JOURNAL READING

Systemic Therapy Strategies for Head-Neck

Carcinomas: Current Status

Pembimbing
dr. Khairan Irmansyah, Sp THT-KL, M.Kes
Disusun oleh
Amanda Puspadewi

(FK UPN)

1220221125

Fithra Fauzana

(FK YARSI)

1102010103

Giovanni W. Putra

(FK UKRIDA)

112013281

Kepaniteraan Klinik Departemen THT

Rumah Sakit Pusat Angkatan Darat Gatot Soebroto
Periode 11 Agustus 12 September 2014
Jakarta

Strategi Terapi Sistemik Karsinoma Kepala-Leher:

Status Terkini
Abstrak
Kanker kepala dan leher, yang sebagian besar adalah tumor sel skuamosa, memiliki
prognosis yang tidak memuaskan meskipun dengan pengobatan lokal yang intensif. Hal ini
dapat dikaitkan dengan faktor-faktor diantaranya kekambuhan tumor di dalam atau di luar
daerah yang diterapi, dan metastasis di lokasi yang lebih distal. Oleh karena itu, tumor ini
membutuhkan tidak hanya perawatan standar bedah dan radiasi, tetapi juga modalitas
sistemik yang efektif. Pilihan utama di sini adalah kemoterapi antineoplastik, yang mapan
dalam pengobatan paliatif berulang atau tahap metastasis penyakit, dan digunakan dengan
maksud kuratif dalam bentuk gabungan kemoradioterapi simultan atau adjuvant pada
pasien dengan stadium tumor yang tidak dapat dioperasi atau lanjutan. Strategi pengobatan
neoadjuvant untuk pengurangan tumor sebelum operasi belum mendapatkan penerimaan.
Protokol kemoterapi induksi sebelum radioterapi hingga kini telah digunakan pada pasien
dengan risiko tinggi metastasis jauh atau sebagai bantuan untuk pengambilan keputusan
("kemoseleksi") pada mereka dengan kanker laring yang luas, sebelum kemoradioterapi
definitif atau laryngectomy. Triple-kombinasi terapi induksi (taxanes, cisplatin, 5fluorouracil) menunjukkan tingkat remisi tinggi dengan toksisitas yang signifikan dan
dalam kombinasi dengan (kemoterapi) radioterapi, saat ini sedang dibandingkan dengan
kemoradioterapi simultan; standar emas saat ini berkaitan dengan efikasi dan toksisitas
jangka panjang. Strategi pengobatan sistemik lebih lanjut, yang disebut "terapi target",
telah dikembangkan untuk membantu meningkatkan spesifisitas dan mengurangi
toksisitas. Contoh terapi target yaitu antibodi-EGFR spesifik, dapat digunakan dalam
pengaturan paliatif dan dalam kombinasi dengan radioterapi untuk mengobati kanker
kepala dan leher. Serangkaian faktor biologis lainnya seperti sinyal kaskade inhibitor, agen
genetik, atau immunoterapi, saat ini sedang dievaluasi dalam studi klinis skala besar, dan
bisa berguna pada pasien dengan kanker kepala dan leher yang parah, berulang atau
metastasis. Dalam perkembangan terapi tumor sistemik individual, kriteria evaluasi tidak
hanya mengenai efikasi dan toksisitas akut tetapi juga kualitas hidup (jangka panjang) dan
identifikasi biomarker prediktif khusus.

1. Pendahuluan
Data registri dari Jerman menunjukkan bahwa kejadian tahunan diagnosis baru keganasan
kepala dan leher tumor adalah sekitar 14.000 [88]. Lebih dari 90% di antaranya adalah
karsinoma kepala dan leher sel skuamosa (HNSCC). Untuk yang lebih kecil, HNSCC lokal
(Tahapan I dan II), operasi dan / atau radiasi adalah terapi pilihan dan hasil umumnya
menguntungkan. Untuk pasien dengan penyakit lokal atau regional maju (Tahap III atau
IV), prognosis jauh lebih buruk. Meskipun penggunaan intens, terapi lokal, 50-60% dari
pasien tersebut memiliki kekambuhan lokal atau regional setelah kursus pengobatan
pertama mereka, dan metastasis jauh muncul dalam hingga 20% [192], [108], [14]. Untuk
pasien dengan metastasis lokal dan regional yang tidak terkontrol, pengobatan sistemik
yang efektif diperlukan (misalnya kemoterapi [CTX]).

2. Sitostatika
Sejak diperkenalkannya terapi sitostatik pada 1940-an, sejumlah agen anti-neoplastik yang
efektif telah disintesis atau diisolasi dari substansi biologi. Perkembangan ini berfokus
pada menemukan agen sitostatik atau sitotoksik yang se-selektif mungkin melawan sel-sel
ganas, tetapi memiliki efek minimal terhadap jaringan sehat. Karena sel-sel normal dan
ganas biasanya tidak cukup berbeda untuk agen kemoterapi untuk memiliki semacam
spesifisitas tumor, efek samping dari dosis yang terbatas sering diamati.
Pengaruh sebagian besar obat anti-neoplastik didasarkan pada interaksi makromolekul
yang diperlukan untuk menjaga integritas selular dan proliferasi seperti: asam nukleat,
enzim, protein struktural dan permukaan. Beberapa agen kemoterapi membatasi efek
sitostatik atau sitotoksik untuk tahap tunggal dari siklus sel (fase spesifik agen). Agen
lainnya bekerja di berbagai fase siklus (non-fase tertentu). Dalam HNSCC, agen
kemoterapi yang paling banyak digunakan adalah cisplatin, carboplatin, 5-fluorouracil,
methotrexate, dan taxanes (misalnya paclitaxel dan docetaxel). Mereka umumnya
diberikan sebagai dua atau tiga agen kombinasi, dan dapat bersifat kuratif atau paliatif.
Bagian berikut meringkas penggunaan sitostatika sebagai terapi tunggal atau terapi
kombinasi dalam neoadjuvant, induksi, dan pengaturan ajuvan. Penggunaan kelas baru
agen anti-neoplastik, EGFR antibodi monoklonal (mAbs), juga akan dibahas. Yang
pertama dari agen ini, cetuximab, sekarang berlisensi untuk pengobatan pasien HNSCC.

Kelas-kelas lain dari senyawa kemoterapi sistemik yang belum berlisensi di HNSCC
tercantum pada Gambar 1.

Gambar 1. Gambaran dari Terapi Sistemik Tumor

2.1 Agen Sitostatik Individual

2.1.1 Derivat Platinum
Bukti ekstensif menunjukkan bahwa derivat platinum adalah salah satu kelas perawatan
yang paling efektif pada pasien dengan HNSCC. Cisplatin adalah kompleks-logam berat
planar yang menargetkan asam deoksiribonukleat (DNA) untuk aktivitas anti-tumor
tersebut. Bentuk Cisplatin berbentuk berbagai jenis DNA, 90% di antaranya adalah 1,2intrastrand cross-link, di mana platinum koordinat dua residu guanin yang berdekatan atau
adenin dan guanin yang berdekatan. Sisanya adalah intrastrand cross-link lainnya,
interstrand cross-links, monofunctional adducts, or protein-DNA cross-links [177]. Pada
288 pasien dengan karsinoma kepala dan leher metastastasis dan berulang, monoterapi
cisplatin mencapai tingkat remisi rata-rata 28% [7], kira-kira sesuai dengan hasil yang
dicapai dengan "referensi" pengobatan saat itu, methotrexate. Sebuah meta-analisis studi
kemoterapi paliatif di HNSCC [29] menunjukkan bahwa tingkat remisi dan kelangsungan
hidup secara keseluruhan dengan monoterapi cisplatin sebanding dengan methotrexate.
Mual dan muntah yang diamati pada kebanyakan pasien antara rentang dosis standar 50120 mg / m2. Efek samping yang umum terhadap dosis yang dibatasi yaitu termasuk
nefrotoksisitas, ototoksisitas, dan neuropati perifer. Untuk meningkatkan toleransi,
regimen yang mengandung cisplatin dibutuhkan 100 mg per hari, dibagi menjadi lima
dosis cisplatin terpisah masing-masing 20 mg diberikan di Jerman. Carboplatin memiliki
profil nefrotoksik, ototoksik, dan emetogenik yang lebih menguntungkan, tetapi lebih
myelotoxic [34], [8], [9]. Bila dibandingkan dengan cisplatin, konsentrasi yang lebih tinggi

dari carboplatin diperlukan untuk mencapai ikatan DNA yang ekuivalen. Ini telah
dikaitkan dengan fakta bahwa membentuk DNA intrastrand cross-link pada tingkat lebih
lambat kemudian cisplatin, dan bahwa penghapusan konstan (Km) dari platinum bebas
adalah 10 kali lipat lebih rendah dibandingkan dengan carboplatin dengan cisplatin [102],
[64]. Ini berarti bahwa ketika diberikan sebagai monoterapi, tingkat remisi sebanding
dicapai dengan dosis carboplatin yang relatif lebih tinggi dari 400 mg / m2 [63]. Namun,
bila digunakan sebagai bagian dari kombinasi rejimen CTX, carboplatin tampaknya kalah
dengan cisplatin [70], [49].

2.1.2 Methotrexate
Methotrexate (MTX) adalah salah satu terapi awal yang efektif untuk CTX karsinoma
kepala-leher. Mulai dari pengamatan bahwa asam folat dapat memblokir pertumbuhan
tumor [114], MTX dikembangkan sebagai analog sitostatik asam folat [72]. Methotrexate
memblok pembentukan asam tetrahydrofolic karena afinitasnya yang tinggi terhadap asam
dihidrofolat reduktase, co-enzim untuk metabolisme C1-selama sintesis asam nukleat. Hal
ini juga menekan sintesis protein pada fase G1. Dosis tinggi pengobatan MTX menjadi
mungkin dengan pengenalan leucovorin rescue, yang mencegah sel-sel normal terpengaruh
oleh kekurangan asam folat yang diinduksi MTX. Untuk HNSCC berulang, monoterapi
MTX dikaitkan dengan tingkat remisi sebesar 31% [7]. Terapi MTX dosis tinggi
dikombinasikan dengan leucovorin rescue membangkitkan tingkat respons yang lebih
tinggi dibandingkan dengan monoterapi saja, tetapi tidak secara signifikan meningkatkan
kelangsungan hidup. Hepatotoksik, pulmotoksik, nefrotoksik dan munculnya dermatitis
telah diamati dengan MTX.

2.1.3 5-fluorouracil
Anti-metabolit 5-fluorouracil (5-FU) dikembangkan oleh Heidelberger et al. pada tahun
1957 [80], berdasarkan pengamatan bahwa selama sintesis DNA, basis urasil digunakan
lebih efektif dengan sel tumor dibandingkan sel normal. Berbagai mekanisme telah
diusulkan untuk menjelaskan efek anti-neoplastiknya. Hal ini menunjukkan bahwa setelah
metabolisme nukleotida intraseluler, 5-FU memblok enzim kunci, thymidilate sintetase
[171], yang mengarah pada reduksi desoxythymide trifosfat (dTTP), produk awal sintesis
DNA. Efeknya juga tampak karena blok langsung pada sintesis RNA [164].

Ketika digunakan sebagai monoterapi pada HNSCC, 5-FU membangkitkan hanya pada
tingkat remisi moderat, sekitar 15% [7], sehingga kombinasi dengan cisplatin sangat
penting pada terapi tertentu [29]. Yang paling umum efek samping 5-FU ditemukan dalam
saluran pencernaan (stomatitis, ulserasi, diare), jaringan okular (blepharitis, konjungtivitis,
lacrimal- saluran stenosis), dan kulit (dermatitis).

2.1.4 Mitomycin C
Mitomycin adalah antibiotik yang diisolasi di akhir 1950-an dari Streptomyces caespitosus
yang menyisipkan sendiri diantara dua untai DNA, dan menyebabkan kerusakan permanen
yang memicu kaskade sinyal sitotoksik. Dalam kondisi hipoksia, mitomycin C bekerja
sebagai oksidan. Ini adalah agen alkylating biologis aktif yang memberikan efeknya
melalui reduksi enzimatik. Hal ini digunakan baik sebagai monoterapi atau kombinasi
dengan 5-FU. Ketika kombinasi ini diberikan bersamaan dengan RTX, dapat
meningkatkan kelangsungan hidup dibandingkan dengan RTX sendiri [31]. Mitomycin C
dengan cepat dinonaktifkan oleh enzim dalam hati, ginjal, limpa, dan hati. Hal ini
diekskresikan terutama melalui ginjal. Efek samping khas pada kulit (nekrosis), ginjal, dan
paru-paru (fibrosis).

2.1.5 Taksan
Taksan adalah senyawa sitostatik alami yang telah digunakan dalam terapi kanker sejak
awal tahun 1990-an. Paclitaxel, awalnya diperoleh dari Pasifik Yew, diikuti oleh docetaxel
semi-sintesis. Taksan memblokir pembelahan sel dan pertumbuhan tumor melalui
penghambatan aparatus spindle. Dalam HNSCC, monoterapi docetaxel dikaitkan dengan
tingkat respon besar yaitu 42% [59]. Efek samping termasuk mual, muntah, penekanan
sumsum tulang, paraesthesia, dan rambut rontok reversibel. Tingkat remisi tinggi telah
dicapai dengan taxanes, terutama bila digunakan dalam kombinasi dengan 5-FU dan platin.
Namun, bila diberikan sebagai terapi induksi, tingkat toksisitas yang relatif tinggi telah
dilaporkan [150], [187].

2.1.6 Bleomycin
Antibiotik bleomycin adalah glikoprotein kompleks yang diisolasi dari Streptomyces
verticillus [182]. Ia mengikat secara khusus terhadap guanin dan memotong untai tunggal
dan ganda DNA [130]. Kemanjurannya pada karsinoma epitel skuamosa dan paru, dan
efek samping pada kulit adalah karena tidak adanya inaktifasi bleomycin hidrolase di paruparu dan epitel. Selama monoterapi bleomycin, tingkat remisi sebesar 6-45% (rata-rata
21%) telah dicapai pada pasien yang telah habis terapi konvensional [7]. Karena
myelotoxicity

rendah,

bleomycin

cocok

dalam

kombinasi

dengan

sitostatika

myelosuppressive. Namun, belakangan ini penggunaannya telah menurun secara

signifikan.

2.1.7 Vincristine
Vincristine sulfat adalah alkaloid alami dari tanaman cemara Cantharanthus roseus.
Dengan mengikat tubulin, racun spindle menghambat polimerisasi untuk microtubuli dan
menginduksi penangkapan metaphasic. Meskipun efek sitotoksik utama yang dihasilkan
mengganggu mitosis, ada juga bukti bahwa efek mematikannya ditimbulkan melalui
mekanisme lain. Efek sitotoksik Vincristine terkait telah diamati dalam sel non-prolifertif
di fase G1 dan S siklus sel [122]. Di HNSCC, alkaloid jarang digunakan sebagai
monoterapi [169], [36], tetapi telah dimasukkan dalam rejimen kombinasi. Vincristine
jarang digunakan saat ini, karena salah satu efek sampingnya adalah neuropati perifer.
Turunan generasi ketiga dari vincristine, yaitu vinorelbine, tersedia dalam formulasi oral.

2.1.8 Sitostatika Lain

Sitostatika lain jarang digunakan, mencakup ifosfamide (agen nitrogen mustard
alkylating), gemcitabine (analog nukleotida, cytidine), pemetrexed (analog asam folat yang
menghambat timidilat sintase, reduktase dihydrofolate dan glycinamide ribonucleotide
formyltransferase) dan etoposid oral (topoisomerase sebuah inhibitor).

2.2 Kombinasi Sitostatik

Gambar 2. Sejarah perkembangan terapi sitostatik multimodal dari paliatif untuk

pengobatan (diadaptasi dari Dietz et al [53])
Sejak 1990-an, terapi kombinasi sitostatik telah sering digunakan (Gambar 2). Selain
kemoterapi klasik: methotrexate, cisplatin, 5-FU, dan bleomycin; taxanes, gemcitabine,
vinorelbin, dan etopocide oral semuanya telah lewat studi. Monoterapi CTX biasanya
membangkitkan tingkat respon 10-30%, namun angka ini meningkat secara signifikan
ketika agen digunakan dalam kombinasi. Secara umum, harus dipertimbangkan bahwa
keampuhan CTX tergantung secara signifikan pada tahap penyakit. Dalam penelitian
secara acak, penggunaan cisplatin dalam kombinasi dengan 5-FU adalah terapi referensi
yang diterima untuk beberapa waktu. Kombinasi Triple-terapi, yang biasanya termasuk
platin, mencapai tingkat respons tertinggi hingga 80%. CTX secara intensif juga dikaitkan
dengan toksisitas yang secara signifikan lebih tinggi, dan karena itu tidak banyak
diberikan. Selain itu, tingkat respons meningkat tidak perlu diterjemahkan ke dalam
peningkatan waktu kelangsungan hidup. Selama bertahun-tahun, penggunaan CTX
regimen tunggal (sebagai monoterapi atau sebagai bagian dari terapi ganda atau triple)
disediakan untuk perawatan paliatif. Terobosan kuratif terjadi pada 1990-an dengan
diperkenalkannya kombinasi yang terdiri dari analog platin / 5-TA atau mitomycin C /
carboplatin dengan simultan atau berikutnya RTX (Gambar 2). Kombinasi lain terdiri dari
analog platin + docetaxel (neurotoksisitas) 5-FU (mucositis, diare, sepsis
gastrointestinal) cetuximab (lihat di bawah). Bukti yang mendukung penggunaan
kombinasi ini sebagai bagian dari pendekatan terapi multimodal disajikan lebih luas dalam
bab-bab berikut.

2.3 Terapi Sitostatik dengan Tujuan Kuratif

Penggunaan eksklusif dari regimen kemoterapi kuratif dapat membantu untuk menghindari
efek samping radioterapi dengan baik (misalnya mucositis dan fungsi-merusak fibrosis)
dan operasi organ-terablasi. Laccourreye et al. menunjukkan bahwa kanker laring nonmetastatik (T1-3 (4)) dapat dikendalikan sepenuhnya oleh CTX [105], [106], dengan
tingkat kelangsungan hidup 5 tahun lebih dari 85%. Sebuah studi oleh Holsinger et al.
melibatkan 31 pasien dengan tumor T2-T4a N0- N1 yang memenuhi syarat untuk kontrol
dengan reseksi laring parsial [87]. Untuk sepertiga dari pasien ini, penggunaan 3-4 siklus
dengan paclitaxel, ifosfamide dan cisplatin mencapai remisi penyakit yang tahan lama
dengan tidak ada bukti kekambuhan selama median follow-up lebih dari 5 tahun. Untuk
kanker laring, pendekatan CTX sendiri mungkin tidak sesuai. Dalam sebuah penelitian
terhadap 32 pasien, dari empat pasien yang mencapai respons histologis lengkap setelah
siklus neoadjuvant tunggal CTX, tidak ada yang bebas kambuh setelah pengobatan
monoterapi CTX [54]. Selain itu, bahkan ketika kontrol dari tumor primer telah dicapai,
metastasis ke serviks dapat menyebabkan komplikasi [54]. Secara keseluruhan, rejimen
kuratif mono-CTX adalah pilihan eksperimental potensial untuk kanker laring tertentu,
tetapi jauh dari standar saat ini. Jika betul-betul dipertimbangkan, regimen tersebut hanya
dapat digunakan pada pasien terpilih dan / atau untuk tujuan penelitian.

2.4 Kemosensitifitas dan Kemoseleksi

Penggunaan rejimen CTX didasarkan pada tingkat respons secara empiris, dikumpulkan
dari populasi besar yang tidak membedakan kekhususan tumor. Tumor yang muncul secara
histologis identik dapat merespon secara berbeda terhadap regimen CTX yang sama,
sehingga dalam hal ini, penggunaan anti-oncograms-tumor tertentu, mirip dengan yang
digunakan dalam terapi antibiotik, dapat membantu untuk memprediksi respon. Pada tahun
1957, Wright et al. [209] mencoba untuk menumbuhkan sel-sel tumor in vitro untuk
memprediksi kemosensitifitas in vivo. Berbagai studi klinis telah dilakukan, mencoba
untuk menghilangkan setiap pertimbangan umum tentang prediksi kemosensitifitas.
Korelasi prediktif selaras paling dekat untuk menentukan hasil kemosensitifitas in vivo dari
in vitro adalah dengan uji clonogenic [200]. Von Hoff et al. [194] menunjukkan bahwa
ketika uji clonogenic meprediksi kemosensitifitas, meskipun kelangsungan hidup tidak
berkepanjangan, tingkat respons parsial pada pasien dengan tumor metastasis meningkat

dari 3% menjadi 21%. Sampai saat ini, prediksi kemosensitifitas belum untuk dapat
diterima dalam praktek klinis rutin [56], [86], [51]. Terdapat berbagai alasan: pertama, ada
regimen pengobatan yang efektif yang dapat (jika perlu) dimodifikasi dalam waktu
singkat; dan kedua, tumor non-kemoterapi naif jarang refrakter terhadap terapi sitostatik
lebih lanjut. Oleh karena itu, penggunaan prediktif dalam uji kemosensitifitas in vitro
biasanya tidak akan menyampaikan manfaat tambahan. Di masa depan, pengujian
kemosensitifitas bisa memiliki peran meningkat sebagai kriteria seleksi pada pasien
dengan HNSCC (yaitu untuk menentukan apakah pengobatan harus bedah atau multimodal
terapi). Ini dapat menjadi sangat penting, karena meskipun kebanyakan tumor baru dapat
dioperasi, beberapa prosedur bedah mengharuskan kehilangan organ (laring). Sebaliknya,
pilihan pengobatan multimodal "organ-preserving" dapat terlambat dan menyebabkan
tingkat toksisitas tinggi yang merusak fungsi[51]. Menurut data saat ini, respon yang
memuaskan hanya diperkirakan sekitar 30% dari tumor, sehingga penggunaan informasi
prediktif yang efektif akan membantu untuk memastikan bahwa pasien menerima
intervensi terapeutik yang paling sesuai. Pendekatan lain, yang dikenal sebagai
"kemoseleksi", termasuk menentukan kemosensitifitas in vivo. Pada tahun 1980-an, pasien
HNSCC menunjukkan respons yang lebih baik untuk RTX jika mereka sebelumnya telah
diinduksi terapi CTX [65]. Demikian pula, di awal 1990-an, sebuah studi yang kemudian
dikenal sebagai "VA Trial" (Veterans Affair Laryngeal Cancer Group), menunjukkan
manfaat kelangsungan hidup yang jelas untuk pasien dengan kanker laring yang luas, yang
telah merespon dengan baik terhadap 1-2 siklus induksi CTX yang sebelumnya menerima
radioterapi [179]. Jenis "kemoseleksi" diselidiki oleh kelompok kerja dari Michigan [183].
5-FU / platinum siklus tunggal digunakan untuk pasien kanker laring untuk perawatan
lebih lanjut. Non-respomdem menjalani operasi, yang juga membantu mereka untuk
menghindari komplikasi dari "salvage laryngectomy" [154], sedangkan pasien dengan
regresi tumor menjalani CRT organ preserving. Data pelestarian organ dan kelangsungan
hidup untuk responden sangat menjanjikan untuk dilakukan studi lebih lanjut pada pasien
dengan kanker orofaringeal. Dari penelitian ini, tampak bahwa CTX induksi + CRT yang
paling cocok untuk pasien dengan HPV16 (human papillomavirus) tumor-positif [104],
[207], [208]. Studi prospektif skala besar sekarang sedang dilakukan untuk menyelidiki
kesesuaian HPV, atau penanda pengganti seperti p16, sebagai prediktor respon terhadap
CTX atau RTX.

2.5 Kemoterapi Induksi

Berdasarkan pengamatan bahwa tumor tanpa pengobatan bedah atau radioterapi
sebelumnya merespon lebih baik untuk terapi sitostatik, induksi CTX biasanya diberikan
sebelum terapi standar lokal atau regional [205], [199], [198], [74], [101], (Gambar 3). Hal
ini dapat menghilangkan kedua manifestasi tumor lokal dan distal yang mungkin tidak
dapat diperbaiki dengan operasi atau terapi radiasi lokal, tapi dapat berpotensi
menyebabkan kekambuhan locoregional [39]. Sebuah keuntungan lebih lanjut dari induksi
CTX adalah bahwa respon awal dapat membantu dokter memutuskan apakah
pemeliharaan organ atau operasi merupakan pilihan yang paling tepat (lihat 2.4
Kemosensitifitas dan Kemoseleksi).

Gambar 3: Ikhtisar terapi sitostatik sistemik

Induksi CTX biasanya diikuti oleh iradiasi, karena bertentangan dengan penyakit
limfoproliferatif, respon hanya bersifat sementara dan harus dikonsolidasikan dengan
tindakan lokal. Induksi CTX digunakan terutama dalam proses terapi pemeiharaan organ,
terutama kanker laring/hypopharyngeal (menghindari laryngectomy), dan baru-baru ini
juga dengan (HPV-positif) neoplasia orofaringeal (preservasi/mempertahankan dasar
lidah). Konsep induksi CTX didasarkan terutama pada studi pemeliharaan organ laring
terobosan klasik: VA sidang [179] dan studi oleh Organisasi Eropa untuk Riset dan
Perawatan Kanker (EORTC [112], Tabel 1). Studi ini menunjukkan tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam kelangsungan hidup antara kedua kelompok studi, a) induksi CTX
"preservasi organ" dengan analog platinum / 5-FU dan RTX dibandingkan dengan b)
operasi ablasi-organ dan adjuvant RTX. Sebuah penjelasan rinci dan kritis terhadap studi
ini, bersama dengan analisis kualitas hidup dan metastasis jauh, dapat ditemukan oleh F.
Wenz. Akibatnya, sejumlah besar penelitian yang dilakukan menggunakan dual-therapy
induksi regimen cisplatin / 5-FU, terlepas dari stadium tumor dan lokasi tumor, dan
terutama dalam kombinasi dengan fraksinasi RTX konvensional. Heterogenitas yang jelas

ini adalah mengapa ada bukti yang jelas dapat ditemukan dari perbaikan dalam kontrol
tumor locoregional atau keuntungan survival yang jelas [147]. Namun demikian, studi
individual Tahap III [141], [213], [57] telah menunjukkan manfaat kelangsungan hidup
dari induksi CTX bila dibandingkan dengan terapi lokal saja (RTX pembedahan).
Keuntungan ini ditemukan untuk menerapkan terutama pada pasien dengan tumor yang
dioperasi (RTX saja). Namun, penelitian tersebut tidak dilakukan dengan menggunakan
pengobatan standar saat ini untuk tumor yang tidak direseksi, yang terdiri dari CRT
simultan. Memang, penelitian yang termasuk dalam meta-analisis yang umumnya dengan
dual-terapi induksi CTX diikuti oleh RTX. Namun, MACH-NC meta-analisis [148],
dijelaskan secara luas oleh F. Wenz, menunjukkan secara signifikan meningkatkan
kelangsungan hidup secara keseluruhan ketika CRT diberikan secara bersamaan,
dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan induksi CTX + RTX. Dalam studi
TAX323 dan TAX324, integrasi kombinasi tiga yang terdiri dari taxanes, derivat platinum
dan 5-FU (TPF) diikuti oleh RTX (TAX323) atau carboplatin yang mengandung CRT
(TAX324) menyebabkan upaya baru yang dikhususkan untuk studi banding [ 186], [150],
[119]. Posner et al. [150] (TAX324) menunjukkan, pada 501 pasien dengan HNSCC
stadium lanjut, bahwa terapi induksi dengan tiga kombinasi TPF (docetaxel, cisplatin dan
5-FU), dibandingkan dengan "dicoba dan diuji" rejimen pengobatan yang terdiri dari
kombinasi cisplatin dan 5- FU (PF), menghasilkan peningkatan lebih dari dua kali lipat
dalam waktu kelangsungan hidup rata-rata (70.6 vs 30.1 bulan) dalam waktu yang relatif
hemat biaya cara [143]. Ini setara dengan pengurangan relatif 30% dalam risiko kematian.
Selain itu, jika dibandingkan dengan rejimen pengobatan PF, TPF dikaitkan dengan kedua
penurunan yang signifikan dalam perkembangan tumor lokal dan pengurangan metastasis
jauh [150]. Namun, hasil ini harus diperlakukan dengan hati-hati, karena efeknya diamati
terutama pada pasien lanjut usia dan mereka yang memiliki kanker oropharyngeal, dan
kelompok penelitian termasuk sekitar 60% pasien terutama beroperasi. Dalam studi
TAX323 itu menunjukkan bahwa, bila dibandingkan dengan PF, regimen TPF signifikan
berkepanjangan berarti kelangsungan hidup, meskipun untuk tingkat kecil (18,6 vs 14,6
bulan, p 0.005) [186]. Pemerintahan tambahan docetaxel di induksi CTX tidak mengarah
pada peningkatan kelas 3/4 toksisitas. Dari sini, dapat ditarik kesimpulan bahwa rejimen
TPF adalah baru "induksi standar" pada tumor dioperasi dan lokal maju, tetapi itu masih
harus membuktikan nilainya dalam studi acak dibandingkan sebelumnya "pengobatan
standar" dari CRT simultan. Untuk alasan ini, studi banding telah dirancang untuk menilai
apakah "baru" TPF induksi CTX (dalam kombinasi dengan CRT) dapat meningkatkan

kontrol tumor locoregional atau kelangsungan hidup secara keseluruhan (trial SWOG
Tahap III kanker orofaringeal (SO427), Michigan, Amerika Serikat; Paradigma Tahap III
percobaan, Boston, Tremplin pada pelestarian laring, Lefebvre, Lille, Prancis, ICRAT
Tahap II, Budach V, Berlin, Tahap II, Padua [140]). Manfaat klinis lain seperti penurunan
metastasis jauh dan pelestarian fungsi (pidato, menelan), misalnya melalui kurang akhir
fibrosis jaringan (yang "api" CRT simultan), juga telah dinilai [100], [52]. Hasil (German)
induksi CTX inisiatif yang menyarankan toksisitas moderate-late menggunakan
pendekatan ini [52]; sehingga untuk menghindari komplikasi bedah yang berat setelah
laryngectomy [154], intervensi bedah awal yang tak lama setelah fase induksi kemoseleksi
dianjurkan.

Tabel 1: Studi klinis terpilih terhadap induksi CTX dengan kelompok pengobatan, tingkat
respons dan kelangsungan hidup secara keseluruhan. Nilai p hanya diberikan dimana ada
perbedaan yang signifikan.
Induksi CTX extended bukan tanpa masalah. Kepatuhan pasien yang buruk secara
langsung mempengaruhi tingkat kelangsungan hidup, dan toksisitas terkait obat yang dapat
menyebabkan kematian [149], [17]. Penelitian terbaru oleh German laryngeal organ
preservation group (Delos-II, Dietz A, Leipzig) melaporkan empat kematian dengan TPF
(+/- cetuximab), sehingga penelitian ini sedang dihentikan dan dirancang ulang. Penelitian
ini kembali dimulai pada musim gugur tahun 2009 setelah 5-FU telah dieliminasi dari
kedua lengan karena TPF menginduksi neutropenia telah menghasilkan peningkatan risiko

sepsis. Demikian pula, dalam penelitian lain di Jerman yang dilaporkan toksisitas dapat
diterima, terapi induksi (TP) yang diberikan sebelum CRT [167].

Gambar 4: Port kateter in situ. Jarum di port chamber juga dapat digunakan untuk
administrasi vena sentral terhadap agen kemoterapi yang sangat iritatif.
Hal ini menyebabkan terapi TPF sedang dianjurkan dalam subpopulasi pasien, dipilih
berdasarkan baik komorbiditas (skala Charlson) atau status kinerja ECOG. Selain itu, pada
pasien dengan gizi buruk / cachexia kanker, diet tinggi kalori direkomendasikan; pada
pasien dengan febrile neutropenia, administrasi G-CSF dan terapi antibiotik profilaksis
(misalnya dengan kuinolon) direkomendasikan; dan pada pasien dengan diare, administrasi
loperamide dan penggantian cairan yang memadai yang direkomendasikan. Sitostatika
yang mengakibatkan iritasi vena berat umumnya diberikan melalui port vena sentral
(Gambar 4). Diharapkan studi baru yang secara langsung membandingkan TPF + CRT
dengan CRT simultan sehingga dapat menjawab pertanyaan lebih lanjut tentang
kemanjuran (yaitu jangka panjang kelangsungan hidup, pemeliharaan/pertahanan organ,
kontrol locoregional, dan metastasis jauh), toksisitas (yaitu kepatuhan dan kematian terkait
pengobatan) dan pemeliharaan fungsi (yaitu menelan dan berbicara). Selanjutnya
perkembangan terakhir telah menyebabkan penurunan dosis induksi CTX, terutama pada
pasien dengan kanker oropharyngeal HPV-positif (lihat di bawah), yang telah digunakan
dalam protokol studi Timur Cooperative Oncology Group (ECOG 1308) dan lainnya
kelompok belajar [145]. Hal ini tampaknya masuk akal, terutama mengingat toksisitas
yang tinggi dari regimen TPF, dan akan bermanfaat bagi pasien dengan tingkat
komorbiditas tinggi. Sebagai alternatif untuk dosis pengurangan, obat dalam protokol
induksi dapat diganti dengan agen alternatif (termasuk antibodi anti-EGFR dan inhibitor
sinyal kaskade), beberapa di antaranya sudah sedang diselidiki (lihat di bawah).
Berdasarkan data saat ini, ada situasi klinis yang jelas di mana penggunaan induksi CTX

tampaknya berguna, seperti pada pasien dengan risiko tinggi metastasis jauh (misalnya
orang-orang dengan metastasis kelenjar getah bening yang luas atau kanker
hypopharyngeal). Induksi CTX pada pasien chemoselected (lihat di atas, [183]) juga bisa
bermanfaat bagi pasien dengan laring T4/ kanker hypopharyngeal di antaranya peran
pemeliharaan/pertahanan laring tidak jelas. Singkatnya, induksi CTX saat ini tidak
dianggap sebagai terapi standar untuk pasien dengan HNSCC canggih. Studi saat ini
menyelidiki penggunaan pendekatan ini (dan terutama dari tripel terapi TPF yang relatif
toksik), pada berbagai tahap penyakit, akan membantu untuk lebih membangun nilai
versus CRT simultan. Pertanyaan penting tentang bagaimana mengurangi kerusakan fungsi
dari toksisitas yang diamati setelah CRT simultan juga perlu dijawab.

2.6 Kemoterapi Neoadjuvant

Istilah induksi CTX umumnya digunakan dalam konteks pemeliharaan organ (misalnya
laring). Sebaliknya, dengan neoadjuvant CTX, menitikberatkan pada pengurangan tumor
primer diikuti dengan reseksi (Gambar 3). Sebelumnya diduga bahwa reseksi berikutnya
harus dilakukan untukspesifikasi yang sama,seperti yang digunakan sebelum munculnya
CTX. Namun, downstaging kanker semacam itu yang telah dipraktekkan padakanker
esofagus

dianggap

sudah

ketinggalan

jaman

yang

sekarang

diajadikan

fokus

pengembangan.
Para agen kemoterapi neoadjuvant adalah 2 atau 3 kombinasi dari analog platinum, taxanes
dan 5-FU. Namun, dengan satu pengecualian, dari beberapa studi menunjukan bahwa
neoadjuvant CTX diikuti oleh reseksi belum menunjukan perbaikan pada pasien.
Penggabungan CTX dalam RCT neoadjuvant, yang sebelumnya reseksi kanker mulut,
(misalnya sesuaidengan DSAG ["Jerman-Austria-Swiss Association untuk Tumor di
Rahang Region "] protokol)dikaitkan dengan toksisitas moderat dan tampaknya
menjanjikan.Namun, apakah ada manfaat kelangsungan hidup dihubungkan dengan
konsep pengobatan lain belum dilakukan dalam penelitian berskala besar.
Hal ini juga tidak sepenuhnya jelas, apakah downstagingdapat dicapai melalui neoadjuvant
CTX (sebelum operasi). Keuntungan downstaging yang efektif terletak pada pengurangan
reseksi radikal tumor primerdengan peningkatanquality-of-life postoperasi. Berskala,

prospektif, studi acak denganevaluasi histologi yang konsisten akan menjadi sarana yang
cocok untuk menentukan keberhasilan pengobatan neoadjuvant CTX.

2.7 Kemoradioterapi Simultan

Kemoradioterapi simultan (CRT, Gambar 3), F. Wenz, memberikan penekana lebih kuat
pada efek lokal dari radioterapi, daripada efek sistemik CTX. CTX diberikan untuk
tambahan pengobatan lokal pada tumor dengan iradiasi, menghancurkan mikrometastasis
(additively),dan berkontribusi dalampengobatan radioterapi yang intensif, misalnya dengan
cara menghambat perbaikan lesi subletal [192]. Para agen utama yang dapat diberikan
bersamaan dengan RTX adalah cisplatin, carboplatin, 5-FU dan mitomycin C. Dampak
positif dari penggunaan cisplatin telah berulang kali ditunjukan, dimana nefrotoksisitasnya
dapat dikurangi dengan menggunakan dosis yang lebih rendah pada interval penggunaan
obat yang lebih pendek, dan pastikan hidrasi yang efektif. Carboplatin sebanding dengan
cisplatin dalam efek penguat radioterapi, dan hasil dengan mitomycin terlihat menjanjikan
karena melengkapiaksi RTX, terutama pada sel-sel hipoksia. Namun, kelemahan utama
dengan agen ini adalahrisiko sitopenia lebih buruk, yang tidak boleh diabaikan pada pasien
HNSCC.
Sebuah meta-analisis yang dipublikasikan oleh Munro, mengungkapkan bahwa pada
pasien dengan HNSCC lanjut, waktu kelangsungan hidupnya meningkat 12 % pada pasien
yang menerima pengobatan CRT dibandingkan pasien yang dirawat hanya dengan RTX.
Keunggulan ini telah dilakukan sejak dikonfirmasi dibeberapa studi acak, dan pada
dasarnya untuk meningkatkan kontrol locoregional.
Demikian pula, dua Pignon meta-analisis yang meliputi 63 dan 93 studi [147], [148],
menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang signifikan pada pasien HNSCC dengan
penggunaan CRT secara simultan, bila dibandingkan dengan mereka yang menerima
induksi CTX sebelum RTX. Keunggulan ini telah dikonfirmasikan dalam three-armed
RTOG study yang menyelidiki tentang keamanan terapi ini pada pasien dengan kanker
laring tingkat lanjut, yang dapat dioperasi. Dalam studi acak tahap III, CTR (cisplatin dan
standar RTX) terbukti lebih unggul dari pada induksi dan single doseRTX, baik dari segi
kesehatan laring dan disease-free survival. Namun, tidak ada perbedaan yang signifikan
dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan antara kelompok penelitian, dan dalam

kesehatan organ laring dalam pengobatan jangka panjang.Adanya peningkatan toksisitas

akut padapenggunaan CRT telah didokumentasikan dalam studi Forastiere, dan meskipun
penelitian lainmenyatakan jarangnya terdapat late toxicities, pada studi German laryngel
organ preservation (tahap II) : setelah tiga tahun, 25% dari pasien yang masih hidup harus
dilakukan tracheostomidikarenakan edema yang terjadi sebagai akibat dari penggunaan
CRT secara simultan. Jelas dari penelitian ini bahwa penggunaan CRT secara simultan
bukanlah solusi terbaik pada pasien dengan post-op laring dan pada pasien dengan kanker
hipofaring. Ini mungkin bertentangan dengan rekomendasi ASCO, tetapi pelestarian organ
tidak hanya berarti bahwa organ harus tetap anatomis utuh; seharusnya juga
mempertahankan fungsinya. Bila dibandingkan dengan protokolyang berhubungan dengan
induksi, penggunaan CRT berbasis platinum menghasilkan laryngo-oesophagus
dysfunction-free survivalterendah, didefinisikan oleh Lefebvre dan Ang. Namun, yang
paling baru-baru ini meta-analisis MACH-NC oleh Pignon menunjukkan secara signifikan
peningkatan keseluruhan kelangsungan hidup pada kelompok CRT, bila dibandingkan
dengan pasien yang diobati dengan (dual kombinasi) induksi pendekatan CTX + RT. Studi
klinis skala besar saat ini sedang dilakukan untuk melihat apakah tiga kombinasi dengan
induksi CRT menegaskan temuan ini.
CRT dapat digunakan terutama pada pasien dengan HNSCC yang sudah tidak bias
dioperasi dan merupakan strategi dalam pemeliharaan organ pada tumor stadium lanjut
(laring, hypo-dan orofaring). Namun, terkait toksisitas akhir yang dapat menghasilkan
organ disfungsional belum pernah memadai terdeteksi dan dievaluasi.

2.8 Kemoterapi Ajuvan

Adjuvant CTX (Gambar 3) digunakan dalam upaya untuk menangkap residu tumor
mikroskopis setelah bedah atau radioterapi. Intervensi telah dilakukan. Meskipun tingkat
remisinya memuaskan, terutama dengan induktif CTX, tidak ada perbaikan yang bermakna
dalam penggunanaan terapi adjuvant CTX . Adjuvant CTX paling efektif digunakan dalam
kombinasi dengan terapi radiasi dalam bentuk adjuvant CRT (lihat F. Wenz). Dua studi
terbaru yang menyelidiki lebih lanjut tentang kombinasi adjuvant CTX dengan RTX
adalah studi EORTC 22.931 Bernier et al. dan studi RTOG 9501 studi Cooper et al. tidak
terdapatnya peningkatan yang signifikan pada toksisitas awal atau akhir, kedua studi
menunjukkan peningkatan pada tumor-free survivaldan tingkat kontrol tumor locoregional,

tapi tidak ada pengurangandalam metastasis jauh pada kelompok adjuvant CRT. Dalam
meta-analisis dari kedua studi, pertumbuhan extracapsular dan kecil (kurang dari 0,5 cm)
margin reseksi adalah parameter demografi dengan manfaat gabungan CRT. Bukti tingkat I
inimenunjukkan bahwa konvensional difraksinasi, platinum-containing postoperative
CRTpada pasien dengan factor resiko yang spesifik, meningkatkan kontrol lokal dan
kelangsungan hidup. Dalam situasi ini, gabungan CRT pasce operasi dapat
dianggapsebagai standar.

2.9 Kemoterapi Paliatif

Pada tahap tertentu, sekitar setengah dari semua pasien dengan HNSCC,tidak akanlagi
dapat diobati dengan cara operasi atau radiasi. Pada pasien ini, terapi harus diberikan
dengan maksud paliatif dan secara individual, sehingga ada keseimbangan antara manfaat
dan toksisitas yang didapatkan dari terapi. Seringkali pemberian monoterapilebih disukai
untuk pengobatan kombinasi. Para agen utama yang digunakan adalah MTX, turunan
platinum, 5-FU, taxanes dancetuximab (lihat di bawah). Agen-agen ini dapat digunakan
untuk pengobatan lini pertama atau kedua. Pengobatan lini pertama mengacu pada rejimen
yangdigunakan pertama; jika tidak ada respon, pengobatan diperluas untuk memasukkan
agen tambahan (pengobatan lini kedua).Dalam paliatif CTX (Gambar 3), tujuannya adalah
untuk memperpanjang hidup, meningkatkan quality-of-life dengan cara mengurangi gejala
yang ditimbulkan oleh tumor. Berbagai protokol perawatantelah diteliti pada populasi
pasien paliatif. Meskipun jumlah remisi lengkap dan parsial dalam rejimen pengobatan
cisplatin kadang-kadang jauh lebih tinggi dibandingkan protokol yang tidak mengandung
cisplatin, perbandingan padasurvival time menunjukan sedikit perbedaan. Pengamatan
yang sama dilakukan pada perbandingan terapi mono dan kombinasi. Kombinasi cisplatin
dan 5-FU menunjukan peningkatan respons yang lebih tinggi (~ 30% vs 15%),
dibandingkan dengan monoterapi masing-masing, tetapi meskipun terdapat efek samping
yang lebih sering, waktu kelangsungan hidup hanyasedikit meningkat (Tabel 2).Kombinasi
taxanes dengan derivatif platinum, dan 5-FU, tidak lebih unggul dari pada kombinasi
platinum dan 5-FU. Pada tahap metastasis, kelangsungan hidup rata-rata adalah sekitar 6
bulan, terlepas dari protokol CTX yang digunakan. Sebuah peningkatan yang signifikan
dalam waktu kelangsungan hidup dari 7.4 ke 10.1 bulan dicapai melalui integrasi antibodi
anti-EGFR (lihat di bawah), untuk melengkapi CTX dengan platinum dan 5-FU dalam

terapi lini pertama. Meskipun kekurangan, seperti kebutuhan untuk menghentikan

pengobatan pada satu dari lima pasien, dan pengembangandari sepuluh kematian terkait
pengobatan CTX dari total 442pasien yang dirawat, bentuk pengobatan saat ini dianggap
sebagai "standar baru" untuk pengobatan paliatifpasien dengan HNSCC. Analisa terbaru
dari Health Technology Assessment (HTA), menyatakan bahwa kombinasi ini tidak
memberikan costbenefit ratio yang sesuai. Saat ini tidak ada standar "lini kedua"
pengobatan dengan maksud paliatif, pendekatan semacam itu dikaitkan dengan tingkat
respon yang sangat rendah. Penggunaan agen kemoterapi seperti capecitabine, prodrug
oraldari 5-FU, dapat membantu meningkatkan hasil.

3. Target terapi / biologi

Istilah "targeted therapy" atau "biologis" mengacu pada substansi (misalnya molekul kecil)
yang

memiliki

efek

tertentu

pada

target

molekul

tertentu

(misalnya

faktor

pertumbuhanyang merangsang intraseluler jalur sinyal tumor sel). Contoh lain dari terapi
bertarget termasuk antibodi monoklonal (mAbs), zat-zat yang disintesis oleh sel-sel imun.
Dibandingkan dengan antineoplastik CTX, harapan untuk terapi jenis ini adalah menekan
efek samping yang ditimbulkan oleh tumor yang diderita pasien. Hal ini terutama untuk
pasien denganHNSCC, yang mengalami tingkat komorbiditas tinggi, sehingga dapat
membatasi kemampuan mereka untuk mentolerir CTX konvensional. Berbagai biologi
sedang diselidiki di penelitian Tahap III. Beberapa molekul yang paling banyak diteliti
adalah homolog EGF Receptor Kinase (HER), yang terdiri dari berbagai molekul (HER1
dan HER2), epidermal growth factor receptor (EGFR).

3.1 Antibodi monoklonal terhadap EGFR

Faktor pertumbuhan adalah polipeptida yang disintesis dandisekresikan oleh berbagai jenis
sel. Mereka mengikat membran berbasis glikoprotein reseptor dan, tergantung pada sel
target, dapat menyebabkan perubahan fenotip yang berbeda. Setelah mengikat reseptor,
timbul kaskade sinyal (Gambar 5). Banyak jalur sinyal ini berujung pada aktivasi
transkripsifaktor dan perubahan dalam ekspresi gen sel. Sebagai hasilnya, faktor
pertumbuhan umumnya merangsang proliferasi,mencegah diferensiasi, atau melindungi sel
dari apoptosis. Karena proses karsinogenesis dikaitkan dengan ekspresi tidak terkendali

faktor pertumbuhan, reseptor factor pertumbuhan dan cascade komponen intraseluler,

molekul-molekul ini dianggap sebagai kunci degenerasi selular.Gangguan selektif dari
mekanisme ini dapat membuka jalan baru pengobatan kanker.Misalnya, penekanan
ligandbinding menggunakan mAbs dapat membangkitkan efek antiproliferatif.

Gambar 5. Efek pleiotropic dari EGFR intraseluler dan sinyal kaskade nuklir setelah ikatan
ligan. Pengikatan ligan yang berbeda memicu perubahan konformasi dan autofosforilasi
EGFR. Ini diikuti dengan aktivasi berturut-turut dari tirosin kinase intraseluler dan
berbagai jalur sinyal intraselular, dan berpuncak pada proliferasi sel tumor, kelangsungan
hidup, dan metastasis. Penghambatan ikatan ligan ini atau reseptor fosforilasi adalah
pendekatan terapi baru di HNSCC.
EGFR adalah salah satu yang paling diteliti mengenai reseptor faktor pertumbuhan, terdiri
dari empat anggota proto-onkogen ( c-erbB-1, -2, -3 dan -4). EGFR (dari c-erbB-1) adalah
phosphoglycoprotein 170 kDa transmembran, dengan pengecualian sel haematopoietic,
ditemukan di semua jaringan dewasa. Ekstarselular domain sistein bertanggung jawab atas
mengikat ligan, termasuk EGF dan TGF alpha. Hal ini menyebabkan aktifasi intraseluler
tirosin kinase dan menginduksi sinyal yangcascade (Ras / Raf / MAPK, Gambar 5).
Kemudian protein yang terpospolirasi memicu faktor transkripsi yang akhirnya
menyebabkan perubahan dalam ekspresi gen sel. Dalam kepala dan leher skuamosa sel
karsinoma, EGFR sering diekspresikan secara luas [159]. Karena frekuensi dan intensitas

ekspresi EGFR, penting dalam pengembangan dan pemeliharaan dari fenotip ganas, dan
posisi dari reseptor EGF / TGF pada permukaan sel, anti-EGFR mAbs telah dipelajari
secara ekstensif di HNSCC. Beberapa antibodi monoklonal target EGFR. Ini
termasuk:"chimeric" IgG1 antibodi anti-EGFR, cetuximab(Erbitux), EMD72000,
matuzumab, yang merupakan versi dari IgG1 atau antibodi, panitumumab (IgG2a), dan
zalutumumab (IgG1). Pada prinsipnya, entitas ini mengikat EGFR dengan afinitas lebih
tinggi dari ligan endogen, sehingga mencegah pembentukan dimer, internalisasi, dan
autofosforilasi.Studi praklinis telah menunjukkan penghambatan proliferasi dan induksi
apoptosis dalam tumor; antibody-dependent cell-mediated citotoxity (ADCC), terutama
dengan antibodi chimeric, dan interaksi yang sinergis dengan CTX dan RTX. Cetuximab
telah menunjukkankemanjurannya dalam HNSCC dalam beberapa makalah klinis. Dalam
sebuah penelitian perintis pada pasien denganstadium lanjut HNSCC tanpa pilihan utama
pembedah,cetuximab, dalam kombinasi dengan RTX, dibandingkan dengan RTX saja.
Sehubungan dengan hal tersebut RTX, cetuximab + RTX meningkat rata-rata waktu
kelangsungan hidup sebesar 19,7 bulan (49.0 vs29,3 bulan), dan median waktu untuk
kegagalan locoregional 9,5 bulan (24,4 vs 14,9 bulan). Namun, pasien dengan stadium T4
atau N0 dan mereka yang memiliki indeks Karnofsky yang rendah dan berusia lebih dari
65 tahun tidak mendapatkan keuntungan. Dua studi tahap III telah meneliti khasiat terapi
anti-EGFR dalam pengaturan lini pertama. Dalam sebuah studi oleh Burtnesset al.,
kombinasi cisplatin dan cetuximab dibandingkan dengan cetuximab dan plasebo. Respon
pengobatan pada kelompok yang mengandung cisplatin secara signifikanlebih tinggi
dibandingkan dengan yang mengandung plasebo (26% vs10%; p = 0,03). Namun, tidak
ada perbedaan yang signifikandi median progression-free survival dan median
kelangsungan hidup secara keseluruhan, hal tersebut mungkin terjadi karena inadekuat
studi yang dilakukan. Seperti dicatat oleh peneliti lain,ada hubungan antara efikasi
pengobatan dan toksisitas antibodi terkait kulit (ruam kulit, Gambar 6).

Gambar 6. Gambaran khas cetuximab / Erbitux terkait ruam kulit, yang terdiri dari
acneiform, pustular atau maculopapillary hyperkeratotic follicular exanthem, lebih
cenderung mempengaruhi daerah seboroik kulit. Pengobatan dermatologis secara
bersamaan diindikasikan.
Dalam studi kedua, 442 pasien diacak untuk menerima CTX sendiri atau CTX +
cetuximab. Selain itu toksisitas kulit transien diketahui, reaksi infus, sepsis dan
hipomagnesemia yang diamati selama terapi antibodi. Dibandingkan dengan penggunaan
CTX, mediankelangsungan hidup pada kelompok dengan pengobatan yang mengandung
antibodi meningkat secara signifikan2,7 bulan (10,1 vs 7,4 bulan) dan digambarkan oleh
penulis sebagai "terobosan besar" dalampengobatan sistemik paliatif pada pasien dengan
kenaker kepala danleher. Kombinasi ini adalah sebagian besar efektif pada pasien usia di
bawah 65 tahun dengan indeks Karnofsky lebih dari 80 yang menerima cisplatin dan
carboplatin tidak, dan mereka dengan tumor rongga mulut, tetapi bukan dari hipofaring
atau laring. Untuk kedua kelompok, estimasikelangsungan hidup 2 tahun, kurang dari
20%, penambahan antibodi tidak menyebabkan pengurangan pada quality-of-life.
Menariknya, dalam penelitian ini ekspresi gen EGFR dari pengobatan tumor bukan
merupakan penanda prediktif untuk respon antibodi.Atas dasar hasil ini, pada tahun 2006,
kombinasi cetuximab + RTX terdaftar untuk pengobatan pasien dengan HNSCC. Pada
tahun 2008, kombinasi tersebut juga disetujui dalam lini pertama untuk pasien CTXdengan
HNSCC berulang atau metastasis. Monoterapi cetuximab juga tampaknya manjur sebagai
pengobatan lini kedua dan ketiga pada pasien dengan cisplatin-refractory. Lebih lanjut,
pengobatan paliatif untuk pasien HNSCC dimana pilihan pengobatan telah habis diberikan
antibodi zalutumumab. Ini diikuti demonstrasi dari kelangsungan hidup bebas
perkembangan yang lebih panjang, meskipun kelangsungan hidup secara keseluruhan tidak

terpengaruh.Penelitian yang sedang berlangsung sedang berusaha untuk menentukan

apakah kombinasi RTX + cetuximab setara atau bahkan lebih unggul dari pada pengobatan
baku emas sebelumnya, pada pasien dengan HNSCC. Hasil dari studi fase III RTOG 0522
pada ASCO 2011 yang menenangkan namun, karena mereka gagal untuk menunjukkan
baik progression-freeatau kelangsungan hidup secara keseluruhan untuk kombinasi CRT +
cetuximab, bila dibandingkan dengan CRT sendirian. CRT + cetuximab juga menimbulkan
efeksamping yang lebih tinggi (mucositis dan reaksi kulit). Karena penemuan yang
mengecewakan ini studi fase II dihentikan. Adposi penggunaan RTX+cetuximab sekarang
lebih disuka dibandingkan comparative trials lawan CRT primer, dan analisis subkelompok
resultan. Dengan demikian, beberapa studi Tahap III sedang dilakukan untuk menyelidiki
interaksi cetuximab dengan radioterapi (lihat karya F. Welz) atau induksi CTX: RTOG0920 (Machtay M, Cleveland, OH, USA) yang menyelidiki apakah tambahan cetuximab
ke RTX dapat meningkatkankelangsungan hidup secara keseluruhan pada pasien
pascaoperasi dengan resiko menengah; studi oleh Paccagnella (GSTTC Italian
Collaborative Group) yang membandingkan CRT, RTX + cetuximab, TPF + CRT, dan TPF
+ RTX + cetuximab; Studi INTERCEPTOR (Merlano, Italia) yang membandingkan
induksi TPF diikuti oleh CRT dengan RTX + cetuximab; Studi GORTEC2007-01 yang
membandingkan RTX + cetuximabdengan CRT + cetuximab; dan studi GORTEC2007-02
yang membandingkan CRT dengan induksi TPF diikuti oleh RTX + cetuximab. Penelitian
lebih lanjut sedang menyelidiki kemanjuran anti-EGFR antibodi dalam kombinasi dengan
taxanes (misalnya CeFCID, Keilholz, Berlin; Delos II, Dietz, Leipzig; ICRAT, Budach,
Berlin). Terlepas dari hasil, ada cukup bukti yang menunjukkan bahwa antibodi anti-EGFR
efektif dalam HNSCC. Dengan demikian, target terapi yang dilakukan sekarang adalah 4
pilar terapi pengobatan bersamaoperasi, radiasi, dan klasik CTX.

3.2 Immunoterapi
Ada empat prinsip utama dari intervensi imunoterapi: aktif atau pasif, dan spesifik atau
tidak spesifik.Imunoterapi aktif melibatkan induksi respon imun di host tumor, sedangkan
imunisasi pasif didasarkan pada transfer yang sesuai, misalnya ex vivo direproduksi dan /
atau sel kekebalan yang dikondisikan atau infus imunoglobulin (antibodi). Fitur umum dari
semua empat jenis imunoterapi ditunjukkan di bawah ini (Gambar 7).

Konsep di balik imunoterapi adalah untuk membangun atau mendukung respon imun yang
efektif diarahkan terhadapantigen tumor terkait (TAA). Hal ini dilakukan dalam upaya
untuk memperkuat antigenisitas dan / atau imunogenisitas dari TAAS dan untuk
memperbaiki mekanisme penghambatan yang bertindak di berbagai tingkat pertahanan
imunologi.
Pada dasarnya, imunoterapi menggunakan pertahanan spesifik dan sistemik tubuh sendiri,
sebagai bagian dari "pengobatan utama" dari sel tumor yang tidak akan dinyatakan
menjadi sasaran [84], [201]. Teknik antitumor immunotherapy sekarang terdiri, antara lain,
imunostimulasi nonspesifik, modifikasi genetik tumor atau sel kekebalan dan penggunaan
antibodi monoklonal, imunoterapi angkat, dan vaksinasi / imunisasi.
Penggunaan (chimeric) antibodi anti-EGFR - meskipun sering digolongkan sebagai terapi
biologis atau ditargetkan - juga dapat dianggap sebagai teknik imunoterapi pasif. Terlepas
dari antibodi anti-EGFR Namun, tidak ada kelas lain dari agen imunoterapi didukung oleh
Tahap III hasil studi yang konsisten, dan karena itu tidak mungkin terdaftar untuk
digunakan dalam HNSCC dalam waktu dekat (Tabel 3). Para peneliti optimis tentang
struktur sasaran virus seperti virus Epstein-Barr (terutama di Cina) dan HPV, yang sudah
menjadi target untuk imunoterapi dengan entitas tumor lain [82], [10], [145], [197], [ 204].
HPV adalah virus DNA beruntai ganda yang, melalui perusahaan daerah / E7 E6,
menginaktivasi gen supresor tumor p53 dan PRB, dan menyebabkan proliferasi sel yang
tidak terkendali dan perkembangan tumor [131]. Ini adalah seksual yang paling umum

ditularkan virus di dunia, dan infeksi HPV-16 membawa 15 kali lipat peningkatan risiko
kanker orofaringeal. HNSCCs HPV-positif sering berkembang di orofaring, tetapi juga
dapat berujung pada metastasis kistik. Meskipun menunjukkan relatif sedikit diferensiasi
dibandingkan dengan HNSCCs HPV-negatif, HNSCCs HPV-positif tampaknya tidak
berkorelasi langsung dengan konsumsi tembakau dan alkohol [3]. Dalam beberapa tahun
terakhir, peningkatan insiden HPV-positif HNSCC dan oropharyngeal kanker telah
diamati. Data saat ini menunjukkan bahwa perubahan dalam klasifikasi HNSCC (misalnya
apakah pasien HPV-positif atau HPV-negatif) dibenarkan, karena prognosis mereka
berbeda jauh - HNSCCs-HPV positif umumnya lebih sensitif terhadap RTX dan CTX, dan
memiliki lebih menguntungkan pasca operasi prognosis jangka panjang [116], [99], [10].
Vaksin HPV (Gardasil, Cervarix) yang tersedia untuk pencegahan kanker serviks dan telah
terdaftar untuk digunakan pada anak perempuan dan wanita muda. Namun, karena
sebagian besar pria muda yang mengembangkan HPV-positif HNSCC, penelitian telah
dimulai untuk menyelidiki aktivitas dan kemanjuran vaksinasi HPV pada pria. Apakah
vaksinasi ini akan menyebabkan penurunan HNSCC HPV-asosiasi tersebut belum
ditentukan. Hal ini juga harus dicatat bahwa Gardasil dan Cervarix adalah vaksin
profilaksis, sedangkan vaksin terapi yang diperlukan pada pasien HNSCC dengan beban
tumor yang ada. Karena respon T-sel untuk konstituen HPV telah diamati pada pasien
HNSCC [5], [83], HPV dapat menjadi sasaran molekul yang menarik untuk imunoterapi,
misalnya untuk transfer angkat [6].
Meskipun imunoterapi belum menjadi mapan sebagai standar untuk pengobatan adjuvant
HNSCC, penelitian imunologi dasar telah memberikan kontribusi terhadap pemahaman
kita tentang Immunobiology kompleks HNSCC (Gambar 8). Sampai saat ini, ini belum
ditransfer ke manfaat klinis berbasis bukti (Tabel 3), tetapi ada alasan untuk percaya
bahwa penelitian masa depan akan menggabungkan wawasan untuk kepentingan pasien
HNSCC.

3.3 Anti-angiogenesis
Studi praklinis dan klinis menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan endotel vaskular
(VEGF) memainkan peran utama dalam regulasi angiogenesis neoplastik pada tumor
padat. Dalam HNSCC, telah menunjukkan bahwa ada korelasi antara ekspresi VEGF
tumoral dan stadium tumor, invasi vaskular dan kelangsungan hidup. Oleh karena itu logis
untuk menggunakan baik monoklonal, antibodi anti-VEGF manusiawi, (bevacizumab,
Avastin), atau inhibitor tirosin kinase (TKI) yang menyerang intraseluler pada reseptor
domain (misalnya sunitinib / sorafenib) (Gambar 9). Studi awal dengan bevacizumab saja
menghasilkan tingkat respons yang kurang baik, sehingga kombinasi dengan CTX pada
pasien HNSCC prognostically menguntungkan diselidiki [166]. Dalam Tahap selanjutnya
saya belajar pada pasien dengan HNSCC canggih, kombinasi bevacizumab dengan
sirolimus ditemukan memiliki efek samping profil diterima [44].

Pada asumsi bahwa VEGF dimediasi angiogenesis bisa terlibat dalam perlawanan terhadap
terapi anti-EGFR ditargetkan, erlotinib dikombinasikan dengan bevacizumab dalam fase
studi I / II pada pasien dengan berulang atau HNSCC metastasis. Efek samping termasuk
diare dan ruam, dan perdarahan juga parah dari tumor (3/46 pasien). Tanggapan terlihat
terutama pada pasien dengan rasio tinggi VEGFR2 terfosforilasi atau EGFR total protein
[42]. Dalam studi Tahap II, bevacizumab digunakan dengan antifolat tersebut, pemetrexed,
dalam pengobatan lini pertama pasien dengan berulang atau metastasis HNSCC. Tumor
dikendalikan dengan baik, dan tingkat respons secara keseluruhan adalah 30%, tetapi
komplikasi perdarahan parah terlihat pada 6/40 pasien [13].

Cilengitide, sebuah pentapeptide siklik, memiliki sifat antiangiogenic yang berasal dari
"integrin" inhibisi. Selain beberapa laporan kasus individual [153], cilengitide
dikombinasikan dengan cetuximab dan platinum yang mengandung CTX dalam Tahap I
belajar pada pasien dengan HNSCC. Sebuah dosis 2000 mg dipilih berdasarkan profil efek
samping yang menguntungkan dalam Tahap II acak (advant AGE) studi yang saat ini
sedang dievaluasi [184].
Sunitinib menghambat berbagai reseptor tirosin kinase seperti untuk VEGF, PDGF, c-Kit,
FLT, CSF dan RET (Gambar 9). Satu studi [38] dihentikan lebih awal pada rekening
komplikasi perdarahan. Dalam sebuah penelitian [120] yang melibatkan oral sunitinib,
remisi parsial diamati hanya dalam satu dari 38 pasien, tapi 16% dari pasien melaporkan
komplikasi perdarahan.

3.4 Sel Hipoksia Sebagai Struktur Sasaran

Tirapazamine adalah zat bioreductive dengan sitotoksisitas selektif untuk hipoksia (tumor)
sel. Hal ini juga mempotensiasi aksi cisplatin. Tahap I / II studi di HNSCC maju telah
menunjukkan bahwa tirapazamine memiliki profil toksisitas yang dapat diterima dalam
protokol CRT berbasis cisplatin. Efek aditif TPZ di CRT diselidiki dalam studi Tahap III
yang termasuk 853 pasien dengan tidak diobati HNSCC canggih (TROG CE,
"Tirapazamine Radiasi dan Cisplatin Evaluasi", [157]). Tidak ada perbaikan dalam waktu
hidup atau parameter dievaluasi lain dicapai dengan menambahkan tirapazamine.

3.5 Memicu Penghambatan Kaskade 3.5.1 Kinase Tyrosine (TKI)

Dalam HNSCC, varian reseptor seperti mutasi EGFRvIII tampaknya bertanggung jawab
untuk aktivasi konstitutif kaskade sinyal hilir dan perlawanan penghambatan EGFR oleh
mAbs sesuai [170]. Untuk mengatasi resistensi, penghambatan sinyal kaskade hilir dari
reseptor, seperti EGFR terkait tyrosine kinase, bisa menjadi pendekatan pengobatan yang
menarik (Gambar 9).

Sebuah TKI-EGFR spesifik disajikan sejak tahun 1994 oleh Fry et al. [73]. Molekul kecil
selektif menekan EGFR autofosforilasi, sehingga mencegah transmisi sinyal intraseluler
reseptor-mediated, dan menunjukkan aktivitas antitumoral in vitro dan in vivo [30].
Perkembangan terakhir lagi, termasuk penggunaan klinis mereka saat ini, disajikan di
bawah ini dan pada Tabel 4.
Erlotinib (Tarceva) adalah inhibitor selektif domain tirosin kinase dari reseptor EGF
(HER1). Telah terdaftar di Jerman untuk pengobatan kanker paru-paru bukan sel kecil
sejak tahun 2005, dan pada kanker pankreas sejak awal tahun 2007.
Gefitinib (Iressa) adalah inhibitor EGFR selektif yang terdaftar untuk pengobatan kanker
paru-paru bukan sel kecil dengan mengaktifkan mutasi EGFR. Masalah utama dengan
menggunakan inhibitor tunggal pesatnya perkembangan kinase bermutasi yang menjadi
resisten terhadap pengobatan. Pendekatan yang lebih logis adalah dengan menggabungkan
beberapa inhibitor dan / atau mengembangkan yang dengan beberapa situs serangan.
Pendekatan tersebut dijelaskan di bawah ini.
Lapatinib (Tyverb) adalah dual TKI (HER1 dan 2), yang untuk pengobatan kombinasi
dengan capecitabine pada wanita dengan kanker payudara HER2-positif lanjut atau
metastatik yang telah diobati dengan kemoterapi berlisensi. Pendaftaran sekarang telah
diperluas untuk mencakup terapi kombinasi dengan inhibitor aromatase untuk pengobatan
wanita postmenopause dengan hormon reseptor-dan HER2-positif kanker payudara
metastatik.
Seperti lapatinib, BIBW-2992 (afatinib) menunjukkan ganda inhibisi kinase (irreversible)
tirosin dan dapat memainkan peran dalam perlawanan cetuximab [211]. Afatinib saat ini

sedang dievaluasi dalam Tahap II studi pada pasien HNSCC [167]; Tahap studi III sedang
dalam persiapan. Sorafenib (Nexavar) adalah inhibitor multi-kinase yang memiliki
beberapa titik serangan: penghambatan Raf kinase untuk mengurangi pembelahan sel dan
proliferasi; dan penghambatan tirosin kinase lainnya, termasuk mereka yang terlibat dalam
jalur sinyal VEGF, untuk mengurangi angiogenesis tumor.
Sorafenib telah menerima persetujuan untuk pengobatan karsinoma sel ginjal canggih dan
karsinoma hepatoseluler. Inhibitor multi-kinase lainnya adalah sunitinib (lihat di atas),
BIBF 1120 (VEGFR, PDGFR, FGFR), vandetanib (VEGFR, EGFR) dan dasatinib (antara
lain Src kinase, Gambar 9).
Semua inhibitor yang tercantum di atas adalah formulasi oral, meskipun hal ini tidak selalu
menguntungkan pada pasien dengan neoplasia mulut dan bagian atas saluran udara
(disfagia, PEG). Efek samping yang paling umum adalah ruam seperti jerawat dan diare.
Berbagai penelitian yang melibatkan sinyal inhibitor kaskade di HNSCC tercantum dalam
Tabel 4 Perlu dicatat bahwa dalam studi Tahap III oleh Stewart et al. [175], tidak ada
perbaikan dalam menanggapi atau waktu kelangsungan hidup di lengan gefitinib (250 dan
500 mg / hari), jika dibandingkan dengan terapi MTX. Peran agen ini dalam kombinasi
dengan CTX belum ditetapkan [79] dan merupakan subyek dari penelitian yang sedang
berlangsung (misalnya ECOG 1302: Tahap III acak, percobaan terkontrol plasebo
docetaxel dibandingkan docetaxel ditambah ZD1839 (Iressa, gefitinib) dalam kinerja
Status 2 atau pasien yang diobati sebelumnya dengan berulang atau kepala metastatik dan
kanker leher).

3.5.2 mTOR Dan Molekul Sinyal Lain

Sirolimus / rapamycin (Rapamune) adalah imunosupresan dengan struktur macrolide yang
diisolasi dari streptomycetes. Sirolimus menghambat sejumlah jalur transduksi sinyal
cytokinemediated melalui kompleksasi dari mTOR protein (target mamalia dari
rapamycin), sebuah 282 kDa phosphoinositide 3-kinase yang sering diaktifkan di HNSCC.
Deaktivasi mTOR mencegah metabolisme sel tergantung mTOR yang mengganggu siklus
sel dan menghambat pertumbuhan sel (Gambar 9). Meskipun sirolimus adalah pendekatan
pengobatan baru, studi di HNSCC saat ini terbatas pada Tahap I uji [44]. Rapamycin
derivatif, seperti Everolimus, temsirolimus dan deforolimus, adalah inhibitor mTOR
ampuh yang lebih stabil dan larut daripada rapamycin. Studi klinis awal agen ini sebagai

monoterapi (misalnya studi TEMHEAD di Hannover Medical School) atau dalam

kombinasi dengan (induksi) CTX / CRT kini telah dimulai. Poin terapi serangan lainnya
yang menargetkan kaskade sinyal tumor sendiri meliputi penghambatan protein kinase C
[35] atau proteasome NF-kappaB oleh bortez omib [61].

4. Terapi Gendan stem-sel

4.1 Terapi gen
Terapi gen melibatkan penyisipan materi genetik secara langsung ke dalam sel tumor
(sehingga menghasilkan sitotoksisitas), atau tidak langsung melalui pengenalan DNA ke
dalam sel-sel sehat (sehingga mengaktifkan sistem kekebalan tubuh untuk bertindak
khususnya terhadap kanker). Tujuan dari terapi gen adalah untuk menghilangkan sel-sel
tumor yang selektif mungkin, tanpa membuat toksisitas yang menyertai berdekatan, sel-sel
non-ganas. HNSCCs sangat cocok untuk bentuk pengobatan, seperti dalam kebanyakan
kasus, ada aksesibilitas yang baik untuk injeksi intratumoral vektor dan biopsi pengobatan
pemantauan. Meskipun kemanjuran terapi gen dibatasi untuk kontrol locoregional,
penggunaannya dalam HNSCC tampaknya berharga, karena kekambuhan locoregional
sering terjadi selama perjalanan penyakit dan dapat mempengaruhi kelangsungan hidup
secara keseluruhan. Kondisi berikut harus dipenuhi sebelum terapi gen dapat digunakan
"rutin": a) optimalisasi jenis dan rute akses sehingga materi genetik dapat selektif
diperkenalkan ke dalam jaringan target dalam konsentrasi yang cukup tinggi; b) pemilihan
urutan paling efektif dan paling aman gen; c) penciptaan sarana mengatur ekspresi gen
terapeutik, dan jika perlu, berhenti sama sekali.
Berbagai strategi pengobatan telah dikembangkan, seperti penggantian mutasi gen
supresor tumor (misalnya p53), ekspresi alloantigens, atau penghambatan onkogen [76],
[107]. Jika perlu, pendekatan ini juga dapat digunakan dalam kombinasi, untuk membantu
mempotensiasi efek terapeutik.
Banyak kendaraan yang berbeda untuk administrasi gen telah diuji, tetapi vektor virus,
terutama yang berasal dari adeno-dan retrovirus, masih dianggap paling efisien. Terapi gen
yang paling ekstensif diteliti pendekatan dalam HNSCC fokus pada "perbaikan" dari p53
gen supresor tumor, yang hadir dalam bentuk mutasi di lebih dari setengah kasus HNSCC,
dan dikaitkan dengan prognosis tidak menguntungkan [66], [18] . p53 adalah protein
utama dalam kontrol siklus sel dan melindungi sel dari stres genotoksik dengan

menyebabkan G1 / S siklus sel penangkapan dalam sel diubah secara genetik. mutasi p53
sehingga dapat menyebabkan kerusakan genetik sel untuk mereproduksi tak terkendali.
Dalam penelitian praklinis, terapi gen yang melibatkan penggantian bermutasi p53
menyebabkan penurunan pertumbuhan HNSCC dan meningkatkan sensitivitas radiokimia
[118]. Studi klinis awal yang melibatkan Advexin (Ad5CMV-p53), yang dimodifikasi p53coding adenovirus di mana wilayah E1 digantikan oleh cDNA dari gen p53, menunjukkan
respon klinis pada beberapa pasien HNSCC maju [41], [212]. Efek samping terutama
terdiri gejala flu dan sakit lokal. Dua Tahap III studi (T301, T302) telah dirancang untuk
membandingkan keamanan, khasiat dan kelangsungan hidup Advexin, sebagai monoterapi
atau kombinasi dengan CTX, pada pasien dengan HNSCC. Dalam studi T301, 123 pasien
dengan kekambuhan tumor berikut RTX dan CTX dengan cisplatin/taxanes, menerima
baik intratumoral Advexin atau MTX [137]. Meskipun tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan yang diamati pada kedua
kelompok penelitian (Advexin 6.1 vs MTX 4,4 bulan), Advexin meningkatkan
kelangsungan hidup (7.2 vs 2.7 bulan) pada pasien dengan "menguntungkan" profil (urutan
gen p53 yang normal dan p53 rendah ekspresi protein), bila dibandingkan dengan mereka
yang memiliki "tidak menguntungkan" profil p53 (ekspresi tinggi bermutasi p53, [133]).
Kedua studi Tahap III (T302) akan melibatkan 288 pasien dengan HNSCC berulang, yang
akan diperlakukan dengan cisplatin, 5-FU Advexin. Advexin belum diizinkan untuk
digunakan di HNSCC.
Onyx -015 adalah adenovirus lain, tapi satu yang wilayah E1B telah dihapus. Wilayah E1B
adalah responsiblefor yang mengikat dan inaktivasi protein penekan tumor p53, dan
diperlukan untuk replikasi virus dalam jaringan normal. Untuk alasan ini, onyx-015 hanya
cocok dalam sel-sel yang telah terganggu fungsi p53. Meskipun berbagai penelitian in
vitro telah mempertanyakan selektif, uji klinis telah dilakukan untuk menyelidiki onyx-015
sebagai monoterapi atau kombinasi dengan CTX [96], [135], [136], [134]. Remisi dicapai
pada beberapa pasien, tetapi tampaknya ada ada hubungan dengan statusnya p53. Hal ini
membuat para peneliti kembali mempertanyakan selektivitas agen, dan sebagai akibatnya,
semua studi dihentikan. Terapi gen lain yang telah diuji klinis Gendicin, vektor denoviral
replikasi-kekurangan dengan promotor RSV yang kode untuk tipe liar p53 manusia dan
diproduksi dalam sel ginjal manusia embriogenik (bioreaktor). Di Cina, Gendicin telah
tersedia secara komersial komersial untuk pengobatan HNSCC sejak tahun 2004 (SiBiono,
Shenzhen). Oleh karena itu Gendicin adalah terapi gen pertama yang menerima otorisasi

pemasaran berikut uji klinis. Dalam Namun dunia barat, pendaftaran ini dipandang secara
skeptis, karena semata-mata didasarkan pada Tahap II Cina / studi III yang melibatkan
hanya 135 pasien (85% karsinoma nasofaring) - sebuah populasi penelitian yang dianggap
oleh banyak ahli tidak memadai . Dalam studi ini, terapi kombinasi yang terdiri dari
iradiasi dan Gendicin menimbulkan regresi tumor lengkap sekitar tiga kali lebih sering
daripada RTX saja [144]. Tidak ada korelasi dengan statusnya p53 didirikan. Sebuah studi
Fase IV multisenter acak melibatkan lebih dari 300 pasien kini telah dimulai di Cina.
Kritik dari dasar bukti obat tetap Namun, karena hampir semua studi ilmiah dan klinis
yang relevan telah diterbitkan dalam jurnal berbahasa Cina. Hal ini membuat lebih sulit
bagi para ilmuwan Barat untuk meneliti data.
Berbagai pendekatan terapi gen lainnya berada di bawah penyelidikan HNSCC (misalnya
REOLYSIN, sebuah tipe liar oncolytic (RNA) reovirus dengan toksisitas selektif untuk sel
tumor). Hasil awal yang menggembirakan, dan menunjukkan bahwa terapi gen dapat
digunakan secara klinis, khususnya sebagai bagian dari rejimen kombinasi. Namun,
kelemahan, seperti biaya tinggi dan ketidakmampuan saat ini untuk menilai keamanan,
harus terlebih dahulu diatasi sebelum penggunaannya menjadi standar.

4.2 Terapi Stem Sel

Sel induk dapat dibedakan menjadi berbagai jenis sel atau jaringan - tergantung pada jenis
sel induk dan pengaruh atas mereka, mereka bisa menjadi jaringan generik (sel induk
embrionik) atau tipe jaringan tertentu (sel induk dewasa). Sel induk dapat dianggap
sebagai reservoir sel-sel baru yang menggantikan sel-sel yang rusak atau mati. Dalam
onkologi, sel induk tumor ditandai dengan penanda khusus dengan sifat pembaruan diri,
proliferasi tidak terkendali berpotensi, dan fakta bahwa hal itu tetap dalam fase istirahat
dari siklus sel dan akibatnya tahan terhadap kemo dan radioterapi. Pengobatan yang secara
khusus menargetkan sel-sel induk tumor-HNSCC spesifik bisa, pada prinsipnya,
meningkatkan kesempatan untuk menemukan obat. Untuk harapan ini untuk diwujudkan
Namun, karakterisasi molekuler yang berdedikasi sel yang sesuai diperlukan, yang berarti
bahwa pendekatan semacam ini jauh dari penggunaan klinis rutin (review di [206] dan
[129]).

5. Kesimpulan
HNSCC terutama diobati menggunakan operasi dan / atau radiasi. Terapi sistemik
sitostatik memiliki tempat mapan dalam kombinasi dengan radiasi primer atau adjuvant,
dan dalam pengaturan paliatif dengan rekurensi diobati sebelumnya atau metastasis jauh.
Nilai induksi CTX, yang saat ini terdiri tiga kombinasi dengan taxane, platinum derivatif,
dan 5-FU, harus diselidiki dalam studi acak, menggunakan terapi standar saat ini (CRT
simultan) sebagai pembanding.
Setelah pendaftaran antibodi anti-EGFR, cetuximab, sebuah "pilar" keempat dalam bentuk
terapi yang ditargetkan didirikan. Namun, sebelum itu dapat diintegrasikan ke dalam
protokol yang ada dan / atau mengganti metode mapan, penelitian lebih lanjut dibutuhkan.
Zat molekul Inovatif (misalnya inhibitor multi-kinase) dan imunoterapi atau terapi gen
pendekatan - yang sampai saat ini belum menerima izin edar Uni Eropa di HNSCC - harus
meningkatkan pilihan pengobatan di masa depan dan memiliki profil efek samping yang
menguntungkan. Sekarang ini harus diuji dalam studi klinis dengan populasi pasien yang
cukup besar, sebaiknya dalam pengaturan lini pertama.
Untuk mengidentifikasi pengobatan yang paling cocok untuk setiap pasien tertentu, klinis
dan / atau penanda prediktif molekuler juga harus diidentifikasi. Ini akan membantu untuk
lebih memajukan individualisasi terapi tumor. Untuk tujuan ini, dorongan yang jelas dan
diperbaharui dalam penelitian HNSCC translasi sudah lama terlambat.
Terapi individual yang tepat, bersama dengan komunikasi multidisiplin yang efektif, tidak
hanya dapat membantu untuk memastikan bahwa tumor dikendalikan dan kelangsungan
hidup berkepanjangan, tetapi juga bahwa pasien kualitas-of-hidup dipertahankan atau
dikembalikan.