> Wolters Kluwer | Lippincott Williams & WilkinsIMPORTANCIA CLINICA De una simple célula 2 um bebé de 9 meses (fig. 1-14. y B): un proceso de desarrollo que representa una extraordinaria integracién de fendmenos cada vez mis complejos. Fl estudio de estos fendmenos reci- be cl nombre de embriologia y en este campo se incluye la investigacion de los factores moleculares, celulares y estructurales que contribuyen a la forma- cién de un organismo, Estos estudios son importan- tes porque proporcionan conocimicntos esenciales para la creacién de estrategias de asistencia sanitaria destinadas a mejorar los resultados obstétricos. De esta manera, nuestra comprension cada ver mayor de la embriologia se ha traducido en nuevas técnicas para el diagnéstico y los tratamientos prenatales, en procedimientas terapéuticos para evitar los proble- mas de esterilidad y en mecanismos para prevenit las anomalias congénitas, que son la primera causa de mortalidad infantil. Estas mejoras en la asistencia sanitaria obstétrica y prenatal son importantes, no s6lo porque contribuyen a mejorar el éxito de Los nacimientas, sino también por sus efectos posnatales a largo plazo. De hecho, las experiencias prenatales afectan tanto a nuestra capacidad cognitiva como a las caracteristicas de nuestro comportamicnto; asi- mismo, Factores maternos como el habito tabaquico, a nuitricién, el estrés, la diabetes, etc., son un ele- mento importante en nuestra salud posnatal. Estas experiencias, combinadas con fictores moleculares y celulares, también determinan nuestro potencial para desarrollar ciertas enfermedades propias del adulto, como cincer o enfermedades cardiovas- culares. Por Jo tanto, el desarrollo prenatal reviste consecuencias diversis que afectan a nuestra salud tanto a corto como a largo plazo, Jo que convier- Figura 1-1, A. Ovocito fertilizado inmediatamente antes de la fusion de los pronucleos masculino y femenino. B.Feto de7 meses.4 Parte | Embriologia general te el estudio de la embriologia y el desarrollo fetal en un tema importante para todos los profesionales sanitarios. Ademis, con excepcién de algunos especialistas, Ja mayoria de médicos y profesionales sanitarios al- guna vez tendrin que interactuar con mujeres en edad de procrear y, entonces, estarin mejor capacita- dos para influir positivamente sobre cl &xito de estos procesos embrionatios y sobre sus secuelas, BREVE HISTORIA DE LA EMBRIOLOGIA EL proceso de evolucién de una simple célula hacia el periodo de establecimiento de los primordios de Jos drganos (las 8 primeras semanas del desarrollo humano) se denomina periodo de embriogénesis (a veces llamado perfodo de organogénesis): la fase que sigue hasta el nacimiento secibe el nombre de periodo fetal, momento durante el cual continia fa diferenciacin mientras el feto crece y gana peso. Los enfoques cientificos para el estudio de la em- briologia han evolucionado a lo largo de centenares de aos. No ex sorprendente que los planteamientos anatémicos dominaran las primeras investigaciones. Las observaciones realizadas ganarou complejidad con los avances de los equipos Opticos y las técricas de disecciéin. Los estudios comparativs y evolutivos entraron a formar parte de esta ecuacién enando los cientificos compararon distintas especies , de esta manera, empezaron a entender la progresidn de los fendmenos del desarrollo. También se investigaron las proles con anomalias congénitas, que se com- pararon con organismos con patrones de desarralla normales. Fl esmdio de las causas y los origenes em- brionarios de estas anomalias congénitas se denomi~ né teratologia. En el siglo xx, la embriologia experimental al- canzé su plenivud. Se disefiaron numerosos expe- rimentos para hacer un seguimiento de las células durante el desarrollo y poder determinar sus linajes celulares, Fstos enfoques incluian observaciones de embriones teansparentes procedentes de tunicados que contenian células pigmentadas que podian ob- servarse con un microscopio, Mas tarde, se usiron colorantes vitales para teftir las eéhulas vivas y rastrear su destino. Aim mis adelante, en Ja década de 1960, se emplearon marcadores radioactivos y técnicas de autorradiografia. Uno de los primeros marcadores genéticos también aparecié durante esta época con Ia creacién de las quimeras pollo-codorniz. En estos estudios, c6lulas de codorniz, qne poseen un patron inico de distribucién de la hetezocromatina alre- dedor del nuckéclo, se snjertaban en embriones de pollo en fases de desazzollo iniciales. Al cabo de un tiempo, se tealizaba ua estudio histolégico de los embriones hospedadores y se determinaba el des- tino de las células de codorniz. Algunas variantes de esta técnica incluian el desarrollo de anticuerpos especificos de los antigenos de las eélulas de codor- niz que facilitaron en gran manera la identificacion de estas céhulas. El control del destino de las eélulas con estas y otras téenicas proporciona informacion muy valiosa sobre el origen de los distintos érganos y tejidos. Los experimentos con injertos también mos~ traron. los primetos indicios de seftalizacién entre tejidos. Un ejemplo de dichos experimentas es el injerto det nédulo primitive, normalmente si- tuado en el eje corporal. en otza posicién, lo que demostrd que esta estructura era capaz de inducir un segundo ¢je corporal. En oto ejemplo, usando yeinas de las extremidades en desarrollo, se obser V6 que si una porcion de tejido de la zona axial posterior de una extremidad se injertaba en Ta zona anterior de una segunda extremidad, los dedos de Ja extremidad hospedadora se duplicaban como en una imagen especular de los mismos. Esta region sefalizadora posterior se denominé zona de acti vidad polarizante (ZAP) y, actualmente, se sabe que la molécula sefalizadora se llama sonic hedgehog (SHH). Por esta misma época (1961), la teratologia se hizo famosa a causa de un firmaco Hamado talido- mida, que se administraba a las mujeres embarazadas como sedante y para mitigar las niuseas. Desgracia~ Gamente, este farmaco provocé defectos congenivos, incluidas anomalias caracteristicas de las extremida- Figura 1-2. Nifio con focomelia (ausencia de huesos argos en las extremidades) causada por el férmaco tali- domida.Capitulo 1 | Embriclogia: antiguos y nuevos horizontes des en las que una mais de ellas estaban ausentes (amelia) o bien carecfan de los huesos largos, de ma- nera que slo una mano o un pic estaban pegados al tronco (focomelia; fig. 1-2). La relacion entee el firmaco y las anomalias con- génitas la identificaron independientemente dos mé- dicos clinicos, W. Lenz y W. McBride, y demosté que el embrién y el feto eran vulnerables a factores maternales que atravesaban la placenta. Pronto, nu- mierosos modelos animales que demostraban la rela~ eign entre los factores ambientales, los firmacos ¥ los genes proporcionaron nuevas corselaciones entre los acontecimientos que tienen lugar durante el desarro- Ilo y el origen de las anomalias congénitas. Actualmente, los estudios moleculares se han afadido a la lista de paradigmas experimentales usa- dos para el estudio del desarrollo normal y anormal. Numerosos mecanismos de identificacion de célu- las mediante genes indicadores, sondas fluorescentes y otras téenicas de marcaje han mejorado nuestra capacidad para dibujar el mapa de los destinos ce- lulares. EI uso de otros procedimientos que modi- fican la expresion génica, como la desactivacion © In activacién de genes y las técnicas de antisentido, ha concebido nuevas maneras de provocar un de- sartollo anormal y ha permitido estudiar la fancién de un solo gen en tejidos especificos. Por lo tanto, el advenimiento de la biologia molecular ha hecho saltar la embriologia al nivel siguiente, y mientras desciframos los papeles de cada uno de los genes y su interaccién con los factores ambientales, nuestra comprension de los procesos de desarrollo norinales y anormales sigue avanzando, INTRODUCCION A LA SENALIZACION Y LA REGULACION MOLECULARES La Biologia molecular ha abierto las puertas a nuevas maneras de estudiar la embriologia y mejorar nucs= ita comprensién del desarrollo normal y anormal. La secuenciacién del genoma humano, junto con la ceacién de técnicas para Ja investigacion de la re~ gulacién de los genes a distintos niveles de comple~ ‘jad, ha Hlevado a la embriologia al siguiente nivel. ‘Asi la historia de la embriologia ha progresado desde el nivel anarSmico al bioquimico y al molecular, y cada capitelo ha mejorado nuestros conacimientos En el genoma humano existen aproximadamen- te 35.000 genes, que representan sélo wna tercera parte del nimero de genes que se predijo antes de completar el Proyecto Genoma Humano. La exis- tencia de distintos niveles de regulaciOn, sin embar- go, explica que el nimero de proteinas derivadas de estos genes se acerque mis al nfimero de genes predichos originariamente, Lo que sc ha refttado es la hipétesis «un gen, una protefna». Efectivamente, a través de distintos mecanismos, ua tinico gen puede originar varias protefnas, La expresi6n de los genes se puede regular a distintos niveles: 1) se pueden transcribir diferentes genes; 2) el Acido desoxirribomucleica (ADN) nu- clear que se ha transcrito a partir de un gen puede set procesado de modo selectivo para regular qué fracciones del ARN alcanzan el citoplasma y se convierten en ARN mensajeros (ARNm); 3) puede hacerse una traduccién selectiva de los ARNm, y 4) Jas proveinas fabricadas a partit de los ARNm pueden modificarse de maneras distintas Transcripcién de los genes Los genes se encuentran en un complejo de ADN y ptoteinas (principalmente histonas) Iamado ¢ro- matina, cuya unidad estructural bisica es el nu cleosoma (fig. 1-3). Cada nucleosoma esti for- mado por un octimero de proteinas histonas y de aproximadamente 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas forman grupos unidos mediante el ADN que hay entre cllos (ADN de enlace) y otras proteinas histonas (histonas H1; fig. 1-3). Los nucleosomas mantienen el ADN fuuertemente en- rollado, de manera que no se puede transcribir, En este estado inactivo, la cromatina tiene el aspecto de ‘Complejo de histonas ADN Proteinas Hi Figura 13, Nucleosoma ‘ADN de enlace Dibujo que representa los nucleosomas que forman la unidad basica de la cromatina. Cada nucleosoma consiste en un octémero de proteinas histonas y en unos 140 pares de bases de ADN. Los nucleosomas se mantienen agrupados gracias al ADN de enlace y otras proteinas histonas.Parte || Embriologia general Region promotora Exén1 — Intend Exon 2 L L Ll 1 eal r T T T T T Caja Codon de Secuencia TATA inicio de la potenciadora traduccion Intron 2 Ex6n 3 Intron 3 Ex6n 4 L L T Resin 3 no weducdal (en Coden de pareda de la parada de la ‘traduccion {ranseripcion Lugar de inseroién de la poll) Punto de Figura 1-4. Dibujo de un gen etipico» que muestra la regién promotora que contiene la caja TATA: ls exones. que contie~ nen secuencias de ADN que se transcriben en proteinas: los intrones; el punto de inicio de latranscripci6n; el punto de inicio dela traduccién que designa el c6digo del primer aminoécido de una proteina,y la tegién 3'no traducida que incluye la seal de insercién de la poli) que participa en a estabiliza cuentas de nucleosomas en una cadena de ADN yse conoce como heterocromatina. Para que se pro- duzca Ia transcripcida, el ADIN debe desenrollarse de Las cuentas. En este estado desplegado 0 desenro- lado, la cromatina se conoce como eucromatina. Los genes residen en Ja cadena de ADN y con tienen unas regiones lamadas exones, que se tra ducen en proteinas, y otras denominadas intrones que estén dispersas entre los exones y no se trans- criben en proteinas (fig. 1-4). Ademis de exones ¢ intrones, un gen tipico incluye las siguientes regio- nes: una region promotora donde se une li ARN polimerasa para que se inicie la transcripcién; un punto de inicio de la transcripcién; un punto de inicio de Ia traduccién que designa el primer amino‘cido de la proteins; un codén de parada de la traduccién, y una regién 3° no tuaducida y que incluye una secuencia (el lugar de insercién de la poli[A]) que ayuda a estabilizar el ARNm y le permite salir del niicleo y traducirse en proteinas (lig. 1-4). Por convenio, las regiones Jy 5’ de un gen se especifican en relaci6n con el AUN eranscrito a partir de este gen. AS, e1 ADN se transcribe desde el extremo 5° al 3° y la repién pro- motora se encuentra mis arriba del punto de inicio de la transcripcién (Bg. 1-4). Dicha regién, donde se une li ARN polimerasa, suele contener la secuencia del ARNm y le permite salir del nticleo y traducirse en proteinas. ‘TATA, y este lugar recibe el nombre de caja TATA (fg. 1-4), Sin embargo, para poderse unira esta zona, la polimerasa requiiere unas proteinas adicionales la madas factores de transcripeién (fig. 1-5). Estos también poseen un dominio especifico de unién al ADN, adzmis de un dominio de transactiva- cién que activa o inhibe la transcripcin del gen a cuyo promotor @ potenciador se han unico. Junto con otras proteinas, los factores de transcripetin ac tivan la expresién génica al hacer que el nucleesoma se desenzolle liberando la polimerasa, que entonces puede transcribir el ADN molde, y evitando la for- muaciéa de nuevos nucleosomas Los potenciadores son clementos reguladores de ADN que activan la utilizacién de los promo- tores para controlar su eficiencia y la velocidad de transcripcién a partir del promotor, Los potenciado- res residen en cualquier parte de la cadena de ADN y no tienen que encontrarse cerca de un promotor. ‘Come los promotores, los potenciadores se unen 4 factores de transcripcién (por medio del dominio de transactivacién del factor de transcripcién} y se usan pata regular el ritmo de expresién de un gen y su localizacién en una célula especifica. Por ejemplo, diferentes potenciadores de un mismo gen pueden servir para dirigir la expresién de dicho gen en te- Jides distintos. El factor de transcripcién PAX6, que Punto de inicio de la transcripoién Complejo proteico del factor de transcripeién “Transorite de ARN Figura 1-5. Dibujo que muestra la unién de la ARN polimerasa la lacaja TATA del tea promotora deun gen. Esta unién requlere un complejo de proteinas y una proteina adicional llamada factor de transcripcién. Los factores de transcripcién, poseen su propio dominio especifico de unién al ADN y su funcién es regular la expresién génica.Capitulo 1 | Embriologia: antiques y nuevos horizontes 7 interviene en el desarrollo del pincreas, el ojo y el tubo neural, contiene tres potenciadores distintos, cada uno de los cuales regula la expresion génica en eltejido apropindo. Los potenciadores alteran la ero matina para que el promotor quede expuesto 0 faci- lian fa unién de la ARN polimerssa. En ocasiones, los potenciadores pueden inhibit la transcripeién, en cuyo caso se denominan silenciadores. Bste fenomeno permite que, uniéndose a distin- tos potenciadores, un factor de transcripeién active un gen mientras silencia otro. Asf, los mismos facto- res de transcripcién poseen un dominio especifico de unin al ADN para una regién del ADN y un dominio de transactivacién que se une a un pro- motor 0 a un potenciador y activa o inhibe el gen regulado por estos elementos. Otros reguladores de la expresién génica El transcrito inicial de un gen recibe el nombre de ARN nuclear (ARNn) o también, a veces, ARN premensajera. FE] ARLNn es més largo que el ARNm porque contiene intrones que seri eliminados (desempalme) durante el traslado del ARNn des- de del micleo hasta el citoplasma, De hecho, este proceso de eliminacién proporciona a las células un mecanismo para fabricar distintas protefnas a partir de un mismo gen. Por cjemplo, climinando distintos intrones, los exones se pueden empalmar segiin di- ferentes patrones, proceso que recibe el nombre de empalme alternative (fig. 1-6). Este proceso lo Tevan a cabo los empalmosomas, que son com- plejos formados por ARN nucleares pequefios (ARNn) y protefnas que reconocen Ingares de cor- te especificos en los extremos 3” 0 5 del ARINn. Las proteinas que derivan de un mismo gen se llaman isoformas de empalme (0 también variantes de empalme o formas de empalme alternativas), y éstas permiten que distintas células utilicen el mis- mo gen para fabricar proteinas expecificas para su Regién 5° no traducida Exones Eames Gen hipotética Proteina | Proteina Il (hueso) Proteina It) propio tipo celular. Por gjemplo, la funcién que las isoformas del gen WT desempefian en el desarro~ lo de las gémadas es distinta que la que realizan en el rittén Incluso una vez acabada una proteina (traducida) pueden tener lugar modificaciones postraduc- cionales gue alteran su fimcién. Por ejemplo, algu- nas proteinas deben ser fragmentadas para activarse o deberin ser fosforiladas. Otras deben combinarse con otras protefnas 0 bien ser liberadas de sus luga~ res de secnestro 0 transportadas a regiones celulares especificas. Esto demuestra que existen diversos ni- veles de regulacién de la sintesis y la activacién de las proteinas, y aunque sélo existen 35.000 genes, el iatimero de proteinas que cs posible sintetizar proba- blemente triplique el nimero de genes existentes. Inducci6n y formacién de los Srganos Los Srganos se forman por medio de interaccio- nes entre Jas células y Jos tejidos. Lo més habitual es que un grupo de céhalas 6 tejidos induzea a otro conjunto de células o tejidos 2 cambiar su desti- no, proceso que recibe el nombre de induccién. En cada una de estas interacciones, un tipo celu- lar © tgjido Hamado inductor produce una sefal y otro, denominado tejido inducido, responde a ella, La capacidad para responder a la sefal se co- noce como competencia, y ésta requiere que un factor de competencia active el tejido induci- do. Entre las células epiteliales y las células mesen- quimatosas se dan muchas interacciones inductivas que se conocen como interacciones epiteliome- senquimatosas (fig. 1-7). Las células epiteliales se mantienen unidas unas con otras dentro de tubos 6 vainas, mientras que las células mesenquimaiosas rienen un aspecto fibroblistico y se encuentran dis- ppersas en matrices extracehulares (fig. 1-7). Algunos ejemplos de interacciones epiteliomesenquimatosas son: la interacciéu entre el endodermo intestinal y Tajido especition Regién Exén (hueso) Intrones no traducia, pe | — a aa Figura 1-6. Representacién de un gen hipotético que ilustra el proceso de empaime alternativo para formar distintas proteinas 2 partir del mismo gen. Los empalmosomas reconocen lugares especificos en el primer transcrito de ARN nuclear de un gen. En base a estos lugares, se cortan (desempaime] diferentes intrones para crear mas de una proteinaa partir de un Gnico gen. Las proteinas que derivan del mismo gen reciben el nombre de isoformas de empalme.8 Parte || Embriologia general Figura 1-7. Dibujo que ilustra una interaccién epitelio- mesenquimatosa, En respuesta a una sefia inicial de un tejido, oto telido se diferencia en una estructura espe- fica. El primer tejido es et Inductor y el sequndo el in- ducido. Una vez iniclado el proceso de induccién, para ue éste se completa, se transmiten sefales fechas) en ambas direcciones. el mesénguima que lo rodea para producir los 6r- ganos derivados del intestino, incluides el higado y el pancreas; la interaccién entre el mesénquima de las extremidades y el cetodermo que lo recubre (cpitelio) para desarrollar el crecimiento y la di- fereaciacién de las extremidades, y la interaccion eatie un endodermo de la yema uretral y el me- sénquima del blastema metinéfrico para producit Jas nefronas del riién. También pueden darse in~ teracciones inductivas entre dos rejidos epiteliales, como la induceién del cristalino por el epitelio de la capula éptica. Aunque Is que desencadena el proceso de in- duccién cs una sefial inicial que el tejido inductor manda al tejido inducido, para que la diferenciacién Membrana celular- contintic es fundamental que exista un didlogo en- tre Los dos tejidos o tipos celulares (fg. 1-7, flechas) Sefializacién celular La sefalizacién entre células es esencial para la in daccin, para que pueda haber una respuesta y para que pueda establecerse un didlogo entre la célula in ductora y la inducida, Fstas lineas de comunicacién se establecen bien mediante interaeciones para crinas, en la cuales proteinas sintetizadas por una célula se difunden a cortas distancias ¢ interaccionan con otras células, o bien mediante interacciones yuxtacrinas, en las que no intervienen proteinas difusibles. Las proteimas diftsibles responsables de |i sefializacién paracrina reciben el nombre de factores paracrinos 0 factores de crecimiento y diferenciacién (GDP). Vias de transduccién de senales Sefalizacién paracrina Los factores paracrinos actéan a través de vias de transduccién de sefiales, ya sea activando direc- famente una via, yu sea bloqueando la actividad de un inhibidor de nna via (inhibiendo un inhibidor, come sucede con Ia seitalizacién hedgeliog). Una via de transduccién de sefial esti formada por una molécula sefializadora (un ligando) y un recep- tor (fig. 1-8). Fl receptor se extiende por la mem- brana celular y posee un dominio extracelular (la region de unién al ligando), un dominio trans membranario y un dominio citoplasmatico. Ligando Complejo del receptor Region activada (cinasa) Proteina activada ~ Complejo proteico activado Ei complejo proteico activado actua como factor de transoripoida, Figura 1-8. Representacién de una via de transduccién de sefaltipica en la que participan un ligando y su receptor. El receptor se activa al unirse al ligando. Normalmente, Ia activacién implica la accién enzimitica de la trosina cinasa, aunque pueden estar implicadas otras enzimas. Al fina, la actividad de la cinasa se traduce en una cascada de fosforla- Espermatidas Figura 2-5. Acontecimientos que tienen lugar durante la primera y la segunda divisién de maduraci6n. A. La célula germinal femenina primitiva (ovocito primario} solo produce un gameto madiuro, el ovocito madurc. La célula ger ‘minal masculina primitiva (espermatacito primario) produce cuatro espermatidas, cada una de las cuales se desarroliaré en unespermatazoide + al entrecrazamiento, que redistribuye el ma- terial genético, y + ala distribucidn aleatoria de los cromosomas homalogos entre las céhalas hijas, + Cada célula germinal contiene un nine haploi-~ de de eromosomas, de manera que en la fecunda- cin se restablece el niimero diploide de 46. Corptisculos polares Asimismo, durante le meiosis, un ovocito primaria origina cuatro células hijas, cada uma con 22 cromo~ somias mas 1 cromosoma X (fig. 2-54). Sin embargo, sélo una de ellas se desarrollari en un gameto ma- duro, el ovocito; las otras eres, llamadas corpisculos polares, reciben mny poco citoplasma y degeneran darante Las subsiguientes etapas de desarrollo, De manera parecida, un espermatocito primario origi- tna cuatro oélulas hijas, dos con 22 cromosomias mis tun cromosoma X ¥ dos con 22 cromosomas més un cromosoma¥ (fig, 2-5B).No obstante, a diferencia de lo que ocurre en la formacién de ovocitos, las cuatto células se desarrollarin en gametos maduros. el cto de n'(p. ¢}, diplolel jabra aneuploide denomina cualCapitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células getminales en gametos femeninas y masculinos ‘Consideraciones cincas fcontinuacion) Ovocito 0 espermatocito primarios después de la duplicacién del ADN ‘Segunda division 23 cromosomas simples ‘cromasomas A B Figura 2-6 A, Divsiones de maduracin normales. 8. No dsyuncion en ta pamers dlvsion meta. € No ~ disyunci6n en la sequnda division meidtica. " hijas recibe un miembro de cada par (fig. 2-64). Sin embargo, a veces, la separacion no tiene lugar (no - disyuncién) y los dos miembros de un par se trasla- dana la misma célula (fig. 2-68,0), El resultado de una ~ no disyuncign cromosmica es que una célula recibe 24 cromosomas, mientras que la otra recibe 22, en “lugar de los 23 que corresponderfan normalmente. Cuando, en la fecundacién, un gameto con 23 cro- “ mosomas se fusiona con un gameto que posee 240 22 cromosomas, el resultado es o bien un individuo ‘con 47 cromosomas (trisomia) o bien un individue con ~ 45 cromosomas (monosomial. La no disyuncion, que _ puede darse durante la primera ola segunda division ~ meiética de las células germinales, puede afectar a Jos autosomas 0 a los cromosomas sexuales. En las mujeres, a incidencia de anomalias cromosémicas, Incluida fa no disyuncién, se inerementa con la edad, ‘especialmente a partirde los 35 afios. Ocasionalmentte, la no disyuncion tiene lugar en la initosis (no disyuncion mitética), durante las pri- ‘meras divisiones celulares de una célula embriona- “ria. Esto produce mosaicismo, con unas células que _poseen tin ntimero anémalo de cromosomas y otras Células normales. Los individuos afectados pueden exhibir algunas 0 varias de las caracteristicas de un sindrome particulat, dependiendo del némero de células afectadas y de como se distribuyen. ‘A veces, los cromosomas se rompen y los trozos de uno de ellos se adhieren a otro cromosoma. E5- ‘as translocaciones pueden ser equilibradas, en “euyo caso fa rotura y la adhesion tienen lugar entre ¥ No disyuncién Primera division meidtica Segunda division ~ tyisomia del cromosoma 21 debida a une ne: »disyun: 7 No disyunoion Segunda division meistica ‘cromosomas e dos cromosomas sin que se pierda material genético fundamental, por Io que los individuos estén sanos,. ‘odesequilibradas, en este caso se pierde parte de "un cromosoma y esto genera un fenotipo alterado. Por ejemplo, las translocaciones desequilibradas entre los braz0s largos de los cremosomas 14 y 21 durante la meiosis [© Il produce gametos con una copia extra del cromosoma 21, una de la causas de! sindrome de Down (fig. 2-7). Las translocaciones son. especialmente comunes entre las cromosomas 13, 14 15,2122. yaque estos cromoromasse agrvpan durante la meiosis. Tnsonin oo coominans 21 (auonome ae Dom) #1 sine drome de Down sucle deberse a una copia extra del cromosoma 21 (trisomia del cromosoma 21) (fig. 2-8). Las caracteristicas que presentan los nifios - con sindrome de Down son las siguientes: retraso del crecimiento; varios grados de retraso mental; anomalias craneofaciales, entre ellas ojos achinados, epicanto (repliegues cutaneos extras en los dnguios mediales de los ojos), cara plana y orejas pequeiias; efectos cardiovasculares, € hipotonia (fig. 10s individuos también presentan una incidencia te lativamente alta de leucemia, infecciones, disfuncio nes tiroideas y envejecimiento prematuro. Ademas, asi todos desarrollan sintomas de la enfermedad de Alzheimer cuando sobrepasan los 35 afios. En el 95' de los casos, este sindrome esté causado por unaParte || Embriologia general 14321)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos 9 Consideraciomes elinicas (continuacién) iL =] a i AEP io fm of ho OBE me FR FF eee } & oss BS BF Re aa z 7 a 9 10 m7 2 5 : ; Bs » yi df Bho ote oon oie * " i 16 id 18 HF OAR ph as AN Figura 2-8. Cariotipo de uns trisomia de! cromosoma 21; sindrome de Down, Figura 2-9. A. Bebé con sindrome de Down. Nétese la cara ancha y aplanada, las fsuras palpebrales oblicuas y la lengua protuberante. Los ‘ifios con sindrome de Down generalente presentan clerto grado de fetraso mental y muchos tienen defectos cardiacos, B. Otra caracteris- tica de estos ninos es una mano ancha con una sola linea transversal (pliegue simiescol, feontinda)20 Parte | Embriologia general Consideraciones clfnicas (comtinuaci6n) | Figura2-10, Bebé con trisoriedelcromosoma 18. Né- ‘tense las orejas de implantacién baja, a boca pequena, la mandibula deficiente {micrognatia}, la flexion de las manos ya ausencia y/o hipaplasie del radio y el ciblto, ‘na de gestacién y el término de la misma, mientras ‘que fos nacides vivos suelen morir hacia los 2 me- sesdeedad. ‘Tusomta ve cromosotis' 13 Las principales anoma- Jias de la trisomia del cromosoma 13 son retraso mental, holoprosencefalia, defectos cardiacos con- génitos, sordera, labia leporino y fisura palatina, y efectos oculares, como microftalmia, anoftalmia y ‘coloboma (fig. 2-11), La incidencia de esta anomalia es de aproximadamente un caso por cada 20.000 nacidos vivos, y més del 90% de los bebés mueren durante el primer mes de vida, Shuonome ox Kunersiten Las caracteristicas clinicas del sindrome de Klinefelter, que sélo se presenta en vvarones y suele detectarse en la pubertad, son este- rilidad, atrofia testicular, hialinizacién de los tabulos seminiferos y, generalmente, ginecomastia, Las célu- lasposeen 47 ctomosomas con un complementocro- Bebé con trisomia del cromosoma 13. Figura 2-1 'Notese el labio leporino bilateral. [a frente inclinada ha- cla atrds ya anoftaimia, mosémico sexual de tipo XXY y en el 80% de los ca ‘05 se observa una masa de cromatina sexual (cor- pusculo de Barr) (fig 2-12). (Corpasculo de Barr: se forma por condensacion de un cromesoma x inac- tivado; en las mujeres sanas también se observa un corpiisculo de Barr, ya que una de los cromosomas X estd.normalmente inactivado) La incidencia de este sindrome es de aproximadamente un caso por ada 500 varones. La no disyuncion de los cromoso- mas XX homdlogos es la causa mas habitual de este sindrome. En ocasiones, vs pacientes con sindrome de Klinefelter poseen 48 cromosomas: 44 autosomas y 4 cromosomas sexuales (XXXY). Aunque el retraso mental no suele caracterizar este sindrome, cuantos mas cromosomas X hay, més probable es que se dé alguin grado de deteriora mental, Sinoyome oe Tuawen El sindrome de Turner, con un catiotipo 452%, es la unica monosomia compatible con la vida, incluso asl, e! 98% de los fetos con este sindrome se abortan de manera esponténea. Por su aspecto, los pocos que sobreviven son, sin nin guna duda, mujeres (fig, 2-13) y se caracterizan por la ausencia de ovarios (disgenesia gonadal) y son de baja estatura, Otres anomalias habituaimente asociadas a este sindrome son las siguientes: cuello corto, linfedema de las extremidades, malformacio- ries dseas y pecho ancho con los pezones muy se- parados. Aproximadamente el 55% de las mujeres continda)Capitulo 2 | Gametogénesis: transformacién de las células germinales en gametos femeninos y masculinos a Figura 2-12, Paciente consindrome de Kiinefelter que presenta un desarrollo normal del alo peroginecomas- tie (pechos agrendades). _ afectadas son monosémicas para el cromosoma Xy_ ‘no presentan corpusculos de Barr debidio 4 una no disyuncion. En ef 80% de estas mujeres, la causa del sindrome es ja no disyuncion en el gameto mascu- fino. En el resto de ellas, las causas son anomalias estructurales del cromosoma X 0 una no disyuncién mitética que provoca mosaicismo. Sinoaome o¢ reieix X Las pacientes con sindrome de triple X son infantiles, con oligomenorrea y cierto grado de retraso mental, Presentan dos scorpescutes de Barr en sus células. | Anomalies estructurales Las anomalias cromosémicas estructurales, que ‘afectan a uno o més cromosomas, suelen debers¢ a tuna rotura de los mismos. La rotura puede producir- 9 factores ambientales, como virus, radiaciones ‘yfarmacos, y sus consecuencias dependen deo que les suceda a los trozos resultantes. En algunos casos, ‘el trozo roto de un cromosoma se pierde y el niio con la delecién parcial de dicho cromosomaes anor- _mal. Un sindrome bien conocido causado por la de- lecién parcial del brazo corta del cromosoma 5 es e!. BS 8 6 Ss 8 8 gS ccaracteristicas principales de este sindrome son cuello corto, baja estatuta, forex ancho y ausencia de eae racion sexual. < sindrome del maullide de gato.| : afectados presentan un llanto parecido al mautlide de un gato, ademas de microcefalia, retraso mental y enfermedades cardiacas congénitas, Se sabe que otros sindromes elativamente rar se deben a una tmicrodeleci6n o el sindromede genes son Los ares tenido lugar estas scm te mosoma 15 (15q11-15q)3 (Nota: seguin la posicion del. ‘centrémero, los cromosomas poseen un braz0 lar ‘se designa con la letra spa) Los nifios que heredan ‘esta microdelecién en el cromosoma materno sufren, el sindrome de Angelman y presentan retraso men tal, no pueden hablar, su desarrollo psicomotor. ‘pobre y son propensos a la risa piolongada e inapr piada (hg. 2-14), Si los afectados heredan el defect en el cromosoma paterno, desarrollan el sindrom. de Prader-Willi, que se caracteriza por hipotonia, tcominiia)