Bolus intravena salbutamol dibandingkan dengan infuse aminofilin pada

anak dengan asma berat: percobaan acak terkontrol

G Roberts, D Newsom, K Gomez, A Raffles, S Saglani, J Begent, P Lachman, K Sloper,
R Buchdahl, A Habel on behalf of the North West Thames Asthma Study Group
Latar Belakang: efikasi relatif aminofilin dan salbutamol dalam asma akut berat pada anak saat
ini tidak jelas. Bolus tunggal salbutamol dibandingkan dengan infuse aminofilin terus menerus
pada anak dengan asma berat dalam studi double blind random.
Metode: Anak-anak berusia 1-16 tahun dengan asma akut berat yang terdaftar jika mereka
menunjukkan sedikit perbaikan dengan tiga nebuliser (gabungan salbutamol dan ipratropium)
diberikan lebih dari satu jam dan steroid sistemik. Subyek diacak mendapat baik bolus intravena
singkat dari salbutamol (15 ug / kg lebihdari 20 menit) dilanjutkan dengan infus saline atau infus
aminofilin (5 mg / kg selama 20 menit) dilanjutkan dengan 0,9 mg / kg / jam.
Hasil : Empat puluh empat subjek yang terdaftar, dengan 18 secara acak dialokasikan untuk
menerima salbutamol dan 26 untuk menerima aminofilin. Kelompok-kelompok yang sesuai pada
awal. Analisis menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam
skor beratnya asma (ASS) di 2 jam antara dua kelompok (median (IQR) 6 (6, 8) dan 6,5 (5, 8)
untuk masing-masing salbutamol dan aminofilin, p = 0.93). perbaikan yang serupa di 2 jam
terlihat dalam dua kelompok (berarti berbedaan -0.08, 95% Cl -0.97 untuk 0.80), ada
kecenderungan (p = 0.07) terhadap durasi yang lebih lama dari terapi oksigen di kelompok
salbutamol (17.8 jam (95% Cl 8.5 untuk 37.5) dibandingkan 7 jam (95% Cl 3.4 untuk 14.2)), dan
secara signifikan (p = 0,02) lebih lama yang tinggal di rumah sakit di kelompok salbutamol (85,4
(95% Cl 66,1 untuk 110.2) jam dibandingkan 57.3 jam (95% Cl 45.6 untuk 72.0)). Tidak ada
perbedaan yang signifikan dalam efek samping antara kedua kelompok.
Kesimpulan : Studi ini menunjukkan bahwa anak dengan asma derajat berat, tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam efektifitas bolus salbutamol dan infus aminofilin di 2 jam pertama
pengobatan. Secara keseluruhan infus aminofilin unggul karena secara signifikan mengurangi
lama menginap di rumah sakit.

Pengobatan konsensus pada asma berat eksaserbasi akut adalah kombinasi nebulizer agonis
dan ipratropium dengan kortikosteroid oral. Ada kontroversi mengenai apakah aminofilin atau
agonis b2 seperti salbutamol adalah baris pertama bronkodilator intravena yang paling efektif
untuk pengelolaan yang optimal dari seorang anak yang tidak membaik. Banyak dokter anak di
Inggris menganggap bahwa aminofilin adalah obat pilihan, meskipun bukti-bukti terbatas untuk
keberhasilan dan efek samping yang signifikan. Salbutamol intravena memiliki profil keamanan
yang lebih baik dan telah terbukti mengurangi keparahan dan durasi asma akut derajat berat pada
anak-anak. Baru-baru ini juga telah menjukkan dalam dua studi yang salbutamol efektif pada
asma akut derajat berat ketika diberikan sebagai bolus pendek dalam kombinasi dengan
salbutamol nebulised terus menerus. Salah satu hipotesis untuk manfaat ini adalah bahwa
salbutamol intravena mencapai saluran udara yang obstruksi oleh bronkospasme, edema, dan
lendir berkaitan dengan asma eksaserbasi berat; sekali dibuka, agen nebuliser mungkin kemudian
mencapai saluran udara tersebut. Salbutamol intravena dan aminofilin belum dibandingkan
dalam studi ukuran yang cukup untuk mendeteksi perbedaan dalam efektivitas mereka. Dalam
studi ini kita membandingkan efektivitas singkat bolus salbutamol dengan infus aminofilin pada
anak-anak dan remaja dengan asma berat menggunakan rancangan studi double blind random.
Metode
Studi populasi
Subyek direkrut antara 1999 dan 2001 dari lima rumah sakit umum kabupaten di wilayah North
West Thames (West University Hospital Middlesex Queen Elizabeth Hospital II, Rumah Sakit
Northwick Park, Rumah Sakit Ealing, dan Rumah Sakit Hillingdon). Subyek dimasukkan jika
mereka berusia 1-16 tahun dan dengan asma akut derajat berat yang telah merespon buruk untuk
tiga nebuliser mengandung salbutamol (2,5 mg, 5 mg jika> 5 tahun) dan ipratropium (125 mg,
250 mg jika > 5 tahun) selama periode 1 jam. Asma di diagnosis atas dasar sejarah klinis dan
pemeriksaan. Skor 7 atau lebih pada 9 titik skor beratnya asma (ASS) menunjukkan eksaserbasi
yang berat. Sebuah respon yang buruk didefinisikan sebagai perbaikan dalam ASS dari <2;
sebuah ASS setelah tiga dosis pengobatan nebuliser dari> 7; atau persyaratan melanjutkan
oksigen tambahan untuk mempertahankan saturasi minimal 92% (Ohmeda 3800 pulsa
oksimeter). Subyek dikeluarkan jika mereka memiliki eksaserbasi mengancam kehidupan,

penyakit pernapasan yang mendasari selain asma, penyakit jantung, atau pengobatan dengan obat
yang mengubah metabolisme aminofilin.
Persetujuan tertulis diperoleh dari semua keluarga dan penelitian telah disetujui oleh Komite
etika Thames Multicentre penelitian dan Komite etika lokal.
Intervensi
Subyek diobati dengan bolus tunggal intravena salbutamol (15 mg / kg selama 20 menit) diikuti
dengan infus saline atau infus aminofilin kontinu (bolus dari 5 mg / kg selama 20 menit diikuti
dengan infus 0,9 mg / kg / jam). Terlihat paket perawatan bernomor identik dibuat oleh
departemen farmasi di West Middlesex University Hospital. Nomor studi ditugaskan untuk
aminofilin atau salbutamol menurut tabel nomor yang diacak. Setiap pusat memiliki urutan
sendiri nomor untuk memastikan bahwa setiap terdaftar nomor yang sama dalam setiap
kelompok. Subyek diobati dengan paket pengobatan serial nomor berikutnya. Hanya satu
penyidik (GR), yang tidak terlibat dalam pendaftaran atau perawatan klinis dari subjek, yang
menyadari alokasi ini. Darah diambil 1 jam setelah memulai terapi intravena untuk pengukuran
kalium dan aminofilin tingkat. Tingkat obat yang diuji terpusat dan diperiksa oleh seorang
penyidik (GR). Jika tingkat obat di luar kisaran 7-15 mg / l, klinisi diperintahkan untuk
menyesuaikan kecepatan infus. Untuk subjek dalam kelompok salbutamol, yang dokter diberi
instruksi untuk mempertahankan, meningkatkan, atau mengurangi tingkat secara acak untuk
mempertahankan blinding. Semua subjek juga diobati dengan kortikosteroid sistemik,
salbutamol nebuliser yang diperlukan, dan 6 jam ipratropium nebuliser.
Pengobatan nebuliser dan intravena dikurangi sesuai
untuk regimen berdasarkan ASS sebagai berikut: Rata> 7, Nebulisasi terus menerus; 6,
Nebulisation setengah jam; 5, Nebulisation per jam; 4, Nebulisation setiap 2 jam; skor <3 dan
dari oksigen, 4 perawatan per jam dan infus berhenti. Dimana dokter mengobati menganggap
bahwa subjek tidak membaik, alokasi pengobatan adalah unblinded dan pengobatan tambahan
dimulai.
Jika subyek telah ditoleransi 4 nebuliser per jam semalam, keesokan harinya dokter anak
diperintahkan untuk beralih ke pengobatan inhalasi dan untuk melepaskan mereka sore itu jika
inhaler ditoleransi dengan baik.

Hasil tindakan
Skor beratnya asma (ASS) yang dinilai sebelum dimulainya pengobatan intravena dan pada 1, 2,
6, 12, dan 24 jam. subyek berventilasi diberi skor beratnya asma (ASS) dari 9. 9-titik ASS
disahkan dalam penelitian; perbedaan rata-rata (kisaran) dalam skor ditugaskan oleh masingmasing dua pengamat adalah 0,1 (-1 ke +1). Saturasi di udara juga dicatat pada interval per jam
sebelum pengobatan nebulizer untuk menentukan kapan oksigen tambahan tidak lagi diperlukan
untuk menjaga saturasi di 92% atau di atas (Ohmeda 3800). Subyek diambil dari oksigen selama
5 menit sebelum pengukuran. Di mana saturasi turun di bawah 85%, oksigen itu diaktifkan
kembali dan bacaan dicatat sebagai kurang dari 85%.

Puncak pengukuran aliran ekspirasi tidak secara rutin dicatat sebagai sebagian besar subyek tidak
dapat melakukan ini karena usia mereka atau beratnya eksaserbasi tersebut. Efek samping
dicatat. Semua ukuran hasil yang dicatat oleh staf yang tidak menyadari alokasi subjek.
Metode statistik
Sebuah tujuan untuk analisis pengobatan dilakukan. skor beratnya asma (ASS) di masing-masing
kelompok setelah 2 jam pengobatan dibandingkan menggunakan Wilcoxon rank test sum (awal
titik akhir primer). Perubahan dalam skor beratnya asma (ASS) dari awal sampai 2 jam itu
terdistribusi normal; parameter ini dibandingkan antara kedua kelompok untuk memberikan
perbandingan yang termasuk interval kepercayaan. Durasi terapi tambahan oksigen (terlambat
titik akhir primer) dan waktu untuk melepaskan (titik akhir sekunder) di masing-masing
kelompok dibandingkan dengan menggunakan uji t berpasangan. Selain itu, persentase subyek
mengalami efek samping di setiap kelompok dibandingkan dengan menggunakan c2 atau uji
Fisher, yang sesuai (titik akhir sekunder) dan tingkat kalium serum sebelum dan sesudah bolus
dibandingkan dengan menggunakan uji t. Ini dihitung bahwa data dari 42 subyek akan cukup
untuk mendeteksi perbedaan 30% dalam perubahan dalam skor keparahan pada 2 jam antara
kedua kelompok dengan asumsi standar deviasi 30% dari skor beratnya asma (ASS) itu, 90%
kekuatan, dan 5% tingkat signifikansi. Analisis sementara dilakukan oleh salah satu penyidik
(GR) setelah 21 subyek telah diacak, dengan rencana untuk menghentikan penelitian jika titik
akhir primer mencapai signifikansi statistik pada tingkat <0,001 (metode Peto). Kriteria ini tidak
tercapai. Para peneliti lainnya yang blind untuk analisis interim ini. Sebuah tingkat 5% diambil
sebagai signifikan untuk analisis akhir. Semua uji statistik yang dilakukan menggunakan Stata 6.

Hasil
Subjek dan alokasi pengobatan
Enam puluh anak dirawat dengan asma berat selama periode perekrutan kumulatif 97 bulan di
lima rumah sakit, 44 di antaranya yang terdaftar dalam studi (gambar 1). Delapan belas subyek
(40,9%) secara acak dialokasikan untuk pengobatan dengan bolus salbutamol dan 26 (59,1%)
untuk infus aminofilin. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam karakteristik demografi dasar
dari subyek, dalam riwayat asma mereka sebelumnya atau menyajikan eksaserbasi (tabel 1). Ada
tiga penarikan awal; salah satu dari kelompok aminofilin menolak untuk mengizinkan kanula
yang akan dimasukkan dan dua dalam kelompok salbutamol diberi pengobatan tambahan
sebelum bolus intravena awal selesai karena kemerosotan klinis yang cepat.
Tingkat serum aminofilin rata-rata diambil 1 jam setelah dimulai dosis bolus yang 9,1 mg / l
(95% CI 8.4 untuk 12.3). Satu subjek dengan tingkat di bawah 7 (6,9 mg / l) gagal merespon
infus dan menerima infus salbutamol setelah 7,5 jam. Dua subyek memiliki tingkat di atas 15 mg

/ l (21,2 dan 25,5); satu muntah mengalami. Kedua infus mereka untuk sementara dihentikan dan
dimulai pada tingkat yang lebih rendah.
Skor Beratnya Asma
Menggunakan tujuan untuk analisis pengobatan, tidak ada perbedaan yang signifikan dalam ASS
untuk setiap kelompok baik sebelum dimulainya bronkodilator intravena atau dalam 24 jam
berikutnya (tabel 2, gambar 2). Perbedaan perubahan ASS antara kelompok aminofilin dan
salbutamol adalah -0,08 (95% CI -0,97 untuk 0,80), tabel 2. Hasil ini tidak berubah ketika
penarikan awal dikeluarkan.
Oksigen tambahan
Tidak ada perbedaan dalam proporsi yang membutuhkan oksigen tambahan atau saturasi di udara
sebelum pengobatan intravena (tabel 2) atau setiap saat dalam 24 jam berikutnya (gambar 3).
Subyek dalam kelompok aminofilin dan salbutamol diperlukan oksigen tambahan untuk 7,0 jam
(95% CI 3,4-14,2) dan 17,8 jam (8,5-37,5) (Tabel 2). Oleh karena itu kelompok salbutamol
diperlukan oksigen tambahan untuk 2,56 kali lebih lama (95% CI 0,92-7,18) menggunakan
tujuan untuk analisis pengobatan. Pengecualian dari penarikan awal dari analisis tidak berubah
hasilnya.
Terapi tambahan
Penelitian obat intravena berlari untuk jangka waktu yang sama di salbutamol dan aminofilin
kelompok (tabel 2). Penggunaan salbutamol nebuliser juga serupa pada kedua kelompok dengan
pengobatan setidaknya per jam untuk 6 jam pertama (data tidak ditampilkan).
Lima (27,8%) subyek dari kelompok salbutamol dan empat (15,4%) subyek dari kelompok
aminofilin diperlukan infus tambahan aminofilin, salbutamol, atau magnesium sulfat. Dua
subyek (11%) pada kelompok salbutamol dan satu (4%) pada kelompok aminofilin juga
diperlukan ventilasi. Semua merespon terhadap pengobatan lebih lanjut. Tiga belas (72,2%)
subyek dalam kelompok salbutamol dan 20 (84,6%) pada kelompok aminofilin tidak
membutuhkan pengobatan tambahan. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam rincian
demografi, riwayat asma, atau fitur menyajikan sebelum dimulainya bolus intravena antara
subjek yang membutuhkan pengobatan tambahan dan subjek lainnya (data tidak ditampilkan).

Ada perbedaan yang signifikan (p = 0,02) dalam waktu dari dimulainya pengobatan intravena
untuk melepaskan dari rumah sakit pada kedua kelompok (tabel 2), dengan durasi pengobatan
rawat inap untuk kelompok salbutamol menjadi 1,49 kali lebih lama (95% CI 1,06-2,10)
dibandingkan dengan kelompok aminofilin.

Efek samping
Efek samping yang paling sering adalah mual, muntah, dan sakit perut. Tidak ada perbedaan
yang signifikan dalam jumlah efek samping yang dilaporkan oleh salbutamol dan kelompok
aminofilin (22,2% v 36%, p = 0,50, Fishers exact test). Tidak ada perubahan signifikan dalam
tingkat kalium serum rata-rata dengan pengobatan baik intravena; 5-10% dari subjek memiliki
tingkat kalium serum <3 mmol sebelum memulai baik bronkodilator intravena dan proporsi yang
serupa adalah hipokalemia dalam beberapa jam setelah mulai intravena pengobatan (data tidak
ditampilkan).
Diskusi
Dalam studi ini kami telah membandingkan bolus intravena salbutamol dengan infus aminofilin
di populasi anak-anak dengan asma akut derajat berat yang tidak responsif terhadap pengobatan
maksimal nebuliser dan kortikosteroid sistemik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tidak ada
perbedaan yang signifikan secara statistik dalam efektivitas dua regimen ini setelah 2 jam,
meskipun secara keseluruhan infus aminofilin tampak unggul karena mengurangi lama menginap
di rumah sakit.
Sebuah aminofilin Cochrane review terbaru dibandingkan dengan plasebo pada anak dengan
asma akut derajat berat menerima pengobatan dengan bronkodilator inhalasi dan sistemik
glukokortikoid. Hal ini menunjukkan bahwa aminofilin meningkatkan fungsi paru-paru,
mengurangi beratnya klinis, dan mengurangi kebutuhan untuk ventilasi. Hal ini bertentangan
dengan hasil metaanalisis sebelumnya pada studi dewasa.
Studi terbesar termasuk dalam review Cochrane adalah dengan Yung et al yang memberikan
kontribusi 163 dari 380 kasus dan satu-satunya untuk menunjukkan manfaat terukur. Seperti
studi oleh Yung et al, penyelidikan kami terdaftar subyek hanya jika mereka memiliki asma
eksaserbasi derajat berat. Hal ini menunjukkan bahwa subjek dengan eksaserbasi kurang berat
meningkatkan terlepas dari apakah mereka menerima perlakuan intravena tambahan, dan bahwa
peningkatan yang relatif kecil dalam fungsi paru yang dihasilkan oleh infus aminofilin karena itu
hanya bermanfaat untuk anak-anak dengan eksaserbasi paling berat. Studi yang disajikan di sini
juga menunjukkan bahwa kelompok yang menerima aminofilin 30% memiliki lama menginap
lebih pendek di rumah sakit. Ini memiliki implikasi signifikan bagi sumber daya pelayanan

kesehatan serta anak baik yang, mengingat bahwa infus aminofilin muncul untuk mempersingkat
waktu masuk lebih dari satu hari.
Sebuah Cochrane review kedua yang meneliti penambahan salbutamol intravena pada asma akut
derajat berat pada orang dewasa dan anak-anak menemukan bahwa itu diberikan tidak ada
manfaat tambahan atas pengobatan inhalasi atau plasebo. Kesimpulan ini memiliki kelemahan
untuk sejumlah alasan; 80% dari studi termasuk yang diterbitkan sebelum tahun 1990 ketika
dosis yang lebih rendah dari agonis 2 intravena digunakan dibandingkan dengan mereka yang
sedang digunakan. Review menyatakan bahwa ada penelitian pediatrik cukup untuk memberikan
perbandingan subkelompok. Hal ini penting karena anak-anak dengan asma berperilaku berbeda
dari orang dewasa sebagai atopi merupakan ciri yang lebih umum dan mereka tidak memiliki
penyakit saluran napas bersamaan obstruktif kronik atau penyakit jantung iskemik. Semua
kecuali salah satu studi dalam review Cochrane menggunakan terapi nebuliser suboptimal
bersamaan. Kedua cukup berukuran percobaan terkontrol acak pada anak-anak menunjukkan
bahwa salbutamol intravena efektif. Brown et al terdaftar subyek yang gagal memperbaiki
setelah satu dosis salbutamol nebuliser. Sebuah bolus salbutamol intravena atau plasebo diikuti
dengan terapi nebuliser yang sering. Sebuah peningkatan yang signifikan dalam ASS terjadi
dalam waktu 2 jam, bersama-sama dengan debit awal dari rumah sakit. Salbutamol intravena
mungkin dapat mencapai saluran udara terhambat terlihat pada asma eksaserbasi derajat berat,
sehingga memungkinkan agen nebuliser untuk menjangkau mereka.
Aminofilin intravena dan agonis 2 hanya telah dibandingkan dalam asma akut derajat berat pada
anak dalam satu studi. Penelitian ini menggunakan dosis intravena sangat kecil, tidak
memberikan terapi nebuliser bersamaan. Studi dewasa menangani masalah ini sama-sama
memiliki kelemahan. Menggunakan dosis intravena saat ini direkomendasikan dan frekuensi
terapi nebuliser bersamaan, kami telah menunjukkan bahwa infus aminofilin lebih efektif
daripada bolus tunggal salbutamol.
Hanya tiga perempat dari kelompok salbutamol pulih dengan bolus tunggal, yang mengecewakan
sebagai bolus salbutamol adalah pilihan yang menarik untuk departemen darurat pediatrik yang
sibuk. Subyek terdaftar dalam studi oleh Browne et al hanya telah diperlakukan dengan satu
dosis salbutamol nebuliser sedangkan pasien kami telah gagal untuk meningkatkan dengan tiga
dosis salbutamol nebuliser dan ipratropium. Oleh karena itu mungkin tidak mengherankan
bahwa, tidak seperti Browne et al, kami gagal untuk menunjukkan bahwa bolus tunggal

salbutamol lebih efektif daripada aminofilin. Hal ini dimungkinkan, bagaimanapun, bahwa
proporsi ini non-responden akan membaik setelah bolus lebih lanjut atau infus kontinu dari
salbutamol.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Hal ini relatif kecil, meskipun kami masih mampu
menunjukkan ekivalen setelah 2 jam dan perbedaan yang signifikan dalam durasi masuk. Interval
kepercayaan 95% untuk perbedaan dalam peningkatan ASS untuk 2 jam antara kedua kelompok
itu -0,97 untuk 0,80.
Mengingat bahwa ASS adalah sistem penilaian 9 titik, perbedaan dalam keberhasilan antara dua
perlakuan minimal dalam jangka waktu ini. Sebuah studi yang lebih besar akan memungkinkan
perbandingan ukuran hasil penting lainnya seperti kebutuhan untuk ventilasi mekanik, meskipun
dengan hanya 11% dan 4% memerlukan ventilasi di masing-masing kelompok salbutamol dan
aminofilin, beberapa ratus subyek akan harus didaftarkan untuk mengatasi masalah ini berhasil.
Meskipun ada ketidakseimbangan dalam alokasi antara kedua kelompok, hal ini tidak
mengurangi kekuatan statistik dari penelitian. Kami termasuk subyek yang puas skor beratnya
klinis, terlepas dari apakah atau tidak mereka diperlukan oksigen tambahan. Hal ini mengurangi
jumlah subyek yang tersedia untuk menentukan panjang relatif dari terapi oksigen tambahan,
yang mungkin dicegah titik akhir ini mencapai signifikansi.
Tingkat aminofilin hanya diuji setelah 1 jam dari pengobatan ketika banyak subjek memiliki
tingkat dibawah kisaran terapeutik yang dikutip. Mereka memiliki, namun, menerima standar
dosis aminofilin. Hal ini mungkin signifikan bahwa dua studi yang menunjukkan bahwa
aminofilin efektif digunakan lebih tinggi dosis bolus. Namun, kami telah menunjukkan bahwa
infus aminofilin lebih efektif daripada bolus salbutamol. Seperti yang kita tidak menyediakan
protokol untuk mengobati subyek yang gagal untuk meningkatkan dengan studi pengobatan,
kami tidak dapat memeriksa sistematis peran menambahkan bronkodilator lain atau agen
tambahan seperti magnesium sulfat.
Konsensus untuk mengobati asma akut derajat berat saat bergerak dari aminofilin intravena
terhadap intravena agonis b2. Hal ini terjadi walaupun kekurangan percobaan terkontrol acak
menggabungkan dosis saat bronkodilator intravena dan terapi nebuliser sering pada kelompok
usia anak. Penelitian ini membantu dalam menginformasikan perdebatan tentang manfaat relatif
dari salbutamol intravena dan aminofilin dan apakah salbutamol harus digunakan sebagai bolus
atau infus. Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efektivitas

salbutamol intravena dan aminofilin selama 2 jam pertama pengobatan. Secara keseluruhan,
infus aminofilin lebih efektif dengan penurunan yang signifikan dalam durasi masuk dan
kecenderungan durasi yang lebih singkat oksigen tambahan. Efek samping tidak muncul secara
signifikan lebih besar pada kelompok aminofilin. Studi klinis lebih lanjut diperlukan untuk
menentukan apakah beberapa bolus intravena salbutamol adalah efektif sebagai infus aminofilin,
untuk mengevaluasi efektivitas relatif dari infus salbutamol dan aminofilin, dan untuk
menyelidiki apakah dua bronkodilator ini intravena adalah sinergis pada asma akut.