, os mecanismos inatos que
proporcionam as linhas de defesa iniciais podem ser utilizados pela subseqente
resposta adquirida para eliminar os microrganismos. Uma importante funo
das respostas imunes adquiridas facilitar os mecanismos efetores inespecficos

Componentes da
parede molecular
microbiana

Microrganismo
Clulas acessrias
(p. ex., macrfago)

Antgenos
microbianas

Sinal 1: os antgenos do microrganismo interagem com


os linfcitos especficos

Sinal 2: so produzidas
protenas solveis (ou de membrana) pelos macrfagos
Citocinas
Linfcitos T virgens
antgeno-especfico

Proliferao e
diferenciao
dos linfcitos

FIGURA 1.10 Os dois sinais necessrios para a ativao dos linfcitos T. Os microrganismos produzem
antgenos que so reconhecidos por linfcitos especficos, que fornecem o sinal 1. Os microrganismos produzem tambm substncias, tais como as endotoxinas que se ligam aos receptores especficos nas clulas acessrias, e estimulam a secreo de citocinas ou a expresso de co-estimuladores (no-mostrado) como parte
das respostas imunes inatas. As citocinas e os co-estimuladores so exemplos do sinal 2, pois atuam sobre os
linfcitos T para facilitar as respostas aos antgenos. O segundo sinal para os linfcitos B inclui os produtos da
degradao do complemento, que podem ser gerados tambm durante as reaes imunes inatas aos microrganismos (no-mostrado). Os segundos sinais so provenientes da imunidade inata, porm os microrganismos podem agir por si prprios sobre os linfcitos para fornecer o segundo sinal. Adaptada de Abbas.

26

HFLING & GONALVES

da imunidade inata e focalizar esses mecanismos efetores sobre os tecidos e as


clulas que contenham antgenos estranhos (Figura 1.11).
INFLAMAO

As clulas do sistema imune esto amplamente distribudas pelo organismo, mas, quando de um processo infeccioso, h a necessidade de se concentrar essas clulas e seus produtos no local da infeco. Esse processo se
manifesta como uma inflamao e compreende trs eventos principais:
1. aumento do suprimento sangneo para a rea afetada;
2. aumento da permeabilidade capilar, ocasionado pela retrao das
clulas endoteliais, com conseqente escape de molculas maiores,
permitindo, ento, que os mediadores solveis da imunidade atinjam o local da infeco;
3. migrao dos leuccitos dos capilares para os tecidos circundantes.
Na fase inicial da inflamao, os neutrfilos so particularmente prevalentes. No entanto, tardiamente, no processo, os moncitos e os
linfcitos tambm migram para o local infectado.

Imunidade Inata

Imunidade Adquirida

C
Ativao
C

C
Ativao do
complemento srico

Linfcito B

Secreo de anticorpos, maior


ativao do complemento e
erradicao do microrganismo

B
Ativao

Fagcito com o
microrganismo ingerido
(fraca atividade
microbicida)

Linfcito T

Ativao dos fagcitos pelas


clulas T, eliminao dos
microrganismos pelos fagcitos
ativados ( da atividade microbicida)

FIGURA 1.11 A imunidade adquirida facilita os mecanismos efetores da imunidade inata. A. Na imunidade inata, os microrganismos ativam o complemento (marcado com C) diretamente pela via alternativa,
resultando na morte de alguns microrganismos. Os anticorpos produzidos como parte da resposta imune
humoral adquirida aumentam a ativao do complemento pela via clssica, resultando em maior eliminao microbiana. B. Como parte da imunidade inata, os fagcitos ingerem e destroem alguns microrganismos. Os linfcitos T ativados durante a resposta imune adquirida mediada pela clula interagem com os
fagcitos e estimulam sua atividade microbicida, induzindo um aumento da mortalidade microbiana.
Adaptada de Abbas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

27

O processo de migrao celular controlado pela adeso das clulas ao


endotlio dos tecidos inflamados (adeso), como conseqncia da interao
das molculas nas membranas dos leuccitos com as molculas correspondentes no endotlio ativado (Figura 1.12). Uma vez nos tecidos, as clulas
migram em direo ao local da infeco, por meio de um evento de atrao
qumica denominado quimiotaxia.
Os fagcitos migram ativamente atravs de um gradiente de concentrao de molculas quimiotticas, como o fragmento C5a, de um dos componentes do complemento (Figura 1.12), que exerce atrao sobre neutrfilos e
moncitos. Quando o C5a purificado aplicado in vitro base de uma leso,
em pouco tempo, observa-se a adeso dos neutrfilos aos capilares vizinhos.
Os neutrfilos atingem os tecidos passando por entre as clulas endoteliais e
abrindo a membrana basal dos microvasos, em um processo de diapedese.

Vnula

FIGURA 1.12 Quimiotaxia. No local da


inflamao, o dano tecidual e a ativao
do complemento pelo agente infeccioso
causam a liberao de mediadores da inflamao (p. ex., o C5a, um fragmento
do complemento e um dos peptdeos
quimiotticos mais importantes). Esses mediadores sofrem difuso para as vnulas
adjacentes, provocando a passagem dos
fagcitos, que, por sua vez, aderem ao
endotlio. Os fagcitos inserem seus
pseudpodos entre as clulas endoteliais
e dissolvem a membrana basal para, ento, sarem dos vasos sangneos e deslocarem o gradiente de concentrao dos
mediadores quimiotticos em direo ao
local da inlfamao (quimiotaxia). Adaptada de Roitt

Local da
Inflamao
Fagcito
Ativao do
endotlio
Fagcito
aderido

Mediadores da
inflamao
Mediadores
quimiotticos

Diapedese

Quimiotaxia

BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
SITE RELACIONADO

http://www.biomania.com.br

28

HFLING & GONALVES

QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Descreva, resumidamente, as principais caractersticas das imunidades inata e adquirida.


2. Quais os principais aspectos das respostas imunes adquiridas?
3. Cite os componentes celulares e suas respectivas funes nas respostas imunes inata e adquirida.
4. Qual a importncia das vacinas para a imunologia?
5. Descreva o processo de inflamao. Qual sua importncia para o sistema imunolgico?

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

29

Clulas, Tecidos e
rgos Linfides
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Regianne Umeko Kamiya

Linfcitos 32
Clulas acessrias 34
Neutrfilos 38
Basfilos/mastcitos 39

Eosinfilos 39
rgos linfides primrios e secundrios 40
Bibliografia selecionada 53
Questes para recapitulao 53

O sangue consiste em um lquido denominado plasma, que contm clulas (eritrcitos e leuccitos) e fragmentos de clulas (plaquetas). Dentre essas
clulas, os leuccitos, ou glbulos brancos, so as mais importantes no sistema imune. As clulas do sistema imune esto, normalmente, circulando no
sangue e na linfa, como colees definidas anatomicamente nos rgos
linfides e como clulas dispersas em praticamente todos os tecidos. A organizao anatmica dessas clulas e sua capacidade para circular entre sangue, linfa e tecidos tm importncia essencial para a gerao das respostas
imunes. O sistema imune tem de ser capaz de responder a uma grande diversidade de antgenos presentes na natureza, que so introduzidos em qualquer parte do corpo, e apenas um pequeno nmero de linfcitos reconhecem
e respondem especificamente a qualquer antgeno. Esses linfcitos localizam
e reconhecem antgenos estranhos e ativam os diversos mecanismos efetores
necessrios para a eliminao do antgeno.
A resposta imune adquirida inicia-se em tecidos especializados, os rgos linfides perifricos (ou secundrios), que so capazes de concentrar
eficientemente os antgenos introduzidos atravs da pele (tratos gastrintestinal
e respiratrio). Os linfcitos virgens (ou seja, aqueles que no reconheceram
ainda antgenos estranhos) migram atravs desses rgos linfides e das c-

30

HFLING & GONALVES

lulas acessrias especializadas tambm presentes nesses tecidos e que so


necessrias para induzir as respostas dos linfcitos.
Os linfcitos efetores e de memria circulam no sangue, localizam-se
nos stios perifricos e so eficientemente retidos nesses stios. Isso assegura
que a imunidade seja sistmica (isto , que os mecanismos da imunidade
possam atuar em qualquer parte do corpo).
Este captulo descreve morfolgica e fisiologicamente as clulas do sistema imune.
Os leuccitos ou glbulos brancos so clulas incolores, de forma esfrica
quando em suspenso no sangue, implicados nas defesas celular e imunocelulares
do organismo. Constantemente, os leuccitos deixam os capilares por diapedese,
passando entre as clulas endoteliais, para penetrar no tecido conjuntivo, quando so invadidos por microrganismos. Atrados por quimiotaxia, isto , substncias originadas dos tecidos, do plasma sanguneo e dos microrganismos provocam nos leuccitos uma resposta migratria, dirigindo estas clulas para os locais onde existe maior concentrao dos agentes quimiotticos.
O nmero de leuccitos por milimetro cbico de sangue aps o nascimento cerca de 20.000/mm3, reduzindo para 4.000 a 10.000/mm3 no indivduo adulto. Uma reduo na contagem de glbulos brancos pode indicar uma
maior suscetibilidade s infeces. A causa dessa reduo, na maioria das
vezes, uma infeco viral, mas, em alguns casos, pode representar uma
doena grave. Existem vrios tipos diferentes de glbulos brancos, dentre os
quais se destacam os neutrfilos. Quando o nmero de neutrfilos se eleva,
existe uma grande probabilidade de infeco concomitante.
O aumento (leucocitose) ou a diminuio (leucopenia) do nmero de
leuccitos no sangue pode dar indcios de infeces ou mesmo alteraes
sistmicas. Por exemplo, a ineficincia da medula ssea pode resultar em quadros de leucopenia e displasia, j o aumento desordenado de clulas brancas
resulta em leucocitose.
Os leuccitos so divididos em trs categorias: granulcitos, moncitos e
linfcitos. Os granulcitos possuem grnulos citoplasmticos e so polimorfonucleares (ncleo multilobulado), j os moncitos e os linfcitos no
apresentam grnulos citoplasmticos (agranulcitos) e possuem ncleo simples (Figura 2.1).

Polimorfonucleares

Basfilo

Eosinfilo

Neutrfilo
Granulcitos

Mononucleares

Moncito

Linfcito

Macrfago
Moncitos

Linfcitos

FIGURA 2.1 Classificao dos leuccitos.


Os leuccitos compreendem dois grupos
celulares: os leuccitos polimorfonucleares
(basfilos, eosinfilos e neutrfilos) e os
leuccitos mononucleares (moncitos/
macrfagos e linfcitos). Adaptada de Roitt.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

31

Os leuccitos originam-se de clulas-tronco pluripotentes por meio de


duas linhas principais de diferenciao (Figura 2.2):
 a linhagem mielide: que d origem aos moncitos/macrfagos e aos

granulcitos (neutrfilos, basfilos e eosinfilos);


 a linhagem linfide: que d origem aos linfcitos e s clulas extermi-

nadoras naturais.

Clula-tronco
auto-renovvel

Progenitor
mielide

Clula-tronco
pluripotente

Linfcito B

CFU
eritride

Megacaricito

CFU
basfilo

CFU
eosinfilo

Eritrcitos

Plaquetas

Basfilos

Eosinfilos

Progenitor
linfide

Linfcito T

Clula
exterminadora
natural (EN)

CFU
granulcitomoncito

Neutrfilos

Moncitos

FIGURA 2.2 Hematopoiese. Todas as clulas hematopoiticas derivam de clulas-tronco pluripotentes que
originam duas linhagens celulares importantes: uma de origem linfide e outra de origem mielide. O
progenitor linfide comum tem a capacidade de se diferenciar em clulas B, clulas T ou clulas exterminadoras naturais (EN), dependendo do microambiente no qual se aloja. Nos mamferos, as clulas T desenvolvem-se no timo, enquanto que as clulas B, no fgado fetal e na medula ssea (Figura 2.3). A origem exata
de algumas clulas apresentadoras de antgeno (CAA) ainda incerta, embora elas se desenvolvam, em
ltima instncia, a partir de clulas-tronco hematopoiticas. As clulas mielides diferenciam-se em
granulcito (eosinfilos, neutrfilos e basfilos), alm de eritrcitos e plaquetas. Adaptada de Abbas.

32

HFLING & GONALVES

A Tabela 2.1 demonstra a contagem normal de leuccitos sangneos.

TABELA 2.1 Contagem normal de leuccitos sangneos

Leuccitos totais
Neutrfilos
Eosinfilos
Basfilos
Linfcitos
Moncitos

Nmero mdio por mililitro

Faixa normal

7.400
4.400
200
40
2.500
300

4.500-11.000
1.800-7.700
0-450
0-200
1.000-4.800
0-800

Didaticamente, as clulas da resposta imune adquirida so os linfcitos


antgeno-especficos, as clulas acessrias especializadas (que participam da
ativao dos linfcitos) e as clulas efetoras (responsveis pela eliminao do
antgeno).
LINFCITOS

Os linfcitos so as nicas clulas do corpo capazes de reconhecer e distinguir especificamente diferentes determinantes antignicos e, portanto, so
responsveis pelas duas principais caractersticas da resposta imune adquirida, ou seja, a especificidade e a memria. Morfologicamente, os linfcitos so
mononucleares (possuem um nico ncleo simples) e apresentam duas categorias principais de linfcitos: os linfcitos T e B (subpopulaes indistinguveis).
Os linfcitos T desenvolvem-se no timo, enquanto que as clulas B diferenciamse no fgado fetal e na medula ssea, nos adultos (Figura 2.2). Nas aves, as
clulas B diferenciam-se em um rgo da regio da cloaca, a bolsa de Fabricius.
Esses locais do organismo, onde ocorrem as diferenciaes dos linfcitos, so
os chamados rgos linfides primrios ou centrais, por representarem o local
onde os precursores dessas clulas adquirem a capacidade de reconhecer
antgenos, por meio de receptores especficos de membrana.
Os linfcitos T formam duas subpopulaes que podem ser classificadas
em: linfcitos T auxiliares e citotxicos. As clulas T auxiliares diferenciadas
expressam protenas de superfcie, que interagem com os ligantes em outras
clulas e secretam citocinas que ativam outras clulas; j os linfcitos T
citotxicos (CTL) desenvolvem grnulos citoplasmticos, que possuem protenas que lisam clulas infectadas por vrus e clulas tumorais.
Os linfcitos T podem ser distinguidos por seus receptores de antgenos
(RLT), localizados na superfcie celular dos mesmos. Protenas de membranas podem ser utilizadas como marcadores fenotpicos para distinguir populaes de linfcitos funcionalmente distintas. Por exemplo, a maioria das clulas T auxiliares expressa uma protena de superfcie chamada CD4, e a
maioria das CLT expressa uma outra protena diferente denominada CD8. A
nomenclatura aceita para os marcadores linfocitrios utiliza a designao CD,
que indica grupo de diferenciao e refere-se a uma molcula reconhecida
por um grupo especfico de anticorpo monoclonal.

IMUNOLOGIA

rgos Linfides
Primrios ou Centrais

Clula-tronco da
medula ssea os
sd
gen os B
a
h
i
Lin nfc t
Li
Lin
ha
linf gen
c s d
ito os
sT

PARA

ODONTOLOGIA

33

rgos Linfides
Secundrios ou Perifricos
Recirculao

Linfcito B
Bolsa de
Fabricius (aves)
Medula ssea
(mamferos)

Sangue
Linfonodos
Bao
Linfcito T
Sangue, linfa

Timo

Tecidos
linfides das
mucosas e
cutneos

Recirculao

FIGURA 2.3 Diferenciao de clulas-tronco da medula ssea em linfcitos T e B. A diferenciao dos


linfcitos T e B ocorre no timo e na medula ssea, respectivamente, que correspondem aos rgos linfides
primrios ou centrais. O primeiro encontro das clulas T e B com o antgeno ocorre nos rgos linfides
secundrios (linfonodos, bao, tecidos linfides das mucosas e cutneos). A ativao de clulas T e B
desencadeia as respostas imunes celular e humoral, respectivamente. Adaptada de Abbas.

Os linfcitos B representam 5 a 15% da populao de linfcitos circulantes


e so classicamente definidos pela presena de imunoglobulinas na membrana. Esses marcadores so produzidos pelas prprias clulas e inseridos na
membrana superficial, onde atuam como receptores especficos de antgenos.
Aps o reconhecimento especfico do antgeno, as clulas B ativadas diferenciam-se em clulas de memria e plasmcitos, que so clulas especializadas
na produo de anticorpos (imunoglobulinas) especficos para o antgeno que
ativou, previamente, a clula B.
Os plasmcitos (Figura 2.4) so basoflicos devido grande quantidade de
RNA; raramente so encontrados na circulao (correspondem a 0,1% da populao total de linfcitos), sendo geralmente restritos aos tecidos e rgos linfides
secundrios e medula ssea. Os anticorpos produzidos por um nico plasmcito
possuem uma nica especificidade e pertencem a uma nica classe de
imunoglobulinas. A meia vida dos plasmcitos curta, e a morte por apoptose.

FIGURA 2.4 Plasmcito. O plasmcito maduro possui um ncleo excntrico e uma grande quantidade de citoplasma
basoflico, devido grande quantidade de RNA necessria para
a sntese protica. Adaptada de Parham.

34

HFLING & GONALVES

Parte da prognie dos linfcitos T e B estimulados por antgenos no se


diferenciam em clulas efetoras. Em vez disso, eles tornam-se linfcitos de
memria funcionalmente quiescente, que so capazes de viver por longos
perodos (meia-vida longa), aparentemente na ausncia de antgenos. As clulas de memria produzidas a partir da ativao das clulas T e B so responsveis pela resposta imune secundria (aps o segundo contato com o antgeno
especfico). Essas clulas so mais facilmente ativadas pelo antgeno em relao s clulas T e B virgens, e rapidamente se diferenciam em clulas T efetoras
e plasmcitos produtores de anticorpos, respectivamente, produzindo uma
resposta imune mais rpida e especfica, quando comparada com a resposta
imune primria (primeiro contato com o antgeno).
Uma terceira populao de linfcitos, que no expressa receptores de
antgenos em suas membranas, denominada clulas exterminadoras naturais (EN) ou clulas nulas. Essas clulas so funcionalmente distintas das
clulas T e B pela sua habilidade em lisar certas linhagens de clulas tumorais
in vitro e clulas infectadas por vrus, na imunidade inata. Do ponto de vista
morfolgico, elas so os linfcitos maiores e granulares (Figura 2.5).
CLULAS ACESSRIAS

As clulas acessrias so clulas que no expressam receptores clonalmente


distribudos para antgenos, porm participam na iniciao da resposta do
linfcito aos antgenos. No sistema imune, as principais clulas acessrias so
representadas pelos fagcitos mononucleares e pelas clulas dendrticas.
Os fagcitos monucleares so representados pelos moncitos do sangue
e pelos macrfagos. Esses dois tipos celulares constituem o sistema fagoctico
mononulear, cuja principal funo realizar a fagocitose de microrganismos
e substncias estranhas que invadem o hospedeiro. Os moncitos so leuccitos
mononucleares e no so ativamente fagocticos no sangue circulante, realizam fagocitose ao migrarem para os tecidos corporais ao se diferenciarem em
macrfagos (Figura 2.6). Morfologicamente, os moncitos tm de 10 a 15 mm
de dimetro, ncleo em forma de ferradura e citoplasma granuloso contendo
lisossomas, vacolos fagocticos e filamentos do esqueleto (Figura 2.7). Os
macrfagos podem assumir diferentes morfologias: dependendo da localizao tecidual, podem assumir forma similar s clulas epiteliides ou fundirse para formar clulas gigantes (Figura 2.8).
Os macrfagos podem ser encontrados em todos os rgos e tecidos conjuntivos e tm recebido nomes especiais de acordo com suas localizaes

FIGURA 2.5 Clulas exterminadoras naturais (EN). EN com


citoplasma amplo e com presena de grnulos. x 4500. Adapatada
de Parham.

IMUNOLOGIA

Medula ssea

PARA

ODONTOLOGIA

Sangue

35

Tecidos

Macrfago
ativado
Ativao
Clulatronco

Monoblasto

Moncito

Macrfago
Diferenciao

Micrglias (SNC)
Clulas de Kupfer
(fgado)
Macrfagos
alveolares (pulmo)
Osteoclastos (ossos)

FIGURA 2.6 Morfologia dos fagcitos mononucleares. Os fagcitos mononucleares desenvolvem-se na medula ssea, circulam no sangue como moncitos e so encontrados em todos os tecidos do corpo. Podem diferenciar-se em formas especializadas em tecidos particulares. SNC = sistema nervoso central. Adaptada de Abbas.

FIGURA 2.7 Moncito sangneo. O moncito


uma clula grande (10-15 mm de dimetro),
maior que os linfcitos circulantes, e possui um
ncleo em forma de ferradura, geralmente com
grnulos azuroflicos plidos. Adaptada de Parham.

FIGURA 2.8 Macrfago em tecido. Aspecto


epiteliide de macrfago tecidual ativado. Adaptada de Parham.

especficas. Esses macrfagos tambm so denominados histicitos, e o conjunto de histicitos compe o sistema fagoctico mononuclear (Figura 2.9). A
maturao e a proliferao dos macrfagos (juntamente com os linfcitos) so
fatores responsveis pelo edema dos linfonodos durante uma infeco.
Existe uma grande diversidade de macrfagos que variam de acordo com
a morfologia e a localizao tecidual (Figura 2.9).

36

HFLING & GONALVES

Pulmes
Macrfagos
alveolares
Fgado
Cluylas de Kupfer
Linfonodos
Macrfagos
circulantes

Crebro
Micrglias

Bao
Macrfagos
esplnicos
Rins
Fagcitos
mesangiais

Medula ssea
Clulas-tronco

FIGURA 2.9 Sistema fagoctico mononuclear histicitos. Os histicitos (macrfagos) do sistema fagoctico mononuclear recebem denominaes especficas de acordo
com a sua localizao nos tecidos. Adaptada de Parham.

Os progenitores mielides na medula ssea diferenciam-se em promoncitos (Figura 2.2) e, ento, em moncitos sangneos. As clulas deste
pool migram atravs dos vasos sangneos para os vrios rgos e sistemas
teciduais, onde se transformam em macrfagos.
O sistema fagoctico mononuclear possui duas funes principais, realizadas por dois tipos celulares distintos, derivados da medula ssea:
 macrfagos fagocticos profissionais, cuja funo predominante

remover antgenos particulados;


 clulas apresentadoras de antgeno (CAA), cuja funo internalizar o

antgeno, process-lo s clulas T.


Os macrfagos aderem fortemente s superfcies plsticas e de vidro e
fagocitam ativamente microrganismos e at clulas tumorais in vitro. A aderncia e a ingesto pelos macrfagos ocorrem quando as clulas ligam-se aos
agentes agressores por meio de receptores especializados, que podem se ligar a determinados carboidratos da parede celular microbiana ou IgG e ao
complemento que, eventualmente, estejam recobrindo o microrganismo.
Os fagcitos mononucleares funcionam como clulas acessrias nas fases de reconhecimento e ativao dos linfcitos. Suas principais funes, como
clulas acessrias, so exibir o antgeno em uma forma que possam ser reconhecidos pelos linfcitos T e produzir protenas secretadas e de membrana
que sirvam de sinais de ativao das clulas T. Tais funes acessrias so
aceleradas pelo encontro dos macrfagos com os microrganismos e pelas
citocinas produzidas durante a resposta imune inata.
Os fagcitos mononucleares so tambm importantes clulas efetoras,
tanto na imunidade inata quanto na imunidade adquirida. Na imunidade inata, suas funes efetoras so fagocitar microrganismos e produzir citocinas
que atraiam outras clulas inflamatrias. Nas fases efetoras das respostas
imunes adquiridas, os macrfagos so importantes na imunidade celular, pois
so ativados pelos linfcitos T e estimulados pelos antgenos a destrurem os
microrganismos. Na imunidade humoral, os anticorpos produzidos por

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

37

plasmcitos (clulas B diferenciadas) opsonizam (ou revestem) os microrganismos, marcando-os para a destruio por fagcitos.
As clulas dendrticas so clulas que exercem papis importantes na
induo das respostas dos linfcitos T aos antgenos proticos. Essas clulas
so identificadas morfologicamente por suas projees membranosas ou
espiculares (Figura 2.10). As clulas dendrticas imaturas esto localizadas nos
epitlios da pele e dos sistemas gastrintestinal e respiratrio, que representam
as principais portas de entrada de microrganismos. As clulas de Langerhans
da epiderme so os principais prottipos da clula dendrtica. Sua principal
funo capturar e transportar os antgenos proticos para drenagem nos
linfonodos. Durante sua migrao para os linfonodos, as clulas dendrticas
amadurecem e se tornam eficientes na apresentao de antgenos para as clulas T virgens. Essa eficincia alcanada por meio do aumento da expresso
de molculas de superfcie (molculas MHC) e molculas co-estimuladoras. A
maturao ocorre em resposta aos produtos microbianos ou aos sinais expedidos pelas clulas T ativadas ou pelos macrfagos.
As clulas dendrticas so clulas apresentadoras de antgenos (CAA) e
constituem uma populao heterognea de leuccitos com capacidade
imunoestimulatria muito eficiente. Algumas so pivs na induo da atividade
funcional das clulas T auxiliares, enquanto outras realizam a comunicao
com outros leuccitos. As CAA so encontradas primariamente na pele, nos
linfonodos, no bao, nas mucosas epiteliais e no timo.
As clulas de Langerhans na pele ou em outros epitlios escamosos migram atravs dos vasos linfticos aferentes para o paracrtex dos linfonodos
drenantes, onde interagem com muitos linfcitos T. Essa migrao proporciona um mecanismo eficiente para o transporte do antgeno da pele para as
clulas T auxiliares localizadas nos linfonodos.
As clulas dendrticas foliculares (FDC) so encontradas nos folculos
secundrios das reas de clulas B nos linfonodos, no bao e no tecido linfide
associado s mucosas (MALT) e apresentam o antgeno para as clulas B (Figura 2.10). Essas clulas constituem uma populao no-imigratria, que forma uma rede estvel na medida em que estabelece conexes intracelulares
fortes por meio dos desmossomos.
As CAA presentes no timo, tambm denominadas de clulas interdigitantes
(IDC), so especialmente abundantes na medula tmica. O timo de crucial importncia no desenvolvimento e na maturao de clulas T, e parece que as clulas

FIGURA 2.10 Clulas da linhagem


dendrtica. Morfologicamente, apresenta-se com projees membranosas ou espiculares. Podem ser encontradas na pele, nos linfonodos,
no bao, nas mucosas epiteliais e
no timo. Adaptada de Parham.

38

HFLING & GONALVES

interdigitantes possuem um papel importante na eliminao das clulas que reagem contra antgenos prprios, em um processo conhecido como seleo negativa.
As clulas efetoras so responsveis pela eliminao do antgeno ou de
substncia estranha. Como descrito anteriormente, os fagcitos mononucleares
(macrfagos), alm de desempenhar funes acessrias na resposta imune
adquirida, possuem papis efetores fundamentais nas diferentes fases da resposta imune. Alm dos macrfagos, outras clulas do sistema imune participam com diferentes funes efetoras nas respostas imunolgicas, entre elas,
os leuccitos polimorfonucleares (neutrfilos, basfilos e eosinfilos).
Os granulcitos so leuccitos polimorfonucleares e podem ser classificados
em: basfilos, neutrfilos e eosinfilos, sendo os dois ltimos clulas fagocitrias.
O nome granulcito dado pela presena de grandes grnulos citoplasmticos,
que podem ser visualizados em microscopia ptica. Essa classificao baseia-se
na morfologia e na colorao dos grnulos citoplasmticos. Os grnulos dos
neutrfilos coram-se de cor lils claro com uma mistura de corantes prpuros e
bsicos, os basfilos coram-se de azul-prpura com corante bsico azul de metileno, e os eosinfilos coram-se de vermelho ou laranja com o corante cido eosina.
Os neutrfilos, tambm denominados leuccitos polimorfonucleares
(PMN), so altamente fagocticos, mveis e ativos nos estgios iniciais de
uma infeco. Eles possuem a capacidade de migrar do sangue para o tecido
infectado e destruir os microrganismos e/ou partculas estranhas (Figura 2.11).
O papel dos basfilos no est totalmente claro. Contudo, eles liberam
substncias, como a histamina, que so importantes na inflamao e nas respostas alrgicas.
Os eosinfilos so pouco fagocticos e tambm tm a capacidade de migrar do sangue para os tecidos. Sua principal funo produzir protenas
txicas contra certos parasitos, como helmintos. Embora os eosinfilos sejam
fisicamente pequenos para ingerir e destruir os helmintos, eles so capazes
de se fixar superfcie externa dos parasitos e liberar ons perxido, que os
destroem. Seu nmero aumenta significativamente durante certas infeces
por vermes e em reaes de hipersensibilidade (alergia).
NEUTRFILOS

So os leuccitos mais abundantes no sangue (cerca de 62%), importantes para o sistema de defesa inato. Esto continuamente circulando pelos vasos e vo para os stios de infeco por quimiotaxia. Possuem aspecto granular e ncleos multilobulares. Sua principal funo realizar a fagocitose de
microrganismos e substncias estranhas.

FIGURA 2.11 Neutrfilos. Adaptada de Parham.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

39

BASFILOS/MASTCITOS

So os leuccitos menos abundantes (0,2%). So encontrados em concentraes muito pequenas na circulao e so caracterizados pela presena
de grnulos de cor azul-violeta intenso. Morfologicamente, os mastcitos
(Figura 2.12) so distinguveis dos basfilos (Figura 2.13). Funcionalmente,
ambos liberam histamina e heparina na presena de alrgenos por meio da
degranulao. Em associao aos eosinfilos, participam da destruio de
vermes. No so considerados clulas fagocitrias.

FIGURA 2.12 Mastcitos. Adaptada de Parham.

FIGURA 2.13 Basfilos. Adaptada de Parham.

EOSINFILOS

Correspondem de 2 a 5% dos leuccitos sangneos, em indivduos saudveis. Morfologicamente, apresentam ncleo bilobulado e muitos grnulos
citoplasmticos (Figura 2.14). Realizam pouca fagocitose e liberam produto
txico dos grnulos citoplasmticos contra grandes alvos, destruindo, por exemplo, parasitos helmintos, como os vermes (Figura 2.15).

FIGURA 2.14 FIGURA 2.13 Eosinfilos. Adaptada de Parham.

FIGURA 2.15 Eosinfilos aderidos ao estgio


larval de um verme parasito. Aps a adeso,
ocorre o processo de degranulao com liberao de substncias txicas (perforinas). Adaptada de Tortora.

40

HFLING & GONALVES

As plaquetas sangneas, alm do seu papel na coagulao do sangue,


esto envolvidas na resposta imune, especialmente na inflamao. As plaquetas
derivam dos megacaricitos na medula ssea e contm grnulos em seu
citoplasma. Um adulto normal produz 1011 plaquetas por dia; em mdia, 30%
dessas clulas so seqestradas no bao. Aps o trauma ou a leso das clulas
endoteliais, as plaquetas aderem e se agregam superfcie endotelial do tecido vascular, liberando substncias que aumentam a permeabilidade e os fatores que ativam o complemento e, portanto, atraindo leuccitos.
RGOS LINFIDES PRIMRIOS E SECUNDRIOS

O sistema linfide composto por linfcitos, clulas acessrias (macrfagos e clulas apresentadoras de antgenos) e, em alguns tecidos, clulas
epiteliais; esse tecido linfide distribui-se pelo organismo como rgos discretamente encapsulados ou como acmulos de tecido linfide difuso. Para
otimizar as funes celulares necessrias para as fases de reconhecimento e
ativao das respostas imunes especficas, os linfcitos e as clulas acessrias
esto localizados e concentrados em tecidos e rgos anatomicamente definidos, que so tambm os stios para onde os antgenos estranhos so transportados e concentrados.
Os tecidos e rgos linfides so classificados em rgos linfides primrios (centrais), nos quais os linfcitos primeiramente expressam os receptores de antgenos e atingem a maturidade fenotpica e funcional, e em rgos linfides secundrios (perifricos), nos quais as respostas dos linfcitos
aos antgenos estranhos so iniciadas e se desenvolvem.
As respostas imunes de natureza celular e humoral ocorrem no nvel dos
tecidos linfides secundrios, representados pelos linfonodos, bao, sistema
imune cutneo e sistema imune das mucosas. Nesses tecidos secundrios,
tambm so geradas clulas efetoras e de memria. Esses tecidos secundrios podem ser classificados de acordo com as regies do organismo que eles
protegem. O bao se encarrega predominantemente dos antgenos que tem
disseminao via sangnea; os linfonodos elaboram respostas imunes contra
antgenos circulantes na linfa, quer tenham sido absorvidos pela pele, quer
tenham sido absorvidos pelas vsceras internas. As tonsilas, as placas de Peyer
e outros tecidos linfides associados s mucosas respondem aos antgenos
que penetram as barreiras mucosas (Figura 2.16).
Alm disso, no tecido conjuntivo e praticamente em todos os rgos, exceto
no sistema nervoso central, so encontrados agregados maldefinidos de
linfcitos.
O timo e a medula so rgos linfides primrios, locais de amadurecimento das clulas T e B, respectivamente. So os principais stios de desenvolvimento dos linfcitos no organismo. Neles, os linfcitos se diferenciam a
partir de clulas-tronco linfides, proliferam e amadurecem em clulas funcionais: as clulas T, no Timo, e as clulas B, no fgado fetal e na medula ssea
de indivduos adultos. As aves possuem um local especializado de gerao de
clulas B, que a bolsa de Fabricius. nos rgos linfides primrios que os

IMUNOLOGIA

rgos linfides primrios

PARA

ODONTOLOGIA

41

rgos linfides secundrios


Anel de Waldeyer (tonsilas e adenides)

Tecido linfide associado


aos brnquios
Timo

Linfonodos
Medula ssea

Medula ssea
Bao
Ndulos linfides
Linfonodos
mesentricos
Placas de Peyer

Tecido linfide
urogenital
Linfonodos

FIGURA 2.16 Principais tecidos e rgos linfides. O timo e a medula ssea so rgos linfides primrios, locais onde amadurecem as clulas T e B, respectivamente. As respostas imunes de natureza celular e
humoral ocorrem no nvel dos tecidos linfides secundrios (perifricos), onde tambm so geradas clulas
efetoras e de memria. O bao se encarrega, predominantemente, dos antgenos que tm disseminao
sangnea; os linfonodos elaboram respostas imunes contra antgenos circulantes na linfa, quer tenham sido
absorvidos pela pele (ndulos superficiais), quer pelas vsceras internas (linfonodos profundos). As tonsilas,
as placas de Peyer e outros tecidos linfides associados s mucosas (MALT) (os que esto no quadrado)
respondem a antgenos que penetram as barreiras mucosas. Observe que a medula ssea tanto um rgo
primrio quanto secundrio. Adaptada de Roitt.

linfcitos adquirem seu repertrio de receptores antgeno-especficos, que


permitem sua ao sobre os desafios antignicos, com os quais o organismo
se defronta durante a vida. Nesses rgos primrios, as clulas so selecionadas
para a tolerncia aos auto-antgenos, ou antgenos prprios do organismo,
tornando-se capazes de reconhecer apenas os antgenos estranhos, quando
as clulas esto alojadas na periferia do organismo. No caso do timo, este
tambm o local onde as clulas T aprendem a reconhecer antgenos noprprios.
No adulto, a medula ssea o local de gerao de todas as clulas
circulantes do sangue e o stio de amadurecimento das clulas B. Durante o

42

HFLING & GONALVES

desenvolvimento fetal, a gerao de todas as clulas sangneas, designada


como hematopoiese, ocorre inicialmente em ilhas sangneas do saco vitelnico
e do mesnquima parartico e, mais tarde, no fgado e no bao. Essa funo
assumida gradualmente pela medula ssea e progressivamente pela medula
dos ossos chatos, de tal modo que, na puberdade, a hematopoiese ocorre na
sua maior parte, no esterno, nas vrtebras, nas costelas e nos ossos ilacos. A
medula vermelha desses ossos composta por clulas gordurosas, fibroblastos
estromais e precursores de clulas sangneas. Tais precursores amadurecem
e migram para a circulao vascular.
Todas as clulas sangneas originam-se de uma clula-tronco comum,
que se diferencia em diferentes linhagens celulares (linhagem eritride,
megacarioctica, granuloctica, monoctica e linfoctica) (Figura 2.2).
A partir da clula-tronco comum, a medula ssea origina clulas-tronco
indiferenciadas como os linfcitos T imaturos, linfcitos B, clulas exterminadoras naturais, eritrcitos, plaquetas, basfilos, eosinfilos, neutrfilos e
moncitos. Alm de constituir o local de desenvolvimento das clulas B, a
medula ssea ps-natal contm os linfcitos T e os plasmcitos. Assim, em
humanos, a medula ssea tambm atua como um importante rgo linfide
secundrio.
Com o tempo, a quantidade de clulas precursoras diminui, cerca de
10% a cada dcada de vida, ficando o organismo mais suscetvel s infeces.
O timo o local de desenvolvimento das clulas T. Est localizado na
cavidade torcica prxima ao corao e aos grandes vasos sanguneos. Nos
mamferos, o timo involui com a idade; no homem, a atrofia inicia-se na puberdade e se d ao longo de toda a vida do indivduo (ocorre substituio de
clulas linfides por clulas de gordura). um rgo dividido em mltiplos
lbulos por septos fibrosos e apresenta corpsculos de Hassal (clulas
endoteliais em degenerao). No interior de cada lbulo, as clulas linfides
(timcitos) so arranjadas em um crtex externo e em uma medula interna.
O crtex denso contm a maioria dos linfcitos (timcitos), relativamente
imaturos em proliferao, e a medula contm clulas maduras e os corpsculos de Hassal, traduzindo um gradiente de diferenciao do crtex para a
medula.
Em todos os lbulos, existe uma rede de clulas epiteliais importantes no
processo de diferenciao das clulas pr-tmicas, derivadas da medula ssea, em linfcitos T maduros.
Pelo menos trs tipos de clulas epiteliais podem ser distinguidas nesse
local, conforme funo, estrutura e fentipo: as clulas epiteliais do crtex externo); as clulas crtico-epiteliais, que formam uma rede epitelial, e as clulas
medulares-epiteliais, organizadas principalmente em grupos. Alm dessas,
clulas dendrticas interdigitantes (IDC) e macrfagos, ambos derivados da
medula ssea, so encontrados nos lbulos tmicos, particularmente na juno
crtico-medular (Figura 2.17).
Nos mamferos, o timo involui com a idade. No homem, a atrofia tmica
inicia-se na puberdade e se d ao longo da vida do indivduo em um proces-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

43

Cpsula

Crtex

Cpsula
Trabculas
Epitlio
subcapsular

Cospsculo
de Hassal

Medula

Juno
corticomedular

Corpsculo
de Hassal

Clula epitelial
cortical

Timcito (origem
na medula ssea)

Clula epitelial
medular
Clula dendrtica
(origem na
medula ssea)
Macrfago
(origem na
medula ssea)

FIGURA 2.17 Organizao das clulas no timo. Adaptada de Parham.

so que se inicia no crtex, e essa regio pode desaparecer completamente,


enquanto que os remanescentes medulares persistem. A atrofia cortical est
relacionada com a sensibilidade dos linfcitos T corticais ao dos corticosterides, de tal forma que todas as condies associadas elevao dos
nveis de esterides (gravidez e estresse) promovem a atrofia tmica. No entanto, possvel que a diferenciao das clulas T no timo continue durante
toda a vida do indivduo adulto, ainda que em taxas reduzidas.
A gerao de linfcitos nos rgos linfides primrios seguida de uma
migrao dessas clulas para os tecidos linfides secundrios ou perifricos, que
compreendem rgos encapsulados, bem-organizados bao e linfonodos , e
acmulos no-encapsulados, distribudos por todo organismo. A grande massa
de tecido linfide no-organizado encontrada em associao s superfcies
epiteliais e mucosas e recebe a denominao de tecido linfide associado ao
epitlio e s mucosas (MALT).
Os linfonodos so os stios onde so iniciadas as respostas imunes adquiridas aos antgenos proticos originrios da linfa. Os linfonodos so pequenos agregados nodulares de tecido rico em linfcitos, situados ao longo dos
canais linfticos por todo o corpo. Cada linfonodo revestido por uma cpsula fibrosa, que perfurada por numerosos vasos linfticos aferentes, os quais
despejam a linfa em um seio capsular ou marginal. A rede de linfonodos filtra
os antgenos do fluido dos tecidos intersticiais e da linfa, durante sua passagem da periferia para o ducto torcico. Os linfonodos geralmente ocorrem
como ramificaes dos vasos linfticos, e existem agrupamentos de linfonodos
estrategicamente distribudos em reas como pescoo, axilas, virilha,
mediastino e cavidade abdominal, onde drenam as diferentes regies superficiais e profundas do organismo. Os linfonodos que protegem a pele so superficiais e so denominados de linfonodos subcutneos. Os linfonodos que

44

HFLING & GONALVES

protegem as superfcies mucosas do trato respiratrio, digestivo e genitourinrio so denominados de ndulos viscerais ou profundos.
Os linfonodos consistem em uma rea de clulas B (crtex), uma rea de
clulas T (paracrtex) e uma medula central que possui cordes celulares
contendo clulas T, B, plasmcitos e muitos macrfagos.
O paracrtex contm muitas CAA (clulas interdigitantes) que migraram
da pele (clulas de Langerhans) ou das mucosas (clulas dendrticas) e que
transportam antgenos processados para os linfonodos das superfcies internas ou externas do organismo. A massa de tecido linfide encontrada no
crtex e paracrtex. A medula organizada em cordes separados pelos
sinusides linfticos (medulares) que drenam, em um seio terminal, a origem
dos vasos linfticos eferentes. Clulas fagocticas rastreadoras esto arranjadas ao longo dos sinusides linfticos, especialmente na medula. Na medida
em que a linfa circula pelos linfonodos a partir dos vasos linfticos aferentes
para os eferentes, os antgenos particulados so removidos pelas clulas
fagocticas e transportados para o tecido linfide do linfonodo (Figura 2.18).
O crtex contm agregados de clulas B, como folculos primrios ou secundrios, enquanto as clulas T localizam-se, primariamente, no paracrtex.
Assim, se uma rea da pele ou da mucosa sofre um desafio por um antgeno Tdependente, os linfonodos que drenam aquela rea em particular apresentam
uma proliferao ativa de clulas T no paracrtex.
Os centros germinativos nos folculos secundrios podem ser visualizados
em linfonodos estimulados pela presena de Ags (antgenos) e so semelhantes aos centros germinativos encontrados nas reas de clulas B nas bainhas
linfides periarteriolares (PALS) esplnicas e do MALT. Os centros germinativos de clulas B so circundados por um manto de linfcitos. As clulas B,
nessas reas, co-expressam IgM e IgD de superfcie. Os folculos secundrios contm clulas dendrticas, alguns macrfagos e poucas clulas T, que
interagem com as clulas dendrticas nos centros germinativos. Todas essas
clulas, juntamente com os macrfagos especializados dos sinusides marginais, parecem ter um papel na gerao de respostas de clulas B e, em particular, no desenvolvimento de clulas de memria, que a funo primria
dos centros germinativos.
O bao o principal local das respostas imunes aos antgenos transportados pelo sangue, e os pacientes submetidos a esplenectomia so muito mais
suscetveis aos patgenos que atingem circulao sangnea. Os linfcitos
respondem queles que penetram pela pele e superfcies internas e so transportados via vasos linfticos. As respostas produzidas aos antgenos que penetram por uma dessas vias resultam na secreo de anticorpos na circulao
e em respostas mediadas por clulas nos locais afetados.
O bao situa-se no quadrante superior esquerdo do abdmen, atrs do estmago, prximo ao diafragma. O bao adulto mede aproximadamente 13x8 cm e
tem um peso mdio de 150 a 250 g. A camada externa do bao consiste em uma
cpsula em fibras colagenosas que penetram no parnquima esplnico como
pequenas trabculas. Essas, juntamente com uma rede reticular, sustentam uma
variedade de clulas encontradas no interior do rgo. Existem dois tipos principais de tecidos no bao: a polpa vermelha e a polpa branca.

IMUNOLOGIA

Sinuside subcapsular

PARA

ODONTOLOGIA

45

Cpsula
Crtex
Paracrtex

Vnula do
endotlio alto

Medula
Hilo

Folculo primrio

Vaso linftico
eferente
Veia

Centro germinativo
(folculo secundrio)

Vaso linftico aferente


Trabcula

FIGURA 2.18 Estrutura esquemtica de um linfonodo. Os antgenos solveis e os particulados que


estiverem na pele, nas mucosas e em outros tecidos entram no sistema linftico e so transportados para
os linfonodos. Uma grande parte dos antgenos pode ser captada pelas clulas dendrticas imaturas que
esto localizadas na porta de entrada dos epitlios, transportando-os para os linfticos sob essa forma
associada clula. Quando a linfa entra em um vaso linftico aferente, ela filtrada atravs do estroma
nodal. As clulas dendrticas, associadas aos antgenos, entram no paracrtex rico em clulas T e se
acomodam nessa regio. Os antgenos solveis derivados da linfa podem ser extrados do fluido por
clulas, tais como as dendrticas e os macrfagos, que so residentes no estroma dos linfonodos. Os
macrfagos so particularmente aptos a, por fagocitose, extrair antgenos particulados e opsonizados. Os
linfcitos B do linfonodo podem reconhecer antgenos solveis. As clulas dendrticas, os macrfagos e os
linfcitos B que captaram antgenos proticos podem depois processar e apresentar esses antgenos s
clulas T. O resultado final da captao de antgenos por essa diversidade de clulas o acmulo e a
concentrao de antgenos no linfonodo e sua apresentao em uma forma que possa ser reconhecida
pelos linfcitos T especficos. Adaptada de Roitt.

Polpa branca. A polpa branca consiste em tecido linfide, cuja massa


principal encontra-se distribuda ao redor de uma arterola central, conhecida como PALS. A bainha periarteriolar contm reas de clulas T, encontradas ao redor da arterola central, e reas de clulas B, que podem estar organizadas em folculos primrios no-estimulados (agregados de clulas B
virgens) ou em folculos secundrios estimulados (que possuem um centro
germinativo com clulas B de memria). O centro germinativo tambm contm clulas dendrticas foliculares e macrfagos fagocticos. Macrfagos
especializados e uma subpopulao de linfcitos B podem ser encontrados
nas zonas marginais a rea que circunda os folculos secundrios. Os
macrfagos e uma subpopulao de linfcitos T, que respondem aos antgenos
timo-independentes ou seja, polissacardeos so encontrados na zona

46

HFLING & GONALVES

marginal, a rea que reveste o manto dos folculos secundrios. Os macrfagos


e as clulas dendrticas foliculares apresentam antgenos para as clulas B no
bao que, assim como outros linfcitos, entram e saem livremente na bainha
linfide periarteriolar (Figura 2.19).
Polpa vermelha. Esse tecido consiste em sinusides e cordes celulares
contendo macrfagos residentes, eritrcitos, plaquetas, granulcitos, linfcitos
e inmeros plasmcitos. Alm das funes imunolgicas, o bao serve como
um reservatrio de plaquetas, eritrcitos e granulcitos. Alm disso, em um
processo conhecido como hemocaterese e que ocorre na polpa vermelha do
bao, ocorre a eliminao de eritrcitos e plaquetas envelhecidos. As artrias
centrais circundadas pelas PALS terminam com arterolas capilares que se

Centro germinativo

Cordes esplnicos
(da polpa vermelha)

Cpsula
Sinuside venoso
Veia
trabecular

Zona marginal
PALS (polpa branca)

Veia da
polpa
Sinusides
venosos
da polpa
vermelha
Folculo
secundrio

PALS
Zona
merginal
Artria trabecular

Artria central

FIGURA 2.19 Organizao esquemtica do tecido linfide esplnico. A polpa vermelha composta de
bainhas linfides periarteriolares (PALS), freqentemente contendo centros germinativos com zonas de
manto. A polpa branca circundada pela zona marginal, que contm inmeros macrfagos, CAA, clulas
B de recirculao lenta e clulas EN. A polpa vermelha contm sinusides venosos, separados por cordes esplnicos. O sangue penetra nos tecidos atravs das artrias trabeculares que originam as artrias
centrais com inmeras ramificaes. Algumas terminam na polpa vermelha, suprindo os centros germinativos
e a zona do manto, mas a maioria termina proximamente s, ou nas, zonas marginais. Alguns ramos
arteriais correm diretamente para a polpa vermelha, terminando principalmente nos cordes. Os sinusides
venosos drenam o sangue para as veias da polpa, para as veias trabeculares e, ento, para as veias
esplnicas. Adaptada de Roitt.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

47

Queratincitos
Clulas de Langerhans

Epiderme

abrem livremente nos cordes da polpa vermelha. Assim, as clulas circulantes


atingem esses cordes, onde ficam presas. As plaquetas e os eritrcitos velhos so reconhecidos e fagocitados pelos macrfagos; as clulas sangneas
que no so digeridas nem destrudas podem reentrar na corrente circulatria cruzando as paredes altamente descontnuas dos sinusides venosos, enquanto o plasma flui livremente atravs da parede dos sinusides. Os
sinusides terminam em vnulas que drenam na veia esplnica, a qual leva o
sangue para fora do bao e para a circulao portal.
A pele possui um sistema imune especializado, consistindo em linfcitos
e clulas acessrias que servem para otimizar a deteco de antgenos
ambientais. A pele o maior rgo do corpo, sendo a principal barreira fsica
entre o organismo e o ambiente externo. Alm disso, particularmente ativa
na defesa do hospedeiro, com a capacidade de gerar e de manter a imunidade
local e as reaes inflamatrias. Muitos antgenos estranhos penetram no corpo
atravs da pele, de modo que muitas respostas imunes so iniciadas nesse
tecido.
As principais populaes celulares dentro da epiderme so constitudas
de queratincitos, melancitos, clulas de Langerhans epidrmicas e clulas
T intra-epiteliais (Figura 2.20). Os queratincitos e os melancitos no parecem ser mediadores da imunidade adquirida, embora os queratincitos produzam vrias citocinas que podem contribuir para as reaes inatas e a inflamao cutnea. As clulas de Langerhans, localizadas na poro suprabasal

Linfcito T intra-epidrmico

Linfcito e macrfago
perivascular

Derme

Linfcito T

Vnula
Vaso
linftico

Macrfago
Drenagem p/
linfonodo regional

Para a circulao

FIGURA 2.20 Componentes celulares do sistema imune cutneo. Os componentes principais do sistema imune cutneo mostrados neste diagrama esquemtico incluem os queratincitos, as clulas de
Langerhans e os linfcitos intra-epidrmicos, todos localizados na epiderme, e os linfcitos T e macrfagos,
localizados na derme. Adaptada de Abbas.

48

HFLING & GONALVES

da epiderme, so clulas dendrticas do sistema imune cutneo. Apesar de as


clulas de Langerhans constiturem apenas 1% das clulas epiteliais, elas cobrem quase 25% da superfcie, por meio de suas longas projees dendrticas
e sua orientao horizontal. De fato, elas formam uma rede quase contnua
que as capacita a capturar os antgenos que entram atravs da pele.
As clulas de Langerhans, sob estimulao de citocinas pr-inflamatrias,
retraem suas projees, perdem sua fora de adeso s clulas epidrmicas e
migram para a derme. Subseqentemente, localizam-se nos linfonodos via
vasos linfticos, e esse processo pode ser estimulado por quimiocinas que
atuam sobre as clulas de Langerhans.
Os linfcitos T intra-epidrmicos (2% das clulas da pele) so constitudos, na sua maioria, de linfcitos citotxicos (CD8+) e podem expressar uma
srie mais restrita de receptores de antgenos do que os linfcitos T da maioria dos tecidos extracutneos.
A derme contm linfcitos T CD4+ e CD8+, predominantemente, em
sua localizao perivascular, e macrfagos esparsos, semelhante aos tecidos
conjuntivos de outros rgos. No est esclarecido se as clulas T permanecem na derme ou transitam entre os vasos sangneos e linfticos, como parte
da recirculao das clulas T de memria.
As superfcies mucosas dos tratos gastrintestinal e respiratrio, tais como
a pele, so colonizadas por linfcitos e clulas acessrias (Figura 2.21) com a
finalidade de responder adequadamente aos antgenos ingeridos ou inalados, assim o sistema de mucosas protege o organismo contra agressores, que
penetram diretamente atravs do epitlio das superfcies mucosas. Os tecidos
linfides so encontrados em associao s superfcies de revestimento dos

Linfcito intra-epitelial
Clulas M
Epitlio da
mucosa
Vnula

Placa de Peyer
Lmina prpria

Para a circulao
Vaso
linftico

Para o linfonodo mesentrico

FIGURA 2.21 Sistema imune das mucosas. Diagrama esquemtico dos componentes celulares do
sistema imune das mucosas. Adaptada de Abbas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

49

tratos gastrintestinal (tecido linfide associado ao intestino GALT), respiratrio (tecido linfide associado aos brnquios BALT) e geniturinrio. Nesses
locais, a IgA, secretada diretamente na superfcie mucosa epitelial do trato,
constitui o principal mecanismo efetor. Portanto, no de surpreender o fato
de uma grande proporo dos tecidos linfides (>50%) estar associada ao
sistema das mucosas, especialmente ao GALT, uma vez que esse local constitui a principal porta de entrada dos patgenos externos. Da mesma forma, a
IgA o anticorpo mais abundante no organismo.
Agregados de tecido linfide no-encapsulado so encontrados, particularmente, na lmina prpria e na submucosa dos tratos gastrintestinal,
geniturinrio e respiratrio, e as clulas se apresentam como agregados difusos,
ou em ndulos solitrios, ou ainda em agregados contendo centros germinativos (folculos secundrios). Em humanos, as tonsilas contm tecido linfide
com muitos folculos secundrios e zonas de clulas T com vnulas do endotlio
alto. Existem trs tipos principais de tonsilas as palatinas, as farngeas e as
linguais que constituem o Anel de Waldeyer. Acmulos de tecido linfide
so encontrados revestindo os brnquios e ao longo do trato geniturinrio. As
mucosas digestiva, respiratria e geniturinria contm clulas dendrticas para
internalizao, processamento e transporte de antgenos para os linfonodos
drenantes. Acmulos de tecido linfide so encontrados na lmina prpria da
parede gastrintestinal e, freqentemente, estendem-se para a submucosa.
Esses acmulos so encontrados como ndulos solitrios e ndulos agregados, como queles do apndice. O epitlio intestinal (epitlio folculo associado, FAE), sobreposto s placas de Peyer, especializado, permitindo o transporte de patgenos para o tecido linfide. Essa funo, em particular, desempenhada pelas clulas epiteliais denomindas M, espalhadas entre os
entercitos e assim denominadas por apresentarem inmeras micropregas
em sua superfcie lumial (Figura 2.22). As clulas M contm invaginaes

Epitlio associado ao
folculo
Cpula

Centro germinativo

Vilos

FIGURA 2.22 Organizao estrutural de


uma placa de Peyer. A mucosa intestinal
sofre um alargamento em uma rea desprovida de vilosidades. O epitlio superficial contm clulas M e denominado de
epitlio folculo-associado (FAE). A regio
profunda da mucosa contm um conjunto
de folculos secundrios, com centros
germinativos grandes, circundados por zonas interfoliculares dependendentes de clulas T, com clulas interdigitantes e vnulas
do endotlio alto. A rea da cpula encontrada entre a FAE, e a rea folicular contm, principalmente clulas B, a maioria
das quais de memria. Adaptada de Roitt.

50

HFLING & GONALVES

profundas da membrana citoplasmtica basolateral, que formam bolsas contendo linfcitos T e B, clulas dendrticas e macrfagos. Os antgenos e os
microrganismos so transcitosados para essas bolsas e para o tecido linfide
organizado das mucosas, sob o epitlio. As clulas M no so exclusivas das
placas de Peyer, sendo tambm encontradas em associao aos acmulos de
clulas linfides em outros locais mucosos. Essas clulas so ativamente
pinocticas e transportam macromolculas do lume intestinal para os tecidos
subepiteliais. So importantes na liberao de antgenos s placas de Peyer
(entretanto, deve-se notar que as clulas M no funcionam como apresentadoras de antgenos).
As respostas imunes humorais no nvel das mucosas so principalmente
do isotipo IgA. A IgA-secretria um anticorpo capaz de atravessar as
membranas epiteliais e auxiliar na preveno da penetrao de microrganismos infecciosos.
O movimento contnuo dos linfcitos via corrente sangnea e vasos linfticos de um tecido linfide perifrico (secundrio) para outro, e, ento, para
os stios inflamatrios, essencial para as respostas imunes efetivas contra os
antgenos estranhos (Figura 2.23).

Veia cava superior


Veia
AD

AE

VD

VE Ao
rta

Ducto torcico

Artria

Linftico
eferente

Linfonodo

Corao
Sangue venoso
Sangue arterial

Ativao
Arterola

Vnula

Linfa
Clula T virgem
Clula T efetora ou de
memria

Linftico
aferente
Eliminao
do Antgeno

Tecido perifrico

FIGURA 2.23 Vias de recirculao de linfcitos T. As clulas T virgens preferencialmente saem do


sangue e entram nos linfonodos atravs das vnulas endoteliais altas (VEA). Os linfcitos ativados retornam
circulao atravs dos linfticos eferentes e do ducto torcico que drena na veia cava superior. As
clulas T efetoras e de memria preferencialmente deixam o sangue e entram nos tecidos perifricos
atravs das vnulas nos stios de inflamao. No mostrada a recirculao atravs dos rgos linfides
perifricos fora dos linfonodos. Adaptada de Abbas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

51

O movimento dos linfcitos entre essas vrias localizaes denominado recirculao linfocitria, e o processo pelo qual as subpopulaes particulares de linfcitos entram seletivamente em alguns tecidos, e no em outros,
o alojamento linfocitrio. A recirculao com o alojamento seletivo preenche
duas exigncias imperativas da resposta imune protetora. A primeira assegurar que o limitado nmero de linfcitos especficos que um indivduo dispe para antgenos particulares possa ter contato com aquele antgeno, independentemente de onde o antgeno esteja localizado no corpo. A segunda
assegurar que subpopulaes particulares de linfcitos sejam levadas para o
microambiente de um tecido, onde so necessrias para a resposta imune
adquirida, e no sejam desperdiadas em locais onde no iro servir para
nenhuma finalidade ou funo.
Os padres de recirculao de linfcitos so governados pela expresso
de molculas de adeso nos linfcitos e nas clulas endoteliais vasculares. As
vias de recirculao dos linfcitos virgens so diferentes das dos linfcitos
efetores e de memria, e essas diferenas so fundamentais quanto ao modo
pelos quais se desenvolvem as respostas imunes (Figuras 2.23 e 2.24).
A recirculao dos linfcitos dependente de interaes adesivas entre
os linfcitos e as clulas endoteliais dos vasos e entre os linfcitos e os componentes do tecido conjuntivo extravascular.
As clulas T virgens localizam-se e recirculam entre os rgos linfides
perifricos, onde reconhecem e respondem aos antgenos estranhos. Assim, o
movimento das clulas T virgens atravs dos linfonodos e do bao maximiza
as possibilidades do encontro especfico com o antgeno e o incio da resposta
imune adquirida.
As clulas T virgens que entram no linfonodo podem ser ativadas por
antgenos que podem ser transportados para aquele linfonodo (Figura 2.23).
Algumas horas aps a exposio a um antgeno, em um stio perifrico, o fluxo
sangneo atravs de um linfonodo aumenta em mais de 20 vezes, permitindo
que um maior nmero de linfcitos virgens tenha acesso ao stio, onde o antgeno
est concentrado. Simultaneamente, o efluxo de clulas a partir do linfonodo
poder decrescer. Essas alteraes, provavelmente, so devidas a uma reao
inflamatria de adjuvantes associados ao antgeno ou devidas s citocinas inflamatrias produzidas como resultado da infeco ou entrada do antgeno. As
clulas T virgens que entram em um linfonodo atravs das vnulas endoteliais
altas (VEA) inserem-se entre as clulas acessrias residentes, incluindo as clulas
dendrticas do para-crtex. As molculas de adeso, tais como o antgeno-1 associado funo integrina do leuccito (LFA-1) sobre as clulas T e seu ligante a
molcula de adeso intercelular (ICAM-1) sobre as clulas acessrias, medeiam
essas interaes intercelulares. Se uma clula virgem no encontrar antgenos,
ela se separa da clula acessria, sai atravs de um vaso linftico aferente, entra
novamente na circulao e se localiza em outro linfonodo. Um ciclo de
recirculao pode levar cerca de uma hora, sendo que o fluxo total de linfcitos
atravs de um linfonodo muito elevado (cerca de 25 x 109 clulas por dia), ou
seja, cada linfcito passa atravs de um ndulo uma vez por dia, em mdia. Se
uma clula T virgem reconhecer um antgeno, transforma-se em clula T efetora
ou em clula T de memria e entra em um padro distinto de recirculao.

52

HFLING & GONALVES

Linfide T virgem

Antgenos nos
tecidos
Vaso linftico
aferente

Linfcito B
virgem

Artria
Vaso linftico
eferente

Linfonodo
Folculo linfide

Ativao de linfcitos do
linfonodo

Linfcitos efetores
e de memria

Anticorpos
secretados
Clulas T
efetoras
Migrao para o stio
dos antgenos nos
Circulao tecidos
Eliminao dos
antgenos na circulao e
nos tecidos

Eliminao dos
antgenos nos tecidos

Circulao

FIGURA 2.24 Seqncia de


eventos nas respostas imunes in
vivo. Ilustrao da resposta de
linfcitos antgeno-espcficos a
um linfonodo. So mostrados os
linfcitos efetores e de memria,
estimulados pelo antgeno saindo do linfonodo linftico eferente;
tambm saem atravs das veias.
Os linfcitos recirculantes mostrados so clulas T ativadas. Os
padres de recirculao das clulas B no esto bem definidos.
Adaptada de Abbas.

As clulas T efetoras e de memria saem dos linfonodos e localizam-se,


preferencialmente, nos tecidos perifricos inflamados, onde so necessrias
para eliminar antgenos na fase efetora das respostas imunes adquiridas.
As clulas T ativadas pelo antgeno so retidas nos linfonodos, em razo
do aumento de expresso das molculas de adeso, incluindo as integrinas
LFA-1 e do antgeno-4 da ativao tardia (VLA-4). Outras molculas de adeso so super-reguladas durante a diferenciao das clulas T virgens para
efetoras ou de memria, entre elas, o CD44, um receptor para o cido hialurnico, e as formas funcionais de ligantes para as selectinas E e P, que so expressas nas clulas endoteliais ativadas pelas citocinas. As clulas T, depois
de reconhecerem o antgeno no linfonodo, comeam a se proliferar e se diferenciar em clulas efetoras e de memria. medida que as clulas T se diferenciam, elas mantm altos nveis de molculas de adeso, porm a afinidade
das integrinas com seus ligantes declina em 24 a 48 horas aps o estmulo
antignico. Conseqentemente, as clulas T efetoras e de memria diferenciadas tornam-se menos aderentes s clulas acessrias do linfonodo e s molculas da matriz do que as clulas T recentemente ativadas. Cerca de dois dias

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

53

aps a exposio ao antgeno, h um rpido efluxo das clulas ativadas para


fora do linfonodo. As clulas T saem atravs dos linfticos eferentes e finalmente retornam para o sangue, via ducto torcico.
A maioria das clulas efetoras e de memria no mais se localizam nos
linfonodos, pois produzem baixos nveis de L-selectina em comparao com
as clulas virgens. Em contrapartida, essas clulas localizam-se preferencialmente nos stios de inflamao, que, muitas vezes, so os prprios stios de
entrada e de permanncia do antgeno. As citocinas produzidas no local da
inflamao facilitam a expresso das clulas endoteliais dos ligantes para as
integrinas e de selectinas, assim essas molculas de adeso medeiam a ligao das clulas T efetoras e de memria s paredes dos vasos nos stios inflamatrios, e as clulas T, subseqentemente, migram para dentro dos tecidos.
Quando as clulas T efetoras e de memria encontram seu antgeno especfico, em um tecido perifrico, so estimuladas, e as afinidades das suas
integrinas para os ligantes celulares acessrios e para as protenas da matriz
extracelular so aumentadas. Como conseqncia, os linfcitos T efetores estimulados pelos antgenos so preferencialmente retidos nos stios inflamatrios, onde os antgenos persistem, e, assim, medeiam a fase efetora da resposta imune adquirida.
Ao contrrio das clulas T efetoras e de memria, que recirculam
ativamente, os linfcitos B virgens e os ativados residem durante longos perodos dentro dos rgos linfides perifricos, tais como o bao, os linfonodos,
os tecidos linfides das mucosas e a medula ssea. Como essas clulas produzem anticorpos que atuam a distncia, elas no precisam se alojar nos stios
da inflamao para mediarem a defesa do hospedeiro.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5 ed. So Paulo: Manole; 1999.
Tortora GJ. Microbiologia. 8. ed. Porto Alegre: Artmed; 2005. 920p.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Descreva como ocorre a diferenciao das clulas-tronco, nos rgos linfides primrios, em linfcitos T e B.
2. O que so plasmcitos?
3. Descreva o papel das clulas acessrias e efetoras na resposta imune.
4. Diferencie rgos linfides primrios e secundrios.
5. Defina MALT. Qual a sua funo?
6. Como ocorre a recirculao dos linfcitos?

Tecido Linfide Oral


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Maria Isabela Guimares Campos

Ndulos linfticos extra-orais 55


Tecidos linfides intra-orais 56
Tecido linfide gengival 59
Tecido linfide das glndulas
salivares 60

Agregados linfides dispersos na


submucosa 60
Bibliografia selecionada 60
Site relacionado 61
Questes para recapitulao 61

Os tecidos e rgos linfides so classificados em rgos linfides primrios (ou centrais) e secundrios (ou perifricos). Os rgos linfides primrios compreendem o timo e a medula ssea (descritos no Captulo 2), enquanto que os rgos linfides secundrios so constitudos pelo bao, pelos
linfonodos e pelos tecidos linfides associados s mucosas (MALT), que incluem o tecido linfide bucal, representado principalmente pelas tonsilas.
Na verdade, a cavidade oral est associada a ndulos linfides extraorais e a agregados linfides intra-orais. Os ndulos extra-orais esto envolvidos com a drenagem da mucosa oral, da gengiva e do dente, enquanto que
a funo dos tecidos linfides orais ainda no est completamente estabelecida.
NDULOS LINFTICOS EXTRA-ORAIS

Uma fina rede de capilares linfticos inicia-se superficialmente na mucosa


da lngua, no assoalho da boca, no palato, na mucosa jugal, nos lbios, na
gengiva e na polpa do dente. Esses capilares se fundem formando vasos linfticos maiores que, por sua vez, se unem a outros vasos originados do msculo
da lngua e de outras estruturas e, a depender da localizao anatmica, iro
desembocar no ndulo linftico submandibular, submental, cervical profundo superior ou retrofaringiano.
O antgeno microbiano que penetra pelo epitlio intacto pode ser transportado pelos vasos linfticos para o ndulo linftico correspondente, onde
ir induzir uma resposta imune apropriada.

56

HFLING & GONALVES

TECIDOS LINFIDES INTRA-ORAIS

A cavidade oral, diferentemente dos brnquios e do intestino, no possui


um tecido linfide bem-definido. Existem agregados de tecido linfide que
desempenham algum papel na defesa imunolgica dos tecidos orais.
As tonsilas so rgos constitudos por aglomerados de tecido linfide,
revestidos apenas de epitlio, localizados abaixo e em contato com o epitlio
das pores iniciais do tubo digestivo.
De uma forma geral, as tonsilas contm uma quantidade aprecivel de
tecido linfide, freqentemente com muitos folculos secundrios e zonas
intervenientes de clulas T com vnulas de endotlio alto. O epitlio do tipo
estratificado no-queratinizado plano, que emite centenas de invaginaes
para o interior e forma as chamadas cristas. Essas cristas aumentam a rea de
contato com a mucosa, sendo um local rico em bactrias e detritos. Os folculos
das tonsilas so tpicos, semelhantes aos dos linfonodos, com seu centro
germinativo e zona perifrica com linfcitos B maduros. A Figura 3.1 apresenta um corte histolgico de tonsila palatina de rato.
A funo mais caracterstica das tonsilas a produo de plasmcitos
que secretam IgA-secretria para a mucosa, protegendo a mucosa da agresso de micrbios que fazem parte da microbiota normal ou micrbios patognicos que possam vir junto com os alimentos. Se todas as tonsilas forem
retiradas do indivduo, a microbiota normal pode sofrer um desequilbrio biolgico e comear a proliferar excessivamente, dando chance s bactrias oportunistas. Se o indivduo for um portador so de pneumococo (patognico),
poder (devido ao desequilbrio) manifestar pneumonia aguda. Os alimentos
que ingerimos contm diversos tipos de bactrias, que devem ser atacadas
pelas IgA-secretrias. Esse isotipo, depois de produzido pela clula, atravessa a membrana do epitlio por meio da ligao com um receptor de superfcie. Ao se ligar a esse receptor, o complexo fagocitado pela clula, atravessando o citosol para ser liberado na luz do rgo.

NL

NL

NL

NL

FIGURA 3.1 Tonsila palatina.


Esta tonsila apresenta alguns ndulos linfticos (NL) situados prximos ao epitlio estratificado plano (E). As reas mais claras nos
ndulos linfticos so os centros
germinativos. Em (C), cripta em
corte transversal. Hematoxilinaeosina (HE). Aumento 5x.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

57

A amigdalite ou tonsilite a inflamao das tonsilas, que resulta em uma


hipertrofia do rgo. As tonsilas so atacadas por agentes virticos ou bacterianos, que desencadeiam respostas inflamatrias, com estmulo para hiperproduo de linfcitos. Os folculos aumentam de tamanho, a tonsila fica vermelha
e muito dolorida. Os linfcitos B esto muito ativados e se diferenciam em
plasmcito para produzir anticorpos que atacam os agressores. O pus que se
forma (mais freqente nas cristas) resulta da morte de leuccitos destrudos no
ataque e de muco (Figura 3.2).

FIGURA 3.2 Quadro de amigdalite ou tonsilite. As


tonsilas palatinas se apresentam hipertrofiadas, inflamadas e com pus. Fonte: http://faculty.ccri.edu/
kamontgomery/anatomy%20lymphatic.htm

De acordo com sua localizao na boca e na faringe, distinguem-se as


tonsilas palatinas, a tonsila faringiana e as tonsilas linguais, que constituem o
anel de Waldeyer.
As tonsilas palatinas so em nmero de duas e esto localizadas na parte
oral da faringe, prximas ao arco palatofarngeo (Figura 3.3). Nelas, o tecido
linfide forma uma faixa sob o epitlio estratificado plano, com ndulos linfticos, em geral com centros germinativos. Abaixo do epitlio, so encontrados
linfcitos e clulas reticulares. Cada tonsila palatina tem de 10 a 20 invaginaes
epiteliais que penetram profundamente no parnquima, formando as criptas.
As criptas contm clulas epiteliais descamadas, linfcitos vivos e mortos e
bactrias, podendo aparecer como pontos purulentos nas amigdalites. No existem vasos aferentes, apenas eferentes. O epitlio da cripta bastante permevel a partculas estranhas, permitindo a penetrao de antgenos. Os anticorpos
produzidos atravessam o epitlio, desempenhando funo protetora na entrada
dos tratos digestivo e respiratrio. A poro mais profunda da tonsila parcialmente envolvida por uma pseudocpsula de tecido conjuntivo fibroso, que a
separa dos tecidos adjacentes. As Figuras 3.4, 3.5 e 3.6 apresentam cortes de
tonsila palatina, evidenciando suas principais caractersticas.
A tonsila faringiana nica e situa-se na poro spero-posterior da
faringe, sendo recoberta pelo epitlio tpico das vias respiratrias (epitlio
pseudo-estratificado cilndrico ciliado). Essa tonsila formada por pregas da
mucosa, contm tecido linfide difuso e ndulos linfticos e no possui criptas. Apesar de no estar na cavidade oral, ela constitui o anel de Waldeyer,
separando a boca e o nariz da faringe.
As tonsilas linguais (Figura 3.7) so de pequeno dimetro, porm mais
numerosas que as outras tonsilas. Situam-se na base da lngua, sendo

58

HFLING & GONALVES

Tonsila palatina
Tonsila
faringiana
Tonsila lingual
Cavidade
nasal

Lngua
Tonsila
palatina
Tonsila lingual

FIGURA 3.3 Localizao das tonsilas


palatinas, linguais e
faringiana na cavidade oral e faringe.

C
NL

FIGURA 3.4 Ndulo linftico (NL) adjacente cripta em corte transversal (C).
HE (hematoxilina-eosina). Aumento 10x.

FIGURA 3.5 Epitlio da tonsila palatina


invadido por clulas inflamatrias (setas). Quadro que representa a resposta
imune infeco microbiana. HE
(hematoxilina-eosina). Aumento 10x.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

59

Pcap

TL
C

FIGURA 3.6 Pseudocpsula (Pcap) de


tecido conjuntivo fibroso envolvendo tecido linfide (TL) da tonsila palatina. HE
(hematoxilina-eosina). Aumento 10x.

E
NL

FIGURA 3.7 Tonsila lingual.


Ndulos linfticos (NL) situados prximos ao epitlio
estratificado plano (E). As reas mais claras nos ndulos linfticos so os centros germinativos. Em (C), cripta em corte transversal. HE (hematoxilina-eosina). Aumento 5x.

recobertas por epitlio estratificado plano. Em cada tonsila, o epitlio forma


uma invaginao que se aprofunda muito, originando uma cripta. Ductos de
glndulas mucosas se abrem nessas criptas; a secreo dessas glndulas funciona como um agente mecnico de limpeza, fazendo com que essas tonsilas
fiquem livres de debris e infeces. Assim como nas tonsilas palatinas, existem ndulos linfides, alguns com centros germinativos, e h presena de
clulas linfides difusas perifoliculares. O aspecto funcional das tonsilas linguais ainda no foi completamente estabelecido, entretanto elas parecem ser
estrutura e funcionalmente similares s tonsilas palatinas.
TECIDO LINFIDE GENGIVAL

O tecido gengival povoado por um infiltrado leucocitrio devido ao


acmulo de placa bacteriana. Inicialmente, com a presena de pouca placa

60

HFLING & GONALVES

bacteriana, existe uma predominncia de linfcitos. Entretanto, com o desenvolvimento da gengivite, h um drstico aumento de plasmcitos. Os
plasmcitos, primeiramente, so encontrados adjacentes ao epitlio juncional
e prximos a vasos sangneos; posteriormente, essas clulas comeam a invadir tambm o tecido conjuntivo da gengiva. A principal funo desse tecido a
proteo contra o acmulo de placa bacteriana dental, e, por ser uma resposta
imune secundria, a maioria dos plasmcitos produz IgG. Existem algumas
evidncias de que essas clulas tambm produzem anticorpos especficos contra antgenos da placa. No tecido gengival, tambm so encontrados macrfagos
que parecem estar envolvidos no processamento de bactrias que penetram
pelo epitlio juncional e na estimulao da produo de anticorpos contras esses antgenos. As reaes imunes do tecido linfide gengival tm o objetivo de
evitar que as bactrias da placa dental se espalhem para outras partes do corpo,
entretanto a liberao de endotoxinas das bactrias lisadas, das enzimas
lisossmicas dos macrfagos e a ativao do complemento podem iniciar uma
resposta inflamatria grave, que ir culminar no efeito destruidor dos tecidos.
Dessa forma, h a instalao da doena periodontal.
TECIDO LINFIDE DAS GLNDULAS SALIVARES

Linfcitos e clulas plasmticas so encontrados dispersos sob a mucosa


oral, tanto nas glndulas salivares maiores (partida, submandibular e sublingual) como nas glndulas salivares menores. As clulas linfides se apresentam em pequenos grupos adjacentes aos ductos ou dispersos entre os cinos.
A maioria dos plasmcitos secreta IgA, e apenas alguns secretam IgM ou
IgG. A maior parte da IgA da saliva parece ser sintetizada localmente pelos
plasmcitos associados s glndulas.
A principal funo desse tecido linfide proteger as glndulas de infeco. Entretanto, a IgA secretada na saliva protege a mucosa oral e a superfcie dos dentes da colonizao bacteriana descontrolada.
AGREGADOS LINFIDES DISPERSOS NA SUBMUCOSA

Agregados de tecido linfide foram observados em vrios stios da cavidade oral, como o palato mole, o assoalho da boca, a poro ventral da lngua
e, ocasionalmente, a mucosa jugal e os lbios. Essas estruturas apresentamse como pequenas massas de tecido linfide com uma cripta central, revestidas
por epitlio escamoso estratificado. Quando a primeira linha de defesa na
superfcie da mucosa oral no suficiente, esse tecido estimulado e responde com proliferao.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Junqueira LC, Carneiro J. Histologia bsica. 9. ed. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan; 1999. p. 221-243.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

61

Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.


Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
SITE RELACIONADO

http://faculty.ccri.edu/kamontgomery/anatomy%20lymphatic.htm
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Qual a funo das tonsilas?


2. De que constitudo o anel de Waldeyer?
3. Quais so as funes do tecido linfide das glndulas salivares?

Defesa Inata
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Maria Isabela Guimares Campos

Propriedades gerais das imunidades inata e


adquirida 63
Mecanismos efetores da imunidade inata 64
Componentes de defesa externos 65
Componentes de defesa internos 65
Outras protenas circulantes da imunidade
inata 66
Citocinas 67

Componentes celulares 68
Inflamao 72
Mecanismos efetores da imunidade
adquirida 72
Relao da imunidade inata com as
respostas imunes adquiridas 73
Bibliografia selecionada 74
Questes para recapitulao 74

PROPRIEDADES GERAIS DAS IMUNIDADES INATA E ADQUIRIDA

O homem est rodeado de uma grande quantidade de agentes infecciosos: vrus, bactrias, fungos, protozorios e parasitos. Como esses organismos
apresentam-se de formas bastante diferentes, h a necessidade de uma ampla variedade de respostas imunes para controlar cada tipo de infeco. De
uma forma geral, os diferentes tipos de resposta imune podem ser classificados em duas categorias bsicas: as respostas inatas (ou no-adaptativas) e as
respostas especficas (ou adaptativas).
A imunidade inata a primeira linha de defesa contra as infeces. Ela
se caracteriza por uma resposta rpida e efetiva contra os patgenos invasores e reage essencialmente do mesmo modo s infeces repetidas. Os mecanismos da imunidade inata so estimulados por estruturas comuns a grupos
de microrganismos. Em contrapartida, a resposta adquirida desenvolve-se mais
tarde e aumenta em magnitude a capacidade defensiva em cada exposio
sucessiva a um microrganismo, fenmeno denominado memria imunolgica.
Esse tipo de resposta altamente especfico para macromolculas, e as substncias que o induzem so chamadas antgenos, que podem ser microbianos
ou no-microbianos. Os principais aspectos das imunidades inata e especfica so apresentados na tabela abaixo:

64

HFLING & GONALVES

TABELA 4.1 Aspectos das imunidades inata e especfica


Caracterstica

Imunidade inata

Imunidade especfica

Especificidade

Para antgenos microbianos ou no

Diversidade
Tempo de ao

Para estruturas compartilhadas por


grupos de microrganismos
Limitada
Resposta mxima imediata

Memria
No-reao ao prprio

Nenhuma
Sim

Muito grande
Existe um perodo entre a exposio
e a resposta mxima
Sim
Sim

A resposta inata, assim como a adquirida, pode ser dividida em fases de


reconhecimento, de ativao e efetora. De fato, as respostas imunes inata e
adquirida trabalham de forma integrada para estabelecer a defesa do hospedeiro. a resposta imune inata que estimula e influencia a natureza das respostas adquiridas. Por sua vez, a resposta imune adquirida utiliza e intensifica muitos dos mecanismos efetores da resposta inata para a eliminao dos
patgenos. Mais detalhes sobre a interao entre os dois tipos de resposta
imune sero abordados ao final do captulo.
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE INATA

Nesse tipo de resposta imune, existe a participao de fatores de defesa


externos, que envolvem as barreiras fsicas e qumicas, e os fatores de defesa
internos, que so constitudos por componentes proticos (complemento,
citocinas e outras protenas) e por componentes celulares. As barreiras fsicoqumicas esto em funcionamento constante, mesmo antes da instalao da
infeco. Os outros componentes da resposta inata normalmente esto inativos,
mas respondem rapidamente presena dos patgenos. A Tabela 4.2 resume
os componentes da resposta inata e suas principais funes.
TABELA 4.2 Componentes da resposta inata e suas principais funes
Componentes

Principais funes

Barreiras fsico-qumicas

Impedem a entrada de microrganismos e matam alguns micrbios que conseguem penetr-las

Componentes Proticos
Complemento
Citocinas
TNF, IL-1, IL-2, IL-10, IL-15, TGF-,
IFN-, , e quimiocinas
Outras Protenas
Lectina ligadora de manose (colectina)
Protena C-reativa (pentraxina)
Fatores de coagulao
Componentes Celulares
Neutrfilos
Macrfagos
Clulas exterminadoras naturais (EN)

Morte e opsonizao de micrbios


Estimulao e controle da inflamao, resistncia infeco viral,
ativao de macrfagos, proliferao de clulas exterminadoras naturais
Opsonizao de micrbios e ativao do complemento
Opsonizao de micrbios e ativao do complemento
Bloqueio dos tecidos infectados
Fagocitose inicial e morte dos microrganismos
Fagocitose eficiente e morte dos microrganismos, secreo de
citocinas que estimulam a inflamao
Lise das clulas infectadas e ativao de macrfagos

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

65

COMPONENTES DE DEFESA EXTERNOS

A pele e as mucosas intactas funcionam como barreira mecnica que


poucos microrganismos conseguem ultrapassar. Muitas vezes, apenas a descamao epitelial suficiente para matar certos patgenos, no entanto o cido ltico e outros cidos graxos no-saturados, produzidos pelas glndulas
sebceas, possuem uma ao antibacteriana. Especialmente no couro cabeludo, h a produo de cidos graxos saturados que desempenham importante atividade contra infeces fngicas. Normalmente, os fungos tendem a se
proliferar em regies do corpo que no possuem glndulas sebceas, como,
por exemplo, entre os dedos.
As vias respiratrias altas possuem clios que tm a funo de filtrar partculas maiores. Microrganismos menores que penetram mais profundamente no sistema respiratrio deparam-se com uma secreo mucosa que reveste
as vias respiratrias e apreendem os patgenos. Normalmente, os elementos
invasores so eliminados via tosse ou espirro; entretanto, microrganismos de
dimetro muito pequeno podem ainda alcanar os alvolos pulmonares. Se
os macrfagos alveolares no atuam sobre eles, a infeco se instala.
Os patgenos encontrados nos alimentos ou na gua primeiramente se
deparam com a flora da boca e da garganta, que desempenha um papel de
defesa no organismo. Os microrganismos que alcanam o estmago enfrentam uma forte acidez gstrica (pH 1,0) devido secreo de cido clordrico.
Apenas microrganismos que vivem em meio cido ou que se situam profundamente nas partculas alimentares resistem a esse pH. Se alcanarem o intestino, alm dos movimentos peristlticos, os patgenos encontraro um pH
alcalino decorrente da presena de secrees do pncreas e do fgado. H
ainda um aumento da flora normal do intestino, que desempenha importante
papel agressor contra os patgenos. A utilizao de antibiticos que suprimem
essa flora normal favorece o estabelecimento de infeces por leveduras.
Nas vias urinrias, a presena de lisozima, o meio um pouco cido e o
prprio fluxo urinrio ajudam a combater as infeces. As partes externas do
aparelho reprodutor feminino tambm apresentam um pH baixo devido ao
cido ltico presente nas secrees.
O olho humano protegido principalmente pelas lgrimas que exercem
tanto um efeito mecnico, arrastando as partculas, como um efeito antibacteriano pela presena da enzima lisozima. Essa uma enzima bactericida que
age na parede celular de bactrias gram-positivas e de algumas gram-negativas. A Figura 4.1 ilustra as principais barreiras fsico-qumicas do organismo.
COMPONENTES DE DEFESA INTERNOS

Se os microrganismos entrarem na circulao, sero combatidos pelas


protenas do plasma. As principais protenas circulantes da imunidade inata
so as protenas do sistema do complemento, colectinas, pentraxinas e as protenas do sistema de coagulao.
O sistema do complemento consiste em vrias protenas plasmticas cuja
principal funo a estimulao e o controle da inflamao, recrutando
leuccitos para o stio de infeco e ativando esses leuccitos para a elimina-

66

HFLING & GONALVES

Lisozima nas lgrimas e


em outras secrees
Comensais

Remoo de partculas pela


rpida passagem de ar
atravs dos ossos turbinados

Brnquios
Muco, clios
cidos

Pele
Barreira fsica
cidos graxos
Comensais

Rpida alterao do pH
Comensais
Fluxo do trato urinrio
PH baixo e comensais
da vagina

FIGURA 4.1 Barreiras fsico-qumicas do organismo.

o dos agentes infecciosos. O sistema do complemento pode ser ativado por


duas vias principais: a via alternativa, que desencadeada pelo reconhecimento de certas estruturas da superfcie microbiana, sendo, portanto, um mecanismo da imunidade inata, e a via clssica, que ocorre quando o sistema do complemento ativado por anticorpos ligados superfcie do patgeno, fazendo
parte da resposta adaptativa ou especfica. Independentemente da via, a ativao
do complemento uma reao em cascata, que resulta no aparecimento de
peptdeos que iro exercer diversas funes. Os produtos do complemento podem opsonizar microrganismos para promover a fagocitose, atrair fagcitos para
o local da inflamao (quimiotaxia), aumentar o fluxo sangneo e a permeabilidade capilar, lisar diretamente bactrias ou vrus ou, ainda, estimular a liberao de outros mediadores inflamatrios pelos mastcitos. A Figura 4.2 ilustra
as principais funes do sistema do complemento na resposta inata. Mais detalhes sobre o sistema do complemento sero abordados no Captulo 9.
OUTRAS PROTENAS CIRCULANTES DA IMUNIDADE INATA

A lectina ligadora de manose pertence famlia da colectina e funciona


como uma opsonina, pois liga os carboidratos encontrados na superfcie
microbiana manose. Essa, por sua vez, se ligar ao receptor de manose dos
macrfagos. Alm disso, a lectina ligadora de manose pode interagir com
duas outras protenas do complemento, ativando a via clssica.
A protena C reativa pertence famlia pentraxina das protenas plasmticas
e tem capacidade de se ligar s cpsulas das bactrias pneumoccicas. Ela
funciona como uma opsonina, facilitando a fagocitose, ou pode tambm contribuir para a ativao do complemento pela via clssica.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

67

Complemento

Lise de bactrias

Opsonizao de bactrias
Quimiotaxia de fagcitos

FIGURA 4.2 Funes do sistema do complemento. Adaptada de Abbas.

Os fatores de coagulao so as protenas do plasma, cuja funo principal


evitar a hemorragia. No entanto, a coagulao tambm pode servir para bloquear as infeces bacterianas, evitando a disseminao dos microrganismos.
CITOCINAS

As citocinas constituem um grupo muito extenso de protenas produzidas pelas clulas das imunidades inata e adquirida em resposta aos micrbios
e a outros antgenos e tm a funo de regular as reaes imunes e inflamatrias. Elas transmitem informaes entre as clulas inflamatrias e entre as
clulas inflamatrias e as clulas teciduais responsivas, como as endoteliais
vasculares. Os principais grupos de citocinas so:
interferons (IFN) so produzidos na fase inicial da infeco e constituem a primeira linha de resistncia a muitas viroses;
interleucinas (IL) formam um grande grupo (IL-1 a IL-17) com uma
variedade de funes;
fatores estimuladores de colnias (CSF) esto envolvidos diretamente
na diviso e na diferenciao das clulas-tronco na medula ssea e
dos precursores dos leuccitos sangneos;
outras citocinas como os fatores de necrose tumoral (TNF- e TNF-)
e o fator de transformao de crescimento (TGF-).
De acordo com a atividade fisiolgica, as citocinas podem ser classificadas em:
 Mediadoras e reguladoras da resposta inata: so principalmente pro-

duzidas por macrfagos, neutrfilos, clulas EN, algumas clulas


epiteliais e endoteliais. Essas citocinas estimulam o incio das reaes
inflamatrias e tambm controlam essas respostas.
 Mediadoras e reguladoras da resposta adquirida: so produzidas principalmente pelos linfcitos T em resposta ao reconhecimento especfico de antgenos estranhos.

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HFLING & GONALVES


 Estimuladoras da hematopoiese: so produzidas pelas clulas estromais

da medula ssea, por leuccitos e por outras clulas. Estimulam o crescimento e a diferenciao dos leuccitos imaturos.
Na imunidade inata, as citocinas recrutam e ativam os leuccitos e produzem alteraes sistmicas, como o aumento da sntese de clulas efetoras e de
protenas que potencializam as respostas antimicrobianas. So consideradas
citocinas da resposta imune inata: o INF- e o INF-, que controlam as infeces virais; a IL-1, o TNF e as quimiocinas, que medeiam a inflamao local; a
IL-15 e a IL-12, que estimulam a proliferao e atividade das clulas EN; o
TGF- e a IL-10, cuja funo limitar a inflamao local, e a IL-6, que aumenta
a produo de neutrfilos na medula ssea e a sntese de outras protenas envolvidas na defesa do hospedeiro. A Tabela 4.3 apresenta as citocinas envolvidas na imunidade inata, suas clulas alvo e seus efeitos biolgicos.
COMPONENTES CELULARES

As principais clulas efetoras da imunidade inata so os fagcitos


(neutrfilos e macrfagos) e as clulas exterminadoras naturais (EN). Essas
clulas atacam os microrganismos que ultrapassam as barreiras fsico-qumicas e penetram os tecidos ou a circulao sangnea.
TABELA 4.3 Citocinas envolvidas na imunidade inata, suas clulas-alvo e seus efeitos biolgicos
Citocina

Principais fontes celulares

Fator de necrose tumoral

Macrfagos, clulas T

Interleucina-1 (IL-1)

Macrfagos, clulas endoteliais,


algumas clulas epiteliais

Quimiocinas

Macrfagos, clulas endoteliais,


clulas T, fibroblastos, plaquetas
Macrfagos e clulas dentrticas

Interleucina-12 (IL-12)
IFNs tipo I (IFN- e INF-)
Interleucina-10 (IL-10)

Interleucina-6 (IL-6)

IFN-: macrfagos
INF-: fibroblastos
Macrfagos e clulas T

Interleucina-15 (IL-15)

Macrfagos, clulas endoteliais e


clulas T
Principalmente macrfagos

Interleucina-18 (IL-18)

Macrfagos

Principais alvos celulares e


efeitos biolgicos

Clulas endoteliais: ativao da inflamao e coagulao


Neutrfilos: ativao
Hipotlamo: febre
Fgado: sntese de protenas de fase aguda
Msculo, gordura: catabolismo
Muitos tipos de clulas: apoptose
Clulas endoteliais: ativao da inflamao e coagulao
Hipotlamo: febre
Fgado: sntese de protenas de fase aguda
Leuccitos: quimiotaxia e ativao
Clulas EN e clulasT: sntese de IFN- e
aumento da atividade citoltica
Todas as clulas: estado antiviral e aumento de expresso do MHC de classe II
Macrfagos: inibio da produo de IL12, expresso de co-estimuladores e de
molculas do MHC de classe II
Fgado: sntese de protenas de fase aguda
Clulas B: proliferao de clulas produtoras de anticorpos
Clulas EN: proliferao
Clulas EN e clulas T: sntese de IFN-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

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As clulas do sistema imune inato esto imediatamente disponveis para o


combate contra uma ampla variedade de patgenos, sem exigir exposio prvia
aos mesmos e atuando da mesma forma em todos os indivduos normais. Alm
disso, essas clulas desempenham um papel importante na iniciao e no posterior direcionamento das respostas imunes adaptativas. Como as respostas adaptativas demoram um certo perodo de tempo (dias) para exercer seus efeitos, a
resposta inata responsvel pelo controle das infeces durante esse perodo.
Os fagcitos possuem como funo principal ingesto e morte dos microrganismos, sendo que os neutrfilos so predominantes no incio da resposta inata, e os macrfagos aparecem posteriormente.
O neutrfilo uma clula do grupo dos leuccitos polimorfonucleares,
caracterizada por possuir ncleo segmentado em trs a cinco lbulos conectados.
Seu citoplasma apresenta grnulos de dois tipos: grnulos especficos, contendo enzimas como a lisozima, a colagenase e a elastase, e grnulos azurfilos,
que so lisossomas. Essas clulas medeiam as fases mais iniciais das respostas
inflamatrias e possuem vida curta, sofrendo morte celular programada e posteriormente sendo fagocitadas por macrfagos do fgado ou bao.
Os macrfagos originam-se de precursores circulantes, chamados moncitos. Os moncitos sanguneos se desenvolvem na medula ssea e podem
permanecer na circulao por longos perodos. Quando penetram nos tecidos,
diferenciam-se em macrfagos teciduais e recebem diferentes denominaes
(Figura 4.3).
Os macrfagos respondem to rapidamente quanto os neutrfilos, porm,
como persistem por muito tempo nos stios de inflamao, so as clulas predominantes nos estgios mais tardios da resposta imune inata.
Todas as clulas fagocticas ligam-se aos agentes agressores por meio de
receptores especializados, logo a superfcie dessas clulas possui receptores
para uma variedade de molculas. Esses receptores estimulam a migrao
das clulas para o stio de infeco, promovem a fagocitose dos microrganismos e ativam uma via intracelular para a morte do microrganismo. Os receptores celulares com maior importncia para a imunidade inata so aqueles
para a poro Fc de IgG, protenas do sistema do complemento, interferons,
TNF e para alguns componentes bacterianos.
Depois de estabelecido o processo infeccioso, a migrao dos leuccitos
para os stios de infeco mediada pelas citocinas, sendo as mais importantes

Medula ssea

Sangue

Tecido
Micrglia (SNC)
Cluas de Kupfer (fgado)
Macrfagos alveolares (pulmo)
Osteoclastos (osso)

Clula-tronco

Moncito

Macrfago

FIGURA 4.3 Origem do macrfago e sua diferenciao nos tecidos. Adaptada de Abbas.

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HFLING & GONALVES

o TNF e as quimiocinas, ambos produzidos por macrfagos, clulas endoteliais


e outros tipos celulares. O prximo passo consiste na ingesto dos microrganismos para vesculas (fagocitose), onde eles sero destrudos (Figura 4.4).
No processo de fagocitose, o fagcito utiliza vrios receptores de superfcie para se ligar a um microrganismo e estende uma projeo citoplasmtica
envolta do mesmo. Essa projeo forma uma vescula que contm a partcula
estranha ingerida, chamada fagossomo. No interior do fagcito, o fagossomo
se funde com lisossomos, formando os fagolisossomos, nos quais as enzimas
proteolticas dos lisossomos iro destruir a partcula fagocitada.
Aps a fagocitose do microrganismo, outro mecanismo microbicida utilizado pelos neutrfilos e macrfagos ativados a converso cataltica do
oxignio molecular em radicais livres, que so agentes oxidantes altamente
reativos e destruidores de micrbios e at de outras clulas. O principal sistema gerador de radicais livres dos fagcitos o sistema oxidase. A oxidase
uma enzima localizada na membrana plasmtica ou na membrana fagolisossmica dos fagcitos ativados, cuja funo originar radicais superxidos a
partir do oxignio molecular. Os macrfagos ainda possuem um segundo sistema gerador de radicais livres, a sintase induzvel de xido ntrico (iNOS). A
iNOS uma enzima produzida pelos macrfagos em resposta aos lipopolissacardeos bacterianos (LPS) em combinao com o IFN-. Essa enzima
catalisa a converso da arginina em citrulina, liberando o gs xido ntrico
que agir em combinao com os superxidos (do sistema oxidase) para matar os micrbios. A liberao de enzimas lisossmicas, de radicais superxidos
e de cido ntrico no meio extracelular pode causar leso tecidual. Um exemplo a formao de abscesso, que uma bolsa de tecido liquefeito com uma
coleo de neutrfilos e de detritos celulares, ou seja, pus.
Os macrfagos ativados ainda possuem outras funes efetoras na defesa contra as infeces, como o recrutamento de leuccitos, devido produo
de quimiocinas e de mediadores lipdicos, e o reparo dos tecidos. No reparo
tecidual, os macrfagos produzem fatores angiognicos, fatores que estimulam a produo de fibroblastos e fatores que regulam a sntese de tecido conjuntivo. Alm disso, os macrfagos ainda participam da remodelagem dos
tecido, secretando proteases que degradam protenas da matriz extracelular
e, ao mesmo tempo, ativando fibroblastos para formar novas matrizes.

Interao receptor e ligante

Fagossomo funde-se

Liberao dos produtos


digeridos com lisossomos

FIGURA 4.4 Fagocitose e destruio intracelular dos microrganismos. Adaptada de Abbas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

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As clulas EN so derivadas de precursores da medula ssea e constituem


uma subpopulao de linfcitos que apresentam numerosos grnulos citoplasmticos. Sua principal funo a defesa contra infeces virais, por meio
de lise de clulas infectadas por vrus ou por alguns outros microrganismos
intracelulares e pela secreo de citocinas, principalmente o IFN-.
Essas clulas possuem receptores de ativao e inibio que regulam
sua atividade. A ativao ocorre pelo reconhecimento de trs tipos de alvos:
clulas revestidas por anticorpos, clulas infectadas por vrus ou algumas bactrias intracelulares e clulas carecendo de molculas do MHC de classe I. Os
receptores de ativao que reconhecem anticorpos no so funcionais na imunidade inata. Os receptores inibitrios so aqueles que reconhecem as molculas do MHC de classe I. Muitos vrus desenvolveram meios para inibir a
expresso de molculas de classe I nas clulas infectadas, e, por isso, as clulas EN so ativadas por clulas infectadas (Figura 4.5). Outras trs citocinas,
a IL-12, a IL-15 e os IFN e , so produzidas por macrfagos e tambm
ativam as clulas EN na imunidade inata.
Depois de ativadas, as funes efetoras das clulas EN so lisar clulas
infectadas por vrus e clulas tumorais e secretar IFN- que estimula os

A
Clula EN

Receptor de ativao

B
Clula EN

Receptor de inibio
MHC I

Clula normal
Clula infectada por vrus
no expressa o MHC I

Clula EN no-ativada

Clula EN ativada

Lise da clula infectada


FIGURA 4.5 Em A, os receptores de ativao reconhecem o ligante, no entanto os receptores inibitrios
reconhecem as molculas de MHC I, e a clula EN no ativada. Em B, a infeco viral inibe a expresso do
MHC I, portanto a clula EN ativada. Adaptada de Abbas.

72

HFLING & GONALVES

macrfagos a destruir os microrganismos fagocitados. As clulas EN possuem grnulos contendo a protena perforina, que cria poros na membrana da
clula-alvo, e as enzimas granzimas, que penetram pelos poros e induzem a
apoptose das clulas-alvo. Destruindo as clulas infectadas por vrus, as clulas EN eliminam os reservatrios de infeco.
INFLAMAO

A reao local da imunidade inata a resposta inflamatria que consiste no


recrutamento e na ativao de leuccitos para o stio de infeco a fim de erradicla. A inflamao em resposta aos micrbios iniciada por citocinas, principalmente o TNF. Os neutrfilos so recrutados no incio da inflamao, seguidos
pelos moncitos e linfcitos. Por isso, a composio dos leuccitos inflamatrios
dentro dos tecidos muda com o decorrer do tempo, passando de rica em neutrfilos
para rica em clulas mononucleares. Esse fato um reflexo tanto do recrutamento dos diferentes leuccitos como da curta faixa de vida dos neutrfilos. Os
macrfagos que so recrutados para os stios de infeco so ativados pelos produtos microbianos e pelos IFN- derivados das clulas EN.
A inflamao produz uma variedade de alteraes sistmicas no hospedeiro que acentuam a capacidade do sistema imune inato de erradicar a infeco. Essas alteraes devem ser mediadas pela ao endcrina das citocinas
e incluem o aumento da produo de leuccitos, febre e alterao dos nveis
de protenas plasmticas, como o complemento, o fibrinognio e a protena C
reativa. Como j foi visto, o complemento pode destruir diretamente os microrganismos, atrair clulas inflamatrias e realizar opsonizao. O fibrinognio se converte em fibrina para limitar as infeces e fornecer matriz,
que auxilia na migrao dos leuccitos para os tecidos. A protena C reativa
uma opsonina. Em casos de infeco severa, a inflamao poder contribuir
para a leso sistmica dos tecidos ou a morte, pois as alteraes sistmicas
induziro choque e coagulao disseminada com insuficincia de mltiplos
rgos.
MECANISMOS EFETORES DA IMUNIDADE ADQUIRIDA

Os mecanismos da imunidade adquirida ou adaptativa so aqueles que


melhoram o reconhecimento do patgeno em vez de sua destruio. As respostas imunes adaptativas so devidas aos linfcitos do sistema imune que
possuem coletivamente a capacidade de reconhecer grande quantidade de
antgenos. O rearranjo gnico somtico e a mutao somtica nos genes para
receptores de antgeno fornecem populao de linfcitos um conjunto de
receptores de antgenos altamente diversificados as imunoglobulinas nos
linfcitos B e os receptores de clulas T nos linfcitos T. Um linfcito individual
expressa os receptores especficos de ligao ao antgeno. Dessa forma, um
patgeno estimula somente um pequeno subgrupo de linfcitos que expressa
receptores para os seguintes antgenos, focalizando a resposta imune
adaptativa naquele patgeno.
Uma importante diferena entre as clulas B e T o tipo de antgeno que
elas reconhecem. Enquanto os receptores de imunoglobulinas das clulas B

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

73

ligam-se a molculas integrais e patgenos intactos, os receptores de clulas


T reconhecem somente antgenos peptdicos curtos que esto ligados a molculas do complexo de histocompatibilidade principal na superfcie celular.
Uma segunda diferena importante que todas as clulas B possuem a mesma funo geral de produzir imunoglobulinas, enquanto que as clulas T podem ter funes distintas. As clulas T CD8 citotxicas matam as clulas
infectadas com vrus, reconhecendo os antgenos peptdicos apresentados pelas
molculas MHC de classe I; as clulas T CD4 ajudam os macrfagos e as
clulas B a se tornarem ativados, pois possuem a funo de reconhecer os
peptdeos apresentados por molculas MHC de classe II.
As clulas T CD4 so subdivididas em clulas TH1 e TH2. A funo das
clulas TH1 auxiliar os macrfagos, enquanto que as TH2 auxiliam as clulas
B. Antes que elas possam realizar suas funes efetoras, todas as clulas T
devem ser ativadas dentro de um tecido linfide secundrio por meio do reconhecimento de seu antgeno especfico ligado a uma clula apresentadora de
antgeno profissional.
As clulas B se diferenciam em plasmcitos que geram anticorpos. A
produo de anticorpos por uma clula B requer a ajuda de uma clula TH2
CD4 que responde ao mesmo antgeno e ativa as clulas B. Os anticorpos
ligam-se aos patgenos extracelulares e suas toxinas e os entregam aos fagcitos e a outras clulas efetoras para destruio. A imunidade por anticorpos
e suas aes so conhecidas como imunidade humoral. Enquanto as clulas
TH2 CD4 atuam dentro dos tecidos linfides secundrios, as clulas T citotxicas CD8 e as clulas TH1 CD4 devem viajar ao local infectado para realizar
suas funes efetoras. A imunidade decorrente das clulas T citotxicas CD8
e/ou das clulas TH1 CD4 reconhecida como imunidade celular.
Quando bem-sucedida, uma resposta imune adaptativa combate a infeco e fornece imunidade protetora e duradoura contra o patgeno que originou a resposta. Falhas no desenvolvimento de uma resposta bem-sucedida
podem se originar de deficincias hereditrias no sistema imune ou na capacidade do patgeno de escapar, evitar ou subverter a resposta imune. Essas
falhas podem levar a infeces crnicas debilitantes ou morte.
RELAO DA IMUNIDADE INATA COM AS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS

A imunidade inata desempenha importante papel na estimulao das


respostas imunes adquiridas. As citocinas, os produtos de degradao do complemento e os co-estimuladores so molculas produzidas durante as reaes
da imunidade inata e funcionam como sinais secundrios para a imunidade
adquirida. As protenas estruturalmente semelhantes B7-1 e B7-2 so os principais co-estimuladores que so expressos pelas clulas apresentadoras de
antgenos (CAA) e funcionam em conjunto com os antgenos para estimular
os linfcitos T especficos. Em resposta aos micrbios, os macrfagos e as
clulas dendrticas produzem tambm citocinas que promovem o crescimento e a diferenciao dos linfcitos T. A IL-12 a principal citocina com essa
funo. A clula B pode ser ativada por uma protena do complemento chamada C3d. Essa ativao resulta em uma resposta de anticorpo contra antgeno.

74

HFLING & GONALVES

Os sinais secundrios gerados durante as respostas imunes inatas no s


acentuam a resposta adquirida, mas tambm exercem influncia na sua natureza. Nas infeces intracelulares, os macrfagos fagocitam ou reconhecem os
micrbios, expressando co-estimuladores e produzindo citocinas que iro estimular a imunidade mediada pela clula T. A clula T, por sua vez, ativar os
macrfagos para matar os micrbios intracelulares. J nas infeces
extracelulares, os micrbios que entram no sangue ativam protenas do complemento, as quais iro ativar a produo de anticorpos pelos linfcitos B.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Como se caracteriza a resposta imune inata?


2. Quais so os componentes de defesa externos e internos?
3. Quais so os processos envolvidos aps o desencadeamento do processo infeccioso?
4. Cite e explique as diferenas entre as clulas B e T.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

75

Resposta Imune Adaptativa


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Rita de Cssia Mardegan

Resposta imune adaptativa 75


Os componentes da imunidade
adaptativa 76
Processo de reconhecimento de
patgenos 79
Funes das imunoglobulinas e as clulas
T efetoras na resposta imune 80
A resposta imune adaptativa origina uma
imunidade protetora 82
Principais aspectos das respostas imunes
adquiridas 83
Resposta adaptativa celular 84
O papel das citocinas na proliferao e
na diferenciao das clulas T 86

As propriedades e as funes das clulas


T efetoras 86
As clulas TH1 coordenam a resposta
do hospedeiro aos patgenos
intravesiculares 93
As clulas TH2 CD4 ativam as clulas B
que reconhecem o mesmo antgeno 93
A resposta imune humoral 95
A ativao das clulas B 98
Funes efetoras dos anticorpos 98
Clulas exterminadoras naturais (EN) 102
Bibliografia selecionada 104
Questes para recapitulao 104

RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

O sistema imune possui a funo primria de eliminar os agentes infecciosos e minimizar os danos que estes podem causar em um organismo. Qualquer resposta imune envolve, primeiramente, o reconhecimento do patgeno
ou outro material estranho e, em segundo lugar, a elaborao de uma resposta dirigida a esse elemento, com a finalidade de elimin-lo do organismo. Os
diferentes tipos de resposta imune enquadram-se em duas categorias: respostas imunes inatas (ou no-adaptativas) e respostas imunes adaptativas.
A imunidade inata proporciona as linhas iniciais de defesa contra os microrganismos. Consiste em mecanismos que existem antes da infeco, que so capazes de rpidas respostas aos microrganismos e que reagem essencialmente do
mesmo modo a infeces repetidas. Os componentes principais da imunidade
inata so: (1) barreiras fsicas e qumicas, tais como os epitlios e as substncias
antimicrobianas produzidas nas superfcies epiteliais; (2) clulas fagocticas
(neutrfilos, macrfagos) e clulas exterminadoras naturais (EN); (3) protenas
do sangue, incluindo os membros do sistema complemento e outros mediadores
da inflamao, e (4) protenas chamadas citocinas, que regulam e coordenam

76

HFLING & GONALVES

muitas das atividades das clulas da imunidade inata. Os mecanismos da imunidade inata so estimulados por estruturas que so comuns a grupos de microrganismos relacionados e podem distinguir diferenas sutis entre as substncias
estranhas. A patogenicidade dos microrganismos , em parte, relacionada a sua
capacidade de resistir aos mecanismos da imunidade natural. Em contraste com
a imunidade inata, os mecanismos de defesa mais altamente evoludos so estimulados pela exposio aos agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada exposio sucessiva a um microrganismo em particular.
Pelo fato de que esta forma de imunidade desenvolve-se como uma resposta
infeco e se adapta a ela, designada imunidade adquirida (ou adaptativa). As
caractersticas que definem a imunidade adaptativa so a grande especificidade
para as distintas macromolculas e a capacidade de lembrar e responder mais
vigorosamente s repetidas exposies ao mesmo microrganismo. Em razo de
sua extraordinria capacidade de distinguir entre diferentes microrganismos e
macromolculas, a imunidade adaptativa tambm designada imunidade especfica. Os mecanismos da imunidade adaptativa so aqueles que melhoram o reconhecimento dos patgenos, em vez de sua destruio. Enquanto a imunidade
inata est voltada para os diferentes tipos de patgenos que uma pessoa pode
encontrar ao longo de sua vida, tendo sempre a disposio alguns tipos de molculas de reconhecimento, cada uma das quais reconhece um grande nmero de
patgenos diferentes, a resposta imune adaptativa altamente especfica para
um determinado patgeno e torna-se mais eficiente aps cada encontro
subseqente com o mesmo agressor. Na verdade, o sistema imune memoriza o
agente infeccioso, evitando, dessa forma, que esse mesmo patgeno venha posteriormente causar uma doena. Na resposta imune adaptativa, milhes de imunoglobulinas e receptores de clulas T diferentes so produzidos pelos linfcitos B
e T do sistema imune humano, e cada um reconhece uma estrutura molecular
diferente. No momento da infeco, somente aquelas clulas B e T que produzem
molculas de reconhecimento, as quais podem se ligar a constituintes daquele
patgeno, so estimuladas a se dividir, proliferar e diferenciar-se em linfcitos
efetores. Dessa forma, as duas caractersticas de uma resposta imune adaptativa
so a memria e a especificidade.
OS COMPONENTES DA IMUNIDADE ADAPTATIVA

Os componentes da imunidade adaptativa so os linfcitos e seus produtos. Os linfcitos so um grupo importante de leuccitos envolvidos nesse tipo
de resposta. So as clulas centrais, uma vez que reconhecem, especificamente,
patgenos individuais, quer eles estejam localizados no interior das clulas do
hospedeiro, quer se localizem nos fluidos teciduais ou no sangue. Existem vrios
tipos diferentes de linfcitos, mas, na realidade, eles podem ser enquadrados
em duas categorias bsicas: linfcitos T e linfcitos B. Os linfcitos B combatem patgenos extracelulares e seus produtos por meio da liberao de
anticorpos, uma molcula que, especificamente, reconhece uma determinada
molcula-alvo, chamada antgeno, e se liga a ela. O antgeno, por sua vez, pode
ser uma molcula na superfcie do patgeno ou uma toxina produzida por este.
J os linfcitos T possuem uma ampla variedade de atividades, alguns esto
envolvidos no controle do desenvolvimento de linfcitos B e na produo de

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

77

anticorpos, outros interagem com as clulas fagocticas, auxiliando-nas na destruio dos patgenos capturados, e um terceiro grupo de linfcitos reconhece
e destri clulas infectadas por vrus ou clulas tumorais.
Como uma populao, porm, os linfcitos do sistema imune humano produzem milhes de imunoglobulinas e receptores de clulas T diferentes. Essa
hierarquia, por meio da qual os linfcitos individuais produzem um s tipo de
molcula de reconhecimento e a diversidade que expressa no nvel das populaes de linfcitos, permite que a resposta dos linfcitos seja adaptada aos
patgenos particulares. Durante a infeco, somente uma proporo muito pequena de linfcitos que possuem receptores para reconhecimento de um
patgeno em particular ser ativada para se dividir e se diferenciar em clulas
efetoras. Conseqentemente, cada linfcito estimulado pelo patgeno origina
uma populao clonal de clulas, as quais expressam imunoglobulinas ou receptores de clulas T idnticos. O processo por meio do qual os patgenos
selecionam clones particulares de linfcitos para expanso denominado seleo
clonal (Figura 5.1). O uso de uma frao diminuta do repertrio total de linfcitos
para responder a cada patgeno assegura que a resposta adaptativa seja altamente especfica para a infeco que est ocorrendo naquele momento.
Durante a maturao dos linfcitos na medula ssea e no timo, a seleo
clonal tambm usada para impedir o surgimento de clulas que poderiam
atacar as prprias clulas e os tecidos do corpo. Clones de linfcitos com reDurante o desenvolvimento, as clulas
progenitoras originam grande nmero de linfcitos,
cada qual com uma especificidade diferente

FIGURA 5.1 Seleo clonal de linfcitos por um


patgeno. Durante o desenvolvimento, cada clula B
ou T programada para produzir uma nica espcie
de receptor de antgeno de superfcie celular. A populao de linfcitos circulantes abrange muitos milhes
de espcies de receptores, o que permite que todos
os patgenos possveis sejam reconhecidos. Nos diagramas, clones individuais de linfcitos so representados por cores diferentes. No momento da infeco
por um patgeno em particular, os pequenos
subgrupos de clulas B e T com receptores que se
ligam ao antgeno do patgeno so estimulados a se
dividir e a se diferenciar, produzindo, assim, um clone
de clulas efetoras de cada linfcito que se liga ao
antgeno. No segundo quadro, o linfcito selecionado
pelo patgeno o de cor amarela. Aps a ativao e
a diviso celular, ele origina o clone de clulas mostrado no terceiro quadro. Adaptada de Parham.

Conjunto de linfcitos pequenos circulantes

Patgeno

Proliferao e diferenciao de linfcitos


ativados pelo patgeno para formar um
clone de clulas efetoras

As clulas efetoras eliminam o patgeno

78

HFLING & GONALVES

ceptores que se ligam fortemente aos constituintes do tecido do timo e da


medula ssea so marcados para serem eliminados por morte celular programada, ou apoptose. Essa seleo negativa de linfcitos potencialmente autoreativos ajuda a tornar o conjunto circulante de clulas B e T maduras noresponsivo, ou tolerante, aos componentes normais do corpo.
As imunoglobulinas e os receptores de clulas T so as molculas de reconhecimento altamente variveis da imunidade adaptativa. As imunoglobulinas
so expressas na superfcie das clulas B, onde podem se ligar aos patgenos.
As clulas B efetoras, denominadas plasmcitos, secretam formas solveis dessas imunoglobulinas, conhecidas como anticorpos. Em contraste, os receptores
de clulas T somente so expressos como molculas de reconhecimento da
superfcie celular e nunca como protenas solveis.
Qualquer molcula, macromolcula, partcula viral ou clula que contenha uma estrutura reconhecida e ligada por uma imunoglobulina ou um receptor de clula T conhecida como seu antgeno correspondente. Assim, as
imunoglobulinas de superfcie e os receptores de clulas T tambm so referidos como receptores de antgeno dos linfcitos. A parte especfica do antgeno
ligada pela imunoglobulina ou pelo receptor de clula T conhecida como
determinante antignico ou eptopo.
Um receptor de clula T tpico consiste em uma cadeia e uma cadeia ,
ambas ancoradas na membrana das clulas T. Assim como as cadeias leves e
pesadas das imunoglobulinas, as cadeias e dos receptores de clulas T so
formadas por uma regio varivel e uma regio constante, com as regies
variveis formando um stio de ligao ao antgeno (Figura 5.2).
As diferenas nas seqncias de aminocidos das regies variveis das
imunoglobulinas e dos receptores de clulas T criam uma imensa variedade
de stios de ligao especficos para diferentes antgenos e, assim, para diferentes patgenos.

Imunoglobulinas
de Superfcie

Anticorpo

Receptor de Clula T

Stio de ligao
do antgeno

Regies
variveis

Stio de
ligao do
antgeno

Cadeia leve
Cadeia pesada

Regio
transmembrana

Regies
constantes
Regio transmembrana
Cadeia

Cadeia

FIGURA 5.2 Comparao das estruturas bsicas da imunoglobulina de superfcie, do anticorpo e do


receptor de clula T. As cadeias pesadas das imunoglobulinas de superfcie e do anticorpo so mostradas
em amarelo; as cadeias leves, em roxo. Adaptada de Parham.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

79

PROCESSO DE RECONHECIMENTO DE PATGENOS

Os anticorpos produzidos pelas clulas B so as molculas de reconhecimento solveis da imunidade adaptativa. Ao circular nos lquidos corporais,
os anticorpos podem se ligar em clulas bacterianas e partculas virais intactas nos espaos extracelulares, marcando-as para a fagocitose. Enquanto os
anticorpos ligam-se diretamente a estruturas nativas das macromolculas biolgicas, os receptores de clulas T podem se ligar somente a peptdeos curtos
que foram complexados a uma glicoprotena de membrana denominada molcula do complexo de histocompatibilidade principal (MHC), como mostra a
Figura 5.3. Assim, os antgenos das clulas T so peptdeos produzidos dentro das clulas humanas pela degradao do patgeno, ou de seus produtos
proticos, um processo denominado processamento de antgeno.
A montagem do complexo peptdeo-MHC ocorre na clula em que o
antgeno foi processado, e, uma vez formado, o complexo transportado
superfcie celular, onde se torna acessvel a receptores de clulas T presentes
na superfcie dos linfcitos T. Portanto, diz-se que as molculas MHC apresentam antgenos s clulas T, e as clulas que transportam os complexos
antgeno-MHC so conhecidas como clulas apresentadoras de antgeno.
Existem duas classes de MHC (Figura 5.3): as molculas MHC de classe
I, que apresentam antgenos peptdicos derivados de patgenos que se replicam intracelularmente, como os vrus e algumas bactrias, e cujas protenas
esto presentes no citosol da clula infectada (Figura 5.4), e as molculas MHC
de classe II, que apresentam peptdeos de patgenos e antgenos proticos,
que esto presentes no meio extracelular e foram captados pelas vesculas
endocticas das clulas fagocticas (Figura 5.5). As molculas MHC de classe I
esto presentes em quase todos os tipos de clulas, e, assim, todos os tipos
celulares so capazes de apresentar peptdeos virais em caso de infeco viral.
As molculas MHC de classe II esto presentes somente em alguns tipos celulares, que so especializados na captao e no processamento de patgenos e
esto presentes em todos os tecidos. Essas clulas apresentadoras de antgeno
profissionais incluem os macrfagos, as clulas dendrticas e as clulas B.
Nas populaes humanas, existem muitas variantes genticas diferentes
das molculas MHC. Esse polimorfismo a principal causa de rejeio dos
transplantes de tecidos. Quando os doadores e receptores so de tipos diferentes de MHC, o sistema imune do receptor produz uma vigorosa resposta
MHC de
MHC de
Classe I
Classe II
Peptdeo

Membrana celular

FIGURA 5.3 Molculas MHC de classe I e MHC de classe II.


Adaptada de Parham.

80

HFLING & GONALVES

FIGURA 5.4 A via do MHC de classe I para apresentao de antgenos derivados de infeces
intracelulares. Em clulas infectadas por vrus, novas protenas virais so produzidas nos ribossomos celulares, no citoplasma. Algumas dessas protenas so degradadas no citoplasma, e os peptdeos resultantes
so transpotados no retculo endoplasmtico (RE). As molculas MHC de classe I ligam-se aos peptdeos
no RE e, ento, transportam-nos superfcie da clula infectada. Adaptada de Parham.

FIGURA 5.5 A via do MHC de classe II para apresentao de antgenos derivados de infeces
extracelulares. Os macrfagos fagocitam as bactrias extracelulares e degradam suas protenas em vesculas
endocticas. As molculas MHC de classe II ligam-se aos peptdeos nas vesculas endocticas e transportam-nos superfcie da clula. Adaptada de Parham.

imune contra as molculas MHC do doador, que ele percebe como estranhas. Foi esse fenmeno que levou a descoberta do MHC e de sua denominao inicial como um complexo de genes que governava a compatibilidade
dos tecidos nos transplantes.
FUNES DAS IMUNOGLOBULINAS E AS CLULAS T
EFETORAS NA RESPOSTA IMUNE

Na maioria dos mamferos superiores, existem cinco classes distintas de


imunoglobulinas que so designadas de IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. Essas
imunoglobulinas diferem em tamanho, em cargas eltricas, em composio de
aminocidos e em contedo de carboidratos. Possuem, ainda, funes efetoras
especializadas quando secretadas como anticorpos. A imunidade devido a
anticorpos e suas funes conhecida como imunidade humoral, pois os
anticorpos foram descobertos pela primeira vez circulando em lquidos corporais (humores), como o sangue e a linfa.
As IgM, IgA e IgG so os principais anticorpos presentes no sangue, na
linfa e nos tecidos conjuntivos. A IgA tambm produzida no tecido linfide

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

81

sob a mucosa, sendo, ento, transportada seletivamente atravs do epitlio


mucoso, para se ligar aos patgenos extracelulares e suas toxinas nas superfcies mucosas.
Um meio pelo qual os anticorpos reduzem a infeco pela ligao intensa a um local no patgeno de modo a inibir o crescimento, a replicao ou
a interao do patgeno com as clulas humanas. Esse mecanismo denominado neutralizao.
A funo mais importante do anticorpo IgG facilitar o englobamento e
a destruio dos microrganismos extracelulares e das toxinas pelos fagcitos.
Os neutrfilos e os macrfagos possuem receptores de superfcie celular que
se ligam s regies constantes das cadeias pesadas da IgG. Uma bactria
revestida com IgG fagocitada mais eficientemente que uma bactria norevestida, um fenmeno denominado opsonizao. As regies constantes dos
anticorpos IgE ligam-se fortemente a receptores na superfcie dos mastcitos,
e a maioria dos anticorpos IgE no corpo est nessa forma, em vez de circular
livremente no sangue ou na linfa como a IgM e a IgG. Em resposta aos vermes e a outras infeces parasitrias, a IgE ligada aos mastcitos desencadeia fortes reaes inflamatrias, as quais se acreditam que ajudam a expelir
ou a destruir os parasitos.
A imunidade mediada pelas clulas T e pelas clulas do sistema imune
com as quais elas interagem, como os macrfagos, freqentemente denominada imunidade celular ou mediada por clulas, para diferenci-la das aes
dos anticorpos. Duas classes principais de clulas T podem ser diferenciadas
por sua expresso das glicoprotenas de superfcie celular, CD4 e CD8. As
clulas T que expressam as glicoprotenas CD8, denominadas clulas T CD8,
tm funo citotxica e tambm so conhecidas como clulas T citotxicas.
As clulas T CD8 efetoras matam as clulas infectadas com vrus ou outros
patgenos intracelulares, impedindo a replicao do patgeno e a disseminao da infeco. Uma clula T CD8 reconhece somente clulas que transportam seu antgeno peptdico correspondente, apresentado por uma molcula
MHC de classe I (Figura 5.2). As clulas T que expressam a glicoprotena
CD4 so denominadas clulas T CD4. Elas secretam citocinas que ajudam a
ativar outros tipos de clulas do sistema imune e respondem a antgenos
peptdicos apresentados por molculas MHC de classe II.
A molcula CD8 tem um stio de ligao para molculas MHC de classe I,
e a molcula CD4 tem um stio de ligao para molculas MHC de classe II.
Essas interaes determinam a especificidade estrita das clulas T CD8 pelos
antgenos apresentados pelo MHC de classe I e das clulas T CD4 para antgenos
apresentados pelo MHC de classe II. O reconhecimento de antgeno pelas clulas T requer que os complexos peptdeo-MHC liguem-se ao receptor da clula T
e molcula CD8 ou CD4. Devido a seus papis no reconhecimento das clulas
T, as molculas CD8 e CD4 so denominadas co-receptores de clulas T.
As clulas T CD4 ainda podem ser subdivididas de acordo com as citocinas
que secretam e as clulas que auxiliam. As clulas auxiliares que secretam
citocinas que ativam principalmente os macrfagos so denominadas clulas
TH1 (onde h significa helper, auxiliar), enquanto que as clulas auxiliares que
ajudam principalmente as clulas B a produzirem anticorpos so denomina-

82

HFLING & GONALVES

das clulas TH2 (Figura 5.6). Ambos os tipos de clulas auxiliares produzem
respostas que facilitam a eliminao dos patgenos extracelulares.
A RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA ORIGINA UMA IMUNIDADE PROTETORA

A seleo clonal pelos patgenos o princpio que orienta a imunidade


adaptativa. A severidade de um primeiro encontro com a doena infecciosa
ocorre porque a resposta imune primria desenvolvida por poucos linfcitos;
o tempo gasto para expandir seu nmero d uma oportunidade ao patgeno
de estabelecer uma infeco at o ponto de causar doena. Os clones de
linfcitos produzidos em uma resposta primria incluem clulas de memria
de durao prolongada que podem responder de forma mais rpida e potente
a um encontro subseqente com o patgeno.
As potncias dessas respostas imunes secundrias podem ser suficientes
para repelir o patgeno antes que ocorra qualquer sintoma detectvel de doena. Assim, o indivduo parece imune quela doena. As diferenas notveis
entre uma resposta imune primria e secundria so ilustradas na Figura 5.7.
A imunidade devido resposta imune secundria absolutamente especfica
para o patgeno que provocou a resposta primria. Portanto, a imunidade
desenvolvida para uma doena no protege contra outra.
A vacinao um modo de estimular a imunidade protetora administrando os antgenos de um patgeno de uma forma que no provoque a doena. Ela tem sido bem-sucedida na preveno de muitas doenas comuns.
Existem dois tipos de respostas imunes adquiridas, designadas imunidade humoral e imunidade mediada por clula, que ocorrem por diferentes componentes do sistema imune e funcionam para eliminar os diferentes tipos de
microrganismos. A imunidade humoral mediada por molculas do sangue,
chamadas anticorpos, que so produzidos pelos linfcitos B.
A imunidade mediada por clulas, tambm chamada de imunidade celular, mediada por linfcitos T. Os patgenos intracelulares, tais como os vrus e
algumas bactrias, sobrevivem e proliferam dentro dos fagcitos e de outras
clulas do hospedeiro, onde ficam inacessveis aos anticorpos circulantes. A
defesa contra essa infeco uma funo da imunidade celular, que promove a
destruio dos microrganismos que residem nos fagcitos ou a lise das clulas

A clula TH1 reconhece o complexo


do antgeno peptdico com MHC de
classe II e ativa o macrfago
4
CD H1
T

Ativa
CD4

A clula TH2 reconhece o complexo


do antgeno peptdico com MHC de
classe II e ativa a clula B
4
CD H2
T

Ativa
CD4

B
MHC de
classe II

MHC de
classe II

FIGURA 5.6 Funes auxiliares das clulas T CD4.


Adaptada de Parham.

IMUNOLOGIA

Anticorpo
(g/mL de soro)

Resposta primria
10

103

PARA

ODONTOLOGIA

83

Resposta secundria

Fase
refratria

102
101
10-1

Resposta a
vacina A

10-2

Resposta a
vacina B

10-3
4
Vacina A

12

16

20

64

68

72 Dias

Vacinas
A+B

FIGURA 5.7 Comparao de uma resposta imune primria e secundria. Esse diagrama mostra como a
resposta imune se desenvolve durante uma imunizao experimental de um animal de laboratrio. A resposta mediada em termos das quantidades de anticorpos especficos ao patgeno que est presente no soro
do animal, mostrado no eixo vertical, com o tempo sendo mostrado no eixo horizontal. No primeiro dia, o
animal imunizado com a vacina A; os nveis de anticorpos contra o patgeno A so mostrados em laranja.
A resposta primria atinge seu nvel mximo duas semanas aps a imunizao. Aps a resposta primria ter
cessado, uma segunda imunizao com a vacina A no dia 60 produz uma resposta secundria imediata, a
qual, em cinco dias, atinge magnitude maior que a resposta primria. Em contraste, a vacina B, que tambm
foi dada no dia 60, produz uma resposta primria tpica ao patgeno B, conforme mostrado em amarelo,
demonstrando a especificidade da resposta secundria vacina A. Adaptada de Parham.

infectadas. Os linfcitos T reconhecem os antgenos proticos dos patgenos


intracelulares que so exibidos na superfcie das clulas infectadas sob a forma
de peptdeos ligados molcula dos complexos de histocompatibilidade principal (MHC) prprios.
PRINCIPAIS ASPECTOS DAS RESPOSTAS IMUNES ADQUIRIDAS

Os aspectos da imunidade adaptativa tornam-se necessrios quando o sistema imune precisa executar sua funo normal de defesa do hospedeiro (Tabela 5.1). A especificidade e a memria capacitam o sistema imune a produzir
respostas mais intensas estimulao persistente ou recorrente ao estmulo
pelo mesmo antgeno para, assim, combater as infeces prolongadas ou que
ocorrem repentinamente. A diversidade essencial quando o sistema imune
tem de defender o organismo contra os muitos patgenos potenciais do ambiente. A especializao possibilita ao hospedeiro encomendar respostas para
melhor combater diferentes tipos de microrganismos. A autolimitao permite
ao sistema retornar ao estado de repouso, depois que ele elimina cada antgeno
estranho, e ficar preparado para responder a outros antgenos. A autotolerncia,
ou seja, a capacidade de distinguir o prprio do no-prprio, vital para evitar
reaes contra as prprias clulas e tecidos, embora mantendo um diversificado repertrio de linfcitos especficos para antgenos estranhos.

84

HFLING & GONALVES

TABELA 5.1 Principais aspectos das respostas imunes adquiridas


Caractersticas

Significncia funcional imunidade a micrbios

Especificidade
Diversidade
Memria
Especializao

Assegura que diferentes micrbios provoquem respostas especficas


Possibilita ao sistema imune responder a uma grande variedade de micrbios
Induz respostas aumentadas a repetidas exposies ao mesmo micrbio
Gera respostas que so timas para a defesa contra diferentes tipos de micrbios
Premite ao sistema imune responder a mircrbios recm-encontrados
Evita danos ao hospedeiro durante as respostas aos micrbios

Autolimitao
No-reatividae ao prprio

RESPOSTA ADAPTATIVA CELULAR

Todos os aspectos da resposta imune adaptativa so iniciados e controlados pelas clulas T efetoras as clulas CD4 TH1 e TH2 e as clulas T CD8
citotxicas. Essas clulas se diferenciam a partir de clulas T virgens
recirculantes, que foram aprisionadas e ativadas por antgenos apresentados
pelas clulas apresentadoras de antgeno profissionais, nos tecidos linfides
secundrios. A ativao leva proliferao e diferenciao celular, que ocorre
quando a clula T permanece em contato com a clula apresentadora de
antgeno. Cada um dos trs tipos de clula T efetora possui um papel distinto
na resposta imune, mas todos agem por meio da interao com outro tipo de
clula (Figura 5.8). As clulas CD4 TH1 efetoras migram principalmente dos
tecidos linfides secundrios aos locais da infeco, ativando os macrfagos
teciduais. Isso aumenta a capacidade dos macrfagos de fagocitar e matar os
microrganismos patognicos que esto infectando os espaos extracelulares e
eleva sua capacidade de agir como clulas apresentadoras de antgeno profissionais. Nos tecidos linfides secundrios, as clulas CD4 TH2 efetoras ativam
as clulas B virgens, que so especficas para o mesmo antgeno que elas. As
clulas B ativadas se dividem e se diferenciam em plasmcitos secretores de
anticorpos, sofrendo, tambm, troca de isotipo sob a influncia das clulas T
CD4 efetoras de ambos os tipos, TH1 e TH2. Os trs tipos de clulas T efetoras
permitem ao sistema imune humano responder a diferentes categorias de infeco e a diferentes estgios de desenvolvimento no curso da mesma infeco.
As clulas T desenvolvem-se no timo em uma populao de clulas T virgens maduras e, posteriormente, circulam atravs da circulao perifrica, onde
podem ser ativadas por um antgeno especfico para sofrer uma expanso clonal
e diferenciar-se em clulas T efetoras, que podem permanecer nos tecidos
linfides ou migrar para os locais de infeco, onde o encontro subseqente
com o antgeno estimula-as a realizar suas funes efetoras. Essas aes efetoras,
que eventualmente levam remoo e destruio do patgeno, constituem o
segundo estgio da resposta imune primria. Os trs tipos de clulas T efetoras
permitem ao sistema imune humano responder efetivamente a diferentes tipos
de infeco e a diferentes estgios da mesma infeco.
O sistema imune no tenta iniciar respostas imunes adaptativas nos incontveis locais onde um patgeno poderia desencadear uma infeco. Em vez
disso, ele captura alguns dos patgenos e os leva aos tecidos linfides secundrios organizados, cujo objetivo a gerao de respostas imunes adaptativas.

IMUNOLOGIA

As clulas T CD8 reconhecem


o peptdeo + MHC
de classe I

CD8

PARA

ODONTOLOGIA

85

As clulas T CD4 reconhecem o peptdeo +


MHC de classe II
CD4
T H1

CD4
T H2
Ativa

Mata
Bactrias
intravesiculares

Toxina
bacteriana

Clula infectada
por vrus

CD8

Macrfago contendo
bactrias

Clula B apresentando antgeno especfico

CD4
T H1

CD4
T H2

Bactrias
intravesiculares
mortas
Anticorpo
antitoxina

Clula morta
por apoptose

Macrfago ativado

Plasmcito

FIGURA 5.8 Trs classes de clulas T efetoras so especializadas em lidar com trs tipos de patgenos. As
clulas T CD8 citotxicas matam as clulas-alvo que apresentam peptdeos derivados de vrus e outros patgenos citoslicos ligados s molculas MHC de classe I. As clulas T CD4 TH1 reconhecem peptdeos derivados de patgenos ou seus produtos que foram fagocitados por macrfagos. Essas clulas T induzem os
macrfagos a se tornarem ativados, o que refora sua capacidade geral de eliminar a infeco extracelular e,
mais especificamente, eliminar organismos que colonizam o sistema vesicular do macrfago. As clulas T CD4
TH2 ativam as clulas B virgens e controlam muitos aspectos do desenvolvimento da resposta de anticorpos.
Adaptada de Parham.

Quando as bactrias penetram na pele atravs de um ferimento, por exemplo, algumas so transportadas ao linfonodo mais prximo. Nesse local, as bactrias so ingeridas por clulas apresentadoras de antgeno, como os macrfagos, que processam as protenas bacterianas e exibem os antgenos bacterianos
em forma de complexos peptdeo-MHC de classe II na superfcie celular. Alm
disso, as clulas dendrticas que residem na pele podem captar e processar os
antgenos bacterianos e, ento, lev-los aos linfonodos para viajar na linfa.
Os microrganismos do sangue so aprisionados no bao, enquanto aqueles
que produzem infeces nas superfcies mucosas do trato respiratrio ou
gastrintestinal se acumulam, por exemplo, nas tonsilas, nos tecidos linfides
associados aos brnquios, nas placas de Peyer ou no apndice. Uma vez nos
tecidos linfides secundrios, o antgeno aprisionado investigado pelas clulas T virgens circulantes, que penetram no tecido linfide atravs dos capi-

86

HFLING & GONALVES

lares sangneos. Quando uma clula T encontra um complexo peptdeo-MHC


ao qual seu receptor de clula T se liga, ela retida no linfonodo e ativada.
Ela se prolifera e se diferencia em um clone de clulas T efetoras
Durante a maioria das passagens atravs de um linfonodo, uma clula T
no encontra seu antgeno especfico e sai da medula na linfa eferente para
continuar a recirculao. Na ausncia de um antgeno especifico, as clulas T
virgens circulantes vivem por muitos anos como pequenas clulas que no se
dividem, com cromatina condensada, citoplasma escasso e pouca sntese de
RNA ou protena. Com o tempo, toda populao de clulas T circulantes passar atravs de um linfonodo. O aprisionamento de patgenos e de seus
antgenos no tecido linfide mais prximo do local da infeco cria um depsito concentrado de antgenos, processados e apresentados. Isso permite que
a pequena populao de clulas T, especficas para aquele antgeno, seja
selecionada eficientemente do conjunto circulante e seja ativada.
Uma vez que uma clula T especfica para o antgeno aprisionada em um
linfonodo por uma clula apresentadora de antgeno e ativada, so necessrios
vrios dias para a clula T ativada se proliferar e para sua prognie se diferenciar
em clulas T efetoras. Isso responde por boa parte do perodo entre o incio de
uma infeco e o surgimento de uma resposta imune adaptativa primria.
O PAPEL DAS CITOCINAS NA PROLIFERAO E NA
DIFERENCIAO DAS CLULAS T

A ativao por uma clula apresentadora de antgeno profissional inicia


um programa de diferenciao na clula T, que se inicia com um surto de diviso celular e, ento, leva a aquisio da funo efetora. Esse programa est sob
controle de uma citocina denominada interleucina-2 (IL-2), que sintetizada e
secretada pela clula T ativada em si. A IL-2 liga-se a receptores de IL-2 na
superfcie da clula T para estimular a expanso clonal da clula ativada. A IL2 uma citocina, de uma srie produzida pelas clulas T ativadas e efetoras,
que controla o desenvolvimento e a diferenciao das clulas na resposta imune.
A IL-2 liga-se a um receptor IL-2 de alta afinidade, cuja expresso tambm induzida pela ativao das clulas T. No momento da ligao de IL-2,
esse receptor ativa a clula T para progredir na diviso celular. As clulas T
ativadas desse modo podem se dividir 2 a 3 vezes por dia, por cerca de uma
semana, permitindo que uma nica clula T ativada produza milhares de clulas-filhas. Essa fase proliferativa de importncia crucial na resposta imune, pois gera grande nmero de clulas efetoras especficas para o antgeno,
a partir de clulas T virgens especficas .
AS PROPRIEDADES E AS FUNES DAS CLULAS T EFETORAS

Aps a diferenciao nos tecidos linfides secundrios, as clulas T efetoras


se destacam das clulas apresentadoras de antgeno que acompanharam sua
diferenciao. As clulas T CD8 citotxicas e a maioria das clulas CD4 TH1
saem dos tecidos linfides e penetram no sangue para buscar os stios de infeco, enquanto a maioria das clulas CD4 TH2 permanece nos tecidos linfides

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

87

secundrios. A funo efetora das clulas T ativada quando os receptores de


clulas T se ligam aos complexos peptdeo-MHC em uma clula alvo.
As molculas que realizam as funes das clulas T efetoras se enquadram em duas classes amplas: as citocinas, que alteram o comportamento de
suas clulas-alvo, e as protenas citotxicas secretadas, ou citotoxinas, que
so usadas para matar as clulas-alvo. Todas as clulas T efetoras produzem
citocinas, mas de tipos e combinaes diferentes. As citotoxinas em contraste
so os produtos especializados das clulas T citotxicas.
As citocinas so pequenas protenas secretadas e correlatas ligadas as
membranas, que atuam por meio de receptores de superfcie e geralmente induzem alteraes na expresso gentica dentro da clula-alvo. As citocinas
secretadas podem agir nas clulas que as produziram (ao autcrina), como
na IL-2, ou agir localmente em outro tipo de clula (ao parcrina). Muitas
das citocinas produzidas pelas clulas T so denominadas interleucinas e recebem nmeros de acordo com a ordem de sua descoberta, por exemplo, a
interleucina-2 (IL-2). As citocinas produzidas pelos linfcitos so denominadas
linfocinas. As citocinas secretadas em geral atuam localmente e por um curto
perodo.
As clulas T CD4 TH1 e TH2 so diferenciadas pelo conjunto de citocinas
que produzem e pelos efeitos que apresentam sobre a resposta imune. As
clulas TH1 trabalham principalmente com os macrfagos no desenvolvimento de uma resposta imune celular, enquanto as clulas TH2 atuam principalmente com as clulas B, no desenvolvimento de uma resposta imune mediada
por anticorpos. As clulas T CD8 atuam principalmente por meio das
citotoxinas que elas produzem, mas tambm produzem citocinas que podem
ter efeitos sobre outras clulas do sistema imune. Quando ativadas pelo
antgeno e por molculas co-estimuladoras em uma clula dendrtica, as clulas T CD8 so estimuladas a sintetizar simultaneamente a citocina IL-2 e o
receptor de alta afinidade, que, juntos, induzem a proliferao e a diferenciao das clulas T CD8 (Figura 5.9).
Quando a clula T CD4 j uma clula efetora, o reconhecimento do
antgeno faz com que ela secrete citocinas, que induzem a clula apresentadora de antgeno a aumentar seu nvel de co-estimuladores (Figura 5.9). A
clula apresentadora de antgeno ativada, ento, ativa a clula T CD8 virgem.
Nesse mecanismo, a clula T CD4 e a clula T CD8 podem interagir simultnea
ou sucessivamente com a clula apresentadora de antgeno. Quando a clula
T CD4 virgem, ela ativada pela clula apresentadora de antgeno para
produzir IL-2, que pode estimular a proliferao e a diferenciao da clula T
CD8 (Figura 5.9).
Esse ltimo mecanismo funciona porque o engajamento do receptor de
clula T suficiente para induzir a clula T CD8 a expressar o receptor de IL2 de alta afinidade, embora no produza sua prpria IL-2. Esse mecanismo
requer que as duas clulas T interajam simultaneamente com a clula apresentadora de antgeno. A justaposio ntima das duas clulas T na superfcie
da clula apresentadora de antgeno necessria para assegurar que IL-2
suficiente seja capturada pela clula T CD8 para induzir sua ativao.

88

HFLING & GONALVES

As clulas dendrticas expressam


altos nveis de B7 e podem ativar
as clulas T CD8 virgens

A clula apresentadora de
antgeno (APC) estimula a clula
TCD4 efetora, que, por sua vez,
ativa a APC

T CD8

CD4

T CD4

CD8 CD28

Ativa

B7

T CD8

IL-2

B7

Clula dendrtica
infectada com vrus

As clulas T CD8 ativadas produzem IL-2, impulsionando sua prpria


proliferao e diferenciao
T CD8
IL-2

T CD8

T CD4

CD28

A APC ativa a clula


T CD4 para produzir IL-2
e a clula T CD8 para
expressar receptores IL-2

MHC II

MHC I
APC

A APC ativada expressa B7,


que co-estimula a clula
T CD8 virgem
T CD4

R CD8

APC
A IL-2 secretada pela clula T
CD4 ativada ligada pela clula
T CD8
T CD4

T CD8

IL-2
B7

FIGURA 5.9 Trs formas de ativar uma clula T CD8 virgem. Os painis da esquerda mostram como
uma clula T CD8 virgem pode ser ativada diretamente por uma clula dendrtica infectada com um vrus.
Os painis do centro e da direita mostram dois modos pelos quais as clulas apresentadoras de antgenos
que oferecem co-estimulao subtima podem interagir com a clula T CD4 para estimular uma clula T
CD8 virgem. Um modo por meio de citocinas secretadas pelas clula T CD4 para melhorar a coestimulao da clula apresentadora de antgeno, por exemplo, pela induo da expresso de B7 (no
centro); um segundo modo por meio das citocinas secretadas pela clula T CD4, por exemplo IL-2,
atuando diretamente em uma clula T CD8 vizinha ( direita). Adaptada de Parham.

As exigncias mais restritas para ativao das clulas T CD8 virgens significam que elas somente so ativadas quando as evidncias de infeco so
indubitveis. As clulas T citotxicas infligem dano a qualquer tecido-alvo ao
qual sejam direcionadas, e suas aes somente so benficas ao hospedeiro
se um patgeno eliminado no processo. Mesmo assim, ento, as aes das
clulas T citotxicas podem ter efeitos deletrios. Por exemplo, ao combater
as infeces virais das vias areas, as clulas T citotxicas impedem a
replicao viral destruindo a camada epitelial, mas isso torna o tecido sujeito
infeco bacteriana secundria.
A funo das clulas T CD8 citotxicas matar as clulas que foram
dominadas pela infeco intracelular (Figura 5.10).
A importncia das clulas citotxicas no combate infeco viral observada em seres humanos e camundongos que no possuem as clulas T
citotxicas funcionais e que sofrem de infeces virais persistentes.

IMUNOLOGIA

Clulas infectadas
com micrbios no
citoplasma

PARA

CD8 +
CTL

ODONTOLOGIA

89

Lise da clula
bacteriana

FIGURA 5.10 Os linfcitos T CD8 reconhecem os antgenos peptdicos de microrganismos associados


classe I do MHC que esto se replicando no citoplasma das clulas infectadas e matam essas clulas.
Adaptada de Abbas.

As clulas T citotxicas efetoras contm grnulos lticos armazenados, que


so lisossomos modificados contendo uma mistura de protenas especializadas
denominadas citotoxinas. As clulas T CD8 comeam a sintetizar citotoxinas
em forma inativa e armazen-las em grnulos lticos assim que so ativadas
pelo antgeno especfico, nos tecidos linfides secundrios. A seguir, elas migram ao stio de infeco onde reconhecem complexos especficos peptdeoMHC de classe I apresentado pelas clulas infectadas. A ligao ao receptor de
clula T faz com que a clula secrete uma carga de grnulos lticos, que
enviada diretamente a superfcie da clula-alvo infectada.
Nos stios de infeco, as clulas T CD8 citotxicas e as clulas-alvo infectadas so circundadas por clulas saudveis e por clulas do sistema imune
que se infiltram no tecido infectado. Devido a sua especificidade antignica,
as clulas T citotxicas escolhem somente clulas infectadas para o ataque,
poupando as clulas saudveis. A clula T focaliza a secreo de grnulos na
pequena rea localizada da clula-alvo, onde essa se fixa clula T (Figura
5.11). Desse modo, os grnulos citotxicos no atacam os vizinhos saudveis
de uma clula infectada. medida que a clula-alvo comea a morrer, a clula T citotxica liberada da clula-alvo e comea a produzir novos grnulos.
Assim, a clula T citotxica capaz de matar outra clula-alvo, podendo, dessa forma, matar muitas clulas infectadas seqencialmente.

A clula T citotxica
reconhece a clula
infectada por vrus

A clula T citotxica
programa a clula-alvo
para morrer

A clula T citotxica
move-se para outra clula-alvo

A primeira clula-alvo morre

FIGURA 5.11 As clulas T CD8 citotxicas matam seletivamente as clulas infectadas. O reconhecimento especfico dos complexos peptdeo-MHC em uma clula infectada por uma clula T CD8 citotxica
programa a clula infectada para morrer. A clula T destaca-se de sua clula-alvo e sintetiza um novo
conjunto de grnulos lticos. A clula T citotxica, ento, localiza e mata outro alvo. Adaptada de Parham.

90

HFLING & GONALVES

Alm de sua ao citotxica, as clulas T CD8 tambm contribuem para


a resposta imune secretando citocinas. A secreo de interferon- (IFN-) inibe a replicao viral das clulas infectadas e aumenta o processamento e a
apresentao de antgenos virais pelas molculas MHC de classe I. Outro
efeito do IFN- ativar os macrfagos na vizinhana das clulas T citotxicas.
Esses macrfagos eliminam as clulas infectadas que esto morrendo, permitindo mais espao para as clulas T manobrarem e tambm auxiliando o tecido danificado a cicatrizar-se e regenerar.
As clulas mortas por linfcitos T CD8 citotxicos no sofrem lise ou se
desintegram, como as clulas que sofreram necrose por leso fsica ou qumica. Em vez disso, os alvos das clulas T citotxicas murcham e encolhem.
Esse tipo de morte celular impede no somente a replicao do patgeno,
como tambm a liberao de bactrias ou partculas virais infecciosas. Esse
suicdio celular denominado apoptose, ou morte celular programada, sendo
induzido nas clulas-alvo pelas citotoxinas liberadas pelas clulas T citotxicas.
Logo aps o contato com uma clula T citotxica, a clula infectada destri a si prpria de dentro para fora. As alteraes que ocorrem na membrana
plasmtica durante a apoptose so reconhecidas pelos fagcitos, que aceleram a morte celular por ingesto e por digesto da clula. Um contato de
cinco minutos entre uma clula T citotxica e a clula-alvo suficiente para
que a ltima seja programada para morrer, mesmo que os sinais visveis de
morte levem mais tempo para se tornarem evidentes.
As clulas T citotxicas podem induzir apoptose de dois modos. O primeiro iniciado por citotoxinas que elas liberam. Essas so as perforinas e as
granzimas. Um modelo atual para o mecanismo de morte celular que a
perforina faz poros na membrana das clulas-alvo, atravs dos quais as
granzimas podem entrar. Uma vez dentro das clulas, as granzimas clivam
certas protenas celulares, levando ativao de nucleases e de outras enzimas
que iniciam a apoptose.
Em relao as clulas T CD4, elas podem se diferenciar de duas formas,
originando clulas CD4 TH1 ou TH2 (Figura 5.12). A maioria das respostas
imunes envolve contribuio de ambas as clulas TH1 e TH2. A via de diferenciao escolhida depende de fatores que no esto completamente compreendidos. Esses incluem citocinas que j esto presentes como resultado de
respostas imunes inatas precedentes, citocinas produzidas por clulas apresentadoras de antgeno, abundncia do antgeno, densidade de complexos
especficos peptdeo-MHC na superfcie da clula apresentadora de antgeno
e afinidade dos complexos peptdeo-MHC pelo receptor de clula T. As
citocinas produzidas pelas TH1 e TH2 efetoras tambm tendem a suprir a diferenciao uma da outra. Assim, uma vez que uma resposta de clula T CD4
orientada para uma direo, essa tendncia torna-se reforada.
As clulas T CD4 efetoras so clulas auxiliares que secretam citocinas
que ativam e recrutam outras clulas do sistema imune para a resposta imune. As citocinas secretadas pelas clulas TH1 desviam a resposta imune em
direo ativao dos macrfagos, que conduz inflamao e resposta
imune mediada por clulas. Isso significa uma resposta dominada por clulas
T citotxicas CD8 e/ou clulas TH1 CD4, macrfagos e outras clulas efetoras

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

91

Clula T CD4 virgem


(no-comprometida)

Clula T em proliferao

Clula T efetora imatura

Clula TH1

FIGURA 5.12 Os estgios de ativao das clulas T CD4. As clulas T CD4 virgens respondem primeiramente aos complexos peptdeoMHC de classe II pela sntese de IL-2 e proliferao. As clulas da prognie tm o potencial de
se tornar clulas TH1 ou TH2. Adaptada de
Parham.

Ativao dos
macrfagos
Ativao das clulas B
e produo de
anticorpos opsonizantes
como 1gG1

Clula TH2

Ativao geral
das clulas B para
produzir anticorpos

do sistema imune. As citocinas secretadas pelas clulas TH2, em contraste,


induzem principalmente a diferenciao das clulas B e a produo de
anticorpos. Entretanto, essa diviso de tarefas no absoluta, pois as clulas
TH1 possuem alguma influncia na produo de anticorpos. Assim, as clulas
TH1 e TH2 contribuem para induo de troca de isotipo da clula B.
Certos agentes infecciosos podem desencadear uma resposta TH1 ou uma
TH2 em vez de uma mistura das duas, e a escolha feita pelo sistema imune
pode ter conseqncias profundas para o hospedeiro humano. Um exemplo
disso a lepra, causada pela infeco com Mycobacterium leprae, uma bactria
que cresce dentro do sistema vesicular dos macrfagos. A resposta mais efetiva
para esse microrganismo dada pelas clulas TH1; elas secretam citocinas
que ativam os macrfagos, que, ento, destroem as bactrias que eles contm. Quando a resposta do hospedeiro consiste principalmente em clulas
TH1, as populaes bacterianas so mantidas baixas, e, embora a pele e os
nervos perifricos sejam lesados pela resposta inflamatria associada ativao
dos macrfagos, a doena progride lentamente, e o paciente geralmente sobrevive. Porm, se a resposta em clulas T CD4 consiste principalmente em
clulas TH2, as populaes bacterianas se expandem, pois os anticorpos produzidos pelo hospedeiro no podem atingir as bactrias dentro dos macrfagos.
O crescimento bacteriano descontrolado dentro do macrfago causa grande
destruio tecidual, que usualmente fatal. Os sintomas visveis da doena
em pacientes que produzem uma resposta TH1 ou TH2 ao Mycobacterium leprae
so to distintos que as condies recebem nomes diferentes: lepra tuberculide e lepra lepromatosa, respectivamente.
Uma outra funo das clulas TH1 agir sobre os macrfagos, elevando
sua capacidade fagoctica e sua capacidade de matar os microrganismos inge-

92

HFLING & GONALVES

ridos. O reforo da funo dos macrfagos denominado ativao dos macrfagos e requer a interao dos complexos peptdeo-MHC de classe II no
macrfago com o receptor de clula T da clula TH1. Um efeito da ativao dos
macrfagos fazer com que os fagossomos que contm os microrganismos
capturados sejam fundidos mais eficientemente com os lisossomos, a fonte das
enzimas hidrolticas de degradao. Outro efeito o aumento da sntese pelos
macrfagos de molculas altamente reativas e microbicidas, como os radicais
de oxignio, de xido ntrico (NO) e de proteases que, juntos, matam os patgenos englobados. Em pacientes com HIV, o nmero de clulas T CD4 diminui
progressivamente, assim como a ativao dos macrfagos. Nessas circunstncias, microrganismos como o Pneumocystis carinii e as micobactrias, que vivem nas vesculas dos macrfagos e normalmente so mantidas sob controle
pela ativao dos macrfagos, florescem como infeces oportunistas e, algumas vezes, fatais.
As clulas T CD4 produzem suas molculas efetoras somente conforme a
demanda, ao contrrio das clulas T CD8. Aps o encontro com um antgeno
em um macrfago, uma clula TH1 efetora leva vrias horas para sintetizar as
citocinas efetoras e as molculas de superfcie requisitadas. Durante esse perodo, a clula T deve manter contato com sua clula-alvo. As citocinas recm-sintetizadas so translocadas ao retculo endoplasmtico das clulas T e
enviadas por vesculas secretoras ao local de contato entre a clula T e o
macrfago. Assim, elas so focalizadas na clula-alvo. O ligante CD40 recm-sintetizado tambm expresso seletivamente na regio de contato com
o macrfago. Em conjunto, essa produo localizada de citocinas assegura a

A clula TH1 e o macrfago


infectado se aproximam

A clula T liga-se ao
macrfago e o ativa
Ligante
CD40

TH1
TH1
CD40

Receptor
IFN-

FIGURA 5.13 As clulas TH1 CD4 ativam os macrfagos, tornando-os altamente microbicidas. Quando
uma clula TH1 especfica para um peptdeo bacteriano entra em contato com um macrfago que apresenta o peptdeo, a clula TH1 induzida a secretar a citocina ativadora de macrfago IFN- e tambm a
expressar o ligante CD40 em sua superfcie. Juntas, essas protenas recm-sintetizadas ativam o macrfago
a matar as bactrias que vivem dentro de suas vesculas. Adaptada de Parham.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

93

ativao seletiva daqueles macrfagos que transportam o complexo especfico peptdeo-MHC reconhecido pela clula T.
As substncias microbicidas produzidas pelos macrfagos ativados tambm so nocivas aos tecidos humanos, que inevitavelmente sofrem danos,
por essa razo, a ativao dos macrfagos pelas clulas CD4 TH1 est sob
controle estrito. As citocinas secretadas pelas clulas CD4 TH2, que incluem o
fator de crescimento e a transformao- (TGF-), IL-4, IL-10 e IL-13, inibem
a ativao dos macrfagos, um exemplo de como as citocinas secretadas pelas clulas TH2 podem controlar a resposta TH1. Essas clulas TH1 cessam a
produo de IFN- se os seus receptores de antgeno perdem contato com os
complexos peptdeo-MHC em um macrfago, controlando subseqentemente a resposta TH1.
AS CLULAS TH1 COORDENAM A RESPOSTA DO HOSPEDEIRO AOS PATGENOS
INTRAVESICULARES

Certos microrganismos, incluindo as micobactrias que causam a tuberculose e a lepra, so patgenos intracelulares que desfrutam de uma vida
protegida do sistema vesicular dos macrfagos. Esses microrganismos subvertem a misso destrutiva do macrfago para seus prprios objetivos. Dentro
desses compartimentos celulares, eles no podem ser atingidos pelos anticorpos, e os seus peptdeos no so apresentados pelas molculas MHC de
classe I, impedindo, assim, que o macrfago infectado seja atacado por clulas T citotxicas. As micobactrias evitam a digesto por enzimas lisossmicas,
impedindo a acidificao do fagolisossomo, que requerida para ativar as
hidrolases lisossmicas. As infeces desse tipo so combatidas por clulas T
CD4 TH1, que ajudam o macrfago a se tornar ativado at o ponto em que os
patgenos intracelulares so eliminados ou mortos.
A ativao dos macrfagos pelo IFN- e pelo ligante CD40 central para
a resposta imune contra os patgenos que proliferam nas vesculas dos
macrfagos. Embora o IFN- e o ligante CD40 provavelmente sejam as molculas efetoras mais importantes das clulas TH1, outras citocinas secretadas
por essas clulas ajudam a coordenar as respostas a bactrias intravesiculares
(Figura 5.14). Os macrfagos cronicamente infectados com bactrias intravesculares podem perder a capacidade de serem ativados. Essas clulas podem ser mortas por uma clula TH1 efetora que usa o ligante Fas ou TNF para
engajar o Fas ou um receptor TNF na superfcie do macrfago, induzindo-o a
sofrer apoptose. Isso libera as bactrias, que so, ento, captadas e mortas por
macrfagos novos.
AS CLULAS CD4 TH2 ATIVAM AS CLULAS B QUE
RECONHECEM O MESMO ANTGENO

Durante uma infeco, a zona de clulas T dos tecidos linfides secundrios contm clulas efetoras TH2 especficas para o patgeno, que so a prognie
das clulas T CD4 virgens, ativadas pelas clulas dendrticas apresentadoras
de antgeno. A principal funo dessas clulas T ajudar as clulas B a montar
uma resposta de anticorpos contra o agente infeccioso. As clulas B virgens

94

HFLING & GONALVES

IFN- e
ligante CD40

Ligante Fas

IL-2

IL-3 + GM-CSF

LT + TNF-

MCP

Diapedese
Quimiotaxia
Stio da infeco

Ativa o macrfago
para destruir
as bactrias
englobadas

Mata o macrfago
infectado, liberando
as bactrias para
serem destrudas
pelos macrfagos
saudveis

Induz a proliferao
das clulas T, aumentando o nmero de
clulas T efetoras

Induz a deteriorao
dos macrfagos na
medula ssea

Ativa o endotlio para


induzir adeso dos
macrfagos e a sada
do vaso sangneo no
local da infeco

Faz com que os


macrfagos se
acumulem no local
da infeco

FIGURA 5.14 A resposta imune s bactrias intravesiculares coordenada pelas clulas TH1 ativadas. A
ativao das clulas TH1 por macrfagos infectados resulta na sntese de citocinas, que ativam os macrfagos
e coordenam a resposta imune aos patgenos intravesculares. Os seis painis mostram os efeitos de
diferentes citocinas secretadas pelas clulas TH1. LT, linfotoxina (TNF-); MCP, protena quimioatraente dos
macrfagos. Adaptada de Parham.

maduras, passando atravs do tecido linfide, captam e apresentam seus


antgenos especficos. medida que as clulas B circulantes passam atravs
das zonas de clulas T, fazem interaes transitrias com as clulas TH2, cujos
receptores de clulas T realizam uma triagem dos peptdeos apresentados pelas molculas MHC de classe II na superfcie da clula B. Quando uma clula
B apresenta um antgeno especfico reconhecido pela clula TH2, as interaes
adesivas so reforadas, e a clula B aprisionada pela clula T. Essa interao
origina um foco primrio de clulas B ativadas e clulas T auxiliares.
Quando o receptor de clula T, de uma clula T auxiliar, reconhece os
complexos peptdeo-MHC de classe II na superfcie de uma clula B virgem,
a clula T responde sintetizando o ligante CD40. Essa molcula est envolvida em todas as interaes das clulas T com as clulas B, que expressam a
molcula receptora CD40 correspondente. A interao do ligante CD40 com
o CD40 estimula a clula B em repouso a entrar no ciclo de diviso celular. A
citocina caracterstica secretada pelas clulas TH2 na estimulao por sua
clula-alvo a IL-4, que atua em conjunto com o ligante CD40 para iniciar a
proliferao e a expanso clonal das clulas B, que precedem sua diferenciao em plasmcitos secretores de anticorpos. As clulas TH2 tambm produzem IL-5 e IL-6, que estimulam a diferenciao subseqente das clulas B
em plasmcitos (Figura 5.15).
O princpio que governa o auxlio das clulas T s clulas B o de que a
cooperao somente ocorre entre as clulas B e T que so especficas para o
mesmo antgeno, embora elas geralmente reconheam eptopos diferentes.
Essas interaes so denominadas interaes cognatas. O peptdeo reconhecido pela clula T deve ser parte da mesma entidade fsica ligada pela

IMUNOLOGIA
FIGURA 5.15 As clulas TH2 estimulam a proliferao e a diferenciao das clulas B virgens. A interao
especfica de uma clula B de ligao ao antgeno com uma clula TH2
auxiliar leva expresso do ligante
CD40 (CD40L) e secreo de IL4, IL-5 e IL-6. Em conjunto, esses produtos da TH2 estimulam a proliferao de clulas B e sua diferenciao
em plasmcitos secretores de anticorpos. Adaptada de Parham.

O reconhecimento de antgeno induz a


expresso do ligante CD40 e de citocinas
pela clula TH2, que ativa a clula B

PARA

ODONTOLOGIA

95

A clula B prolifera e se
diferencia em plasmcitos

Clula
TH2

CD40L
Citocinas

CD40
B

IL-4, IL5
e IL6

imunoglobulina de superfcie da clula B. Por exemplo, a clula T pode reconhecer um peptdeo derivado de uma protena interna de um vrus, enquanto
a clula B reconhece um eptopo de carboidrato externo, exposto, de uma
glicoprotena de capsdeo viral. A funo especializada de apresentao de
antgeno de uma clula B torna-a extremamente eficiente em apresentar
peptdeos derivados de qualquer protena, vrus ou microrganismo que se
ligue especificamente sua imunoglobulina de superfcie. Somente aquelas
clulas B que internalizam seletivamente um antgeno de patgeno por meio
de endocitose mediada por receptor apresentaro quantidades suficientes do
peptdeo derivado do patgeno para engajar e estimular uma clula TH2 especfica para o antgeno. Estima-se que uma clula B que pode usar a
endocitose mediada por receptor para capturar um dado antgeno 10 mil
vezes mais eficiente em apresentar peptdeos derivados daquele antgeno.
O reconhecimento do mecanismo por meio do qual as clulas B e T cooperam
auxilia no planejamento de vacinas. Um exemplo ilustrado na Figura 5.16 a
vacina contra o Haemophilus influenzae B, um patgeno bacteriano que apresenta
risco de vida para crianas pequenas. Ele infecta o revestimento do crebro as
meninges , produzindo uma meningite que, em casos graves, causa leso neurolgica permanente ou morte. A imunidade protetora contra o H. influenzae
fornecida por anticorpos especficos para os polissacardeos capsulares. Porm,
a resposta de anticorpos de uma criana enfraquecida pela falta de eptopos
peptdicos associados, que poderiam engajar as clulas TH2 e fornecer ajuda s
clulas B especficas para o polissacardeo. Para permitir que o sistema imune
produza anticorpos contra H. influenzae, foi desenvolvido uma vacina em que o
antgeno imunizante o polissacardeo bacteriano ligado covalentemente ao
toxide tetnico, uma protena contendo bons eptopos peptdicos que so ligados pela molcula MHC de classe II e apresentados s clulas TH2.
A RESPOSTA IMUNE HUMORAL

O principal componente molecular da resposta imune humoral o anticorpo,


e sua funo fisiolgica a defesa contra microrganismos extracelulares e toxinas microbianas. As molculas de anticorpos so sintetizadas por clulas B e
plasmcitos e so teis na defesa contra qualquer patgeno que esteja presente
nos espaos extracelulares dos tecidos corporais. Alguns patgenos humanos,

96

HFLING & GONALVES

A clula B liga-se ao
componente polissacardeo
bacteriano da vacina
conjugada

O conjugado internalizado
e degradado

Os peptdeos do toxide so
apresentados clula T, que
ativa a clula B

CD40L
Polissacardeo

A clula B ativada se diferencia em um plasmcito que produz anticorpos antipolissacardeos que se ligam a bactria

Clula
T H2

Toxide
Plasmcito
Clula
B

Clula
B

Clula B

Citocinas

FIGURA 5.16 Os complexos moleculares reconhecidos pelas clulas B e T produzem vacinas efetivas. O
primeiro quadro mostra a imunoglobulina na superfcie de uma clula B virgem, ligando-se a um eptopo
carboidrato em uma vacina composta de um polissacardeo da Haemophilus (azul), conjugado ao toxide
tetnico (vermelho), uma protena. Isso resulta na endocitose mediada por receptor do conjugado e em
uma degradao nos endossomos e nos lisossomos, como mostrado no segundo quadro. Os peptdeos
derivados da degradao das partes do toxide tetnico do conjugado so ligados por molculas MHC
de classe II e apresentados na superfcie da clula B. No terceiro quadro, o receptor de uma clula TH2
reconhece o complexo peptdeo-MHC. Isso induz as clulas T a secretar citocinas, as quais ativam a clula
B para se diferenciar em plasmcitos, os quais produzem anticorpos protetores contra o polissacardeo do
Haemophilus. Adaptada de Parham.

como muitas espcies de bactrias, vivem e se reproduzem inteiramente nos


espaos extracelulares, enquanto outros, como os vrus, se replicam no interior
das clulas, mas so transportados atravs dos espaos extracelulares, medida
que se disseminam de uma clula para outra. Os anticorpos secretados pelos
plasmcitos nos tecidos linfides secundrios e na medula ssea encontram seu
caminho nos lquidos que preenchem os espaos extracelulares.
Os anticorpos no so txicos ou destrutivos aos patgenos em si prprios;
seu papel simplesmente ligar-se fortemente a eles, neutralizando-os. Um
meio pelo qual os anticorpos reduzem a infeco recobrindo stios na superfcie de um patgeno que so necessrios para o crescimento ou a replicao
(por exemplo, as glicoprotenas que os vrus utilizam para se ligar superfcie das clulas humanas e iniciar a infeco). Os anticorpos tambm agem
como adaptadores moleculares que se ligam aos patgenos com seus braos
de ligao ao antgeno e aos receptores das clulas fagocticas, como suas
regies Fc. A opsonizao, ou revestimento de um patgeno com anticorpos,
promove sua fagocitose. A destruio dos patgenos dirigida por anticorpos
devido opsonizao fortalecida pelas aes de um conjunto de protenas
que no discriminam entre os antgenos e esto presentes no sangue e na
linfa. Essas protenas so conhecidas coletivamente como complemento, pois
suas funes complementam a funo de ligao ao antgeno dos anticorpos.
Os anticorpos so produzidos pelos linfcitos B e pelos plasmcitos nos
rgos linfides e na medula ssea, porm exercem suas funes efetoras em
stios distantes da sua produo. A razo para esse efeito distante que os
anticorpos entram no sangue e nas secrees mucosas e so capazes de circular at os stios onde os antgenos esto localizados. Portanto, a fase efetora
da imunidade humoral sistmica, embora as fases de reconhecimento e de

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

97

ativao iniciais ocorram no bao, nos linfonodos e nos tecidos linfides das
mucosas. Os anticorpos circulantes podem reconhecer os antgenos no sangue ou difundidos atravs das paredes dos vasos para os stios de inflamao
extravasculares. Os anticorpos de alguns isotipos so tambm transportados
ativamente atravs dos epitlios para o lmen dos rgos mucosos e atravs
da placenta para a circulao do feto em desenvolvimento.
Anticorpos tambm podem ser chamados de gamaglobulinas ou imunoglobulinas (Ig). Quando nos referimos a imunoglobulinas, indicamos a letra
correspondente ao seu isotipo, ou seja, a classe que pertence a imunoglobulina.
As imunoglobulinas so divididas em classes e subclasses com base na
estrutura e na antigenicidade de suas cadeias pesadas. As IgG, IgM e IgA
constituem as principais formas de anticorpos, enquanto as IgD e IgE compreendem menos de 1% das imunoglobulinas totais. Duas classes de imunoglobulinas, a IgA e a IgG, so ainda subdivididas em subclasses com base em
diferenas na frao Fc. Quatro subclasses de IgG so designadas por IgG1 a
IgG4, enquanto as duas subclasses de IgA so designadas por IgA1 e IgA2.
A IgD representa menos de 1% das imunoglobulinas sricas e ocorre
basicamente como IgD de membrana, que atua com a IgM como receptor de
antgeno nas membranas das clulas B em fase inicial de desenvolvimento
para ajudar a iniciar as respostas dos anticorpos ao ativar o crescimento das
clulas B.
A IgM o primeiro anticorpo produzido em resposta a estmulos antignicos, compreende 5 a 10% das imunoglobulinas totais no adulto e possui
meia vida de cinco dias, uma molcula pentamrica e a mais eficaz para
fixao (ligao) do complemento. A IgM monomrica encontrada com a
IgD sobre a superfcie das clulas B, onde atua como receptor de antgeno.
Como a IgM muito grande, ela no pode passar do sangue para os tecidos.
Essa molcula particularmente importante na imunidade contra antgenos
polissacardeos, existentes na parte externa dos microrganismos patognicos;
alm disso, promove a fagocitose, bem como a bacterilise por meio de sua
atividade de ativao do complemento.
A IgG representa aproximadamente 85% das imunoglobulinas no adulto; esto divididas em quatro subclasses que diferem quanto a sua estrutura,
concentrao relativa e funo. A produo da IgG requer ajuda das clulas
B. Essa imunoglobulina possui uma meia vida mais prolongada (23 dias),
atravessa a placenta e constitui o principal anticorpo na resposta anamnsica
ou de reforo. A IgG possui alta avidez ou capacidade de ligao para
antgenos, fixa o complemento, estimula a quimiotaxia e atua como opsonina
para facilitar a fagocitose.
A IgA representa de 5 a 15% das imunoglobulinas sricas e possui meiavida de 6 dias, apresenta estrutura monomrica, mas tambm pode ocorrer
na forma de dmeros, trmeros e polmeros em combinao com a cadeia
(de forma semelhante a IgM). Alm da IgA srica, aparece uma variedade
secretria ou excrina nas secrees corporais que proporciona imunidade
localizada. A produo de IgA requer o auxlio das clulas T e o estmulo
especial da mucosa para promover a produo de IgAs. A IgAs adquire um
componente secretrio, que promove a liberao atravs das clulas epiteliais,

98

HFLING & GONALVES

e se encontra presente no colostro, nas secrees intestinais e respiratrias,


na saliva, nas lgrimas e em outras secrees.
A IgE constitui menos de 1% das imunoglobulinas totais e possui meia
vida de aproximadamente 2,5 dias. A maior parte da IgE liga-se a receptores
Fc sobre os mastcitos, onde atua como receptor de alrgenos e antgenos
parasitrios. Quando uma quantidade suficiente de antgenos se liga a IgE
sobre o mastcito, a clula libera histamina, prostaglandina, fator de ativao
de plaquetas e citocinas. A IgE importante contra infeces parasitrias e
responsvel pela hipersensibilidade anafiltica.
A ATIVAO DAS CLULAS B

Embora a resposta de anticorpos a um patgeno possa ser iniciada por


antgenos timo-independentes, a maior quantidade de anticorpos especficos
contra o patgeno eventualmente provm de clulas B estimuladas por
antgenos timo-dependentes. A ativao dessas clulas B ocorre nos tecidos
linfides secundrios, onde as clulas B, o antgeno especfico e as clulas T
CD4 auxiliares so reunidos.
Os antgenos chegam ao linfonodo na linfa, que drena o tecido infectado, enquanto os linfcitos especficos para o antgeno entram no linfonodo
proveniente do sangue. Os antgenos que podem ser transportados por clulas dendriticas ou pelo prprio lquido so aprisionados no nodo e processados por clulas apresentadoras de antgenos profissionais (CAA). Na zona de
clulas T, os linfcitos T CD4 especficos para o antgeno so ativados para se
tornarem clulas T auxiliares efetoras por meio do engajamento com clulas
dendrticas, que apresentam o antgeno especfico em suas molculas MHC
de classe II. As clulas B passam atravs da zona de clulas T e, quando seu
antgeno especfico est presente, so ativadas por interaes cognatas com
as clulas T auxiliares efetoras.
Na ativao da clula B, o receptor desta possui dois papis: a ligao ao
antgeno (que envia um sinal ao ncleo da clula B) e a internalizao do
antgeno por endocitose mediada por receptor (que facilita o processamento
e a apresentao do antgeno s clulas T auxiliares). Um sinal nas clulas T
faz com que citocinas essenciais para proliferao de clulas B e diferenciao em plasmcitos sejam secretadas (Figura 5.17).
FUNES EFETORAS DOS ANTICORPOS

Muitas das funes efetoras dos anticorpos so mediadas pelas regies


constantes de cadeia pesada das molculas de imunoglobulinas (Ig), e diferentes isotipos de cadeia pesada de Ig exercem funes efetoras distintas. O
sistema imune humoral especializado de tal modo que as exposies a diferentes microrganismos ou antgenos estimulam a troca de clulas B para
isotipos Ig que sejam melhores para combater esses microrganismos. A troca
de isotipo diversifica as propriedades funcionais da regio Fc do anticorpo,
que contm stios de ligao para outras protenas e clulas do sistema imune. As regies Fc servem a duas funes distintas: elas enviam anticorpos aos
stios anatmicos, que de outro modo seriam inacessveis, e unem o antgeno

IMUNOLOGIA

A ligao do antgeno ao
receptor de clula B envia o
primeiro sinal mesma

A clula TH2 auxiliar envia o


segundo sinalatravs do ligante
CD40 e das citocinas

PARA

ODONTOLOGIA

99

A clula B se prolifera e se
diferencia em plasmcitos

Clula T
auxiliar
CD
40L
CD40
Clula B
Citocinas

FIGURA 5.17 A ativao das clulas B em resposta a antgenos timo-dependentes requer o auxlio das
clulas T cognatas. O primeiro sinal requerido para ativao da clula B enviado pelo receptor de
antgeno ( esquerda). Com antgenos timo-dependentes, o segundo sinal enviado por uma clula T
auxiliar cognata, que reconhece um fragmento peptdico do antgeno ligado a molcula MHC de classe II
na superfcie da clula B (no centro). Os dois sinais em conjunto estimulam a proliferao e diferenciao
das clulas B em plasmcito ( direita). Adaptada de Parham.

ligado molcula ou clula que realiza a sua destruio. Essas clulas so


portadoras de receptores denominados Fc, que se ligam s regies Fc dos
anticorpos de uma classe ou subclasse particular independentemente da
especificidade antignica do anticorpo.
Mas, apesar de muitas funes antignicas dos anticorpos serem mediadas pelas regies constantes das cadeias pesadas da Ig, todas essas funes
so desencadeadas pela ligao dos antgenos s regies variveis. A ligao
dos antgenos s regies variveis dos anticorpos induz mltiplas molculas
de Ig, formando um arranjo ou alteraes da conformao das regies constantes. Essas alteraes possibilitam s regies constantes dos complexos
antgeno-anticorpo ligarem-se aos receptores Fc e ao complemento e, desse
modo, desencadearem os mecanismos efetores. A exigncia quanto ligao
do antgeno assegura que os anticorpos ativem os vrios mecanismos efetores
somente quando for necessrio (isto , quando os anticorpos encontrarem os
antgenos e se ligarem especificamente a eles), e no quando os anticorpos
estiverem veiculando sob uma forma livre de antgeno.
A primeira etapa na infeco de uma clula humana por um vrus sua
fixao clula atravs de uma protena de superfcie, que usada como
receptor do vrus. O vrus da influenza, por exemplo, liga-se a oligossacardeos
nas glicoproteinas de superfcie das clulas epiteliais do trato respiratrio. O
vrus se liga atravs de uma protena em seu envelope externo, conhecida
como hemaglutinina da influenza, pois pode aglutinar, ou agrupar, as hemcias
pela ligao a oligossacardeos na superfcie das mesmas. Os anticorpos
neutralizantes que foram desenvolvidos durante as respostas imunes primrias influenza e a outros vrus so o aspecto mais importante da imunidade
subseqente ao vrus. Esses anticorpos recobrem os vrus, inibem sua fixao
na clula humana e previnem a infeco (Figura 5.18).
Algumas bactrias que exploram as superfcies mucosas mantm suas populaes por meio da ligao e da colonizao da superfcie das clulas epiteliais,

100 HFLING & GONALVES

O vrus liga-se ao
receptor na superfcie
da clula

Endocitose do vrus
mediada por receptor

As bactrias colonizam as
superfcies celulares humanas
usando adesinas bacterianas

A acidificao do
endossomo aps a
endocitose desencadeia a
fuso do vrus com a
clula e a entrada do
DNA viral

Algumas espcies de bactrias


tornam-se internalizadas e se
propagam em vesculas internas

O anticorpo bloqueia
a ligao ao
receptor do vrus

Os anticorpos contra as
adesinas bloqueiam a
colonizao e a captao

FIGURA 5.18 As infeces viral e bacteriana das clulas podem ser bloqueadas por anticorpos
neutralizantes. Painis superiores: para que um vrus infecte uma clula, ele deve penetrar no citoplasma.
Isso requer a ligao do vrus superfcie da clula, a internalizao em um endossomo e a fuso das
membranas viral e celular, liberando cido nuclico viral no citoplasma. Os anticorpos que se ligam a
protenas de superfcies virais podem inibir a ligao inicial do vrus ou sua entrada subseqente na clula.
Painis inferiores: muitas infeces bacterianas requerem uma interao entre a bactria e a superfcie de
uma clula humana. Isso particularmente verdadeiro para infeces das superfcies mucosas. O processo de fixao envolve interaes moleculares muito especficas entre as adesinas bacterianas e seus ligantes
nas clulas humanas. Assim, os anticorpos especficos para eptopos das adesinas podem bloquear a
infeco. Adaptada de Parham.

como a bactria Neisseria gonorrhoeae, que causa a gonorria. Outras entram


nas clulas epiteliais, como a espcie Salmonella, que causa infeces gastrintestinais alimentares. Os anticorpos IgA contra as protenas de adeso (adesinas)
responsveis pela ligao s clulas epiteliais limitam as populaes bacterianas
nos tratos gastrintestinal, respiratrio e reprodutivo e previnem as infeces
causadoras de doenas nesses tecidos (Figura 5.18).
Embora a ligao de um anticorpo neutralizante a um patgeno ou a
uma toxina impea a infeco subseqente, em si ela no remove o antgeno
do corpo. Isso obtido pelas clulas fagocticas efetoras, principalmente os
neutrfilos, os moncitos e os macrfagos teciduais. Essas clulas expressam

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

101

vrios receptores que se ligam s regies Fc de anticorpos de isotipos diferentes e so conhecidos geralmente como receptores Fc.
Os receptores Fc dos fagcitos e de outras clulas hematopoiticas so
funcional e estruturalmente distintos do FcRB das clulas endoteliais e facilitam o reconhecimento, a captao e a destruio dos patgenos revestidos de
anticorpos.
As clulas fagocticas podem reconhecer, ingerir e destruir bactrias na
ausncia de anticorpos especficos. Essa capacidade de essencial importncia
para conter a infeco no perodo anterior elaborao de uma resposta imune
especfica para o antgeno e para permitir aos macrfagos que captem, processem e apresentem os antgenos s clulas T nas fases precoces de uma resposta
imune adaptativa. Porm, a velocidade com que os patgenos podem ser ligados
e englobados pelos fagcitos aumenta grandemente quando os patgenos so
revestidos com anticorpos ou opsonizados. Isso ocorre porque as principais clulas fagocticas do corpo os macrfagos e os neutrfilos expressam receptores Fc, denominados receptores Fcg, que so especficos para as regies Fc dos
anticorpos IgG, particularmente aqueles da IgG1. Aps o patgeno ter se ligado
ao fagcito, as interaes entre as regies Fc do anticorpo e seus receptores
facilitam o englobamento do patgeno revestido de anticorpo (Figura 5.19). A
superfcie do fagcito estende-se gradualmente em torno da superfcie do
patgeno opsonizado atravs de stios de ligao e de liberao entre os receptores Fc do fagcito e as regies Fc que se projetam na superfcie do patgeno.
Um revestimento de anticorpo faz diferentes tipos de microrganismos parecerem similares ao macrfago, permitindo, assim, que aborde todos eles usando um nico mecanismo efetor. As bactrias encapsuladas, como o Streptococcus
pneumoniae, desenvolveram estruturas de superfcie que so resistentes
fagocitose direta: para que essas espcies sejam fagocitadas, essencial que
sejam recobertas com um anticorpo que mascare sua superfcie.
Quando uma bactria opsonizada endocitada, ela fechada em uma
vescula acidificada denominada fagolisossomo, formada pela fuso do

Anticorpos
ligando-se
bactria

Bactria revestida de
anticorpo liga-se aos
receptores Fc na
superfcie da clula

Membrana do
macrfago circunda
a bactria

A membrana do
macrfago se funde,
criando uma vaselina,
o fagossomo

Os lisossomos se
fundem com o
fagossomo, criando
o fagolisossomo

Receptor Fc
Lisossomo
Macrfago

FIGURA 5.19 Os receptores Fc dos fagcitos ativam a captao e a degradao de bactrias revestidas por
anticorpos. Molculas IgG especficas recobrem a superfcie bacteriana e, ento, fixam a bactria na superfcie
do fagcito por meio da ligao aos receptores Fc. Os sinais dos receptores Fc reforam a fagocitose da
bactria e a fuso dos lisossomos contendo enzimas degradativas com o fagossomo. Adaptada de Parham.

102 HFLING & GONALVES


fagossomo com o lisossomo e os grnulos de neutrfilos, que contm enzimas
hidrolticas e os peptdeos microbicidas. Os neutrfilos ativados e os
macrfagos tambm possuem radicais de oxignio, xido ntrico e outros agentes oxidantes com poderosas aes microbicidas. As bactrias englobadas so
mortas pela ao combinada dessas substncias.
A IgE liga-se ao receptor de alta afinidade nos mastcitos, nos basfilos
e nos eosinfilos ativados. Os anticorpos IgE contra uma ampla variedade de
antgenos diferentes normalmente esto presentes em pequenas quantidades
em todos os seres humanos. Eles so produzidos em respostas dominadas por
clulas CD4 TH2 em que as citocinas produzidas favorecem a troca para o
isotipo IgE. Uma conseqncia da baixa afinidade dos receptores Fc pela
IgG que as molculas livres de IgG no formam interaes estveis com as
clulas, expressando esses receptores. O receptor Fc para IgE nos mastcitos,
nos basfilos e nos eosinfilos ativados possuem propriedades opostas. Esse
receptor, denominado FcRI, possui uma afinidade to alta para a regio Fc
da IgE que as molculas de IgE so fortemente ligadas na ausncia de antgeno, e as clulas so quase sempre revestidas de anticorpos. Na ausncia de
alergia ou de infeco parasitria, um nico mastcito transporta molculas
IgE especficas para muitos antgenos diferentes.
Os mastcitos so sentinelas postadas nos tecidos corporais, particularmente nos tecidos conjuntivos subjacentes s mucosas gastrintestinal e respiratria e ao longo dos vasos sangneos, especialmente aqueles na derme. O
citoplasma do mastcito em repouso est cheio de grnulos grandes contendo histamina e outras molculas que contribuem para a inflamao, conhecidas, de modo geral, como mediadores inflamatrios. Os mastcitos tornam-se
ativados para liberar seus grnulos quando os antgenos se ligam s molculas IgE, unidas por FcRI na superfcie do mastcito (Figura 5.20). Para ativar
as clulas, o antgeno deve produzir ligaes cruzadas com pelo menos duas
molculas de IgE e seus receptores associados, o que significa que o antgeno
deve ter no mnimo dois eptopos topograficamente separados, reconhecidos
pela IgE ligada clula. A ligao cruzada do FcRI gera o sinal que inicia a
liberao dos grnulos do mastcito. Aps a degranulao, o mastcito sintetiza e armazena um novo conjunto de grnulos.
Os mediadores inflamatrios secretados nos tecidos pelos mastcitos, pelos basfilos e pelos eosinfilos ativados aumentam a permeabilidade dos vasos
sangneos locais, permitindo que outras clulas e molculas do sistema imune
movam-se para fora da corrente sangnea e penetrem nos tecidos. Isso causa
o acmulo local de lquido e edema, o eritema e a dor que caracterizam a inflamao. A inflamao em resposta a uma infeco benfica, pois recruta clulas e protenas requeridas para a defesa do hospedeiro aos locais de infeco.
CLULAS EXTERMINADORAS NATURAIS (EN)

As clulas exterminadoras naturais humanas (clulas EN) so linfcitos


grandes cujo papel principal a imunidade inata, porm elas tambm expressam um receptor Fc denominado FcRIII ou CD16, que especfico para
IgG1 e IgG3. Em situaes experimentais, as clulas EN demonstraram reco-

IMUNOLOGIA

O mastcito em repouso possui


grnulos pr-formatados contendo
histamina e outros mediadores
inflamatrios

PARA

ODONTOLOGIA

103

O antgeno multivalente produz


ligaes cruzadas com o
anticorpo IgE ligado na superfcie do
mastcito, causando a
liberao do contedo dos grnulos

Anticorpo
FcRI

FIGURA 5.20 A ligao cruzada de IgE na superfcie dos mastcitos leva liberao rpida dos grnulos
dos mastcitos contendo mediadores inflamatrios. Os mastcitos em repouso contm numerosos grnulos
com mediadores inflamatrios como a histamina e a serotonina. As clulas possuem receptores Fc de alta
afinidade (FcRI) em sua superfcie, que so ocupados por molculas de IgE ( esquerda). A ligao cruzada
do antgeno e da IgE ligada produz ligaes com as molculas de FcRI, ativando a desgranulao do
mastcito e a liberao de mediadores inflamatrios no tecido circundante, como mostrado direita. Adaptada de Parham.

nhecer e matar as clulas humanas revestidas com anticorpos contra componentes da superfcie celular (Figura 5.21). Essa citotoxidade mediada por clula e dependente de anticorpos (ADCC) requer a presena de anticorpos
pr-formados, que no esto disponveis durante uma resposta imune primria, mas poderiam ter um papel em respostas secundrias.

O anticorpo liga-se ao
antgeno na superfcie
das clulas-alvo

Os receptores Fc nas
clulas EN reconhecem o
anticorpo ligado

A ligao cruzada dos


receptores Fc sinaliza
para a clula EN matar
a clula-alvo

A clula-alvo morre por


apoptose e/ou por leso
na membrana

FcRIII
(CD16)
Clula
EN

Clula
EN

FIGURA 5.21 As clulas-alvo revestidas de anticorpo podem ser mortas por clulas exterminadoras naturais (EN), na citotoxidade mediada por clulas e dependente de anticorpos (ADCC). As clulas EN so
grandes linfcitos granulares diferentes das clulas B e T, possuindo receptores FcRIII (CD16) em sua superfcie. Quando encontram as clulas revestidas com anticorpo IgG, matam rapidamente a clula-alvo. A
importncia da ADCC na defesa do hospedeiro ou na leso tecidual incerta. Adaptada de Parham.

104 HFLING & GONALVES


BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. O que diferencia a resposta imune adaptativa celular da humoral?


2. Qual a funo dos linfcitos na resposta imune adaptativa?
3. Quais so as diferenas entre imunoglobulinas de superfcie,
anticorpo livre e receptor de clula T?
4. Onde e como ocorre o processo de ativao das clulas T?
5. Qual a funo das molculas de adeso no direcionamento das
clulas T?
6. Como as clulas T so ativadas pelo antgeno?
7. Quais as funes efetoras das clulas T CD4 e das clulas TCD8?
8. No processo de ativao das clulas T CD4, como ocorre a diferenciao em clulas TH1 e TH2?

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

105

Interaes Moleculares e
Celulares do Sistema Imune
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Juliana Trindade Clemente

Clula B 106
Clula T 107
Processamento e apresentao ao
antgeno 108
Mecanismos das molculas MHC 109
Ativao de clulas B 113

Ativao de clulas T 114


Clulas T citotxicas e vrus 115
Recirculao das clulas B e T 115
Anticorpos 116
Bibliografia selecionada 117
Questes para recapitulao 117

Muitas das respostas do sistema imune iniciam a destruio e a eliminao


dos organismos invasores e quaisquer molculas txicas por eles produzidos. Como
as reaes imunes so destrutivas, essencial que sejam feitas somente em resposta a molculas que so estranhas ao hospedeiro e no quelas que pertencem
ao prprio hospedeiro. Essa capacidade de distinguir molculas no-prprias de
molculas prprias uma caracterstica fundamental do sistema imune.
Apesar de estar clara essa capacidade do sistema imune em distinguir
molculas estranhas e prprias do organismo, um dos maiores desafios da
imunologia tem sido a compreenso de como esse sistema reconhece de forma especfica e reage agressivamente a um nmero praticamente ilimitado
de macromolculas estranhas ao nosso organismo.
Uma das formas de compreender como o sistema imune pode produzir
tal diversidade de anticorpos especficos est na teoria da seleo clonal. A
teoria da seleo clonal baseada na proposio de que, durante o desenvolvimento, cada linfcito torna-se comprometido para reagir com um antgeno
em particular, antes de ser exposto ao mesmo. Cada clula expressa esse comprometimento na forma de receptores proteicos de superfcie celular, que especificamente se acoplam ao antgeno. A ligao do antgeno aos receptores
ativa a clula, causando sua proliferao e maturao. Dessa forma, um antgeno estranho estimula seletivamente aquelas clulas que expressam recep-

106 HFLING & GONALVES


tores antgeno-especficos e esto, portanto, j comprometidas a responderem aos mesmos. Isso torna as respostas imunes especficas ao antgeno.
Os receptores antgeno-especficos em clulas T e B so codificados por
genes que so montados, a partir de uma srie de segmentos gnicos, por
uma forma especfica de recombinao gentica, que ocorre no incio do desenvolvimento celular, antes destes terem contato com o antgeno.
Uma grande parte das macromolculas, incluindo praticamente todas as
protenas e muitos polissacardeos, pode servir como antgeno. As pores do
antgeno que combinam com o stio ligador de antgeno na molcula de anticorpo, ou no receptor de linfcitos, so denominadas determinantes antignicos (ou eptopos). A maioria dos antgenos tem uma variedade de determinantes antignicos que estimulam a produo de anticorpos ou respostas
de clulas T. Alguns determinantes so mais antignicos que outros, assim a
reao a estes predomina na resposta geral. Tais determinantes so ditos
imunodominantes.
Seguindo a teoria da seleo clonal, todas as molculas de anticorpos produzidas por uma clula B individual tm o mesmo stio ligador ao antgeno. Os
primeiros anticorpos produzidos por uma clula B recm-formada no so
secretados. Ao invs, ficam ancorados na membrana plasmtica, onde servem
como receptores para o antgeno. Cada molcula de anticorpo est associada de
forma no-covalente a um grupo de cadeias polipeptdicas transmembrana novariveis, que esto envolvidas na passagem de sinais para o interior das clulas
quando o stio extracelular de ligao do antgeno ocupado pelo antgeno.
Acredita-se que esses polipeptdeos invariantes acoplam os receptores de clulas
B a um ou mais membros da famlia Src de protenas tirosinoquinases, ativando
uma cascata de fosforilao quando o antgeno est ligado. Essa fosforilao
nada mais que a introduo do grupo fosforila carregado negativamente, assim alterando a conformao do receptor, modificando sua funo reconhecimento e destruio do antgeno.
As diversas respostas das clulas T so seletivamente chamadas de reaes
imunes mediadas por clulas, entretanto clulas T diferem de clulas B em
vrios aspectos importantes: (1) atuam em raio menor, interagindo diretamente
com outras clulas do corpo, matando ou emitindo sinais de alguma forma
(clulas-alvo), enquanto as clulas B secretam anticorpos que podem atuar
em regies distantes; (2) as clulas T so especializadas em reconhecer
antgenos estranhos somente quando expostos na superfcie da clula-alvo.
Por essa razo, a forma do antgeno reconhecido por clulas T diferente da
reconhecida por clulas B: enquanto as clulas B reconhecem antgenos intactos, clulas T reconhecem fragmentos peptdicos de antgenos proteicos
que tenham sido parcialmente degradados dentro das clulas, assim como
antgenos extracelulares que tenham sido ingeridos.
CLULA B

A molcula de imunoglobulina na superfcie das clulas B liga-se a seus


antgenos especficos. Todavia, essa interao isoladamente no pode dar o
sinal que avisa ao interior da clula quando um antgeno foi ligado. As pores citoplasmticas da molcula de imunoglobulina so muito curtas e no

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

107

interagem com as protenas intracelulares que sinalizam para que as clulas


se dividam e se diferenciem. As interaes antgeno-anticorpo fora da clula
B so comunicadas ao interior da clula por duas protenas transmembrana,
denominadas Ig e Ig, que esto associadas s imunoglobulinas na membrana da clula B. Diferentemente das imunoglobulinas, essas protenas no
variam em sua seqncia e possuem caudas citoplasmticas mais longas, que
interagem com molculas sinalizadoras intracelulares. O complexo de imunoglobulina, Ig e Ig, forma o receptor de clulas B funcional para o antgeno
(Figura 6.1). Assim como todas as protenas destinadas superfcie celular, as
imunoglobulinas penetram no retculo endoplasmtico assim que so sintetizadas. A associao com a Ig e a Ig necessria para que a imunoglobulina
seja transportada para fora do retculo endoplasmtico e aparea na superfcie celular.
CLULA T

Como as respostas de clulas T dependem do contato direto com a clula-alvo, os receptores produzidos pelas clulas T existem apenas na forma
ligada membrana e no so secretados. Esses receptores esto associados
fortemente na membrana plasmtica a um nmero invarivel de protenas
que esto envolvidas em passar sinais de um receptor ativado por antgeno
para o interior da clula. Um receptor de clula T consiste em duas cadeias
polipeptdicas diferentes, denominadas cadeia do receptor de clula T
(TCR) e cadeia do receptor de clula T (TCR). Os genes que codificam as
cadeias e possuem organizao germinativa similar a dos genes que codificam as cadeias leves e pesadas da imunoglobulina, pois so compostos de
conjuntos de segmentos gnicos que devem ser rearranjados para formar um
gene funcional. Como conseqncia de rearranjos gnicos que ocorrem como
parte do desenvolvimento da clula T, cada clula T madura expressa uma
cadeia funcional e uma cadeia funcional, as quais, juntas, definem uma
molcula receptora exclusiva de clulas T.
Os receptores de clulas T possuem um nico stio de ligao ao antgeno
e so usados somente como receptores de superfcie celular para o antgeno e
nunca como molculas solveis de ligao a antgenos (Figura 6.2A).
Esse receptores so variados e especficos para o antgeno, no entanto,
os heterodmeros das cadeias e so incapazes de sair do retculo endo-

Ig Ig

FIGURA 6.1 Receptor de clula B. Adaptada de Parham.

Ig Ig

Receptor de clulas B

108 HFLING & GONALVES


plasmtico e ser expressos na superfcie da clula T. Antes de sair do retculo
endoplasmtico, um heterodmero de cadeias e se associa a quatro protenas de membrana invariveis. Trs dessas protenas so codificadas por genes
intimamente ligados ao cromossomo humano 11, homlogos uns aos outros;
essas protenas so denominadas coletivamente complexo CD3 e individualmente conhecidas como CD3, CD3, CD3. A quarta protena conhecida
como cadeia , sendo codificada por um gene no cromossomo humano 1. Na
superfcie da clula, as protenas CD3 e a cadeia permanecem em associao estvel com o receptor de clula T e formam o complexo receptor de clula T funcional. Nesse complexo, as protenas CD3 e a cadeia transduzem os
sinais ao interior da clula aps o antgeno ter sido reconhecido pelo
heterodmero das cadeias e . Correlacionando-se com essas diferena funcionais, os domnios citoplasmticos da protenas CD3 e a cadeia contm
seqncias que se associam a molculas sinalizadoras intracelulares. Em contraste, as cadeias e do receptor de clula T possuem caudas citoplasmticas
muito curtas, que no possuem funo sinalizadora (Figura 6.2B).
Em pessoas que no tm cadeias funcionais CD3 ou CD3, o transporte
dos receptores de clulas T superfcie celular ineficiente; assim, suas clulas T expressam nmeros anormalmente baixos de receptores. Como conseqncia da baixa expresso dos receptores de clulas T e da transduo de
sinais prejudicada, essas pessoas sofrem de imunodeficincia.

PROCESSAMENTO E APRESENTAO AO ANTGENO

Molculas MHC de classes I e II so as protenas conhecidas mais


polimrficas, isto , apresentam a maior variabilidade gentica de um indivduo a outro, e exercem um importante papel na apresentao de antgenos
proticos estranhos para as clulas T. A afinidade de receptores de clulas T
para o complexo peptdeo-MHC em uma clula-alvo geralmente muito baixa para mediar uma interao funcional entre duas clulas. Para isso, so

Reconhecimento do antgeno
CD3

Stio de ligao
com antgeno

CD3

Regio invarivel
Regio constante
Regio transmembrana
Cadeia

Cadeia

Receptor de clula T

Transduo do sinal

FIGURA 6.2 A. Receptor de clula T. B. Transduo do sinal de receptores de clula T. Adaptada de Parham.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

109

necessrios receptores acessrios, que ajudam a estabilizar a interao aumentando toda a fora de adeso clula-clula, porm, quando exercem um
papel direto em ativar clulas T para gerar seus prprios sinais intracelulares,
so denominados co-receptores. Os receptores acessrios no ligam antgeno
e so invariveis e no-polimrficos.
Os mais importantes e mais bem estudados co-receptores em clulas T
so as protenas CD4 e CD8; ambas so protenas transmembrana com passagem nica contendo domnios extracelulares semelhantes imunoglobulina.
Como receptores de clulas T, eles reconhecem protenas MHC se ligando a
partes no-variveis da protena, longe da salincia ligadora de peptdeo. O
CD4 expresso na clula T acessria (helper) e se liga a molculas MHC de
classe II, enquanto que o CD8 expresso nas clulas T citotxicas e se liga a
molculas MHC de classe I. As protenas CD4 e CD8 so necessrias no
somente para aumentar a fora de adeso clula-clula e ajudar na ativao
de clulas T, mas tambm para o desenvolvimento de clulas T: se genes que
codificam a CD4 ou a CD8 so inativados em um camundongo por recombinao gentica direcionada, tanto clulas T acessrias quanto clulas T
citotxicas, respectivamente, no se desenvolvem. Ironicamente, a CD4 tambm funciona como receptor para o vrus da AIDS (HIV), permitindo que o
vrus infecte clulas T acessrias.
MECANISMOS DAS MOLCULAS MHC

Os antgenos peptdicos, que so ligados e apresentados por molculas


MHC, so gerados dentro das clulas do corpo pela degradao de antgenos
proteicos maiores. As protenas derivadas dos antgenos intracelulares e
extracelulares esto presentes em diferentes compartimentos intracelulares. Elas
so processadas em peptdeos por duas vias intracelulares de degradao, ligando-se s duas classes de molcula MHC em compartimentos intracelulares
separados. Os peptdeos derivados da degradao dos patgenos intracelulares
so formados no citosol e enviados ao retculo endoplasmtico. nele que as
molculas MHC de classe I ligam-se aos peptdeos. Em contraste, os microrganismos extracelulares e as protenas so captados por clulas por meio da
fagocitose e da endocitose e so degradados nos lisossomos e em outras vesculas
da rota endoctica. So nesses compartimentos celulares que as molculas MHC
de classe II se ligam aos peptdeos. Desse modo, a classe de molcula MHC
marca o peptdeo como tendo uma origem extra ou intracelular.
Uma vez formados, os peptdeos antignicos so transportados para fora
do citosol e para o interior do retculo endoplasmtico. O transporte de peptdeos atravs da membrana do retculo endoplasmtico obtido por uma
protena denominada transportador associado ao processamento de antgenos
(TAP), embebida na membrana. O TAP um heterodmero consistindo em
duas cadeias polipeptdicas estruturalmente relacionadas, TAP-1 e TAP-2. O
transporte de peptdeos pelo TAP depende da ligao e da hidrlise de ATP
(adenosina trifosfato) (Figura 6.3).
As cadeias pesadas do MHC de classe I e 2-microglobulina recm-sintetizadas tambm so translocadas ao retculo endoplasmtico, onde realizam

110 HFLING & GONALVES


Citosol
Retculo
endoplasmtico
ATP
Citosol

Proteossoma

1 2

TAP
Fragmentos
peptdicos
Protena

FIGURA 6.3 Transporte de peptdeos pela


protena TAP. Adaptada de Parham.

parcialmente seu dobramento, associam-se e finalmente se ligam ao peptdeo,


quando o dobramento completado. A dobra correta e o carregamento com
peptdeos das molculas MHC de classe I dentro do retculo endoplasmtico
so auxiliados por protenas conhecidas como chaperonas (chaperones). Essas
so protenas que auxiliam no dobramento correto e na montagem das subunidades de outras protenas, enquanto as mantm fora de perigo, at que elas
estejam prontas para entrar nas rotas celulares e desempenhar suas funes.
Quando as cadeias pesadas do MHC de classe I entram pela primeira
vez no retculo endoplasmtico, ligam-se protena de membrana conhecida
como calnexina, que retm a cadeia pesada parcialmente dobrada no retculo
endoplasmtico. A calnexina uma lectina dependente de clcio, uma protena
de ligao a carboidratos, que retm muitas glicoprotenas de multissubunidades, incluindo os receptores de clulas T e as imunoglobulinas no retculo
endoplasmtico, at que elas tenham se dobrado corretamente. Quando a
cadeia pesada do MHC de classe I se liga 2-microglobulina, a calnexina
liberada do heterodmero de :2-microglobulina, para ser substituda por
um complexo de protenas, uma das quais, calreticulina, assemelha-se forma solvel da calnexina e, provavelmente, possui uma funo chaperona similar. Um segundo componente do complexo, denominado tapasina, liga-se
subunidade TAP-1 do transportador peptdico, posicionando o heterodmero
parcialmente dobrado de cadeia pesada e 2-microglobulina para aguardar o
recebimento de um peptdeo aceitvel do citosol.
Durante a ligao do peptdeo, a molcula, agora completamente montada, MHC de classe I liberada de todas as chaperonas e sai do retculo
endoplasmtico em uma vescula ligada membrana. Ento, ela segue seu
caminho atravs do complexo de Golgi at a membrana plasmtica. A maioria dos peptdeos transportados pelo TAP no so bem-sucedidos na ligao a
uma molcula MHC de classe I e so eliminados do retculo endoplasmtico.
A degradao das protenas e o transporte dos peptdeos ocorrem continuamente no apenas quando as clulas so infectadas. Na ausncia de infeco, as molculas MHC de classe I transportam os peptdeos derivados
das protenas prprias normais humanas, bem como das molculas MHC de
classe II. Essas normalmente no provocam uma resposta imune. Durante o
desenvolvimento das clulas T, as clulas T em amadurecimento que so
reativas aos peptdeos prprios so eliminadas ou inativadas. Ocasional-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

111

mente, porm, esse estado de tolerncia das clulas T aos peptdeos prprios
interrompido, resultando em auto-imunidade.
As protenas das bactrias extracelulares, as partculas virais extracelulares e os antgenos proticos solveis so processados por uma via
intracelular diferente daquela seguida pelas protenas citoslicas, e seus fragmentos peptdicos acabam internalizando lquido extracelular e material ligado em sua superfcie pelo processo da endocitose. Alm disso, as clulas
especializadas na fagocitose, como os macrfagos, englobam os objetos maiores, como clulas mortas. Esses mecanismos de captao produzem vesculas
intracelulares conhecidas como vesculas endocticas ou fagossomos (no caso
da fagocitose), em que a membrana vesicular derivada da membrana
plasmtica, e o lmem contm material extracelular. Essas vesculas ligadas
membrana tornam-se parte de um sistema de vesculas interconectadas, que
transportam os materiais para a superfcie da clula. medida que as vesculas
deslocam-se para dentro da membrana plasmtica, seu interior torna-se
acidificado pela ao de bombas de prtons na membrana vesicular, e elas se
fundem com outras vesculas, como os lisossomos, que contm proteases e
hidrolases que so ativas em condies cidas. Nos fagolisossomos formados
por essa fuso, as enzimas degradam o contedo da vescula para produzir,
entre outras coisas, peptdeos de protenas e de glicoprotenas.
Os microrganismos presentes no ambiente extracelular so captados por
fagocitose, por exemplo, pelos macrfagos e so, ento, degradados dentro
dos fagolisossomos. As clulas B ligam-se a antgenos especficos por meio
de sua imunoglobulina de superfcie e, ento, internalizam esses antgenos
por meio de endocitose mediada por receptor. Esses antgenos so degradados de modo similar no sistema vesicular. Os peptdeos produzidos dentro
dos fagolisossomos so ligados s molculas MHC de classe II no sistema
vesicular, e os complexos peptdeo-MHC de classe II so transportados superfcie da clula por vesculas que se dirigem para fora. Assim, a via do
MHC de classe II verifica o ambiente extracelular complementando a via do
MHC de classe I, que se encarrega do ambiente intracelular (Figura 6.4).
As cadeias e recm-sintetizadas do MHC de classe II so translocadas
dos ribossomos s membranas do retculo endoplasmtico. Ali, uma cadeia
e uma cadeia se associam a uma terceira cadeia, denominada cadeia invarivel, pois idntica em todos os indivduos (Figura 6.5). Uma funo da
cadeia invarivel impedir o stio de ligao ao peptdeo formado pela associao de uma cadeia e uma de se ligar aos peptdeos presentes no retculo
endoplasmtico; assim, esses peptdeos so marcados somente para molculas MHC de classe I.
Uma segunda funo da cadeia invarivel enviar molculas MHC de
classe II para as vesculas endocticas, onde elas se ligam ao peptdeo. Essas
vesculas, denominadas MIIC ou compartimento do MHC de classe II, contm
proteases como a catepsina L, que ataca seletivamente a cadeia invarivel. Uma
srie de clivagens deixa apenas um pequeno fragmento da cadeia invarivel,
que abrange o stio de ligao ao peptdeo do MHC de classe II. Esse fragmento chamado CLIP, peptdeo de cadeia invarivel associado classe II. A remoo do CLIP e a ligao do peptdeo so auxiliadas pela interao da molcula

112 HFLING & GONALVES

Citosol
Retculo
endoplasmtico

MHC de
classe I
Tapasina

2 m
Calnexina

Calreticulina

Citosol
Protena

Fragmentos
peptdicos
Proteossoma

FIGURA 6.4 Montagem e carreamento de peptdeos nas molculas MHC de classe I no retculo
endoplasmtico. As cadeias pesadas do MHC esto ligadas, no retculo endoplasmtico, protena
calnexina. Quando esse complexo se liga a 2-microglobulina, a molcula MHC (parcialmente dobrada)
libera a calnexina e se associa calreticulina, tapasina e ao TAP. Este novo complexo fica retido no
retculo endoplasmtico at que haja o ligamento de peptdeo molcula MHC, que completa seu dobramento e libera a calreticulina, a tapasina e o TAP. O MHC sai do retculo endoplasmtico e transportado superfcie celular. Adaptada de Parham

Citosol
Cadeia
invarivel
Retculo
endoplasmtico

MHC de
classe II

FIGURA 6.5 Cadeia invarivel das molculas MHC de classe


II. Adaptada de Parham.

MHC de classe II com uma glicoprotena na membrana da vescula, denominada HLA-DM. O HLA-DM lembra, em estrutura, uma molcula MHC de
classe II, mas no se liga a peptdeos ou aparece na superfcie da clula. Aps
perder o CLIP, uma molcula MHC de classe II liga-se rapidamente ao peptdeo
ou degradada. Uma vez que a molcula MHC de classe II perde sua cadeia
invarivel e se liga ao peptdeo, ela transportada superfcie da clula por
vesculas que se dirigem para fora (Figura 6.6).
Quando um complexo peptdeo-MHC surge na superfcie da clula, ele
pode ser reconhecido por seu receptor de clula T correspondente. Quando o
receptor de clula T se liga a um complexo peptdeo-MHC, ele faz contato
com o peptdeo e com a superfcie da molcula MHC. Assim, cada complexo
peptdeo-MHC forma um ligante exclusivo para seu receptor de clula T.
O assoalho da fenda de ligao ao peptdeo de ambas as classes de molcula MHC formado por oito fitas de lminas antiparalelas com
pregueamento , sobre as quais esto duas -hlices antiparalelas. O peptdeo
est situado entre as hlices, paralelo a elas, de modo que as superfcies superiores das hlices e do peptdeo formam uma superfcie grosseiramente
plana, qual o receptor de clula T se liga. Os resduos dos peptdeos que se

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

113

Superfcie celular

CLIP

FIGURA 6.6 Transporte de


peptdeos pelas molculas
MHC de classe II. Adaptada de Parham.

HLA-DM
Citosol
Retculo endoplasmtico

ligam molcula MHC situam-se profundamente na fenda de ligao aos


peptdeos e so inacessveis ao receptor de clula T; as cadeias laterais de
outros aminocidos peptdeos projetam-se para fora do stio de ligao e se
ligam ao receptor de clula T.
Um receptor de clula T liga-se a um complexo peptdeo-MHC de classe I
com o eixo longo de sua regio determinante de complementaridade, orientado
diagonalmente atravs da fenda de ligao ao peptdeo da molcula MHC de
classe I. As alas CDR3 das cadeias e do receptor de clula T formam a parte
central do stio de ligao e seguram a cadeia lateral de um dos aminocidos no
meio do peptdeo. Em contraste, as alas CDR1 e CDR2 formam a periferia do
stio de ligao e contactam as -hlices da molcula MHC. As alas CDR3
contatam diretamente o antgeno peptdico e tambm so a parte mais varivel
do stio de reconhecimento de antgenos do receptor de clula T; a cadeia
CDR3 inclui a juno entre as seqncias V e D, e a cadeia CDR3 inclui as
junes entre V e D, todo o segmento D e a juno D e J.
O receptor de clula T no interage simetricamente com a face formada
pelo peptdeo e as duas -hlices da molcula MHC. Conseqentemente, as
alas CDR1 e CDR2 da cadeia fazem contatos mais fortes com o complexo
peptdeo-MHC do que as alas CDR1 e CDR2 da cadeia . Embora as estruturas cristalinas dos complexos receptores de clula T-peptdeo-MHC de classe
II ainda no tenham sido determinadas, provavelmente so similares quelas
dos complexos contendo MHC de classe I.
ATIVAO DE CLULAS B

Uma vez que clulas T acessrias tenham sido ativadas e contatem uma
clula B, o contato inicia um rearranjo interno do citoplasma da clula T acessria, que orienta o centrossomo e o aparelho de Golgi em direo clula B.
Essa orientao permite clula T acessria se direcionar s molculas
inseridas nas membranas e s molculas sinalizadoras secretadas sobre a superfcie da clula B. A molcula sinalizadora inserida na membrana uma
protena transmembrana chamada de ligante CD40, que expressa na superfcie de clulas T acessrias ativadas. Este reconhecido pela protena
transmembrana denominada CD40, sobre a superfcie de clulas B. A interao

114 HFLING & GONALVES


entre o ligante CD40 necessria para as clulas T acessrias ativarem clulas B, para proliferarem e maturarem em clulas de memria e clulas
secretoras de anticorpo. Essa interao crucial para a ajuda de clulas T:
indivduos que no possuem ligante CD40, devido a uma mutao no gene
que codifica a protena, podem produzir somente anticorpos IgM e so
imunodeficientes, sendo suscetveis s mesmas infeces que afetam pacientes com AIDS, em que ocorre destruio das clulas T acessrias.
Sinais secretados das clulas T fornecem ajuda adicional, ativando clulas B a proliferar e maturar e, em alguns casos, para a troca de classe de
anticorpo produzida. Interleucina-4 um desses sinais. Este estimula a proliferao e maturao de clulas B e promove a troca de produo de anticorpos
IgE e IgG1. Assim, a maioria das clulas B, como as clulas T, necessitam de
mltiplos sinais para ativao, um fornecido pela ligao do antgeno molcula de Ig ligada membrana e outro pelas clulas T acessrias, como no
caso de clulas T; se uma clula B recebe somente o primeiro sinal, pode se
tornar funcionalmente inativada.
ATIVAO DE CLULAS T

Quanto ativao de uma clula T, seja ela citotxica ou acessria, um


processo complicado que no completamente entendido. O heterodmero de
clulas T reconhece peptdeos estranhos ligados s molculas MHC na superfcie da clula-alvo. Como no caso de clulas B, o receptor est associado a um
conjunto de cadeias polipeptdicas transmembrana invarivel (complexo CD3),
que transduz o evento da ligao extracelular em sinais ativadores intracelulares.
Acredita-se que o complexo CD3 ativa um ou mais membros da famlia Src de
tirosinoquinas, incluindo a protena Fyn para fosforilar vrias protenas celulares, incluindo componentes do complexo CD3 e uma enzima C-, que, por sua
vez, ativa a via de sinalizao do inositol fosfolipdico. vlido lembrar que,
para a ativao da clula T por meio de seu receptor e do complexo CD3, tambm so necessrios os co-receptores CD4 e CD8. No processo de ativao de
clula T, esses receptores e co-receptores, assim como suas tirosinoquinases,
so acoplados com um complexo sinalizador grande na membrana plasmtica
da clula T. No entanto, para ativar uma clula T acessria, alm do grande
complexo sinalizador mencionado anteriormente, uma clula apresentadora
de antgeno deve fornecer pelo menos dois sinais. O sinal 1, j mencionado,
fornecido por um peptdeo estranho ligado a uma molcula MHC de classe II
na superfcie da clula apresentadora, que ativa o complexo do receptor de
clulas T, e o sinal 2, fornecido tanto por um sinal qumico secretado, tal como
interleucina-1, quanto pela molcula B7, molcula sinalizadora ligada membrana plasmtica na superfcie da clula apresentadora de antgeno. A molcula B7 reconhecida por um co-receptor protico chamado CD28, que est presente na superfcie da clula T acessria, sendo um membro da superfamlia
Ig. Se clulas T acessrias recebem ambos os sinais, so ativadas para proliferar e secretar uma variedade de interleucinas, porm, se receberem o sinal 1 e
no o sinal 2, so alteradas de forma que no podem mais ser ativadas, mesmo
se receberem ambos os sinais. Isso sugestivo de ser um dos mecanismos em
que clulas T se tornam tolerantes.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

115

A ao combinada dos sinais 1 e 2 gera um estmulo no qual a prpria


clula T prolifera-se simultaneamente por secreo do fator de crescimento
interleucina-2 (IL-2) e por sntese dos prprios receptores de superfcie celular.
A ligao da interleucina-2 aos receptores de IL-2 estimula diretamente as clulas
T para a proliferao. Por esse mecanismo autcrino, clulas T acessrias podem
proliferar continuamente aps terem deixado a superfcie das clulas apresentadoras de antgeno. As clulas T acessrias podem tambm estimular a proliferao de quaisquer clulas T ao redor, incluindo clulas T citotxicas que
tenham antes sido induzidas por antgenos para expressar receptores de IL-2.
CLULAS T CITOTXICAS E VRUS

Quando clulas T so ativadas por antgeno, elas secretam vrios sinais


moleculares, incluindo o interferon- (IFN-) que aumentam muito as respostas
antivirais. O IFN- induz a expresso de muitos genes dentro da regio
cromossmica do MHC, incluindo aqueles que codificam protenas MHC de
classe I e II. Assim, toda a maquinaria necessria para apresentao de antgenos
virais para clulas citotxicas acionada de forma coordenada por meio do IFN, criando um sistema de feedback positivo que amplifica a resposta imune e
culmina na morte da clula infectada. Uma vez que clulas T citotxicas tenham
reconhecido um peptdeo viral ligado molcula MHC de classe I, na superfcie
da clula-alvo, seu trabalho destruir a clula antes que o vrus que deu origem
ao peptdeo possa produzir novas partculas virais, que podem escapar das clulas infectadas. O mecanismo pelo qual as clulas T citotxicas matam seu alvo
no bem conhecido; no entanto, parece que elas empregam, pelo menos, duas
estratgias, ambas parecem operar por induo da clula-alvo a caminhar para
a apoptose. Em uma estratgia, a ligao a uma clula-alvo estimula essas clulas T citotxicas a liberarem uma protena formadora de poro chamada perforina,
que homloga ao componente C9 do complemento e polimeriza na membrana
plasmtica da clula-alvo para formar canais transmembrana. A perforina armazenada em vesculas secretoras e liberada por exocitose local no ponto de
contato com a clula-alvo. As vesculas secretoras tambm contm serinoproteases
e outras protenas, que tambm parecem tomar parte na destruio da clulaalvo, talvez entrando nesta atravs dos canais de perforina e induzindo morte
celular programada (apoptose). A segunda estratgia, ao contrrio, envolve clulas T citotxicas ativando um receptor na superfcie da clula-alvo, sinalizando esta a caminhar para a apoptose.
RECIRCULAO DAS CLULAS B E T

A maioria das clulas B e T recircula continuamente entre o sangue e os


tecidos linfides secundrios. Essa recirculao de extrema importncia, pois,
alm de assegurar que os linfcitos apropriados entraro em contato com
antgeno, tambm permite que linfcitos se encontrem por meio de interaes
especficas. Outro tipo de interao especfica dentro da recirculao linfocitria,
que deve ser ressaltada, a interao entre os linfcitos e as clulas endoteliais
especializadas. por meio dessa interao que os linfcitos conseguem migrar
para fora dos vasos sanguneos e cair na circulao sangunea.

116 HFLING & GONALVES


Essas migraes so guiadas por vrios receptores-guias, nos linfcitos,
e pelos ligantes desses receptores, nas clulas endoteliais, os contra-receptores. Um bom exemplo a migrao de linfcitos para o linfonodo. Esta depende de uma protena de adeso na clula chamada E-selectina, que pertence famlia de selectinas das lectinas de superfcie celular. Esse receptorguia, que est presente na maioria dos linfcitos, liga-se a grupamentos de
acar especficos sobre o contra-receptor altamente glicosilado semelhantes
mucina, que expressada exclusivamente na superfcie de clulas endoteliais
altas ao longo de vnulas ps-capilares nos linfonodos. A ligao de E-selectina
provoca uma fraca ligao dos linfcitos s clulas endoteliais e permite o seu
deslizamento ao longo dessa superfcie. O deslizamento continua at que um
outro sistema de adeso mais forte seja ativado. Essa adeso forte, que mediada por um membro da famlia das integrinas das molculas de adeso
sobre a superfcie de linfcitos, permite que os linfcitos parem o deslizamento
e saiam do vaso sangneo para entrar no linfonodo.
ANTICORPOS

Os anticorpos mais simples so molculas com formato de Y, com dois


stios de ligao ao antgeno idnticos, um em cada extremidade dos braos
do Y. Devido aos dois stios de ligao, estes so ditos bivalentes. Desde que
um antgeno tenha trs ou mais determinantes antignicos, molculas de
anticorpos bivalentes podem interligar esses determinantes formando uma
grande rede, que pode ser fagocitada e degradada pelos macrfagos. A eficincia da ligao ao antgeno e a interligao das mesmas aumentada pela
regio da dobradia flexvel nos anticorpos, que permite a variao da distncia entre dois stios de ligao ao antgeno.
No entanto, a ligao de um antgeno ao anticorpo reversvel. As regies
complementares de uma unidade de anticorpo de quatro cadeias, por exemplo,
so seus dois stios antignicos idnticos, a regio correspondente no antgeno
um determinante antignico. Essa ligao mediada pela soma de muitas
foras no-covalentes relativamente fracas, incluindo ligaes hidrofbicas e
de pontes de hidrognio, foras de van der Waals e interaes inicas. Essas
foras fracas so efetivas somente quando a molcula do antgeno est suficientemente perto para permitir que alguns de seus tomos se encaixem nas
fendas complementares da superfcie do anticorpo. O ponto de equilbrio depende da concentrao do anticorpo e do antgeno, e da fora de sua interao.
A afinidade de um anticorpo para um determinante antignico descreve a fora
de ligao de uma nica cpia do determinante antignico para um nico stio
ligador de antgeno e independente do nmero de stios. Quando um antgeno
que possui cpias mltiplas do mesmo determinante antignico combina-se
com um anticorpo multivalente, a fora de ligao aumentada, porque todas
as ligaes antgeno-anticorpo devem ser quebradas simultaneamente, antes
que o antgeno e o anticorpo possam se dissociar.
Um outro aspecto interessante a ser abordado o aumento progressivo
da afinidade dos anticorpos produzidos contra os antgenos da imunizao,
fenmeno conhecido como afinidade de maturao. A afinidade de maturao

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

117

se deve ao acmulo de mutaes pontuais, especificamente nas seqncias


codificadas das regies V das cadeias leves e pesadas. As mutaes pontuais
ocorrem em uma razo de cerca de uma mutao por seqncia codificadora
da regio V por gerao da clula, que cerca de um milho de vezes maior
do que a mutao espontnea que ocorre em outros genes; por isso, denominada processo de hipermutao somtica. Somente uma pequena proporo dessas mutaes pontuais ir resultar em receptores de anticorpos com
afinidade aumentada para o antgeno. Assim, como resultado de ciclos repetidos de hipermutao somtica seguido por seleo dirigida pelo antgeno,
anticorpos de afinidade cada vez maiores so produzidos durante o curso de
uma resposta imune, conferindo progressivamente melhor proteo contra
antgenos danosos.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Biologia molecular
da clula. 3. ed. New York: Garland; 1994.
Belivacqua MP. Endothelial-leukocyte adhesion molecules. Annu Rev Immunol
1993; 11:767-804.
Diegelm ML, Chen F, Laus R, Graddis TJ, Vidovic D. Major histocompatibility
complex class I-restricted presentation of protein antigens without prior
intracellular processing. Scand J Immunol 2003; 58:1-8.
Germain RN, Margulies DH. The biochemistry and cell biology of antigen
processing and presentation. Ann. Rev.Immunol. 1993; 11:403-50.
Horwitz DA, Zheng SG, Gray JD. The role of the combination of IL-2 and
TGF-b or IL-10 in the generation and function of CD4+ CD25+ and
CD8+regulatory T cell subsets. J Leukoc Biol. 2003; 74:471-8.
Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Parnes OS. The specificity of the clonal selection theory. Nat Immunol 2003;
4:95.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Quais so as caractersticas de um receptor de clula T?


2. Como as molculas MHC de classes I e II apresentam o antgeno
aos receptores de clula T?
3. Descreva a montagem e o carreamento de peptdeos na molcula
MHC de classe I no retculo endoplasmtico.
4. Como as clulas B so ativadas?
5. Por que so necessrios, pelo menos, dois sinais para ativao de
clulas T?
6. Explique o fenmeno da afinidade de maturao dos anticorpos.

Complexo de
Histocompatibilidade
Principal (MHC)
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Priscilla de Laet Santana Mariano

Estrutura molecular do MHC 122


Reconhecimento de antgeno pelo MHC 124
Associao de HLA com doenas 125
Imunologia dos transplantes 126
Transplante e rejeio 127
O papel dos linfcitos T na rejeio 127
Linfocinas e clulas T auxiliares no processo de rejeio 129

O processo de rejeio pode ocorrer em


trs diferentes tempos 130
Os tipos de transplante e a rejeio 132
Preveno da rejeio 132
Imunossupresso 133
Bibliografia selecionada 134
Questes para recapitulao 134

O complexo de histocompatibilidade principal (MHC) definido por um


complexo gnico, presente em todas as espcies de vertebrados, que, em humanos, est localizado no brao curto do sexto par cromossmico. Esses genes
so altamente polimrficos e codificam a sntese de glicoprotenas de superfcie celular que permitem s clulas do sistema imune reconhecer a si prprias ou reconhecer clulas e molculas no-pertencentes ao organismo
Esse polimorfismo se traduz por um grande nmero de alelos para cada
locus gnico. Muitos desses alelos tm uma representao significativa, com
freqncia na populao maior que 1%, e geralmente eles diferem uns dos
outros por vrios aminocidos, com at 30 substituies. Em humanos, existem
mais de 200 alelos descritos para alguns loci MHC. Esse grau de polimorfismo
crucial, pois aplica uma presso seletiva para a manuteno e o estabelecimento da populao.
Tanto em humanos como em ratos, bem como na maioria das espcies, o
MHC est representado por mais de um locus gnico (Figura 7.1). Todos os
loci MHC so expressos co-dominantemente, ou seja, ambos os conjuntos de

120 HFLING & GONALVES

Organizao dos genes MHC humano e de camundongos


DP

DQ

DR

Classe II (regio D)

Classe I

Centrmero
K
Classe I

Complexo HLA
humano

Telmero
A

Classe II

Classe I

Complexo
H-2 de
camundongo

FIGURA 7.1 Mapa fsico do MHC humano e de camundongos, mostrando as localizaes das subregies, que abrangem de 3 a 4 Mbp de DNA. Em humanos, esses genes so chamados de HLA e, em
camundongos, so conhecidos como H-2. O MHC humano organizado de forma que os loci de classe
II situam-se entre o centrmero e os loci de classe I. Esse padro pode ser observado em todas as outras
espcies de mamferos at ento estudadas. Adaptada de Holmes e Roitt.

genes, o herdado do pai e o herdado da me, so expressos em cada clula do


indivduo (Figura 7.2). Em cerca de 97% dos casos, o complexo MHC inteiro
herdado intacto, sem recombinao, sendo o conjunto de alelos ligados,
encontrados em um mesmo cromossomo, chamado de hapltipo.
Os produtos desses genes so glicoprotenas conhecidas comumente como
molculas MHC ou antgenos MHC, as quais foram descobertas na dcada de
1950, quando se observou que muitas multparas e politransfundidos tinham
anticorpos no seu soro, que reagiam contra glicoprotenas de leuccitos de outras pessoas da populao. Essas protenas de membranas foram chamadas de
antgenos leucocitrios humanos (human leukocyte antigen HLA), termo que
usado como sinnimo do MHC humano. Tais molculas so expressas nas
superfcies de uma variedade de clulas, caracterizando-as antigenicamente.
Os antgenos HLA possuem particular importncia nos fenmenos de rejeio
de enxertos, porque determinam a aceitao ou a rejeio de transplante de
tecido entre indivduos de mesma espcie, ou de espcies diferentes. A funo
imunolgica primria das molculas MHC se ligar e apresentar antgenos

Maternos

Paternos

Genes
MHC

Possveis
filhos

FIGURA 7.2 Os filhos herdam dos pais os


genes MHC que so expressos de forma codominante nas clulas do organismo. Adaptada de Roitt.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

121

peptdeos, derivados de patgenos, na superfcie das clulas, para serem reconhecidos pelos receptores de clulas T (TCR) antgeno-especficos, presentes
na superfcie dos linfcitos, executando um papel importante no reconhecimento de antgenos pelo linfcito T. Os antgenos HLA tambm esto envolvidos com a predisposio ao desenvolvimento de doenas auto-imunes. O sistema imunolgico do receptor tende a rejeitar mais intensamente as clulas que
possuem perfil HLA muito diferentes das suas prprias clulas. Os linfcitos T
antgeno-especficos no reconhecem antgenos em forma livre ou solvel, mas
reconhecem partes dos antgenos proticos que estejam ligados nocovalentemente s molculas HLA. Um linfcito T especfico reconhece o
antgeno ligado a apenas uma molcula especfica, de classe I ou II, do MHC.
O HLA constitudo de dois tipos de molculas de superfcie altamente
polimrficas, designadas HLA classe I (loci A, B e C) e classe II (loci DQ, DR, DP,
DX, DO e DZ) do MHC. Essa diviso em duas classes est baseada em suas
estruturas qumicas e propriedades fisiolgicas. Os antgenos HLA de classe I
esto presentes em todas as clulas nucleadas, enquanto os de classe II aparecem nos linfcitos B, nos linfcitos T ativados (armados), nas clulas apresentadoras de antgeno e nas clulas epiteliais durante um processo inflamatrio (Tabela 7.1). Como existem vrias especificidades para cada um dos antgenos de
classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C), bem como para cada um dos antgenos de
classe II (HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP), quase nula a possibilidade de se encontrar um indivduo com um perfil de antgenos HLA idntico a outro (Tabela
7.2). As molculas MHC de classe I, embora sejam expressas em clulas de
todos os tecidos, apresentam nveis diferentes de expresso entre os tipos diferentes de clulas. Molculas MHC de classe II, que so constituintes de algumas clulas especficas envolvidas na resposta imune, podem ter sua expresso
induzida em uma grande variedade de clulas.

TABELA 7.1 Expresso de molculas MHC em diversas clulas do organismo humano (adaptada de Holmes)
Tipo celular

MHC I

MHC II

Clulas T
Clulas B
Macrfagos
Clulas dendrticas
Granulcitos
Endotlio
Hepatocitos
Neurnios

+++
+++
+++
+++ x10
++
++
+
-

Varivel, induzvel em algumas espcies


++
+
+++ x10
- (induzvel)
-

TABELA 7.2 Principais antgenos HLA de classe I e II


HLA-A

HLA-B

HLA-B

HLA-C

HLA-DR

HLA-DQ

HLA-DP

A1
A2
A3

Bw4
B5
Bw6

Bw48
B49
Bw50

Cw1
Cw2
Cw3

DR1
DR2
DR3

DQw1
DQw2
DQw3

DPw1
DPw2
DPw3
(continua)

122 HFLING & GONALVES


TABELA 7.2 (Continuao)
HLA-A

HLA-B

HLA-B

HLA-C

HLA-DR

HLA-DQ

HLA-DP

A9
A10
A11
Aw19
A23
A24
A25
A26
A30
A31
A32
Aw33
Aw34
Aw36
Aw43
Aw66
Aw68
Aw69
Aw74

B7
B8
B12
B13
B14
B15
B16
B17
B18
B21
Bw22
B27
B35
B37
B38
B39
B40
Bw41
Bw42
B44
B45
Bw46
Bw47

B51
Bw52
Bw53
Bw54
Bw55
Bw56
Bw57
Bw58
Bw59
Bw60
Bw61
Bw62
Bw63
Bw64
Bw65
Bw67
Bw70
Bw71
Bw72
Bw73
Bw75
Bw76

Cw4
Cw5
Cw6
Cw7
Cw8
Cw9
Cw10
Cw11

DR4
DR5
DRw6
DR7
DRw8
DRw9
DRw10
DRw11
DRw12
DRw13
DRw14
DRw15
DRw16
DRw17
DRw18
DRw52
DRW53

DQw4
DQw5
DQw6
DQw7
DQw8
DQw9

DPw4
DPw5
DPw6

ESTRUTURA MOLECULAR DO MHC

Molculas, tanto de classe I como de classe II do MHC, so caracterizadas por subunidades de polipeptdeos distintos e , que se combinam para
formar uma molcula madura heterogna, com pores e . Na classe I, as
subunidades so codificadas por genes MHC, e as subunidades , por um
gene conservado, que codifica a 2-microglobulina, no-pertencente ao MHC.
Na classe II, ambas as subunidades, e , so codificadas por genes MHC.
A estrutura das molculas de classe I composta por uma cadeia pesada
, de 45 quilodaltons (kDa), glicosilada, que se insere na membrana citoplasmtica. Essa cadeia est ligada de forma no-covalente a 2-microglobulina
de 12 kDa, um polipeptdeo que tambm pode ser encontrado livre no soro,
codificado pelo cromossomo 9. A cadeia pesada composta de trs domnios
extracelulares chamados de 1, 2 e 3. As regies 1 e 2 formam a fenda
de ligao que receber um peptdeo, local onde se encontra a variabilidade
da molcula. A regio 3 a poro ligada a 2-microglobulina. Internamente clula, encontra-se uma regio transmembrana, composta de 25 aminocidos, predominantemente hidrofbica, que atravessa a camada lipdica,
e um domnio citoplasmtico, hidroflico, com aproximandamente 30 a 40
resduos de aminocidos.
A 2-microglobulina uma protena necessria para a expresso de todos os antgenos de classe I. As molculas de classe I so expressas em clulas nucleadas e apresentam peptdeos endgenos aos linfcitos T CD8 ou T
citotxicos. Os peptdeos endgenos so processados e sintetizados no
citoplasma (retculo endoplasmtico rugoso) da clula. As principais diferen-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

123

as entre molculas HLA situam-se em cadeias de aminocidos dos domnios


1 e 2 e, em menor proporo, em 3. Essas diferenas foram observadas
em comparaes feitas entre as estruturas dos antgenos HLA-A2 e HLAAw68. Nessas duas molculas, foram observadas diferenas em 13 aminocidos
das cadeias laterais da fenda de ligao de peptdeo, seis das quais em 1,
seis em 2 e um aminocido em 3. Tal fenmeno responsvel pelas diferenas no formato da fenda e nos peptdeos que se ligaro a ela.
A estrutura das molculas de classe II composta por duas cadeias, e ,
associadas de forma no-covalente e ancoradas na membrana celular. As cadeias podem apresentar peso molecular entre 30 e 34 kDa, enquanto que as
cadeias variam de 26 a 29 kDa, dependendo do locus envolvido. As cadeias
e apresentam estrutura geral semelhante, na qual a poro extracelular apresenta dois domnios 1 e 2 ou 1 e 2. Essa poro extracelular est ligada por
uma seqncia curta a uma regio transmembrana, de aproximadamente 30
resduos de aminocidos, e a uma poro citoplasmtica de 10 a 15 resduos.
Os domnios 1 e 1 so as regies ligantes do peptdeo (fenda de ligao com
o peptdeo), enquanto que 2 e 2 so as regies semelhantes imunoglobulina.
A molcula CD4 liga-se a molculas MHC de classe II, com indcios de que
essa ligao ocorre no domnio 2. A ligao com o CD4 pode ser importante
para a ativao da clula T.
Os tamanhos das fendas de ligao de peptdeos so diferentes entre as
classes I e II. A estrutura tridimensional da molcula HLA-DR1 foi definida e
mostrou-se semelhante das molculas HLA de classe I. Entretanto, a fenda
de ligao de peptdeos mais aberta na molcula de classe II, permitindo a
ligao de peptdeos de maior tamanho. Molculas de classe I albergam resduos de 8 a 10 aminocidos, enquanto que as molculas HLA de classe II
podem conter resduos maiores de 13 a 18 aminocidos (Figura 7.3).

Classe I

Classe II

1
N
N

N
3

2
Microglobulina

Membrana
plasmtica

Membrana
plasmtica

Citoplasma
C

Pontes dissulfeto

FIGURA 7.3 Representao esquemtica das estruturas das molculas MHC de classes I e II. Na molcula de classe I, a 2-microglobulina est ligada ao domnio 3. A estrutura das molculas estabilizada
por ligaes dissulfeto intracadeia. Adaptada de Holmes.

124 HFLING & GONALVES


RECONHECIMENTO DE ANTGENO PELO MHC

Os produtos do MHC exercem um papel fundamental na regulao da


resposta imune. Clulas T devem reconhecer antgenos formando um complexo com molculas MHC. Por isso, o antgeno necessita ser processado por
digesto proteoltica antes de formar um complexo com a molcula MHC.
Uma vez formado o complexo peptdeo antignico-MHC, este geralmente
muito estvel, com tempo de meia vida de aproximadamente 24 horas. Portanto, a funo biolgica das protenas do MHC se ligar a pequenos peptdeos
e apresent-los na superfcie celular para a ligao com os receptores de clula T. Em uma clula normal, a maioria das molculas MHC formaro complexos com seus prprios peptdeos, uma molcula MHC no-ligada a um
peptdeo menos estvel, especialmente as de classe I.
A ativao das clulas T depende das molculas MHC. O fenmeno da
ativao dependeria de interaes ocorrendo nas superfcies celulares do
linfcito T e da clula apresentadora de antgeno. A clula reconhece as molculas MHC de classe I, expressas na superfcie de clulas T CD8+, e de
classe II, expressas em clulas T CD4+, e o antgeno, por meio de um nico
receptor. A partir da, ocorre a formao do complexo receptor-antgeno. O
MHC que dispara o processo de ativao das clulas T. As molculas MHC
de classes I e II tm afinidade diferenciada pelas molculas de adeso celular
CD8 e CD4. MHC de classe I se liga especificamente a molculas CD8 expressas no linfcito T citotxico, enquanto que as de classe II se ligam a molculas CD4, expressas na superfcie do linfcito T auxiliar.
As propriedades estruturais diferenciadas das molculas MHC de classes I e II esto relacionadas aos seus respectivos papis na ativao das diferentes populaes de linfcitos T. Linfcitos T citotxicos ligam-se a antgenos
peptdeos apresentados por molculas MHC de classe I, enquanto que
linfcitos T auxiliares se ligam a antgenos peptdeos apresentados pelo MHC
de classe II (Figura 7.4).
Alm disso, as molculas MHC de classe I e de classe II so especializadas
em apresentar diferentes fontes de antgenos. Molculas de classe I apresentam antgenos sintetizados endogenamente, como, por exemplo, protenas
virais. Molculas de classe II apresentam derivados exgenos de protenas
de um patgeno extracelular, presentes nos vasos e tecidos, englobados pelos
macrfagos de fora para dentro, como, por exemplo, produtos bacterianos ou
protenas do capsdeo viral (Figura 7.5).
O processamento do antgeno pelas molculas de classe I inicia-se com
a sntese e/ou liberao de antgenos proticos no citoplasma. A molcula
MHC de classe I altamente instvel na ausncia de peptdeo, sendo ligada
aos peptdeos no retculo endoplasmtico (RE) da clula. Molculas MHC de
classe II apresentam peptdeos exgenos aos linfcitos T CD4 ou T auxiliares.
O processamento do antgeno inicia-se com a endocitose do antgeno protico,
do ambiente extracelular para o interior da clula apresentadora de antgeno.
Todo o processo de ligao das molculas MHC aos peptdeos antignicos
est demonstrado no Captulo 6.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

125

Membrana
plasmtica
MHC de classe II
TCR

Clula
apresentadora
de antgeno

Linfcito T
auxiliar
Antgeno

CD4

FIGURA 7.4 Diagrama esquemtico mostrando o complexo de interao entre o receptor de clula T
(TCR) de um linfcito T auxiliar, um antgeno e a molcula MHC de classe II. Os antgenos reconhecidos
pela clula T possuem duas regies de interao, sendo uma para ligao com a molcula MHC e outra
para ligao com o TCR. A molcula CD4 da clula T tambm interage com a molcula MHC. Linfcitos
T citotxicos formam complexos similares com molculas MHC de classe I. Adaptada de Kuby

MHC de classe I

Peptdeo
antignico

MHC de classe II

CD4

CD8

Clula T
citotxica
Clula infectada
por vrus

Receptor de
clula T

Clula T
auxiliar
Clula apresentadora
de antgeno

FIGURA 7.5 Esquema de apresentao de antgeno por molculas MHC de classes I e II. Adaptada de
Holmes.

ASSOCIAO DE HLA COM DOENAS

Alguns alelos HLA so encontrados mais freqentemente em pacientes


com doenas especficas em relao ao restante da populao. Um exemplo
clssico dessa associao o alelo HLA B-27, o qual encontrado em mais de
90% dos pacientes portadores de espondilite anquilosante, contrastando com
uma freqncia de apenas 10%, aproximadamente, em indivduos normais.
Essa associao demonstrada por um elevado risco relativo (87,4%), o qual

126 HFLING & GONALVES


expressa uma elevada probabilidade de o indivduo que carrega esse alelo
desenvolver a doena em relao ao indivduo que no o possui. Entretanto,
nem todos os indivduos portadores do alelo de risco iro desenvolver a doena, e nem todos os indivduos doentes possuem o alelo de alto risco. Na maioria dos casos de doenas, as quais apresentam associao com HLA, o resultado uma patologia imune esperada.
IMUNOLOGIA DOS TRANSPLANTES

Um transplante pode ser definido pela substituio de um rgo ou tecido,


com dficit funcional, por outro em melhores condies, que pode ser originado de um outro ser vivo ou de outra regio do mesmo organismo. O indivduo
que doa o rgo ou tecido chamado de doador, e o que recebe chamado de
receptor. O principal objetivo que se busca ao substituir um rgo que esteja
com seu funcionamento comprometido aumentar o tempo e a qualidade de
vida do indivduo. Entretanto, no raro o impedimento ou insucesso do transplante, devido, principalmente, ao fenmeno de rejeio do rgo transplantado pelo organismo receptor, ocasionado pela incompatibilidade gentica entre
doador e receptor. Alguns exemplos de transplantes mais comumente realizados so os de rim, crnea, fgado, medula ssea, pele, corao e fgado.
Alm dos avanos nos tratamentos de uma srie de doenas, os estudos
sobre transplantes contriburam para o acrscimo de conhecimento na rea
da imunologia. Pesquisas feitas sobre rejeio de enxertos de pele em camundongos levaram a descoberta do complexo de histocompatibilidade principal.
So essas molculas que atuam na apresentao do antgeno aos linfcitos T,
os quais so as principais clulas envolvidas no processo de rejeio de enxertos. O conhecimento atual acerca da fisiologia e da funo das clulas T e
das vias imunolgicas mediadas pela ao dessa clula advm, em grande
parte, de estudos sobre transplantes. Os avanos no conhecimento do processo de rejeio levaram ao desenvolvimento de novas drogas e procedimentos
que levam induo de tolerncia ao tecido transplantado, que podem ser
aplicados tambm no tratamento de doenas auto-imunes.
Os transplantes podem ser classificados em quatro categorias, com base
na relao gentica entre o doador e o receptor:
Autotransplante Ocorre quando o doador e o receptor so o mesmo
indivduo. Por exemplo, quando uma pessoa recebe um enxerto de sua
prpria pele, de uma regio do corpo para outra.
Isotransplante Esse tipo se d quando o doador e o receptor so geneticamente idnticos, como no caso de gmeos univitelinos.
Alotransplante Quando o doador e o receptor so indivduos da mesma
espcie, porm so geneticamente diferentes entre si. Esse o tipo de
transplante que ocorre entre dois seres humanos no-relacionados. o
tipo mais comum de transplante, tambm chamado de alognico, pois se
d entre dois indivduos com alelos diferentes de certos genes.
Xenotransplante Ocorre quando o doador e o receptor so indivduos
de espcies diferentes, como, por exemplo, quando um humano recebe o
enxerto de um animal.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

127

Tipos de doadores para transplantes:


Doador vivo Pode ser relacionado, ou seja, ter uma relao familiar com
o receptor, ou no-relacionado, quando no h relao familiar.
Doador cadver Quando se constata morte cerebral completa e
irreversvel em um indivduo, seus rgos podem ser transplantados para
outro organismo.
TRANSPLANTE E REJEIO

A compatibilidade tecidual determinada por antgenos codificados por


genes conhecidos como genes de histocompatibilidade. Esses antgenos so os
responsveis primrios pelo processo de rejeio. Os genes responsveis pelo
processo de rejeio esto localizados em mais de 30 loci gnicos. Dentre esses, os genes codificados pelo MHC so os mais importantes pelo grau de intensidade das reaes produzidas por seus aloantgenos. A no-identidade na
regio codificada pelo MHC produz um processo de rejeio que se inicia de
forma rpida no tecido transplantado, mesmo sendo essa a nica diferena
gentica existente entre o doador e o receptor. Como os genes do MHC so
altamente polimrficos, dois indivduos em uma populao sero, quase com
certeza, diferentes geneticamente nessa regio, a menos que eles sejam
monozigticos. Por outro lado, mesmo se o MHC do doador for idntico ao do
receptor, os transplantes entre esses indivduos sofrero tambm rejeio, devida aos loci de histocompatibilidade menor. Existem cerca de 50 desses loci em
ratos. Em humanos, provavelmente, esse nmero seja maior. possvel que,
analisados individualmente, esses loci de histocompatibilidade produzam
reaes menos intensas que se iniciam mais tardiamente (Figura 7.6).
Existem trs mecanismos bsicos de reconhecimento do antgeno, que permitem que o hospedeiro saiba que o tecido transplantado estranho ao organismo: o reconhecimento por anticorpos, o reconhecimento de molculas de MHC
estranhas por clulas T (reconhecimento direto) e o reconhecimento de molculas de histocompatibilidade menor por clulas T (reconhecimento indireto).
O PAPEL DOS LINFCITOS T NA REJEIO

Um tipo de rejeio que pode ocorrer a do enxerto contra o hospedeiro.


Essa situao ocorre especialmente em transplantes de medula ssea. Nesse
caso, a doena do enxerto versus hospedeiro (DEVH), como chamada, d-se
pela presena de clulas T imunologicamente competentes do doador, transplantadas em receptores imunologicamente incapazes de rejeit-las. A incapacidade de reagir a essas clulas pode ser devida a uma incompetncia
imunolgica do hospedeiro originada por uma imaturidade ou imunossupresso,
ou, ainda, a uma tolerncia resultante de relao gentica entre doador e receptor (Figura 7.7). Como resultado desse processo, as clulas T podem atacar
o hospedeiro. A DEVH a principal complicao do transplante de medula
ssea, que pode ocasionar srios danos ao hospedeiro, em particular na pele e
intestinos, podendo ser evitada por uma tipagem criteriosa, remoo de clulas
T maduras do enxerto e emprego de drogas imunossupressoras.

128 HFLING & GONALVES


Doador

Receptor
Transplante aceito

Linhagem A

Linhagem B

Rejeio

Linhagem B

Linhagem A

Transplante aceito

Linhagem B

AXB
Rejeio

AXB

Linhagem B

FIGURA 7.6 Rejeio de enxertos e a relao gentica entre doador e receptor. Adaptada de Roitt.

Receptor
Imunossuprimido

Linhagem C
Clulas
imunocompetentes

Morte do
receptor

Clulas se
dividem
Tolerante

Linhagem A
AXB

FIGURA 7.7 Doena do enxerto versus hospedeiro. Receptores imunossuprimidos (tipo C) ou tolerantes
por relao gentica (AxB) so incapazes de rejeitar clulas imunocompetentes de um doador tipo A.
Essas clulas reconhecem os tecidos estranhos, dividem-se e reagem contra o hospedeiro, geralmente,
ocasionando a morte. Adaptada de Roitt.

Experimentos com roedores mostraram que os animais que eram atmicos


ao nascimento ou tiveram seu timo removido, no possuindo clulas T maduras, no eram capazes de rejeitar transplantes. Nesses animais, ao se fazer
uma infuso de clulas T provenientes de um animal normal da mesma linha-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

129

gem, restaura-se a capacidade de rejeio a enxertos. Isso vem demonstrar


que as clulas T exercem um papel primordial na rejeio, embora os anticorpos, as clulas B e outras clulas tambm interagem com esse processo,
exercendo suas funes.
Os linfcitos T, por meio dos receptores de clulas T (TCR), reconhecem
peptdeos antignicos derivados do doador, associados a molculas MHC presentes no enxerto. As diferenas entre as molculas MHC esto principalmente na fenda de ligao, onde estaro ligados diferentes peptdeos, e no
na poro de ligao com o TCR. Em um estado fisiologicamente normal, a
fenda de ligao da molcula MHC preenchida por peptdeos celulares
normais, originados da degradao intracelular normal. Existem mecanismos de proteo no sistema imune, que ocorrem no timo, chamados de tolerncia tmica. Esses mecanismos promovem a deleo de clones de clulas T,
que reagem contra antgenos do prprio indivduo (clulas auto-reativas). Se
esse mecanismo de proteo est afetado, ocorre o desenvolvimento das doenas auto-imunes. Em clulas infectadas por vrus, esses peptdeos prprios
so substitudos por peptdeos originados dos vrus, que so apresentados em
associao com o MHC prprio, pelas clulas apresentadoras de antgenos,
para reconhecimento pela clula T.
Em transplante entre indivduos geneticamente diferentes, devido s diferenas no formato e na carga eltrica das fendas de ligao do MHC, entre
enxerto e doador, diversos constituintes celulares diferentes so expressos na
superfcie da clula do doador, ligados a molculas MHC. Como resultado, as
diferenas no MHC entre doador e receptor levam expresso de uma grande variedade de antgenos novos, que podem ser reconhecidos pelas clulas
T do hospedeiro.
LINFOCINAS E CLULAS T AUXILIARES NO PROCESSO DE REJEIO

Outros mecanismos so importantes no processo de rejeio, atuando de


forma conjunta, que envolvem diversos processos imunolgicos. Algumas
linfocinas so importantes nesse processo, como a interleucina-2 (IL-2), que
ativa as clulas T citotxicas, e o IFN-, que induz a expresso de molculas
MHC, aumenta a atividade das clulas apresentadoras de antgeno, ativa
linfcitos granulares e, juntamente com o TNF-, ativa macrfagos. Linfocinas,
tais como a IL-4, 5 e 6, tm tambm seu papel na ativao de clulas B para a
produo de anticorpos contra o enxerto. Esses anticorpos fixam complemento causando leso no endotlio vascular. Esse processo pode levar a ocorrncia de hemorragia, agregao plaquetria no interior do vasos com conseqente trombose no enxerto, lise de clulas do transplante e liberao de componentes inflamatrios, como as fraes C3a e C5a do complemento.
Experimentos com roedores atmicos mostraram que uma rejeio aguda de um enxerto de pele pode ser induzida ao se administrar clulas T CD4+
nos animais. Clulas T CD8+ virgens, no-sensibilizadas, so incapazes de
provocar a rejeio. Por outro lado, clulas T CD8+ sensibilizadas por meio
de contato com uma pequena quantidade de clulas T CD4+, ou sensibilizadas por antgenos do enxerto (retiradas de animais que rejeitaram um enxer-

130 HFLING & GONALVES


to), podem induzir a ocorrncia de um dano veloz ao enxerto. Tratamento de
receptores com anticorpos monoclonais anti-CD4+ confirmam que essas clulas so essenciais no processo de rejeio. As clulas T auxiliadores so
ativadas pelas clulas apresentadoras de antgenos, que podem ser originadas do doador ou do receptor. Essas clulas apresentam antgenos ligados ao
MHC de classe II. Quando os linfcitos T auxiliares reconhecem antgenos
do enxerto apresentados pelas clulas apresentadoras de antgeno do doador,
que so clulas passageiras, esse reconhecimento se d de forma direta. Se o
reconhecimento feito por meio da apresentao do antgeno por clulas do
receptor, promovendo uma ativao indireta, pois as clulas apresentadoras
de antgenos do receptor apresentam estes liberados do enxerto, a via direta
produz um processo de rejeio mais potente que a via indireta de ativao.
O PROCESSO DE REJEIO PODE OCORRER EM TRS DIFERENTES TEMPOS
Rejeio hiperaguda

Tipo de rejeio que ocorre muito rapidamente, resultando em necrose


do tecido transplantado aps minutos ou horas de contato. Esse fenmeno
resultante da reatividade das clulas do enxerto com anticorpos preexistentes
no organismo do receptor. A situao mais comum que est relacionada a
essa ocorrncia em um transplante a incompatibilidade no sistema sangneo
ABO. A transfuso sangnea a mais antiga forma de transplante que existe.
Os grupos sangneos, geneticamente variveis, apresentam estruturas
polimrficas nas clulas vermelhas do sangue. Algumas dessas estruturas esto
presentes apenas nas clulas vermelhas do sangue, e, portanto, a incompatibilidade nesses loci apenas afeta a transfuso sangnea, enquanto outras
esto presentes em muitos tecidos e clulas, podendo afetar outros tipos de
transplantes. O sistema ABO o nico aloantgeno de histocompatibilidade
para o qual anticorpos preexistentes esto presentes em receptores notransfundidos previamente. Esses anticorpos preexistentes reagem contra
clulas do enxerto que expressam esses antgenos. Outra forma de rejeio
hiperaguda se d pela presena de anticorpos anti-HLA preexistentes no hospedeiro, que tambm podem induzir a esse tipo de rejeio. Esses anticorpos
so induzidos por transfuses sangneas prvias, mltiplas gestaes ou por
ocorrncia de rejeio em transplante anterior.
Existe um particular problema em xenotransplantes, relacionado rejeio
hiperaguda. Os seres humanos produzem naturalmente anticorpos, IgG e IgM,
contra estruturas presentes em tecidos de animais, sendo que muitas espcies
podem expressar essas estruturas em abundncia na superfcie de suas clulas.
O mecanismo da rejeio hiperaguda envolve a ativao do sistema do
complemento com secundria ativao do processo de coagulao, o qual
promove a agregao plaquetria e a trombose microvascular no enxerto.
Rejeio aguda

Esta a principal barreira para a realizao de um alotransplante. um


processo mediado pelo reconhecimento do tecido transplantado pelas clulas T.
Esse tipo de rejeio no tem grande significncia em transfuso de clulas

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

131

vermelhas do sangue, porque essas clulas sobrevivem por um curto perodo de


tempo e no expressam antgenos do MHC. A rejeio aguda pode se manifestar
em poucos dias ou semanas aps o transplante e resultante da ativao primria de clulas T com posterior desencadeamento de vrios mecanismos efetores.
Existem dois tipos de reconhecimento, o direto e o indireto. Na forma
direta, o receptor reconhece antgenos estranhos ligados ao MHC apresentados pelas prprias clulas dendrticas do doador. Isso se d pela existncia,
no indivduo, de clulas T reativas para produtos do MHC. Os atributos do
sistema MHC promovem uma rpida rejeio em transplantes entre indivduos com genes MHC no-idnticos, com nveis consistentes e reproduzveis.
Mesmo em transplantes em que existe identidade no MHC do enxerto, a
rejeio aguda ainda pode ocorrer, pela forma indireta, por meio de mecanismos
dependentes de clulas T. Antgenos liberados pelas clulas do enxerto so protenas que se ligam ao MHC do hospedeiro e so expressos por clulas dendrticas.
Esses peptdeos so reconhecidos por clulas T, que promovem a ativao de
macrfagos e conseqente dano tecidual ao enxerto (Figuras 7.8 e 7.9).

Clula T
ativada

Clula T
CD8

TCR

CD28

CD8

CD40L

Dano
tecidual

CD40

B7

TCR

MHC
MHC

FIGURA 7.8 Mecanismo de reconhecimento


direto de molculas MHC
do doador. Adaptada de
Holmes

Clula dendrtica
do doador

Clula
T

CD4

Clula de enxerto

Macrfago ativado
TCR

CD28
CD40L
B7

CD40
MHC

FIGURA 7.9 Mecanismo de rejeio indireta


pelo reconhecimento de
antgenos do doador.
Adaptada de Holmes.

Clula
dendrtica
do hospedeiro

Dano
tecidual

Clula
necrtica do
doador

Antgenos derivados do doador

Clula do enxerto

132 HFLING & GONALVES


Rejeio crnica

A rejeio do enxerto pode se dar por meio de um processo lento, que


depende de diversos fatores ainda obscuros. Possivelmente, o grau de diferena existente entre doador e receptor e o uso de agentes imunossupressores
podem ser determinantes da ocorrncia de rejeio crnica, com perda lenta
e gradual do rgo transplantado por meio de um processo que pode levar de
meses at anos. Nos ltimos 25 anos, pouco progresso foi conseguido no tratamento desse tipo de rejeio. Vrias causas diferentes podem estar relacionadas, como rejeio de baixo grau mediada por clulas, deposio de
anticorpos ou de complexos antgeno-anticorpo no tecido enxertado, danificando clulas endoteliais dos vasos, desencadeando respostas de reparo inadequadas. O espessamento das paredes dos vasos no enxerto e o bloqueio dos
vasos, alm da fibrose intersticial, so alguns sinais comuns de rejeio crnica.
OS TIPOS DE TRANSPLANTE E A REJEIO

Transplantes em determinados stios podem ser aceitos sem sofrer rejeio imunolgica. Esses tecidos so privilegiados devido, possivelmente,
ausncia de irrigao linftica, fator comum entre esses stios, sendo que
alguns so tambm desprovidos de vascularizao. O tipo mais comum o
transplante de crnea. Em ordem de intensidade de rejeio, tem-se, na seqncia, os transplantes de rgos slidos vascularizados, como rins, pulmes,
fgado, corao, pncreas, e, ainda, os transplantes de mais de um rgo
combinados.
O transplante de medula ssea, recentemente denominado de transplante
de clulas tronco hematopoiticas (CTH), tem como origem, freqentemente,
o sangue. As clulas tronco podem ser originadas de trs fontes, em ordem
decrescente de grau de contaminao por clulas T maduras: sangue perifrico, medula ssea e cordo umbilical. A maioria dos transplantes de CTH so
autlogos, visando a restaurar a hematopoiese aps doses elevadas de quimioterapia ou radioterapia. Esse tipo no desencadeia problemas imunolgicos.
Devido s condies imunolgicas prprias dos receptores, em geral
grandemente comprometidas, o maior problema relacionado com transplante
alognico de clulas tronco a DEVH. Tal situao se deve presena de
clulas T maduras do doador e tambm de clulas EN, que deixam o enxerto
imunologicamente ativo, com clulas reativas. Na verdade, a DEVH pode ser
til em pacientes leucmicos, pois ela pode auxiliar na eliminao de resduos de clulas tumorais. A remoo de clulas T do inculo pode reduzir a
DEVH, aumentando a recidiva do tumor em pacientes leucmicos.
PREVENO DA REJEIO

Tcnicas de tipagem do HLA foram desenvolvidas para se conhecer o


grau de compatibilidade entre doadores e receptores. A compatibilidade HLA
em grau mximo se d no transplante isognico, no qual os dois indivduos
so geneticamente idnticos, como no caso de gmeos monozigticos. Essa
condio, entretanto, rara, e a maioria dos transplantes so alognicos. A

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

133

tipagem de um indivduo pode ser feita por mtodos sorolgicos ou por meio
da reao em cadeia da polimerase, esta ltima permite uma tipagem tecidual
mais precisa na identificao de genes do HLA de doadores e receptores.
praticamente impossvel encontrar dois indivduos com pareamento
perfeito para todos os antgenos HLA. Porm, se ocorrer compartilhamento
dos mesmos genes MHC de classe II, especialmente do locus DR (HLA-DR),
obtm-se uma boa sobrevida do enxerto, visto que esses antgenos atuam
diretamente na ativao das clulas T do receptor.
A compatibilidade na tipagem HLA tem grande influncia na sobrevida de
enxertos alognicos, em diferentes nveis, de acordo com o tecido transplantado.
Para transplantes CTH, essa condio essencialmente importante. Em rgos
como fgado e corao, esse fator significante, porm em menor grau se comparado com a situao anterior. Para transplantes de fgado, a compatibilidade
HLA no exerce influncia. O grau de compatibilidade de HLA em um transplante de CTH crucial, podendo determinar a probabilidade de ocorrncia de
DEVH. Essa a principal forma de rejeio clnica em trasnplantes de CTH.
Quanto maiores as diferenas na tipagem HLA entre doador e receptor, maior
a probabilidade de intercorrncias imunolgicas ps-transplantes. Mesmo encontrando um grau de similaridade considerado como zero, ainda h ocorrncia
de rejeio, possivelmente devida deficincia da tcnica de tipagem, que no
permite a distino entre alelos altamente relacionados. Alm disso, pode haver
influncia de outros loci gnicos de histocompatibilidade menor.
IMUNOSSUPRESSO

A imunossupresso feita por meio da administrao de drogas inespecficas, que diminuem o processo de reao imunolgica contra o enxerto.
Esse procedimento essencial em transplantes clnicos, com exceo para
tecidos privilegiados ou transplante autlogo. A terapia imunossupressora necessita ser mantida indefinidamente. Existem diferentes regimes de terapia
imunossupressora que variam de acordo com os diferentes tecidos ou rgos
transplantados. Em geral, so trs categorias de drogas utilizadas:
Esteroides, como, por exemplo, a prednisolona, proporcionam efeito
imunossupressivo sistmico. Com propriedades antiinflamatrias, suprimem os macrfagos ativados, interferem na funo das clulas apresentadoras de antgenos e diminuem a expresso de molculas MHC.
Drogas citotxicas, como a azatioprina, interferem no ciclo celular levando a morte celular. Tm ao anti-proliferativa, incorporando-se
ao DNA da clula em diviso, impedindo a proliferao celular.
Drogas imunossupressoras, como a ciclosporina, tm como alvo a via
de ativao de linfcitos por meio do bloqueio da sinalizao. Sua ao
consiste na supresso da produo de linfocinas pelas clulas T auxiliares e pela reduo das expresso de receptores para IL-2 nos linfcitos em processo de ativao. Outras drogas imunossupressoras so o
FK506 e a rapamicina, com efeitos na inibio de linfocinas semelhantes a ciclosporina.

134 HFLING & GONALVES


Algumas drogas e tratamentos novos esto em desenvolvimento, particularmente visando ao bloqueio de molculas envolvidas na ativao da clula T. Como exemplos de novos compostos em desenvolvimento esto o antiCD40L e os anticorpos monoclonais anti-CD3 e anti-CD25. O principal alvo
dos pesquisadores o desenvolvimento de tolerncia especfica para o doador, visando a minimizar os efeitos txicos do uso prolongado da ciclosporina
e o comprometimento geral do sistema imune, o que ocasiona o aumento da
susceptibilidade a diversas doenas infecciosas.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Holmes N. The major histocompatibility complex. In: Immunology partIB


Home Page. University of Cambridge, 1998. Disponvel em: URL: http://
www-immuno.path.cam.ac.uk/~immuno/part1.html
Holmes N. Transplantation. In: Immunology partIB Home Page. University of
Cambridge, 1998. Available from: URL: http://www-immuno.path.cam.ac.uk/
~immuno/part1.html
Kuby J. Major histocompatibility complex. In: Immunology. 3rd ed. WH
Freeman & Company, 1997. Available from: URL: http://www.whfreeman.com/
immunology/index.html.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Quais so as vantagens e desvantagens da existncia de mltiplos alelos nos loci gnicos que codificam molculas MHC de classes I e II ?
2. Como atuam as clulas T no processo de rejeio de transplantes?
3. Explique qual o papel do MHC na rejeio de transplantes e a relao entre os tipos de transplante e a ocorrncia de rejeio.
4. No transplante de clulas tronco hematopoiticas (CTH), explique
o mecanismo da doena do enxerto versus hospedeiro. Por que esse
tipo de rejeio no ocorre em outros tipos de tecidos?
5. De acordo com o tipo de tecido transplantado, quais as maneiras de
evitar a ocorrncia de rejeio?

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

135

Antgenos e Anticorpos
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Marcelo Henrique Napimoga

Teoria da seleo clonal 136


Induo da resposta humoral pelo reconhecimento de antgenos 138
A diversidade estrutural dos anticorpos 139
Propriedades funcionais dos anticorpos 139
Classes de imunoglobulinas 141

Regies hipervariveis constituem o stio


ligador de antgeno 142
Stios de ligao aos antgenos 143
Bibliografia selecionada 147
Questes para recapitulao 147

A maioria das macromolculas pode induzir uma resposta imune, uma


vez que sejam estranhas ao hospedeiro; qualquer substncia capaz de induzir uma resposta imune referida como antgeno (gerador de anticorpo).
Notadamente, o sistema imune pode distinguir entre antgenos que so muito semelhantes, tais como duas protenas que diferem em um nico aminocido
ou entre dois ismeros pticos da mesma molcula.
H duas grandes classes de respostas imunes: (1) respostas imunes mediadas por anticorpos (humoral) e (2) respostas imunes mediadas por clulas. A
resposta humoral envolve a produo de anticorpos, que so protenas denominadas imunoglobulinas. Os anticorpos so protenas variveis especficas para
antgenos, produzidas pelos linfcitos B do sistema imune em resposta infeco. Eles circulam como um componente importante do plasma no sangue e na
linfa. Sua funo se ligar aos microrganismos patognicos e s suas toxinas
quando eles so encontrados nos espaos extracelulares do corpo. As respostas
do sistema imune iniciam a destruio e eliminao dos organismos invasores e
de quaisquer molculas txicas por eles produzidos, bloqueando sua capacidade de ligao aos receptores das clulas do hospedeiro, facilitando a ingesto
pela clula fagocitria ou pela ativao de um sistema de protenas do sangue,
coletivamente denominado complemento. Como as reaes imunes so
destrutivas, essencial que sejam feitas somente em resposta a molculas que
so estranhas ao hospedeiro e no quelas que pertencem ao prprio hospedeiro.
Respostas mediadas por clulas, o segundo tipo de respostas imunes,
envolvem a produo de clulas especializadas que reagem com antgenos

136 HFLING & GONALVES


estranhos sobre a superfcie de outras clulas do hospedeiro. A clula reativa,
por exemplo, pode matar a clula do hospedeiro infectada por vrus, a qual
possui em sua superfcie os antgenos virais, eliminando a clula infectada
antes da replicao viral. Em outros casos, a clula reagente secreta sinais
qumicos que ativam macrfagos para destruir os microrganismos invasores.
O principal desafio da imunologia tem sido a compreenso de como o
sistema imune reconhece especificamente e reage agressivamente a um nmero praticamente ilimitado de macromolculas estranhas, mas evita reagir
contra dezenas de milhares de macromolculas prprias produzidas pelas
clulas do hospedeiro. Iniciaremos nossa discusso do sistema imune considerando as clulas do hospedeiro que so primordialmente responsveis pelos dois tipos de imunidade. Em seguida, consideraremos as caractersticas
funcionais e estruturais dos anticorpos que permitem o reconhecimento e a
destruio dos antgenos extracelulares.
TEORIA DA SELEO CLONAL

Os anticorpos individuais so especficos; cada anticorpo pode se ligar


somente a um ou a um nmero muito pequeno de antgenos diferentes. Por
essa razo, a imunidade ao vrus do sarampo, por exemplo, no fornece proteo
contra o vrus da influenza, nem a imunidade influenza protege contra o
sarampo. O sistema imune de um indivduo tem o potencial de produzir
anticorpos contra um grande nmero de substncias diferentes, como os muitos antgenos estranhos aos quais uma pessoa pode ser exposta ao longo de sua
vida. A teoria da seleo clonal, que emergiu nos anos de 1950, mostra como o
sistema imune pode produzir tal diversidade de anticorpos especficos. De acordo
com essa teoria, cada animal gera, ao acaso, uma vasta diversidade de linfcitos,
e, ento, aquelas clulas que reagem contra os antgenos estranhos que o animal entra em contato so especificamente selecionadas para atuarem. A teoria
baseada na proposio de que, durante o desenvolvimento, cada linfcito
torna-se comprometido para reagir com um anticorpo em particular antes de
serem expostos aos mesmos. Cada clula expressa esse comprometimento na
forma de receptores proticos de superfcie celular que especificamente se
acoplam ao antgeno. A ligao do antgeno aos receptores ativa a clula, causando sua proliferao e maturao. Dessa forma, um antgeno estranho estimula seletivamente aquelas clulas que expressam receptores antgenos-especficos, que esto, portanto, j comprometidos a responderem aos mesmos. Isso
torna as respostas imunes especficas ao antgeno.
A teoria da seleo clonal fornece uma estrutura conceitual til para compreender a base celular da memria imunolgica. Em um animal adulto, as
clulas T e B nos rgos linfides secundrios so uma mistura de clulas com,
pelo menos, trs estgios de maturao, que podem ser designadas como clulas virgens, clulas de memria e clulas ativadas. Quando as clulas virgens
encontram o antgeno pela primeira vez, algumas so estimuladas para multiplicar e se tornam clulas ativadas, que definimos como clulas que esto
ativamente engajadas em montar uma resposta (clulas T fazem a resposta
mediada por clulas, enquanto clulas B ativadas se diferenciam em plasmcitos
que secretam anticorpos). Outras clulas virgens so estimuladas a se multipli-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

137

carem e se tornarem clulas de memria clulas que por si no esto desenvolvendo uma resposta, mas so rapidamente induzidas a se tornarem clulas
ativadas no encontro posterior com o mesmo antgeno (Figura 8.1). Enquanto
clulas virgens ou de memria, podem viver por meses ou anos; clulas ativadas
morrem por morte celular programada dentro de dias.
Clulas de memria respondem muito mais rapidamente ao antgeno do
que as clulas virgens. Veremos mais tarde que uma das razes para a capacidade de uma resposta de clulas B de memria ser aumentada que seus
receptores possuem maior afinidade para o antgeno. Ao contrrio, clulas T
de memria parecem responder mais rapidamente do que clulas T virgens
no devido a maior afinidade de seus receptores para o antgeno, mas por
aderirem mais fortemente a outras clulas e, dessa maneira, transduzirem
sinais extracelulares mais eficientemente. Assim, a memria imunolgica
gerada durante a resposta primria, em parte porque a proliferao de clulas virgens ativadas por antgenos cria muitas clulas de memria um pro-

Linfcito virgem
Primeira exposio ao antgeno

Clulas de memria

Clulas ativadas

Segunda exposio
ao antgeno

Clulas de memria

FIGURA 8.1 Um modelo para a base


celular da memria imunolgica. Adaptada de Alberts.

Clulas ativadas

138 HFLING & GONALVES


cesso conhecido como expanso clonal e em parte porque as clulas virgens
se diferenciam em clulas de memria que so capazes de responder mais
rapidamente ao antgeno do que clulas virgens. Antgenos podem permanecer nos tecidos linfides por longo perodo aps resposta primria, e acreditase que o estmulo contnuo dado pelo antgeno contribua para a manuteno
da memria por longo perodo.
INDUO DA RESPOSTA HUMORAL PELO RECONHECIMENTO DE ANTGENOS

Os receptores antgeno-especficos de clulas B so molculas de anticorpo


(imunoglobulinas) de superfcie. Como predito pela teoria da seleo clonal,
todas as molculas de anticorpo produzidas por uma clula B individual tm o
mesmo stio de ligao ao antgeno. Os primeiros anticorpos produzidos por
uma clula B recm-formada no so secretados. Ao invs, ficam ancorados na
membrana plasmtica, onde servem como receptores para o antgeno. Cada
clula B tem aproximadamente 105 molculas de anticorpo na sua membrana
plasmtica. Cada molcula de anticorpo est associada de forma no-covalente
a um grupo de cadeias polipeptdicas transmembrana no-variveis, que esto
envolvidas na passagem de sinais para o interior das clulas quando o stio
extracelular de ligao do antgeno ocupado pelo antgeno.
Cada clula B produz um nico tipo de anticorpo com um nico stio
ligador de antgeno. Quando uma clula B virgem ou de memria ativada
por um antgeno, ela se prolifera e matura para se tornar uma clula secretora
de anticorpos (plasmcitos). Os plasmcitos ativados produzem e secretam
grandes quantidades de anticorpos solveis que possuem o mesmo stio nico de ligao ao antgeno encontrado no anticorpo de superfcie celular, que
serviu anteriormente como receptor ao antgeno (Figura 8.2).

Imunoglobulina ligada membrana


citoplasmtica (receptor)
Linfcito B

Ig livre solvel

Plasmcito

FIGURA 8.2 Ativao da clula B. Quando clulas B em repouso so ativadas por antgenos para
proliferar e maturar em clulas produtoras de anticorpos (plasmcitos), estas produzem e secretam anticorpos
com um nico stio de ligao ao antgeno nico, que idntico aos anticorpos ligados superfcie da
membrana que serviu como receptores para os antgenos.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

139

a partir do reconhecimento especfico entre antgeno e anticorpo de


superfcie de clula B que ocorre a induo da resposta imune humoral. As
clulas B sensibilizadas e selecionadas pelo antgeno se diferenciam em plasmcitos que secretam anticorpos especficos ao antgeno (Figura 8.3).
A DIVERSIDADE ESTRUTURAL DOS ANTICORPOS

A funo de uma molcula de anticorpo na defesa do hospedeiro reconhecer e se ligar a seu antgeno correspondente e marcar o antgeno ligado
para outros componentes do sistema imune. Esses, ento, destroem o antgeno
ou eliminam-no do corpo. A ligao ao antgeno e a interao com outras clulas e molculas do sistema imune so realizadas por partes diferentes da molcula de anticorpo. Uma parte altamente varivel, pois sua seqncia de
aminocidos difere consideravelmente de um anticorpo para o outro. Essa parte varivel contm o local da ligao ao antgeno e confere especificidade ao
anticorpo. O restante da molcula muito menos varivel na seqncia de
aminocidos. Essa parte constante do anticorpo interage com outros componentes do sistema imune.
Na maioria dos mamferos superiores, existem cinco classes distintas de
molculas de imunoglobulinas, que so designadas de IgA, IgD, IgE, IgG e
IgM. Essas imunoglobulinas diferem em tamanho, carga eltrica, composio de aminocidos e contedo de carboidratos.
PROPRIEDADES FUNCIONAIS DOS ANTICORPOS

Os anticorpos so glicoprotenas compostas de uma unidade bsica de


quatro cadeias de polipeptdeos. Essa unidade consiste em duas cadeias pesadas idnticas (cadeias H) e duas cadeias leves idnticas, menores (cadeias
L), que so unidas em uma estrutura que parece com a letra Y (Figura 8.4). As
quatro cadeias so mantidas juntas por uma combinao de ligaes no-

Plasmcitos
Lg ligada
membrana

Clula B
madura em
repouso

Bactria

Ligaes antgenoanticorpo
Ac secretado
Proliferao e diferenciao
da clula B em plasmcitos

FIGURA 8.3 Induo da resposta imune pelo reconhecimento do antgeno.

140 HFLING & GONALVES

Stio de ligao de antgeno


H2 N

Stio de ligao de antgeno

Cadeia
pesada
Regies de
dobradia
-s
-s

HOOC

-s

-s-s-s-s-

-s

H2N

Regies hipervariveis
de cadeia pesada

Stio de
ligao para
o antgeno

Cadeia leve

COOH
Regies
hipervariveis da
cadeia leve

HOOC

COOH

FIGURA 8.4 Desenho esquemtico de uma molcula tpica de anticorpo. Composto de duas cadeias
pesadas idnticas e duas cadeias leves idnticas. Os stios de ligao de antgeno so formados por um
complexo de regies amino-terminais das cadeias leves e pesadas, mas a cauda e a regio da dobradia
so formadas apenas pelas cadeias pesadas. As regies hipervariveis so, algumas vezes, chamadas
regies determinantes de complementaridade. Adaptada de Alberts.

covalentes e covalentes (dissulfdicas). A molcula composta de duas metades idnticas, cada qual contendo o mesmo stio ligador do antgeno, e as
cadeias leve e pesada geralmente cooperam para formar a superfcie ligadora
do antgeno. Cada brao do Y composto de uma cadeia leve completa, pareada
com a parte amino-terminal (N-terminal) de uma cadeia pesada, ligada
covalentemente por uma ponte dissulfdica. A haste do Y consiste nas pores
carboxiterminais (C-terminal) pareadas das duas cadeias pesadas. As duas
cadeias pesadas tambm esto ligadas uma a outra por pontes dissulfdicas.
As cadeias polipeptdicas de diferentes anticorpos variam grandemente
na seqncia de aminocidos, e as diferenas de seqncia esto concentradas na regio amino-terminal de cada tipo de cadeia; essa conhecida como
regio varivel ou regio V. Essa variabilidade a razo para a grande diversidade de especificidade de ligao ao antgeno entre os anticorpos quando
as regies V pareadas de uma cadeia pesada e uma leve formam o stio de
ligao ao antgeno. Assim, cada molcula de anticorpo em forma de Y tem
dois stios de ligao idnticos ao antgeno, um na extremidade de cada brao. As partes restantes da cadeia leve e da cadeia pesada possuem uma variao muito mais limitada na seqncia de aminocidos entre os diferentes
anticorpos e, assim, so conhecidas como regies constantes ou regio C.
As enzimas proteolticas papana e pepsina quebram as molculas de
anticorpo em diferentes fragmentos caractersticos. A papana produz dois
fragmentos Fab idnticos (fragmento que se liga ao antgeno antigen
binding), cada um contendo um stio ligador de antgeno e um fragmento Fc
(fragmento cristalizvel). Assim, a haste de uma molcula completa de
anticorpo freqentemente conhecida como a regio Fc, e os braos, como
Fab. A pepsina, por outro lado, produz um fragmento F(ab)2, em que os dois
braos permanecem unidos por pontes dissulfdicas entre as cadeias pesadas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

141

As diferenas nas regies constantes da cadeia pesada definem cinco


isotipos principais ou classes de imunoglobulina, que possuem diferentes funes na resposta imune. Eles so a imunoglobulina A (IgA), imunoglobulina
D (IgD), imunoglobulina E (IgE), imunoglobulina G (IgG), imunoglobulina
M (IgM). Suas cadeias pesadas so representadas pelas correspondentes letras gregas minsculas (, , , e , respectivamente).
As cadeias leves da maioria das imunoglobulinas dos vertebrados existem sob duas formas distintas, denominadas de cadeias kappa () ou cadeias
lambda (), constituindo os istipos de cadeia leve. Qualquer um dos tipos de
cadeia leve pode se combinar com qualquer um dos tipos de cadeia pesada,
mas, em uma nica imunoglobulina, ambas as cadeias leves so idnticas,
assim como as cadeias pesadas.
CLASSES DE IMUNOGLOBULINAS

A IgG constitui a principal imunoglobulina do soro, constituindo cerca de


70-75% do total de imunoglobulinas. A IgG consiste em uma molcula nica,
com quatro cadeias polipeptdicas e um peso molecular de 146 kDa. A classe
IgG, distribuda uniformemente entre os espaos intra e extra-vasculares, o
anticorpo mais importante das respostas imunes secundrias e a nica classe
antitoxina. Alm de ativar o sistema do complemento, a regio Fc de uma molcula IgG se liga a receptores especficos dos macrfagos e neutrfilos. Em
grande parte, por meio de receptores Fc, essas clulas fagocitrias se ligam a,
ingerem e destroem microrganismos infectantes que se tornaram recobertos
com anticorpo IgG produzidos em resposta infeco (Figura 8.5)
A IgG materna tambm confere imunidade aos recm-nascidos. Em humanos, as molculas de IgG atravessam a barreira placentria e conferem
alto grau de imunidade passiva ao recm-nascido.

Bactria

Anticorpo
Receptores

Macrfago

FIGURA 8.5 O anticorpo IgG aderido bactria torna a


fagocitose por macrfago, ou neutrfilos, mais eficiente, o
qual tem os receptores de superfcie capazes de ligar a regio Fc de molculas de IgG. A bactria recoberta com
anticorpos ativa o processo de fagocitose. Adaptada de Roitt.

142 HFLING & GONALVES


IgM: constitui aproximadamente 10% do total de imunoglobulinas e consiste em um pentmero da estrutura bsica de quatro cadeias. Essa imunoglobulina tem um peso molecular de 970 kDa e encontra-se em grande parte
confinada ao espao intravascular, sendo o anticorpo inicial predominante,
freqentemente encontrado na resposta a organismos infecciosos antigenicamente complexos.
IgA: a IgA no soro essencialmente polimrica, ocorrendo principalmente como um dmero de peso molecular de 385 kDa. Representa entre 1520% do total de imunoglobulinas humanas sricas, sendo encontrada de forma predominante nas secrees muco-serosas como saliva, colostro, leite e
secrees traqueobronquiais e geniturinrias. A IgA secretora (dimrica)
transportada por meio de clulas epiteliais do fluido extracelular para o fluido
secretado por outro tipo de receptor Fc que nico de epitlio secretor e
resistente s enzimas proteolticas. Atua neutralizando bactrias e toxinas,
bloqueia a adeso de bactrias nos tecidos epiteliais e a aglutinao de microrganismos nas mucosas. Gera baixa induo de resposta inflamatria, pois
tem menor capacidade de ativao do sistema do complemento.
IgD: perfaz menos de 1% do total de imunoglobulinas plasmticas, mas
est presente em grandes quantidades na membrana de muitos linfcitos B. A
funo biolgica precisa dessa classe de imunoglobulina ainda incerta, mas a
IgD pode ter um papel na diferenciao dos linfcitos desafiados por antgenos.
IgE: a regio Fc da molcula de IgE liga-se com alta afinidade a outra
classe de receptores Fc. Esses receptores esto localizados nas superfcies de
mastcitos de tecidos e em basfilos no sangue, e as molculas de IgE ligadas,
por sua vez, servem como receptores para o antgeno. A ligao do antgeno
provoca nessas clulas a secreo de uma variedade de aminas biologicamente
ativas, especialmente histamina. Essas aminas causam dilatao e aumento da
permeabilidade vascular e so responsveis em grande parte pelas manifestaes clnicas, tais como reaes alrgicas, como a febre do feno, asma e urticria; em circunstncias normais, pensa-se que as mudanas nos vasos sangneos
ajudam as clulas brancas do sangue, anticorpos e componentes do complemento, a entrarem no local da inflamao. Mastcitos tambm secretam fatores
que atraem e ativam uma classe especial de clulas brancas do sangue denominadas eosinfilos, que podem matar vrios tipos de parasitos, especialmente
se os parasitos esto recobertos com anticorpos IgE ou IgA.
As propriedades das vrias classes de anticorpos em humanos esto reunidas na Tabela 8.1.
REGIES HIPERVARIVEIS CONSTITUEM O STIO LIGADOR DE ANTGENO

Comparando-se as seqncias de aminocidos de muitas cadeias de


imunoglobulinas, notou-se que a variabilidade nas regies variveis das cadeias
leve e pesada est restrita; na maioria dos casos, h trs pequenas regies hipervariveis em cada cadeia. A parte restante da regio varivel, conhecida como
regies de molde, relativamente constante. As regies de moldura correspondem
s fitas e s alas restantes. Essa relao ilustrada pelo domnio V da cadeia
leve. Assim, a estrutura do domnio da imunoglobulina fornece a capacidade de
variabilidade localizada contra um fundo estruturalmente estvel.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

143

TABELA 8.1 Propriedades das principais classes de anticorpos humanos


Classes de anticorpos
Propriedades

IgM

IgD

IgG

IgA

IgE

Cadeias pesadas
Cadeias leves
Nmero de unidades das 4 cadeias
Porcentagem de 1g no total do sangue
Ativa o complemento
Atravessa a placenta
Liga aos macrfagos e neutrfilos
Liga aos basfilos e mastcitos

ou
5
10
++++
-

ou
1
<1
-

ou
1
75
++
+
+
-

ou
1 ou 2
15
-

ou
1
<1
+

O pareamento de uma cadeia pesada e uma leve em uma molcula de


anticorpo une as alas hipervariveis de cada domnio V para criar uma superfcie hipervarivel composta, que forma o stio de ligao ao antgeno na
extremidade de cada brao Fab. As diferenas nas alas entre diferentes
anticorpos criam a especificidade do stio de ligao ao antgeno, bem como
sua diversidade. As alas hipervariveis tambm so denominadas regies
determinantes de complementariedade, pois fornecem uma superfcie de ligao que complementar do antgeno.
STIOS DE LIGAO AOS ANTGENOS

A funo dos anticorpos se ligar aos microrganismos e facilitar sua destruio ou sua expulso do corpo. Os anticorpos mais efetivos em combater a infeco geralmente so aqueles que se ligam s molculas expostas e acessveis que
compem a superfcie de um patgeno. A parte de um antgeno qual um anticorpo se liga denominada determinante antignico ou eptopo (Figura 8.6).
Na natureza, essas estruturas geralmente so carboidratos, protenas ou
ambos, pois as molculas de superfcie dos patgenos comumente so
glicoprotenas, polissacardeos, glicolipdeos e proteoglicanos. Qualquer
antgeno que contenha mais de um eptopo, ou mais de uma cpia do mesmo
eptopo, denominado antgeno multivalente (Figura 8.7).
A eficincia da ligao ao antgeno e da interligao das mesmas aumentada pela regio de dobradia flexvel nos anticorpos, que permite a variao das distncias entre os dois stios de ligao ao antgeno (Figura 8.8).

Antgeno
Determinante
antignico
(eptopo)

FIGURA 8.6 A ligao entre antgeno e anticorpo. O


determinante antignico mantido no stio de ligao de antgeno
por vrias foras no-covalentes fracas, e o stio com melhor encaixe para o antgeno possui maior afinidade. Adaptada de Alberts.

Stio de ligao de
antgeno (partopo)

144 HFLING & GONALVES

1 eptopo

3 eptopos

2 eptopos

FIGURA 8.7 Aqui est sendo mostrada uma espcie nica de anticorpo (monoclonal) ligando-se a antgenos
contendo 1, 2 ou 3 cpias de um nico determinante antignico. Antgenos com dois determinantes antignicos
podem formar pequenos complexos cclicos ou cadeias lineares com o anticorpo, enquanto antgenos com trs ou
mais determinantes antignicos formam grandes redes tridimensionais que precipitam facilmente da soluo. A
maioria dos antgenos possui muitos determinantes antignicos diferentes, e os diversos anticorpos que reconhecem
esses diferentes determinantes podem cooperar na interligao do antgeno (no-mostrado). Adaptada de Roitt.

Dobradia

FIGURA 8.8 Flexibilidade das molculas de anticorpo. Os dois stios de ligao do antgeno de um
monmero Ig podem, simultaneamente, ligar-se a dois determinantes separados por distncias variveis.
Em A, representada uma molcula Ig ligando-se a dois determinantes bem-separados na superfcie celular,
e, em B, o mesmo anticorpo liga-se a dois determinantes que esto muito prximos. Essa flexibilizao
devida principalmente regio da dobradia localizada entre o primeiro domnio constante da cadeia
pesada e o segundo domnio, que permite um movimento independente dos stios de ligao de antgenos
com relao ao restante da molcula. Adaptada de Alberts.

O stio de ligao de antgeno dos anticorpos varia de acordo com o tamanho e a forma do eptopo. Os anticorpos que se ligam extremidade de uma
cadeia polissacardica, ou a uma molcula pequena, usam um sulco profundo
formado entre os domnios V das cadeias pesada e leve. Nesses casos, nem
todas as regies determinantes de complementaridade fazem contato com o

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

145

antgeno. Em contraste, os anticorpos que se ligam a uma srie de acares


adjacentes dentro de um polissacardeo, ou a aminocidos dentro de um
polipeptdeo, utilizam fendas mais longas e menos profundas formadas por
todas as regies determinantes de complementaridade opostas aos domnios V.
Eptopos desse tipo, em que o anticorpo se liga a pores de molculas adjacentes na seqncia linear, so denominados eptopos lineares (Figura 8.9).
Outro tipo de eptopo formado por pores de uma protena que so separadas na seqncia de aminocidos, mas so unidas na protena dobrada. Esses
so denominados eptopos conformacionais ou descontnuos (Figura 8.10).

Eptopo linear

Anticorpo

Antgeno protico

FIGURA 8.9 O eptopo linear de um antgeno protico


formado por aminocidos contguos. Adaptada de Parham.

Eptopo descontnuo

Anticorpo

FIGURA 8.10 O eptopo descontnuo formado de


aminocidos de partes diferentes do polipeptdeo, que so
unidas quando a cadeia se dobra. Adaptada de Parham.

Antgeno
protico

146 HFLING & GONALVES


A afinidade de um anticorpo para um determinante antignico descreve
a fora de ligao de uma nica cpia do determinante antignico para um
stio ligador de antgeno e independente do nmero de stios. Quando um
anticorpo que possui mltiplas cpias do mesmo determinante antignico
combina-se com um anticorpo multivalente, a fora de ligao aumentada,
porque todas as ligaes antgeno-anticorpo devem ser quebradas simultaneamente antes que o antgeno e o anticorpo possam se dissociar. Assim, uma
molcula tpica pode ligar-se pelo menos 50-100 vezes mais fortemente a um
antgeno multivalente se ambos os stios ligadores estiverem engajados quando
comparados com apenas um nico stio ligador. A fora total de ligao de um
anticorpo multivalente referida como avidez da interao.
De certa forma, o antgeno uma protena cuja conformao espacial
definida por sua seqncia de aminocidos. Um dos fatores mais importantes
que regem o dobramento de uma protena a distribuio de suas cadeias
laterais polares (hidroflicas) e no-polares (hidrofbicas). As muitas cadeias
laterais hidrofbicas so atradas para o interior da molcula, o que permite
que elas evitem contato com o meio aquoso (como gotas de leo que se juntam aps terem sido dispersadas mecanicamente em gua). Em contraste, as
cadeias laterais polares (hidroflicas) tendem a se arranjar no lado externo da
molcula de protena, onde elas podem interagir com a gua e outras molculas polares (Figura 8.11); nesta regio que encontramos os eptopos ou
determinantes antignicos da molcula de antgeno. A exposio dos eptopos
na superfcie da protena antignica essencial para a interao antgenoanticorpo. Desde que as ligaes peptdicas sejam polares, elas tendem a
interagir entre elas mesmas e outras cadeias laterais polares para formar pontes de hidrognio; quase todos os resduos polares da regio interna da protena so pareados. As pontes de hidrognio, portanto, exercem um importante
papel de manter unidas diferentes regies da cadeia polipeptdica em uma
molcula de protena dobrada. Elas so tambm cruciais para muitas das

reas
hidrofbicas

reas
hidrofbicas

Pontes de
hidrognio

reas
hidrofbicas

FIGURA 8.11 Localizao de eptopos. As cadeias laterais hidroflicas predominam na parte externa da
protena, onde elas podem interagir com a gua. As cadeias laterais no-polares dos aminocidos so voltadas
para o lado de dentro para formar um centro hidrofbico que escondido da gua. Adaptada de Alberts.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

147

interaes que ocorrem nas superfcies das protenas, como, por exemplo, a
interao antgeno-anticorpo.
A ligao dos antgenos aos anticorpos baseada unicamente nas foras
no-covalentes foras eletrostticas, pontes de hidrognio, foras de van de
Waals e interaes hidrofbicas. Os stios de ligao do antgeno com os
anticorpos so incomumente ricos em aminocidos aromticos, que podem
participar em muitas interaes de van de Waals e hidrofbicas. Quanto melhor o ajuste geral entre as superfcies do antgeno e do anticorpo que interagem, mais fortes so as ligaes formadas por essas foras de curto alcance.
Assim, pequenas diferenas na forma e nas propriedades qumicas do stio de
ligao podem fornecer a vrios anticorpos especificidade ao mesmo eptopo,
embora se liguem a ele com diferentes foras de ligao ou afinidades. A
ligao por foras de van der Waals e por interaes hidrofbicas complementada pela formao de interaes eletrostticas e pontes de hidrognio
entre grupos qumicos particulares no antgeno e determinados resduos de
aminocidos do anticorpo.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Alberts B, Bray D, Lewis J, Raff M, Roberts K, Watson JD. Biologia molecular
da clula. 4. ed. Porto Alegre: Artmed; 2004.
Alzari PM, Lascombe M, Poljak RJ. Three-dimensional structure of antibodies.
Annual Review of Immunology 1988; 6:555-80.
Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole. 1999.
Wilson IA, Stanford RL. Antibody-antigen interactions: new structures and
new conformational changes. Current Opinions in Structural Biology 1994;
4:857-67.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Descreva a teoria da seleo clonal.


2. Como ocorre a induo da resposta humoral?
3. Qual a razo para a grande diversidade de especificidade de ligao ao antgeno?
4. Defina eptopo.
5. O que antgeno multivalente?
6. Como ocorre a ligao dos antgenos aos anticorpos?

Sistema do Complemento
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Marlise Inz Klein

Definies 149
Protenas do sistema do complemento 150
Vias de ativao do sistema do
complemento 150
Via clssica 150
Via da lectina 151

Via alternativa 151


Via ltica 154
Produtos biologicamente ativos resultantes
da ativao do complemento 155
Bibliografia selecionada 160
Questes para recapitulao 160

Um importante mecanismo para a amplificao das respostas imunes


envolve um grupo de protenas encontradas normalmente no plasma, referidas coletivamente como sistema do complemento. A ativao do complemento est ligada a um nmero de eventos associados com as reaes inflamatrias, incluindo o aumento da permeabilidade vascular e o recrutamento de
clulas fagocticas. Alm disso, os produtos da ativao do complemento facilitam o reconhecimento e a ingesto de agentes infecciosos pelas clulas
fagocticas, promovem a lise direta da membrana de bactrias susceptveis,
mobilizam os fagcitos da medula ssea durante infeces bacterianas agudas e at mesmo regulam as funes dos linfcitos T e B.
DEFINIES

Ativao do complemento: alterao de um componente do complemento (protena) de tal modo que o mesmo possa proceder e interagir
com o prximo componente na cascata.
Fixao do complemento: utilizao de componentes do complemento pelo complexo antgeno-anticorpo.
Inativao do complemento: desnaturao (geralmente por aquecimento)
de um dos componentes iniciais da via de ativao do complemento,
resultando na destruio da atividade hemoltica do complemento.
Convertase/esterase: componentes do sistema do complemento ativados
(alterados/clivados) que atuam como uma enzima proteoltica especfica para o componente subseqente.

150 HFLING & GONALVES


PROTENAS DO SISTEMA DO COMPLEMENTO

Complemento refere-se, historicamente, ao soro fresco capaz de lisar clulas ligadas a anticorpos (Ac). Essa atividade destruda (inativada) pelo
aquecimento do soro a 56C por 30 minutos.
O sistema do complemento composto por mais de 25 protenas diferentes (Quadro 9.1) produzidas por diferentes tecidos e clulas, incluindo
hepatcitos, macrfagos e clulas epiteliais do intestino. Essas protenas so
ativadas por uma variedade de agentes, e sua ativao ocorre por diferentes
vias, em uma cascata de eventos que resultar em lise. Conseqentemente, a
ausncia de um dos componentes na via de ativao pode romper a cascata e
finalizar a reao.
QUADRO 9.1 Protenas do sistema do complemento
Via clssica

Via da lectina

Via alternativa

Via ltica

Protenas de ativao:
C1qrs, C2, C3, C4

Protena ligadora de manose (MBP), protease


srica associada MBP
(MASP, MASP2)

C3, fatores B e D*, properdina

C5, C6, C7, C8, C9

Protenas de controle:
C1-INH, C4-BP, fatores I* e H, DAF, CR1, etc.

Protena S (vitronectina)

Componentes sublinhados adquirem atividade enzimtica quando ativados.


Componentes marcados com (*) possuem atividade enzimtica na sua forma nativa.

VIAS DE ATIVAO DO SISTEMA DO COMPLEMENTO

A ativao do sistema do complemento pode ser dividida em trs vias


clssica, da lectina e alternativa. Todas as vias resultam na ativao de C5 e
levam ativao da via de ataque membrana (ltica).
VIA CLSSICA

A via clssica (Figura 9.1) normalmente requer um adequado anticorpo


ligado a um antgeno (imunidade adaptativa), os componentes 1, 4, 2 e 3 do
complemento e ctions Ca2+ e Mg2+.
1. Ativao de C1: ligao de C1 (C1q, C1r e C1s: um complexo Ca2+
dependente), presente no soro normal, a um complexo Ag-Ac; resulta na autocatlise de C1r. O C1r alterado cliva C1s, e este C1s
clivado uma C4-C2 convertase capaz de clivar ambos C4 e C2.
2. Ativao de C4 e C2 (gerao de C3 convertase): o C1s ativado cliva
C4 em C4a e C4b. O C4b liga-se partcula ou membrana celular
em que o Ac est ligado, enquanto o C4a persiste como um peptdeo
biologicamente ativo no stio da reao. O C4b liga-se ao C2, que se
torna suscetvel ao C1s e clivado em C2a e C2b. O C2a permanece
ligado ao C4b, enquanto o C2b liberado no microambiente. O com-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

151

C2

C4

C3
C1r

C1s
C3b

C2b
C1q

C4a

Ag-Ac
Ac

C4b

Mg2+

C4b

C3b
C2a

Superfcie microbiana

FIGURA 9.1 Representao esquemtica da via clssica.

plexo C4bC2a conhecido como C3 convertase, em que C2a a


parte enzimtica.
3. Ativao de C3 (gerao de C5 convertase): a C3 convertase, na
presena de Mg2+, cliva C3 em C3a e C3b. O C3b liga-se membrana para formar o complexo C4b2a3b, enquanto o C3a permanece no microambiente. O complexo C4b2a3b funciona como uma C5
convertase, que cliva C5a em C5 e C5b. A gerao de C5 convertase
marca o final da via clssica.
VIA DA LECTINA

A ativao de C4 pode ocorrer sem a participao de anticorpo (imunidade


inata) e de C1 por meio da via da lectina (Figura 9.2). Essa via iniciada por trs
protenas: uma protena ligadora de manose (MBP, tambm conhecida como
lectina ligadora de manose MBL) e duas proteases sricas associada MBP
(MASP, MASP2), todas presentes no soro normal. A MBP liga-se a certos resduos de manose presentes em muitas bactrias e com subseqente interao com
MASP e MASP2. O complexo MBP-MASP-MASP2 anlogo ao complexo AcC1qrs e leva a uma ativao de C4, C2 e C3 independente de anticorpo. O C1qrs
pode tambm se ligar a um nmero de agentes incluindo alguns retrovrus,
micoplasmas, cido poliinosnico e agregam IgG, iniciando a via clssica.
VIA ALTERNATIVA

A via alternativa inicia-se com a ativao de C3 e requer os fatores B e D,


e o ction Mg2+, todos presentes no soro normal.
Ativao espontnea de C3: uma molcula semelhante a C3b o C3i
gerada por meio de hidrlise espontnea do C3 nativo. O C3i liga-se ao fator
B, que clivado pelo fator D para produzir C3iBb. O C3iBb cliva o C3 nativo
em C3a e C3b (Figura 9.3). O C3b liga-se ao fator B, que novamente clivado
pelo fator D para produzir C3bBb (C3 convertase). Essa C3 convertase (ou

152 HFLING & GONALVES

C2

C4

C2b

C4a
MASP

MASP2

MBP
C4b

C4b

C2a

Superfcie microbiana

FIGURA 9.2 Representao esquemtica da via da lectina.

C3
B

H2 O

C3

D
C3i

C3iB

Ba

C3 convertase
C3a

C3iBb

Mg2
C3b

FIGURA 9.3 Representao esquemtica da ativao espontnea de C3.

aquela gerada pela via clssica C4bC2a), se no for inativada, continuar a


atuar no componente C3 e causar sua total depleo.
Regulao normal de C3 convertase: o C3b, na fase fluda, possui uma
vida muito curta, a menos que ele encontre uma membrana estabilizada ou
molculas (veja a seguir, ativador de C3) suscetveis presentes em muitos
patgenos. Na ausncia dos mesmos, uma molcula CR1, que se liga facilmente a clulas vermelhas autlogas por meio do receptor para C3b, liga-se em um
stio prximo ao fator de acelerao do decaimento (DAF), prevenindo a ligao do fator B. A ligao ao CR1 tambm realizada pelo C3b susceptvel ao
fator I (Figura 9.4), que o cliva em muitos fragmentos (iC3b, C3d, C3e). O C4b
gerado na via clssica tambm regulado por DAF, CR1 e fator I (Figura 9.5).
Um defeito no DAF ou sua deficincia/ausncia pode levar lise das clulas
vermelhas e anemia; alm disso, a ativao do complemento poder processarse e levar via ltica (veja a seguir). Uma outra protena srica, o fator H, pode
substituir o fator B e ligar-se ao C3b. A ligao do fator H torna o C3b mais

IMUNOLOGIA

Bb

PARA

ODONTOLOGIA

153

I
H

iC3b

CR1

DAF

DAF

C3b

CR1

Membrana celular autloga

FIGURA 9.4 Representao esquemtica da regulao normal de C3 convertase (parte 1).

DAF inibe a ligao do fator B ao C3b

DAF promove a dissociao de Bb a


partir do complexo C3bBb

Bb
C3b

iC3b

CR1

CR1
Membrana celular autloga

Membrana celular autloga

DAF

DAF

FIGURA 9.5 Representao esquemtica da regulao normal de C3 convertase (parte 2).

suscetvel ao fator I (Figura 9.4). A C3 convertase gerada pela via clssica


regulada de maneira similar por DAF, CR1 e fator I. A nica diferena que a
protena ligante de C4b (C4-BP, no o fator H) torna-se suscetvel ao fator I.
Uma deficincia gentica de fator I (ou fator H) leva a uma ativao de C3
descontrolada e uma causa significante de deficincia hereditria de C3.
Estabilizao de C3 convertase: determinadas bactrias ou seus produtos
(peptideoglicano, polissacardeos) fornecem uma superfcie protegida (ativador)
para C3b. Ento, o C3b ligado a tal superfcie torna-se relativamente resistente
ao do fator I (Figura 9.6). Igualmente, C3bBb ligado membrana dissociase rapidamente de modo favorvel. Entretanto, a ligao de outra protena, a
properdina (p), favorece a estabilizao desse complexo. Por essa razo, a via
alternativa tambm denominada como a via da properdina.
Gerao de C5 convertase: a C3 convertase estabilizada cliva mais C3 e
produz o complexo C3bBbC3b (anlogo ao C4b2a3b da via clssica), a C5
convertase que cliva C5 em C5a e C5b (Figuras 9.6 e 9.7). O C5b inicia a via
de ataque membrana que leva lise celular. Durante essas vias de ativao

154 HFLING & GONALVES

Bb

C3

C3i

C3i

D
H
I
C3b

C3b
C3b

C3 inativado

Superfcie autloga

Bb

C3 estabilizado
Superfcie autloga

FIGURA 9.6 Representao esquemtica da estabilizao de C3 convertase e da gerao de C5


convertase.

de C3, que so iniciadas por diferentes mecanismos, as mesmas so anlogas


umas s outras por levarem lise da membrana.
A via alternativa fornece um meio de resistncia no-especfica contra
infeces, sem a participao de anticorpos, e, por essa razo, promove a
primeira linha de defesa contra numerosos agentes infecciosos. Muitas bactrias gram-negativas (principalmente, Neisseria meningitidis e N. gonorrhoea)
e algumas bactrias gram-positivas, alguns vrus, parasitos, clulas vermelhas heterlogas, podem promover ativao da via alternativa, e a deficincia
de C3 resulta no aumento de suscetibilidade a esses organismos. Imunoglobulinas agregadas (particularmente IgA) e outras protenas (proteases,
produtos da via de coagulao sangnea) tambm podem ativar a via alternativa. Uma outra protena, fator de veneno de cobra (CVF), uma proteaseC3 estvel, tem sido extensivamente estudada por sua habilidade de ativar
essa via.
VIA LTICA

A via ltica envolve os componentes C5-9. A C5 convertase gerada por


uma das vias descritas anteriormente, cliva C5 em C5a e C5b. O C5b liga-se
instantaneamente ao C6 e subseqentemente ao C7 para produzir um
complexo hidrofbico C5b67, que ataca facilmente a membrana plasmtica
MAC (complexo de ataque a membrana) (Figura 9.7). Subseqentemente, o
C8 liga-se a este complexo e causa a insero de vrias molculas de C9. A

IMUNOLOGIA

C6

PARA

ODONTOLOGIA

155

C7
C8

C9

C5b
C6
C7

C6

C6
C5b

C7

C5b
C8

C5b67

C5b

C7

C8

C5b678

C5b6789n(MAC)

FIGURA 9.7 Representao esquemtica da via ltica. Adaptada de Roitt.

insero do complexo C8(9)n causa a formao de um poro na membrana,


lisando a clula. Essa lise no-enzimtica considerada como sendo devida
mudana fsica na membrana plasmtica. O C5b67 pode ligar-se indiscriminadamente a qualquer membrana celular levando lise da clula. Desse
modo, um dano indiscriminado ao hospedeiro por clulas estveis prevenido pela protena S (vitronectina), que se liga ao complexo C5b67 e bloqueia
a ligao indiscriminada desse complexo a outras clulas que no o alvo
inicial.
PRODUTOS BIOLOGICAMENTE ATIVOS RESULTANTES
DA ATIVAO DO COMPLEMENTO

A ativao do complemento resulta na produo de vrias molculas biologicamente ativas que contribuem para a imunidade no-especfica e inflamao.
Produo de cininas: o C2b, gerado durante a via clssica de ativao do
complemento, uma pr-cinina que se torna biologicamente ativa aps a
alterao enzimtica por plasmina e causa permeabilidade vascular e edema.
Excesso na produo de C2b prevenido pela limitao da ativao de C2
pela C1 inibidora (C1-INH), tambm conhecida como serpina, que desmonta
o complexo C1qrs (Figura 9.8). Uma deficincia gentica de C1-INH resulta
na superproduo de C2b e causa de edema angioneurtico hereditrio.
Anafilotoxinas: C4a, C3a e C5a so todas anafilotoxinas (em ordem crescente de atividade), que causam degranulao de basfilos/mastcitos e
contrao de msculos lisos (Figura 9.9). Essas anafilotoxinas so inativadas
pela carboxipeptidase B (C3a-INA).
Fatores quimiotticos: C5a e MAC (C5b67) so ambos quimiotticos. C5a
tambm um potente ativador de neutrfilos, basfilos e macrfagos e, con-

156 HFLING & GONALVES

C1-INH

C1q
C1r

C1s

FIGURA 9.8 Representao esquemtica da ao de C1-INH desmontando o complexo C1qrs.

1. Ativao dos
neutrfilos

2. Adeso neutroflica

3. Emigrao e quimiotaxia dos


neutrfilos

Contrao da musculatura lisa e aumento da


permeabilidade vascular

C5a
IL-1
IL-6

5. Degranulao
dos moncitos

4. Ativao dos
moncitos

FIGURA 9.9 Efeitos biolgicos de C5a. Adaptada de Roitt.

seqentemente, amplifica a inflamao e a imunidade no-especfica. Tambm causa a induo de adeso de molculas nas clulas do endotlio vascular
e, por essa razo, promove a diapedese (Figura 9.9).
Opsoninas: C3b e C4b na superfcie de microrganismos ligam-se ao receptor do complemento (CR1) de clulas fagocticas e promovem a fagocitose
(Figura 9.10 A, B).

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

157

1. Ligao ao CR1 dos


eritrcitos e transporte
para o sistema
fagoctico mononuclear
4. Fagocitose e gnese
da exploso respiratria

2. Formao do complexo de ataque


membrana e lise
3. Ligao dos receptores de complemento nas clulas
fagocticas

1. Reduo no tamanho
das partculas

4. Localizao para CAA

2. Ligao ao CR1 dos


eritrcitos e transporte
para o sistema fagoctico
mononuclear

3. Internalizao pelas clulas


mononucleares fixas e degradao do Ag

FIGURA 9.10 A. Atividades do C3b: destruio e eliminao de bactrias. Adaptada de Roitt. B. Atividades
do C3b: processamento dos complexos imunes. Adaptada de Roitt.

Outros produtos biologicamente ativos resultantes da ativao do complemento: os produtos de degradao de C3 (iC3b, C3d e C3e) tambm se ligam a
diferentes clulas por meio de receptores distintos e modulam suas funes.
Em resumo, o sistema do complemento um componente importante da
funo imune no-especfica e um auxiliar do sistema imune especfico. Esse
sistema gera inmeros produtos de atividade biolgica (Figura 9.11) e pato-

158 HFLING & GONALVES

Fagcito
Complexos imunes
Bactrias
C3b
iC3b

Opsorizao
Complemento

Lise

Ativao

FIGURA 9.11 As trs maiores atividades biolgicas do sistema do complemento. Opsonizao (revestimento de microrganismos e complexos imunes por clulas com receptores para complemento, de modo
que possam ser reconhecidos pelas clulas que expressam receptores para complemento), lise de clulasalvo e ativao dos fagcitos (incluindo macrfagos e neutrfilos). Adaptada de Roitt.

fisiolgica (Quadro 9.2). So conhecidas deficincias genticas da maioria dos


componentes individuais do complemento, mas a deficincia de C3 a mais
sria e fatal. Deficincias do complemento tambm ocorrem em doenas do complexo imune (lpus eritematoso sistmico, por exemplo) e infeces bacterianas,
virais e parasitrias agudas ou crnicas. Os Diagramas 9.1 e 9.2 mostram, respectivamente, a integrao das trs vias do sistema do complemento e o resumo
das vias de ativao do sistema do complemento e suas funes.

QUADRO 9.2 Propriedades biolgicas dos produtos do complemento gerados pela sua ativao e suas
molculas regulatrias
Componente

Atividade biolgica

Efeito

Controles

C2b (pr-cinina)
C3a (anafilotoxina)

Acmulo de fluido corporal


Degranulao de mastcitos e basfilos; aumento da permeabilidade
vascular; contrao de msculos lisos; induo de supressor de clulas T.
Opsonizao; ativao da fagocitose.

Edema
Anafilaxia
Imunorregulao

C1-INH
Carboxipeptidase B
(C3a-INA)

Fagocitose

Fatores H e I

C3b e seus produtos (Figura 9.10)

(continua)

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

159

QUADRO 9.2 (Continuao)


Componente

Atividade biolgica

Efeito

Controles

C4a (anafilotoxina)

Ativao de mastcitos e basfilos;


aumento da permeabilidade vascular; contrao de msculos lisos.
Opsonizao
Ativao de mastcitos e basfilos;
aumento da permeabilidade vascular; contrao de msculos lisos.
Quimiotaxia; agregao de neutrfilos; estimulao do metabolismo
oxidativo; Estimulao de liberao
de leucotrienos.
Quimiotaxia; ligao a outras membranas celulares.

Anafilaxia

C3a-INA

Fagocitose
Anafilaxia
Inflamao
Anafilaxia tardia
Imunorregulao

C4-BP, Fator I
C3a-INA

Inflamao; lise de clulas vizinhas (que esto ao redor)

Protena S

C4b
C5a (anafilotoxina,
fator quimiottico)
(Figura 9.11)

C5b67

DIAGRAMA 9.1 Integrao das trs vias do sistema do complemento


Via clssica

Via da lectina

Via alternativa

O Ac se liga ao Ag especfico na
superfcie do patgeno

A protena ligadora de
manose liga-se superfcie
do patgeno

A superfcie do patgeno
cria um ambiente local

C1, C4, C2

MBP:MASP, C4, C2

C3, B, D

Convertase clssica do C3 (C4b2a)

Convertase C3b
alternativa (C3b, Bb)

Convertase C5 alternativa
(C3b2, Bb)
C4a, C3a

C3b

C5a

Peptdeos mediadores da inflamao, recrutamento


de fagcitos

Convertase clssica
de C5 (C4b2a3b)

Liga-se aos receptores de


complemento dos fagcitos

Opsonizao de patgenos
Remoo dos complexos imunes

Componentes terminais
do complemento:
C5b, C6, C7, C8, C9

Complexo de ataque da
membrana, lise de certos
patgenos e clulas

160 HFLING & GONALVES


DIAGRAMA 9.2 Resumo das vias de ativao do sistema do complemento e suas funes
Via clssica

O Ac se liga ao Ag especfico
na superfcie do patgeno

Via da lectina

A protena ligadora de manose


liga-se superfcie do patgeno

Via alternativa

A superfcie do patgeno
cria um ambiente local

Ativao do complemento

Recrutamento de
clulas inflamatrias

Opsonizao de patgenos,
facilitando a fagocitose

Lise e morte
dos patgenos

BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999. Cap. 4,


p. 43-59.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Quais as diferenas e as semelhanas entre as diferentes vias de


ativao do complemento?
2. Descreva os mecanismos enzimticos e no-enzimticos da ativao
do complemento.
3. Resuma as propriedades biolgicas dos produtos resultantes da
ativao do complemento.
4. Qual o significado do sistema do complemento na resistncia, na
inflamao e nos mecanismos para discriminao entre o prprio e
o no-prprio (protenas reguladoras nos tecidos) do hospedeiro?
5. Descreva os mecanismos de regulao da ativao do complemento
e de seus produtos.

10
IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

161

Hipersensibilidade
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Alessandra Castro Alves

Hipersensibilidade tipo I 163


Alergias 166
Reaes alrgicas e inflamao alrgica 166
Hipersensibilidade tipo II 167
Hipersensibilidade tipo III (medida por
imunocomplexos) 169
Doenas sistmicas do imunocomplexo 170

Hipersensibilidade tipo IV (mediada por clulas) 173


Resposta mediada por moncitos 174
Bibliografia selecionada 176
Site relacionado 176
Questes para recapitulao 176

As respostas imunes so capazes, em sua maioria, de fornecer proteo


com um mnimo de leso aos tecidos do hospedeiro. Contudo, existem algumas circunstncias nas quais as respostas imunes esto associadas com patologias. Isso pode ocorrer como resultado de uma resposta excessiva ou noapropriada a antgenos estranhos.
O termo hipersensibilidade aplicado para designar uma resposta imune adaptativa que ocorre de forma exagerada ou inapropriada. Essas reaes
nada mais so do que expresses amplificadas das respostas imunes benficas, que, algumas vezes, resultam em reaes inflamatrias e dano tecidual.
Antgenos exgenos ocorrem em poeira, plen, alimentos, drogas, agentes
microbiolgicos, qumicos e muitos produtos sangneos usados na prtica
clnica (Figura 10.1). A resposta imune que pode resultar desses antgenos
possui vrias formas: triviais desconfortos, como coceira na pele, ou at mesmo doenas fatais, como a asma brnquica. Essas vrias reaes so chamadas de reaes de hipersensibilidade e podem ser iniciadas tanto pela interao
do antgeno (Ag) com o anticorpo (Ac) quanto com mecanismos imunes mediados por clulas. Tambm podem ocorrer reaes com antgenos intrnsecos (endgenos). Alm disso, tais manifestaes clnicas dessas reaes de
hipersensibilidade dependero da resposta imune do hospedeiro ao antgeno
e no da natureza do prprio antgeno. Elas podem ser to diversas quanto os
vrios elementos do sistema imune.

162 HFLING & GONALVES

FIGURA 10.1 Diversos alrgenos que desencadeiam respostas inflamatrias por hipersensibilidade tipo I.

A hipersensibilidade no se manifesta ao primeiro contato com o antgeno,


aparecendo, geralmente, nos contatos subseqentes. H aproximadamente
cinco dcadas, as reaes de hipersensibilidade foram classificadas com base
nas reaes imunolgicas envolvidas e no nos sintomas clnicos da doena.
Foram divididas em quatro tipos (I, II, III e IV), mas, na prtica, estes no
ocorrem necessariamente de forma isolada.
Os primeiros trs tipos so mediados por anticorpos, embora os isotipos
de imunoglobulinas sejam variveis. O ltimo mediado primariamente por
clulas T e macrfagos. H tambm variaes quanto ao perodo de tempo no
qual as manifestaes clnicas das reaes tornam-se aparentes.
Devido ao fato de o conhecimento da organizao e funo do sistema imune
ter se expandido bastante, tornou-se evidente que algumas reaes imunopatolgicas envolvem respostas imunes celular e humoral com diversos mecanismos efetores. Entretanto, o esquema de classificao de Gell e Coombs permanece como um mtodo til para a descrio das reaes de hipersensibilidade.
 Reao do tipo I (imediata): ocorre quando uma resposta de IgE

dirigida contra antgenos incuos, como plen, caros da poeira domstica e plo animal (Figura 1). A resposta imune libera substncias
vasoativas e espamognicas, que agem nos vasos e nas clulas musculares lisas, e citocinas pr-inflamatrias, que ativam clulas inflamatrias. A resposta mxima pode ocorrer dentro de 5 a 15 minutos aps a
exposio ao antgeno, finalizando dentro de 1 a 2 horas depois.
 Reao do tipo II (citotxica): depende dos anticorpos que participam
diretamente na leso celular, predispondo-a fagocitose ou lise, atividade
de clulas exterminadoras ou lise mediada por complemento. Desenvolve-se no perodo de 5 a 8 horas aps a exposio ao antgeno.
 Reao do tipo III (complexos imunes): tambm denominada doena
dos imunocomplexos, em que Ac se liga a Ag e ativa o complemento.
As fraes do complemento, ento, atraem neutrfilos, que destroem o
tecido pela liberao de enzimas lisossomais e formao de radicais
livres txicos. Desenvolvimento dentro de 2 a 8 horas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

163

 Reao do tipo IV (tardia ou retardada): causa leso tecidual pela res-

posta imune mediada por clulas, com linfcitos T sensibilizados. Os


linfcitos T so, ento, estimulados a elaborar linfocinas mediadoras
de uma srie de respostas inflamatrias. Outros aspectos dessa reao
so observados na rejeio de transplante e na dermatite alrgica de
contato. Seu tempo de iniciao pode requerer de 24 a 72 horas.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO I

A hipersensibilidade do tipo I uma reao imune desenvolvida rapidamente, ocorrendo minutos depois da combinao do Ag com o Ac ligado aos
mastcitos e basfilos, em indivduos previamente sensibilizados pelo Ag. Pode
provocar uma reao sistmica ou local. As principais clulas so os mastcitos,
neutrfilos e basfilos, e o principal Ac a IgE.
A reao sistmica geralmente ocorre quando h injeo intravenosa do
Ag ao que o indivduo j foi sensibilizado. Em minutos, o estado de choque
produzido e pode ser fatal.
Reaes locais dependem da porta de entrada do Ag e possuem a forma
de inchao cutneo (alergia da pele), problemas nasais e nas conjuntivas (rinite
alrgica e conjuntivite), febre do feno, asma brnquica ou gastrenterite alrgica (alergia a alimentos).
A hipersensibilidade tipo I envolve duas fases: a resposta inicial, caracterizada por vasodilatao, aumento da permeabilidade capilar, espasmo das
clulas musculares lisas e secreo glandular, comeando aps 5-30 min de
exposio com o Ag e durando 1 h; a fase tardia, que ocorre na rinite e na
asma, caracterizada por infiltrao de eosinfilos, basfilos, neutrfilos,
moncitos, LT CD4+, destruio tecidual e dano das clulas epiteliais da
mucosa, comeando aps 2-8 h e durando por vrios dias.
A IgE produzida aps o contato inicial com o antgeno liga-se aos receptores de superfcie de mastcitos e basfilos, os quais possuem receptores
com alta afinidade para a regio Fc da cadeia pesada . A ligao da IgE a
tais clulas no requer a presena de antgenos especficos. Uma vez ligadas
aos mastcitos e basfilos (sensibilizados), as IgEs atuam como receptores de
antgenos. A subseqente exposio dos mastcitos e basfilos sensibilizados
ao antgeno especfico resulta na ligao cruzada de molculas de IgE adjacentes e seus receptores Fc associados. A ligao cruzada dos receptores
ativa a protena G, que estimula a produo de segundos mensageiros envolvidos na ativao de mastcitos e basfilos. A conseqncia desse processo
de transduo de sinal a desgranulao dos mastcitos (e basfilos) e a
neosntese/liberao de mediadores inflamatrios; exocitose dos produtos da
inflamao, por exemplo, histamina (Figura 10.2). a liberao desses mediadores farmacologicamente ativos que produz as manifestaes clnicas da
hipersensibilidade imediata. Tais mediadores so divididos em duas categorias: os pr-formados (associados ao grnulo) e os induzidos (particularmente derivados de lipdeos). Veja o Quadro 10.1.
Resumindo, a hipersensibilidade tipo I uma desordem complexa, resultante da ativao dos mastcitos e mediada por acmulo de clulas inflamatrias nos locais de deposio do Ag.

164 HFLING & GONALVES


QUADRO 10.1 Principais mediadores da inflamao
Mediadores

Propriedades farmacolgicas

Pr-formados
Histamina

Dilatao capilar; aumento da permeabilidade vascular;


contrao da musculatura lisa dos brnquios
Fator quimiottico da anafilaxia para eosinfilos Quimiotaxia para eosinfilos
Fator quimiottico da anafilaxia para neu- Quimiotaxia para neutrfilos
trfilos
Induzidos
Fator ativador de plaquetas
Prostaglandinas (PGD2, em especial)
Leucotrienos (LTC4, LTD4 e LTE4)

Contrao da musculatura lisa dos brnquios; agregao e


desgranulao de plaquetas
Contrao das vias areas superiores e inferiores; vasodilatao
perifrica
Contrao da musculatura lisa dos brnquios; aumento da
permeabilidade vascular

IgE

Alrgeno
Interleucinas

Clula B
Clula T
auxiliar
madura

Clula
plasmtica

Mastcito
Mediadores
Sintomas

FIGURA 10.2 Mecanismo de hipersensibilidade tipo I. Mastcito em processo de desgranulao (liberao de histaminas, heparina e outros mediadores da inflamao). Adaptada de Abbas.

Esses eventos mediados por IgE so regulados por induo de LTH2, que
promove a sntese de IgE e o acmulo de clulas, principalmente eosinfilos.
Os achados clnicos resultam em liberao de mediadores dos mastcitos,
assim como o acmulo de um exsudato inflamatrio, rico em eosinfilos. A
patogenia para essa reao explicada do seguinte modo: anticorpos do tipo
IgE j produzidos contra o antgeno so estimulados por ele a se prender na
membrana plasmtica dos mastcitos, o que provoca a liberao de mediadores qumicos produzidos por essa clula (histamina, heparina e fator quimiottico para neutrfilos). Esses mediadores atuam diretamente na parede
vascular, promovendo um aumento da permeabilidade e intensa exsudao
plasmtica, o que leva a edemas generalizados.
A exposio a alguns alrgenos tambm pode induzir a anafilaxia
sistmica, uma forma de hipersensibilidade imediata afetando mltiplos rgos simultaneamente. Ocorre aps a administrao de protenas heterlogas,
hormnios, enzimas, polissacardeos, drogas (penicilina), venenos de insetos

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

165

e alguns alimentos. So geralmente mediadas pela IgE, porm outras


imunoglobulinas capazes de ativar o complemento (IgM, IgG) podem gerar
anafilotoxinas (C3a e C5a), induzindo a degranulao de mastcitos e basfilos.
A gravidade depende do nvel de sensibilizao.
Aps minutos de exposio, aparecem inchao, eritema de pele, contrao
dos bronquolos e problemas respiratrios. O edema da laringe levar rouquido, seguida por vmitos, dores abdominais, diarria, hipotenso e obstruo da laringe. A obstruo, o choque e a queda de presso arterial requerem intervenes imediatas, pois podem ser letais.
exemplificada pela alergia atpica, em que h uma predisposio gentica para desenvolver esse tipo de reao com Ag inalados ou ingeridos
(como plen, plo de animal, poeira, mariscos). Doenas especficas incluem
urticria, angioedema, rinite alrgica e algumas formas de asma.
Os indivduos normais (no-atpicos) produzem quantidades limitadas de
anticorpos IgE em resposta aos vrios antgenos. Esses anticorpos ligam-se aos
receptores de IgE de alta afinidade em mastcitos e basfilos. Todavia, os indivduos no-atpicos no esto sujeitos a desenvolver reaes de hipersensibilidade do tipo imediato. Isso atribudo ao fato de que, sobre determinado
mastcito, as diferentes molculas de IgE ligadas aos receptores possuem
especificidades antignicas caractersticas. Portanto, um nico antgeno possui
uma probabilidade muito baixa de ligar duas molculas de IgE adjacentes com
a mesma especificidade. Os pacientes com a doena atpica, ao contrrio, produzem enormes quantidades de IgE especficas para um antgeno. Nesses indivduos, a probabilidade de que os mastcitos e os basfilos sejam sensibilizados pela IgE com certa especificidade antignica comum significativamente
aumentada, dando, assim, a oportunidade de o antgeno induzir a ligao cruzada de duas molculas de IgE (Figura 10.3).

Mastcito,
basfilo ou
eosinfilo

IgE
Vescula com
histamina

Exposio Inicial ao Ag:


1. Produo de IgE especfica;
2. Ligao de IgE especfica
aos receptores

Receptor Fc
para IgE
Antgeno
Exposio
Subseqente ao Ag:
1. Ligao do Ag IgE

Ag multivalente
se liga IgE

FIGURA 10.3 Reao de hipersensibilidade tipo I. Exposies inicial e subseqente ao antgeno. Mastcito
com receptor Fc especfico para IgE.

166 HFLING & GONALVES


Indivduos atpicos tendem a ter um nvel aumentado de IgE, com Ag
ativando principalmente a via do LTH2.
ALERGIAS

Nos seres humanos, os anticorpos do tipo IgE so resposveis pela maioria das reaes alrgicas. Os indivduos alrgicos, freqentemente, possuem nveis mais altos de anticorpos IgE que os no-alrgicos; no entanto, um
indivduo alrgico pode apresentar nveis muito mais altos de IgE contra um
ou poucos alrgenos especficos, mesmo sem ter nveis de IgE total elevados
no seu sangue. Assim, o uso da concentrao da IgE total como um delimitador
diagnstico limitado.
No se sabe perfeitamente por que algumas substncias so alergnicas
e outras no, nem por que nem todos os indivduos desenvolvem uma reao
alrgica aps exporem-se aos alrgenos. possvel que haja uma contribuio gentica s doenas alrgicas; as crianas cujos pais so alrgicos so
mais propensas a serem tambm alrgicas.
REAES ALRGICAS E INFLAMAO ALRGICA

Um indivduo que desenvolveu anticorpos IgE que reconhecem um ou


mais alrgenos (caros da poeira, caspa de animais, baratas, fungos do ar,
etc.) diz-se estar sensvel a esses alrgenos. As molculas de IgE especficas a um alrgeno viajam pelo sangue at os tecidos, onde passam a revestir
a superfcie de mastcitos. At 500.000 anticorpos IgE especficos podem estar presentes na superfcie de um nico mastcito, permitindo-o reconhecer
vrios alrgenos especficos diferentes.
Os mastcitos, que so particularmente abundantes no revestimento do
nariz, dos olhos, dos pulmes e do trato gastrintestinal, ficam ativados quando as molculas de alrgeno fazem contato fsico com anticorpos IgE da superfcie da clula capaz de reconhecer esses alrgenos especficos. Assim, os
mastcitos de um indivduo que somente desenvolveu anticorpos IgE contra
caspa de gato no ficar ativado por um fungo do ar.
Um reao alrgica inicia-se quando as molculas de alrgeno entram
em contato e ativam os mastcitos recobertos pela IgE alrgeno-especfica
(Figura 10.3). Uma vez ativados, os mastcitos liberam uma variedade de
mediadores qumicos potentes, todos com poderosas propriedades inflamatrias. Eles incluem substncias como histamina (combatida pelos antihistamnicos), leucotrienos e prostaglandinas, assim como as citocinas molculas de protena que atuam como reguladores das interaes celulares.
Um dos avanos recentes mais importantes foi o reconhecimento de que
as reaes alrgicas produzem uma inflamao nos tecidos onde ocorrem. Uma
reao alrgica desencadeia uma cascata de eventos, comeando pela liberao de mediadores qumicos dos mastcitos ativados. Estes, ento, recrutam
outras clulas inflamatrias da corrente sangnea que invadem as reas
afetadas, onde (junto a clulas residentes nas proximidades) liberam outros

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

167

mediadores, que no final resultam na inflamao dos tecidos envolvidos (Figura 10.4). Vrios sintomas das doenas alrgicas crnicas, como o edema
(inchao), a atividade aumentada das glndulas mucosas (fabricantes de muco)
e a hiper-responsividade aos estmulos irritantes, resultam da perpetuao da
inflamao do tecido devido a uma exposio continuada a alrgenos. Alguns
testes de alergias so utilizados atualmente, visando a determinar a especificidade ao alrgeno por determinado indivduo (Figura 10.5).
HIPERSENSIBILIDADE TIPO II

As reaes de hipersensibilidade tipo II envolvem ligaes de anticorpos


s clulas-alvo, as quais so, ento, destrudas pelo complexo de ataque
membrana do sistema do complemento, ou por meio de efetores celulares da
citotoxicidade, mediadas por clulas dependentes de anticorpos. Os determinantes antignicos podem ser intrnsecos membrana da clula ou podem
ser adsorvidos superfcie celular, como metablitos de drogas. Em qualquer caso, a reao resulta da ligao de Ac a Ag de superfcie celular normais ou alterados. As manifestaes clnicas dessas reaes citolticas so
dependentes dos tipos celulares destrudos. Geralmente envolvem os anticorpos IgG ou IgM, em vista de esses isotipos serem capazes de ativar o
sistema do complemento.
Trs mecanismos distintos esto envolvidos nesse tipo de reao:
a) Reaes dependentes do complemento
H duas formas pelas quais o Ac e o complemento podem mediar essa
reao: lise direta ou opsonizao. Na primeira, o Ac (IgM ou IgG)
reage com o Ag presente na superfcie da clula, causando ativao do
sistema do complemento e resultando na formao do complexo de ataque membrana, gerando furos na camada lipdica. Na segunda, as
clulas se tornam suscetveis fagocitose pela fixao do Ac ou do frag-

FIGURA 10.4 Ppulas na regio do pescoo (a) e dermatite de contato no brao (b). Fonte:
www.medonline.com.br

168 HFLING & GONALVES

FIGURA 10.5 Algumas gotas de solues contendo alrgenos


diversos so depositadas na superfcie da pele. Com uma lanceta,
provocada uma soluo de continuidade para que a substncia
penetre mais, e, ao final de certo tempo, procede-se com a avaliao do quadro. Observe a inflamao presente em relao ao
primeiro e ao terceiro alrgenos. Fonte: www.medonline.com.br

mento C3b na superfcie da clula (opsonizao). Nesse modo, geralmente so envolvidas clulas sangneas. Essas reaes podem ocorrer nas transfuses sangneas, na eritroblastose fetal, na anemia
hemoltica auto-imune, na agranulocitose ou na trombocitopenia, e em
algumas reaes a drogas, em especial s penicilinas e cefalosporinas.
A hemlise causada pela produo de anticorpos anti-eritrcitos na
eritroblastose fetal seria um exemplo de incompatibilidade do sistema
Rh entre uma me Rh- e um feto Rh+. A me Rh- pode tornar-se sensibilizada ao antgeno na primeira gestao de um feto Rh+. Tal
sensibilizao ocorre particularmente durante o parto, poca na qual os
eritrcitos fetais Rh+ podem penetrar na circulao materna. Nas gestaes subseqentes de outros fetos Rh+, os anticorpos maternos cruzaro a placenta, causando a lise substancial de eritrcitos fetais (Figura
10.6). A hemlise intravascular pode resultar em uma anemia grave e
dano ao sistema nervoso central, causado pelo acmulo de bilirrubina.

Primeiro filho

Gestao subseqente

Parto

Me
RhDHemcias RhD+

FIGURA 10.6 Mecanismo da eritroblastose fetal.


Adaptada de Abbas.

Clula
B

Anti-Rh

Anti-RhD
Feto RhD+

Lise
Feto RhD+

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

169

b) Citotoxidade mediada por clula dependente de Ac


Essa forma de leso celular mediada por Ac no envolve a fixao do
complemento, mas requer a cooperao dos leuccitos. As clulasalvo, revestidas por pequenas concentraes de IgG, so mortas por
uma variedade de clulas (moncitos, neutrfilos, eosinfilos e clulas K) no-sensibilizadas, que possuem receptores para Fc. A lise celular procede sem fagocitose. Quando a clula que atua o eosinfilo,
o Ac a IgE. Essa reao ocorre quando o alvo muito grande para
ser fagocitado, como parasitos, clulas tumorais, e na rejeio de transplantes.
c) Disfuno celular mediada por Ac
Em alguns casos, Ac contra receptores de superfcie impedem ou
desregulam a funo, causando leso celular ou inflamao. Como
exemplo, tem-se a miastenia grave, em que Ac reagem com receptores de acetilcolina nas placas motoras dos msculos esquelticos, causando fraqueza muscular, e a doena de Graves, em que Ac contra os
receptores de hormnio estimulante da tireide estimulam as clulas
a produzirem muito hormnio tireideo.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO III (MEDIADA POR IMUNOCOMPLEXOS)

induzida por complexos Ag-Ac que produzem leso tecidual como resultado de sua capacidade de ativar o sistema do complemento, gerando fatores quimiotticos (por exemplo, C5a), que promovem a infiltrao de clulas
fagocticas, particularmente os neutrfilos. A reao txica iniciada quando
o Ag se liga ao Ac, na circulao ou em locais extravasculares onde o Ag pode
ser depositado. Um exemplo ocorre em alguns casos de glomerulonefrite. A
patologia tecidual que se segue decorre principalmente da produo de
metablitos txicos do oxignio e da liberao de enzimas histolticas pelos
neutrfilos, durante as tentativas sem sucesso de ingerir os complexos imunes depositados.
Os complexos formados na circulao produzem leso, principalmente
quando ocorrem nas paredes dos vasos ou em estruturas filtrantes, como os
glomrulos renais. Apenas a formao do complexo Ag-Ac no induz leso,
j que o imunocomplexo formado durante respostas imunes normais auxiliam
na remoo do Ag. O Ag pode ser exgeno ou endgeno, este ltimo quando
o indivduo produz Ac contra seus prprios elementos.
Os anticorpos envolvidos na leso tecidual mediada pelos complexos
imunes pertencem s classes IgG (IgG1, IgG2 e IgG3) e IgM, em razo de
esses isotipos serem capazes de ativar o sistema do complemento pela via
clssica. Os complexos imunes de tamanho intermedirio (formados por uma
ou duas molculas de antgeno e uma ou duas molculas de anticorpo) so os
que oferecem maior risco. Isso devido ao fato de que complexos pequenos
so relativamente ineficientes em ativar o sistema do complemento, enquanto os complexos imunes maiores em peso molecular so rapidamente depurados pelos fagcitos mononucleares no fgado e no bao (Figura 10.7).
As doenas mediadas por imunocomplexos podem ser gerais, quando
eles se formam na circulao e depois so depositados em determinados r-

170 HFLING & GONALVES

No incio da resposta,
h pouco anticorpo e
um excesso de antgeno

Em estgios intermedirios na
resposta, h quantidades
comparveis de antgenos
e de anticorpos

Tardiamente na resposta, h
grandes quantidades de
anticorpo e pouco antgeno

Pequenos complexos imunes


so formados, que no fixam
o complemento e no so
eliminados da circulao

So formados complexos
imunes, que podem fixar
o complemento e so
eliminados da circulao

So formados complexos de
tamanho intermedirio, que
podem fixar o complemento e
so eliminados da circulao

FIGURA 10.7 Complexos imunes formados. Adaptada de Parham.

gos, ou localizadas, como no rim, articulao ou pequenos vasos, quando os


imunocomplexos so formados e depositados localmente (reao local de
Arthus)*. Tal localizao da leso depender de como ocorrer a interao
antgeno-anticorpo.
DOENAS SISTMICAS DO IMUNOCOMPLEXO

A combinao do antgeno com o anticorpo no interior do compartimento vascular pode resultar em uma forma mais generalizada de doena por
complexos imunes. O melhor exemplo a doena aguda do soro. A patognese
pode ser dividida em trs fases: formao do complexo Ag-Ac na circulao;
deposio do imunocomplexo em vrios tecidos e uma resposta inflamatria
em vrios lugares do organismo. A primeira fase iniciada pela inoculao
do Ag na circulao e sua interao com clulas imunocompetentes, levando
formao de Ac. Esses Ac, ento, reagem com o Ag ainda presente na circulao para formar o complexo. Na segunda fase, o complexo formado na circulao depositado em vrios tecidos (Figura 10.8). Os fatores que possivelmente determinam isso so:

*Vasculite aguda mediada por complexos imunes.

IMUNOLOGIA

Anticorpo

Antgeno

PARA

ODONTOLOGIA

171

Parede
do vaso

Complexo
Basfilos
Plaquetas Aminas
vasoativas

Agregao
de plaquetas

Neutrfilo
C3
C5 a
a

Membrana basal

Deposi

Complexo
Complemento
C3a
C5a

Formao de
microtombos
Endotlio

FIGURA 10.8 Deposio de complexos imunes nas paredes dos vasos sangneos (p. ex., doena do
soro). Adaptada de Parham.

a) complexos grandes formados com excesso de Ac so rapidamente removidos da circulao por clulas do sistema mononuclear fagocitrio,
sendo inofensivos. Os complexos mais patognicos so aqueles de
tamanho pequeno ou intermedirio, formados com pouco Ac, que,
ento, circulam por mais tempo e se ligam menos avidamente a clulas fagocticas;
b) como o sistema mononuclear fagocitrio geralmente retira da circulao os imunocomplexos formados, sua disfuno aumenta a probabilidade de persistncia do imunocomplexo na circulao e sua deposio tecidual;
c) alm disso, outros fatores como carga do imunocomplexo, valncia do
Ag, afinidade do Ac, afinidade do Ag a componentes teciduais, estrutura tridimensional dos complexos e fatores hemodinmicos tambm
influenciam a deposio.
Para que os complexos saiam da microcirculao e se depositem nas paredes dos vasos ou fora deles, deve haver um aumento na permeabilidade
vascular. Isso ocorre quando o complexo se liga a clulas inflamatrias por
seus receptores Fc ou C3b e provocam a liberao de mediadores vasoativos
e outras citocinas.
Na ltima fase, uma vez depositado nos tecidos, o imunocomplexo inicia
uma reao inflamatria aguda. Durante essa fase (10 dias depois do contato
com Ac), ocorrero febre, urticria, artralgias, aumento de linfonodos e
proteinria.
Dois mecanismos operam:
ativao da cascata do complemento, que possui vrios efeitos prinflamatrios, como: liberao de C3b (a opsonina que promove

172 HFLING & GONALVES


fagocitose de partculas e organismos), produo de fatores quimiotticos (C5, C5bC6, que promovem a migrao de polimorfos nucleares
e moncitos), liberao de C3a e C5a (que aumentam a permeabilidade
vascular e causam contrao da musculatura lisa) e formao do complexo de ataque membrana, causando dano celular ou citlise;
ativao de neutrfilos e macrfagos por meio de seus receptores Fc.
Neutrfilos e macrfagos podem ser ativados por imunocomplexos, na
ausncia do complemento, devido a seus receptores Fc.
A fagocitose do imunocomplexo por leuccitos resultante de fatores
quimiotticos provoca liberao de vrias substncias pr-inflamatrias, como
prostaglandinas, peptdeos vasodilatadores e substncias quimiotticas, assim como enzimas lisossomais (proteases). O dano tecidual tambm ocorre
devido a radicais livres de oxignio, produzidos por neutrfilos ativados. Os
imunocomplexos ainda causam agregao plaquetria e ativam o fator
Hageman, os quais iniciam a formao de microtrombos. A leso patolgica
resultante a vasculite, se ocorrer em vasos; glomerulonefrite, se ocorrer no
glomrulo renal, e artrite, se ocorrer nas juntas.
Se a doena resultar de apenas uma grande exposio ao Ag, todas as
leses tendem a se resolver, devido ao catabolismo dos imunocomplexos. J
uma forma crnica resulta de uma repetida ou prolongada exposio ao Ag.
A reao de Arthus definida como uma rea localizada de necrose
tecidual de uma vasculite aguda por imunocomplexo, ocorrendo principalmente na pele. A reao ocorre quando se injeta intravenosamente o Ag contra o qual o indivduo j possui Ac circulante. Devido ao excesso de Ac,
medida que o Ag se difunde pela parede vascular, grandes imunocomplexos
so formados nesse local. Esses complexos ativam o complemento, liberando
as anafilotoxinas (C3a e C5a), as quais induzem a desgranulao dos mastcitos
e, portanto, aumentam a permeabilidade vascular. Isso facilita a penetrao
de complexos imunes, que podem depositar-se nas membranas basais dos
vasos sangneos afetados. Os fatores quimiotticos derivados do complemento (C5a e C5a) promovem subseqente infiltrao pelos neutrfilos
circulantes, que migram na direo dos complexos imunes. As clulas fagocticas so incapazes de digerir os complexos imunes aprisionados, apesar
de serem capazes de se ligar aos imunocomplexos por meio de seus receptores para a IgG e aos fragmentos opsonizantes do complemento (C3b). Por
meio da fagocitose frustrada, os neutrfilos aderem-se com firmeza superfcie no-digervel e liberam o contedo de seus grnulos citoplasmticos no
espao extracelular circundante. As enzimas lisossomais e os metablitos txicos do oxignio produzidos durante o metabolismo respiratrio causam o
dano tecidual local. Isso leva a necrose hemorrgica e a eventual ocluso
vascular.
Ao contrrio da reao com IgE, essa leso demora 5-12 horas aps a
injeo para alcanar o pico. Caracteriza-se por uma rea de edema visvel,
com grave hemorragia, seguida, ocasionalmente, por ulcerao. Ocorre principalmente nas veias, em que h deposio de complemento, imunoglobulinas
e fibrinognio precipitados na parede do vaso. A ruptura desses vasos pode

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

173

produzir hemorragias, mas geralmente formam-se trombos, levando a uma


isquemia local.
HIPERSENSIBILIDADE TIPO IV (MEDIADA POR CLULAS)

A hipersensibilidade do tipo retardada foi a primeira prova experimental


de imunidade transfervel, levada somente pelas clulas imunes. As primeiras
discusses sobre o papel da imunidade celular e humoral comearam no sculo XIX entre os celularistas franceses, liderados por Elie Metchnikof e os
humoralistas alemes. Os humoralistas acreditavam que a imunidade surgia
a partir de fatores sricos (anticorpos e complemento), os quais diretamente
destruiam bactrias. Os celularistas defendiam que fagcitos eram a base da
imunidade. No incio do sculo XX, os humoralistas haviam ostensivamente
ganho a questo, com a caracterizao bioqumica de anticorpos e complemento. Todavia, por volta da dcada de 1940, experimentos confirmaram que
ambas teorias estavam essencialmente corretas. A funo imune no somente qumica (anticorpos e complemento), mas tambm celular (celulas T, celulas
B e macrfagos). Robert Koch, o descobridor do bacilo da tuberculose, foi o
primeiro a demonstrar uma resposta imune retardada ou tardia (RIT), em 1882.
Koch tentou usar sua preparao de tuberculina como uma vacina profiltica e
teraputica. Infelizmente, o antgeno no proporcionava proteo aos pacientes sadios, e, quando injetada por via venosa, em pacientes infectados, causava
reativao da doena e, em alguns casos, morte. Alm disso, quando o antgeno
era injetado intradermicamente, a resposta inflamatria retardada (reao
tuberculnica) podia indicar se uma pessoa assintomtica havia sido exposta ao
Mycobacterium tuberculosis. Somente em 1942, Landsteiner e Chase demonstraram que a reao RIT podia ser transferida por uma frao somente celular. A base do experimento era bem direta. Clulas de cobaias, que haviam
sido imunizados com M. tuberculosis ou hapteno, foram transferidas para cobaias sadias. Posteriormente, quando antgeno ou hapteno era injetado nessas
cobaias, provocavam uma resposta imune de memria, que no estava presente nos animais sadios do grupo-controle. Isso no ocorria quando a frao srica
era transferida. Coombs e Gell classificaram a hipersensibilidade do tipo retardada como tipo IV.
As respostas de hipersensibilidade retardada foram bem-caracterizadas.
A reao especfica para cada antgeno (linfcitos antgeno-especficos) e
causa eritema e endurecimento no local da injeo do antgeno em animais ou
humanos imunizados. Injeo sistmica de antgeno resulta em febre, sntese
de protenas de fase aguda e, em alguns casos, morte. O tipo de antgeno pode
variar: micobacteria, protena, hapteno e at tecido enxertado so capazes de
induzir tais reaes. A histologia para a hipersensibilidade do tipo IV pode ser
diferente para diversas espcies, mas as caractersticas gerais so: influxo de
clulas imunes no local da injeo, macrfagos e basfilos em humanos e camundongos ou neutrfilos em cobaias, e o endurecimento que se torna evidente em 24-72 horas. Embora elas sejam apenas uma pequena porcentagem (1020%) do infiltrado inflamatrio total em 48 horas, as clulas T (tanto CD4+ ou
CD8+, dependendo do antgeno) so necessrias para iniciar a reao.

174 HFLING & GONALVES


Ao contrrio dos trs primeiros tipos de hipersensibilidade, que so mediadas por anticorpos, as reaes de hipersensibilidade tipo IV so mediadas
pelos linfcitos T. As reaes do tipo tardio (RIT), como so chamadas, so
ocasionadas pelo estmulo induzido pelo antgeno de clulas T auxiliares
CD4+, particularmente aquelas pertencentes ao fentipo TH1. As clulas T
auxiliares pertencentes a este fentipo elaboram uma variedade de citocinas,
que incluem a IL-2 e o interferon-, que promovem a ativao e a infiltrao
de macrfagos no stio afetado. O dano tecidual desencadeado conseqncia da liberao de enzimas lisossomais e de metablitos txicos do oxignio
pelos macrfagos ativados. Algumas das clulas TH1 sensibilizadas penetram
na circulao e permanecem como clulas de memria por um longo perodo
(e em uma prxima exposio ao antgeno, estas clulas sero mais facilmente ativadas). Citocinas secretadas:
a) IL-12 uma citocina produzida por macrfagos, crucial para a resposta de TH1, j que a responsvel pela diferenciao destas clulas.
Tambm um potente indutor da secreo de IFN- pela TH1e EN;
b) IFN- alm de tambm atuar na diferenciao de TH1, um potente
ativador de macrfagos, causando um aumento na secreo de IL-12;
c) IL-2 causa proliferao autcrina e parcrina de LT;
d) TNF- exerce importantes efeitos nas clulas endoteliais: aumenta
a secreo de prostaciclina (aumentando o fluxo sangneo por
vasodilatao), aumenta a expresso de E-selectina (molcula de adeso que promove a ligao de linfcitos e moncitos), induo e secreo de fatores quimiotticos como a IL-8. Essas mudanas no
endotlio facilitam o extravazamento de linfcitos e moncitos para o
stio da inflamao.
RESPOSTA MEDIADA POR MONCITOS

Moncitos so clulas de 12-20 nm com ncleo em forma de um rim,


cromatina solta e abundante citoplasma com organelas necessrias para sntese. Tambm contm vrios lisossomos, com quase as mesmas substncias
presentes nos grnulos azurfilos dos neutrfilos. So abundantes na circulao perifrica e produzidos na medula ssea. Quando migram para os tecidos, do origem aos macrfagos, que podem ser fixos, especficos de cada
tecido, ou mveis.
A ativao dos moncitos pode ocorre tanto por IFN- como por endotoxinas
de bactrias, mediadores qumicos e protenas da matriz extracelular como
fibronectina.
A permanncia dessas clulas, em uma inflamao de longa durao, dse por atrao contnua de moncitos da circulao (pela expresso de molculas
de adeso e fatores quimiotticos como C5a, quimocinas produzidas por macrfagos, linfcitos e outras clulas ativadas, fatores de crescimento, fragmentos de colgeno e fibrinopeptdeos); proliferao local de macrfagos depois da
emigrao sangnea e imobilizao dos macrfagos no stio inflamatrio (por
certas citocinas, como o fator inibitrio de macrfagos) e lipdeos oxidados.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

175

Os moncitos (macrfagos) ativados sofrem vrias alteraes: aumentam


de tamanho; seu metabolismo aumenta; sua capacidade de fagocitar e matar
microrganismos amplia; expressam mais molculas MHC de classe II, facilitando a apresentao de Ag; secretam vrios fatores de crescimento, como fator
de crescimento derivado de plaquetas e TGF-, que estimula a proliferao de
fibroblatos e aumenta a sntese de colgeno. Portanto, os macrfagos ativados
servem para eliminar o Ag agressor e, se a ativao persistir, provocam fibrose.
Dentre as substncias produzidas por macrfagos, tem-se: metablito de
O2 (txico para as clulas); proteases (txicas para a matriz extracelular); algumas que causam influxo de outras clulas (citocinas e fatores quimiotticos);
outras que causam proliferao de fibroblastos, deposio de colgeno e
angiognese (fatores de crescimento). Assim, uma ativao inapropriada dessas clulas pode levar a uma destruio tecidual considervel, demonstrando
como isso uma das principais caractersticas da inflamao crnica. Devese lembrar que produzem, ainda, monocinas, que ativam linfcitos, os quais
novamente atuam nos macrfagos, propagando a reao.
O granuloma tuberculide ocorre por um tipo distinto de inflamao
crnica, na qual a clula predominante o macrfago ativado (grande e achatado), com aparncia epitelide. O granuloma consiste em um agregado de
macrfagos epitelides circundado por um colar de leuccitos mononucleares,
principalmente linfcitos e, ocasionalmemte, clulas do plasma.
As clulas epitelides, quando coradas por hematoxilina-eosina, possuem
o citoplasma rosa plido, sem fronteiras bem-definidas, parecendo quase fundidas. O ncleo menos denso que de um linfcito, alongado e oval. s vezes,
podem se fundir, formando clulas gigantes, quando o material a ser fagocitado
muito grande. So chamadas de epitelides porque se organizam ao redor do
agente agressor formando uma capa, como se fosse um epitlio.
O granuloma pode ser de corpo estranho, que no provoca inflamao
ou resposta imunitria, e imunes, causados por partculas insolveis que so
capazes de induzir uma resposta imune mediada por clulas (Quadro 10.2).
Ocorre em tuberculose (Mycobacterium tuberculosis); lepra (Mycobacterium
leprae); leishmaniose (Leishmania braziliensis); doena de arranhadura de gato
(bacilos gram-negativos); blastomicose (Paracoccidioide braziliensis); cromomicose (Phialophora verrucosa).
Nesse tipo de resposta, linfcitos T citotxicos (CTL) sensibilizados matam clulas-alvo, que contm Ag de agentes agressores em suas membranas,
pela apresentao por molculas do MHC de classe I. Os CTL so ativados
pela produo de IL-2 por TH1 e, ento, reconhecem Ag estranhos em clulas
que apresentam molculas MHC de classe I por seus RTC (receptor de Ag). A
morte das clulas pode ocorrer por dois processos: perfurina-granzymas e FasFas ligante.
Perfurinas e granzimas so mediadores solveis presentes nos lisossomos
dos CTL. As perfurinas formam poros nas membranas das clulas, e as granzimas penetram por eles, degradando substncias no interior das clulas
(proteases) e tambm ativam os processos de apoptose.
Os CTL ativados tambm possuem molculas Fas-ligantes, que se ligam
s molculas Fas das clulas, ativando processos de apoptose.

176 HFLING & GONALVES


QUADRO 10.2 Patologias com manifestaes da hipersensibilidade tipo IV: inflamao granulomatosa
Causas do granuloma

Infeco especfica
Corpo estranho
Drogas
Desconhecida

Micobactrias (tuberculose, lepra, outros), sfilis, fungos e parasitos (Schistossoma).


Endgeno: osso necrtico, queratina, tecido adiposo, cristais de cido rico.
Exgeno: slica, poeira, prteses de silicone, metais.
Hepatite por drogas.
Sarcoidose.

Um exemplo de hipersensibilidade do tipo tardio a dermatite de contato,


observada em indivduos sensveis a cosmticos, veneno de hera, veneno de
carvalho ou metais, como o nquel. Tais substncias so capazes de se complexar
com protenas no nvel da pele. Esses complexos so subseqentemente
internalizados por clulas apresentadoras de antgenos presentes na pele, como
as clulas de Langerhans ou ceratincitos epidrmicos. Os complexos internalizados so processados e expressos nas superfcies das clulas apresentadoras
de antgenos no contexto das molculas MHC de classe II. Os linfcitos T CD4+
antgeno-especficos presentes no indivduo sensibilizado so ativados pelas
clulas apresentadoras de antgeno, resultando na secreo de citocinas inflamatrias, desencadeando os sintomas da inflamao.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Jawetz E. Melnick, JL, Adelberg, EA. Microbiologia mdica. 18. ed.
Guanabara-Koogan; 1991. p.89-108.
Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
SITE RELACIONADO

www.medonline.com.br
QUESTES PARA RECAPITULAO

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Explique a hipersensibilidade tipo I.


Quais as causas da formao do granuloma?
Quais os sintomas da anafilaxia?
Diferencie a hipersensibilidade tipo I da do tipo II.
O que reao de Arthus?
Explique como ocorre a formao do complexo imune e as conseqncias no organismo quando os mesmos no so eliminados.

11
IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

177

Tolerncia Imunolgica
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Alessandra Castro Alves

Histrico e tolerncia experimental 178


Propriedades gerais da tolerncia
imunolgica 179
Tolerncia dos linfcitos T aos antgenos
autlogos 180
Tolerncia dos linfcitos B aos antgenos
autlogos 182

Manuteno da tolerncia 183


Aplicaes teraputicas da tolerncia 183
Bibliografia selecionada 183
Sites relacionados 183
Questes para recapitulao 184

A ativao e a tolerncia dos linfcitos so os dois resultados possveis do


reconhecimento dos antgenos pelos linfcitos. O termo tolerncia imunolgica
refere-se a um estado de no-reatividade especfica para determinado antgeno e induzida por prvia exposio quele antgeno. A tolerncia pode
ser induzida para antgenos no-prprios, mas o aspecto mais importante da
tolerncia a autotolerncia, que impede que o organismo elabore um ataque contra seus prprios constituintes. O potencial para a auto-agresso acontece porque o sistema imune gera uma grande diversidade, ao acaso, de receptores antgeno-especficos, alguns dos quais se tornaro auto-reativos. As
clulas portadoras desses receptores devem ser eliminadas, funcional ou fisicamente. A auto-reatividade deve ser evitada por processos que ocorrem durante o desenvolvimento e no geneticamente pr-programados.
Antgenos indutores da tolerncia so denominados tolergenos, devendo
ser distinguidos dos imungenos, que geram respostas imunes. A tolerncia aos
antgenos prprios uma propriedade fundamental do sistema imune, e sua perda leva s doenas auto-imunes. Normalmente, todos os antgenos prprios so
tolergenos. Muitos antgenos estranhos podem ser imungenos ou tolergenos,
dependendo de sua forma fisico-qumica, dose e via de administrao. A exposio de um indivduo a antgenos imunognicos estimula a imunidade especfica,
e, para a maior parte das protenas imunognicas, exposies subseqentes iro
gerar respostas secundrias aumentadas. Em contraste, a exposio a um antgeno
tolerognico no deixa apenas de induzir a imunidade especfica, mas tambm
inibe a ativao linfocitria pela subseqente administrao de formas imu-

178 HFLING & GONALVES


nognicas do mesmo antgeno. Essa inativao dos linfcitos induzida por
antgeno e imunologicamente especfica a marca distintiva de todas as formas
de tolerncia. Assim, os mecanismos responsveis pela induo e manuteno
da tolerncia nos linfcitos so de fundamental importncia, por determinarem
como o sistema imune discrimina entre o prprio e o no-prprio e tambm como
o sistema responde a diferentes formas de antgenos estranhos.
HISTRICO E TOLERNCIA EXPERIMENTAL

A imunologia uma cincia relativamente nova, e sua origem atribuda Edward Jenner, que, em 1796, descobriu que a vacnia cowpox induzia
proteo contra varola vacinao.
A primeira controvrsia surgiu na imunologia, quando Metchnikoff demonstrou, no sculo XIX, que algumas clulas eram capazes de comer microrganismos. Tais clulas foram denominadas de fagcitos, os principais agentes de defesa contra esses microrganismos. Com isso, sugeriu que os anticorpos
apresentavam pouca importncia no sistema imunolgico.
Muitas outras teorias surgiram nessa poca, aps pesquisas com anticorpos, mas foi no sculo XX que o pesquisador McFarlane Burnet (Figura
11.1) teorizou que cada clula tem a capacidade de produzir e expressar em
sua superfcie um nico tipo de molcula de anticorpo e que o evento seletivo
o estmulo dado pelo antgeno, sendo que aquelas clulas que produzem
anticorpos complementares a ele iro se proliferar (expanso clonal) e secretar
anticorpos. Com essa teoria, Burnet (1959) assumiu que a diversidade dos
anticorpos era gerada por processos aleatrios, como mutao somtica, durante o perodo pr-natal, de forma que, logo aps o nascimento, o indivduo
teria um repertrio fixo de anticorpos. Alm disso, ele postulou a morte de
qualquer clula portadora de anticorpos capazes de reconhecer antgenos
prprios, denominadas clulas auto-reativas, durante esse perodo de gerao de diversidade. Peter Medawar confirmou experimentalmente a teoria da
seleo clonal proposta por Burnet. Esses estudos sobre como o organismo
reage aos agentes externos e apresenta tolerncia (ausncia de reao) s
clulas do prprio organismo resultaram em mais um prmio Nobel na
imunologia para Medawar e Burnet.

FIGURA 11.1 McFarlane Burnet, 2o Prmio Nobel na Imunologia. Fonte:


www.medonline.com.br

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

179

possvel criar animais transgnicos nos quais todos os linfcitos T e/ou


B expressem um nico receptor de antgenos. Assim, aumentando a freqncia
de clulas precursoras antgeno-especficas, pode-se estudar os mecanismos
de tolerncia. O estudo pioneiro com animal em relao tolerncia foi o de
Peter Medawar e colaboradores, quando mostraram, pela primeira vez, um
camundongo de linhagem endogmica sendo tolerizado aos antgenos da
histocompatibilidade tissular de uma linhagem diferente, por meio da injeo,
durante a fase neonatal, de clulas linfides da segunda linhagem. Ao se tornar adulto, o recipiente da injeo neonatal aceitava um enxerto cutneo proveniente da linhagem imunizante. Alm disso, os linfcitos do recipiente no
proliferavam, quando cultivados com clulas da linhagem doadora, em uma
reao leucocitria mista (Figura 11.2).
Existem trs vias possveis de impedir os linfcitos auto-reativos de responderem aos auto-antgenos:
 Deleo clonal deleo fsica do repertrio celular (linfcitos imatu-

ros que interagem com antgenos especficos) durante alguma fase do


seu desenvolvimento.
 Inativao funcional ou anergia clonal dos linfcitos regulao negativa dos mecanismos intrnsecos da resposta imune. Esta induzida
pelo encontro com o tolergeno.
 Supresso inibio da atividade celular por meio da interao com
outras clulas, como as produtoras de citocinas ou com linfcitos
iditipo-especficos que reconhecem o prprio receptor de antgenos.
PROPRIEDADES GERAIS DA TOLERNCIA IMUNOLGICA

a) A tolerncia imunolgica imunologicamente especfica e, portanto,


deve ser resultante da deleo ou inativao de linfcitos T ou B
antgeno-especficos.
Camundongo neonato

Camundongo adulto

Rejeio

2 a 4 semanas
+
Linhagem A

Enxerto de pele
da linhagem B
2 a 4 semanas

Linhagem A

Linhagem B

Leuccitos da
linhagem B
2 a 4 semanas

Enxerto de pele
da linhagem B
+

Linhagem A

Leuccitos da
linhagem B
Linhagem C

Enxerto de pele
da linhagem C

FIGURA 11.2 Tolerncia neonatal aos aloenxertos. O camundongo adulto normal da linhagem A
rejeitar um aloenxerto de pele de um camundongo da linhagem B. Se um camundongo neonato da
linhagem A injetado com leuccitos da linhagem B, quando o camundongo tornar-se adulto, no
rejeitar um enxerto de pele da linhagem B. Tal forma de tolerncia especfica, pois o camundongo da
linhagem A rejeita o enxerto de outro camundongo de linhagem C.

180 HFLING & GONALVES


b) A autotolerncia aprendida ou adquirida. Existe o potencial para a
auto-reatividade em todos os indivduos, porque os genes V codificadores dos receptores dos linfcitos que poderiam reconhecer os
antgenos prprios esto presentes na linhagem germinativa. Portanto, a autotolerncia induzida e mantida por mecanismos que evitam
a maturao ou a estimulao dos clones linfocitrios que expressam
receptores para antgenos prprios.
c) Os linfcitos imaturos ou em desenvolvimento so mais suscetveis
induo da tolerncia do que as clulas maduras ou funcionalmente
competentes. A manuteno da tolerncia requer a disponibilidade contnua de agentes tolergenos, para a interao com linfcitos imaturos,
durante seu desenvolvimento a partir dos precursores. De fato, durante
a sua maturao normal, todos os linfcitos podem passar por um estgio no qual o reconhecimento antignico conduz sua morte ou
inativao. Isso, certamente, importante para a manuteno da autotolerncia, visto que clones linfocitrios potencialmente auto-reativos
so gerados a partir de clulas-tronco da medula durante muitos anos
em humanos e, talvez, ao longo de toda vida de cada indivduo.
d) A tolerncia a antgenos estranhos induzida mesmo em linfcitos
maduros, quando estas clulas so expostas a antgenos sob condies que sejam inadequadas ativao.
TOLERNCIA DOS LINFCITOS T AOS ANTGENOS AUTLOGOS

As clulas T so linfcitos que se originam de clulas-tronco da medula


ssea, porm emigram para amadurecer no timo (rgo linfide). Quando
imaturas, so chamadas de timcitos. Na primeira fase de desenvolvimento
das clulas T, a responsabilidade do timo produzir receptores de clulas T
(TCR), independentemente de sua especificidade antignica. Em uma segunda fase de desenvolvimento das clulas T, ocorrer um exame crtico dos
receptores produzidos pelo timo e uma seleo daqueles que podem funcionar efetivamente nas molculas MHC prprias do indivduo no reconhecimento dos peptdeos derivados dos patgenos. Tais processos de seleo envolvem apenas a linhagem da clula T a:b.
No timo, as clulas T desenvolvem-se a partir de clulas precursoras que
no sofreram rearranjo nos genes para os receptores de clulas T (TCR). Tais
genes reorganizam-se durante o desenvolvimento dos linfcitos no timo para
que as clulas que expressam TCR tornem-se capazes de reconhecer o produto
de degradao do antgeno ou de peptdeos, quando estes forem apresentados
s molculas MHC codificadas pelo complexo de histocompatibilidade principal do prprio organismo (interao com molculas MHC).
As clulas com receptores que se ligam ao antgeno em associao s
molculas MHC so selecionadas pelo timo. Porm, as clulas que expressam avidez elevada para os auto-antgenos so deletadas.
A grande maioria dos timcitos duplo-positivo (CD4+ e CD8+) morre
no prprio timo. Somente uma pequena subpopulao de timcitos duplopositivos, no mximo 1 a 2% do total, possui os receptores que podem interagir

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

181

com uma das isoformas de MHC de classes I ou II expressas pelo indivduo.


Isso ocorrer em funo de alguns fatores, dentre eles, rearranjos aberrantes
do TCR, seleo negativa e incapacidade de seleo positiva das clulas.
Quando as clulas T com avidez por regies polimrficas de molculas
MHC encontram as molculas MHC nas clulas crtico-epiteliais, ambas se
ligam, sendo as clulas T protegidas da morte celular programada (apoptose).
Esse processo chamado de seleo positiva e permite que a clula T madura
reconhea os peptdeos apresentados por molculas MHC, por conseguinte
auto-MHC restritas (clulas prprias). Se um complexo peptdeo-MHC ligado dentro de 3 ou 4 dias da expresso de um receptor funcional pelo timcito,
um sinal positivo enviado ao timcito, que continua sua maturao. As clulas que no receberam sinal dentro desse perodo morrem por apoptose e so
removidas por macrfagos.
A seleo negativa ocorre para deletar clulas T, cujo receptor de antgenos
liga-se, demasiadamente forte, aos complexos de peptdeos prprios e s molculas MHC prprias apresentadas por clulas no timo. Tais clulas so potencialmente auto-reativas e, se penetrassem na circulao perifrica, poderiam causar dano tecidual e doena auto-imune. Enquanto a seleo positiva
mediada exclusivamente por clulas epiteliais no crtex do timo, a seleo
negativa no timo pode ser mediada por vrios tipos celulares, dos quais, as
mais importantes so as clulas dendrticas derivadas da medula ssea e os
macrfagos. Tais tipos celulares tambm funcionam como clulas apresentadoras de antgenos especializadas, que ativam as clulas T maduras nos tecidos linfides secundrios. Visando a prevenir a ativao das clulas T maduras
auto-reativas, essas clulas T so eliminadas do repertrio antes que entrem
na circulao (deleo clonal).
Os mecanismos das selees positiva e negativa utilizados pelo timo envolvem a triagem das interaes entre os TCR e as molculas MHC. A populao de linfcitos T que sair do timo tem um repertrio diversificado de receptores, a ponto de a seleo positiva apresentar uma variedade muito maior
de especificidade de receptores do que a seleo negativa. Os sinais dados
aos timcitos por interaes similares entre receptor:peptdeo-MHC durante
a seleo positiva e a negativa devem ser diferentes, mas o mecanismo ainda
no foi esclarecido.
Por outro lado, tambm provvel que pelo menos algumas protenas
prprias possam jamais terem residido no timo, de modo que os linfcitos T em
desenvolvimento possam no ter tido acesso a tais antgenos, deixando os clones
especficos livres da deleo. Portanto, a tolerncia a tais protenas induzida
na periferia, aps os linfcitos T maduros migrarem para fora do timo.
Somente uma pequena frao das clulas T a:b sobrevive aos obstculos
da seleo positiva e da negativa, indo para a periferia. Essas clulas maduras circulam atravs dos tecidos corpreos, passando do sangue aos tecidos
linfides secundrios, linfa e, ento, retornam ao sangue. Desse modo, as
clulas auto-reativas podem ser geradas a partir do sangue perifrico de indivduos saudveis, mas existem outras maneiras de impedir os linfcitos T de
atacarem as prprias clulas: anergia e morte celular perifrica.

182 HFLING & GONALVES


As clulas podem tornar-se irresponsivas aps a sinalizao por meio do
seu TCR. Em uma primeira ocasio, elas podem regular negativamente seu
TCR e as molculas co-receptoras. Essa regulao negativa conseqncia
da ativao das clulas T e, sob condies de estimulao crnica, pode levar
a uma anergia. A anergia definida como um estado celular no qual um
linfcito est vivo, porm no apresentaria respostas funcionais mesmo que
otimamente estimulado por receptor especfico para antgeno e outros receptores necessrios para a ativao. Estudos in vitro j foram realizados mostrando tal possibilidade pela paralisia induzida nos linfcitos antes da morte
celular programada.
A deleo extratmica das clulas T um processo importante envolvido
na manuteno da tolerncia e na homeostasia normal do sistema imune.
Aps a ativao antignica, muitas clulas morrem por um processo de
apoptose, que age tanto para controlar as respostas imunes quanto para manter o tamanho ideal da populao de linfcitos.
A deleo perifrica das clulas T exige o envolvimento do Fas pelo seu
ligante ou do receptor do TNF pelo TNF. O evento subseqente de transduo
dos sinais ativa a protease, enzima conversora da IL-1b-smile (ICE) que desencadeia a morte celular programada (apoptose). Os linfcitos T regulam positivamente a expresso do ligante Fas na superfcie celular (FasL) aps a ativao
antignica. A ligao do Fas pela forma solvel do FasL clula-associado, ou
clivado proteoliticamente, pode enviar o sinal para a morte s clulas vizinhas, em um processo denominado fraticida. Alguns tecidos utilizam o sistema Fas para proteger-se das respostas imunes prejudiciais. CTLA-4 tambm
exerce um papel importante no controle negativo. Aps a ativao, os linfcitos
T regulam positivamente a expresso de CTLA-4 na superfcie celular. A ligao dessa molcula leva a um bloqueio na produo de IL-2 CD28-dependente, na expresso do receptor da IL-2 e na progresso do ciclo celular nas clulas T ativadas. A ligao concomitante do TCR e das molculas CTLA-4 provoca a morte das clulas, que podem ser preservadas pela IL-2.
TOLERNCIA DOS LINFCITOS B AOS ANTGENOS AUTLOGOS

A seleo positiva das clulas B maduras envolve o resgate da morte


celular. Como resultado do reconhecimento e da ligao ao antgeno e auxlio
da clula T auxiliar, os linfcitos B em proliferao sofrem hipermutaes.
Aquelas clulas-filhas mutantes que se ligam mais eficientemente ao antgeno
so selecionadas para expanso e, portanto, resgatadas da morte celular.
A tolerncia promovida pelas clulas T seria insuficiente para a proteo
contra doenas auto-imunes. Clulas B imaturas dentro da medula ssea tambm so sensveis a uma induo de tolerncia por seleo negativa, caso
elas encontrem um antgeno na ausncia dos sinais co-estimulatrios liberados principalmente pelas clulas T. Da mesma forma que as clulas T, linfcitos
B auto-reativos tambm podem escapar da seleo negativa centralizada.
Nesse caso, a ativao ou a tolerncia da clula B ser resultado de quantidade, avidez, tempo e da presena de determinados sinais co-estimulatrios.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

183

Uma ligao brusca e repentina (caracterstica de antgenos estranhos) do


receptor ao antgeno geralmente induz uma resposta clonal, enquanto uma
estimulao constante e relativamente fraca leva inibio e posterior apoptose. Tal mecanismo de tolerncia perifrica serve tanto para as clulas B
quanto para as clulas T.
MANUTENO DA TOLERNCIA

A persistncia do antgeno tem um papel fundamental no estado de tolerncia in vivo. A resposta restaurada aps ser atingida uma concentrao
abaixo de um certo limiar. Se a tolerncia resultante de uma deleo clonal
ou de uma anergia permanente, a recuperao dependente do tempo necessrio para a formao de novos linfcitos a partir da populao das clulas-tronco. Portanto, um recurso como a timectomia (remoo do timo) pode
impedir essa recuperao.
APLICAES TERAPUTICAS DA TOLERNCIA

Uma melhor compreenso da tolerognese pode ser til em muitos aspectos: poderia ser utilizada para promover tolerncia a tecidos estranhos
enxertados ou para controlar respostas imunes de hipersensibilidade ou de
doenas auto-imunes. Infelizmente, ainda no existem meios seguros de se
induzir tolerncia imunolgica especfica para antgenos conhecidos em indivduos adultos. essencial, portanto, determinar os mecanismos que incluem tolerncia perifrica e explorar esses conhecimentos para garantir a
sobrevida prolongada de enxertos estranhos e limitar as reaes alrgicas e
de auto-imunidade. Por outro lado, no tratamento de tumores, a capacidade
de romper a tolerncia perifrica para um determinado componente prprio
(como produto de um oncogene) poderia habilitar o organismo a elaborar
uma resposta imune ativa que limitaria o crescimento do tumor.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Jawetz E, Melnick, JL, Adelberg, EA. Microbiologia mdica. 18. ed.
Guanabara-Koogan; 1991. p.89-108.
Kamradt T, Mitchinson NA. Tolerance and autoimmunity. N Engl Med 2001;
344:655-64.
Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
Rumjaneck VM. Prprio e estranho: essa a questo? Cincia Hoje, 171:40-1.
SITES RELACIONADOS

http://ioh.medstudents.com.br/tole.htm
www.medonline.com.br

184 HFLING & GONALVES


QUESTES PARA RECAPITULAO

1.
2.
3.
4.
5.

O que tolerncia imunolgica?


Explique a teoria da seleo clonal.
Qual a importncia da autotolerncia?
Explique o que so tolergenos.
Como a autotolerncia pode impedir as doenas auto-imunes nos
indivduos?

12
IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

185

Auto-imunidade
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Alessandra Castro Alves
Daniel Fernando Pereira Vasconcelos

O espectro das doenas auto-imunes 187


Etiologia da resposta auto-imune 189
Colapso da tolerncia imunolgica 189
Fatores genticos interatuantes e ambientais
associados resposta auto-imune 191

Diagnstico 192
Tratamento 194
Bibliografia selecionada 194
Sites relacionados 195
Questes para recapitulao 195

A auto-imunidade resulta de uma interrupo ou falha dos mecanismos do sistema imune que normalmente so responsveis pela manuteno da auto-tolerncia. (Parham)

As reaes de hipersensibilidade produzem leso tecidual como conseqncia de uma resposta imune a antgenos exgenos. O sistema imune no
responde tipicamente a antgenos autlogos (prprios) devido : induo da
tolerncia, deleo clonal (eliminao de linfcitos T e B auto-reativos) ou
anergia clonal, na qual linfcitos auto-reativos persistem, porm no respondem. Contudo, existem circunstncias nas quais a ausncia de resposta a
auto-antgenos alterada, o que resulta no estado denominado de auto-imunidade. A doena auto-imune caracterizada por uma resposta imunolgica
contra os constituintes teciduais do prprio organismo. Nessas circunstncias,
a atividade do sistema imune, direta ou indiretamente, causa leso aos tecidos.
Esse conceito de auto-imunidade como causa de doena humana relativamente novo e no foi aceito pela medicina at antes das dcadas de 1950
e 1960. Porm, desde o sculo XIX, o sistema imune vem sendo alvo de pesquisas intensas. Geralmente, o organismo no desenvolve reaes imunes
contra os prprios constituintes, e essa propriedade foi denominada primeiramente de horror autotoxicus pelo pesquisador alemo Paul Erhlich. Segundo esse princpio, o organismo teria trs maneiras de prevenir os autoanticorpos de reagir de forma lesiva contra ele. De algum modo, o horror

186 HFLING & GONALVES


autotoxicus de Ehrlich foi, durante muitos anos, interpretado como uma impossibilidade de o organismo produzir auto-anticorpos, o que dificultou a
compreenso das doenas auto-imunes.
Em 1957, uma pesquisa mudaria o entendimento de como a entrada de
substncias estranhas (antgenos) no organismo resulta na produo de anticorpos especficos que se ligam ao invasor para neutraliz-lo. Proposta pelo
imunologista australiano Frank MacFarlane Burnet, a teoria da seleo clonal
sugeria a existncia de uma seleo, no de imunoglobulinas circulantes, mas
das clulas capazes de produzir tais imunoglobulinas. Assim, a autotolerncia
(tolerncia ao prprio) seria possvel devido eliminao (seleo negativa),
pelo timo, dos clones proibidos, originados durante a vida fetal, ou mais tarde, por mutao.
O mecanismo causador das doenas auto-imunes ainda desconhecido,
porm existe um componente gentico nesse processo, uma vez que a herana de certos tipos do gene HLA est freqentemente associada s doenas
auto-imunes, como, por exemplo, na espondilite anquilosante.
Nos Estados Unidos, as doenas auto-imunes afetam, pelo menos, dez
milhes de americanos, sendo algumas das mais citadas por afetar a sade
dessa populao. Acometem, em especial, mulheres (aproximadamente, 75%
dos pacientes so mulheres), sendo uma das causas de bito entre mulheres
acima de 65 anos. Dentre as mais prevalentes doenas do sistema imune que
geram auto-imunidade, esto a doena de Graves, a artrite reumatide e a
tireoidite de Hashimoto (Figura 12.1).

1.400

Taxa por 100.000

1.200
1.000
800

Feminino

600

Masculino

400

Viti
ligo
Tire
oid
ite
de
Ha
shim
oto
Artr
ite
reu
ma
tid
e
Do
en
ad
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rite
Esc
lero
se
m
ltip
la
Ane
mia
per
nic
iosa
Dia
bet
es
Tip
oI

200

FIGURA 12.1 As 10 doenas auto-imunes mais prevalentes nos Estados Unidos, no ano de 1996. A
maior prevalncia ocorreu entre mulheres, sendo causa mortis, em especial, no grupo acima dos 65
anos de idade. Fonte: Jacobson et al., 1997.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

187

A existncia de uma resposta auto-imune no necessariamente deletria ao hospedeiro. Existem algumas situaes nas quais as reaes auto-imunes so claramente benficas na funo imune e na regulao (por exemplo,
anticorpos anti-iditipos).
O ESPECTRO DAS DOENAS AUTO-IMUNES

As enfermidades relacionadas com a auto-imunidade podem ser vistas


como formadoras de um espectro (Figura 12.2). Em uma das extremidades,
tm-se as doenas especficas de rgos, com auto-anticorpos especficos contra rgos. A doena de Hashimoto, que afeta a glndula tireide, constitui
um exemplo: h uma leso especfica e localizada da tireide, que envolve
infiltrao por clulas mononucleares (linfcitos, histicitos e clulas plasmticas), destruio das clulas foliculares e formao de centros germinativos
(similar a um linfonodo), acompanhadas pela produo de anticorpos circulantes com especificidade absoluta para certos constituintes da tireide. Os paci-

rgo-especficas

FIGURA 12.2 O espectro das doenas autoimunes. As doenas auto-imunes so classificadas como rgo-especficas e rgo-inespecficas
(sistmicas), dependendo da resposta imunolgica
a ser dirigida, primariamente, contra antgenos
localizados em determinado rgo, ou contra
antgenos disseminados. Adaptada de Roitt.

Tireide de Hashimoto
Mixedema primrio
Tireotoxicose
Anemia perniciosa
Gastrite autoimune atrfica
Doena de Addison
Menopausa prematura
Diabetes melito insulina-dependente
Sndrome do homem rgido
Sndrome de Goodpasture
Miastenia grave
Infertilidade masculina
Pnfigo vulgar
Penfigide
Oftalmia simptica
Uvete facognica
Esclerose mltipla
Anemia hemoltica auto-imune
Prpura trombocitopnica idioptica
Leucopenia idioptica
Cirrose biliar primria
Hepatite crnica ativa
Cirrose criptognica
Colite ulcerativa
Sndrome de Sjogren
Artrite reumatide
Dermatomiosite
Escleroderma
Doena do tecido conjuntivo misto
Lpus eritematoso discide
Lpus eritematoso sistmico (LES)

188 HFLING & GONALVES


entes com a doena de Hashimoto tornam-se hipotireideos e, eventualmente, so incapazes de produzir os hormnios da tireide.
No centro do espectro, encontram-se aquelas enfermidades em que a
leso tende a localizar-se em um nico rgo, mas os anticorpos no so especficos do rgo. Um exemplo tpico seria a cirrose biliar primria, em que
o ducto biliar o principal alvo da infiltrao celular inflamatria, mas os
anticorpos sricos presentes, especialmente contra mitocndrias, no so especficos do fgado.
Na outra extremidade do espectro, esto as doenas no-especficas de
rgos, exemplificadas pelo lpus eritematoso sistmico (LES), em que tanto as leses quanto os auto-anticorpos no ficam confinados a um rgo em
particular. O soro de pacientes com LES reage com muitos, se no com todos,
tecidos do organismo. A ligao de auto-anticorpos aos componentes da superfcie celular inicia reaes inflamatrias que causam destruio das clulas e dos tecidos. Esses processos liberam antgenos celulares solveis, que
formam complexos imunes solveis, sendo depositados nos vasos sangneos,
rins, nas articulaes e em outros tecidos, iniciando, muitas vezes, reaes
inflamatrias subseqentes. As modificaes patolgicas so amplamente difundidas e consistem, primordialmente, em leses do tecido conjuntivo, com
necrose fibrinide. Esse quadro fornece um ambiente alterado, no qual o sistema imune cada vez mais estimulado a responder aos componentes prprios
comuns. So observadas alteraes na pele, nos glomrulos renais, nas articulaes, nas membranas serosas e nos vasos sangneos. Alm disso, os elementos figurados do sangue so freqentemente afetados. Encontra-se uma
grande quantidade de auto-anticorpos, alguns dos quais reagem com o DNA
e outros constituintes nucleares de todas as clulas do organismo. O curso da
doena altera um quadro com surtos de inflamao intensa com perodos de
calma relativa. Muitos pacientes chegam a bito devido falncia dos rgos
vitais, como rins e crebro.
Existem superposies marcantes em cada extremo do espectro.
Anticorpos contra tireide ocorrem com alta freqncia em pacientes com
anemia perniciosa que possuem auto-imunidade gstrica, e esses pacientes
possuem uma maior incidncia de doena auto-imune da tireide do que a
populao normal. Da mesma forma, pacientes com auto-imunidade contra
tireide possuem uma alta incidncia de auto-anticorpos contra o estmago
e, em menor extenso, a doena clnica em si anemia perniciosa. O grupo
de desordens reumatolgicas, no outro extremo do espectro, tambm mostra
considervel superposio, e caractersticas de artrite reumatide, por exemplo, esto freqentemente associadas com o quadro clnico do LES.
Nessas doenas, os complexos imunes depositam-se, sistemicamente,
nos rins, nas articulaes e na pele, originando leses disseminadas. Em contraste, a superposio entre doenas nos dois extremos do espectro relativamente rara.
Os mecanismos de dano imunopatolgico variam conforme a localizao da doena no espectro. Quando o antgeno est localizado em um rgo
particular, a hipersensibilidade tipo II e reaes mediadas por clulas so as

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

189

mais importantes. Na auto-imunidade rgo-inespecfica, a deposio dos


complexos imunes promove a inflamao por meio de uma variedade de mecanismos, incluindo ativao do complemento e recrutamento de fagcitos.
Existem evidncias circunstanciais para definir uma doena como autoimune. Elas so denominados de marcadores descritivos das doenas autoimunes. Exemplos desses marcadores so:
 Histria familiar positiva para a mesma doena, ou para outras doen-

as conhecidamente como auto-imunes.


 Presena no mesmo paciente de outras doenas auto-imunes conhe





cidas.
Presena de infiltrado celular mononuclear no rgo ou no tecido afetado.
Uso preferencial de certo alelo MHC de classe II.
Nveis sricos elevados de auto-anticorpos IgG.
Deposio de complexos imunes em rgo ou tecidos afetados.
Aumento de sintomatologia com o uso de drogas imunossupressoras,
como os corticosterides.

ETIOLOGIA DA RESPOSTA AUTO-IMUNE

A exata etiologia das doenas auto-imunes ainda no conhecida. Entretanto, vrias teorias tm sido oferecidas.
A falha na autotolerncia pode ser devida deleo incompleta dos clones
auto-reativos ou estimulao ou regulao aberrante dos linfcitos autoreativos, que so normalmente anrgicos aos antgenos prprios.
As doenas auto-imunes podem resultar de anormalidades primrias dos
linfcitos B, linfcitos T ou ambos. Mesmo em desordens mediadas por autoanticorpos, o defeito pode situar-se nos linfcitos T auxiliares, que so necessrios para a produo de anticorpos de alta afinidade.
As anormalidades imunolgicas podem promover o rompimento da
autotolerncia de muitos modos diferentes. Primeiramente, a auto-imunidade pode ocorrer se clones auto-reativos de linfcitos escaparem aos mecanismos normais de deleo, permitindo sua maturao. Em segundo lugar, os
linfcitos auto-reativos que sobrevivem, mas que normalmente no respondem aos antgenos prprios, podem ser estimulados por antgenos que faam
reao cruzada, ou por ativadores policlonais, que funcionem independentemente da estimulao mediada pelo receptor do antgeno. Em terceiro lugar,
os mecanismos reguladores que normalmente controlam as respostas de todos os linfcitos, inclusive os que so auto-reativos, podem ser aberrantes ou
afuncionais.
COLAPSO DA TOLERNCIA IMUNOLGICA

Como poderia a tolerncia das clulas T, induzida no timo e reforada


por mltiplos mecanismos extra-tmicos, entrar em colapso dando origem s
doenas auto-imunes?

190 HFLING & GONALVES


Uma das razes que a extenso da deleo intra-tmica das clulas T
auto-imunes varia. Um exemplo seria no caso do diabetes auto-imune: os
genes que conferem suscetibilidade ao diabetes incluem um que determina o
nvel intra-tmico de insulina. Outra razo seria a ativao de clulas T potencialmente auto-reativas no repertrio normal por agentes infecciosos.
Considervel evidncia implica a infeco como a causa de doenas autoimunes, tais como a esclerose mltipla e o diabetes tipo I. Mecanismos que
podem levar da infeco auto-imunidade incluem a liberao de autoantgenos seqestrados atravs do tecido danificado, a ativao de uma grande
frao da populao de clulas T por superantgenos e a induo de citocinas
inflamatrias e molculas co-estimulatrias por produtos microbianos. Em ratos, uma ativao espectadora desse tipo desencadeia o diabetes auto-imune.
Alternativamente, uma similaridade estrutural entre microrganismos e
antgenos prprios (mmica molecular) teria um papel-chave na ativao de
clulas T auto-reativas. Finalmente, algumas clulas T podem reconhecer tanto
um peptdeo microbiano quanto um peptdeo prprio com uma seqncia
similar de aminocido (Figura 12.3). Entretanto, in vivo, falha a evidncia
de que mmica molecular precipita uma doena auto-imune. Na realidade,
um nico receptor de clula T pode reconhecer muitos peptdeos, nem todos
dos quais mostram seqncia forte de homologia. A idia de que a reatividade
cruzada entre um peptdeo microbiano e um peptdeo prprio causa autoimunidade pode ser por isso simplista.
Infeces podem ser capazes no apenas de engatilharem auto-imunidade,
mas tambm de ativarem uma populao de clulas protetoras. Gibbon e colaboradores, em 1997, mostraram que mltiplas infeces durante o primeiro ano de
vida esto associadas a uma reduo significante do risco do diabetes auto-imune.
Ocasionalmente, a ativao de clulas T auto-reativas induz apenas a autoimunidade transitria, uma indicao de que h controladores adicionais que
podem levar a medidas para prevenir a doena auto-imune. A neurite ptica
uma manifestao inicial comum da esclerose mltipla e de uma das quais os
pacientes sempre se recuperam. J tanto em pacientes com um nico episdio
de neurite ptica quanto em pacientes com esclerose mltipla, eventualmente diagnosticado ter clulas T que reconhecem antgenos do sistema nervoso

Peptdeo ou
patgeno

Peptdeo
prprio
mimtico

Clula T virgem

Clula T efetora

Bactria

Macrfago

Macrfago

FIGURA 12.3 A auto-imunidade pode ser originada por peptdeos prprios (MHC produzindo
antigenicamente reaes cruzadas), mimetizando os peptdeos derivados dos patgenos e estimulando a
resposta de clulas T, que ativam macrfagos e iniciam uma reao inflamatria. Adaptada de Parham.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

191

central. Em modelos murinos de diabetes auto-imune, a insulite pode ser determinada muitas semanas antes do incio do diabetes, to freqente em ratos
machos quanto em ratos fmeas; j o diabetes raramente se desenvolve em
ratos masculinos. Insulite sem progresso para diabetes tambm ocorre em
ratos com certos polimorfismos, que candidatam genes que influenciam a progresso da insulite para o diabetes a serem identificados em ratos e humanos.
Em camundongos com diabetes auto-imune, as clulas T que entram nas ilhotas
do pncreas so inicialmente mantidas por seu receptor inibitrio CD152.
FATORES GENTICOS INTERATUANTES E AMBIENTAIS
ASSOCIADOS RESPOSTA AUTO-IMUNE

Muitos fatores interatuantes contribuem para o desenvolvimento das


doenas auto-imunes. Anormalidades imunolgicas, reservas genticas e infeces microbianas que precedem freqentemente as doenas auto-imunes
clnicas so exemplos tpicos que podem levar a uma estimulao aberrante
dos linfcitos.
Estudos em camundongos e observaes em humanos sugerem a predisposio gentica das doenas auto-imunes. A incidncia familiar da autoimunidade comprovada por estudos com gmeos idnticos e no-idnticos
e estudos da associao de auto-anticorpos contra tireide com anomalias do
cromossomo X.
H uma tendncia familiar da auto-imunidade reao rgo-especfica, sendo esta evidente, por exemplo, nas famlias com a doena de Hashimoto:
a alta incidncia e ttulos de auto-anticorpos contra tireide so maiores do
que o esperado.
As evidncias adicionais para a influncia de fatores genticos no desenvolvimento e na manifestao das doenas auto-imunes, tanto rgo-especficas como rgo-inespecficas, vm da tendncia desses fatores em se apresentarem em associao com determinadas especificidades de HLA (Tabela 12.1).
A artrite reumatide, por exemplo, no apresenta relao com os hapltipos
dos loci HLA-A e HLA-B, mas sim com uma seqncia nucleotdica (aminocidos
70-74 na cadeia DR) e que comum ao DR1 e aos principais subtipos de DR4.
O trauma fsico tambm pode ceder ao sistema imune acesso a locais
anatmicos e auto-antgenos aos quais ele normalmente no exposto. Um
desses locais imunologicamente privilegiados a cmara anterior do olho,
que contm protenas especializadas envolvidas na viso. Quando um olho
rompido por meio de traumatismo, as protenas oculares podem ser drenadas

TABELA 12.1 Especificidade HLA e risco relativo de resposta auto-imune (doena auto-imune)
Doena

HLA

Risco relativo

Esclerose mltipla
Diabetes melito insulino-dependente
Artrite reumatide
Pnfigo vulgar
Lpus eritematoso sistmico
Tireide de Hashimoto

DR2
DR2
DR4
DR4
DR3
DR5

4,8
3,2
4,2
14,4
5,8
3,2

192 HFLING & GONALVES


ao linfonodo local e ali induzir auto-imunidade. Eventualmente, tal resposta
poder causar cegueira ocular ao olho lesado. De forma inesperada, o outro
olho tambm poder sofrer conseqncias de cegueira (oftalmia simptica)
se no houver tratamento.
DIAGNSTICO

A presena de auto-anticorpos fornece, sem dvida, marcadores valiosos


que podem ser utilizados para fins de diagnsticos. Por exemplo, tem-se o teste
para anticorpos mitocondriais para o diagnstico de cirrose biliar primria.
Nos processos de auto-imunidade, h quase sempre uma associao entre as duas formas de reposta imunitria. Esses antgenos, dependendo de
seus determinantes antignicos, estimulam uma resposta humoral ou celular.
Os anticorpos secretados pelas clulas B apresentam caractersticas distintas, de acordo com o estmulo de origem. Nas doenas rgo-especficas,
esses anticorpos se caracterizam por reagirem especificamente contra determinado rgo (Tabela 12.2), ao contrrio das doenas sistmicas, em que a
maioria dos anticorpos reage contra antgenos encontrados em todas as clulas do organismo (Tabela 12.3).
Para as diferentes patologias, tambm encontram-se diferentes anticorpos
especficos. Por exemplo, o antitireoglobulina, o antiantgeno microssomial,
um segundo antgeno coloidal independente da tireoglobulina, e o estimulador
tireoidiano de longa ao so dirigidos contra estruturas da glndula tireide.
Em outras doenas, encontram-se outros anticorpos, como na infertilidade
humana, na qual aparecem os anticorpos antiespermatozides, tanto em homens como em mulheres.

TABELA 12.2 Participao da imunidade humoral nas doenas auto-imunes rgo-especficas (adaptada
de Ferri)
Doenas

Classe

Especificidade de rgo

% de positividade

Tireoidite
Hipertireoidismo
Doena de Addison
Infertilidade masculina

IgG, IgM, IgA


IgG
IgG
IgG, IgM, IgA

+
+
+
+

85
85
65
24

TABELA 12.3 Participao da imunidade humoral nas doenas auto-imunes sistmicas


Doena

Classe

Especificidade de rgo

% de positividade

Doena reumatide
Lpus eritematoso
sistmico
Polimiostite
Doena mista do
tecido conectivo

IgM, IgG, IgA


IgG, IgM

75
95

IgG
IgG

10
100

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

193

Na doena reumatide, entidade clnica do grupo das doenas do


colgeno com leses disseminadas pelo tecido conjuntivo, predominando as,
mas no estando limitadas s, articulaes (freqente nas mulheres de 30 a
50 anos), aparece um anticorpo importante o fator reumatide. um autoanticorpo circulante dirigido contra o fragmento Fc de IgG autloga, embora
reaja tambm com IgG heterloga. So muitas as doenas e em maior nmero ainda seus anticorpos especficos para serem descritos aqui. Portanto citemos apenas alguns exemplos.
No lpus eritematoso sistmico, a alterao sorolgica mais caracterstica a existncia de uma IgG conhecida como fator LE, que tem especificidade
pela conjugao DNA-histona do ncleo celular.
Embora os mtodos seletivos possam ser empregados na deteco de
cada doena auto-imune especificamente, testes generalizados so descritos
em trs categorias: imunofluorescncia, aglutinao e radioimunoensaio.
A imunofluorescncia indireta (FI) muito utilizada na deteco de desordens auto-imunes. Esse teste pode ser empregado para determinar a presena de auto-anticorpos no soro. Amostras congeladas de tecido, contendo o
auto-antgeno suspeito, so incubadas com uma amostra do soro do indivduo. Se o soro contm auto-anticorpos, a imunoglobulina ir se ligar superfcie dos auto-antgenos. Ento, um anticorpo IgG anti-humano, marcado com
um corante fluorescente, adicionado. Se os auto-anticorpos estiverem ligados s clulas do tecido, as molculas anti-IgG fluorescentes iro se ligar
poro Fc destes auto-anticorpos, e as clulas fluorescero quando observadas por microscopia de fluorescncia. As clulas no-afetadas pelos autoanticorpos no tomam a aparncia fluorescente, aparecendo escuras contra o
agrupamento celular afetado pela doena auto-imune. Esse teste usado para
diagnstico de doenas auto-imunes como: tireoidite de Hashimoto, diabetes
juvenil, miastenia gravis, artrite reumatide e LES.
No teste de aglutinao, o soro adicionado suspenso celular que apresenta auto-antgenos para serem testados. Se o soro do indivduo contm autoanticorpos especficos, imunoglobulinas iro se ligar, e, em uma concentrao
apropriada de anticorpos, as clulas iro se tornar ligadas. Isso ir causar aglutinao, e as clulas formaro uma pelcula no fundo do poo-teste. Os autoanticorpos anexados s clulas do paciente podem ser detectados pela adio
de um segundo anticorpo e observado por aglutinao.
Antgenos prprios solveis seletivos tambm podem ser usados para
avaliar auto-anticorpos pela ligao deles superfcie das clulas vermelhas
do sangue. Esse ltimo teste de aglutinao denominado de hemaglutinao
passiva ou indireta. Os testes de aglutinao so normalmente utilizados para
detectar auto-anticorpos da tireoglobulina (tireoidite) e auto-anticorpos das
hemcias do sangue (anemia hemoltica auto-imune).
Radioimunoensaio (RIE) uma tcnica bastante sensvel na deteco de
pequenas quantidades de auto-anticorpos no soro de pacientes portadores de
doenas auto-imunes. O antgeno pode ser adsorvido no interior da superfcie de um tubo plstico, e o soro teste , ento, adicionado. Se o soro contiver
auto-anticorpos especficos para os antgenos, eles iro se ligar aos mesmos.
Um anticorpo anti-humano IgG secundrio, marcado por material radioativo,

194 HFLING & GONALVES


pode ser adicionado, o qual se ligar apenas poro Fc da IgG. O tubo
lavado, e a radioatividade medida. Quando o soro no contm auto-anticorpos, no haver ligao com a IgG radioativa, sendo detectada baixa radioatividade no tubo. O RIE usado na determinao da presena de fatores
intrnsecos (anemia perniciosa), anticorpos anti-DNA (LES) e anti-tireoglobulina IgG (tireide). Tais testes diagnsticos so tambm usados para triagem de indivduos, os quais so considerados de risco em potencial para desenvolverem alguma doena auto-imune especfica.
TRATAMENTO

Normalmente, nas doenas auto-imunes rgo-especficas, os sintomas


podem ser corrigidos pelo controle metablico (Tabela 12.4).

TABELA 12.4 Tratamentos para os sintomas de auto-imunidades rgo-especficas


Doenas auto-imunes

Droga administrada

Hipotireoidismo
Tireotoxicose
Anemia perniciosa
Miastenia gravis

Tireoxina
Antitireoidianas
Injees de Vitamina B12
Inibidores da Colinesterase

A terapia com drogas imunossupressoras, como a ciclosporina e drogas


antiinflamatrias, como os corticosterides, o mtodo atual de tratamento
das doenas auto-imunes. Futuramente, tratamentos mais sofisticados baseados na compreenso atual do sistema imune incluiro receptores de anticorpos
anti-IL2, anticorpos anti-CD4, peptdeos antignicos, etc.
Excluir clulas auto-reativas do repertrio imune uma opo para os casos graves de auto-imunidade. O transplante de clulas-tronco autlogas vem
sendo testado em pacientes com artrite reumatide, psorase e LES com um
sucesso aprecivel. Porm, ainda no possvel julgar a eficcia e a segurana
desse procedimento a longo prazo, e no est claro se pacientes que receberam
tal tratamento podem gerar um repertrio completamente novo de clulas T.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4 ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Gibbon, C. et al. Early infection and subsequent insulin dependent diabetes.
Arch Dis Child 1997; 77: 384-5.
Jawetz E, Melnick, JL, Adelberg, EA. Microbiologia mdica. 18 ed. GuanabaraKoogan; 1991. p.89-108.
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Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
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IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

195

SITES RELACIONADOS

http://ioh.medstudents.com.br/tole.htm
www.medonline.com.br
http://ntri.tamub.edu/immunology/autoimmunity.html
http://edcenter.med.cornell.edu/cumc_pathnotes/immunopatology/immuno_03.html
http://autoimmune.pathology.jhmi.edu/what is autoimmunity.html
QUESTES PARA RECAPITULAO

1.
2.
3.
4.
5.

O que auto-imunidade?
Quais as causas da auto-imunidade?
Como so diagnosticadas as doenas auto-imunes?
Quais as doenas auto-imunes mais prevalentes?
Explique a existncia de um amplo espectro para as doenas autoimunes.

13
Imunodeficincia
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Alessandra Castro Alves

Imunodeficincias congnitas ou primrias 198


Deficincia dos isotipos de imunoglobulinas 199
Imunodeficincia varivel comum (CVID) 200
Deficincias congnitas das clulas T 200
Deficincias combinadas (clulas B e T) 201
Defeitos nas protenas do complemento 202
Desordens congnitas dos fagcitos 203

Imunodeficincias adquiridas ou secundrias 206


Ingesto alimentar em excesso 209
Gentica na preveno das
imunodeficincias 209
Bibliografia selecionada 210
Site relacionado 210
Questes para recapitulao 210

A integridade do sistema imune essencial para a defesa contra organismos infecciosos e seus produtos txicos. Defeitos, em um ou mais componentes do sistema imune, conduzem a desordens, que podem ser srias e
freqentemente fatais. A ausncia ou deficincia de um ou mais elementos
do sistema imune caracteriza, portanto, as doenas por imunodeficincia.
Essas doenas so classificadas em dois grupos: imunodeficincias
congnitas ou primrias e imunodeficincias adquiridas ou secundrias. O primeiro grupo caracterizado por defeitos genticos que resultam em uma maior
suscetibilidade s infeces, manifestando-se freqentemente no perodo psnatal e na infncia, mas, algumas vezes, podem ser detectadas mais tarde na
vida do indivduo. O segundo grupo ocorre em conseqncia de desnutrio,
cncer disseminado, tratamentos com medicamentos imunossupressivos ou infeco das clulas imunocompetentes, como o vrus da imunodeficincia humana (HIV Human immunodeficiency virus).
Clnica e patologicamente, as doenas da imunodeficincia so extremamente heterogneas por estarem envolvidas com diferentes componentes
do sistema imune. Por outro lado, tal heterogeneidade tambm observada
em vrias doenas envolvendo as mesmas clulas ou molculas e mesmo em
diferentes pacientes sofrendo da mesma desordem. A razo para tal variabilidade no est bem-esclarecida.
As respostas imunes deficientes podem ser resultado de anormalidades
na imunidade natural ou especfica. As imunodeficincias especficas geram

198 HFLING & GONALVES


doenas envolvendo anormalidades das clulas T e/ou B, ou seja, clulas do
sistema imune adaptativo, enquanto as imudeficincias inespecficas envolvem anormalidades em elementos como fagcitos ou complemento, atuantes
na imunidade natural ou inespecfica.
Pacientes com defeitos nas imunoglobulinas, nos fagcitos ou nas protenas do complemento so bastante sucetveis recorrncia de infeces causadas por bactrias encapsuladas e piognicas, como Haemophilus influenzae,
Streptococcus pneumoniae e Staphylococcus aureus. Em contrapartida, os
portadores de deficincia da imunidade mediada por clulas so sucetveis a
infeces por microrganismos cosmopolitas no ambiente, causadas por fungos e vrus comuns, denominadas de oportunistas.
IMUNODEFICINCIAS CONGNITAS OU PRIMRIAS

Segundo os dados do registro do Latin American Group for Primary Immunodeficiencies (LAGID), as imunodeficincias primrias predominantemente de anticorpos so as de maior prevalncia (65,7%), seguidas pelas celulares e combinadas (17,8%), pelas de fagcitos (13,8%) e, por ltimo, as do complemento (2,7%).
As anomalias congnitas no desenvolvimento e funcionamento dos
linfcitos B resultam em uma deficiente produo de anticorpos. Essa doena
foi caracterizada precocemente devido ao fato de a utilizao rotineira de
exames laboratoriais para quantificao de anticorpos sricos ser feita desde
o sculo passado. Os portadores de defeitos nas funes das clulas B apresentam infeces piognicas recorrentes, como, por exemplo, por pneumococos, Haemophilus influenzae e estreptococos, que, quando no tratadas,
evoluem para doena pulmonar obstrutiva grave. So suscetveis s infeces
virais, como a plio, e a parasitas intestinais, como a giardia. Adiante, so
apresentadas algumas imunodeficincias dos anticorpos, enfatizando os mecanismos defeituosos das clulas B.
A agamaglobulinemia ligada ao X, descrita em 1952, foi a primeira doena do gnero a ser totalmente compreendida, sendo tambm uma das mais
comuns. tambm denominada de agamaglobulinemia de Bruton. Os portadores, sempre do sexo masculino, possuem ausncia das clulas B no sangue
perifrico e em tecidos linfides. Em conseqncia, possuem linfonodos
atrofiados, ausncia de plasmcitos nos tecidos e ausncia de tonsilas palatinas.
As mulheres portadoras do gene defeituoso em um cromossomo X so
fenotipicamente normais em vista do outro cromossomo X possuir um gene
normal. Portanto, a agamaglobulinemia ligada ao X transmitida aos filhos
do sexo masculino por mulheres portadoras e fenotipicamente normais.
O soro desses pacientes no apresenta IgA, IgM, IgD e IgE, ou podem
apresent-las em concentraes baixssimas. As crianas sofrem infeces
bacterianas piognicas recorrentes da conjuntiva, da garganta, da pele, do ouvido mdio, dos brnquios e dos pulmes. Os bebs recm-nascidos se mostram normais devido ao fato de os anticorpos da me propiciarem proteo
adequada; a doena, ento, somente reconhecida mais tarde, no primeiro ano
de vida. O tratamento consiste na infuso intramuscular ou intravenosa peridica (mensal) de grandes quantidades de preparados de gamaglobulina. Esses

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

199

coquetis contm anticorpos pr-formados contra microrganismos comuns,


propiciando imunidade passiva efetiva.
O nmero de pr-linfcitos B na medula ssea normal, e essas clulas
sintetizam cadeias pesadas normais. A doena se deve a um bloqueio na
maturao dos pr-linfcitos B at linfcitos B positivos para IgM de superfcie. Alguns pacientes possuem alguns linfcitos B perifricos maduros e ainda apresentam nveis elevados de IgG e IgA sricas. Contudo, em tais pacientes, a quantidade de clulas B pode ser cem vezes inferior ao normal, e as
respostas por anticorpos imunizao so deficientes, sugerindo um repertrio muito pequeno de clulas B. A maturao, a quantidade e as funes dos
linfcitos T so normais.
DEFICINCIA DOS ISOTIPOS DE IMUNOGLOBULINAS

Muitas imunodeficincias envolvendo um ou mais isotipos de imunoglobulinas j foram descobertas. A mais freqentemente encontrada a deficincia primria seletiva de IgA, que afeta menos que 0,5% da populao
caucasiana, porm raramente encontrada em outros grupos tnicos. Seus
portadores tendem a desenvolver doenas por complexos imunes (hipersensibilidade tipo III). Cerca de 20% dos indivduos deficientes para IgA tambm
o so para IgG2 e IgG4, alm de apresentarem maior suscetibilidade para
infeces piognicas. A deficincia da subclasse IgG2 leva ocorrncia de
infeces piognicas recorrentes.
A imunodeficincia seletiva de IgA pode ser classificada em dois subgrupos distintos:
a) forma completa, traduzindo nveis de IgA indetectveis (IgA < 5mg/dL);
b) forma parcial que apresenta nveis de IgA abaixo do normal para a
idade, estes, porm, detectveis. A freqncia dessa condio na populao varia entre 1:400 e 1:3.000 em diferentes pases. A suscetibilidade est relacionada a genes HLA classe III e a defeitos no cromossomo 18, mas os fatores que determinam sua expresso no foram
determinados.
O padro de herana da deficincia de IgA varivel, e os diferentes
casos so autossmicos, dominantes ou recessivos. H relatos tambm de a
desordem ter ocorrido pela infeco intra-uterina por rubola ou exposio a
certas drogas. Muitos pacientes portadores de tal desordem so clinicamente
normais, outros apresentam infeces respiratrias causadas por bactrias
capsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria
meningitidis). Esses pacientes geralmente so crianas, apresentando infeces das vias areas superiores (otites, sinusites, adenofaringoamigdalites)
de repetio e diarrias ocasionais. Raramente, h pacientes com infeces
recorrentes graves, causando danos permanentes intestinais e s vias respiratrias, com desordens auto-imunes associadas. A imunodeficincia seletiva
de IgA um importante diagnstico a ser considerado nos casos de infeces
otorrinolaringolgicas recorrentes. A avaliao laboratorial, incluindo dosagem de imunoglobulinas, subclasse de IgG (principalmente IgG2), comple-

200 HFLING & GONALVES


mento total e fraes, deve ser realizada principalmente em crianas com
otites e sinusites de repetio.
Normalmente, os nveis sricos de IgA esto abaixo de 50g/mL, com
nveis normais ou elevados para IgM e IgG. O defeito existente consiste em
um bloqueio na diferenciao ocorrente desde linfcitos B que expressam
IgA de superfcie at plasmcitos secretores de anticorpos. No foram relatadas anormalidades visveis em quantidades, fentipos ou respostas funcionais dos linfcitos T em tais pacientes.
A deficincia seletiva de IgM rara e est associada s infeces graves,
como a meningite bacteriana. Tem carter transmissor autossmico recessivo.
Os pacientes apresentam clulas B normais, expressando IgD e IgM de membrana, porm tais clulas no se diferenciam em plasmcitos secretores de
anticorpos. A falha pode ocorrer no fornecimento do auxlio pelos linfcitos T
ou nas respostas das clulas B aos estmulos dos linfcitos T auxiliares.
Deficincias seletivas de subclasses de IgG foram relatadas como
imunodeficincias em funo da diferenciao anormal das clulas B.
A deficincia de IgG e IgA, com o aumento de IgM, est relacionada ao
cromossomo X. Crianas do sexo masculino afetadas produzem apenas imunoglobulinas IgM, o que resulta em um quadro suscetvel s infeces bacterianas
recorrentes. Muitos dos anticorpos IgM so auto-anticorpos reativos com
hemcias, leuccitos e plaquetas do prprio paciente, resultando em deficincias secundrias em tais clulas sangneas, reduzindo ainda mais a resistncia s infeces. Ainda no est claro se o defeito seria intrnseco s clulas B,
que produzem apenas IgM em detrimento aos isotipos IgA e IgG, que tambm
no so encontrados em sua superfcie, em pacientes com tal deficincia.
IMUNODEFICINCIA VARIVEL COMUM (CVID)

Os portadores da CVID, por volta da segunda ou terceira dcada de vida,


desenvolvem um quadro de agamaglobulinemia adquirida. A hipogamaglobulinemia pode ocorrer quando crianas so afetadas nas diferentes idades.
No existe predileo por sexo, e sua etiologia geralmente desconhecida,
porm pode ser conseqncia das infeces pelo vrus Epstein-Barr (EBV). Indivduos com CVID so bastante suscetveis a protozarios e a microrganismos
piognicos. Cerca de 80% dos portadores possuem clulas B no-funcionais ou
imaturas (defeitos intrnsecos), que no recebem sinais adequados das clulas
T, sendo que os defeitos das clulas T na CVID no esto claramente definidos.
Possuem uma atividade excessiva de clulas supressoras. Nos tecidos linfides,
as reas dos folculos linfides esto freqentemente hiperplsicas, porm com
plasmcitos ausentes. A CVID tem carter hereditrio, autossmico, e muitos
portadores desenvolvem doenas auto-imunes, como a artrite reumatide e a
anemia hemoltica auto-imune.
DEFICINCIAS CONGNITAS DAS CLULAS T

Os pacientes com deficincia de clulas T desenvolvem uma imunodeficincia combinada das imunidades humoral e celular, pois as funes das
clulas B, em humanos, dependem das clulas T.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

201

As deficincia imunes celulares so manifestadas por grande suscetibilidade a infeces fngicas, virais, por protozorios e bactrias intracelulares. Esses patgenos so capazes de sobreviver e at replicarem no interior celular.
Isso resulta em infeces severas e difceis de controlar, levando o indivduo a
bito. Esses pacientes tambm so alvo de malignidades induzidas por vrus.
A anomalia de DiGeorge possui etiologia em um defeito na embriognese
do timo. As crianas portadoras apresentam olhos bem-separados (hipertelorismo), implantao baixa das orelhas e filtro do lbio inferior encurtado.
Ms formaes cardacas e do arco aortco, tetania neonatal devido hipoplasia
ou aplasia das glndulas paratireides tambm fazem parte do quadro clnico
desses pacientes.
A hipoplasia do timo leva maturao defeituosa de todos os linfcitos T
(linfcitos T ausentes no sangue ou quantidades reduzidas). Muitas vezes,
ocorre uma contagem total de linfcitos no sangue perifrico normal, mas, na
realidade, so clulas B. Os linfcitos do sangue perifrico no respondem a
ativadores policlonais dos linfcitos T ou nas reaes mistas de leuccitos. Os
nveis de anticorpos esto normais, mas podem estar reduzidos nos pacientes
gravemente afetados. Os linfcitos B parecem normais nos tecidos linfides
perifricos. Esses pacientes, como os demais que sofrem deficincia severa
de clulas T, ficam suscetveis s patogneses fngicas, virais e bacterianas.
DEFICINCIAS COMBINADAS (CLULAS B E T)
Imunodeficincia severa combinada (SCID)

Ocorre um desenvolvimento anormal dos linfcitos B e T a partir das


clulas-tronco da medula ssea
Os pacientes que sofrem da SCID (severe combined immunodeficiency)
so crianas que desenvolvem infeces recorrentes no incio da vida. Essas
crianas so acometidas por infeces bacterianas, virais e fngicas, sendo
que a Candida albicans cresce profusamente na boca e na pele desses pacientes. Os bebs tm contagens de linfcitos sangneos e anticorpos reduzidas
e deficientes em todas as funes imunes. As imunizaes com organismos
vivos levam a bito por infeco progressiva causada por esses organismos
comumente benignos. Caso no seja realizado o tratamento com base no transplante de medula ssea, os portadores falecem no primeiro ou no segundo
ano de vida.
O timo dos pacientes com SCID apresenta uma aparncia fetal e no
desenvolve a funo de rgo linfide. Esses portadores quase no apresentam linfcitos no sangue e em tecidos linfides.
As crianas do sexo masculino so as mais afetadas, tendo uma prevalncia
de 3:1 em relao ao sexo feminino. A predileo por meninos deve-se ao fato
de que, em 50% dos casos, o gene responsvel est localizado no cromossomo
X. Os demais casos de SCID so por genes recessivos em outros cromossomos,
e, dentre esses casos, freqentemente encontramos a deficincia de adenosina
desaminase (ADA) ou purina nucleosdeo fosforilase (PNP).
Como j citado anteriormente, o tratamento consiste no transplante de
medula ssea de um doador histocompatvel, geralmente um irmo normal.

202 HFLING & GONALVES


Deficincia de MHC de classe II

As crianas portadoras da deficincia de MHC de classe II possuem


deficincia de clulas T CD4+, pois o desenvolvimento dessas clulas depende da seleo positiva pelas molculas MHC de classe II no timo. A ausncia de clulas T acarreta, tambm, uma deficincia de anticorpos. A incapacidade de expressar molculas de histocompatibilidade em clulas B e
macrfagos herdada como uma caracterstica autossmica recessiva, noligada ao locus do sistema de histocompatibilidade no brao curto do
cromossomo humano 6. As crianas afetadas apresentam infeces recorrentes, principalmente no trato gastrintestinal.
Ataxia-telangiectasia hereditria (AT)

As crianas acometidas pela AT desenvolvem um andar cambaleante


(ataxia) por volta dos 18 meses e dilatao dos capilares (telangiectasia) nos
olhos e na pele por volta dos seis anos de idade. Apresentam vrias deficincias
neurolgicas, maior incidncia de tumores e imunodeficincia, sendo essa
sndrome uma caracterstica autossmica recessiva. Cerca de 70% dos portadores com AT so deficientes para IgA, e outros podem possu-la para IgG2 e
IgG4. Existe uma significativa reduo dos linfcitos T circulantes, assim sendo, a imunidade clular tambm encontra-se deprimida. Esses pacientes desenvolvem infeces pulmonares e sinosoidais graves. Os fenmenos autoimunes e tumores aumentam a freqncia com o avano da idade.
Sndrome de Wiskott-Aldrich (WAS)

Os portadores da WAS apresentam quantidades elevadas de IgA e IgE,


nveis normais de IgG e nveis reduzidos de IgM no soro. As clulas T so
deficitrias em sua funo, que se agrava paulatinamente. A morfologia dessas clulas apresenta-se alterada microscopia eletrnica, com defeito citoesqueltico e menor nmero de microvilosidades na superfcie do que as clulas T normais. H, na WAS, uma cooperao deficitria entre as clulas T e B.
A WAS uma imunodeficincia ligada ao cromossomo X, em que os
meninos afetados possuem plaquetas pequenas, altamente anormais e reduzidas em nmero (trombocitopenia). Os pacientes desenvolvem eczema grave, infeces piognicas e oportunistas. Com o envelhecimento, os pacientes
apresentam reduo nas quantidades de linfcitos e uma imunodeficincia
mais grave. Esses indivduos sofrem defeito na glicosilao das protenas de
membrana, resultando na expresso de muitas glicoprotenas da superfcie
celular.
DEFEITOS NAS PROTENAS DO COMPLEMENTO

As deficincias para os componentes do sistema do complemento, quase


na sua totalidade, so herdadas como caracteres autossmicos recessivos. A
deficincia da propedina uma exceo, j que herdada como um carter
recessivo e ligado ao sexo. Tambm, como exceo, temos a deficincia do
inibidor de C1, que herdada de maneira autossmica dominante.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

203

Deficincias dos componentes Clq, Clr, Cls, C4 e C2, da via clssica,


ocasionam uma propenso ao desenvolvimento de doenas por complexos
imunes, como o lpus eritematoso sistmico. As deficincias de C3, fator H
ou fator I aumentam a suscetibilidade a infeces piognicas, enquanto as
deficincias dos componentes terminais (C5, C6, C7, C8) e dos componentes
da via alternativa (fator D e propedina) resultam em uma grande suscetibilidade infeco por espcies patognicas do gnero Neisseria. Esse fato
demonstra a importncia da via alternativa e do complexo macromolecular
de ataque membrana na bacterilise desse gnero de bactrias.
Deficincia do inibidor de C1

Esta consiste na mais importante deficincia do sistema do complemento. O inibidor de C1 responsvel pela dissociao do C1 ativado pela ligao
ao Clr2 e Cls2. Como conseqncia dessa deficincia, temos a doena denominada de angioedema hereditrio (HAE), que herdado como um carter
autossmico dominante. Os portadores de HAE desenvolvem epsdios recorrentes de edema circunscrito em diversas regies do corpo. Quando esses
edemas acometem as vias areas, instala-se um quadro clnico grave, que
pode levar a bito por obstruo das vias respiratrias.
O edema mediado por dois peptdeos gerados pela no-inibio da
ativao do complemento e de sistemas de contato: um peptdeo derivado da
ativao de C2 (C2 cianina) e uma bradicinina derivada da ativao do sistema de contato. Esses peptdeos agem na vnula ps-capilar provocando
contrao das clulas endoteliais que formam cavidades permitindo a passagem do plasma. O inibidor de C1 tem a funo de inibir os elementos dos
sistemas das cianinas, da plasmina e da coagulao, alm da inibio da via
clssica de ativao do complemento.
A HAE determinada geneticamente por duas formas: tipo I e tipo II.
No tipo I, o gene inibidor de C1 defeituoso, e no so formados transcritos.
No tipo II, ocorrem mutaes pontuais no gene do inibidor de C1, de forma
que molculas defeituosas sejam sintetizadas.
A deficincia do inibidor de C1 pode ocorrer mais tardiamente na vida
do indivduo. Em alguns casos, pode haver uma proliferao monoclonal de
clulas B, como o que ocorre na leucemia linfoctica crnica, no mieloma
mltiplo ou na leucemia da clula B. Em outros, h produo de um auto
anticorpo para produo de C1. Esses pacientes fazem um anti-iditipo para
suas prprias imunoglobulinas produzidas em quantidade excessiva, sendo
que a interao iditipo-anti-iditipo causa o consumo de C1, C4, C2 e do
inibidor de C1, sem formao de uma C3-convertase.
DESORDENS CONGNITAS DOS FAGCITOS

As clulas fagocticas (leuccitos polimorfonucleares e clulas da linhagem mcrofagos/moncitos) so importantes na defesa contra bactrias
piognicas e outros parasitos intracelulares. Uma deficincia grave de leuccitos polimorfonucleares (neutrfilos) pode desencadear uma infeco generalizada. A doena granulomatosa crnica (CGD) e a deficincia de adeso

204 HFLING & GONALVES


leucocitria so defeitos genticos dos fagcitos que causam suscetibilidade
s infeces graves e que freqentemente levam a bito.
Doena granulomatosa crnica (CGD)

A doena granulomatosa crnica (CGD) uma desordem dos fagcitos


(neutrfilos e moncitos) caracterizada pela incapacidade de matar microrganismos produtores de catalase (catalase-positivos). Embora os fagcitos consigam realizar a fagocitose e formar o fagolisossoma, no so capazes de produzir radicais livres do oxignio para oxidar e matar bactrias e fungos. Como
resultado, os microrganismos permanecem vivos, ocasionando o aparecimento
de respostas mediadas por clulas contra os antgenos microbianos persistentes, com conseqente formao de granulomas. As crianas com CGD desenvolvem linfadenite recorrente, osteomielite em locais mltiplos, pneumonia e
abscessos em diversas vsceras, principalmente no fgado. A idade de instalao da molstia pode ocorrer precocemente na infncia ou no incio da adolescncia, quando percebe-se que existe um histrico familiar compatvel. uma
doena rara, ocorrendo quatro casos para um milho de habitantes. A forma
mais comum de CGD est relacionada ao sexo, com origem no cromossomo X,
existindo ainda outros trs tipos que so autossmicos recessivos.
O organismo produtor de catalase mais comum nas infeces da CGD
o Staphylococcus aureus, embora qualquer microrganismo produtor de catalase
possa estar envolvido. Outros comuns so: Serratia marcescens, Pseudomonas
cepacia, Aspergillus spp, Candida albicans e Mycobacterium tuberculosis. Os
locais comuns de infeco recorrente so linfadenites (qualquer grupo de
linfonodos), infeces de pele e pneumonia. O paciente tambm exibe anemia de doena crnica, hepatoesplenomegalia, dermatite purulenta crnica,
gengivite, doena pulmonar restritiva, lupus eritematoso discide (Figura 13.1),
abscessos perianais e estreitamento intestinal.
A deficincia na formao do O2- e do perxido de hidrognio ocorre
porque esses pacientes possuem uma NADPH oxidase deficitria que catalisa
a reduo do O2 em O2-.
O diagnstico da CGD realizado pela incapacidade dos fagcitos em
reduzir o corante tetrazlio nitro-azul (NBT), aps um estmulo fagoctico.
O tratamento geralmente paliativo, pois a nica condio curativa seria um transplante de medula ssea. Sulfametoxazol-trimetoprim todos os dias
como profilaxia para infeces recorrentes. Na infeco por Aspergillus spp,
usa-se anfotericina B, e o Interferon- reduz o nmero de infeces graves.
Deficincia de adeso leucocitria (LAD)

Os pacientes com LAD desenvolvem infeces bacterianas graves, particularmente orais e gastrintestinais, devido deficincia do receptor para o complemento C3 (CR3). O CR3 na membrana do fagcito se liga ao iC3b do microrganismo opsonizado, o que fundamental para ingesto da bactria pelos fagcitos.
Os fagcitos de pacientes com LAD so incapazes de aderir ao endotlio
vascular, ficando impossibilitados de migrar dos vasos sangneos para os
locais de infeco. Dessa forma, os portadores da deficincia tornam-se inap-

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

205

FIGURA 13.1 Lupus eritematoso discide na face. Fonte:


www.medonline.com.br

tos a formar pus eficientemente, o que permite a rpida propagao das bactrias invasoras.
Sndrome de Chdiak-Higashi (SCH)

Descrita inicialmente por Begues-Csar (1943), a SCH foi, no comeo,


conhecida por enfermidade de Begues-Csar. Em 1952, primeiro, Chediak e,
depois, Higashi (1954) descreveram uma srie de pacientes com distribuio
alterada da mieloperoxidase em grnulos dos neutrfilos. Posteriormente, a
sndrome passou a ser denominada como SCH. Apesar de vir acompanhada
de defeitos funcionais de fagcitos, de acordo com a classificao da OMS, a
SCH est includa nos defeitos metablicos hereditrios. uma doena rara
que ocorre por disfuno primria de fagcitos, caracterizada por albinismo
parcial culo-cutneo, suscetibilidade aumentada s infeces e presena de
incluses gigantes em leuccitos do sangue perifrico e na maioria das clulas. A herana autossmica recessiva, mais freqente em filhos de pais consangneos, sendo muito rara na raa negra.
O diagnstico da SCH geralmente feito nos primeiros cinco anos de
vida, mas a maioria dos pacientes morre antes de completar os dez anos.
Alm das incluses gigantes tpicas, microscopia ptica, em esfregao
de sangue perifrico e de medula ssea, a SCH apresenta alteraes funcionais de fagcitos, tais como: atividade quimiottica e microbicida reduzidas e
alterao da atividade de clulas exterminadoras naturais.
A fase crnica da SCH caracterizada por albinismo, alterao da cor dos
cabelos (cinza prata), infeces piognicas freqentes e febre. A fase acelerada, tambm denominada de linfoproliferativa, evolui com febre, hepatesple-

206 HFLING & GONALVES


nomegalia, tendncia a sangramentos, linfoadenomegalia, pancitopenia e infeces graves. de etiologia obscura e prognstico sombrio.
As infeces de repetio no so to graves quanto s da doena granulomatosa crnica e acometem principalmente a pele, as mucosas e o trato respiratrio, embora haja descrio de leses intestinais semelhantes s da doena de Crohn.
Os quadros infecciosos tm como principais agentes etiolgicos: Staphylococcus aureus, Streptococcus spp (-hemoltico), enterobactrias, fungos e vrus
(Epstein-Baar [EBV], citomegalovirus, herpes simples ou varicela zoster). Quadros infecciosos crnicos pelo EBV podem evoluir para leucemia linfoctica aguda.
A fase acelerada (linfoproliferativa ou linfo-histioctica) ocorre em cerca
de 85% dos pacientes. Caracteriza-se por febre, ictercia, hepatesplenomegalia,
linfonodomegalia e alteraes neurolgicas (sonolncia, parestesia, paralisia
do nervo facial, diminuio sensorial, degenerao espino-cerebelar). Pode ocorrer pancitopenia, com neutropenia acentuada, provavelmente decorrente de
destruio intramedular dos granulcitos e hiperesplenismo, tendncia a
sangramentos graves no sistema nervoso central e no trato gastrintestinal. Nessa
fase, as infeces so muito graves. H infiltrado linfide e histioctico extensos, processo linfoproliferativo no-neoplsico ou mesmo desenvolvimento de
doenas malignas (leucemia, linfoma), provavelmente decorrentes de mecanismos defeituosos no reparo do DNA e da deficincia da atividade de clulas
exterminadoras naturais. Geralmente, a evoluo para o bito, conseqente
de infeces, fenmenos hemorrgicos, linfoma ou leucemia. O albinismo parcial culo-cutneo e as infeces de repetio so geralmente as manifestaes
clnicas iniciais. Cr-se que o defeito bsico seja uma anormalidade nas membranas de certas organelas intracitoplasmticas que se fundem formando incluses gigantes, tpicas da doena e presentes na maioria das clulas. A elevada fluidez da membrana das clulas (caracterstica dos pacientes com SCH),
levando desorganizao dos microtbulos, poderia explicar alteraes como
a fuso descontrolada de grnulos e o defeito de mobilizao de leuccitos,
caracterizando uma disfuno celular generalizada. Essas alteraes justificam
a atividade quimiottica e a capacidade bactericida reduzidas, embora essas
clulas possuam fagocitose normal e metabolismo oxidativo exacerbado.
IMUNODEFICINCIAS ADQUIRIDAS OU SECUNDRIAS

A conexo entre nutrio e imunidade, especialmente na incidncia de


infeces e tumores, conhecida desde a antigidade. H relatos de que as
crianas que morriam por desnutrio calrico-proteca (PEM) apresentavam uma atrofia do timo, com perda de sua arquitetura.
Somente nos ltimos 25 anos, estabeleceu-se uma relao definitiva entre
a nutrio e a imunologia. Foi no fim da dcada de 1960 que comearam os
estudos srios para estabelecer como so as interaes e para compreendermos que a alimentao um fator crucial da resposta imune, e esta, por sua
vez, um ndice muito sensvel do estado nutricional do paciente. Ento, observamos que deficincias leves, subclnicas de alguns nutrientes so significativas
nas alteraes da resposta imune, e esta pode ser a causa de diversas doenas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

207

Beisel (1992) definiu a sndrome de imunodeficincia adquirida nutricional (NAIDS) e relatou que a mesma a causa de mais de 40.000 mortes de
crianas em pases subdesenvolvidos, alm de outras incontveis mortes de
adultos por NAIDS em hospitais modernos.
Muitas doenas crnicas, incluindo infeces, aterosclerose, artrite e cncer, tm suas razes em alteraes do sistema imune, e seu curso pode ser alterado por meio do uso de tratamentos nutricionais. Atualmente, a pergunta que
devemos fazer no se a desnutrio est afetando a imunidade, mas, sim,
como a resposta imune est sendo afetada, quais nutrientes so mais importantes e qual a dose tima de cada nutriente que deve ser ingerida com o objetivo
de obter-se uma resposta imune com benefcios mximos em cada situao.
Os antgenos (Ag) alimentares, quando so absorvidos, podem estimular
uma resposta imune causando uma resposta inflamatria ou levando ao desenvolvimento de uma tolerncia imune. As protenas alimentares so, ao mesmo
tempo, fatores nutricionais indispensveis e tambm fortemente antignicas,
portanto o desenvolvimento de uma resposta imune adequada a essas substncias muito grave; se for intenso, no s pode diminuir a absoro das mesmas,
mas tambm pode causar reaes potencialmente perigosas (alergias alimentares). Por outro lado, a incapacidade de eliminar microrganismos ingeridos
pode trazer conseqncias patolgicas conhecidas. A exposio ps-natal a
antgenos alimentares e a aquisio da flora intestinal so eventos crticos que
modulam o desenvolvimento do sistema imunolgico e a induo de tolerncia
oral a uma variedade de antgenos ingeridos. Os benefcios da tolerncia oral
s protenas alimentares so bvios, mas cerca de 8% das crianas e 1% dos
adultos tm hipersensibilidades a alimentos. Essa condio associa-se tipicamente a reaes mediadas pela IgE a glicoprotenas dos alimentos, embora
existam alergias no-mediadas pela IgE. As alergias alimentares habitualmente so familiares (principalmente a nozes, gros, ostras, etc.), o que origina
respostas gastrintestinais, angioedema, rinoconjuntivite e, embora menos
freqentemente, asma. A exposio neo-natal precoce ao antgeno tem implicaes profundas a longo prazo, conduz, a depender dos casos, induo de
tolerncia, sensibilizao alrgica e imunidade protetora.
importante fazer referncia aos estados leves de desnutrio, no-aparentes, ocasionados pela dieta ocidental habitual, considerada normal, pobre
em frutas, verduras frescas, legumes e gros integrais; rica em farinhas e
acares refinados (que so privados de suas fibras e micronutrientes); excessiva em protenas animais, gorduras saturadas e em azeites quimicamente
alterados (por hidrogenizao e/ou gerao de ismeros trans). Esses so provveis fatores de peso no surgimento precoce de doenas imunolgicas prprias da velhice: aterosclerose, cncer, doenas auto-imunes. Estas so mais
graves em classes mdias e altas devido s freqentes dietas com o objetivo
de reduo de peso, em geral com carncia de elementos essenciais, fazendo
com que o objetivo mdico de promoo de sade seja confundido com a
busca por um corpo magro a normalizao do peso deve ser uma manifestao da boa nutrio e de sade, mas no deve ser s custas da mesma.
H vrios exemplos de estudos epidemiolgicos em diferentes populaes que observaram tratamentos, caractersticas tnicas, tipo de alimenta-

208 HFLING & GONALVES


o e outras variveis que podem ser associadas com o tema do papel da
nutrio na atividade do sistema imune.
fato conhecido o aumento da mortalidade infantil causado pelas infeces em crianas com desnutrio (Figura 13.2), mas as doenas infecciosas
so influenciadas de forma diferente pelo estado nutricional (Quadro 13.1).
Doenas e nutrio: exemplos
 Estudos realizados no Canad (pas desenvolvido em que no comum







a desnutrio protico-calrica grave) indicam que as crianas com baixo peso em relao altura tm um aumento de 50% nos dias de
internao hospitalar por infeces comuns como otite e pneumonia.
As infeces respiratrias so mais freqentes e de maior durao nos
obesos.
A esclerose mltipla na Noruega no existe em populaes da costa,
onde o alimento principal o peixe; por outro lado, h uma alta incidncia nas populaes mediterrneas, cujo alimento de base so os
laticnios e farinceos.
Ausncia de doenas auto-imunes e cncer em populaes esquims.
A incidncia de diabetes juvenil e alergia alimentar aumentou vrias
vezes nos pases industrializados e ainda maior nas reas urbanas e
empobrecidas destes pases.
Aumento da incidncia de doenas auto-imunes e cncer, em relao
diminuio de doena cardiovascular, devido ao aumento da ingesto
de azeite de oliva.
A probabilidade de morte trinta vezes maior em idosos hospitalizados com DTH negativa (hipersensibilidade cutnea retardada). Essa

FIGURA 13.2 Desnutrio no nordeste brasileiro. Fonte:


www.medonline.com.br

QUADRO 13.1 Influncia do estado nutricional sobre algumas doenas


Grupo 1

Grupo2
Grupo3

O estado nutricional influi fortemente sobre elas: sarampo, pneumonia por Pneumocystis
carinii, herpes, tuberculose (note que so todas doenas causadas por patgenos
intracelulares, sugerindo que o sistema imune celular seja mais afetado pelo estado
nutricional)
O estado nutricional no influi sobre a infeco: ttano, encefalite viral
H evidncias de algum efeito da nutrio sobre o desenvolvimento e a evoluo da
infeco: AIDS, esclerose mltipla (se considerarmos esta como causada por vrus)

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

209

resposta e tambm a sobrevida foram fatores significativamente melhorados com a administrao de diferentes doses de vitamina.
Em idosos sadios com alimentao normal aparentemente suficiente,
a administrao de multivitamnicos e multiminerais, com doses semelhantes ou ligeiramente acima das recomendaes dirias, por um
ano, diminuiu muito os dias de doena e o uso de antibiticos; tambm
houve um aumento da resposta de anticorpos frente a vacinao.
Em mulheres com displasia cervical pelo HPV, observa-se um baixo
consumo de alimentos que contenham vitamina C, -caroteno e cido
flico, enquanto o nvel de vitamina E tem uma correlao inversa
significativa.
O aumento do risco de asma na Inglaterra, nos ltimos 25 anos, parece estar associado com a diminuio do aporte de vitamina C, mangans
e magnsio.
Um estudo com mais de 20.000 pessoas mostrou que baixas concentraes de -tocoferol, caroteno e retinol so fatores de risco para a
artrite reumatide e o lpus eritematoso sistmico (LES).
Comparando os nveis plasmticos de antioxidantes de 101 pacientes
com cncer com 100 pacientes de um grupo-controle, comprovou-se
que os doentes apresentavam nveis significativamente mais baixos.
Constatou-se, ainda, que os doentes recebiam uma dieta pobre em
frutas e vegetais, em troca de uma dieta rica e excessiva em carnes.

INGESTO ALIMENTAR EM EXCESSO

Alguns nutrientes, como vitamina E e A, zinco e selnio, ministrados em


excesso moderado, potencializam determinados aspectos das respostas
imunolgicas, principalmente a resposta celular. Por outro lado, a maioria dos
nutrientes tem um limiar de absoro no organismo que est alm do qual
poderia danificar o sistema imunolgico.
O bao necessrio para induo da resposta imune humoral protetora
contra microrganismos. Em algumas situaes, ele pode ser excisado cirurgicamente (infarto na anemia falciforme). Os indivduos com ausncia desse rgo
esto mais suscetveis s bactrias encapsuladas, como o Streptococcus pneumoniae.
GENTICA NA PREVENO DAS IMUNODEFICINCIAS

O campo da terapia gnica, aps 15 anos, est no seu incio, e os investigadores apenas comearam a dar os primeiros passos na sua compreenso.
Enquanto cientistas j haviam isolado muitos genes antes do projeto
genoma humano, investigadores concordam que o trmino do mapeamento
dos genes, que identificou cerca de 100.000 genes, possibilitar o acesso a
mais doenas. um passo inicial fundamental no desenvolvimento de terapias gnicas para doenas especficas.
Hoje, no mundo, de acordo com a Organizao Mundial de Sade, cerca
de 5% das crianas nascem com alguma doena congnita ou hereditria, e

210 HFLING & GONALVES


quase 40% dos adultos tm predisposio gentica para doenas comuns durante toda a sua vida.
Substituindo ou alterando um gene defeituoso, a terapia gnica ter a vantagem de tratar a verdadeira causa de uma enfermidade, e no apenas os seus
sintomas. Muitas doenas esto sendo investigadas como candidatos potenciais
para terapias baseadas nos genes, incluindo doenas herdadas, problemas
cardiovasculares, cncer e doenas infecciosas, como a AIDS e a hepatite.
A maioria dos estudos clnicos com terapia gnica esto em fases preliminares. Pelo menos um deles pode estar prximo do sucesso e, se for comprovadamente efetivo, ser pioneiro na terapia gnica. Esses estudos esto
mostrando alguns resultados positivos e incluem um para hemofilia B e alguns para vrios tipos de cncer.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Jawetz E, Melnick JL, Adelberg EA. Microbiologia mdica. 18 ed. GuanabaraKoogan; 1991. p.89-108.
Parham P. O sistema imune. Porto Alegre: Artmed; 2001.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
SITE RELACIONADO

www.medonline.com.br
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Defina deficincia imunolgica primria.


2. Cite as principais deficincias de imunoglobulinas, explicando a mais
freqente em crianas.
3. Quais as causas da imunodeficincia severa combinada?
4. Por que a desnutrio protico-calrica est associada imunodeficincia?
5. Quais as infeces bacterianas mais comuns aos pacientes portadores da deficincia congnita de clulas T?

14
IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

211

Imunidade aos
Agentes Infecciosos
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Marlise Inz Klein

Respostas antibacterianas 213


Ativao das respostas antibacterianas 215
Fagocitose 217
Respostas imunes especficas a bactrias 220
Imunopatogenia bacteriana 221
Evaso bacteriana das respostas protetoras 222
Respostas imunes especficas a vrus 224
Imunidade antgeno-especfica 229
Imunidade mediada por clulas T 231

Respostas aos estmulos virais primrios e


secundrios 232
Respostas imunes especficas a fungos 233
Respostas imunes especficas a parasitos 233
Evaso dos mecanismos imunes pelos
parasitos 236
Bibliografia selecionada 238
Questes para recapitulao 238

A funo fisiolgica do sistema imune proteger o hospedeiro contra


infeces. A maioria dos patgenos que causam doenas graves no reside
no corpo humano. Entretanto, h tambm patgenos oportunistas. A transmisso de patgenos normalmente ocorre em hospedeiros de espcies relacionadas e depende da estabilidade do patgeno no ambiente (por exemplo,
esporos de gram-positivos resistentes ao calor e ao ressecamento possuem
alta estabilidade; o vrus HIV possui baixa estabilidade).
A escolha dos mecanismos de defesa fundamental para o sucesso do sistema imunolgico em relao a diferentes patgenos (Tabela 14.1). O organismo
dispe de trs tipos bsicos de proteo contra a invaso por agentes infecciosos:
 As barreiras naturais: fazem parte da resposta imune inata e restringem

a entrada do agente (pele, muco, epitlio ciliado, cido gstrico, bile).


 As defesas imunes inatas antgeno-no-especficas: produzem repos-

tas locais rpidas presena de um invasor (febre, interferon, neutrfilos, macrfagos, clulas exterminadoras naturais).
 As respostas imunes antgeno-especficas: fazem parte da resposta
imune adaptativa, atacam e eliminam especificamente os invasores
que superaram as duas primeiras defesas (anticorpos, clulas T).

212 HFLING & GONALVES


TABELA 14.1 Os diferentes patgenos ativam vrios mecanismos de defesa do organismo

Extracelulares

Intracelulares

Componentes e a atuao do
sistema imune

Patgenos

Localizao

Bactrias
Fungos
Protozorios
Vermes

Espaos intersticiais

Anticorpos
Complemento
Fagocitose
Neutralizao

Neisseria gnorrhoeae
Helicobacter pylori
Mycoplasma
Streptococcus pneumoniae
Vibrio cholerae
Escherichia coli
Candida albicans
Vermes

Superfcies epiteliais

Anticorpos principalmente IgA


Peptdeos antimicrobianos

Vrus
Chlamydia spp
Rickettsia spp
Listeria monocytogenes
Protozorios

Citoplasma

Clulas T citotxicas
Clulas EN

Micobactrias
Salmonella typhimurium
Leishmania spp
Listeria spp
Trypanosoma cruzi
Yersinia pestis
Histoplasma

Vesicular

Ativao de macrfagos dependente


de clulas TH1 e EN

Para cada agente infeccioso, h diferena na importncia de cada um


destes mecanismos no combate infeco:
 As clulas fagocticas, a via alternativa do complemento e os anticorpos




so mais importantes no combate a infeces bacterianas, exceto as


bactrias intracelulares.
As bactrias intracelulares (micobactrias, por exemplo) so inacessveis aos anticorpos e, portanto, tornam-se necessrias s respostas dos
macrfagos e das clulas T relacionadas hipersensibilidade do tipo
tardio (HTT).
Nas infeces virais, o interferon e as respostas das clulas exterminadoras naturais e das clulas T assumem maior importncia. Os anticorpos
tambm desempenham algum papel na imunidade antiviral, especialmente para limitar a disseminao do vrus por viremia.
Para proteo antifngica, as respostas de HTT so especialmente importantes.
Contra as infeces parasitrias, so importantes as respostas dos
macrfagos ativados, clulas T, atividade da IgE, eosinfilos e mastcitos.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

213

As respostas imunes do tipo TH1 (interferon-, respostas citotxicas e inflamatrias) so importantes no controle de infeces causadas por bactrias
intracelulares, vrus, fungos e parasitos. Por outro lado, as respostas TH2
(humorais) so mais importantes no combate a infeces bacterianas e parasitrias, no estabelecimento de clulas de memria e produo da imunoglobulina A secretria (IgAs), para a proteo das superfcies mucosas.
RESPOSTAS ANTIBACTERIANAS

Os mecanismos de imunidade esto relacionados aos mecanismos de


patogenicidade das bactrias (Figura 14.1). Algumas bactrias causam doena exclusivamente devido a uma toxina (por exemplo, Corynebacterium
diphteriae, Clostridium tetani) ou pela habilidade de aderncia a superfcies
epiteliais sem invadir os tecidos do hospedeiro (por exemplo, infeco de garganta por estreptococos do grupo A). A imunidade a esses agentes pode exigir apenas anticorpo para neutralizar essa funo crtica. No outro extremo,
esto os organismos que no so txicos e causam doenas por invaso dos
tecidos e, algumas vezes, de clulas (por exemplo, Mycobacterium leprae,
Listeria monocytogenes), e a leso resulta do volume de microrganismos ou
de imunopatologia (por exemplo, hansenase virchowiana). Esses microrganismos devem ser destrudos e degradados pela resposta imune mediada por
clulas. Entretanto, a maioria dos microrganismos situa-se entre os dois extremos, com alguma invaso local auxiliada pela toxicidade tambm local e
enzimas que degradam a matriz extracelular (Staphylococcus aureus). Nesse
caso, anticorpos e respostas imunes celulares precisam estar envolvidos.
A primeira linha de defesa contra bactrias patognicas consiste em barreiras simples que dificultam a penetrao ou o estabelecimento da infeco
(Captulo 4 Defesa inata, Figura 4.1). A segunda linha de defesa mediada
pelo reconhecimento de componentes bacterianos comuns (veja descrio a
seguir).
A Figura 14.2 ilustra a progresso das respostas protetoras contra a invaso bacteriana. A proteo iniciada com a ativao das respostas inatas em
nvel local e progride para as respostas de fase aguda e antgeno-especficas
em uma escala sistmica. O Quadro 14.1 fornece um resumo de todas as respostas antibacterianas.
A inflamao aguda um mecanismo de defesa inicial para deter uma
infeco, impedir a sua disseminao a partir do foco inicial e induzir respostas imunes especficas subseqentes. As respostas inflamatrias so benficas, mas tambm podem causar leso tecidual e, portanto, contribuir para os
sintomas da doena. Os trs principais eventos da inflamao aguda so:
1. Expanso/dilatao dos capilares para aumentar o fluxo sangneo
(observada em forma de rubor ou exantema).
2. Aumento da permeabilidade vascular (da microcirculao), para
permitir o extravasamento de lquido, protenas plasmticas e
leuccitos da circulao (fonte de edema).
3. A sada de leuccitos dos capilares e seu acmulo no local da leso.

214 HFLING & GONALVES

Adeso + Produo de toxina

Adeso + Invaso

Adeso + Invaso + Toxina

Toxina

Efeito local

Efeito sistmico
Exemplos:
Corynebacterium diphteriae
Clostridium tetani

Exemplos:
Mycobacterium leprae
Listeria monocytogenes

Exemplos:
Staphylococcus aureaus
Mais comum entre patgenos

FIGURA 14.1 Mecanismos de imunopatogenicidade bacteriana. Adaptada de Roitt.

Respostas antgeno-especficas
Infeco

Respostas Inatas

Tardia

Precoce

IgM

Bactrias

C3b
C3b
C3b

IL-1, IL-6, TNF


Respostas de
face aguda
IL-12

Macrfago
CAA

PMN

IL-12
INF-

Clula B

Ta0

IL-1
Linfonodo
Clula EN

CD4

IL-2
IFN-

Ta1
CD4

pi
Ca

IgA

IL-2 IFN-

INF-

Clula

Pr-inflamatria

Macrfago ativado

Clula B
IgE
IgG

INF-

Tecido

IL-4
IL-10

IL-10

la

PMN

Ta2
CD4

IgG

CAA

C5a C5a C5a C5a


C5a C5a
C5a

IL-2
IL4

B
Tc
CD8

Clula
de memria

CD4

Inibidora
Ativadora
Efetora

FIGURA 14.2 Respostas antibacterianas. Inicialmente, as respostas antgeno-no-especficas inatas atraem


os PMN e macrfagos e promovem a sua resposta. As clulas apresentadoras de antgeno e o antgeno
alcanam o linfonodo, ativando as respostas imunes iniciais (TH1 e IgM). Posteriormente, ocorre maturao
de TH2, e so desenvolvidas as respostas dos anticorpos e de clulas de memria. PMN: neutrfilos
polimorfonucleares; IL: interleucinas; TNF: fator de necrose tumoral; IFN: interferon; CAA: clula apresentadora de antgeno. Adaptada de Murray.

IMUNOLOGIA

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ODONTOLOGIA

215

QUADRO 14.1 Resumo das respostas antibacterianas (adaptado de Murray)


Componente do
sistema imune

Complemento:

Neutrfilos:
Macrfagos:

Clulas T:

Anticorpo:

Resposta

Via alternativa ativada por superfcies bacterianas


Via clssica ativada posteriormente por complexos antgeno-anticorpo
Produo de protenas quimiotticas e anafilotoxinas (C3a, C5a)
Opsonizao das bactrias (C3b)
Promoo da destruio de bactrias gram-negativas
Importante clula fagoctica antibacteriana
Destruio por meio de mecanismos oxignio-dependente e oxignio-independente
Importante clula fagoctica antibacteriana
Destruio por meio de mecanismos oxignio-dependente e oxignio-independente
Produo de IL-1, IL-6, IL-12, TNF-, TNF-, IFN-
Ativao das respostas de fases aguda e inflamatria
Apresentao de antgeno s clulas T CD4
Respostas das clulas TH1 CD4 importantes nas infeces bacterianas intracelulares
Respostas das clulas TH2 CD4 importantes para todas as infeces bacterianas
As clulas T citotxicas CD8 no so muito importantes
Ligao a estruturas superficiais de bactrias (fmbrias, cido lipoteicico, cpsula)
Bloqueio de adeso
Opsonizao de bactrias para fagocitose
Promoo da ao do complemento
Promoo da depurao de bactrias
Neutralizao de toxinas e enzimas txicas

ATIVAO DAS RESPOSTAS ANTIBACTERIANAS

Os componentes bacterianos so excelentes ativadores das respostas


protetoras inatas antgeno-no-especficas (Quadro 14.2). A camada de
peptideoglicano nas paredes celulares bacterianas (cido teicico e fragmento
de peptideoglicano) das bactrias gram-positivas e o lipopolissacardeo (LPS)
nas paredes celulares das bactrias gram-negativas podem ativar a via alternativa do complemento (properdina) na ausncia de anticorpo, enquanto a protena de ligao da manose capaz de ativar a via clssica do complemento. O
LPS (endotoxina) um ativador muito potente de macrfagos, clulas B e outras clulas (por exemplo, clulas endoteliais); existe uma via complexa que
neutraliza o LPS, que tambm ativa os receptores membrano-associados nos
leuccitos e, provavelmente, das clulas endoteliais, de modo que a funo
possa ser ativada de forma adequada (Figura 14.3).

QUADRO 14.2 Componentes bacterianos que ativam respostas protetoras (adaptado de Murray)
Ativao direta:
lipopolissacardeo (endotoxina)
cido lipoteicico
lipoarabinomana
polinions
formilpeptdeos (formil-metionil-leucil-fenilalanina)
Quimiotticos:
fragmentos de peptideoglicano
ativao superficial da via alternativa do complemento (C5a)

216 HFLING & GONALVES

LBP
Bactrias
gram-negaticas

Miclias
de LPS

SCD14LPS
mCD14LPS

TNF
IL-1
Fgado

Via de
ativao
celular

LBP
LBP

mCD14

Neutralizao
do LPS

Partculas de
lipoprotena

Transferncia
do LPS
Neutrfilo

mCD14

mCD14LPS

Ativao da
resposta de
fase aguda

Macrfago
Ativao
das clulas
endoteliais

FIGURA 14.3 O LPS liberado pelas bactrias gram-negativas liga-se ao CD14 solvel (sCD14) e s partculas
de lipoprotena no plasma. Essas interaes so catalisadas por uma protena de transferncia de lipdeos
(LPS-ligante ou LBP). A ligao partcula da lipoprotena neutraliza o LPS, mas a ligao ao sCD14 um
passo de uma via de ativao celular. Assim, o CD14 tambm existe como uma protena GPI-ligada (mCD14)
nos neutrfilos e macrfagos, e o LPS transferido do complexo sCD14-LPS para essa forma membranoligada. Ento, o complexo mCD14-LPS, em associao a outros fatores membrano-ligados, transduz os
sinais que provocam expresso aumentada de integrinas (molculas de adeso) e liberao aumentada de
TNF- e IL-1, que, por sua vez, ativam as clulas endoteliais e direcionam a resposta de fase aguda no
fgado. Uma maior produo de LBP conseqncia da resposta de fase aguda. Adaptada de Roitt.

A ativao do sistema do complemento pela via alternativa ou pela via da


lectina (ver Captulo 9 Sistema do Complemento) constitui uma forma de
defesa antibacteriana muito precoce e importante. O sistema do complemento ativa as respostas inflamatrias e tambm pode matar diretamente as bactrias gram-negativas e, em grau bem menor, as bactrias gram-positivas. (A
camada espessa de peptideoglicano das bactrias gram-positivas protege a
clula contra lise.) A ativao da cascata do complemento por bactrias grampositivas ou gram-negativas fornece fatores quimiotticos (C5a) para a atrao
de neutrfilos e macrfagos at o local da infeco; anafilotoxinas (C3a e C5a)
para estimular a liberao de histamina pelos mastcitos, aumentando a
permeabilidade vascular e permitindo, assim, o acesso ao local de infeco, e
opsoninas (C3b), que se ligam a bactrias e promovem sua fagocitose.
O anticorpo (IgM ou IgG), que aparece em uma fase tardia da infeco,
intensifica a resposta do complemento por meio da ativao da via clssica da
cascata do complemento.
As citocinas e os fatores da coagulao induzidos pela leso tecidual tambm participam no processo de inflamao (por exemplo, fator XII fator de
Hageman , bradicinina e fibronopeptdeos). Esses fatores aumentam a
permeabilidade vascular e so quimiotticos para os leuccitos. Os produtos
produzidos durante o metabolismo do cido araquidnico tambm afetam a

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

217

inflamao. Esses produtos incluem as prostaglandinas e os leucotrienos, que


podem mediar praticamente qualquer aspecto da inflamao aguda.
FAGOCITOSE

Os neutrfilos polimorfonucleares (PMN), os moncitos e, por vezes, os


eosinfilos so as primeiras clulas que aparecem em resposta inflamao
aguda, seguidas, posteriormente, pelos macrfagos. Os fatores quimiotticos,
incluindo componentes do complemento (C5a) e produtos bacterianos (por
exemplo, formil-metionil-leucil-fenilalanina), so quimioatraentes poderosos
para as clulas fagocticas. Os neutrfilos proporcionam uma importante resposta antibacteriana. So atrados at o local de infeco, fagocitam e matam
as bactrias internalizadas. A observao de um nmero elevado de neutrfilos
no sangue, lquidos orgnicos (por exemplo, lquido cefalorraquidiano) ou
tecidos indica infeco bacteriana. A mobilizao dos neutrfilos acompanhada de desvio para a esquerda um aumento no nmero de bastes imaturos liberados na medula ssea ( esquerda refere-se ao incio de um grfico de desenvolvimento dos neutrfilos).
A fagocitose das bactrias por macrfagos e neutrfilos envolve diversas
etapas, incluindo adeso, internalizao e digesto. A adeso das bactrias
aos macrfagos mediada por receptores de carboidratos bacterianos (lectinas), receptores de opsoninas (por exemplo, C3b, receptores de protena de
ligao da manose), receptores de fibronectina (especialmente para Staphylococcus aureus) e receptores Fc para anticorpos. Aps sua adeso, a partcula
circundada por uma poro de membrana plasmtica, que forma um vacolo
fagoctico em torno do microrganismo. Esse vacolo se funde com os lisossomas
primrios (macrfagos) ou grnulos (PMN), com conseqente inativao e
digesto do contedo do vacolo. A destruio fagoctica oxignio-dependente ou oxignio-independente, conforme as substncias qumicas antimicrobianas produzidas pelos grnulos (Figura 14.4). A ativao dos macrfagos
promovida pelo interferon- (IFN-; com melhor atividade), fator de
estimulao de colnias granulcitos-macrfagos (GM-CSF), fator de necrose
tumoral- (TNF-) e linfotoxina (TNF-), que so produzidos em uma fase
mais inicial da infeco pelas clulas exterminadoras naturais ou posteriormente pelas clulas T CD4. A ativao dos macrfagos necessria para a
destruio dos microrganismos internalizados por essas clulas.
A destruio oxignio-dependente se d por uma poderosa atividade
oxidativa, que culmina na formao de perxido de hidrognio e outras substncias antimicrobianas (Quadro 14.3). A fuso dos grnulos lisossmicos especficos
e fagossoma permite a interao da NADPH-oxidase com o citocromo com a
ajuda de quinona essa combinao reduz o oxignio a nion superxido (O2-)
que, na presena de um catalisador (por exemplo, superxido-desmutase),
convertido em perxido de hidrognio. No neutrfilo, o perxido de hidrognio
com mieloperoxidase (liberado pelos grnulos primrios durante a fuso para o
fagolisossoma) transforma ons cloreto em ons hipocloroso, que matam os microrganismos. O xido ntrico produzido durante essa resposta possui atividade
antimicrobiana (na forma de peroxinitrito N2O2-) e tambm atua como impor-

218 HFLING & GONALVES

Cl-

Cl-

Cl-

Cl-

ClIgG
Cl-

C3b

H1O1
O1O1H1O1

OH-

OH-

Receptor da C3b

H1O1
O1-

Receptor de IgG
Oxidase
NADPH

Membrana
plasmtica
do PMN

FIGURA 14.4 Destruio de bactrias por


fagcito. As bactrias so fixadas diretamente ou
opsonizadas pela protena de ligao de manose,
IgG e/ou C3b, promovendo sua aderncia e captao pelos fagcitos. Substncias bactericidas e
perxido de hidrognio so produzidos e liberados em resposta aderncia bacteriana, destruindo o microrganismo. NADPH: forma reduzida do
fosfato de nicotinamida-adenina-dinucleotdeo.
Adaptada de Murray.

QUADRO 14.3 Compostos antibacterianos do fagolisossoma (adaptado de Murray)


Compostos oxignio-dependentes
perxido de hidrognio: NADPH-oxidasee NADH-oxidase
superxido
radicais hidroxila (OH)
halides ativados (Cl-, I-, Br-): mieloperoxidase
Compostos oxignio-independentes
cidos
lisossoma (degrada o peptideoglicano bacteriano)
lactoferrina (quelao do ferro)
defensinas e outras protenas catinicas (leso das membranas)
proteases, elastase, catepsina G

tante molcula segundo mensageiro (como o AMP cclico), que intensifica a


resposta inflamatria e outras respostas ao ativar a adenilato-ciclase.
O neutrfilo tambm pode mediar a destruio oxignio-independente,
por meio da fuso do fagossoma com grnulos azurfilos que contm protenas
catinicas (por exemplo, catepsina G) e grnulos especficos que contm lisozima
e lactoferrina. Essas protenas matam as bactrias gram-negativas ao desorganizarem a integridade da membrana celular; todavia, so bem menos eficazes
contra as bactrias gram-positivas, que so destrudas principalmente por meio
do mecanismo oxignio-dependente. A liberao de citotoxinas, citocinas e
outras molculas tambm pode causar leso do endotlio e de tecidos.
Os macrfagos e as clulas da linhagem dos macrfagos desempenham
vrias funes alm da fagocitose de bactrias e antgenos (Figura 14.5). Os
macrfagos desencadeiam a resposta da fase aguda ao liberarem interleucina
1 (IL-1), IL-6, fator de necrose tumoral e quimiocinas em resposta ao LPS e a
outros componentes da parede celular bacteriana, presentes durante um ataque bacteriano. Os macrfagos tambm so ativados pelo fator de necrose
tumoral e IL-1 ou IFN-, que promovem sua passagem para os tecidos afetados
e ativam o processo de destruio oxignio-dependente. Os macrfagos tambm produzem IL-12, que ativa as clulas exterminadoras naturais no local

IMUNOLOGIA

Inflamao e febre

PARA

ODONTOLOGIA

219

Atividade microbicida
Fagocitose

IL-6, TNF-, IL-1

Pirognicos

Prostaglandinas
Fatores do complemento
Fatores da coagulao

Mediadores
e protenas
secretadas

Oxignio-dependente
H2O2, O2-, NO
OH, hipoalide

Oxignio-independente
Lisozima, cido, hidrolases
cidas, protenas catinicas

Seleo do mecanismo
a ser ativado
IL-10 TH2
IL-12 TH1

Ativao das clulas T

Processamento do antgeno
Apresentao do antgeno
Produo de IL-1

Macrfago

Leso tecidual
Reorganizao tecidual
Fatores secretados
Elastase, colagenase,
hialuronidase
Fatores de estimulao de
fibroblastos
Fatores da angiognese

Atividade tumoricida
H2O2
Hidrolases cidas
C3a, TNF-

Ao citotxica
Fatores txicos
H2O2, C3a
Proteases
Arginase, NO
TNF-

FIGURA 14.5 Os macrfagos fagocitam e inativam microrganismos, apresentam o antgeno, ativam a


imunidade especfica e promovem as respostas inflamatrias e de fase aguda por meio da liberao de
linfocinas. Os macrfagos ativos tambm podem destruir clulas tumorais e outras clulas. IL: interleucina;
TNF: fator de necrose tumoral. Adaptada de Murray.

da infeco. As clulas exterminadoras naturais podem produzir IFN-,


ativando ainda mais os macrfagos.
Os macrfagos desempenham importante papel na transio entre as
respostas antgeno-no-especficas e antgeno-especficas. Os macrfagos,
especialmente as clulas dendrticas, fornecem o antgeno aos linfonodos para
a apresentao s clulas T CD4 e estimulam as clulas T com IL-1.
A resposta de fase aguda inicia-se pela presena de inflamao, leso
tecidual e liberao de IL-1, IL-6, fator de necrose tumoral (produzido por
macrfagos), prostaglandina E1 e interferons, associados infeco. As protenas de fase aguda que so produzidas e liberadas no soro incluem o complemento, protenas de coagulao, protenas de ligao de LPS, protenas de
transporte, inibidores da protease e protenas de aderncia. A febre
desencadeada pela presena de IL-1, TNF- e interferon. A estimulao do

220 HFLING & GONALVES


fgado pela IL-1 promove a produo de protena C-reativa. A protena Creativa forma complexos com polissacardeos de numerosas bactrias e fungos e ativa a via alternativa do complemento, que facilita a remoo desses
microrganismos do corpo por meio de um aumento da fagocitose. As protenas da fase aguda reforam as defesas inatas contra infeces.
RESPOSTAS IMUNES ESPECFICAS A BACTRIAS

A ingesto de bactrias ou antgenos bacterianos mobiliza os macrfagos,


que migram para os linfonodos e interagem com clulas T CD4 (Figura 14.2).
A interao inicial ocorre com clulas TH0 CD4. Os peptdeos antignicos
(11+ aminocidos) produzidos a partir das protenas fagocitadas (via exgena)
ligam-se a molculas MHC de classe II e so apresentados pelo macrfago s
clulas TH0. Essas clulas so ativadas pela interao de seu receptor de
antgeno celular T e CD4 com o complexo peptdeo antignico-molcula MHC
de classe II, em conjuno com os sinais estimuladores concomitantes proporcionados pela interao de molculas CD28 sobre as clulas T com a molcula B7 existente no macrfago e por IL-1 e IL-12. As clulas TH0 produzem
IL-2, IFN- e IL-4. Simultaneamente, as clulas B, que expressam IgG e IgD
de superfcie especficas para os antgenos bacterianos, so ativadas e produzem IgM. Os polissacardeos da parede celular microbiana, especialmente
LPS, ativam as clulas B e promovem respostas especficas dos anticorpos
IgM. O intumescimento dos linfonodos constitui uma indicao de ativao
dos linfcitos em resposta ao estmulo antignico.
As clulas TH1 (CD4) ativadas promovem e reforam as respostas inflamatrias (por exemplo, ativao do macrfago por IFN-) e a comutao de classe
das clulas B, produzindo anticorpos de ligao do complemento (IgM, IgG).
Esses processos so importantes para as fases iniciais da resposta antibacteriana.
As respostas das clulas TH1 tambm so essenciais para combater infeces
bacterianas intracelulares, como as micobactrias, uma vez que essas bactrias
so protegidas dos anticorpos. O IFN- ativa os macrfagos e outros processos
inflamatrios (HTT) para matar a clula infectada. Por outro lado, de forma
alternativa, o estmulo contnuo induzido por uma infeco crnica (por exemplo,
tuberculose) pode promover a fuso do macrfago com clulas gigantes e clulas epiteliides, formando um granuloma ao redor da infeco. As clulas T
CD8 no so muito importantes para a imunidade antibacteriana.
As respostas das clulas CD4 TH2 surgem em uma fase mais tardia e,
freqentemente, so iniciadas pela apresentao de antgeno pelas clulas B.
A ligao do antgeno ao anticorpo de superfcie celular das clulas B ativa
essas clulas e tambm promove a captao, o processamento do antgeno e a
apresentao de peptdeos antignicos sobre molculas MHC de classe II
clula auxiliar TH2. A clula TH2 produz IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10, que potencializam a produo de IgG e, dependendo de outros fatores, a de IgA ou IgE. A
resposta das clulas TH2 tambm promove a diferenciao final das clulas B
em plasmcitos produtores de anticorpos ou a produo de clulas B de memria.
Os anticorpos constituem a principal proteo contra bactrias extracelulares e a reinfeco (Figura 14.6). O anticorpo importante para promover
a ativao do complemento, a opsonizao das bactrias para fagocitose, o

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

221

Bactrias
Bloqueio de fatores de adeso
Ex: fmbrias, cido lipoteicico, algumas cpsulas

Ligao ao hospedeiro

Via clssica do complemento


Complexo de ataque membrana em gram-negativos

Proliferao

Opsonizao por meio das pores Fc e C3b

Escape dos fagcitos

Dano

Ac especficos para toxinas (neutralizao)

Txico

Invasivo

FIGURA 14.6 Efeitos dos anticorpos na resposta imune s bactrias.

bloqueio da adeso bacteriana e a neutralizao (inativao) de exotoxinas


(por exemplo, toxina botulnica) e outras protenas citotxicas produzidas por
bactrias (por exemplo, enzimas degradativas). A imunizao por vacina com
exotoxinas (toxides) inativadas constitui a principal forma de proteo contra os efeitos potencialmente letais das exotoxinas.
Os anticorpos IgM so produzidos em uma fase precoce da resposta
antibacteriana. A IgM ligada bactria ativa a cascata da via clssica do
complemento, promovendo tanto a destruio direta das bactrias gram-negativas quanto as respostas inflamatrias. O tamanho grande da IgM limita
sua capacidade de distribuir-se pelos tecidos. Posteriormente, na resposta imune, as clulas T ajudam a promover a diferenciao da clula B e a comutao
das imunoglobulinas (troca de classe) para a produo de IgG. Os anticorpos
IgG constituem os anticorpos predominantes, sobretudo com uma nova exposio do antgeno. Os anticorpos IgG, exceo de IgG4, fixam o complemento e promovem a captao fagoctica das bactrias por meio dos receptores Fc nos macrfagos. A produo de IgA requer a presena de linfocinas
(fator de crescimento de transformao ) das clulas TH2 e TH3. A IgA o
principal anticorpo secretrio, importante para a proteo das membranas
mucosas. A IgA secretria (IgAs) contm um componente secretrio que promove a interao e passagem da IgAs atravs das clulas epiteliais da mucosa.
Ela neutraliza a ligao das bactrias e suas toxinas.
IMUNOPATOGENIA BACTERIANA

A ativao das respostas inflamatrias e de fase aguda pode iniciar leso


tecidual e sistmica. A inflamao aguda promove leso tecidual e edema, e as

222 HFLING & GONALVES


respostas a IL-1, IL-6 e fator de necrose tumoral, que so induzidas pela presena de endotoxina, podem resultar em falncia hemodinmica. Os anticorpos
produzidos contra antgenos bacterianos que compartilham determinantes
antignicos com protenas humanas podem induzir destruio tecidual (por
exemplo, anticorpos produzidos na glomerulonefrite ps-estreptoccica e febre reumtica). A ativao inespecfica das clulas T CD4 por superantgenos
(por exemplo, toxina de S. aureus na sndrome do choque txico) promove a
produo de grandes quantidades de citocinas e, por fim, resulta em morte da
clula T ativada. A sbita liberao macia de citocinas pode causar choque e
grave leso tecidual (por exemplo, sndrome do choque txico).
EVASO BACTERIANA DAS RESPOSTAS PROTETORAS

Os mecanismos utilizados por bactrias para escapar das respostas


protetoras do hospedeiro (fatores de virulncia) incluem: o escape de bactrias
dos mecanismos de defesa epiteliais (Figura 14.7), a inibio da fagocitose e
da destruio intracelular no fagcito (Figura 14.8), a inativao da funo do
complemento e o crescimento intracelular (evitando, assim, os anticorpos
Figura 14.9).
Dentre tais mecanismos de evaso do sistema imunolgico por bactrias,
destacam-se:

1
2

8
4
5

9
10

IL-8

FIGURA 14.7 Estratgias para o escape de bactrias dos mecanismos de defesa epiteliais. A preveno
da opsonizao (1) requerida para facilitar a colonizao das superfcies do hospedeiro (2). A secreo
de toxinas pode paralisar as defesas do hospedeiro (3) e romper a integridade da mucosa (4). Reconhecimento microbiano e respostas do hospedeiro, tais como a secreo de peptdeos antimicrobianos (5) ou
produo de quimiocinas (6), podem ser prejudicados pela modificao de apresentao de molculas
ou por interferncia com a sinalizao intracelular ou trfico celular (8). Induo pelos microrganismos (7)
e escape dos fagossomos junto com inibio do reconhecimento intracelular (9) ou persistncia de
endossomos (10) podem, ento, impedir a remoo por meio dos mecanismos de defesa do hospedeiro.
Em lils, a resposta do hospedeiro; em cinza, os componentes bacterianos e interferncia com as estratgias de defesa do hospedeiro. Adaptada de Hornef.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

223

FIGURA 14.8 Estratgias bacterianas


contra o englobamento por fagcitos incluem a induo de apoptose (1) e a inibio (2) pelo efeito de protenas
translocadas. Protenas efetoras tambm
podem regular outras respostas via ncleo da clula do hospedeiro (3). Se a
fagocitose ocorrer, as bactrias podem escapar do endossomo para dentro do
citoplasma da clula do hospedeiro (4)
ou interferir com a maturao do fagossomo (5) e a localizao subcelular de fatores de defesa (6). Adaptada de Hornef.

8
CEACAMI
2

10
FasL

CD86

Clula T
3

9
IL-10
TGF-

TGF-
IL-10
IL-6

4
7

6
CAA

Clula B

FIGURA 14.9 Estratgias de defesa bacteriana contra a resposta imune adaptativa. Incluem: a induo
de citocinas imunosupressivas IL-10, IL-6 e TGF- (1); inibio da produo de citocinas pr-inflamatrias, e expresso de superfcie co-estimulatrias CD86 (2) pelas CAA. Interferncia com o englobamento
bacteriano (3), maturao do fagossomo (4), processamento do antgeno (5), bem como a expresso de
MHC de classes I e II (6) tambm levam a uma apresentao de antgeno diminuda. Inibio da fosforilao
de tirosina dos receptores das clulas B eT (7) e ativao do receptor inibitrio CEACAMI nas clulas T (8),
alm de diminuio da funo efetora da clula. Algumas bactrias tambm podem induzir as clulas T
supressoras, as quais deprimem a resposta imune (9) ou induzem a apoptose de clulas T por meio da
expresso aumentada de FasL nas clulas T (10). Adaptada de Hornef.

1. Escape da ao do complemento: as bactrias escapam do dano mediado pelo complemento por meio de uma srie de estratgias:
a) cpsulas externas ou revestimentos, que impedem a ativao do
complemento;

224 HFLING & GONALVES


b) uma superfcie externa definida, de modo que os receptores para o
complemento nos fagcitos no possam ter acesso ao C3b fixado;
c) expresso de estruturas de superfcie que desviam a ligao do
complexo ltico ou de ataque membrana (MAC);
d) degradao enzimtica do complemento fixado ou induo de
sua liberao;
e) membrana externa resistente insero do complexo ltico;
f) protenas despistadoras, que fazem com que o complemento seja
depositado nelas e no na prpria bactria.
2. Evaso do sistema fagoctico (Figura 14.8) por meio de:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)

toxinas/bloqueadores de agentes quimiotticos;


cpsulas/revestimentos que inibem reconhecimento;
bloqueio dos mecanismos de lise no fagolisossomo;
produo de catalase que degrada H2O2;
cpsulas altamente resistentes lise enzimtica e agentes oxidantes;
protenas que bloqueiam sinais de ativao por citocinas;
inibio da apresentao antignica;
sada do fagossomo para multiplicao no citoplasma.

3. Algumas bactrias podem se esconder dos fagcitos no interior das


clulas. Alguns microrganismos, incluindo as micobactrias (espcies de Listeria e Brucella), sobrevivem e se multiplicam no interior dos
macrfagos e utilizam essas clulas como reservatrio protetor ou sistema de transporte para ajudar a disseminao dos microrganismos
pelo corpo do hospedeiro. Todavia, os macrfagos ativados podem
matar os patgenos intracelulares. Como exemplos desses microrganismos, temos a Listeria monocytogenes, que produz enzimas que lisam
a membrana dos fagossomos; o Mycobacterium leprae, que induz a
prpria internalizao por clulas no-fagocticas.
4. Variao antignica: relacionada aos genes que codificam protenas
antignicas, os quais podem sofrer mutaes que escondem ou modificam eptopos (por exemplo, alta diversidade gentica de
Streptococcus pneumoniae).
5. Produo de superantgenos: os superantgenos ligam-se a molculas MHC de classe II e aos RCT inespecificamente; estimulam resposta policlonal (resposta ineficiente). Como exemplos de
superantgenos, temos as enterotoxinas estafiloccicas (ES) e a toxina da sndrome do choque txico (TSST-1).
RESPOSTAS IMUNES ESPECFICAS A VRUS

Os vrus so parasitos intracelulares e necessitam da maquinaria bioqumica da clula hospedeira para direcionar a sntese protica e o metabolismo
de seus constituintes celulares.
A resposta imune constitui a melhor maneira e, na maioria dos casos, a
nica forma de controlar uma infeco viral. As respostas imunes humorais e
celulares so importantes na imunidade antiviral (Figura 14.10). Em contraste

IMUNOLOGIA

Respostas Inatas

PARA

ODONTOLOGIA

Respostas Antgeno-Especficas
Tardia

Precoce
Clula
EN

IFN-
IFN-

Influenza

225

IgM
IFN -

IFN

TNF
IL-12

Clula B

IL-2
IL-4

T H2
CD4

IFN-
CAA
IL-1

Macrfago

T H0
CD4

Ii
IL-2
IFN-

IL-10
IgC

Linfonodo
IgA

Ta1
CD4

IgA

IFN-
Pr-inflamatria

IL-2 IFN-

Clula

IL-2
IFN-

Clula de
memria
CD4

Tc
CD8

CD
Macrfago
ativado
Pulmo

FIGURA 14.10 Respostas antivirais. A resposta a determinado vrus (p. ex., vrus da influenza) comea com a produo e
a ao do interferon e das clulas exterminadoras naturais. A ativao da imunidade antgeno-especfica assemelha-se
resposta antibacteriana, exceto pelas clulas T CD8 citotxicas (Tc CD8), que representam importantes respostas antivirais.
TNF: fator de necrose tumoral; IFN: interferon; CAA: clula apresentadora de antgeno. Adaptada de Murray.

com a infeco bacteriana, o objetivo final da resposta imune antiviral consiste


em eliminar tanto o vrus quanto as clulas hospedeiras que abrigam ou replicam o vrus. O interferon, as clulas exterminadoras naturais, as respostas de
HTT e as clulas T citotxicas so mais importantes nas infeces virais do que
nas infeces bacterianas. A incapacidade de controlar a infeco pode resultar em infeces persistentes ou crnicas ou em morte.
A temperatura corporal, a febre, os interferons, outras citocinas, o sistema
mononuclear fagoctico e as clulas exterminadoras naturais proporcionam uma
rpida resposta local infeco viral e tambm ativam as defesas imunes especficas. Com freqncia, as defesas inespecficas so suficientes para controlar
uma infeco viral, evitando, assim, o aparecimento de sintomas.
A infeco viral pode induzir a liberao de citocinas (por exemplo, fator de
necrose tumoral, IL-1) e de interferon das clulas infectadas e macrfagos. Esses
fatores proticos solveis desencadeiam respostas locais e sistmicas. A induo
de febre e o estmulo do sistema imune representam dois desses efeitos sistmicos.
A temperatura corporal e a febre podem limitar a multiplicao de alguns
vrus ou podem desestabiliz-los. Muitos vrus so pouco estveis (por exemplo,
vrus do herpes simples) ou no podem replicar-se (rinovrus) a 37oC ou mais.

226 HFLING & GONALVES


As clulas do sistema mononuclear fagoctico fagocitam restos virais e celulares das clulas infectadas por vrus. Os macrfagos no fgado (clulas de
Kupffer) e o bao filtram rapidamente muitos vrus do sangue. Os anticorpos e
o complemento se ligam ao vrus para facilitar sua captao pelos macrfagos
(opsonizao). Os macrfagos tambm apresentam o antgeno s clulas T e
liberam IL-1 e interferon para iniciar a resposta imune antgeno-especfica. Os
macrfagos ativados tambm podem distinguir e matar clulas-alvo infectadas.
As clulas exterminadoras naturais so ativadas pelo interferon e por
linfocinas especficas, destruindo as clulas infectadas por vrus. A infeco
viral pode reduzir a expresso de antgenos MHC ou alterar os carboidratos
sobre protenas de superfcie celular, para induzir sinais citolticos para as
clulas exterminadoras naturais.
O interferon constitui a primeira defesa ativa do organismo contra uma
infeco viral, um sistema de alarme precoce em nvel local e sistmico.
Alm de ativarem uma defesa antiviral das clulas-alvo para bloquear a
replicao do vrus, os interferons tambm ativam a resposta imune e amplificam o reconhecimento da clula infectada pelas clulas T. O interferon constitui uma defesa muito importante contra a infeco, mas tambm representa
uma causa de mal-estar, mialgia, calafrios e febre (sintomas de tipo gripal
inespecfico) associados a numerosas infeces virais.
O interferon compreende uma famlia de protenas que podem ser subdivididas com base em diversas propriedades, incluindo tamanho, estabilidade, clula e origem e modo de ao. O interferon- e o interferon- compartilham
muitas propriedades, incluindo homologia estrutural e modo de ao. O interferon- produzido por clulas B, moncitos e macrfagos. O interferon-
sintetizado por fibroblastos e outras clulas em resposta a infeces virais e outros estmulos. O interferon- produzido por clulas exterminadoras naturais e
clulas B ativadas em uma fase posterior da infeco. Apesar de o interferon-
inibir a replicao viral, sua estrutura e seu modo de ao diferem daqueles de
outros interferons. O interferon-, que tambm conhecido como fator de ativao
de macrfagos, um componente integral da resposta das clulas TH1.
Um dos melhores indutores da produo de interferon- e interferon- consiste no RNA de duplo filamento, como os intermedirios de replicao dos vrus de
RNA (Quadro 14.4). Uma molcula de RNA de filamento duplo por clula suficiente para induzir a produo de interferon. A expresso do gene do interferon
tambm induzida quando ocorre reduo da sntese da protena na clula. Isso
tambm diminui a concentrao de uma protena repressora do gene do interferon.
Os indutores no-virais do interferon incluem microrganismos intracelulares (por
exemplo, micobactrias, fungos e protozorios), estimuladores imunes ou
mitgenos (por exemplo, endotoxinas, fito-hemaglutinina), polinucleotdeos de
duplo filamento (por exemplo, poli I:C; poli dA:dT), polmeros polinions sintticos
(por exemplo, polissulfatos, polifosfatos e pirano), antibiticos (por exrmplo,
canamicina, ciclo-heximida) e compostos sintticos de baixo peso molecular (por
exemplo, tilorona, corantes de acridina).
O interferon- e o interferon- podem ser induzidos e liberados dentro de
horas aps a instalao da infeco (Figura 14.11). O interferon liga-se a receptores especficos sobre as clulas vizinhas e induz a sntese de protenas antivirais,
constituindo o estado antiviral. Todavia, essas protenas antivirais no so ativadas

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

227

QUADRO 14.4 Interferons (adaptado de Murray)


Induo
A produo de interferon estimulada por infeco viral:
RNA de filamento duplo (p. ex., intermedirio viral RNA)
Inibio viral da sntese de protena celular
Mecanismos de ao
Ocorre a liberao de uma clula inicial infectada
O interferon liga-se a um receptor de superfcie celular especfico em outra clula
O interferon induz o estado antiviral: sntese de protena-quinase, 2-5-oligoadenilato sintase e
ribonuclease L
A infeco viral da clula ativa estas enzimas
Ocorre inibio da sntese de protenas virais e celulares

Vrus

Clula infectada morta

Clula infectada

IFN- (leuccitos)
IFN- (fibroblastos

Receptor de IFN
Vrus de influenza
+
Estado antiviral

2,5-oligoadenilato-sintase,
protena quinase etc.

MHC de classe I
Degradao do
RNAm, inibio da
sntese de protena

FIGURA 14.11 Induo do estado antiviral do interferon- ou interferon-. O interferon produzido em


resposta a infeco viral, mas no afeta a clula inicialmente infectada. O interferon liga-se a um receptor
de superfcie celular sobre outras clulas e induz a produo de enzimas antivirais (estado antiviral). A
infeco e produo de RNA de duplo filamento ativam a atividade antiviral. Adaptada de Murray.

228 HFLING & GONALVES


at a sua ligao ao RNA de duplo filamento. Os principais efeitos antivirais do
interferon so produzidos por duas enzimas: (uma polimerase singular) a 2-5oligoadenilato-sintase e uma protena-quinase especfica para o fator de iniciao ribossomal (fator de iniciao eucaritico [eIF-2]). A infeco viral da clula
e a produo de RNA de duplo filamento ativam essas enzimas e deflagram uma
cascata de eventos bioqumicos que levam inibio da sntese de protenas,
degradao do RNA-mensageiro (de preferncia o RNAm viral) e outras
atividades. Esse processo essencialmente faz com que a fbrica celular entre
em greve, impedindo a replicao do vrus (Figura 14.12). Ressalta-se que o
interferon induz um estado antiviral, mas no bloqueia diretamente a replicao
do vrus. O estado antiviral, cuja durao de 2 a 3 dias, pode ser suficiente para
que a clula degrade e elimine o vrus sem ser destruda.
Os interferons estimulam a imunidade mediada por clulas ao ativar clulas efetoras e ao intensificar o reconhecimento da clula-alvo infectada por
vrus. Os interferons estimulam a diferenciao das clulas pr-exterminado-

Interferon
Receptor de interferon
Estado antiviral
Induo da
A2-p5 A2p3 A-sintese
ATP

Ativao do
RNA viral de
duplo filamento

Induo da
protena quinase

Ativao da
protena quinase

pppA2-p5 A2p5 A(2-5 A)

ATP
Fosforilao do fator
de iniciao (subunidade
eIF-2) necessria para
a sntese de protena

Ativao da RNAendonuclease

Inibio da formao do
complexo de iniciao

Degradao do RNAm
Inibio da
sntese de
protena

Inibio da
replicao viral

FIGURA 14.12 As duas principais vias da sntese de protenas virais pelo interferon. Um mecanismo envolve
a induo de uma polimerase no-usual (2-5-oligoadenilato-sintase [2-5A]), que ativada pelo RNA de
duplo filamento. A enzima ativada sintetiza uma adenina-trinucleotdeo no-usual, com ligao 2,5-fosfodister.
O trinucleotdeo ativa uma endonuclease que degrada o RNAm. O outro mecanismo envolve a induo de
uma protena-quinase que inativa o eIF-2, por meio da fosforilao de uma das subunidades para impedir a
iniciao da sntese de protena. ATP: adenosina-trifosfato. Adaptada de Murray.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

229

ras naturais em clulas exterminadoras naturais para ativar uma resposta local e precoce contra a infeco. A ativao dos macrfagos pelo interferon-
promove a sntese de mais interferon, a secreo de outros modificadores da
resposta biolgica, fagocitose, o recrutamento e a resposta inflamatria.
Todos os tipos de interferons estimulam a expresso de molculas MHC
de classe I e de classe II sobre a superfcie celular. O interferon- aumenta a
expresso dos antgenos MHC de classe II sobre o macrfago, ajudando a promover a apresentao do antgeno s clulas T. O interferon- e o interferon-
aumentam a expresso de molculas MHC de classe I, ampliando a capacidade da clula de apresentar o antgeno e transformando a clula em alvo melhor
para as clulas T citotxicas (LTC).
O interferon tambm exerce efeitos reguladores disseminados sobre o crescimento celular, a sntese de protena e a resposta imune (Quadro 14.5). Todos os
trs tipos de interferons, em doses apropriadas, bloqueiam a proliferao celular.
O interferon recombinante obtido por engenharia gentica est sendo
utilizado como terapia antiviral para algumas infeces virais (por exemplo,
condiloma acuminado, hepatite C). O tratamento eficaz requer o uso do subtipo
correto de interferon e sua rpida liberao na concentrao apropriada. Os
interferons tambm tm sido utilizados em estudos clnicos para o tratamento
de certos tipos de cncer. O tratamento com interferon acompanhado de
efeitos colaterais de tipo gripal, como calafrios, febre e fadiga.
IMUNIDADE ANTGENO-ESPECFICA

As imunidades humoral e celular desempenham diferentes papis no


combate a infeces virais. A imunidade humoral (anticorpos) atua principalmente sobre os vrions extracelulares, enquanto a imunidade mediada por
clulas (clulas T) dirigida contra a clula produtora de vrus (Figura 14.13).
Praticamente todas as protenas virais so estranhas para o hospedeiro e,
portanto, so imunognicas (capazes de produzir uma resposta de anticorpos).
Todavia, nem todos os imungenos induzem uma imunidade protetora. Ocorre imunidade protetora contra os antgenos estruturais localizados na superfcie do vrus. Esses antgenos incluem as protenas do capsdio viral dos v-

QUADRO 14.5 Resumo das atividades dos interferons (adaptado de Murray)


Aes antivirais
Iniciam um estado antiviral nas clulas
Bloqueiam a sntese de protena viral
Inibem o crescimento celular
Aes imunomoduladoras
O interferon- e o interferon- ativam as clulas exterminadoras naturais
O interferon- ativa os macrfagos
O interferon- ativa os macrfagos
Aumentam a expresso antignica MHC
Regulam as atividades das clulas T
Outras aes
Regulam os processos inflamatrios
Regulam o crescimento tumoral

230 HFLING & GONALVES


Clula-alvo

Clula B
Citlise
Tc
CD8
Anticorpo

Tc
CD8
HTT

Neutralizao

Ta
CD4
Apresentao
de antgeno

Opsonizao
IFN-
Macrfago

Vrus

Macrfago
Clula-alvo

FIGURA 14.13 Imunidade antiviral


antgeno-especfica. A resposta imune iniciada por fagocitose, protelise
e apresentao do antgeno sobre clulas da linhagem dos macrfagos.
As clulas T CD4 antgeno-especficas so ativadas e liberam linfocinas,
que ativam a HTT (hipersensibilidade
do tipo tardio ver Captulo 10), clulas T citolticas e clulas B. O
anticorpo liga-se ao vrus e neutraliza
ou opsoniza os vrus livres. Os macrfagos fagocitam as partculas virais e
reiniciam o ciclo. IFN: interferon.
Adaptada de Murray.

rus sem envoltrio e as glicoprotenas dos vrus com envoltrio. A melhor


resposta protetora produzida contra as protenas virais que interagem com
receptores de superfcie celular (protenas de ligao de vrus). Uma resposta
humoral contra outros antgenos virais pode ser til para a anlise sorolgica
da infeco viral (Quadro 14.6).
O anticorpo bloqueia a progresso da doena por meio da neutralizao
e da opsonizao do vrus livre. O anticorpo pode neutralizar o vrus ao ligarse s protenas de fixao virais, impedindo, assim, sua interao com as clulas-alvo, ou, ao desorganizar a estabilidade do vrus, iniciando, assim, a sua
degradao. A ligao do anticorpo ao vrus tambm provoca opsonizao,
promovendo a sua captao e eliminao por macrfagos. O reconhecimento
das clulas infectadas por anticorpos tambm pode promover a citotoxicidade
celular anticorpo-dependente pelas clulas exterminadoras naturais.
O principal papel antiviral dos anticorpos consiste em impedir a propagao do vrus extracelular para outras clulas, o que especialmente importante na preveno da viremia. O anticorpo mais eficaz para combater as
infeces citolticas. A infeco controlada porque o vrus mata a fbrica

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

231

QUADRO 14.6 Resumo das respostas antivirais (adaptado de Murray)


Interferon
Ocorre induo do interferon por meio da presena de RNA de duplo filamento ou inibio da sntese
de protenas celulares
Inicia o estado antiviral nas clulas circundantes
Bloqueia a replicao local do vrus
Inicia respostas antivirais sistmicas
Clulas exterminadoras naturais
So ativadas pelo interferon- e interferon-
So ativadas pelo interferon- e IL-12 e ativam macrfagos (interferon-)
Dirigem-se contra clulas infectadas por vrus e as matam (especialmente vrus com envoltrio)
Macrfagos
Filtram as partculas virais do sangue
Inativam as partculas opsonizadas
Apresentam antgenos virais s clulas T CD4
Clulas T
So essenciais para o controle das infeces por vrus com envoltrio e no-citolticos
Reconhecem os peptdeos virais apresentados por molculas MHC sobre as superfcies celulares
Os peptdeos virais antignicos (eptopos lineares) podem ser provenientes de qualquer protena viral
(p. ex., glicoprotenas, nucleoprotenas)
As respostas das clulas TH1 so mais importantes do que as respostas TH2
As clulas T citotxicas CD8 respondem a complexos de peptdeo viral-protenas MHC de classe I sobre a
superfcie celular
As respostas das clulas TH2 so importantes para a maturao da resposta humoral
As respostas das clulas TH2 podem ser prejudiciais se limitarem prematuramente as respostas inflamatrias e citolticas de TH1
Anticorpo
O anticorpo neutraliza o vrus extracelular
1. bloqueia as protenas de fixao virais
2. desorganiza a estrutura viral
Opsoniza o vrus para a fagocitose
Promove a destruio da clula-alvo via complemento e citotoxicidade celular anticorpo-dependente
Combate s infeces virais lticas
Bloqueia a disseminao viral para tecidos-alvo
A IgM indicadora de infeco recente ou atual
A IgG mais eficaz do que a IgM
A IgA secretria importante para a proteo das superfcies mucosas

celular, e o anticorpo elimina os vrus extracelulares. O anticorpo constitui a


defesa principal iniciada pela vacinao.
IMUNIDADE MEDIADA POR CLULAS T

A imunidade mediada por clulas T promove as respostas dos anticopos e


respostas inflamatrias (clulas T auxiliares CD4) e mata as clulas infectadas
(clula T citotxicas CD8) (Quadro 14.6). Em geral, a resposta das clulas TH1
mais importante do que a das TH2 no controle das infeces virais, sobretudo por
vrus no-citolticos e com envoltrio. As clulas T citotxicas matam as clulas
infectadas e, em conseqncia, eliminam a fonte de novos vrus. As clulas T
citotxicas so ativadas por linfocinas produzidas pelas clulas TH1 e matam
clulas que expressam o complexo apropriado de peptdeo viral com protena

232 HFLING & GONALVES


MHC de classe I. Os peptdeos expressos nos antgenos MHC de classe I so
obtidos de protenas virais sintetizadas no interior da clula infectada (via
endgena). Os alvos das clulas T citotxicas incluem peptdeos derivados das
protenas virais, que podem no induzir a produo de anticorpos protetores
(por exemplo, protenas de vrions intracelulares ou internos, protenas nucleares,
protenas inadequadamente dobradas ou processadas [lixo celular]), alm de
glicoprotenas virais. Por exemplo, a matriz e as nucleoprotenas do vrus influenza
e a protena (nuclear) do vrus do herpes simples constituem alvos para a lise por
clulas T citotxicas, mas no induzem a formao de anticorpos protetores.
A imunidade celular especialmente importante no combate a infeces
causadas por vrus formadores de sinccios, que podem disseminar-se de uma
clula para outra sem exposio a anticorpos (por exemplo, vrus da hepatite A e
vrus do sarampo), bem como no controle de vrus latente (herpesvrus e papilomavrus).
RESPOSTAS AOS ESTMULOS VIRAIS PRIMRIOS E SECUNDRIOS

As respostas imunes inespecficas so as primeiras respostas ao estmulo


viral e, com freqncia, so suficientes para limitar a disseminao do vrus
(Figura 14.5). O interferon produzido em resposta maioria das infeces virais
inicia a proteo das clulas adjacentes, intensifica a apresentao do antgeno
ao aumentar a expresso de antgeno MHC e inicia o processo de eliminao
das clulas infectadas ao ativar as clulas exterminadoras naturais e as repostas antgeno-especficas. Os vrus e componentes virais liberados das clulas
infectadas so fagocitados por macrfagos residentes que se mobilizam e migram para os linfonodos. Os macrfagos no fgado e no bao so especialmente
importantes para a remoo dos vrus da corrente sangnea (filtros). Os
macrfagos degradam e processam os antgenos virais e expressam sobre a sua
superfcie clular os fragmentos peptdicos apropriados ligados a antgenos
MHC de classe II. Os macrfagos tambm liberam IL-1, IL-6 e fator de necrose
tumoral, induzindo febre e promovendo a ativao das clulas T auxiliares.
As respostas antivirais antgeno-especficas assemelham-se s respostas
antibacterianas antgeno-especficas, exceo da clula T citotxica CD8, que
desempenha um papel mais importante. A IgM o primeiro anticorpo antiviral
produzido, e sua formao indica infeco primria. A IgG e a IgA so produzidas dentro de 2 a 3 dias aps a sntese de IgM. A IgA secretria sintetizada
em resposta a um estmulo viral atravs dos orifcios naturais do corpo: olhos,
boca, sistema respiratrio e sistema gastrintestinal. As clulas T supressoras/
citotxicas CD8 aparecem aproximadamente ao mesmo tempo em que a IgG
srica. As clulas CD8 migram para o local da infeco e matam as clulas
infectadas por vrus. O reconhecimento e a ligao a clulas-alvo que expressam peptdeos virais via MHC de classe I promovem a liberao de perforina e
granzinas, que provocam ruptura da membrana celular, enquanto a ligao do
ligante Fas ao Fas sobre a clula-alvo promove a apoptose da clula-alvo. A
resoluo da infeco ocorre posteriormente, quando existe anticorpo suficiente para neutralizar toda a prognie viral, ou quando a imunidade celular capaz de alcanar e eliminar as clulas infectadas. As respostas de HTT e das
clulas T citotxicas so necessrias para a resoluo da maioria das infeces

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

233

por vrus com envoltrio e no-citolticos. Em muitos casos, detecta-se no sangue a presena de IgG e clulas T citotxicas aps controle da replicao viral.
Em qualquer guerra, mais fcil eliminar o inimigo se a sua identidade e
sua origem forem conhecidas, e se for possvel impedir o seu estabelecimento.
De forma semelhante, no corpo, a imunidade primria permite a rpida
mobilizao especfica de defesas para impedir o aparecimento dos sintomas
da doena, promover a rpida eliminao do vrus e impedir o acesso dos vrus
aos tecidos-alvo. Em conseqncia, a maioria das invases virais secundrias
assintomtica. Os anticorpos e as clulas T e B de memria encontram-se presentes no hospedeiro imune para atuar sobre a infeco viral e produzir uma
resposta mais rpida e extensa. A IgA secretria representa uma importante
defesa contra reinfeco atravs dos orifcios naturais do corpo, porm produzida apenas de modo transitrio. O anticorpo IgG impede a disseminao
virmica do local primrio de infeco.
A natureza da resposta imune a infeces virais determinada por fatores
do hospedeiro, vrus e outros fatores. Os fatores do hospedeiro incluem constituio gentica, estado imune, idade e estado geral de sade do indivduo. Os
fatores virais incluem a cepa viral, a dose infecciosa e a via de entrada. O tempo
necessrio para iniciar a proteo imune, a extenso da resposta, o nvel de
controle da infeco e o potencial de imunopatologias resultante da infeco
diferem aps uma infeco primria e reinfeco.
Um importante fator na virulncia de um vrus consiste em sua capacidade de escapar resposta imune. O vrus pode escapar da resposta imune
ao escapar da deteco, impedir a ativao ou bloquear a induo da resposta
imune. So apresentados exemplos especficos na Tabela 14.2. Alguns vrus
at mesmo codificam protenas especiais que suprimem a resposta imune.
RESPOSTAS IMUNES ESPECFICAS A FUNGOS

As respostas protetoras primrias infeco fngica so promovidas por


reaes inflamatrias mediadas por clulas TH1. Os pacientes que apresentarem deficincias dessas respostas (por exemplo, pacientes com AIDS) so mais
suscetveis a infeces fngicas. Os macrfagos ativados pelo interferon- so
importantes para a destruio dos fungos. A produo de protenas catinicas
pelos neutrfilos pode ser importante contra algumas infeces fngicas (por
exemplo, mucormicose), e o uso de xido ntrico pode ser importante contra
Cryptococus e outros fungos. O anticorpo, como uma opsonina, pode facilitar a
eliminao dos fungos.
RESPOSTAS IMUNES ESPECFICAS A PARASITOS

difcil emitir generalizaes sobre os mecanismos de imunidade


antiparasitria devido ao enorme nmero de parasitos diferentes e existncia de diferentes formas e localizaes teciduais expressas durante o ciclo de
vida dos parasitos (Tabela 14.3). Em geral, o estmulo das respostas das clulas T CD4, CD8 e macrfagos pelas clulas TH1 importante no controle das
infeces intracelulares, enquanto as respostas dos anticorpos e de TH2 so
importantes para parasitos extracelulares encontrados no sangue e em outros

234 HFLING & GONALVES


TABELA 14.2 Evaso viral das respostas imunes (adaptada de Murray)
Mecanismo

Exemplos de vrus

Resposta humoral
Oculto pelo anticorpo

Herpesvrus, retrovrus
Vrus do herpes simples, vrus varicela
zoster, paramixovrus, vrus da imunodeficincia humana
Variao gnica
Lentavrus (vrus da imunodeficincia
humana)
Vrus da influenza
Secreo de antgeno blo- Vrus da hepatite B
queador
Decomposio do comple- Vrus do herpes simples
mento
Interferon
Bloqueio da produo

Vrus da hepatite B
Vrus de Epstein-Barr

Bloqueio da ao

Adenovrus

Funo celular imune


Citlise dos linfcitos

Vrus do herpes simples

Comprometimento da funo Vrus da imunodeficincia humana


Fatores imunossupressores

Vrus do sarampo
Vrus de Epstein-Barr

Diminuio da apresentao do antgeno


Reduo da expresso
Adenovrus 12
do MHC

Citomegalovrus
Inibio da inflamao

Poxvrus, adenovrus

Ao

Infeco latente
Infeco de clula para clula (formao
de sinccios)
Alterao gentica aps infeco
Alteraes genticas anuais
Antgeno de superfcie da hepatite B
Glicoprotena C, que se liga ao C3 e
promove a sua degradao
Inibio da transcrio de interferon
Anlogo IL-10 (BRCA 1) bloqueia a produo de interferon-
Inibe a regulao ascendente da expresso MHC
RNA VA 1, bloqueando a ativao da protena-quinase induzida pelo interferon
por RNA de filamento duplo
Preveno da destruio de clulas por
clulas T CD8
Mata as clulas T CD4 e provoca alterao dos macrfagos
Supresso das clulas exterminadoras naturais, B e T
Supresso das respostas das clulas TH1
por BCRF (semelhante IL-10)
Inibio da transcrio de MHC de classe I.
A protena 19-kD (gene E3) liga-se cadeia
pesada de MHC de classe I, bloqueando
a translocao para a superfcie
A protena H301 bloqueia a expresso
superficial da 2-microglobulina
Atividade bloqueadora de IL-1 ou do fator
de necrose tumoral

lquidos. A atividade de IgE, dos eosinfilos e dos mastcitos essencial para


a eliminao de infeces por helmintos (cestides e nematdeos). O controle
da infeco pode depender da resposta iniciada no hospedeiro. Por exemplo,
a iniciao de uma resposta TH2 espcie Leshmania prejudicial, visto que
ela detm (inibio de IL-10) a resposta protetora de TH1. Os parasitos desenvolveram mecanismos sofisticados para evitar a eliminao imune e, com
freqncia, conseguem estabelecer infeces crnicas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

235

Os parasitos extracelulares, como Trypanosoma cruzi, Toxoplasma gondii


e Leshmania, so fagocitados por macrfagos. Os anticorpos podem promover a captao (opsonizar) dos parasitos. Ocorre a destruio dos parasitos
aps ativao do macrfago pelo interferon- (produzido por clulas exterminadoras naturais ou TH1) ou pelo fator de necrose tumoral- (produzido por
outros macrfagos) e induo dos mecanismos de destruio oxignio-dependentes (perxido, superxido, xido ntrico). Na ausncia de ativao dos
macrfagos, os parasitos podem multiplicar-se no interior do macrfago (Figura 14.14). A observao de que a produo de IL-4 e de anticorpos contra
espcies de Leshmania correlaciona-se com a inibio das respostas inflama-

Fagossomo

T. cruzi
tripomastigota

Leishmania
amastigota
Vacolos
parasitados

Toxoplasma gondii
taquizoita

Leishmania
promastigota
Fagolisossomo

Lisossomos

FIGURA 14.14 Remodelao dos compartimentos intracelulares de macrfagos por protozorios parasitos. Tripomastigotas de T. cruzi entram nos macrfagos por meio da induo e do recrutamento de
lisossomos at a membrana plasmtica; eles residem no vacolo parasitado apenas transitoriamente,
antes de escaparem para dentro do citoplasma por meio de secreo da molcula formadora de poro,
denominada Tc-TOX (amarelo). Taquizoites de T. cruzi invadem ativamente a clula e remodelam a membrana do vacolo parasitado (azul) que contm protenas secretadas pelo parasito, mas excluem as protenas do hospedeiro que normalmente promoveriam a maturao do fagossomo, desse modo prevenindo a fuso com lisossomos. Promastigotas metaciclicos de Leishmania so capturados por receptores
que medeiam a fagocitose; a maturao do fagossomo pode ser inibida de modo transitrio por
lipofosfoglicanos (LPG) (verde), que se incorporam na membrana do fagossomo. O estagio de replicao
final em amastigotas residentes dentro de um fagolisossomo, onde eles sobrevivem por meio da produo
de glicoconjugados na superfcie celular e secretados, incluindo fosfolipdeo glicoinositol (GILPS) e
proteofosfoglicano (PPG) (verde). Adaptada de Sacks & Sher.

236 HFLING & GONALVES


trias protetoras e prognstico sombrio forneceu a base para a descoberta de
que as respostas das clulas TH1 e TH2 so distintas e antagnicas.
Os neutrfilos atuam de modo semelhante aos macrfagos: fagocitam e
destroem os parasitos extracelulares por meio de mecanismos oxignio-dependentes e oxignio-independentes. Os eosinfilos localizam-se perto dos
parasitos, ligam-se IgG ou IgE sobre a superfcie das larvas ou dos vermes
(por exemplo, helmintos, Schistosoma mansonii, Trichinella spiralis), sofrem
degranulao por fuso de seus grnulos intracelulares com a membrana
plasmtica e liberam a protena bsica principal no espao intercelular. A
protena bsica principal txica para o parasito.
Conforme assinalado anteriormente, as respostas que dependem das clulas T so importantes para as respostas inflamatrias antiparasitrias. A produo de interferon- pelas clulas TH1 e a ativao dos macrfagos so essenciais para a proteo contra protozorios intracelulares e o desenvolvimento de granulomas ao redor dos ovos e vermes de S. mansonii no fgado. O
granuloma, formado por camadas de clulas inflamatrias, protege o fgado
das toxinas produzidas pelos ovos, mas tambm causa fibrose. O desenvolvimento de fibrose interrompe o suprimento sangneo venoso para o fgado,
resultando em hipertenso e cirrose.
As citocinas produzidas pelas respostas das clulas TH2 so muito importantes para estimular a produo de IgE e a ativao dos mastcitos (Figura
14.15). A IgE ligada aos receptores Fc sobre o mastcito o transforma em
clula-alvo para antgenos do parasito infectante. Na luz do intestino, a ligao do antgeno e a ligao cruzada da IgE sobre a superfcie dos mastcitos
estimulam a liberao de histamina e substncias txicas para o parasito, alm
de promoverem a secreo de muco para recobrir e promover a expulso do
verme.
O anticorpo IgG tambm desempenha importante papel na imunidade
antiparasitria ao atuar como opsonina e ao ativar o complemento sobre a
superfcie do parasito.
EVASO DOS MECANISMOS IMUNES PELOS PARASITOS

Os animais parasitos desenvolveram mecanismos notveis para o estabelecimento de infeces crnicas no hospedeiro vertebrado (Tabela 14.3).
Esses mecanismos incluem: crescimento intracelular (Figura 14.14), inativao da destruio fagoctica, liberao de antgeno bloqueador (por exemplo, Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum) e desenvolvimento de cistos (por exemplo, protozorios: Entamoeba histolytica; helmintos: T. spiralis)
para limitar o acesso resposta imune. Os tripanossomas africanos so capazes de organizar seus genes para o antgeno de superfcie (glicoprotena de
superfcie varivel) e, assim, modificar seu aspecto antignico. Os esquistossomas podem revestir-se com antgenos do hospedeiro, incluindo molculas MHC.

IMUNOLOGIA

ODONTOLOGIA

237

Processos inflamatrios
no-especficos (p. ex., TNF, IL-)

Processos clula
T-dependentes especficos
IL-3
IL-4

Ta2
Antgenos
parasitrios

PARA

Mastcito

IL-4
IL-5

Receptor
FC?
IL-9
IL-10

Clula B

IgE
Estimulam a proliferao
de clulas caliciformes

Luz intestinal

Anticorpo

Epitlio
intestinal

Nematdeo

Aumento da
secreo de

muco
Expulso

Verme lesado

FIGURA 14.15 Eliminao de nematdeos do intestino. As respostas das clulas TH2 so importantes na
estimulao da produo de anticorpos. Os anticorpos so capazes de lesar o verme. A IgE est associada aos mastcitos, liberao de histamina e a substncias txicas. O aumento da secreo de muco
tambm promove a expulso do verme. TNF: fator de necrose tumoral. Adaptado de Murray.

TABELA 14.3 Exemplos de resposta imune antiparasitria (adaptada de Roitt)


Parasito

Hbitat

Trypanosoma brucei
Espcies de Plasmodium
Toxoplasma gondii

Corrente sangnea
Hepatcito, clula sangnea
Macrfago

Trypanosoma cruzi

Muitas clulas

Espcies de Leishmania

Macrfago

Trichinella spiralis

Intestino, sangue, msculo

Schistosoma mansoni

Wuchereria bancrofti

Principal mecanismo
efetor do hospedeiro

Anticorpo + complemento
Anticorpo, citocinas
Metablitos de O2, NO,
enzimas lisossmicas
Metablitos de O2, NO,
enzimas lisossmicas
Metablitos de O2, NO,
enzimas lisossmicas

Clulas mielides, anticorpo


+ complemento
Pele, sangue, pulmes, veia Clulas mielides, anticorpo
porta
+ complemento

Sistema linftico

Clulas mielides, anticorpo


+ complemento

Mtodo de preveno

Variao gnica
Intracelular, variao gnica
Inibio da fuso com
lisossomas
Escapam no citoplasma,
evitando assim a digesto
no lisossomo
Comprometimento da produo de O2 e eliminao
de produtos; preveno da
digesto
Encistamento (formao de
cisto) no msculo
Aquisio de antgenos do
hospedeiro, bloqueio por
anticorpo; antgenos solveis e imunocomplexos;
antioxidantes
Cutcula extracelular espessa; antioxidantes

238 HFLING & GONALVES


BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Hornef MW, Wick MJ, Rheb M, Normark S. Bacterial strategies for overcoming
host innate and adaptative immune responses. Nature 2002; 3 (11): 1033-40.
Murray PR, Rosenthal KS, Kobayashi GS, Pfaller MA. Microbiologia mdica.
3. ed. Rio de Haneiro: Guanabara Koogan. Cap.14, p. 91-102.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
Sacks D, Sher A. Evasion of innate immunity by parasitic protozoa. Nature
2002; 3 (11): 1041-7.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. De que maneira os diferentes componentes do sistema imune interagem para produzir uma resposta protetora contra agentes infecciosos de diversas naturezas?
2. Descreva as semelhanas e as diferenas dos mecanismos de defesa
contra bactrias intra e extracelulares.
3. De que maneira as bactrias podem se evadir dos mecanismos de
defesa do sistema imune?
4. Explique o significado de estado antiviral.
5. Descreva o processo de eliminao de nematdeos do intestino.

15
IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

239

Imunologia dos Tumores


Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Daniel Fernando Pereira Vasconcelos

Antgenos tumorais e reconhecimento


imunolgico 239
Vigilncia imune 241
Mecanismos imunolgicos 242
Complexos imunes 244

Imunidade natural 244


Expresso antignica 245
Potencial teraputico 245
Bibliografia selecionada 248
Questes para recapitulao 249

O papel do sistema imune em prevenir o aparecimento de, e reagir contra, um tumor j instalado tem sido tema de investigao de um grande nmero de pesquisadores em todo o mundo. No entanto, a importncia real e a
capacidade da resposta imunolgica de impedir o desenvolvimento de uma
neoplasia necessitam de melhor confirmao experimental. As modernas tcnicas que vm revolucionando a biologia, em geral, e a imunologia, em particular biologia molecular, anticorpos monoclonais, clones de linfcitos T , deram novo impulso nessa rea de conhecimento, abrindo novas perspectivas.
As patologias que se abrigam com o nome de tumores so, em grande
nmero, complexas e heterogneas. Todas se caracterizam por um crescimento
desordenado de clulas ditas de um determinado tipo, as quais variam suas
caractersticas celulares de acordo com o tecido de origem. Grande a diversidade nos possveis mecanismos de induo da transformao dos tumores
malignos vrus, radiao, agente qumico ou outro.
ANTGENOS TUMORAIS E RECONHECIMENTO IMUNOLGICO

Os tumores expressam antgenos que so reconhecidos como estranhos


pelo sistema imune do hospedeiro. As observaes clnicas e as experincias
em animais estabeleceram que, embora as clulas tumorais sejam derivadas
das clulas do hospedeiro, os tumores despertam respostas imunes. As respostas imunes freqentemente no evitam o crescimento dos tumores, sendo
vrias as razes pelas quais a imunidade antitumor incapaz de erradicar as
clulas transformadas. Tais clulas derivam do prprio hospedeiro, por isso
lembram as clulas normais. A maioria dos tumores expressa somente

240 HFLING & GONALVES


antgenos que podem ser reconhecidos como no-prprios e, como resultado,
a maioria dos tumores tende a ter uma resposta imunolgica fraca. De modo
geral, os tumores que provocam fortes respostas so os que sofreram mutao, ou so de alguma forma bastante estranhos ao sistema imune.
Caractersticas clssicas dos tumores como sua aparente autonomia, sua
habilidade para crescer e se disseminar pela metstase independem do hospedeiro; no entanto, possvel que o crescimento de muitos tumores seja
dependente de fatores do hospedeiro.
Em humanos so poucos os tumores conhecidos de etiologia viral, sendo
tambm encontrados tumores que demonstram evidncias abundantes de alteraes genticas (mutao, amplificao gnica, deleo ou translocao
cromossnica): na maioria, se no em todos os tumores, acredita-se que algumas dessas alteraes resultem em expresso de protenas alteradas nas clulas tumorais e, s vezes, de superexpresso de protenas normais.
Alguns tumores possuem antgenos especficos, que se baseiam na idia
de que a clula tumoral apresenta alguma diferena estrutural diferenciando-se do reconhecimento pelo sistema imune. A transformao maligna pode
ser acompanhada por mudanas fenotpicas celulares, que incluem perda de
componentes normais ou ganho de outros no-expressos na clula; componente neo-expresso, se for reconhecido pelo sistema imune como estranho,
um antgeno tumoral. Dessa forma, a eficcia do sistema imune em eliminar
clulas neoplsicas estaria na dependncia de que estas clulas sofram alteraes, reconhecimento pelo sistema imune, da ao de componentes eficazes na destruio destas clulas. Caso haja falha em uma das etapas, a clula
tumoral escapar ao controle imunolgico.
Freqentemente, antgenos descritos como tumorais, quando investigados com maior profundidade, so antgenos de histocompatibilidade, de grupo sangneo, de diferenciao ou oncofetais. Antgenos de classe II do complexo de histocompatibilidade principal podem ser encontrados em diferentes tipos de leucemias e linfomas, sendo que eles esto normalmente expressos em alguns linfcitos.
A classificao preliminar dos antgenos tumorais foi baseada nos seus tipos
de expresso. Os antgenos que so expressos nas clulas tumorais so conhecidos como antgenos especficos de tumores (TSA), e os que so tambm expressos em clulas normais so os antgenos associados a tumores (TAA). A classificao moderna apia-se na estrutura molecular e na fonte dos antgenos:
Produtos de oncogenes mutados, genes supressores de tumores: produzidos por mutantes oncognicos de genes celulares normais.
Produtos de outros genes mutados: antgenos tumorais podem ser produzidos pelos genes mutados cujos produtos no so relacionados
com o fentipo transformado e no tm funo conhecida.
Protenas celulares normais expressas de modo aberrante: como protenas celulares normais que so expressas excessiva ou de modo
aberrante nas clulas tumorais.
Antgenos tumorais codificados por genomas de vrus oncognicos:
funcionam como antgenos tumorais e provocam respostas de clulas
T especficas que podem servir para erradicar tumores.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

241

Antgenos oncofetais: so protenas expressas em altos nveis nas clulas cancerosas e em tecidos normais (do feto), porm no em adultos.
Antgenos glicolipdicos e glicoprotenas alteradas: molculas de superfcie (expressadas) em nveis mais elevados do que os normais, podendo servir como marcadores diagnsticos e de alvos para a terapia.
Antgenos de diferenciao especficos de tecidos: os tumores expressam molculas que esto normalmente presentes nas clulas de
origem.
Tumores induzidos por vrus contm antgenos que apresentam reao
cruzada com outros tumores causados pelo mesmo vrus ou semelhante, embora possam existir diferenas morfolgicas. Em realidade, a quase totalidade dos antgenos associados a tumores (AAT) nada mais do que protenas ou
glicoprotenas, cuja expresso podem ser componentes normais em outras
clulas, ou outro estado de diferenciao da mesma linhagem celular. Dessa
forma, a maioria dessas estruturas mais bem reconhecida pelo sistema imune de outras pessoas ou de indivduos da mesma espcie do que propriamente pelo paciente com cncer.
VIGILNCIA IMUNE

Se os tumores tm antgenos especficos que so reconhecidos pelo sistema imune do hospedeiro, ento possvel que esses antgenos possam ser
usados pelo hospedeiro para eliminar as clulas cancergenas. Atualmente,
admite-se que o principal papel da hipersensibilidade tardia impedir o desenvolvimento dos tumores, funcionando o sistema imune como um filtro
anticncer.
dessa forma que o organismo se defende de clulas potencialmente
malignas; tais clulas desenvolvem novos determinantes antignicos e so
reconhecidas como estranhas pelo sistema imune. No foi ainda demonstrado que a vigilncia imune seja significante para impedir o crescimento de
tumores no homem, embora os tumores apaream mais freqentemente nos
indivduos com um sistema imune comprometido.
Em modelos experimentais, o transplante de tumor alognico leva normalmente rejeio devido a dois tipos de antgenos de histocompatibilidade.
Um efeito paradoxal, no entanto, observado em certas condies quando o
animal pr-imunizado com antgenos tumorais ou se o animal recebe passivamente anti-soro especfico. A pr-imunizao produz anticorpos que, em vez
de levarem rpida rejeio, aumentam o crescimento tumoral ou facilitam
esse crescimento. Para explicar o fenmeno: os anticorpos combinar-se-iam
com antgenos tumorais, impedindo o reconhecimento pelos linfcitos, e, no
segundo, os anticorpos impediriam as clulas citotxicas de desempenharem
suas funes que necessitam de interao celular por meio do antgeno. Evidentemente, no qualquer anticorpo que pode exercer tais funes. Embora
no se saiba com certeza qual o papel dos anticorpos facilitadores em sistemas
naturais, bem possvel que tal tipo de anticorpo exista como mecanismo de
escape imunolgico de tumores.

242 HFLING & GONALVES


MECANISMOS IMUNOLGICOS

Evaso das respostas imunes os tumores conseguem evadir a resposta


imune do hospedeiro. Uma possvel forma que as clulas tumorais so fracas
apresentadoras de antgenos, e no que essas clulas no possuam antgenos
tumorais. As respostas imunes requerem co-estmulos que podem ser molculas
de superfcie celular ou citocinas secretadas pelas clulas apresentadoras de
antgenos (CAA). A molcula B7, presente em CAA especializadas, pode funcionar
como um co-estmulo, atravs de seu receptor CD28 na superfcie da clula T. Na
ausncia desses co-estmulos, experimentalmente, a apresentao do complexo
antgeno peptdico-MHC para o receptor da clula T leva anergia. Ainda assim, o tumor pode no apresentar molculas de MHC de classe II, ento a resposta imune depende das CAA e do processamento dos antgenos tumorais.
O reconhecimento pelo sistema imune de antgenos tumorais desencadeia uma resposta imunolgica adaptativa, que pode ser celular, humoral ou
ambas. Alm desse, outros mecanismos efetores reconhecendo a clula tumoral
podem destru-la em um primeiro contato, sem necessidade de desencadeamento dos complexos processos de reconhecimento, proliferao e diferenciao do sistema imune, como a imunidade natural. A imunidade adaptativa
induzida por antgenos tumorais essencialmente semelhante quela evocada
contra transplantes dependentes de clulas T e outros antgenos glicoproticos
de membrana. A ativao de clulas T inclui a gerao das subclasses auxiliar
(Ta) e supressora (Ts), assim como linfcitos T citotxicos (CTL). Clulas CTL
reconhecem antgeno tumoral em associao com produtos de classe I (Figura
15.1). A ativao tambm leva produo de linfocinas pelas clulas Ta, que

2
Clula
tumoral

3
Clula
tumoral
CD8

Classe 1

Clula
tumoral

B7
Coestmulos
CD28

Liberao
do atngeno

Citocinas

CD8
CD4

Energia

Ativao
clula T

Classe II
Ativao clulaT

FIGURA 15.1 O antgeno tumoral pode ser apresentado s clulas T de diversas formas. 1. Diretamente
na ausncia de co-estmulos necessrios, resultando em energia. 2. Diretamente por um tumor que expressa molculas co-estimuladoras, resultando em ativao das clulas T. 3. Diretamente por clulas CAA
especializadas, resultando em ativao das clulas T. Adaptada de Roitt.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

243

so importantes no recrutamento e na ativao de macrfagos, clulas exterminadoras naturais (EN) e que so ativadas por importantes mediadores qumivos:
Interleucina 2 (IL-2): essa linfocina essencial para a diviso da clula T
e para a diferenciao de clulas B em plasmcitos. Tambm importante
na amplificao de clulas LAK a partir dos precursores. Enquanto clulas EN podem lisar clulas infectadas por vrus, o que pode ter implicaes para tumores de origem viral, em que produtos virais so expressos
nas clulas.
Fator de inibio de macrfagos: esse liga-se a receptores na membrana
de macrfagos e aumenta o nvel de AMP cclico intracelular, resultando no aumento de polimerizao de microtbulos e diminuio da migrao. Sua funo provavelmente a de deter macrfagos no stio tumoral (antignico).
Fator de ativao de macrfagos: macrfagos em cultura com IFN-
desenvolvem algumas das propriedades dos macrfagos ativados, por
exemplo, o aumento da atividade tumoricida.
Linfotoxina (LT): essa linfocina pode lisar algumas clulas tumorais in
vitro e tambm diretamente citotxica quando injetada em um tumor
in situ. O significado da LT in vivo no conhecido. Embora no seja
completamente responsvel pela capacidade de destruio das clulas Tc, ela pode amplificar a destruio mediada por clulas T por outros mecanismos.
Interferon (IFN): propriedades antivirais e imunomodulatrias dos diferentes tipos de IFN sobrepem-se, apesar de que IFN- consistentemente o imunomodulador mais eficiente. IFN aumentam a citotoxicidade das clulas EN, assim como induzem molculas MHC de classes
I e II nas clulas adjacentes, com as conseqncias possveis mencionadas previamente. Interferons tambm causam ativao de macrfagos,
tornando-os mais tumoricidas.
Fatores quimiotticos: fatores quimiotticos independentes para macrfagos e para granulcitos recrutam clulas fagocticas para stio tumoral.
Fatores mitognicos (FM): esses incluem uma famlia de molculas
geradas por estmulo antignico dos linfcitos. Um fator mitognico
de linfcitos provavelmente idntico IL-2.
Deteco de imunidade mediada por clulas T: a metodologia para a
deteco de antgenos tumorais em humanos e experimentais que evocam uma resposta adaptativa depende da ativao das clulas T e,
concomitante, da elaborao de linfocinas, seguindo-se exposio das
clulas T s clulas tumorais (alvo). Testes tm implicaes diretas para
a relao tumor-hospedeiro somente se conduzidos em animais, com
clulas-alvo e efetoras da mesma cepa, ou para tumores humanos, em
combinaes autlogas, com clulas-alvo e clulas T do mesmo doador.
J a clula T efetora induzida somente quando complexos MHC
peptdeos so reconhecidos na superfcie da clula-alvo pelo receptor
de um linfcito T efetor ativado. Esse reconhecimento instrui a clula
T efetora a aderir mais fortemente clula-alvo portadora do antgeno

244 HFLING & GONALVES


e a liberar suas molculas efetoras diretamente na clula-alvo, levando ativao ou morte desse alvo.
Resposta das clulas B: apesar de as reaes mediadas por clulas
serem, provavelmente, de maior significado, anticorpos contra
antgenos tumorais detectveis em soro autlogo recrutam clulas com
receptores Fc, por exemplo, clulas T e macrfagos. A citotoxicidade
celular dependente de anticorpo (ADCC) demonstrvel no soro de
alguns pacientes com tumores. Anticorpos formando complexos imunes
solveis com antgenos tumorais podem subverter respostas celulares.
COMPLEXOS IMUNES

As secrees corporais de pacientes com cncer freqentemente contm


complexos imunes. Nesse aspecto, eles diferem pouco do soro de pacientes
com condies degenerativas ou inflamatrias no-malignas do mesmo tecido ou rgo. Teoricamente, complexos imunes circulantes detectveis no soro
de pacientes com cncer e de pacientes com outros distrbios patolgicos
podem consistir em vrios antgenos desiguais, incluindo, no caso de pacientes com cncer, alguns que so tumor-associados. No entanto, a natureza dos
complexos imunes no soro dos pacientes portadores de cncer , na maior
parte, desconhecida.
IMUNIDADE NATURAL

A imunidade especfica contra os antgenos tumorais no a nica observada na resistncia imunolgica contra as neoplasias. A observao de
que leuccitos perifricos de indivduos normais so capazes de impedir o
crescimento de clulas tumorais in vitro, e mesmo destru-las, levou
conceituao de imunidade inata do indivduo, alterando a idia da necessidade de um contato prvio com o antgeno. Essa imunidade natural, sabe-se
hoje, desenvolvida por trs tipos de clula. Os linfcitos T, especificamente
os citotxicos, podem exercer funo de vigilncia, reconhecendo e matando
as clulas potecialmente alteradas que expressem molculas do MHC de classe
I. Tais clulas tambm podem lisar o tumor do qual se originaram. J os
linfcitos T auxiliares no tm seu papel bem-esclarecido, podendo fornecer
citocinas para o desenvolvimento eficiente de linfcitos T citotxicos.
As clulas EN, in vitro, podem destruir muitos tipos de clulas tumorais,
podem lisar clulas infectadas por vrus e certas linhagens de tumores, bem
como responder na ausncia de molculas do MHC de classe I, porque o
reconhecimento dessas molculas libera sinais inibidores para as clulas EN.
Seu papel in vivo ainda obscuro, apesar das evidncias sugestivas de que
exera uma funo de vigilncia imune.
Os macrfagos, quando ativados, podem lisar clulas tumorais com maior
eficincia do que as clulas normais. A forma com que o macrfago ativados
ainda desconhecido, mas os possveis mecanismos so o reconhecimento
direto de alguns antgenos de superfcie das clulas tumorais e a ativao por
meio da produo de IFNs pelas clulas T. A lise provocada pelos macrfagos
pode ocorrer por meio de enzimas lisossmicas, por molculas reativas de

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

245

oxignio e de xido de zinco. Os macrfagos ainda produzem citocinas importantes, como o fator de necrose tumoral (TNF), que pode destruir as clulas tumorais diretamente (ligao do TNF clula, sinalizando apoptose) e
indiretamente (por meio de trombose no tumor dos vasos sangneos).
EXPRESSO ANTIGNICA

Como j foi salientado anteriormente, a clula tumoral no expressa necessariamente novos antgenos. Os antgenos normalmente presentes podem
estar ausentes ou com expresso alterada. Dessa forma, alguma mudana nas
molculas MHC de classe I impossibilita o reconhecimento da clula tumoral
pelas clulas T citotxicas.
Certos antgenos podem sofrer modulao. Aps a fixao de anticorpos
na superfcie e a migrao das molculas para o plo celular, h desaparecimento do antgeno enquanto persistir o excesso de anticorpo. Estruturas da
superfcie celular podem estar mascaradas por um excesso de mucina, acares e cido silico adicionados aos antgenos, impedindo o reconhecimento
pelo sistema imune. Alguns tumores secretam grandes quantidades de
antgenos na circulao. Os anticorpos produzidos formam complexos imunes circulantes e no conseguem chegar ao alvo celular tumoral.
POTENCIAL TERAPUTICO

Tentativas de vacinar animais para induzir resistncia tumoral tm encontrado sucesso limitado em sistemas animais, e, em algumas circunstncias,
por exemplo, com tumores transplantveis quimicamente induzidos, a imunizao com clulas tumorais irradiadas previamente transplantao do tumor pode resultar em crescimento tumoral aumentado, possivelmente pela
estimulao de anticorpos bloqueadores. A conscincia crescente do envolvimento de vrus no desenvolvimento de tumores no homem oferece grandes esperanas para a preveno de certos tumores. Por exemplo, h poucas
dvidas de que a vacinao contra o vrus da hepatite B reduzir a incidncia
do hematoma primrio. Da mesma forma, onde outras fortes associaes existirem, como com o papilomavrus 16 e 18 e carcinoma de crvix, haver, tambm, o potencial para a vacinao de mulheres com alto risco, apesar de que,
neste caso, a imunidade deve ser estimulada nas mucosas.
Vacinas modificadas contra o cncer podem oferecer um meio pelo qual
a imunogenicidade das clulas tumorais pode ser artificialmente aumentada
para o uso nos protocolos de imunizao; estes so os seguintes:
1. Infeco com certos vrus (Figura 15.2). Nos camundongos, preparados homogeneizados a partir de tumores vrus-infectados so
imungenos mais efetivos do que preparados comparveis de clulas
tumorais no-infectadas para a induo de imunidade ao transplante.
No camundongo, os mixovrus so os vrus de escolha, e clulas de
melanoma infectadas pelo vrus da estomatite vesicular (VSV) esto
sendo estudadas no homem.

246 HFLING & GONALVES


2. Ligao qumica de determinantes externos. Aumento da imunogenicidade de clulas tumorais por meios qumicos ou enzimticos tem
sido obtido com sarcomas murinos induzidos quimicamente.
3. Introduo de determinantes externos por hibridizao de clula
somtica. A hibridizao celular pode fornecer outro meio de introduo de determinantes externos na superfcie das clulas tumorais.
4. O isolamento e a purificao de antgenos tumor-especficos. Vacinas produzidas a partir de antgenos tumor-especficos podem ser
mais efetivas que clulas tumorais completas quando os antgenos
tumorais relevantes so de baixa densidade e, conseqentemente,
abafados por outros determinantes.
5. Interferons- e provavelmente exercem a atividade antitumoral
(Figura 15.2), principalmente pela inibio do crescimento e da diviso celular. Todas as trs classes de interferon tm propriedades
imunomodulatrias (Quadro 15.1). Os resultados do tratamento de
tumores com interferons tm sido, como um todo, ineficazes, e eles
tm pouco ou nenhum efeito no curso dos tumores mais comuns.
Sucesso tem sido alcanado com seu uso contra leucemia de clulas
pilosas, um tumor previamente refratrio quimio e radioterapia
convencionais.
Imunoterapia adotiva. Envolve a transferncia de imunidade de um indivduo para outro, geralmente com leuccitos. O resultado mais provvel da
imunoterapia adotiva no homem depende da preparao, com sucesso, de clones
de clulas T com atividade auxiliar ou citotxica tumor-dirigida. Existem modelos animais nos quais a transferncia adotiva de linfcitos imunes ao tumor
demonstra mediar efeitos antitumorais sobre tumores estabelecidos. No homem,
isso necessitaria de cultura in vitro de um grande nmero de clulas T especficas
usando IL-2. Clulas T especficas podem ser inicialmente obtidas de um infiltrado

Infeco viral
A

Haptenizao
B

Transfeco do Gene de Citocinas ou B7


Gene do B7
Genes de citocinas
C

IL-2

B7

IFN-

GM-CSF

FIGURA 15.2 A e B. A vacinao contra tumores tem sido investigada por muitos anos, utilizando
mtodos empricos de potencializao da imunogenecidade das clulas tumorais. C. Mais recentemente,
molculas como B7 ou citocinas foram introduzidas em clulas tumorais pela transfeco do DNA. Uma
vez ativadas, as clulas sensibilizadas podem atacar as clulas tumorais parentais, uma vez que no mais
necessitam de molculas co-estimuladoras para sua ativao. Adaptada de Roitt.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

247

QUADRO 15.1 Imunoterapia por citocinas


Citocinas

Tipos de tumor e resultados

Efeitos e mecanismos

IFN-

Remisso prolongada da leucemia da clula


pilosa; efeitos fracos em alguns carcinomas

IFN-
IL-2

Sistemicamente ineficiente, remisses de carcinoma peritoneal do ovrio


Remisses em carcinoma renal e melanoma

TNF-

Pode reduzir ascite maligna

Possvel efeito citosttico no tumor; citoestase,


aumento na expresso de molculas MHC
de classe I
Aumento de molculas MHC de classes I e II,
ativando magrfagos, clulas T, citoestase
Ativao e proliferao de clulas T e de clulas exterminadoras naturais
Aumento da adeso de clula ao tumor, ativao de macrfagos e linfcitos

A maioria das citocinas ministrada sistemicamente e em altas doses, mas seu mecanismo ainda no est esclarecido.
O fato de alguns pacientes tratados com IL-2 sofrerem de tireoidite auto-imune transitria fornece alguma evidncia de
que a administrao de citocinas potencializa as respostas imunes (adaptado de Roitt).

tumoral ou do sangue de um paciente. De outro modo, existe a possibilidade de


estimulao in vitro de linfcitos com antgenos tumor-especficos isolados e
purificados. J foi mostrado que clones de clulas T alognicas capazes de lisar
vrios tipos de tumores humanos frescos, mas no clulas humanas no-transformadas in vitro, so capazes de induzir remisso da doena maligna quando
administrados em pacientes com cncer. J que a IL-2 demonstrou ter efeito
sinrgico com aqueles clones causando remisso, pode ser que os clones sejam
clulas LAK (clulas EN ativadas pela IL-2), possuindo algum marcador
fenotpico da clula T.
Imunoterapia passiva. Usa anticorpos monoclonais vinculando a transferncia de anticorpos do paciente com cncer para causar a regresso do
tumor ou prevenir recorrncia do tumor. Vrios problemas relacionam-se a
matar clulas tumorais dessa maneira. Primeiro, a especificidade do anticorpo
e da distribuio do antgeno tumoral de suma importncia. Apesar de
que anticorpos monoclonais so unicamente especficos para um dado eptopo,
muito raro que tal eptopo aparea unicamente nas clulas de um nico
tipo. Assim, h uma captao pobre do anticorpo, e a proporo de captao
pelo tumor em relao a dos tecidos normais baixa. Segundo, mesmo que o
antgeno tumoral seja especfico, uma baixa densidade de superfcie do
antgeno levar normalmente a problemas de baixa captao. A afinidade do
anticorpo tambm importante, apesar de que isso pode ser controlado at
um certo ponto ao selecionar o hibridoma, na primeira instncia. J que o
suprimento de sangue a um dado tumor representa uma frao muito pequena do dbito cardaco total, a ligao de anticorpos injetados intravenosamente
ser lenta, mesmo na presena de anticorpos de alta afinidade. Presumindo
que o anticorpo localizou-se com sucesso dentro do tumor, muito pouco
provvel que ele causar regresso generalizada do tumor, a no ser que seja
bem-vascularizado, de maneira que todas as partes do tumor sejam alcanadas.
Se ocorrer morte, pode estar envolvida a citotoxicidade dependente de complemento, apesar de a ADCC ser o fator significativo.
Alguns ensaios clnicos com anticorpo monoclonal antitumor foram realizados com pouco sucesso, mas o maior potencial para este tipo de terapia

248 HFLING & GONALVES


repousa na possibilidade de lanar agentes citotxicos sobre o tumor por meio
de anticorpos monoclonais tumor-especficos.
Radioistopos: servem melhor para localizar um tumor (imunocintilografia) do que para destru-lo, j que, no segundo caso, o tipo de istopo
poderia danificar os tecidos normais adjacentes. Uma vantagem dos
radioistopos, no-encontrada com drogas ou toxinas, que a
radioatividade emitida superfcie da clula tumoral poderia matar
clulas tumorais adjacentes que no se ligaram ao anticorpo.
Drogas citotxicas: tentativas iniciais de imuno-bombardeio usaram
clorambucil ligado a um anticorpo policlonal antimelanoma. Essa tcnica demonstrou causar alguma regresso de melanomas. Uma vantagem de usar drogas citotxicas que muito j conhecido sobre sua
toxicidade e farmacocintica pelo uso extensivo desses agentes na
quimioterapia convencional de neoplasias. Elas apresentam, no entanto, problemas, j que concentraes relativamente altas tm de ser
captadas pela clula para mat-la, e isso, por sua vez, exige alta densidade de antgeno na superfcie da clula tumoral.
Toxinas: so protenas altamente txicas cujo potencial citotxico reside na habilidade de inibir o crescimento celular por meios enzimticos.
Uma clula pode ser morta por meio da entrada de poucas (possivelmente at uma apenas) molculas de toxina, de maneira que apenas
umas poucas molculas de toxinas necessitem ser ligadas a uma nica
mlecula de anticorpo e que uma alta densidade de antgeno na superfcie da clula-alvo no seja to essencial. Toxinas comumente
empregadas incluem a ricina e a abrina das plantas ou a toxina diftrica.
Imunotoxinas empregando uma variedade de conjugados toxinaanticorpo tm sido testadas em animais para atividade antitumoral. A
maior caracterstica prognstica de atividade parece ser a especificidade e a caracterstica de ligao do anticorpo, mas vrios outros fatores
tambm so importantes para a eficcia in vivo, e esses incluem: a
taxa de eliminao da imunotoxina por clulas do sistema mononuclear
fagocitrio, a taxa com que a imunotoxina penetra o fluido tecidual,
vinda da circulao, e o tamanho do tumor. Os conjugados tm sido
usados contra tumores humanos crescendo em camundongos nude com
variveis graus de sucesso, mas geralmente com prolongamento
demonstrvel da sobrevida. Vrios ensaios tm sido iniciados recentemente ou esto sendo planejados usando os conjugados no paciente
com cncer. Em um estudo de pacientes com melanoma, o uso de conjugado de ricina produziu sucesso parcial, sem toxicidade ao tecido
normal.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Bier O, Ferr RG, Calich VLG, Vaz CA. Imunologia. So Paulo; 1989. p. 259-309.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

249

Bier O. Microbiologia e imunologia. So Paulo; 1994.


Dalgleish AG, OByrne K. Inflammation and Cancer: the role of the immune
response and angiogenesis. Cancer Treat Res. 2006; p. 1-38.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
Wang XY, Facciponte JG, Subjeck JR. Molecular chaperones and cancer
immunotherapy. Handb Exp Pharmacol. 2006; p. 305-329.
Whiteside TL, The role of immune ceels in the tumor microenvironment. Cancer
Treat Res. 2006; p. 103-124.
QUESTES PARA RECAPITULAO

1.
2.
3.
4.
5.

Qual a importncia dos antgenos tumorais no sistema imunolgico?


O que vigilncia imune?
Comente sobre os mecanismos imunolgicos dos tumores?
Qual a importncia da expresso antignca na imunologia tumoral?
Quais seriam as expectativas teraputicas dos tumores diante da
engenharia gentica?

16

Imunopatologia das
Infeces da Mucosa Oral
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Daniel Fernando Pereira Vasconcelos
Infeces virais 251
Manifestaes orais virais 252
Infeces bacterianas 253
Manifestaes orais bacterianas 255
Infeces fngicas 256

Manifestaes orais fngicas 257


Bibliografia selecionada 259
Sites relacionados 259
Questes para recapitulao 259

INFECES VIRAIS

O estgio inicial de uma infeco, freqentemente, uma disputa entre o


vrus e o sistema de defesa do hospedeiro. Sendo a integridade da superfcie a
primeira linha de defesa contra a invaso viral, uma vez rompida tal barreira,
outras clulas inflamatrias entram em ao. As defesas do hospedeiro, os interferons , e (Figura 16.1), so, geralmente, produzidas logo que uma clula
infectada, ativando mecanismos antivirais nas clulas vizinhas, tornando-as resistentes infeco. As clulas exterminadoras naturais podem ser detectadas
dentro de dois dias aps a infeco viral, e elas so consideradas as principais
efetoras contra os vrus herpes. Clulas T (citotxicas) so essenciais para eliminao dos vrus nos tecidos, pois destroem as clulas infectadas. A ausncia de
clulas T torna o hospedeiro altamente suscetvel ao ataque pelos vrus.
Os mecanismos de destruio da clula infectada incluem a liberao,
pelas clulas exterminadoras naturais, de perforinas e granzimas B sobre a
clula infectada, as quais possuem uma funo citotxica contra as clulas
infectadas. Os mecanismos utilizados na destruio incluem os mesmos das
clulas T (citotoxicas) e ainda realizam citotoxicidade celular dependente de
anticorpos. Devido interao celular, anticorpos podem limitar ou no a disseminao ou a reinfeco, pois fornecem uma barreira importante na restrio da disseminao viral na corrente sangnea.

252 HFLING & GONALVES

Clula Infectada por Vrus

INF /
Ligando-se

Produo de
INF /

Clula NoInfectada

Produo de INF /
Oligoadenilato sintetase

Protena cinase

Sntese de adenina trinucleotdeo

Fosforilao e
inativao de IF-2

Ativa endonuclease
Inibe sntese proteca
Degrada RNAm viral
Vrus
Impede infeco viral

FIGURA 16.1 O estado viral desenvolve-se poucas horas aps a estimulao do interferon e perdura
por 1 ou 2 dias. Adaptada de Roitt.

A produo de IgA nas superfcies mucosas importante, pois previne a


reinfeco. A defesa contra partculas virais livres envolve a neutralizao da
infectividade, que pode ocorrer de vrias maneiras. O complemento est relacionado na neutralizao de alguns vrus livres: ele danifica o envelope viral,
em um processo conhecido como virilise. Alm disso, o complemento mobiliza clulas efetoras. A descrio do mecanismo de ao dos diferentes componentes do sistema imune contra os vrus esto descritos no Captulo 14.
MANIFESTAES ORAIS VIRAIS

A herpes (Figura 16.2) pode ser desencadeada pelos raios solares, infeces respiratrias, trauma, menstruao, estresse emocional e imunodepresso.
Esta ltima comum em pacientes portadores do vrus HIV. As leses mais
freqentes so causadas pelo HSV-1 e HSV-2, afetam lbios e so encontradas em 10 a 15% dos pacientes soropositivos, nos quais, geralmente recidivam
com maior freqncia, so maiores e muitas vezes aparecem como mltiplas
leses persistentes, respondendo muito mal ao tratamento.
O ciclo dura em mdia 1 ms, enquanto nos pacientes normais demora
no mximo 7 dias.
A evoluo da doena bastante diferente em portadores do HIV e na
populao em geral. A infeco intra-oral aparece na forma clssica de lceras irregulares e rasas que destroem o epitlio pavimentoso estratificado
queratinizado do palato duro; gengiva e regio dorsal da lngua geralmente
so cobertas por pseudomembrana e tornam-se muito doloridas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

253

FIGURA 16.2 Paciente com herpes labial.


Fonte: www.saudevidaonline.com.br

As leses se apresentam como vesculas que se rompem formando lceras irregulares, mltiplas e rasas, podendo ou no estar associadas com eritemas. O diagnstico confirmado pela citologia esfoliativa, cultura de clulas ou esfregaos reativos com anticorpos multiclonais HSV especficos. O
tratamento feito com substncias que interferem na duplicao viral, como
aciclovir.
A leucoplasia pilosa considerada como um sinal precoce da presena
do vrus HIV. O quadro da leucoplasia pilosa pode ocorrer em qualquer rea
da mucosa bucal e, em sua grande maioria, ocorre em adultos homens e se
caracteriza por placas esbranquiadas, bem-delimitadas, geralmente planas,
de dimenses variveis, no-infiltradas. As leses aparecem nas bordas laterais da lngua e esto em associao com o vrus Epstein-Barr. A causa da
leucoplasia pilosa desconhecida e pode ocorrer em todo o grupo de indivduos com HIV, sendo indicativa do desenvolvimento da AIDS em trs anos.
Geralmente no requer tratamento, a menos que afete a gustao ou a aparncia esttica. Nesses casos, feita aplicao tpica de podofilina a 25%
com muito cuidado para evitar a necrose.
INFECES BACTERIANAS

O mecanismo de defesa do organismo contra infeces bacterianas est


relacionado estrutura funcional da bactria invasora, portanto, aos mecanismos imunolgicos aos quais ela est suscetvel e ao mecanismo de sua patogenicidade. A descrio dos mecanismos de ao dos diferentes componentes do sistema imune contra as bactrias est presente no Captulo 14.
Existem dois padres extremos de patogenicidade bacteriana (Figura 16.3):
1. toxicidade sem invaso;
2. invaso sem toxicidade.
A maioria das bactrias apresenta caractersticas intermedirias entre
esses extremos, com alguma invasividade auxiliada por toxinas de ao local
e por fatores de propagao (enzimas que degradam os tecidos). A primeira
linha de defesa independe do reconhecimento do antgeno: simplesmente
considera uma barreira que diminui a penetrao das bactrias (Captulo 4).

254 HFLING & GONALVES


J a segunda linha de defesa mediada pelo reconhecimento de componentes bacterianos comuns: numerosos e de amplo espectro, existentes ainda
antes das clulas T antgeno-especficas e das imunoglobulinas, permitem o
desencadeamento de respostas protetoras por componentes microbianos comuns. Mecanismo de ao do LPS: existe uma via complexa que neutraliza o
LPS, que tambm ativa os receptores membrano-associados nos leuccitos e
clulas endoteliais, ativando sua funo efetora.
Quimiotaxia: essa pode ser devida tanto ativao do complemento quanto aos efeitos quimiotticos diretos dos produtos bacterianos e contribui para
atrair mais fagcitos ao local da infeco.
Anticorpos: controlam as toxinas bacterianas, por exemplo, neutralizam
a toxina diftrica, bloqueando sua ligao clula-alvo. Uma funo importante nas superfcies mucosas e externas, normalmente realizada pela IgA,
impedir a ligao das bactrias s clulas epiteliais (Figura 16.3).
A maioria das bactrias destruda pelos fagcitos; poucos microrganismos so destrudos diretamente pelo complemento; outros podem ser destrudos
por clulas exterminadoras naturais ou at mesmo clulas citotxicas, o que
envolve a lise da membrana celular. Entretanto, a maioria das bactrias
destruda pelos fagcitos em um processo que envolve vrias etapas.

Anticorpo contra
fmbrias, cidos
lipotecicos e
algumas cpsulas
Desencadeamento do
dano mediado pelo
complemento contra
camada lipdica
Anticorpos contra
protenas M e cpsula
resultam em oposonizao
via Fc e C3

Ligao

Proliferao de
microrganismos

Bloqueio
dos mecanismos
de transporte e
receptores

Escape dos
fagcitos

Neutralizao de
imunorrepelentes
pelos anticorpos

Dano ao
hospedeiro
Anticorpos antitoxinas
permitem neutralizao

Txico

Invasivo

Neutralizao
dos fatores de
propagao, enzimas
(hialuronidase)

FIGURA 16.3 Este diagrama lista os estgios de invaso bacteriana (amarelo) e indica os efeitos antibacterianos
do anticorpo que atua em diferentes pontos (azul). Anticorpos contra fmbrias bloqueiam a ligao das bactrias
membrana celular do hospedeiro. O anticorpo desencadeia um dano mediado pelo complemento contra a
camada lipdica. Os anticorpos bloqueiam diretamente protenas de superfcie bacteriana que selecionam
molculas teis do ambiente e transportam-nas atravs da membrana. Anticorpos contra protenas M e cpsulas opsonizam a bactria via receptores Fc e C3 para a fagocitose. As toxinas bacterianas podem ser neutralizadas pelo anticorpo, assim como o podem ser os fatores bacterianos disseminadores, os quais facilitam a
invaso, por exemplo, pela destruio de tecido conjuntivo ou fibrina. Adaptada de Roitt.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

255

Clulas fagocticas possuem muitos mecanismos microbicidas grupo-dependente de oxignio envolvem uma enzima na membrana dos fagcitos
responsvel pela reduo do oxignio para o nion superxido. Dessa forma,
quando a peroxidase est presente, compostos txicos so gerados, e, assim,
os moncitos dos pacientes com deficincia congnita de mieloperoxidase
podem apresentar uma atividade microbicida deficitria.
MANIFESTAES ORAIS BACTERIANAS

A sfilis (Figura 16.4), tambm chamada de avariose ou lues, uma doena infecciosa de evoluo crnica e distribuio mundial. A via principal de
transmisso so as relaes sexuais. O agente causador o Treponema pallidum,
que muito sensvel dessecao, ao calor e aos anti-spticos suaves, motivo
pelo qual sua transmisso requer um contato muito direto ou muito prolongado.
A transmisso por meio de transfuses sangneas praticamente inexistente hoje em dia, mas a transmisso de me para filho muito comum. Mesmo sendo provvel que esse microrganismo seja capaz de atravessar a pele
ou as mucosas intactas, aparentemente o mecanismo de contgio por contato
direto do microrganismo com feridas microscpicas ou maiores, cujas superfcies sejam midas.
As manifestaes clnicas da sfilis englobam distintos perodos cronolgicos:
Perodo primrio (sfilis primria): caracteriza-se pelo cancro e a
afeco de gnglios prximos. O cancro a primeira manifestao da
sfilis, localizando-se no ponto de infeco do treponema. Manifestase como uma ferida indolor, circunscrita e de contornos sobrelevados
redondos ou ovais. O cancro se faz acompanhar de uma afeco dos
gnglios linfticos, geralmente na regio inguinal, encontrando-se por
apalpao vrios gnglios afetados, duros e pouco dolorosos. Depois
de trs a cinco semanas, o cancro regride, seca e empalidece pouco a
pouco, cicatrizando definitivamente.
Perodo secundrio (sfilis secundria): com certa freqncia, ocorre
mal-estar geral, perda do apetite, rouquido, perda ligeira de peso e
leve aumento da temperatura corporal. As leses cutneas que aparecem nesse perodo so a rosola sifiltica e leses papulosas. A rosola
sifiltica consiste em uma erupo de manchas redondas de cor ver-

FIGURA 16.4 Paciente com sfilis. Fonte:


www. odontologia.uchile.cl

256 HFLING & GONALVES


melho-cobre, localizadas principalmente no trax, nos braos e no
abdmen. Em muitas ocasies, passam despercebidas porque no causam coceira nem descamao, e sua colorao tende a ser muito clara
e evanescente. Podem durar poucos dias ou at semanas, e desaparecem espontaneamente. Aproximadamente aps 4 a 12 meses do incio
da doena, aparecem as leses papulosas de cor vermelho-escura, proeminentes, redondas e de tamanho varivel, de poucos milmetros at
um centmetro de dimetro. Dependendo da localizao das ppulas,
podemos distinguir dois tipos de quadros clnicos: os condilomas planos (localizados na regio perianal, nas virilhas, nas regies genitais,
nas axilas e, em geral, nas pregas onde h umidade e macerao) e as
siflides palmoplantares (afetando as palmas das mos e as plantas dos
ps). Tambm pode haver leses na mucosa da boca, denominadas placas mucosas, que se apresentam como manchas vermelhas ou azuladas
delimitadas.
Perodo tercirio (sfilis tardia): a sfilis tardia agrupa os quadros clnicos que sobrevm do segundo ano de evoluo da doena. As leses
na pele aparecem em geral aps 3 a 7 anos do incio da infeco, sendo caractersticas as gomas, que comeam como um ou vrios ndulos subcutneos indolores em qualquer parte do corpo, mas com maior
freqncia no rosto, no couro cabeludo e no tronco. A superfcie desses ndulos se avermelha e ulcera e, posteriormente, pode cicatrizar.
A leso cardiovascular normal um processo inflamatrio da aorta,
podendo aumentar seu dimetro, causando sua ruptura. A afeco do
sistema nervoso pode causar um quadro de paralisia geral progressiva, que se apresenta entre 20 e 40 anos depois do contgio e caracteriza-se por distrbios motores.
Sfilis congnita: o contgio do feto ocorre atravs da placenta da me
sifiltica. A probabilidade de que uma mulher grvida no-tratada, durante o primeiro ano de sua doena, contagie o feto com sfilis de,
aproximadamente, 90%. Se uma mulher grvida tem uma sfilis de
menos de 2 anos de evoluo e no tiver recebido tratamento, h uma
probabilidade de 30% de sofrer um aborto e de 30% a 40% de morte
neonatal. Dos que sobrevivem, 30% desenvolvero a sfilis congnita.
No vamos entrar em patologias dos tecidos de suporte e proteo
orais nesse captulo.
INFECES FNGICAS

Existem quatro categorias de infeces fngicas, e pouco se sabe a respeito dos mecanismos envolvidos na imunidade s infeces fngicas, mas
acredita-se que eles so essencialmente similares queles envolvidos na resistncia a infeces bacterianas. As infeces fngicas do homem dividemse em quatro categorias principais:
1. Micoses superficiais: causadas por fungos dermatfitos, geralmente restritos aos componentes queratinizados mortos da pele, dos cabelos e das unhas.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

257

2. Micoses subcutneas: fungos saprfitas podem causar ndulos


crnicos ou lceras nos tecidos subcutneos aps traumatismo, por
exemplo, cromomicose, esporotricose e micetoma.
3. Micoses respiratrias: so saprfitas do solo que produzem infeces
pulmares subclnicas ou agudas ou produzem leses granulomatosas,
por exemplo, histoplasmose e cocciodomicose.
4. Candidase: Candida albicans (comensal onipresente) causador de
infeces superficiais da pele e membranas mucosas, raramente
sistmicas.
Imunidade celular: geralmente as infeces fngicas cutneas so
autolimitadas, e a recuperao est associada a uma certa resistncia limitada reinfeco. A resistncia baseada aparentemente na imunidade celular, uma vez que os pacientes desenvolvem reaes de hipersensibilidade tardia (tipo IV) a antgenos fngicos, e a ocorrncia de infeco crnica est
associada perda dessas reaes.
A imunidade das clulas T tambm est implicada na resistncia a outras
infeces fngicas, j que a resistncia pode, s vezes, ser transferida com clulas T imunes.
Presume-se que os linfcitos T liberem linfocinas que induzem a destruio
dos fungos por macrfagos (Tabela 16.1). Distrbios no equilbrio do sistema imune
podem quebrar a homeostasia, predispondo invaso por Candida, que tambm
so comuns em pacientes com AIDS, o que significa que o sistema imune est
envolvido no confinamento dos fungos em seus stios comensais normais.
TABELA 16.1 Destruio dos fungos por moncitos/macrfagos
Organismo

Normal

Doena granulomatosa
crnica

Deficincia da
mieloperoxidase

Candida albicans
Candida parapsilosis
Cryptococcus neoformans
Aspergillus fumigatus conmidia
Aspergillus fumigatus hyphae

Destrudos
Destrudos
Destrudos
Destrudos
Destrudos

Algumas vezes destrudos


No-destrudos
Desconhecido
Destrudos
Destrudos

Algumas vezes destrudos


Desconhecido
Destrudos
Desconhecido
Desconhecido

Muitos fungos so destrudos por moncitos ou macrfagos. As clulas dos pacientes com doena granulomatosa crnica ou
de indivduos com deficincia de mieloperoxidase tambm podem efetuar destruio, mostrando a importncia dos mecanismos oxignio-independentes (adaptada de Roitt).

MANIFESTAES ORAIS FNGICAS

Candidase (Figura 16.5) infeco fngica produzida por Candida


albicans, que vive nas mucosas, e s causa doena quando existem condies
que favoream o seu crescimento.
a mais comum das infeces fngicas que afetam a boca; podem desenvolver-se em qualquer superfcie da mucosa. Pacientes infectados pelo
HIV, normalmente apresentam a leso no palato duro e no palato mole. A
candidase tambm encontrada nos quadros clnicos de quase todos os pacientes que participam dos antigos grupos de risco: hemoflicos, pacientes

258 HFLING & GONALVES

FIGURA 16.5 Paciente portador de candidase.


Fonte: www.soropositivo.org

que so submetidos transfuses sangneos e usurios de drogas. A candidase bucal pode ser o primeiro sinal ou sintoma de infeco pelo HIV.
Formas clnicas predominantes de candidases:
1. Candidase eritematosa: apresenta-se sob a forma de manchas ou
reas eritematosas avermelhadas. Ocorre com maior freqncia no
palato e no dorso da lngua, podendo ocorrer como pequenos pontos avermelhados na mucosa jugal. uma forma bem tpica de pacientes infectados pelo HIV.
2. Pseudomembranosa: infeco resultante da proliferao da Candida
albicans, vulgarmente conhecida como sapinho. mais comum
em crianas; caracteriza-se pela presena de placas esbranquiadas
ou amareladas distribudas em qualquer parte da boca, principalmente nas mucosas jugal, palatina e lingual. A retirada fcil por
meio de raspagem e deixa reas eritematosas e hemorrgicas. Em
pacientes HIV+, pode ser um aviso da progresso da doena, podendo ser complicado pela xerostomia nos pacientes terminais.
3. Queilite angular: apresenta-se como fissuras radiais nas comissuras
labiais. Esto freqentemente associadas a eritema e, s vezes, a
placas esbranquiadas. A Candida albicans um importante fator
etiolgico dessa manifestao, podendo tambm estar presente o
Staphylococus aureus.
Tratamento. Geralmente efetivo, pelo menos nos casos em que o paciente
no se encontra nos estgios finais de infeco pelo HIV. fundamental a
identificao e a eliminao do fator predisponente. O maior problema que
so infeces crnicas que requerem tratamentos permanentes e repetidos. A
teraputica exige o uso de anti-fungcos tpicos e sistmicos e a incorporao
de bochechos com substncias alcalinas. A nistatina aplicada topicamente ou
o cetoconazol de uso sistmico ou a anfotericina so medicamentos utilizados, podendo, em casos de resistncia, usar tambm o fluconazol. Uma boa
higienizao bucal importante para o sucesso do tratamento.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

259

BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS. Imunologia celular e molecular. 4. ed. Rio
de Janeiro: Revinter; 2002.
Bier O, Ferr RG, Calich VLG, Vaz CA. Imunologia. So Paulo; 1989. p. 259-309.
Bier O. Microbiologia e imunologia. So Paulo; 1994.
Roitt I, Brostoff J, Male D. Imunologia. 5. ed. So Paulo: Manole; 1999.
SITES RELACIONADOS

www.saudevidaonline.com.br
www. odontologia.uchile.cl
www.soropositivo.org
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Como o sistema imune reage s infeces virais?


2. Descreva a reao do sistema imune frente s infeces bacterianas.
3. Quais so os tipos de infeces fngicas em humanos? Cite-as e
discuta-as sucintamente.

17
Imunologia da
Crie Dental
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Ruchele Dias Nogueira
Papel protetor da saliva 261
Componentes antimicrobianos presentes
na saliva 263
Fluido crevicular gengival 264
Crie dental 268
A busca de uma vacina anticrie 269

Diretrizes da vacina anticrie 270


Mecanismos de imunizao contra a crie
dental 270
Bibliografia selecionada 271
Questes para recapitulao 272

PAPEL PROTETOR DA SALIVA

A saliva de primordial importncia para a manuteno da sade oral,


devido s inmeras funes que pode desempenhar, em especial sobre os dentes, os alimentos e sobre os microrganismos (Figura 17.1). Numerosos estudos
objetivam mostrar essas funes e a habilidade individual de cada pessoa em
produzir um volume ideal de saliva, pois um descontrole dessa produo pode
acarretar em alteraes na deglutio, quadros de xerostomia e aumento da
suscetibilidade a infeces oportunistas.
De qualquer forma, a propriedade essencial da saliva manter as condies normais da cavidade bucal (Figura 17.2). Para tanto, possui muitos componentes que interagem com os microrganismos a fim de controlar a composio da microflora oral. Por muitos anos, as protenas e os peptdeos presentes
na saliva humana foram identificados e caracterizados na tentativa de se elucidar
a funo desempenhada pela saliva na proteo do esmalte dental e se identificar um grande nmero de protenas que in vitro so envolvidas na formao
da pelcula na hidroxiapatita. Recentes estudos, no entanto, mostram que as
imunoglobulinas vm assumindo maior ateno em relao a sua funo
protetora a um nico microrganismo, alm dos peptdeos e das glicoprotenas
do sistema imune inato, contribuindo como primeira linha de defesa.
A saliva produzida constantemente e reveste todas as superfcies da cavidade oral, possuindo componentes orgnicos (protenas, carboidratos, enzimas,

262 HFLING & GONALVES

Bicarbonato
Fosfato
Protenas

Mucina
gua
Formao
do bolo

Anidrase carbnica
Zn2+
gua

Mucina
Ca2+
Fosfato

Tampo
Proteo contra
desmineralizao

Sabor
Alimento
Amilase
Protease
Lipase
DNAse
RNAse

Funes
da saliva

Dente

Remineralizao

Estaterina
Ca2+
Fosfato

Lubrificao

Digesto

Mucina

Microrganismo
Antibacteriana

Anti-viral
Anti-fngica

Cistatina
Histatina
Lisozima
Lactoferrina
Lactoperioxidases
Imunoglobulinas
Cromogranina A

Cistatina
Mucina
Imunoglobulinas
Histatina
Cromogranina A
Imunoglobulinas

FIGURA 17.1 Apresentao esquemtica das principais funes da saliva. Adaptada de Nieuw Amerogen.

Funes Primordiais da Saliva


Digestiva por ter amilase
Lubrificante por ter mucina, permitindo a formao do bolo, da fala e da deglutinao
Solventes para substncias com propriedades de sabor
Defesa contra microrganismos virulentos na cavidade oral
Tamponamento das alteraes de pH

FIGURA 17.2 Funes primordiais da saliva.

etc.) e inorgnicos (clcio, fosfato), alm de inmeros elementos celulares, tais


como clulas epiteliais da mucosa, neutrfilos e inmeros microrganismos.
A cavidade oral colonizada por grande nmero de espcies de microrganismos. Como um equilibrado sistema de ecologia microbiana, pode ser
ilustrado pelo fato de que metade da populao humana alberga Candida spp
sem desenvolver a candidiase. Em outras palavras, candidiase uma doena

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

263

oportunista que emerge aps a queda do sistema imune. O equilbrio da ecologia dos microrganismos na cavidade oral pode ser mantido no somente
pela dieta, mas tambm por meio da interao entre as prprias bactrias.
A microbiota bucal est constantemente monitorada pelo sistema imune
especfico e pelo no-especfico, tendo a funo de limitar a colonizao microbiana das superfcies orais e prevenir a penetrao de substncias nocivas nessas superfcies e o dano resultante aos tecidos subjacentes, fazendo, ainda, com
que apenas os patgenos portadores de fatores antimicrobianos possam se instalar e colonizar o ambiente oral e induzir a formao de anticorpos.
No entanto, a colonizao bacteriana um processo que envolve constantes alteraes nas respostas secretoras dos anticorpos em virtude da adaptao constante dos antgenos dos microrganismos colonizadores s respostas imunolgicas secretoras.
O sistema no-especfico constitudo por diversas protenas ou glicoprotenas, tais como lactoperoxidases, lactoferrina e aglutininas de elevado peso
molecular, que possuem atividade antibacteriana. Essas protenas esto em taxas relativamente constantes, exibem amplo espectro de atividade, no revelam qualquer caracterstica de memria imunolgica e nem esto sujeitas a
estmulos especficos. Entretanto, podem interagir com as imunoglobulinas,
resultando em amplificao de suas atividades. Alm dessas protenas, existem
meios no-enzimticos contra a colonizao bacteriana, ou seja, as propriedades salivares de capacidade tampo das concentraes de clcio e fosfato e de
limpeza, que atuam na remoo dos microrganismos da cavidade oral.
O sistema imune especfico apresenta clulas e rgos especializados
que reconhecem estruturas qumicas no-prprias e levam produo de
imunoglobulinas com especificidade para molculas e/ou clulas estranhas,
resultando em neutralizao e eliminao da substncia exgena, diferindo
esse sistema do inespecficopor possuir memria. As imunoglobulinas IgA,
IgG e IgM esto implicadas na imunidade crie.
Assim, a perda acentuada da funo salivar pode levar a um maior risco
de desenvolver inmeras patologias, em especial a doena crie, que tem
como principal agente etiolgico os estreptococos que colonizam a mucosa e
os dentes. Se, por um lado, a saliva fornece substrato para o metabolismo
microbiano, por outro, contm substncias com ao antimicrobiana, tais como
anticorpos, lisozima e lactoferrina.
COMPONENTES ANTIMICROBIANOS PRESENTES NA SALIVA

Dentre as protenas de defesa na saliva humana integral, esto as:


No-pertencentes s imunoglobulinas: lisozima, lactoferrina, peroxidases
salivares, mieloperoxidases, aglutininas, fibronectina, IgA secretora,
mucinas, histatinas e prolinas.
Lisozima: a ao antimicrobiana baseia-se em sua atividade muramidase,
ou seja, capacidade de hidrolisar a camada peptideoglicana da parede
da clula bacteriana, sendo as bactrias gram-negativas mais resistentes por possurem a camada lipopolissacaridea externa.

264 HFLING & GONALVES


Lactoferrina: uma glicoprotena combinada com ferro; est presente
nas clulas polimorfonucleares que a liberam para o fluido crevicular
gengival e saliva. Tem ao bacteriosttica, sendo capaz de inibir o desenvolvimento bacteriano por ter afinidade ao ferro, ligando-se a ele e
removendo-o do meio. Sua funo concentra-se, portanto, na remoo
de ferro essencial aos microrganismos patognicos. Possui efeito
bactericida irreversvel em forma livre por formar radicais livres.
Peroxidases: compreendem duas enzimas peroxidase salivar (SP ou
LPO) e mieloperoxidase (MP). Tem duas funes biolgicas principais: atividade antimicrobiana e proteo das protenas e clulas hospedeiras contra a toxicidade do perxido de hidrognio.
Cromaginina A: uma protena que mostra atividade antimicrobiana
contra bactrias gram-positivas e capaz de eliminar um grande nmero de fungos filamentosos e clulas leveduriformes
Cistatina: Sua funo envolve o controle da atividade proteoltica, mediando a resposta inflamatria, podendo regular a produo de citocinas
nos fibroblastos gengivais.
Aglutininas salivares, mucinas, 2-microglobulina e fibronectina: aglutinam
bactrias facilitando sua eliminao atravs da saliva ou deglutio.
Imunoglobulinas: IgA secretora, IgG e IgM
Imunoglobulina A (IgA): predominante na saliva perfazendo 80% das
imunoglobulinas circulantes, que, sob condies normais, so a nica
classe ativamente secretada na cavidade bucal. A IgA encontrada em
secrees difere da IgA secretria em relao estrutura molecular. A
IgAs compe-se de uma forma dimrica que contm uma cadeia
polipeptdica extra, chamada J ou de ligao, e o componente secretor,
que subseqentemente adquirido durante o transporte seletivo da
IgA dimrica atravs da clula epitelial para o lmen glandular, o qual
confere a essa imunoglobulina resistncia s enzimas proteolticas,
alm de dar resistncia relativa adaptao de sua funo em ambientes
hostis da cavidade oral e de outras mucosas.
Imunoglobulina IgG: presente em pequenas quantidades na saliva total.
Age inibindo a aderncia microbiana e a glicosiltransferase. Forma os
complexos imunes sendo capaz de ativar o sistema do complemento e
agir como opsonina, facilitando, assim, a morte e a fagocitose bacteriana.
Imunoglobulina IgM: no parece estar diretamente ligada imunidade crie como a IgA e a IgG esto. Contudo, nos casos de deficincia
seletiva de IgA, encontrada IgM anti-Streptococcus mutans e est
associada com algum grau de proteo crie.
FLUIDO CREVICULAR GENGIVAL

Os componentes do sangue podem alcanar as superfcies epiteliais e as


mucosas da boca atravs do epitlio juncional da gengiva, e seu aparecimento na boca pode estar relacionado secundariamente inflamao pelo acmulo
microbiano na juno dento-gengival. H, ainda, especulaes de que o fluxo um processo fisiolgico contnuo.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

265

Nesse fluido, so detectadas IgA, IgG e IgM, alm de componentes do


sistema do complemento, tanto da via clssica como da alternativa. H um
grande nmero de outros componentes, incluindo albumina, transferrina e
glicoprotenas. Possui, ainda, clulas, tais como os neutrfilos, em 92%,
macrfagos, linfcitos T e B.
Pelcula adquirida

A pelcula adquirida consiste em uma camada acelular de protenas salivares adsorvidas e outras macromolculas na superfcie do esmalte dentrio,
formando uma base para a adeso de microrganismos. formada por protenas, peptdeos e outras molculas orgnicas que seletivamente adsorvem-se
na superfcie dos dentes. As protenas que formam a pelcula so: amilase,
lisozima, peroxidase, IgA, e glicosiltransferase junto com as mucinas e os
produtos da saliva ou de microrganismos.
A pelcula exibe vrias funes, tais como: formao de uma interface
protetora entre a superfcie do dente e o ambiente oral; age como uma barreira
seletiva que regula o processo de mineralizao e desmineralizao do dente, e
controla a composio da flora microbiana que se forma na superfcie do dente.
A IgA salivar presente na pelcula possivelmente expe o fragmento Fc,
que pode agir como receptor de alguns tipos de bactrias. O complexo formado entre o anticorpo e a bactria provavelmente promove o desligamento dessa bactria pelcula.
Biofilme dental

O biofilme dental uma agregao de um grande nmero de variveis microrganismos na superfcie do dente. A ecologia desta extremamente complexa, com bactrias comensais, competidoras e antagonistas. Inicialmente, organismos aerbios anexam-se pelcula (formada basicamente por glicoprotena).
Ocorre, posteriormente, uma mudana para organismos anaerbios, tais como
veillonella, actinomyces e fusobacteria. O desenvolvimento de condies
anaerbias com aumento do acmulo bacteriano amplia a interao nutricional
entre bactria do biofilme e formao de polissacardeos extracelulares mediando adeso interbacteriana, conferindo, assim, as propriedades do biofilme.
O biofilme possui trs componentes funcionais:
organismos cariognicos como Streptococcus mutans;
organismos atuantes no periodonto como Actinomyces viscosus,
Bacterioides melaninogenicus, Veillonella alcalescences, fusobacteria
e espiroquetas;
agentes supressores e auxiliares, tais como lipopolissacardeos (LPS),
dextranos, cidos lipoteicicos (LTA).
Os efeitos do biofilme na resposta imune so variados e bem complexos
(Figura 17.3). Um grande nmero de bactrias gram-positivas e gram-negativas e seus produtos, como LPS, LTA, dextranos e levanos, pode induzir a uma
resposta imune. O sistema do complemento pode ser ativado, linfcitos so

266 HFLING & GONALVES

Biofilme Dental

Microrganismos
cariognicos
S. mutans
Actinomyces viscosus
Lactobacilli

Microorganismos
periodontopatognicos
Actinomyces, veilonella,
bacteriides, espiroquetas

Agentes imunopotentes
e imunossupressores
LPS, dextranos, levanos
e cido lipoteicico

Resposta Imune

Anticorpos
IgG
IgM
IgA
IgAs
IgE

Ativao do
complemento
Vias clssica
e alternativa

Quimiotaxia
polimorfonucleares,
macrfagos

Fagocitose,
polimorfonucleares,
macrfagos
Morte, liberao de enzimas
lisossomais, ativao
de macrfagos

Linfcitos T e B
Auxiliares,
supressores,
linfocinas

Crie e Gengivite, Periodontite

FIGURA 17.3 Efeito dos componentes do biofilme na resposta imune durante o desenvolvimento da
crie e da doena periodontal.

estimulados, linfocinas so liberadas, e macrfagos so ativados. Essas reaes


potentes podem ser moduladas pela potencializao ou pela supresso dos
efeitos dos componentes do biofilme e possivelmente resultar em uma resposta inflamatria crnica.
Dinmica do biofilme e resposta imune

O biofilme preferencialmente desenvolve-se em superfcies inertes, como


os dentes, ou nos tecidos. As bactrias apresentam os antgenos e estimulam
a produo de anticorpos, mas estes no so efetivos para a eliminao da
bactria dentro do biofilme e possivelmente devem formar complexos imunes
que degradam os tecidos circundantes. Em pacientes com excelentes sistemas
imunes humoral e celular, a infeco pelo biofilme raramente resolvida
pelos seus prprios mecanismos de defesa (Figura 17.4). As clulas bacterianas planctnicas, presentes no meio, so suscetveis ao de anticorpos,
fagocitose e a antibiticos (A). No entanto, as clulas bacterianas aderentes
que formam o biofilme so resistentes a antibiticos, fagcitos e anticorpos
(B). Com a instalao do biofilme, fagcitos so atrados, mas o processo de
fagocitose frustrado, e as enzimas fagocticas so liberadas (C), que acabam
por denegrir os tecidos circundantes ao biofilme, e as clulas planctnicas
so liberadas do biofilme (D).

IMUNOLOGIA

Antibitico

Anticorpo

PARA

Clulas
planquitnicas

Biofilme

ODONTOLOGIA

267

Enzimas fagocticas

FIGURA 17.4 Diagrama da formao do biofilme. Adaptada de Costerton.

Clulas especficas na resposta imune ao biofilme

Os linfcitos T e B podem ter ao sob os antgenos do biofilme por existir correlao significante entre o aumento no nmero de linfcitos e a proliferao do biofilme, no entanto seus efeitos no so aditivos. Respondem a
diferentes componentes bacterianos por reconhecer mediadores solveis ou
linfocinas. As clulas T respondem a fraes proticas, enquanto que os
linfcitos B, s lipoprotenas de Veillonella sp.
O acmulo da placa dental adjacente gengiva pode estimular a resposta imune mediada por clulas, por meio da entrada de antgenos no epitlio
juncional. O biofilme age como um estimulador da resposta imune de clulas
T e B. Particularmente, pode recrutar as clulas T auxiliares.
Os antgenos do biofilme, na presena de anticorpos, podem formar complexos imunes, que possivelmente ativam a via clssica do sistema do complemento. Portanto, a placa e alguns desses componentes, em especial os
lipopolissacarideos, podem ativar a via alternativa do sistema do complemento.
Ocorre a liberao de C3 e C5, que induzem liberao de fatores da inflamao, como a histamina dos mastcitos, aumentado, assim, a permeabilidade
vascular. Subseqentemente, podem ocorrer agregao plaquetria e
quimiotaxia de fagcitos.
As clulas da resposta imune atuam bloqueando a formao do biofilme,
concentrando-se na ligao da IgA com a bactria nos seus respectivos determinantes antignicos nas bactrias orais, e podem, especialmente a IgA secretria,

268 HFLING & GONALVES


bloquear as adesinas da superfcie bacteriana, importantes para a interao com
as superfcies orais, induzindo aglutinao de bactrias e interferindo em importantes enzimas extracelulares ou da membrana da clula (por exemplo,
glicosiltransferase)
As imunoglobulinas G podem formar imunocomplexos e ativar o complemento, agindo como opsoninas, facilitando, assim, a fagocitose e a morte
bacteriana. Nos tecidos, essas reaes inflamatrias so teis na eliminao
de antgenos, preparando caminho para a regenerao do tecido.
CRIE DENTAL

O processo de crie tem como etiologia fundamental a inter-relao entre


a microbiota oral cariognica, representada principalmente pelos estreptococos
do grupo mutans e fatores intrnsecos do hospedeiro, tais como a dieta, e o
sistema de defesa, alm do tempo de exposio ao agente causador. A progresso
da crie geralmente ocorre de forma lenta, existindo fatores do hospedeiro que
auxiliam a sua formao ou controlam seu crescimento. Dentre estes, a anatomia
dental, com sulcos e fissuras profundas, favorece a colonizao microbiana,
devido dificuldade de higienizao oral. Outros fatores como a composio e
o fluxo da saliva, a higiene bucal e a exposio ao flor participam da regulao
da progresso da doena, tanto diminuindo como aumentando a resistncia
dos dentes crie, controlando no s a quantidade, como tambm o tipo de
microbiota relacionada com a instalao da crie e com a cariogenicidade do
substrato.
O potencial de desenvolvimento da crie dentria que existe na populao, em decorrncia do aumento do potencial cariognico da dieta da populao moderna, associado com o alerta que o sistema imunolgico desenvolve,
sob condies naturais, no suficiente apenas para proteger contra a doena, pois o sistema imune de defesa da mucosa foi desenvolvido para manter o
equilbrio da microbiota oral, limitando a colonizao bacteriana e prevenindo a ao de substncias nocivas sobre os dentes.
Isso ressaltado ainda mais pelo fato de a crie no determinar a imunidade adquirida, diferentemente das outras doenas causadas por microrganismos. Pode haver duas razes para isso: a primeira que o sistema imunolgico
desenvolveu-se para manter o equilbrio natural com os membros da microbiota
comensal do corpo e no para elimin-los; em segundo lugar, semelhante a
outros membros da microbiota oral, o Streptococcus mutans libera protenas
imunossupressoras.
Os mecanismos de defesa inespecfico dependem da ao de protenas
presentes na saliva, conhecidas como componentes salivares ativos. A sua
ao atinge vrios microrganismos, em decorrncia de seus diversos mecanismos de atuao, no possuindo capacidade de memria imunolgica. Existem, ainda, mecanismos de defesa no-enzimticos contra a colonizao
bacteriana, que so as propriedades salivares de capacidade tampo das concentraes de clcio e fosfato e de limpeza, os quais atuam eliminando os
microrganismos da cavidade bucal.
Os componentes salivares especficos ou passivos, ou seja, respostas especficas de anticorpos contra os diversos tipos microbianos, so mediados

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

269

por protenas globulares, conhecidas como imunoglobulinas. Dentre elas,


assumem maior destaque, para mediar a imunidade contra crie dental, a
IgA secretria e as sricas: IgG, IgM e IgA oriundas do fluido crevicular.
Dentre estas, a IgA secretria (IgAs) merece maior destaque por estar em
maior concentrao, sendo ativamente secretada pelos plasmcitos do prprio
estroma glandular. Sua ao est relacionada, possivelmente, formao da
placa supragengival, neutralizando as enzimas dos estreptococcos do grupo
mutans e a inibio dos seus fatores de virulncia pelo bloqueio dos determinantes de aderncia, pela reduo da hidrofobicidade e pela aglutinao
bacteriana. Atua, portanto, cobrindo as superfcies bacterianas, impedindo a
sua aderncia pelcula adquirida do esmalte, bloqueando os receptores da
superfcie das bactrias. A IgAs promove, ainda, a aglutinao bacteriana, facilitando, assim, a sua remoo da cavidade oral atravs do fluxo salivar. tambm uma aglutinina bem eficiente, visto que apresenta quatro stios de ligao
antignica. H estudos que relatam nveis maiores de IgA salivar anti-S.mutans
em indivduos crie-resistentes do que em indivduos suscetveis crie
As IgG e IgM desempenham papel semelhante IgA, no entanto atuam
sobre a placa subgengival, sendo capazes de ativar o complemento, resultando
na formao de imunocomplexos e, conseqentemente, no ataque membrana com posterior lise da bactria. A IgG pode aumentar consideravelmente
no fluido gengival durante a inflamao. Age inibindo a aderncia microbiana e a glicosiltransferase. A IgM no parece ser to importante no combate a
crie, no entanto, nos casos de deficincia de IgA, so encontrados IgM antiStreptococcus mutans.
Complementando esses mecanismos, h uma resposta imune celular contra a crie dental. A maioria dos microrganismos tem a capacidade de estimular a proliferao de linfcitos, especialmente linfcitos T CD4, e a produo
de citocinas.
A BUSCA DE UMA VACINA ANTICRIE

Logo aps o nascimento, as crianas so expostas a muitos microrganismos presentes no ambiente e a indivduos com quem mantm contato, principalmente as mes. A primeira linha de defesa na resposta imune adaptativa
oferecida pelo sistema de mucosas, o qual inclui os linfcitos distribudos nos
tratos gastrintestinal, respiratrio, geniturinrio e glndulas associadas s
mucosas (mamrias, salivares e lacrimais).
O recm-nascido apresenta a cavidade bucal inabitada por microrganismos, tendo sua colonizao iniciada logo nas primeiras horas do nascimento,
sendo que os Streptococcus salivarius representam a maior parte das bactrias
cultivadas nos primeiros dias de vida. Tambm aparecem Veillonella alcalescens,
lactobacilli e Candida albicans. Actinomyces e outros anaerbios aparecem
meses depois, e com a erupo do dentes surgem os colonizadores iniciais, que
so Streptococcus mitis e S. salivarius, ocorrendo por volta do primeiro e do
segundo ano de vida, j o Streptococcus mutans ocorre por volta do terceiro e
do quarto ano de vida.
Ao nascimento, a IgA est essencialmente ausente tanto na saliva como
nas outras secrees. Com a exposio a diversos antgenos microbianos e ali-

270 HFLING & GONALVES


mentares, h uma rpida expanso do nvel de clulas produtoras de IgA na
lmina prpria das mucosas com conseqente deteco de IgA nas secrees.
Aos trs meses de idade, IgAs pode ser detectada, especfica a colonizadores iniciais da cavidade oral como Streptococcus salivarius e Streptococcus
mitis biovar 1. Os nveis de IgA contra estreptococos orais continuam a aumentar em concentrao e complexibidade de resposta durante os dois anos
subseqentes.
DIRETRIZES DA VACINA ANTICRIE

A evidncia de uma bactria especfica causal da doena crie e a funo das glndulas salivares como um stio efetor do sistema imune de mucosa
tm dado suporte cientfico para o desenvolvimento de uma vacina contra S.
mutans, altamente prevalente nas doenas orais. Os avanos nas pesquisas
envolvendo uma vacina anticrie esto sendo facilitados pelos conhecimentos de biologia molecular, por meio dos estudos genticos e dos fatores de
virulncia dos estreptococos do grupo mutans, o principal agente causador
da doena crie, alm dos avanos sobre os conhecimentos sobre a imunologia
da mucosa, incluindo o desenvolvimento de sofisticados antgenos e fatores
coadjuvantes que estimulam a resposta das imunoglobulinas A salivares.
Existem antgenos de S. mutans candidatos a vacina anti-crie, dentre
estes, as adesinas; as dextranases; a protena ligante de glucano; os polmeros
de superfcie celulares, que promovem a aderncia pelcula salivar, e as
enzimas glicosiltransferases, que sintetizam glucanos adesivos. Seguidos pela
acumulao microbiana, so componentes de virulncia dos candidatos primrios na elaborao da vacina anticrie em humanos.
MECANISMOS DE IMUNIZAO CONTRA A CRIE DENTAL

Vrios pesquisadores vm estudando diversas formas para desenvolver


uma vacina anticrie na tentativa de se alcanar uma resposta imune ideal,
invadindo os tecidos e atingindo a circulao, limitando danos ao organismo
e obtendo uma resposta eficaz ao Streptococcus mutans. Para tanto, diversos
mecanismos de imunizao vm sendo testados, dentre eles:
Imunizao ativa: consiste em um estmulo ao sistema imunolgico,
por meio de vacinas, a formar anticorpos especficos, sem ter desenvolvido a doena. Podem ser estimulados a IgA secretria diretamente
ou, ento, anticorpos do soro, que atingem a placa via lquido crevicular.
Imunizao oral: os antgenos ingeridos so captados pelas clulas M,
presentes na mucosa intestinal, que so capazes de apresent-los a
linfcitos, macrfagos e clulas dendrticas e desencadear o desenvolvimento de tolerncia ou resposta imunolgica. Ao atingirem as placas de Peyer, h a formao de linfoblastos que migram atravs do
sistema linfticos atingindo a corrente sangnea, chegando nas glndulas salivares. Os primeiros estudos de injeo de clulas de S. mutans

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

271

ou de GTF induzem nveis elevados de anticorpos salivares IgAs, no


entanto a funo das glndulas geralmente perturbada.
Imunizao local por estimulao direta de IgAs: injeo de antgenos
em regies prximas s glndulas salivares, aplicao de GTF no lbio inferior ou diretamente nas glndulas salivares de ratos, promovendo aumento da secreo de IgAs.
Imunizao sistmica: atravs da via subcutnea, visando ao aumento
dos nveis de anticorpos sricos, principalmente as IgG que atingem a
cavidade bucal por meio de transduo, principalmente com fluido
gengival. Esse tipo de imunizao pode gerar problemas de segurana por poder desencadear doenas auto-imunes e inflamao, que
uma parte natural de uma reao de IgG em tecidos.
Imunizao passiva: consiste na aplicao de anticorpos contra antgenos especficos de S. mutans. Essa tcnica de imunizao vem assumindo um papel de destaque pelo fato de no se obter um mtodo
seguro e prtico da imunizao ativa.
Com base na teoria especfica de etiologia da crie dental e nos vrios
estudos experimentais de imunizao em animais, tem-se tentado a utilizao de uma vacina anticrie em humanos. No entanto, vrias so as preocupaes sobre o uso dessas vacinas em humanos, principalmente, devido
reao de anticorpos com o tecido cardaco humano e reao inflamatria
que pode resultar da imunizao parenteral.
Apesar dos inmeros estudos sobre a criao de uma vacina anticrie,
ainda no se chegou a uma tcnica ideal, nem mesmo ao melhor antgeno, isso
porque h uma grande preocupao com relao aos efeitos que podem ser
provocados.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Caufield PW, Cutter GR, Dasanayabe AP. Initial aquisition of mutans streptococci
by infants: evidence for a discrete windows of infectivity. J Dent Res 1993;
72:37-45.
Costerton W, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause
of persistent infections. Science 1999; 21:1318-22.
Hajishengallis G, Michalek SM. Current status of mucosal vaccine against
dental caries. Oral Microbiol Immunol 1999; 14: 1-20.
Marcotte H, Lavoie MC. Oral microbiol ecology and role of salivary
immunoglobulin A. Microbiol Mol Biology Rev 1998; 71-109.
Miranda JL, Andrade ESS, Souza GFM, Alves RD, Almeida D, Pinto LP. Vacinao: uma opo preventiva contra a crie dental aprimorada pelos conhecimentos da imunologia e da biotecnologia. PGR- Ps Grad Rev Fac Odontol
So Jos dos Campos 2001, 4:67-76.
Nieuw Amerongen AV, Veerman ECI. Salivary Glands and saliva: Saliva: the
defender of the oral cavity. Oral Disease 2002, 8:12-22.

272 HFLING & GONALVES


QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Quais so as funes primordias da saliva, e quais so as protenas


envolvidas em cada uma delas?
2. Quais os mecanismos desempenhados pela IgA secretria na
proteo contra crie dental?
3. O biofilme exerce efeitos variados e complexos sobre a resposta imune.
Quais so eles, e que tipo de respostas imunolgicas podem provocar?
4. Explique a dinmica de formao do biofilme, dando nfase aos
fagcitos envolvidos.
5. Quais so os candidatos primrios elaborao de uma vacina
anticrie e por qu?
6. Por que as crianas so o alvo inicial para receberem uma vacina
anticrie?
7. Qual o critrio de escolha do mecanismo de imunizao para que
promova uma resposta imunolgica e sistmica ideal a um antgeno?

18
IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

273

Imunopatologia
da Doena Periodontal
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Cristiane Ribeiro Salmon
Sade periodontal 274
Gengivite 276
Periodontite crnica 278
Periodontite agressiva 280

Indicadores no fluido crevicular gengival 283


Bibliografia selecionada 284
Site relacionado 284
Questes para recapitulao 284

A doena periodontal ou periodontite uma doena inflamatria crnica


que conduz eventualmente perda das estruturas de suporte do dente, incluindo reabsoro do osso alveolar. As doenas periodontais so as mais
prevalentes das doenas que acometem o osso no homem.
A periodontite uma doena infecciosa e est associada com o crescimento de certas espcies de bactrias gram-negativas facultativamente anaerbias, consideradas periodontopatognicas (Tabela 18.1). Essas bactrias tm
muitos fatores de virulncia, entretanto grande parte do dano aos tecidos
periodontais na doena resultado da resposta do hospedeiro bactria e a
seus produtos, pois so passveis de danificar as clulas e estruturas vizinhas
do tecido conjuntivo, podendo envolver reas mais profundas, como o osso
alveolar, nesse processo destrutivo.
Os indivduos, porm, podem ser colonizados continuamente por bactrias na margem gengival ou acima e, ainda assim, no demonstrar evidncias
de destruio periodontal prvia ou em andamento. Tal fenmeno compatvel com outras doenas infecciosas, nas quais pode ser observado que os
patgenos so necessrios, mas no suficientes, para a ocorrncia de doena.
Embora possuam certos aspectos em comum com outras doenas infecciosas, as infeces periodontais apresentam caractersticas nicas. O dente fornece uma superfcie para colonizao de uma srie de espcies bacterianas que se
aderem a ele, s superfcies epiteliais da gengiva ou da bolsa periodontal, aos
tecidos conjuntivos adjacentes, se exposto, e a outras bactrias j aderidas. O

274 HFLING & GONALVES


TABELA 18.1 Principais patgenos periodontais
Microrganismos da placa bacteriana
Actinobacillus actinomycetemcomitans
Bacterides forsythus
Campylobacter rectus
Eubacterium nodatum
Fusobacterium nucleatum
Peptostreptococcus micros
Porphyromonas gingivalis
Prevotella intermdia
Prevotella nigrescens
Streptococcus intermedius
Treponema sp

ambiente no interior da placa pode ser favorvel para a sobrevivncia microbiana,


mas menos provvel de ser um ambiente particularmente eficaz para o hospedeiro buscar e destruir os microrganismos. Alm disso, o dente fornece santurios, nos quais os microrganismos podem esconder-se: tbulos dentinrios e
fendas ou reas que foram desmineralizadas por bactrias que so continuamente sustentadas em uma proximidade aos tecidos moles do periodonto.
Os tecidos periodontais agem em resposta no a uma nica espcie
microbiana, mas a um grande nmero de microrganismos e seus produtos,
agindo durante um tempo relativamente longo. Dessa forma, os eventos
moleculares que desencadeiam e mantm as reaes inflamatrias e imunes
da doena periodontal podem estar sofrendo alteraes constantes. Outra
particularidade das respostas inflamatria e imune do periodonto est relacionada ao epitlio juncional, que representa a integridade epitelial por meio
da interface tecido duro/mole, resultante de um processo notavelmente dinmico envolvendo clulas e fluidos.
SADE PERIODONTAL

A sade gengival pode ser caracterizada por uma ausncia histolgica


de infiltrados inflamatrios (Figura 18.1); entretanto isso s se encontra em
indivduos que fazem uso de profilaxias mecnicas contnuas e extensivas,
que podem ser consideradas supranormais. Como essas medidas so raramente praticadas, as gengivas clinicamente sadias seriam representadas tipicamente por aquele nvel de normalidade obtido por pacientes que mantm
um padro satisfatrio e regular de controle de placa.
Histologicamente, a sade gengival em geral representa um equilbrio
entre a microbiota subgengival existente e os fatores de resistncia do hospedeiro. Nas gengivas sadias normais, h uma inflamao mnima associada ao
fluxo de fluido no sulco saudvel e a presena de algumas clulas inflamatrias, como, por exemplo, neutrfilos e macrfagos associados ao epitlio
juncional e aos lifcitos no tecido conjuntivo subjacente, principalmente prximos aos vasos do plexo microvascular (Figuras 18.2 e 18.3). Esses linfcitos
parecem ser clulas T primrias, que podem ser cruciais para a manuteno
da homeostase entre os tecidos periodontais do hospedeiro e a placa bacteriana
e devem ser a primeira linha de defesa reguladora humana dos tecidos locais.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

275

FIGURA 18.1 Gengiva saudvel mostrando contornos bemdefinidos, consistncia firme, cor rsea, aspecto de casca de laranja e sem sangramento sondagem. Fonte: www.periobirth.com/
treatment.html

FIGURA 18.2 Ilustrao esquemtica de gengiva sem a presena de


placa. Esparsa e contnua migrao de neutrfilos para a poro
coronria do epitlio juncional e sulco. Adaptada de Lindhe.

FIGURA 18.3 Ilustrao esquemtica de gengiva sadia normal, mostrando colonizao bacteriana formando placa (seta), tecido conjuntivo infiltrado por moncitos/macrfagos, linfcitos e neutrfilos. Adaptada de Lindhe.

Mesmo nesse estgio inicial da inflamao, que no detectvel clinicamente, observa-se a depleo do colgeno na rea infiltrada, juntamente com
um aumento das estruturas vasculares. A regio do sulco gengival recebe
exsudato e transudato, alm de protenas plasmticas, que deixaram os vasos,
deslocando-se nos tecidos para criar o fluido gengival.
O recrutamento de leuccitos, predominantemente polimorfonucleares
(PMN), dos tecidos para a regio do sulco gengival deve-se s aes quimio-

276 HFLING & GONALVES


tticas dos sistemas do hospedeiro (interleucina 8, componente do complemento C5a, leucotrieno B4) e aos produtos bacterianos (fMet-Leu-Phe, polipolissacardeos, etc.). Nesse estgio, citocinas pr-inflamatrias medeiam a
regulao de molculas de adeso sobre as clulas endoteliais, que estimulam os leuccitos a aderirem s vnulas ps-capilares e a comearem a se
deslocar atravs do vaso, pela quimiotaxia, para o sulco gengival. Essas molculas de adeso so principalmente a molcula-1 de adeso intercelular
(ICAM-1) e a molcula-1 de adeso do leuccito ao endotlio (ELAM-1), que
parecem ser fundamentais para a migrao celular.
Consistentes com os baixos nveis de inflamao na gengiva saudvel,
vrios estudos indicam baixos nveis de mediadores inflamatrios. Muitos
locais saudveis so privados de PGE2 como um marcador da inflamao,
baixos nveis ou nveis no-detectados de IL-1. Os nveis de imunoglobulinas
e anticorpos de todos os isotipos no fluido crevicular gengival e os stios sadios so geralmente baixos, minimizando o potencial para vrias reaes de
hipersensibilidade que podem contribuir para a destruio tecidual local.
Alguns dados sugerem que o epitlio intacto proporciona uma barreira
efetiva ou que a bactria associada com a placa sadia no particularmente
ativa na estimulao do complemento, pois a converso do C3 mnima no
fluido crevicular durante a sade, mesmo considerando que at o sulco gengival saudvel contm bactrias.
Na sade periodontal, respostas imunes sistmicas so esperadas na reflexo da falta de estimulaes inflamatria e imune locais, e a sensibilizao
de clulas T a antgenos da placa , de fato, baixa em indivduos normais.
Anticorpos sricos, para a maioria das bactrias orais, so detectados em indivduos sadios. As respostas desses isotipos IgM, IgG e IgA so bem variveis no que diz respeito aos microrganismos que colonizam a placa supra e
subgengival na sade.
GENGIVITE

A gengivite primariamente uma resposta contra os produtos da placa


bacteriana que aparentemente transpassam o epitlio gengival, o qual perdeu algumas de suas funes de barreira protetora inata. A inflamao se
desenvolve medida que a placa depositada sobre o dente, devido ao seu
controle inadequado. Alteraes nos sistemas imunolgico ou inflamatrio
podem provocar inflamao gengival patente.
A gengivite caracteriza-se clinicamente por vermelhido e tumefao
gengival e uma tendncia aumentada de sangramento dos tecidos moles
sondagem delicada. Histologicamente, as alteraes so bastante acentuadas. Alteraes na rede vascular ocorrem com a abertura de muitos capilares.
Os fluidos e as protenas exudativas causam a tumefao dos tecidos, ocorrendo um influxo de clulas inflamatrias no tecido conjuntivo subjacente ao
epitlio juncional, principalmente linfcitos, macrfagos e neutrfilos, auxiliadas por molculas de adeso (ICAM-1 e ELAM-1) que ajudam os leuccitos a
deixarem o vaso sangneo e a migrarem at o sulco gengival sob um gradiente de fatores quimiotticos do hospedeiro e dos microrganismos da placa.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

277

medida que o infiltrado celular se desenvolve, as composies estrutural e


celular dos tecidos sofrem alteraes.
Na iniciao da resposta imune, as clulas de Langherans no interior do
epitlio apreendem o material antignico proveniente dos microrganismos, levando-o para o tecido linfide, onde ocorre a apresentao do antgeno para os
linfcitos. A resposta precoce , em sua maioria, linfoctica, representada por
clulas T, que permanecem nos tecidos da regio do epitlio juncional e realizam funes locais imunolgicas celulares e humorais. Os neutrfilos parecem
estar preferencialmente no sulco gengival, onde fagocitam bactrias, auxiliados pelo complemento e pelos anticorpos (Figura 18.4). Os macrfagos, alm
da funo de apresentao dos antgenos, tambm desempenham um papel de
utilidade no sulco gengival, o de reduo da inflamao. Eles fagocitam os
neutrfilos que esto morrendo ou superativos e, portanto, que esto desgranulando, causando excitao e maiores danos aos tecidos. O tecido afetado
pela gengivite mais avanada e crnica pode tambm conter clulas plasmticas.
No interior da leso, ocorrem a degenerao dos fibroblastos e a destruio do colgeno na rea infiltrada. As clulas basais do epitlio juncional e
sulcular proliferam, representando uma tentativa do organismo de reforar a
barreira inata contra a placa. Cristas epiteliais podem ser vistas invadindo a
poro coronria da leso.
Protenas da fase aguda, incluindo a 2-macroglobulina, a 1-antitripsina
e a transferrina, esto aumentadas na inflamao gengival, refletindo o ambiente sob estresse local. Nveis aumentados de IL-1, expresso de HLA-DR e C3
quebrado no fluido gengival, maiores nveis de mediadores inflamatrios/imunes de PGE2, LTC4, IL-1b, IL-2 e IgG, nos locais com gengivite e no fluido
gengival, parecem ser caractersticas em pacientes com gengivite crnica.
medida que a exposio placa persiste, h uma intensificao do estado inflamatrio, e a leso gengival se estabelece. Observa-se um grande nmero de plasmcitos maduros situados principalmente na poro coronria do
tecido conjuntivo, bem como ao redor dos vasos. A perda de colgeno continua
a ocorrer nas direes lateral e apical, medida que o infiltrado celular sofre
expanso, resultando em espaos destitudos de colgeno que se estendem mais

FIGURA 18.4 Ilustrao esquemtica de gengivite precoce mostrando o


aumento da migrao dos neutrfilos e proliferao do epitlio juncional.
Aumento do infiltrado, da proliferao vascular, perda de colgeno e pequena quantidade de plasmcitos. Adaptada de Lindhe.

278 HFLING & GONALVES


profundamente nos tecidos. O epitlio da bolsa no est mais aderido superfcie dentria e encontra-se densamente infiltrado por leuccitos, principalmente
por neutrfilos, podendo sofrer ulceraes temporrias (Figura 18.5).
Com a extenso do infiltrado imunolgico no periodonto, h formao de
tecido de granulao, ricamente vascularizado e repleto de plasmcitos que
produzem anticorpos. Muitas clulas desse tecido produzem enzimas e citocinas
que degradam a matriz e que causam tambm a destruio direta ou indireta
do tecido conjuntivo, do ligamento periodontal e do osso e o aprofundamento
da bolsa, levando a uma condio de periodontite, com a progresso da doena.
PERIODONTITE CRNICA

A doena periodontal ou periodontite caracterizada principalmente pela


destruio das estruturas de sustentao do dente, como resultado da ao
ineficaz e frustrada do sistema de defesa do hospedeiro em resposta ao acmulo
de placa bacteriana (Figuras 18.6 e 18.7).
Como j vimos, a periodontite iniciada e mantida por fatores oriundos
da microbiota gengival. Algumas dessas substncias podem causar leso direta
s clulas e aos tecidos, como, por exemplo, as proteases que so capazes de
digerir colgeno, elastina, fibronectina, fibrina e diversos outros componentes da matriz intercelular dos tecidos epitelial e conjuntivo. Porm, a via responsvel pela maior parte das leses ao periodonto o processo inflamatrio
ou os sistemas imunes celular e humoral do hospedeiro. Distribuio alterada
de clulas imunes, imunorregulao e/ou funo podem contribuir para a progresso da doena periodontal .
Constatou-se serem os plasmcitos os principais componentes celulares
do tecido conjuntivo infiltrado na leso avanada, onde a perda ssea evidente (Figuras 18.8 e 18.9), sendo que a quantidade dessas clulas parece
aumentar com a gravidade da leso, com predominncia de IgG seguida de
IgA. As clulas TH em tecidos com doena periodontal exibem CD29 e CD45R,
o que sugere uma ativao celular e formao de memria nesses tecidos,
assim como as clulas T CD8+ que so significantemente ativas.

FIGURA 18.5 Ilustrao esquemtica de gengivite estabelecida, mostrando acentuada proliferao do epitlio juncional, grande aumento
da migrao dos neutrfilos e infiltrado bastante aumentado contendo
plasmcitos. Adaptada de Lindhe.

IMUNOLOGIA

FIGURA 18.6 Aspecto clnico de um paciente com


doena periodontal: profundidade de bolsa aumentada e inflamao gengival. Fonte: www.periobirth.com/
treatment.html

FIGURA 18.7 Extenso da penetrao da sonda no


sulco gengival, indicando perda de insero periodontal localizada na distal do dente 43. Fonte:
www.periobirth.com/treatment.html

FIGURA 18.8 Radiografia periapical da regio dos


molares superiores de paciente com doena
periodontal.

FIGURA 18.9 Radiografia periapical da regio dos


molares inferiores, mostrando defeitos sseos na regio
mesial dos molares e presena de clculos dentais.

PARA

ODONTOLOGIA

279

280 HFLING & GONALVES


As respostas dos anticorpos especficos contra microrganismos periodontopatgenos importantes como P. gingivalis e A. actinomycetemcomitans so elevadas, inclusive no soro, em pacientes com doena periodontal. Os nveis de
mediadores inflamatrios/imunes no fluido gengival e nos tecidos gengivais de
periodontite crnica podem ser quantificados e apresentar diferenas significantes
quando comparados aos tecidos de pacientes saudveis.
Os nveis de PGE2 IL-1, IL-5, IL-6 (correlacionados com o sangramento
gengival e a profundidade da bolsa em alguns estudos) e IL-6R em clulas
mononucleares gengivais so elevados, assim como a mensagem de TGF- e
IL-8 e o produto e a mensagem de MCP-1 por fibroblastos. Em contraste, pacientes
com periodontite exibem baixos nveis de IL-4 e um enriquecimento de clulas
T produtoras de IL-2 tipo 1/IFN- na gengiva de indivduos no-suscetveis.
Alguns estudos sugerem que a terapia periodontal afeta a magnitude e a
qualidade da resposta imune humoral contra os periodontopatgenos suspeitos e que esse efeito depende da condio sorolgica inicial e pode ter influncia sobre os resultados do tratamento. Assim, os nveis aumentados de alguns
mediadores inflamatrios/imunes caractersticos nos tecidos afetados por doena periodontal esto reduzidos aps raspagem e alisamento radicular como
terapia periodontal.
PERIODONTITE AGRESSIVA

Para facilitar o estudo, chamaremos aqui de periodontite agressiva os


vrios tipos de doena periodontal de estabelecimento precoce e de progresso rpida, abordando suas principais caractersticas e particularidades na
resposta imunolgica da doena.
A periodontite de estabelecimento precoce pode ser subdivida nas formas pr-puberais (generalizada ou localizada), que acometem a dentio primria, e as formas juvenis, ou que ocorrem em jovens, envolvendo a dentio
permanente e tambm podem ser localizadas ou generalizadas. Compreende
um grupo de doenas periodontais raras, freqentemente graves, que progridem rapidamente e se caracterizam por manifestaes clnicas em idade precoce e com uma tendncia distinta de casos agregados em famlias.
Pode-se considerar, ento, que essas doenas ocorrem aparentemente em
um grupo de alto risco, que apresenta destruio periodontal com rpida progresso, freqentemente incompatvel com o nvel de fatores iniciais locais.
Isso implica que os agentes etiolgicos tm sido capazes de causar nveis de doena clinicamente detectveis em um perodo de tempo relativamente pequeno, devido a uma microflora especfica altamente virulenta ou a
um alto nvel de suscetibilidade do indivduo para a doena periodontal, ou,
ainda, a combinao de ambos.
Os indivduos acometidos por uma dessas doenas, em geral, apresentam
um pequeno acmulo de placa visvel. Os microrganismos gram-negativos constituem aproximadamente dois teros do total isolado de bolsas periodontais
profundas. Alguns deles podem ser considerados dominantes para esse grupo
de doenas: Actinobacillus actinomycetemcomitans (A.a.), Capnocytophaga sp.,
Eikenella corrodens, Prevotella intermedia, Campylobacter rectus.
O A.a. um dos poucos microrganismos orais caracterizado como um agente verdadeiro na doena periodontal. Ele encontrado em nveis elevados em

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

281

stios que apresentam episdios recentes de destruio periodontal, produzindo


diversas substncias potencialmente patognicas, como leucotoxina, e induz elevao dos nveis de anticorpos especficos no soro e localmente nos stios doentes. A leucotoxina uma toxina ltica com certa especificidade citotxica, capaz
de destruir leuccitos humanos e macrfagos. Cadeias de A.a. altamente produtoras de leucotoxinas tm sido ligadas etiologia das periodontites de estabelecimento precoce.
As respostas locais do hospedeiro aos patgenos bacterianos nas periodontites de estabelecimento precoce tm sido caracterizadas por um intenso
recrutamento de leuccitos polimorfonucleares tanto dentro dos tecidos quanto dentro das bolsas periodontais, destacando a importncia dessas clulas
na destruio tecidual mediada pelo hospedeiro. Clulas B e clulas plasmticas produtoras de anticorpos (predominantemente IgG) representam um
componente significativo das leses de tecido conjuntivo dominadas por clulas mononucleares.
Clulas T so um componente importante no infiltrado inflamatrio e so
encontradas em nveis diminudos de T-auxiliar/T-supressora quando comparados com gengiva saudvel, podendo sugerir uma possvel alterao local
na regulao imunolgica. Nas respostas inflamatrias locais, tm sido caracterizadas por altos nveis de prospaglandina E2, IL-1 e TNF- tanto no
fluido do sulco gengival quanto no tecido, alm de anticorpos especficos contra
os microrganismos associados periodontite de estabelecimento precoce e a
fragmentos partidos do complemento, principalmente C3 e C4.
Um aspecto importante nessa doena o conhecimento de que os leuccitos
polimorfonucleares (PMN) apresentam declnio na migrao e nas funes
antibacterianas, incluindo quimiotaxia, fagocitose, produo de superxidos e
mecanismos bactericidas. Essas alteraes tm sido vistas em pacientes agrupados em famlias, sugerindo que defeitos nos PMN associados periodontite juvenil podem ser hereditrios. Alm disso, alguns estudos mostram uma incidncia elevada de periodontite juvenil em indivduos negros que apresentam altos
nveis de IgG2 no soro, anticorpos IgG2 contra A.a. e alteraes nos neutrfilos.
Alguns genes associados funo dos neutrfilos, e com a habilidade do
hospedeiro em efetivamente lidar com a exposio aos lipopolissacardeos
bacterianos, podem determinar a suscetibilidade s periodontites de estabelecimento precoce. Entretanto, interaes entre o processo da doena, o ambiente
(fumo, por exemplo) e o controle gentico modificam fatores que so conhecidamente contribuintes para a determinao das manifestaes clnicas especficas da doena.
As doenas periodontais necrosantes geralmente ocorrem de forma aguda, incluindo trs tipos de doena periodontal inflamatrias mais graves provocadas pela placa bacteriana. Pode-se distinguir a gengivite necrosante quando a doena est limitada ao tecido gengival. Porm, a doena freqentemente
resulta em leso que atinge os tecidos periodontais, incluindo gengiva, ligamento periodontal e osso alveolar, com a perda de insero, chamada periodontite necrosante. O termo estomatite necrosante usado com a progresso da
doena e a incluso dos tecidos alm da juno mucogengival, podendo estar
relacionada a um srio comprometimento das funes imunes tipicamente associadas infeco por HIV e m nutrio.

282 HFLING & GONALVES


As doenas periodontais necrosantes tm sido descritas com vrios nomes: gengivite ulceromembranosa, gengivite ulcerativa necrosante aguda
(GUNA), gengivite ou gengivoestomatite de Vincent, gengivoestomatite
necrosante e boca de trincheira. Neste captulo, usaremos o termo geral,
doena periodontal necrosante (DPN), para facilitar a descrio das principais caractersticas e dos eventos imunolgicos que envolvem a doena.
Clinicamente, as DPN so caracterizadas, no incio, por uma condio
destrutiva inflamatria da gengiva com ulcerao e necrose da papila e das
margens gengivais, cobertas por uma pseudomembrana de fibrina com clulas epiteliais em degenerao, leuccitos, eritrcitos, bactrias e depsitos de
restos celulares. Pode ocorrer sangramento espontneo ou com leve toque,
devido inflamao aguda e exposio do tecido conjuntivo subjacente.
As leses so caracterizadas pela ulcerao com necrose do epitlio e
das camadas superficiais do tecido conjuntivo e por uma reao inflamatria
aguda no-especfica, dominada por neutrfilos. Desenvolvem-se rapidamente
e so dolorosas, formando crateras nas papilas, principalmente nas regies
interproximais. Nesse estgio, o processo da doena geralmente causa perda
de insero, envolvendo o ligamento periodontal e o osso alveolar, s vezes,
com formao de seqestros. Alm disso, intumescimento dos ndulos linfticos, febre, mal-estar, dificuldades em alimentar-se e com a higienizao oral
so alguns dos achados freqentes na DPN.
Um aspecto importante na patogenia da periodontite a capacidade dos
microrganismos em invadir os tecidos. Entre as bactrias isoladas nas leses
necrosantes, espiroquetas e bactrias fusiformes podem de fato invadir o epitlio e o tecido conjuntivo vital, alm de liberarem endotoxinas. As endotoxinas podem produzir destruio tecidual por efeitos diretos, causando necrose,
e, indiretamente, podem funcionar como antgenos e estimular reaes imunes, podem ativar o complemento diretamente por meio da via alternativa e,
deste modo, liberar quimiotoxinas, mas tambm podem ativar macrfagos,
linfcitos T e B e influenciar reaes imunolgicas do hospedeiro pela interferncia na produo de citocinas.
Dentre os microrganismos encontrados nas leses da DPN, alguns parecem pertencer a uma flora constante: Treponema sp., Selenomons sp., Fusobacterium sp., e B. melaninogenicus sp. intermedius (P. intermedia). Ainda
no est claro se esses microrganismos desempenham um papel na etiologia
da doena ou se a doena uma infeco oportunista, pois as caractersticas
patognicas dos mesmos so normalmente aumentadas quando a defesa do
hospedeiro est limitada.
Existem alguns fatores predisponentes que interagem com o sistema de
defesa do hospedeiro e tornam o paciente suscetvel doena periodontal
necrosante. Vrios deles esto relacionados a uma diminuio da imunidade.
Doenas sistmicas como sarampo, varicela, tuberculose, gengivoestomatite
herptica, malria e tambm a m nutrio so exemplos de doenas que predispem DPN. Nas infeces pelo HIV, a falta de um efetor local da resposta
imune e de clulas reguladoras pode explicar a caracterstica e a natureza rapidamente progressiva da periodontite nesses pacientes.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

283

Fatores relacionados ao ambiente e ao modo de vida parecem tambm


interferir na doena. Fumo, consumo de lcool, estresse psicolgico e sono
inadequado, alm de uma higiene oral ineficiente ou gengivite preexistente,
parecem estar ligados ao desenvolvimento da doena periodontal necrosante.
INDICADORES NO FLUIDO CREVICULAR GENGIVAL

Como visto anteriormente no Captulo 17, o fluido do sulco gengival


um exsudato derivado do soro que banha o sulco gengival ou a bolsa
periodontal e que segue um gradiente osmtico dos tecidos locais. O fluido
crevicular gengival (FCG) provavelmente induzido pela placa bacteriana
local, a qual , em geral, depositada adjacente margem gengival e aumenta
muito com mudanas inflamatrias da gengivite e da periodontite. medida
que esse fluido sai da microcirculao do hospedeiro, atravs dos tecidos inflamados para o interior da bolsa periodontal, ele captura mediadores envolvidos na resposta destrutiva do hospedeiro e dos subprodutos do metabolismo do tecido local.
Os constituintes do FCG podem ser colhidos por vrias tcnicas. Em uma
forma no-invasiva, a mais usada, coloca-se tiras de filtro de papel de metilcelulose ou tbulos capilares no sulco gengival e pode-se quantificar e qualificar seus componentes com anlises especficas. Estudos examinando a relao dos marcadores de atividades celulares e inflamatrias (mediadores especficos) no fluido crevicular gengival da progresso da doena periodontal
tm providenciado um aumento no entendimento da patognese da periodontite.
O fluido crevicular gengival contm vrios dos componentes celular e
humoral encontrados no sangue. Os componentes celulares consistem, em
sua maioria, em neutrfilos, com poucas clulas T, clulas B e macrfagos. O
fluido consiste em IgG, IgA, IgM, componentes do complemento, como o C3,
C4, C5 proativador C3, e uma variedade de enzimas.
Como j visto neste captulo, alguns marcadores do hospedeiro podem ser
considerados no momento como testes rpidos de diagnstico. Metablitos como
o cido aracdnico incluem um nmero de mediadores inflamatrios conhecidos
por serem estimuladores potentes da reabsoro ssea. Nveis de prostaglandina
E2 (PGE2) no FCG esto significativamente elevados na periodontite, assim
como os nveis de algumas citocinas, como as IL-1 e e IL-6, a atividade de
colagenases, os derivados da catepsina e das proteases neutras, a -glucuronidase,
o aspartato amino-transferase e a fosfatase alcalina (Tabela 18.2).
Atualmente, existem diversos testes e kits para diagnstico de stios ativos
da doena periodontal que podem ser utilizados pelo clnico no consultrio. A
quantificao dos nveis desses mediadores inflamatrios pode auxiliar a nossa
compreenso sobre o papel do hospedeiro na destruio associada progresso da doena periodontal. A dosagem dos nveis dos marcadores pode contribuir para o diagnstico nos vrios estgios da doena, e a diminuio desse
nveis pode demonstrar as mudanas ocorridas nos tecidos periodontais e no
soro do paciente durante o tratamento periodontal.

284 HFLING & GONALVES


TABELA 18.2 Principais marcadores do fluido gengival e suas funes
Marcadores do fluido gengival

Funes

IgA, IgG, IgM


Componentes do complemento:
C3, C4 e C5
PGE2

Anticorpos especficos para um grande nmero de microrganismos


Iniciam permeabilidade capilar, induzem fatores quimiotticos para
neutrfilos e moncitos, fagocitose de neutrfilos
Estimulador da reabsoro ssea com papel determinante na destruio
periodontal
Enzima lisossomal relacionada atividade do neutrfilo no sulco gengival
Estimulam a ativao dos linfcitos, a quimiotaxia dos macrfagos, a produo de prostaglasdinas e a reabsoro ssea osteoclstica
Destruio da matriz extracelular

-glucuronidase
IL-1, IL-1 e IL-6
Colagenases, derivados da catepsina e proteases neutras
Aspartato amino-transferase
Fosfatase alcalina

Enzima intracelular liberada aps destruio e necrose da clula


Marcador da funo do osteoblasto e do neutrfilo

BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Bimstein E, Needleman HL, Karimbax N, Van Dyke TE. Sade e doenas


periodontais e gengivais. So Paulo: Livraria Santos Editora; 2003.
Carranza FA Jr, Newman MG. Periodontia clnica. 8. ed. Rio de Janerio:
Guanabara Koogan; 1997.
Lascala NT, Moussalli NH. Compndio teraputico periodontal. 3 ed. So
Paulo: Artes Mdicas; 1999.
Lindhe J. Tratado de periodontia: clnica e implantologia oral. 3rd ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan; 1999.
SITE RELACIONADO

www.periobirth.com/treatment.html
QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Periodontite uma doena infecciosa que est associada com o crescimento de certas espcies de bactrias e tem como caracterstica o
dano aos tecidos periodontais, como o tecido conjuntivo da gengiva e
o ligamento periodontal, e reas mais profundas como o osso alveolar.
A respeito desse processo destrutivo INCORRETO afirmar que:
a) As bactrias consideradas periodontopatognicas so principalmente do tipo gram-negativas facultativamente anaerbias.
b) As bactrias periodontopatognicas tm muitos fatores de virulncia, entretanto grande parte do dano aos tecidos periodontais
resultado da toxicidade de seus produtos.
c) Assim como em outras doenas infecciosas, na periodontite, os
patgenos so necessrios, mas no suficientes para a ocorrncia de doena.
d) Grande parte do dano aos tecidos periodontais na doena resultado da resposta do hospedeiro bactria e seus produtos.
e) Nenhuma das anteriores.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

285

2. Na gengivite estabelecida, a leso gengival se intensifica medida


que o infiltrado celular sofre expanso, e a perda de colgeno continua a ocorrer nas direes lateral e apical. Os principais tipos celulares encontrados nessa fase da doena so:
a)
b)
c)
d)
e)

neutrfilos e fibroblastos
fibroblastos e plasmcitos
plasmcitos e macrfagos
neutrfilos e plasmcitos
macrfagos e neutrfilos

3. A terapia periodontal, como raspagem e alisamento radicular, pode


causar a reduo dos nveis aumentados de alguns mediadores inflamatrios/imunes caractersticos nos tecidos afetados por periodontite.
Dentre esses mediadores, podemos citar todos, EXCETO:
a)
b)
c)
d)
e)

IL-4 e IL-2 tipo 1/IFN-


IL-1 e PGE2
IL-5, IL-6
TGF- e IL-8
TGF-, IL-1 e PGE2

4. Um aspecto importante na periodontite de estabelecimento precoce


em pacientes agrupados em famlias o declnio na migrao e na
alterao nas funes antibacterianas dos:
a)
b)
c)
d)
e)

plasmcitos
macrfagos
linfcitos
mastcitos
neutrfilos

5. Sobre a doena periodontal necrosante, INCORRETO afirmar que:


a) Alguns fatores relacionados ao ambiente, como fumo e estresse
psicolgico, parecem no interferir na doena.
b) Os microrganismos relacionados doena periodontal necrosante
tm a capacidade de invadir os tecidos.
c) Dentre as bactrias isoladas nas leses necrosantes, podemos citar as espiroquetas e as bactrias fusiformes.
d) Algumas doenas sistmicas podem interferir na resposta imune
local e predispor o paciente doena periodontal necrosante.
e) Endotoxinas liberadas pelas bactrias podem produzir destruio
tecidual por efeitos diretos ou podem funcionar como antgenos.

19

Imunopatologia da Polpa
Jos Francisco Hfling
Reginaldo Bruno Gonalves
Cristiane Ribeiro Salmon

Resposta da polpa agresso 288


Pulpite reversvel 288
Pulpite irreversvel 290
Resposta dos tecidos perirradiculares
agresso 293
Mediadores qumicos envolvidos na patognese das leses perirradiculares 294
Periodontite apical aguda 295

Abcesso perirradicular agudo 295


Periodontite apical crnica 296
Granuloma perirradicular 297
Cisto perirradicular 299
Abcesso perirradicular crnico 301
Bibliografia selecionada 301
Site relacionado 301
Questes para recapitulao 302

As principais alteraes patolgicas que acometem a polpa e os tecidos


perirradiculares so de natureza inflamatria. A inflamao a principal resposta dos referidos tecidos a uma grande variedade de estmulos que causam
leso tecidual.
Exceto por suas posies anatmicas singulares, a polpa dental e os tecidos perirradiculares reagem s infeces bacterianas do mesmo modo que os
outros tecidos conjuntivos, como visto no Captulo 2. A extenso do dano como
conseqncia da penetrao bacteriana nesses tecidos, como em outros tecidos, depende da virulncia das bactrias participantes e da resistncia dos
tecidos hospedeiros.
A intensidade da resposta inflamatria varia conforme o tipo e a intensidade da agresso. Uma vez que a agresso rompe a integridade tecidual, a
resposta inflamatria visa a localizar e preparar os tecidos alterados para a
reparao da regio afetada.
Muitas vezes, quando a agresso persistente e no-resolvida pela
mobilizao dos mecanismos de defesa do hospedeiro, instala-se um processo crnico, caracterizado pela participao da resposta imunolgica adaptativa,
de carter especfico. Nesse caso, se a resposta imunolgica no consegue
eliminar o agente agressor, ela, pelo menos na grande maioria das vezes,
consegue control-lo, confinando-o ao local da agresso. A destruio tecidual
causada pelas defesas do hospedeiro, especficas ou no-especficas, em res-

288 HFLING & GONALVES


posta a uma agresso persistente parece ser mais significativa do que os prprios efeitos diretos proporcionados pelos microrganismos, embora estes sejam os principais agentes desencadeadores de todo o fenmeno.
Neste captulo, mostraremos como o grau de resposta imunolgica pulpar
e perirradicular aos irritantes bacterianos pode variar de uma inflamao tissular
leve necrose pulpar completa, com as principais caractersticas imunolgicas,
celular e humoral, em cada estgio de desenvolvimento da infeco.
RESPOSTA DA POLPA AGRESSO

A polpa normal do dente livre de clulas inflamatrias. Com o desenvolvimento de cries, a bactria ou alguns antgenos bacterianos solveis
podem induzir uma resposta inflamatria clssica na polpa.
Para causar os problemas endodnticos pelos quais so responsveis, as
bactrias devem alcanar a cavidade pulpar, o que conseguem por vrios caminhos, alguns dos quais permitem que somente bactrias com determinadas caractersticas infectem a polpa. A penetrao mais comum pela crie
da coroa dentria, mas podem usar outras vias de acesso, como bolsas periodontais ou infeco retrgrada.
Durante o processo de crie, as bactrias so encontradas rotineiramente nos canalculos dentinrios (Figura 19.1). A intensidade da resposta inflamatria pulpar abaixo de uma leso de crie depender da profundidade da
invaso bacteriana e das alteraes da permeabilidade dentinria decorrentes do processo carioso.
PULPITE REVERSVEL

A pulpite reversvel uma leve alterao inflamatria da polpa, em fase


inicial geralmente assintomtica, mas que pode apresentar dor aguda, rpida
e localizada, em resposta a estmulos.
Na crie inicial, os odontoblastos so estimulados a produzir colgeno e
aumentar a produo de dentina peritubular, na tentativa de reduzir o dimetro dos tbulos dentinrios. Quando os odontoblastos so destrudos pela agresso, h formao de dentina reparadora pelas clulas mesenquimais da polpa
(Figuras 19.2 e 19.3).

FIGURA 19.1 Bactrias nos tbulos dentinrios e na


prpria polpa so demonstradas por colorao especial.
Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

289

FIGURA 19.2 Corte histolgico de polpa normal, mostrando a presena de uma camada de odontoblastos intactos, zona livre de clulas (seta) e zona rica em clulas.
Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

FIGURA 19.3 Primeiras mudanas encontradas na polpa como resultado da agresso. Observe o ncleo de
odontoblastos dentro de tbulos dentinrios. Capilares
aparecem na zona subodontoblstica na presena de crie profunda. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

Nesse estgio, um infiltrado discreto de clulas mononucleares, linfcitos


e macrfagos observado no tecido pulpar, na rea adjacente aos tbulos
expostos, devido agresso de baixa intensidade. Os produtos bacterianos
antignicos, como enzimas, toxinas e produtos metablicos, aps alcanarem
a polpa, podem ser capturados por clulas dendrticas presentes na camada
odontoblstica e por macrfagos pulpares, sendo, ento, transportados aos
linfonodos, onde so apresentados aos linfcitos.
Assim, dois fatores no-especficos principais podem ser identificados: a
deposio de dentina reparadora e a fagocitose das bactrias, enquanto uma
resposta imunolgica adaptativa ativada, culminando com a mobilizao de
clulas imunocompetentes, como linfcitos T e B, plasmcitos e macrfagos,
para a rea adjacente aos tbulos dentinrios expostos.
Quando a leso cariosa invade a dentina reparadora, ocorre a destruio
da camada odontoblstica e a substituio por clulas inflamatrias. Nesse momento, a inflamao pulpar torna-se aguda, na qual os evento vasculares so
induzidos e amplificados por mediadores qumicos, como os neuropeptdeos e
substncia P, liberados aps a agresso tecidual. A migrao de neutrfilos para
o espao extravascular adjacente ao local da agresso bacteriana pode, eventualmente, estimular o desenvolvimento de uma resposta supurativa por liberar
enzimas lisossomais e radicais oxigenados que promovem a destruio dos tecidos (Figuras 19.4 e 19.5).
Fibras nervosas A-d, responsveis pela inervao e dor dentinria, podem ser estimuladas pela diminuio do limiar de excitabilidade por meio da

290 HFLING & GONALVES

FIGURA 19.4 Corte histolgico mostrando hiperemia da


polpa. Grande nmero de capilares e clulas inflamatrias, predentina e dentina reparadora irregular. A camada
subodontoblstica est intacta. Adaptada de www.usc.edu/
hsc/dental.

FIGURA 19.5 Corte histolgico mostrando inflamao


intensa da polpa com dentina reparadora e presena de
parte da camada odontoblstica adjacente polpa noinflamada. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

presso promovida pelo extravasamento de fluido para o compartimento


extravascular, causando um edema discreto no tecido pulpar, que se encontra
hipermico e ainda organizado. Essas fibras nervosas da polpa tambm podem tornar-se mais excitveis na presena de mediadores inflamatrios, como
prostaglandinas e serotonina (5-HT), alm de produtos bacterianos, como
amnia, indol e determinadas enzimas.
A reparao tecidual pode ocorrer quando o agente desencadeador
removido. Se os irritantes persistirem ou aumentarem a inflamao, torna-se
de intensidade moderada ou severa, o que caracteriza a pulpite irreversvel,
com posterior necrose pulpar.
PULPITE IRREVERSVEL

Quando a polpa exposta, ocorre o contato direto de uma rea desta com
os microrganismos da crie. A polpa, por suas caractersticas anatmicas peculiares, sofre alteraes irreversveis, caracterizadas por inflamao severa
que, invariavelmente, progride para a necrose, a qual pode dar-se lenta ou
rapidamente. Em alguns casos, a pulpite irreversvel pode instalar-se mesmo
sem haver a exposio da polpa cavidade oral (Figura 19.6).
Como j vimos anteriormente, as bactrias podem causar dano direto,
por intermdio de seus fatores de virulncia, e indireto, por evocar uma resposta inflamatria e/ou imunolgica no tecido pulpar que, quando exacerbada, crtica para a sobrevivncia da polpa. Peptdeos N-formilados liberados

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

291

FIGURA 19.6 Crie penetrando o corno pulpar e uma


massa escura de material necrtico formando um
abscesso. A poro remanescente da polpa tem uma alta
predominncia de clulas inflamatrias crnicas. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

pelas bactrias, componentes do sistema do complemento e mediadores qumicos da inflamao so quimiotticos para neutrfilos polimorfonucleares,
atraindo-os para o local da agresso. A liberao de enzimas proteolticas e
radicais oxigenados por essas clulas inflamatrias promove a destruio
tecidual, na maioria das vezes caracterizada por microabcessos (Figura 19.7).
Uma polpa inflamada pode apresentar nveis elevados de prostaglandinas,
que reduzem o limiar das fibras nervosas amielnicas do tipo C da polpa,
tornando-as mais suscetveis aos efeitos estimulatrios diretos dos mediadores qumicos bradicinina e histamina. Entretanto, o aumento de presso tecidual o principal responsvel pela dor de origem pulpar e perirradicular.
Porm, na pulpite irreversvel, a dor nem sempre est presente, podendo ser
considerada como exceo, e no regra.
Quando uma regio localizada da polpa torna-se necrosada, fruto da
agresso, ela no tem mais como se defender da invaso bacteriana. Uma vez
que a rea afetada por inflamao e necrose torna-se infectada, as bactrias
passam a agredir a regio da polpa adjacente. Esta sofrer os mesmos eventos de inflamao, necrose e invaso bacteriana, que ocorrem gradualmente,
por compartimentos teciduais em direo apical, at que toda a polpa esteja
necrosada e infectada.
A inflamao aguda da polpa pode tornar-se crnica quando a agresso
bacteriana tem sua intensidade reduzida e/ou quando h uma drenagem
satisfatria do exsudato inflamatrio, o que pode dar-se por meio de vnulas,

FIGURA 19.7 Este corte histolgico mostra um alto poder


de juno do abscesso com a poro remanescente da polpa. Nota-se fibrina circundando a rea do abscesso e presena de macrfagos. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

292 HFLING & GONALVES


linfticos ou por uma rea de exposio pulpar extensa (Figura 19.8). Uma
polpa acometida por inflamao crnica pode levar anos para torna-se necrosada. A necrose resultar da ao de enzimas lisossomais e radicais livres
liberados por macrfagos, que conduziro lise do tecido pulpar. Alteraes
degenerativas da polpa, como fibrose e reabsoro interna (Figura 19.9), podem, eventualmente desenvolver-se durante o curso de um processo inflamatrio crnico da polpa (Figuras 19.10 e 19.10).

FIGURA 19.8 Corte histolgica mostrando parte da polpa com inflamao aguda (seta) e outra com inflamao
crnica. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

FIGURA 19.9 Corte histolgico mostrando reas de reabsoro idioptica na dentina radicular e inflamao
crnica da polpa. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

FIGURA 19.10 Paciente jovem com inflamao crnica


da polpa, resultando na formao de um plipo (pulpite
hiperplsica). Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

293

O fluxo sangneo alterado, combinado com enzimas lisossmicas liberadas pelos leuccitos desintegrados, pode causar abcessos pequenos e focos
necrticos na polpa. A infeco e/ou as reaes inflamatrias anmalas
incontroladas podem resultar na necrose total da polpa e na colonizao de
bactrias no sistema de canais radiculares. A passagem desses microrganismos, ou seus subprodutos, do sistema de canais radiculares para os tecidos
periapicais a principal causa do desenvolvimento de leses apicais, que
estudaremos a seguir.
RESPOSTA DOS TECIDOS PERIRRADICULARES AGRESSO

A ocorrncia de uma patologia perirradicular est associada s respostas


inflamatria e imunolgica do hospedeiro com o intuito de conter o avano da
infeco endodntica.
A intensidade da agresso bacteriana, associada resistncia do hospedeiro, pode estimular o desenvolvimento de uma resposta inflamatria aguda
com a ocorrncia de uma periodontite apical ou de um abscesso ou crnica,
com o formao de granuloma, cisto ou abscesso perirradicular crnico, com
conseqente destruio ssea.
As bactrias que avanam para fora do canal radicular, inicialmente em
direo ao ligamento periodontal, so imediatamente combatidas pelos mecanismos de defesa do hospedeiro. Estes, representados por mecanismos de
defesa inata no-induzida, pela resposta inflamatria no-especfica (aguda)
ou por uma resposta inflamatria adaptativa (crnica), de carter especfico
(Tabela 19.1).
Quando da persistncia da agresso bacteriana, oriunda do canal, a qual
no eliminada pela defesa inata no-induzida, um dano tecidual gerado,
levando ao desenvolvimento da resposta inflamatria aguda, no-especfica
a periodontite apical aguda est, ento, instalada. Se essa resposta no reduz
a intensidade de agresso proveniente do canal, pode tornar-se exacerbada,
dando origem ao abscesso perirradicular agudo. Como tal resposta no capaz de eliminar bactrias no canal, que egressam pelo forame apical, o processo se cronifica, ativando o terceiro mecanismo de defesa, a resposta imunolgica adaptativa com carter de especificidade. Uma inflamao crnica,
caracterizada por componentes da resposta imunolgica adaptativa e por elementos de reparao, instala-se nos tecidos perirradiculares, sendo conhecida como periodontite apical crnica. Se o estmulo persiste no sistema de
canais radiculares, esse processo crnico resulta em reabsoro ssea, dando
origem ao granuloma e, posteriormente, ao cisto perirradicular. Como j exposto, a resposta inflamatria crnica pode se desenvolver sem ser precedida
pela resposta inflamatria aguda, desde que a agresso inicial seja de baixa
intensidade.

294 HFLING & GONALVES


TABELA 19.1 Mecanismos de defesa do hospedeiro contra bactrias e fungos presentes no canal perirradicular
Mecanismo

Caractersticas

2o encontro

Defesa inata no-in- No-especfica


No-induzida
duzida

Sem memria

Resposta inflamatria No-especfica


Induzida

Sem memria

Resposta imunolgica Especfica


Induzida
adaptativa

Memria

Elementos
de defesa

Patologia
perirradicular

Macrfagos
Sem alteraes signiComplemento (via ficativas
alternativa)
Neutrfilos
PAA
Macrfagos
APA
Anticorpos (-)
Complemento (via
alternativa)
Macrfagos
PAC
Anticorpos (+)
GPC
Complemento (via CPC
clssica)
APC

PAA= periodontite apical aguda; APA= abcesso periapical agudo; PAC= periodontite apical crnica; GPC = granuloma
perirradicular crnico; CPC = cisto perirradicular crnico; APC = abscesso perirradicular crnico.

MEDIADORES QUMICOS ENVOLVIDOS NA PATOGNESE


DAS LESES PERIRRADICULARES

O primeiro mecanismo de defesa do hospedeiro representado pela defesa inata no-induzida. Aps a invaso inicial do tecido conjuntivo, as clulas bacterianas so imediatamente combatidas por macrfagos teciduais residentes e pelo sistema do complemento ativado pela via alternativa.
Os macrfagos teciduais possuem receptores que reconhecem os componentes da superfcie bacteriana, incluindo os receptores de manose, de
glicana e de CD14, que se ligam ao lipopolissacardeo bacteriano. Uma vez
ativado, o macrfago tem sua capacidade fagoctica aumentada, assim como
a capacidade de apresentar antgenos aos linfcitos, alm de apresentar uma
pronunciada atividade biossinttica, liberando uma variada gama de mediadores, como as citocinas IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-, mediadores lipdicos (como
prostaglandinas e leucotrienos), enzimas lisossomais, radicais oxigenados e
radicais nitrogenados. Em caso de necessidade, como a persistncia da fonte
de agresso, esses mediadores podero estar envolvidos na induo do segundo mecanismo de defesa a resposta inflamatria no-especfica.
Componentes da superfcie bacteriana, como lipopolissacardeos,
peptideoglicano e cido lipoteicico, podem ativar o sistema do complemento pela via alternativa, sendo representado pelo efeito citoltico e opsonizador
exercido por componentes do sistema do complemento. Os produtos da
ativao do sistema do complemento, como C3a e C5a, atuam como anafilatoxinas, que estimulam a desgranulao de mastcitos nos tecidos perirradiculares e a conseqente liberao de aminas vasoativas, como a histamina,
e outros mediadores qumicos envolvidos na inflamao, podendo iniciar ou
agravar um processo inflamatrio existente, alm de contribuir para a reabsoro ssea, por meio da destruio do osso ou da inibio da neoformao
ssea nos tecidos perirradiculares.

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

295

A presena de alrgenos potenciais, molculas IgE e mastcitos nos tecidos perirradiculares indica que todos os componentes de uma reao mediada pelas molculas IgE esto presentes nas leses apicais e que as reaes
imunes tipo I podem ocorrer nesses tecidos. A presena de vrias classes de
imunoglobulinas e clulas imunocompetentes e a descoberta de complexos
imunes e componentes C3 em leses apicais indicam que as reaes imunes
dos tipos II e III podem ocorrer tambm nos tecidos perirradiculares.
Alm das clulas B e suas imunoglobulinas, as reaes mediadas por
clulas tambm participam nas alteraes patognicas dos tecidos perirradiculares. As clulas exterminadoras naturais (EN), assim como outras clulas
T, so encontradas em leses apicais crnicas.
Existe uma predominncia de clulas T auxiliares durante a fase ativa do
desenvolvimento da leso, enquanto as clulas T supressoras so associadas
s leses crnicas. A presena de diferentes tipos de linfcitos em leses apicais
indica que vrios tipos de reaes imunes participam na patognese dessas
leses. As reaes inflamatrias especficas e as reaes imunes especficas
contribuem significativamente para a proteo e, sob certas circunstncias,
para a destruio dos tecidos pulpar e perirradicular.
O TNF encontrado nos exsudatos do tecido perirradicular de dentes
com periodontite apical. A IL-1 tambm encontrada em polpas de dentes
cariados sintomticos, em leses apicais crnicas e em leses apicais sintomticas. Essas molculas podem ser encontradas em nveis mais altos durante a fase ativa da expanso da leso perirradicular do que na fase crnica,
estimulando a atividade de reabsoro ssea.
PERIODONTITE APICAL AGUDA

Se a agresso causada por bactrias saindo pelo forame apical de alta


intensidade, h desenvolvimento de uma resposta aguda no ligamento
periodontal a periodontite apical aguda. Ela caracterizada por aumento da
permeabilidade vascular, com conseqente edema, o que causa elevao da
presso hidrosttica tecidual. Como resultado, fibras nervosas so comprimidas, produzindo dor. Mediadores qumicos so gerados aps a agresso
tecidual. Bradicinina, prostaglandinas e histamina tambm podem causar dor,
agindo sobre as fibras nervosas. Contudo, a compresso de fibras mais significativa nesse aspecto.
A anlise histopatolgica evidencia a presena, no ligamento periodontal,
de hiperemia e um infiltrado inflamatrio contendo, predominantemente, neutrfilos polimorfonucleares. Fibras colgenas podem estar dilaceradas, como
resultado do edema formado.
ABSCESSO PERIRRADICULAR AGUDO

Em resposta agresso, clulas inflamatrias, principalmente neutrfilos


polimorfonucleares e macrfagos, so atradas para o local, visando eliminao das bactrias. Se a resposta inflamatria no consegue eliminar o agente

296 HFLING & GONALVES


agressor ou reduzir a intensidade da leso, h uma exacerbao, caracterizada por uma inflamao purulenta (Figura 19.11). Isso ocorre devido presena
de bactrias extremamente virulentas associadas infeco. Em associao
a enzimas proteolticas, liberadas por bactrias, enzimas lisossomais bem
como radicais oxigenados so descarregadas por neutrfilos, os quais promovem a liquefao tecidual, gerando pus. As enzimas elastase, colagenase
e gelatinase so as principais envolvidas na degradao tecidual. Um abscesso
perirradicular agudo est formado, sendo geralmente eficaz em reduzir a
agresso bacteriana, embora isso possa custar a destruio da arquitetura
tecidual. As fibras periodontais podem encontrar-se dilaceradas pelo edema
intenso.
As cininas so consideradas as principais substncias mediadoras da dor
associada s respostas inflamatrias, encontrada em altas concentraes nos
abscessos periapicais.
PERIODONTITE APICAL CRNICA

Quando a resposta inflamatria associada periodontite apical aguda


eficaz na reduo da intensidade da agresso, a resposta cronifica. Clulas
imunocompetentes, como linfcitos, plasmcitos e macrfagos, so atradas
para a regio afetada, o que representa o incio de uma resposta imunolgica
adaptativa, de carter especfico, estabelecendo a periodontite apical crnica.
imperioso ressaltar que, se o agente agressor for inicialmente de baixa intensidade, a inflamao crnica no ligamento periodontal se estabelece sem
ser precedida por uma resposta inflamatria aguda.
No ligamento periodontal adjacente ao forame apical ou s ramificaes,
observa-se a presena de um infiltrado inflamatrio do tipo crnico, composto basicamente por linfcitos, plasmcitos e macrfagos e por componentes
do processo de reparo tecidual, como fibroblastos, fibras nervosas e vasos
sangneos neoformados (Figura 19.12). No h ainda reabsoro ssea. A
periodontite apical crnica, se no tratada, representa o incio da formao
do granuloma, o qual caracterizado por reabsoro ssea e substituio do
osso reabsorvido por tecido granulomatoso.

FIGURA 19.11 Bipsia mostrando uma leso densamente


povoada por neutrfilos com poucos capilares. Em algumas reas, ocorrer degenerao de neutrfilos, precipitao de fibrina e hemorragia e a formao de pus. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

297

FIGURA 19.12 Periodontite apical crnica. Corte


histolgico evidenciando grande nmero de capilares
envolvidos por uma reao inflamatria. Adaptada de
www.usc.edu/hsc/dental

Para que essa resposta imunolgica especfica se inicie, o hospedeiro


precisa ser sensibilizado pelos antgenos que saem pelo forame apical. A
sensibilizao para antgenos oriundos do canal d-se no nvel de linfonodos,
em que os linfcitos T e B especficos para um determinado antgeno tero
maiores chances de encontr-lo e, assim, de serem ativados.
Uma vez aprisionada no linfonodo por clulas especializadas, a probabilidade de a molcula antignica ser apresentada a linfcitos circulantes que
ainda no contataram um antgeno com especificidade para ela muito maior
do que ocorreria nos tecidos perirradiculares. Por isso, no incio do desenvolvimento de uma leso perirradicular crnica, o antgeno deve ser conduzido
a um linfonodo para que o hospedeiro seja sensibilizado e os linfcitos com
sensibilidade para ele sejam ativados. Alm de serem especializados em aprisionar antgenos e facilitarem o encontro entre estes e os linfcitos especficos, os rgos linfides secundrios (no caso, os linfonodos) tambm permitem o estabelecimento de interaes celulares, necessrias para a ativao.
Quando o linfcito especfico para um determinado antgeno o reconhece no linfonodo, passa, ento, a se proliferar, expandindo o clone, no qual as
clulas se diferenciam em clulas efetoras. Essas passam a expressar, em sua
superfcie, molculas de adeso especializadas que iro afetar o modelo de
recirculao aps deixarem o linfonodo e so atradas para o foco infeccioso
por mediadores qumicos, onde aquele antgeno responsvel pela ativao
est altamente concentrado. As clulas efetoras, imunocompetentes, estabelecem-se na regio, visando a conter o avano do processo infeccioso.
GRANULOMA PERIRRADICULAR

O granuloma perirradicular a patologia dos tecidos perirradiculares


mais comumente encontrada. Ele constitudo, basicamente, por um infiltrado
inflamatrio do tipo crnico, associado a elementos de reparao. Na periferia, circunscrevendo a leso, encontra-se uma cpsula composta basicamente
por colgeno (Figura 19.13).
Nesse tipo de leso perirradicular, as clulas inflamatrias compreendem cerca de 50% dos elementos da leso, sendo que os macrfagos predominam, seguidos, em ordem decrescente, por linfcitos, plasmcitos e neutrfilos.
Mastcitos tambm podem ser encontrados em granulomas perirradiculares.

298 HFLING & GONALVES

FIGURA 19.13 Granuloma apical, mostrando uma rea


bem-definida de tecido conjuntivo fibroso com intensa
inflamao crnica adjacente ao pice da raiz, contendo
plasmcitos, histicitos e linfcitos. Adaptada de www.usc.edu/
hsc/dental

Dos linfcitos, os T encontram-se em maior nmero do que os B. Nos


perodos de atividade ltica da leso, os linfcitos T CD4+ predominam. Nas
fases de paralisao do crescimento da leso, os linfcitos T CD8+ esto em
maior nmero.
Em resposta agresso bacteriana aos tecidos perirradiculares, as clulas presentes no ligamento periodontal e no osso produzem uma gama variada de mediadores qumicos. Citocinas, como IL-1 e , IL-3, IL-6, TNF-, MCSF e GM-CSF, e prostaglandinas so molculas bioativas de grande relevncia na induo da reabsoro ssea (Figura 19.14).
Como resultado dos efeitos dos mediadores qumicos, o osso reabsorvido
e substitudo por tecido granulomatoso, constitudo basicamente de clulas
imunocompetentes, como linfcitos, plasmcitos e macrfagos, e de componentes do processo de reparo tecidual, como fibroblastos, fibras nervosas e
vasos sangneos neoformados. Assim, o processo reabsortivo cria um espao
capaz de comportar um maior nmero de clulas imunocompetentes na regio adjacente ao forame apical, visando a impedir a disseminao da infeco para o tecido sseo e o restante do organismo. Isso permite o estabelecimento de um equilbrio entre a agresso e a defesa. Na periferia desse tecido
granulomatoso, ocorre uma deposio de fibras colgenas, que encapsulam a
leso. Est formado o granuloma perirradicular, que pode ser detectado
radiograficamente (Figuras 19.15 e 19.16).

FIGURA 19.14 Corte histolgico de rea apical do dente mostrando intensa inflamao, fibrose e reabsoro da
superfcie da raiz. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

299

FIGURA 19.15 Radiografia periapical mostrando imagem de destruio do tecido sseo na rea de furca e
pice do dente 36.

FIGURA 19.16 Leso perirradicular detectada radiograficamente no dente 14. No possvel a diferenciao
de granuloma e cisto perirradicular.

CISTO PERIRRADICULAR

O cisto perirradicular originado de um granuloma que se tornou


epiteliado. Todavia, nem todo granuloma pode originar um cisto. Mantida a
causa, que a infeco situada no interior do sistema de canais radiculares, a
proliferao assume maiores propores, gerando lojas no interior de aglomeraes de clulas epiteliais. Est formado o cisto perirradicular. Isso sugere que
esse tipo de leso resultado de uma infeco endodntica de longa durao.
O cisto consiste em uma cavidade patolgica contendo material fludo
ou semi-slido, o qual composto principalmente por clulas epiteliais
degeneradas. Essa loja revestida por epitlio estratificado pavimentoso,
escamoso, de espessura varivel (Figura 19.17). Em contato com o epitlio,
est um tecido granulomatoso que, semelhana do granuloma, constitudo de macrfagos, linfcitos, plasmcitos, alguns neutrfilos, fibroblastos e
vasos neoformados. Cristais de colesterol podem ser observados em algumas
leses (Figuras 19.18 e 19.19). Mais externamente, encontra-se uma cpsula
de tecido conjuntivo denso, composto basicamente de colgeno, que separa
a leso do osso.
Vrias teorias tentam explicar a formao da loja cstica, sendo que a
mais plausvel a que sugere o envolvimento do sistema imune, com base na
presena de elementos da resposta imunolgica adaptativa, como linfcitos T

300 HFLING & GONALVES

FIGURA 19.17 Cisto apical. O epitlio do cisto


freqentemente hiperplsico e espesso por causa da inflamao intensa. Aqui observamos inflamao aguda no
epitlio escamoso, plasmcitos no tecido conjuntivo e muitos capilares. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

FIGURA 19.18 Cisto apical, constitudo por um epitlio


escamoso e contendo material necrtico no lmen. A parede do cisto ou cpsula contm tecido conjuntivo fibroso
denso com poucas clulas inflamatrias crnicas e fendas
de colesterol circundadas por clulas gigantes tipo corpo
estranho. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

FIGURA 19.19 Cisto apical. Ulcerao focal do epitlio


com extenso de colesterol dentro da cpsula resultando
em inflamao crnica e reao de corpo estranho. Adaptada de www.usc.edu/hsc/dental

e B, plasmcitos, macrfagos, clulas EN, anticorpos e componentes do sistema do complemento.


Imunoglobulinas podem ligar-se a molculas antignicas presentes na
superfcie de clulas epiteliais, induzindo a lise clular, que no se realiza
diretamente pelos efeitos dos anticorpos, mas sim por intermdio do sistema
do complemento ou de clulas EN. Esse tipo de resposta denominada
hipersensibilidade tipo II ou citotxica.
Se os anticorpos dos isotipos IgG ou IgM reconhecem e se ligam a molculas antignicas sobre uma superfcie celular, o sistema do complemento

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

301

ativado pela via clssica. Uma srie de reaes de clivagem de protenas se


desencadeia, levando formao do complexo C5b-9, que se fixa membrana, promovendo sua lise e, conseqentemente, a da clula. O complexo C5b9 forma poros na membrana, oriundos da polimerizao de 12 a 15 molculas
maiores, como as protenas, impedindo que escapem do citoplasma. Assim,
h uma grande entrada de gua no compartimento intracelular, fruto do
desequilbrio osmtico gerado, resultando em lise celular. Esse fenmeno
denominado de lise osmtica.
Anticorpos podem ligar-se superfcie das clulas epiteliais se estas expressam molculas reconhecidas como estranhas. A lise da clula coberta por
anticorpos por meio de clulas EN denominada citotoxicidade mediada por
clulas dependente de anticorpos.
Peptdeos antignicos sintetizados no citosol de clulas epiteliais podem
ser expressos na membrana destas, associados a molculas MHC de classe I.
O TCR de linfcitos T citotxicos (CTL) apenas reconhece antgenos de natureza protica complexados s molculas MHC de classe I. Aps o reconhecimento antignico, o linfcito CTL liga-se clula-alvo (no caso, a epitelial),
tornando-se ativado, e, ento, promove a exocitose de substncias que levaro morte da clula epitelial.
ABSCESSO PERIRRADICULAR CRNICO

Um outro tipo de leso perirradicular de origem inflamatria o abscesso


perirradicular crnico, tambm conhecido como periodontite apical supurativa.
Ele resulta do egresso gradual de irritantes do canal radicular para os tecidos
perirradiculares, com conseqente formao de exsudato purulento no interior
de um granuloma. Contudo, a leso tambm pode originar-se da cronificao
do abscesso perirradicular agudo.
Histologicamente, verifica-se a presena de zonas de necrose de liquefao contendo neutrfilos polimorfonucleares desintegrados, circundadas por
macrfagos e neutrfilos. A fstula comunica essas zonas periferia, sendo
revestida por epitlio ou por tecido conjuntivo inflamado.
BIBLIOGRAFIA SELECIONADA

Cohen S, Burns RC. Caminhos da polpa. 7. ed. Rio de Janeiro: Guanabara


Koogan; 2000.
de Deus QD. Endodontia. 5. ed. Rio de Janeiro: Medsi; 1992.
Ingle JI, Taintor JF. Endodontia. 3 ed. Rio de Janeiro: Guanabara; 1989.
Lopes HP, Siqueira JF. Endodontia: biologia e tcnica. Rio de Janeiro: Medsi;
1999.
SITE RELACIONADO

www.usc.edu/hsc/dental

302 HFLING & GONALVES


QUESTES PARA RECAPITULAO

1. Diferencie a resposta inflamatria da pulpite reversvel da pulpite


irreversvel.
2. Qual a importncia dos macrfagos na patogenia das leses perirradiculares?
3. Qual a importncia do linfonodo para a resposta imune de uma leso
perirradicular crnica?
4. Em resposta agresso bacteriana, muitas citocinas so liberadas.
Qual o efeito que isso causa?
5. Qual o envolvimento da resposta imune na formao da loja cistica?

IMUNOLOGIA

PARA

ODONTOLOGIA

303

ndice
d corresponde diagrama; f, figura; q, a quadro; t, tabela.

A
Abscesso perirradicular agudo 296
Abscesso perirradicular crnico 301
Agentes infecciosos, imunidade aos
211-237
ativao das respostas antibacterianas
215-217
evaso bacteriana das respostas
protetoras 222-224
evaso dos mecanismos imunes pelos
parasitos 236-237
fagocitose 217-220
imunidade antgeno-especfica 229-231
imunidade mediada por clulas T
231-232
imunopatogenia bacteriana 221-222
respostas antibacterianas 213-215
respostas aos estmulos virais primrios e secundrios 232-233
respostas imunes
especficas a bactrias 220-221
especficas a fungos 233
especficas a parasitos 233-236
especficas a vrus 224-229
Alergias 166
Amigdalite 57f
Anticorpos neutralizantes

bloqueio de infeces bacterianas 100f


bloqueio de infeces virais 100f
Antgenos e anticorpos 116-117, 135-147
anticorpos humanos, propriedades 143t
antgeno e anticorpo, ligao entre 143f
classes de imunoglobulinas 141-142
diversidade estrutural dos
anticorpos 139
efeito na resposta imue s bactrias 221f
induo da resposta humoral pelo reconhecimento de antgenos 138-139
induo da resposta imune pelo reconhecimento do antgeno 139f
molcula de anticorpo tpico 140f
propriedades funcionais dos
anticorpos 139-141
regies hipervariveis constituem o
stio ligador de antgeno 142-143
stios de ligao aos antgenos 143-147
teoria da seleo clonal 136-138
Antgenos HLA de classe I e II 121-122t
Ativao dos linfcitos, sinais necessrios para 25f
Auto-imunidade 185-195
colapso da tolerncia imunolgica
189-191
diagnstico 192-194

304 HFLING & GONALVES


doenas auto-imunes 187-189
etiologia da resposta auto-imune 189
fatores genticos e ambientais associados 191-192
tratamento 194-195

B
Bactrias
ativao as respostas antibacterianas
215-217
destruio por fagcitos 218f
efeito dos anticorpos na resposta imune s 221f
imunopatogenia 221-222
infeces 253-255
manifestaes orais 255-256
mecanismos utilizados para escapar
das respostas protetoras do hospedeiro 222-223f
respostas antibacterianas 213-215
respostas imunes 220-221
Barreiras fsico-qumicas do
organismo 66f
Basfilos/mastcitos 39f
Burnet, McFarlane 178f

C
Candidase 258f
C1-INH desmontando o complexo C1qrs
representao esquemtica da
ao 156f
C3
ativao espontnea, representao
esquemtica da 152f
regulao normal, representao
esquemtica da 153f
estabilizao e gerao de C5
convertase, representao
esquemtica 154f
C3b
atividades 157f

C5a, efeitos biolgicos 156f


Crie dental, imunologia da 261-271
crie dental 268-270
busca de uma vacina 269-270
mecanismos de imunizao 270-271
fluido crevicular gengival 264-268
biofilme
diagrama da formao 267f
efeito dos componentes na resposta imune 266f
saliva
componentes antimicrobianos presentes 263-264
funes 262f
papel protetor da 261-263
Clulas B, ativao 99f, 138f
Clulas da linhagem dendrtica 37f
Clulas exterminadoras naturais 34f
Clulas no timo, organizao das 43f
Clulas T CD4
estgios de ativao 91f
funes auxiliares 82f
Clulas T CD8
ativao 88f
Clulas T efetoras, papis na resposta
imune 85f
Clulas TH1, resposta imune s bactrias intravesiculares 94f
Clulas TH2, estmulo a proliferao e a
diferenciao das clulas B virgens 95f
Clulas, tecidos e rgos linfides 29-54
basfilos/mastcitos 39
clulas acessrias 34-38
eosinfilos 39-40
linfcitos 32-34
neutrfilos 38
rgos linfides primrios e secundrios 40-54
Cisto perirradicular 299-301
Complexo de histocompatibilidade principal (MHC) 119-134

IMUNOLOGIA

associao de HLA com doenas


125-126
estrutura molecular 122-123
imunologia dos transplantes 126-127
imunossupresso 133-134
linfocinas e clulas auxiliares no processo de rejeio 129-130
papel dos linfcitos T na rejeio
127-129
preveno da rejeio 132-133
processo de rejeio 130-132
rejeio aguda 130-131
rejeio crnica 132
rejeio hiperaguda 130
reconhecimento de antgeno 124-125
tipos de transplante e a rejeio 132
transplante e rejeio 127
Complexos imunes formados 170f
deposio nas paredes dos vasos
sangneos 171f
Componentes bacterianos que ativam
respostas protetoras 215q
Compostos antibacterianos do
fagolisossoma 218q

PARA

ODONTOLOGIA

305

Doena periodontal, imunopatologia da


273-284
gengiva saudvel 275f
gengivite 276-278
gengivite estabelecida 278f
gengivite precoce 277f
indicadores no fluido crevicular
gengival 283-284
principais marcadores do fluido
gengival e funes 284t
periodontite agressiva 280-283
periodontite crnica 278-280
aspecto clnico de um paciente 279f
penetrao da sonda no sulco
gengival 279f
radiografia periapical 279f
sade periodontal 274-276
Doenas auto-imunes
espectro 187f
participao da imunidade humoral
nas doenas rgo-especficas 192t
nas doenas sistmicas 192t
rgo-especficas
tratamentos para os sintomas 194t
prevalncia nos Estados Unidos 186f

D
Defesa inata 63-74
citocinas 67-68
componentes celulares 68-72
componentes de defesa externos 65
componentes de defesa internos 65-66
imunidade adquirida, mecanismos
efetores da 72-73
imunidade inata
mecanismos efetores da 64
outras protenas circulantes da 66-67
imunidades inata e adquirida
propriedades gerais 63-64
inflamao 72
relao da imunidade inata com as respostas imunes adquiridas 73-74

E
Enxertos
doena do enxerto versus
hospedeiro 128f
rejeio e relao gentica entre doador e receptor 128f
Eosinfilos 39f
Eptopo
descontnuo 145f
linear 145f
localizao 146f
Eritroblastose fetal, mecanismo da 167f
Erlich, Paul 15f
Especificidade HLA e risco relativo de
resposta auto-imune 191t

306 HFLING & GONALVES


Estado nutricional, influncia sobre algumas doenas 208q

Fagcitos
destruio de bactrias por 218f
mononucleares, morfologia dos 35f
Fagocitose e destruio intracelular dos
microrganismos 70f
Fungos
destruio por moncitos/macrfagos
257t
infeces 256-257
manifestaes orais 257-258
resposta imune 233

testes de alergias 168f


resposta mediada por moncitos
174-176
Histrico e introduo 13-28
ativao dos linfcitos 23-25
componentes celulares do sistema
imune adquirido 21-23
imunidades ativa e passiva 20-21
imunidades inata e adquirida 17-19, 18f
inflamao 26-27
reconhecimento dos antgenos 23
respostas imunes adquiridas
fase efetora das 25-26
fases 23
principais aspectos 20-21, 21q
tipos de 19-20

Gengivite 276-278
Granuloma perirradicular 297-299

Imunoglobulina de superfcie, comparao das estruturas bsicas 78f


Imunidade adquirida, tipos de 20f
Imunidade antiviralantgenoespecfica 230f
Imunidades ativa e passiva 21f
Imunidade inata, citocinas envolvidas
na 68f
Imunidades inata e adquirida 18f
Imunidades inata e especfica 64t
Imunodeficincia 198-210
congnitas ou primrias 198-199
defeitos nas protenas do complemento 202-203
deficincia do inibidor de C1 203
deficincia dos isotipos de
imunoglobulinas 199-200
deficincias combinadas (clulas B e
T) 201-202
ataxia-telangiectasia hereditria 202
deficincia de MHC de classe II 202
imunodeficincia severa
combinada 201
sndrome de Wiskott-Aldrich 202

H
Hematopoiese 31f
Herpes labial 253f
Hipersensibilidade 161-176
alergias 166
doenas sistmicas do imunocomplexo
170-172
hipersensibilidade tipo I 163-166, 165f
hipersensibilidade tipo II 167-169
hipersensibilidade tipo III (mediada
por imunocomplexos) 169-170
hipersensibilidade tipo IV (mediada
por clulas) 173-174
mecanismo de hipersensibilidade tipo
I 164f
principais mediadores da
inflamao 164q
reaes alrgicas e inflamao alrgica 166-167
dermatite de contato no brao 167f
ppulas na regio do pescoo 167f

IMUNOLOGIA

deficincias congnitas das clulas T


200-201
desordens congnitas dos fagcitos
203-206
deficincia de adeso leucocitria
204-205
doena granulomatosa crnica 204
sndrome de Chdiak-Higashi
205-206
gentica na preveno 209-210
imunodeficincia varivel comum 200
imunodeficincias adquiridas ou secundrias 206-209
ingesto alimentar em excesso 209
Imunopatogenicidade bacteriana, mecanismos de 214f
Infeces da mucosa oral,
imunopatologia das 251-258
infeces bacterianas 253-255
infeces fngicas 256-257
infeces virais 251-252
manifestaes orais bacterianas
255-256
manifestaes orais fngicas 257-258
manifestaes orais virais 252-253
Interaes moleculares e celulares do
sistema imune 105-117
anticorpos 116-117
ativao de clulas B 113-114
ativao de clulas T 114-115
clula B 106-107
clula T 107-108
clulas T citotxicas e vrus 115
mecanismos das molculas MHC
109-113
processamento e apresentao ao
antgeno 108-109
recirculao das clulas B e T 115-116
Interferons 227q
atividades dos 229q
vias da sntese de protenas virais pelo
interferon 228f

PARA

ODONTOLOGIA

307

induo do estado antiviral por 227f


Invaso bacteriana
respostas protetoras 216f, 217q

L
Leuccitos
classificao 30f
contagem normal de 32t
Linfcitos
classes de 22f
seleo clonal por um linfcito 77f
vias de circulao de 51f
Linfonodo, estrutura esquemtica 45f
Lpus eritematoso discide na face 205f

M
Macrfago
em tecido 35f
funes 221f
origem e diferenciao nos tecidos 69f
Mecanismos efetores, imunidade adquirida e inata 26f
Memria imunolgica, modelo para a
base celular da 137f
MHC
cadeia invarivel de classe II 112f
de classe I e de classe II 79f
representao esquemtica das
estruturas 123f
esquema de apresentao de
antgeno 125f
expresso em diversas clulas do
organismo humano 121t
genes 120f
mapa fsico de camundongos 120f
mapa fsico humano 120f
mecanismo de rejeio indireta pelo
reconhecimento de antgenos
do doador 131f
mecanismo de reconhecimento direto
de molculas do doador 131f

308 HFLING & GONALVES


via de classe I para apresentao de
antgenos derivados de infeces intracelulares 80f
via de classe II para apresentao de
antgenos derivados de infeces extracelulares 80f
Moncito sangneo 35f
Mucosa oral, imunopatologia das infeces da. Ver Infeces da mucosa
oral, imunopatologia das

N
Neutrfilos 38f
Ndulo linftico 58f

O
rgos linfides primrios 41f

P
Parasitos
eliminao de nematdeos do intestino 237f
evaso dos mecanismos imunes pelos 236-267
multiplicao no interior
macrfagos 235f
resposta imune anti-parasitria
233-236, 237t
Pasteur, Louis 14f
Patgenos extracelulares
ativao dos mecanismos de defesa do
organismo 212t
Patgenos intracelulares
ativao dos mecanismos de defesa
do organismo 212t
Peptdeos
montagem e carreamento nas molculas MHC de classe I 112f
transporte pela protena TAP 110f

transporte pelas molculas MHC de


classe II 113f
Periodontite
agressiva 280-283
apical aguda 295-296
apical crnica 296-297
crnica 278-280
Placa de Peyer, organizao de 50f
Plasmcito 33f
Polpa, imunopatologia da 287-301
abscesso perirradicular agudo 296
leso povoada por neutrfilos com
poucos capilares, bipsia 296f
abscesso perirradicular crnico 301
cisto perirradicular 299-301
cisto apical 300f
granuloma perirradicular 297-299
rea apical do dente, corte
histolgico 298f
granuloma apical 298f
leso perirradicular 199f
mediadores qumicos e patgenese das
leses perirradiculares 294-295
periodontite apical aguda 295-296
periodontite apical crnica 296-297,
297f
pulpite irreversvel 290-293
rea de reabsoro idioptica na
dentina radicular e inflamao
crnica da polpa 292f
crie penetrando o corno pulpar e
abscesso 291f
inflamao crnica da polpa e formao de plipo 292f
juno do abscesso com a poro remanescente da polpa 291f
parte da polpa com inflamao aguda e outra com crnica 292f
pulpite reversvel 288-290
polpa normal 289f
hiperemia 290f

IMUNOLOGIA

inflamao intensa 290f


primeiras mudanas encontradas 289f
resposta da polpa agresso 288
bactrias nos tbulos dentinrios e
na prpria polpa 288f
resposta dos tecidos perirradiculares
agresso 293-294
mecanismos de defesa do hospedeiro 294t
Protenas do sistema do
complemento 150q
Pseudocpsula de tecido conjuntivo fibroso 59f
Pulpite irreversvel 290-293
Pulpite reversvel 288-290

Q
Quimiotaxia 27f

R
Receptor de clula B 107f
Receptor de clula T 108f
transduo do sinal 108f
Resposta imune, induo pelo reconhecimento do antgeno 139f
Resposta imune adaptativa 75-103
ativao das clulas B 98
clulas CD4 TH2 e ativao das clulas B 93-95
clulas exterminadoras naturais
102-103
clulas T efetoras
propriedades e funes 86-93
clulas TH1
e resposta do hospedeiro aos
patgenos intravesiculares 93
componentes 76-78
e imunidade protetora 82-83
funes das imunoglobulinas e as clulas T efetoras na resposta imune 80-82

PARA

ODONTOLOGIA

309

funes efetoras dos anticorpos 98-102


proliferao e diferenciao das clulas
T 86
papel das citocinas na 86
processo de reconhecimento de
patgenos 79-80
resposta adaptativa celular 84-86
resposta imune humoral 95-98
respostas imunes adquiridas
principais aspectos 83-84
Resposta inata, componentes da 64t
Respostas imunes
adquiridas
fases 24f
principais aspectos 84t
primrias e secundrias,
comparao 83f
Respostas imunes
especificidade, memria e
autolimitao 19f
in vivo, seqncia de eventos 52f

S
Seleo clonal, hiptese de 24f
Sfilis 257f
Sistema do complemento 149-160
funes do 67f
integrao das trs vias 159d
produtos biologicamente ativos resultantes da ativao do complemento 155-160
propriedades biolgicas dos produtos 158-159q
protenas do sistema do complemento 150
resumo das vias de ativao e
funes 160d
trs maiores atividades biolgicas 158f
via alternativa 151-154
via clssica 150-151
via da lectina 151
via ltica 154-155

310 HFLING & GONALVES


vias de ativao do sistema do complemento 150
Sistema fagoctico mononuclear 36f
Sistema imune cutneo, componentes
celulares do 48f

T
Tecido linfide esplnico, organizao
do 46f
Tecido linfide oral 55-60
agregados linfides dispersos na
submucosa 60
ndulos linfticos extra-orais 55
tecido linfide das glndulas salivares 60
tecido linfide gengival 59-60
tecidos linfides intra-orais 56-59
Tolerncia imunolgica 177-183
aplicaes teraputicas 183
histrico e tolerncia experimental
178-179
manuteno 183
propriedades gerais 179-180
tolerncia dos linfcitos B aos
antgenos autlogos 182-183
tolerncia dos linfcitos T aos
antgenos autlogos 180-182
Tolerncia neonatal aos aloenxertos 179f
Tonsila lingual 59f

Tonsila palatina 56f, 58f


epitlio da 58f
Tumores, imunologia dos 239-249
antgenos tumorais e reconhecimento imunolgico 239-240, 241f
complexos imunes 243-245
imunidade natural 244-245
expresso antignica 245
imunoterapia por citocinas 247q
mecanismos imunolgicos 241-243
potencial teraputico 245-249
vacinao 247f
vigilncia imune 240-241

V
Vacina contra o Haemophilus influenzae
B 96f
Via clssica, representao
esquemtica 151f
Via da lectina, representao
esquemtica 152f
Via ltica, representao esquemtica
da 155f
Vrus
evaso viral das respostas imunes 234t
infeces 251-252
manifestaes orais virais 252-253
respostas antivirais 225f, 231q
respostas imunes 224-229