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PONTIFCIA UNIVERSIDADE CATLICA DO PARAN

CMPUS TOLEDO
MBA EM GESTO INDUSTRIAL

JULIO CESAR DE MARCHI FILHO

VALIDAO DE SISTEMAS DE GUA PARA FINS FARMACUTICOS

TOLEDO

JULIO CESAR DE MARCHI FILHO

VALIDAO DE SISTEMAS DE GUA PARA FINS FARMACUTICOS

Trabalho de Concluso de Curso apresentado


ao Curso de MBA em Gesto Industrial da
PUCPR Cmpus de Toledo, como requisito
parcial para a obteno do ttulo de PsGraduado na rea em questo.
Orientador: Prof. Ms. Jaime Jos Rauber.

TOLEDO
2012

JULIO CESAR DE MARCHI FILHO

VALIDAO DE SISTEMAS DE GUA PARA FINS FARMACUTICOS

Trabalho de Concluso de Curso apresentado ao Curso de MBA em Gesto


Industrial, da PUCPR Cmpus de Toledo, como requisito parcial para a obteno
do ttulo de Ps-Graduado na rea em questo.

COMISSO EXAMINADORA

Prof. Ms. Jaime Jos Rauber


Pontifcia Universidade Catlica do Paran

Prof. _. _____________________
Pontifcia Universidade Catlica do Paran

Prof. _. _____________________
Pontifcia Universidade Catlica do Paran

TOLEDO, ____ de _________________2012.

minha companheira
de todas as horas, Bruna.

AGRADECIMENTOS

Ao meu orientador, Prof. Jaime Rauber, por ter aceitado a orientao do trabalho
mesmo com o curto prazo disponvel para concluso.

empresa Prati Donaduzzi, por possibilitar a realizao do curso.

Toda reforma interior e toda mudana para


melhor dependem exclusivamente da aplicao
do nosso prprio esforo.
(IMMANUEL KANT)

RESUMO

A gua a substncia mais largamente utilizada em uma indstria farmacutica e o


processo de obteno deve garantir que ela esteja sempre dentro de padres rgidos
de qualidade. Dentro da indstria farmacutica sistemas e processos crticos, como
o caso dos sistemas de obteno de gua para fins farmacuticos devem ser
validados, ou seja, deve ser conduzido um estudo que demonstre que o sistema que
produz a gua utilizada dentro da indstria no uma fonte de contaminao para
os produtos. A validao dos sistemas de gua para fins farmacuticos primordial
seja pelas exigncias regulatrias, pelo volume utilizado, variedade de aplicaes ou
caractersticas fsico-qumicas da gua que podem torn-la uma fonte de
contaminao dentro da indstria. O objetivo deste trabalho discorrer
bibliograficamente sobre a validao de um sistema de gua dentro da indstria
farmacutica, abordando os principais aspectos tcnicos e regulatrios relacionados,
principais meios de obteno e ordenar as etapas fundamentais para a obteno do
status validado de um sistema de gua para fins farmacuticos.
Palavras-chave: gua Purificada. Validao. Qualificao. Indstria Farmacutica.

ABSTRACT

Water is the substance most widely used in a pharmaceutical industry and the
process of gathering should ensure that it is always within strict quality standards.
Within the pharmaceutical industry and processes critical systems, such as systems
for obtaining water for pharmaceutical purposes must be validated, i.e., should be
conducted a study demonstrate that the system produces the water used in the
industry is not an source of contamination of the products. Validation of water
systems for pharmaceutical purposes is Paramount is the regulatory requirements,
used by the volume, variety of applications or physic-chemical characteristics of
water that can make it a source of contamination within the industry. The objective of
this paper is to discuss bibliographically on the validation of a water system within the
pharmaceutical industry, with the key technical and regulatory aspects related
primary means of collecting and sorting the fundamental steps for obtaining the
validated status of a water system for pharmaceutical use.

Key-words: Purified Water. Validation. Qualification. Pharmaceutical Industry.

LISTA DE ILUSTRAES

Figura 1 Sistema de gua farmacutica............................................................ 23


Figura 2 Resina de troca inica.......................................................................... 31
Figura 3 Etapas qualificao de um sistema de gua farmacutica.................. 46

SUMRIO

1 INTRODUO ...................................................................................................... 10
2 A GUA NA INDSTRIA FARMACUTICA ........................................................ 11
2.1 ASPECTOS QUMICOS ..................................................................................... 16
2.2 ASPECTOS MICROBIOLGICOS ..................................................................... 19
2.3 LIMITE DE ALERTA E LIMITE DE AO .......................................................... 20
2.4 CONCEPO SANITRIA ................................................................................. 21
2.5 SISTEMAS DE GUA PARA FINS FARMACUTICOS..................................... 23
2.6 CAPTAO DA GUA ....................................................................................... 24
2.7 MTODOS DE TRATAMENTO E PURIFICAO DA GUA ............................ 25
2.7.1 gua Potvel ................................................................................................... 27
2.7.2 gua para fins farmacuticos .......................................................................... 27
2.7.3 Tecnologias de tratamento e purificao ......................................................... 29
2.8 ARMAZENAMENTO E DISTRIBIO DA GUA............................................... 37
2.8.1 gua potvel .................................................................................................... 38
2.8.2 gua para fins farmacuticos .......................................................................... 38
3 VALIDAO GUA PARA FINS FARMACUTICOS ......................................... 41
3.1 VALIDAO ....................................................................................................... 41
3.2 QUALIFICAO DE SISTEMAS DE GUA PARA FINS FARMACUTICOS ... 44
3.2.1 Qualificao de Desenho (DQ) ........................................................................ 47
3.2.2 Qualificao de Instalao (IQ)........................................................................ 47
3.2.3 Qualificao de Operao (OQ) ...................................................................... 48
3.2.4 Qualificao de Desempenho (PQ) ................................................................. 49
3.2.5 Monitoramento Continuo ................................................................................. 51
4 CONSIDERAES FINAIS .................................................................................. 52
REFERNCIAS ........................................................................................................ 55

10

1 INTRODUO

A produo de medicamentos exige que todos os materiais, instalaes e


pessoal envolvidos em sua fabricao tenham um elevado grau de qualidade, o que
se

deve

tanto

pela

finalidade

do

produto

quanto

pela

rigorosidade

da

regulamentao envolvida. Neste contexto tudo que for inserido em uma planta
farmacutica tem que ser pensado e projetado com antecedncia para que atenda
aos requisitos exigidos.
A gua o insumo que possui o maior nmero de aplicaes em uma
indstria farmacutica. Est presente em todos os processos de fabricao seja
como matria prima ou indiretamente na limpeza dos equipamentos utilizados para a
fabricao.
As aplicaes farmacuticas da gua exigem rgidos parmetros de qualidade
para que esta no seja uma fonte de contaminao para os medicamentos
produzidos.
Os sistemas que produzem e fornecem a gua para fins farmacuticos devem
ser projetados e construdos para fornecer gua dentro dos padres de qualidade
exigidos. Porm, a concepo e construo adequada de um sistema de gua para
fins farmacuticos no garante por si s a qualidade da gua fornecida. Somente a
validao do sistema fornecer evidncia de que o sistema capaz de fornecer de
maneira eficiente a gua a ser utilizada.
A validao um ato documentado que atesta que qualquer procedimento,
processo,

equipamento,

material,

atividade

ou

sistema

realmente

consistentemente leva aos resultados esperados (BRASIL, 2010). Neste sentido, o


problema que orientar o desenvolvimento da presente pesquisa : quais aspectos
devem ser considerados para se alcanar a validao de um sistema de gua para
fins farmacuticos e assim garantir que a principal substncia utilizada na indstria
farmacutica no seja uma fonte de contaminaes para os produtos?
O desenvolvimento dessa pesquisa se dar por meio de uma reviso
bibliogrfica buscando as bases legais e as contribuies de autores disponveis em
livros, artigos cientficos impressos ou eletrnicos para a validao de sistemas de
gua para fins farmacuticos.

2 A GUA NA INDSTRIA FARMACUTICA

Segundo Bolet (2006) a gua o solvente universal e, em conseqncia, a


despeito de sua abundncia no planeta, ela praticamente nunca existe no estado
puro, pois possui sempre um contedo mais ou menos importante de substancias
dissolvidas.
Conforme Gomes e Clavico (2005) a gua cobre mais de 70% da superfcie
terrestre e vital para toda a vida no planeta. a substncia mais abundante da
natureza, ocorrendo nos rios, lagos, oceanos, mares e nas calotas polares. Dentre
os diversos reservatrios, mais de 99 % correspondem aos oceanos, s geleiras e
umidade dos solos e do ar. Segundo Gomes e Clavico (2005), da gua doce
disponvel estima-se que apenas 0,02% do total corresponda disponibilidade
efetiva de gua doce com a qual a humanidade pode contar, em termos mdios e
globais, para sustentar-se e atender s necessidades ambientais das outras formas
de vida, das quais no pode prescindir. Dos 1% da gua doce lquida disponvel no
planeta, 10% esta localizada em territrio brasileiro.
Segundo Breda (2001), no h gua pura na natureza devido ao seu alto
poder de dissoluo. Esse poder qumico faz com que a gua seja denominada de
solvente universal. Devido a esta efetiva propriedade de solvncia e ao seu alto
poder de transportar partculas em seu meio, podem ser encontradas diversas
impurezas que normalmente definem sua qualidade. Essas impurezas na realidade
conferem gua suas caractersticas qumicas, fsicas e biolgicas, caractersticas
estas que determinam os parmetros de qualidade da gua.
As caractersticas qumicas so conferidas atravs da presena em maior ou
menor intensidade tanto de matria orgnica como de inorgnica, enquanto que as
fsicas so consequncia da presena de slidos, que podem estar em suspenso
(exemplo silte e argila), dissolvidos (exemplo coloides) ou em soluo (exemplo sais
e corantes). As caractersticas biolgicas so inerentes presena de seres vivos ou
mortos, principalmente de vida microscpica animal e vegetal, moneras, protistas e
vrus.

Segundo Alencar et al. (2004, p. 85),

12

diferentemente de outras indstrias de processo, onde a gua utilizada


como uma utilidade, na indstria farmacutica, ela a substncia mais
largamente utilizada, e a sua produo tida como delicada, pois, trata-se
de um componente principal na preparao de diversas frmulas
farmacuticas lquidas, sejam elas de uso oral ou parenteral. Sua utilizao
tambm imprescindvel na granulao de formas slidas, preparao de
solues de revestimento, assim como na preparao de formas
semisslidas e outras formulaes lquidas intermedirias. No menos
importante a sua utilizao nas operaes de esterilizao, troca trmica e
limpeza de ambientes, equipamentos e vidrarias extremamente necessrias
ao cumprimento das boas prticas de fabricao. Imprescindvel se faz a
validao do processo de produo de gua para esta indstria.

No Brasil todos os aspectos de sade pblica so regidos pela ANVISA


(Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria). No que diz respeito a fabricao de
medicamentos, a Resoluo de Diretoria Colegiada (RDC) 17, de 16 de Abril de
2010, estabelece os requisitos mnimos a serem seguidos para padronizar a
verificao do cumprimento das Boas Prticas de Fabricao de Medicamentos
(BPF) de uso humano durante as inspees sanitrias (BRASIL, 2010). A RDC 17
estabelece que a gua utilizada na fabricao de produtos farmacuticos deve ser
adequada para o uso a que se pretende (BRASIL, 2010).
Segundo Bolet (2006) as exigncias em matria de qualidade das guas
utilizadas esto ligadas ao uso previsto. Em uma unidade farmacutica, a gua pode
ser utilizada: (1) como uma matria prima; (2) como utilidade com carter crtico; e
(3) como utilidade com carter no crtico.
Bolet (2006) define utilidade como as energias ou fludos necessrios para o
funcionamento dos equipamentos ou para o desenvolvimento das operaes. As
utilidades so definidas, do ponto de vista farmacutico, como crticas ou no
crticas. Esta criticidade definida em funo da sua influncia sobre a qualidade
dos produtos. Bolet (2006) considera que o contato fsico com o produto o fator
chave para determinar a criticidade de uma utilidade.
Considerando

estas

definies,

gua

utilizada

em

uma

unidade

farmacutica ser crtica quando matria prima e aplicada na lavagem final de


equipamentos e utenslios que sero utilizados posteriormente para a fabricao de
produtos.

13

Assim podemos entender que as aplicaes da gua na indstria


farmacutica fazem com que seja necessria a sua disponibilidade em duas
qualidades diferentes: (1) gua como matria prima e como utilidade crtica; e (2)
gua como utilidade no crtica.
Segundo Bolet (2006) o termo gua farmacutica empregado para designar
de maneira geral a gua preparada a partir da gua potvel e, portanto, de melhor
qualidade qumica e microbiolgica especificamente utilizada na indstria
farmacutica. De maneira prtica, segundo Bolet (2006), utiliza-se o termo gua
farmacutica para se referir gua regulamentada gua matria prima e gua
como utilidade com carter crtico. A gua regulamentada ou farmacutica tem suas
caractersticas definidas em uma farmacopia.
A Farmacopia um documento oficial de referncia que contm um conjunto
de informaes a respeito de insumos, frmacos e medicamentos, tal como
requisitos de qualidade, mtodos de anlises e especificaes tcnicas. O intuito
principal a padronizao das informaes. No Brasil existe a Farmacopia
Brasileira que teve sua primeira edio publicada em 1926 e hoje se encontra na
quinta edio, que foi publicada em 2010 (FARMACOPIA..., 2010).
A RDC 37 (BRASIL, 2009) determina que, na ausncia de monografia oficial
de matria-prima, formas farmacuticas, correlatos e mtodos gerais inscritos na
Farmacopia Brasileira, poder ser adotada monografia oficial, ltima edio, de um
dos seguintes compndios internacionais: (1) Farmacopia Alem; (2) Farmacopia
Americana; (3) Farmacopia Argentina; (4) Farmacopia Britnica; (5) Farmacopia
Europia; (6) Farmacopia Francesa; (7) Farmacopia Internacional (OMS); (8)
Farmacopia

Japonesa;

(9)

Farmacopia

Mexicana;

(10)

Farmacopia

Portuguesa. Na prtica, segundo Bolet (2006), quando se trata de gua


farmacutica, o usual a aplicao das Farmacopias Brasileira, Americana e
Europia.
A gua como utilidade com carter no crtico no regulamentada e suas
caractersticas, segundo Bolet (2006), no esto definidas em nenhuma norma. Ela
possui suas caractersticas determinadas por cada empresa, o que na prtica acaba
sendo a qualidade requerida para a gua potvel.
Conforme a Portaria 2.914 de 12 de Dezembro de 2011 do Ministrio da
Sade (BRASIL, 2011) a gua dita potvel a gua destinada ao consumo humano.

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Segundo Bolet (2006) outro aspecto particular das guas farmacuticas


decorre do fato de serem elas preparadas no local, dentro da indstria. O tratamento
da gua bruta ou potvel, com a finalidade de obter gua que satisfaa as
exigncias estabelecidas por uma Farmacopia, quase inevitvel em cada unidade
farmacutica, em consequncia dos importantes volumes requeridos pelo seu uso
simultneo como matria-prima e como utilidade.
A Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) trata a gua de uso
geral como sendo gua potvel e trata as guas farmacuticas como gua
purificada, quando utilizada para preparao e operaes crticas de produtos no
estreis e gua para injetveis quando aplicada para a preparao e operaes
crticas de produtos estreis.
Operaes crticas podem ser consideradas as que podem influenciar a
qualidade final dos produtos. Assim, a principal operao crtica, alm do emprego
como matria prima, seria o enxgue final aps limpeza dos equipamentos e
componentes que entram em contato com os produtos.
A gua purificada, segundo USP 351 (THE UNITED..., 2012), deve ser
empregada como gua grau reagente analtico, como matria prima e limpeza de
equipamentos de produtos no estreis. A gua para injetveis deve ser empregada
como matria prima e limpeza de equipamentos de produtos estreis (THE
UNITED..., 2012).
A EP 72 (EUROPEAN..., 2011) cita trs tipos de guas farmacuticas, quais
sejam, gua purificada, gua ultrapura e a gua para injetveis. A particularidade da
Farmacopia Europeia, segundo Runyon (2007), est na aplicao da gua
ultrapura nas aplicaes antes somente definidas para gua para injetveis. Para os
europeus, a gua para injetveis obtida exclusivamente por destilao. Assim, o
custo deste processo fez com que a indstrias farmacuticas exercessem presso
para que a agncia reguladora europia (EMEA - Agency for the Avaliation of
Medicinal Products) permitisse que, nas aplicaes de limpeza de equipamentos
utilizados para a produo de estreis fosse utilizada gua com a mesma pureza,
porm obtida por mtodos mais baratos. Esta presso fez com que surgisse a gua
conhecida como ultrapura.

1
2

USP 35: Farmacopia Americana (The United States Pharmacopeia) trigsima quinta edio.
EP 7: Farmacopia Europeia (European Pharmacopeia) stima edio.

15

A FB 53 (FARMACOPIA..., 2010) classifica a gua utilizada em uma indstria


farmacutica nos seguintes tipos: (1) gua potvel; (2) gua reagente; (3) gua
purificada; (4) gua ultrapurificada; e (5) gua para injetveis (FARMACOPIA...
2010).
Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) a gua potvel se aplica como gua
de alimentao dos sistemas de gua farmacutica, nas etapas iniciais de
procedimentos de limpeza de equipamentos, como fonte de calor na climatizao
trmica e nas indstrias qumicas de sntese de ingredientes intermedirios.
A gua reagente empregada, segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), na
limpeza de materiais e de alguns equipamentos, principalmente de laboratrio e na
fase final da sntese de ingredientes ativos e de excipientes.
A gua purificada segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) a utilizada para
a produo de produtos no estreis, para a limpeza final de equipamentos
utilizados na fabricao de medicamentos no estreis e em determinadas anlises
laboratoriais.
Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), a gua para injetveis a gua
utilizada na produo de produtos estreis e lavagem final de equipamentos,
tubulaes e recipientes usados na preparao de estreis.
A gua ultrapura, diferentemente da aplicao definida pela Farmacopia
Europeia, a gua utilizada em anlises laboratoriais que requerem gua de alta
pureza (FARMACOPIA..., 2010).
Do ponto de vista da tecnologia empregada para a obteno dos diferentes
tipos de gua, se entende que necessrio o atendimento das especificaes
previstas nas farmacopeias, utilizando para isto o mtodo que for conveniente. A
nica exceo no que diz respeito gua para injetveis, prevista na Farmacopeia
Europeia, pois prescreve a utilizao da destilao (EUROPEAN..., 2011).
Neste contexto, no existe um padro de definies e aplicaes para as
guas utilizadas dentro de uma indstria farmacutica nos diferentes compndios
oficiais aplicados no mundo, o consenso comum est na aplicao da gua
purificada na produo e processos relacionados a medicamentos no estreis e da
gua para injetveis ou similares na produo e processos relacionados a

FB 5: Farmacopia Brasileira quinta edio.

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medicamentos estreis, que o que determina a Resoluo de Diretoria Colegiada


17 (BRASIL, 2010).
Os parmetros de qualidade da gua purificada e da gua para injetveis
contidos nos principais compndios aceitos pela ANVISA (Farmacopia Brasileira,
Farmacopia Americana e Farmacopia Europia), contemplam os aspectos que
seguem.

2.1 ASPECTOS QUMICOS

Diferentemente da gua potvel, segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), a


gua para fins farmacuticos pode ser caracterizada quimicamente com apenas dois
ensaios, os ensaios de carbono orgnico total e de condutividade. Este
entendimento utilizado hoje em parte pela Farmacopia Brasileira uma tendncia
mundial primeiramente instituda pela Farmacopeia Americana em sua vigsima
terceira edio (USP 23) (THE UNITED..., 2012).
O uso de apenas dois parmetros para definir a qualidade qumica da gua
farmacutica foi parcialmente adotado somente na quinta edio da Farmacopeia
Brasileira (FARMACOPIA..., 2010) e ainda no foi adotado pela stima edio da
Farmacopia Europeia para a gua purificada. Porm, existe uma tendncia
adoo, j verificada na monografia da gua para injetveis (EUROPEAN..., 2011).
Segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012), os atributos qumicos da gua
purificada e gua para injetveis antes da publicao da USP 23 eram especificados
por uma srie de parmetros qumicos, onde eram quantificados individualmente
inmeros compostos qumicos, que no refletiam diretamente o nvel de purificao
da gua. Embora estes mtodos fossem sabidamente inadequados para determinar
a qualidade da gua, eles resistiram ao tempo. Somente com a evoluo dos
mtodos de monitoramento em linha, a Farmacopia Americana os deixou de lado e
adotou a condutividade e a determinao de carbono orgnico total (COT) como
parmetros qumicos da qualidade da gua farmacutica.
Com este procedimento, segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012), com duas
medidas em linha possvel determinar a qualidade da gua, ou seja, com sensores
de condutividade e COT instalados no sistema que podem fornecem resultados em
tempo real possvel monitorar a qualidade da gua. A anlise de COT substituiu a
anlise de substncias oxidveis, realizado em bancada por titulao, possibilitando

17

a determinao de contaminantes orgnicos em linha, e a condutividade substituiu


inmeros testes de deteco ons contaminantes (principalmente inorgnicos) os
testes (amnia, clcio, dixido de carbono, cloreto e sulfato). A nica exceo que
foi tratada com ressalva devido aos riscos de contaminao foi o teste de metais
pesados que, apesar disso, vem sendo considerado desnecessrio mediante as
exigncias estabelecidas para guas potveis serem bem rigorosas. Neste caso,
aplicvel o monitoramento deste parmetro na gua de alimentao dos sistemas.
Segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012) os testes de slidos totais e pH
foram os nicos testes no abrangidos pelo teste de condutividade. O teste de teor
de slidos foi considerado redundante, pois os mtodos aplicados para obteno da
gua purificada e gua para injetveis dentro dos parmetros de condutividade e
COT removeriam facilmente a slica coloidal, que poderia passar despercebida pelos
testes no seletivos de condutividade e TOC. Somente em situaes extremamente
crticas a presena de slica poderia trazer problemas para a sade humana.
Segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012), o parmetro de pH, por sua vez, foi
considerado para o teste de condutividade, pois o pH um dos fatores, assim como
a temperatura, monitorados no teste de condutividade. Assim, este tambm foi
eliminado como um teste individual.
Segundo 35 (THE UNITED..., 2012), a lgica utilizada pela Farmacopia
Americana para estabelecer as especificaes de condutividade se baseou na
contribuio exercida pela presena, dentro dos limites antes estabelecidos pela
prpria farmacopeia, para os dois ons mais comuns e que exercem maior influncia
na condutividade da gua, quais sejam, o on cloreto e o on amnio. Somando a
condutividade das molculas dissociadas da gua e de molculas de dixido de
carbono dissolvido, a contribuio da condutividades destes ons foi determinada em
diferentes pHs e temperaturas chegando a valores relativos de condutividade que
demonstram que a gua no apresenta ons em quantidade que possam ser
prejudiciais.
Esta lgica, segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012), levou determinao
da especificao de condutividade da gua em trs etapas. O usual acaba sendo a
utilizao de um valor conservativo de 1,3 S/cm a 25oC, principalmente para
medidas realizadas em linha. As mudanas realizadas na USP 23, padronizando a
utilizao da condutividade e COT, permitiram as medies dos parmetros de
qualidade da gua em linha e trouxeram uma grande economia para as indstrias

18

farmacuticas, e a consequente adoo da maioria das indstrias aos padres de


gua estabelecidos por esta Farmacopia.
Segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012), o COT e a condutividade podem
ser realizadas em bancada, sem ser em linha. Porm, os cuidados com as amostras
deve ser maior, pois podem sofrer contaminao acidental e ocasionar falsas
leituras.
Para USP 35 (THE UNITED..., 2012), os valores limites de condutividade e
COT para a gua purificada 1,3 S/cm a 25oC e 0,5 mg/L (respectivamente).
Para EP 7 (EUROPEAN..., 2011), na gua purificada a condutividade limite
5,1 S/cm a 25oC e COT 0,5 mg/L. O teste de COT uma alternativa para o teste
de substncias oxidveis, onde a especificao qualitativa (a soluo resultante do
teste, que uma titulao, deve ter colorao levemente rosa). Adicionalmente so
previstos testes de Nitratos (mximo 0,2 ppm), Alumnio (mximo 10 ppb) e Metais
pesados (mximo 0,1 ppm).
A FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) determina para gua purificada e gua para
injetveis a realizao das anlises: (1) Caracterizao fsica, que compreende um
teste de descrio pelo qual a gua deve atender as seguintes caractersticas
organolpticas: ser lmpida, incolor, inodora e inspida; (2) Acidez e Alcalinidade (a
soluo deve mudar de cor); (3) Substncias Oxidveis (a soluo remanescente
deve ser fracamente rosada); (4) Condutividade (mximo de 1, 3 S/cm a 25oC); (5)
COT (mximo 0,5 mg/L); (6) Amnio (mximo 0,2 ppm); (7) Clcio e Magnsio (uma
colorao azul lmpida produzida); (8) Cloretos (mximo 0,5 ppm); (9) Nitrato
(mximo 0,2 ppm); e (10) Sulfatos (em uma hora a soluo no apresenta alteraes
na aparncia).
A FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), na tendncia de reduo de anlises
prevista pela USP 35 (THE UNITED..., 2012), prev a possibilidade de substituio
das anlises de Substncias Oxidveis pela de COT, e a de condutividade pelas de
Amnio, Clcio e Magnsio, Cloretos, Nitratos e Sulfatos. Assim, possvel reduzir
as anlises para apenas Caracterizao fsica, Acidez e Alcalinidade, Condutividade
e COT.
Para FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) e USP 35 (THE UNITED..., 2012) o valor
limite de condutividade e COT para a gua para injetveis so os mesmos aplicados
gua purificada.

19

Para EP 7 (EUROPEAN..., 2011), na gua para injetveis a condutividade


limite 1,3 S/cm a 25oC e COT 0,5 mg/L. Adicionalmente so previstos testes de
Nitratos (mximo 0,2 ppm), Alumnio (mximo 10 ppb) e Metais pesados (mximo
0,1 ppm).

2.2 ASPECTOS MICROBIOLGICOS

Segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012), a principal fonte de contaminao


da gua farmacutica a fonte de gua de alimentao. Assim, para minimizar os
riscos, a gua de alimentao deve possuir no mnimo a qualidade da gua potvel,
onde os nveis de coliformes so controlados.
Os riscos de contaminao microbiolgica das guas farmacuticas, segundo
FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), esto relacionados principalmente presena de
bactrias, que podem ter origem na gua de alimentao ou do prprio sistema de
tratamento. Podem surgir tambm devido a procedimentos de limpeza e sanitizao
dos sistemas inadequados, que levam a formao de biofilmes e, por consequncia,
instaurar um ciclo continuo de crescimento a partir de compostos orgnicos, que so
os prprios nutrientes para os microrganismos.
Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), as bactrias podem afetar a
qualidade da gua por desativar reagentes ou alterar substratos por ao
enzimtica, aumentar o contedo em COT, alterar a linha de base (rudo de fundo)
em anlises espectrais e produzir pirognios e endotoxinas.
Para FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), a contagem de bactrias reportada
em unidades formadoras de colnias por mililitro (UFC/mL) e, em geral, aumenta
com o tempo de estocagem da gua. Os contaminantes mais frequentes so
bastonetes gram negativos, principalmente dos gneros Alcaligenes, Pseudomonas,
Escherichia, Flavobacterium, Klebsiella, Enterobacter, Aeromonas e Acinectobacter.
Para FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) o padro microbiolgico especificado
para gua, em paralelo aos contaminantes qumicos, e consiste na ausncia de
coliformes totais e termotolerantes (micro-organismos patognicos de origem fecal),
alm de enterovrus cistos e oocistos de protozorios, como Giardia sp e
Cryptosporidium sp em amostra de 100 mL.

20

Assim, alm da ausncia de microrganismos reconhecidamente patognicos


as especificaes microbiolgicas da gua purificada e para injetveis so as que
seguem.
A USP 35 (THE UNITED..., 2012), EP 7 (EUROPEAN..., 2011) e FB 5
(FARMACOPIA..., 2010) preconizam a quantificao de microrganismos utilizando
o mtodo de filtrao por membrana onde quantificado o nmero de
microrganismos mesfilos totais. A especificao mxima para contagem de
microrganismos mesfilos totais na gua purificada 100 UFC/mL.
A FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) e a USP 35 (THE UNITED..., 2012)
possibilitam a utilizao de mtodos alternativos que quantificam por exemplo
bactrias heterotrficas, onde o limite o mesmo (mximo 100 UFC/mL).
No que diz respeito qualidade microbiolgica da gua para injetveis, a
USP 35 (THE UNITED..., 2012), EP 7 (EUROPEAN..., 2011) e FB 5
(FARMACOPIA..., 2010) consideram o valor de 10 UFC/mL como limite mximo
para contagem de microrganismos mesfilos e 0,25 UI/mL como valor mximo de
endotoxinas.

2.3 LIMITE DE ALERTA E LIMITE DE AO

Segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012), devido no possibilidade de


monitoramente de alguns parmetros da gua, como os parmetros microbiolgicos,
se faz necessria a utilizao de limites de trabalho menores aos limites
especificados nos compndios oficiais para que se possam tomar medidas que
evitem que a qualidade da gua seja comprometida. Usualmente se aplicam limites
de alerta e ao a parmetros microbiolgicos, porm interessante a utilizao
para todos os parmetros visando um maior controle do sistema de gua
farmacutica.
Segundo USP 35 (THE UNITED..., 2012), os limites alerta devem ser
estabelecidos para cada sistema em particular e devem ser os mais rigorosos
possveis, sendo determinados durante a etapa de qualificao do sistema.

21

2.4 CONCEPO SANITRIA

Segundo Bolet (2006) por concepo sanitria compreende-se a concepo


de um equipamento, instalao ou qualquer outro material de uso a fim de evitar ao
mximo a contaminao dos produtos durante as operaes neles realizadas. A
concepo sanitria compreende as tcnicas de Boas Praticas de Engenharia.
Assim, conforme Bolet (2006), os componentes de um sistema de gua para fins
farmacuticos deve, alm de exercer sua funo especifica, proteger os produtos de
contaminao.
Bolet (2006, p. 141-149 e 265-278) relaciona alguns cuidados a serem
tomados para garantir a sanietariedade de equipamentos e componentes de um
sistema de gua para fins farmacuticos:

Devem ser projetados, construdos e instalados de forma a convir ao

uso pretendido;

Devem ser evitados locais de acmulo de gua, como braos mortos;

As superfcies em contato com a gua devem ser lisas;

O sistema, assim como todos os seus componentes devem permitir

uma drenagem total;

Os sistemas nas etapas finais de purificao, no armazenamento e na

distribuio devem ser fechados, sem contato com o ar atmosfrico;

Devem permitir a execuo de procedimentos de limpeza e

sanitizao;

Os materiais de construo devem ser o mais inertes possvel, no

afetar a gua e no ser afetado pela gua, de preferncia deve s optar pelo uso de
ao inoxidvel 316L;

Quando empregados trocadores de calor, estes deve possuir parede

Soldas e anis de vedao das juntas no devem ser aflorantes,

dupla;

devem estar alinhadas as tubulaes;

Vlvulas e demais acessrios devem possuir desenho que evite o

acmulo de gua;

22

Quando aplicvel, devem ser realizados tratamentos que diminuam a

reatividade dos materiais, tal como o polimento e a passivao do ao inoxidvel


(lavagem com uma soluo oxidante que torna a superfcie do ao inoxidvel mais
resistente);

Filtros e leitos que possibilitem o acmulo de impurezas devem ser

evitados nos sistemas de armazenamento e distribuio;

Filtros terminais empregados para controle de biocontaminao podem

mascarar possveis contaminaes no sistema de distribuio e, portanto, devem ser


evitados.
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), os materiais
que entram em contato com a gua para uso farmacutico, incluindo a tubulao,
vlvulas e armaes, lacres, diafragmas e instrumentos devem ser selecionados
para satisfazer os seguintes objetivos:

Compatibilidade: todos os materiais usados devem ser compatveis

com a temperatura e as substncias qumicas utilizadas pelo sistema ou dentro dele;

Preveno de vazamento: todos os materiais que entram em contato

com a gua para uso farmacutico no podem apresentar vazamentos dentro da


faixa de temperatura de trabalho;

Resistncia corroso: a gua purificada e a gua para injetveis so

altamente corrosivas. Para evitar falha do sistema e contaminao da gua, os


materiais selecionados devem ser apropriados, o processo de soldagem deve ser
controlado cuidadosamente, e todos os vedantes e componentes devem ser
compatveis com a tubulao utilizada. O sistema deve ser submetido passivao
aps a instalao inicial ou aps modificao. Quando a passivao realizada, o
sistema deve ser totalmente limpo antes do uso, e o processo de passivao deve
ser realizado em consonncia com um procedimento documentado claramente
definido;

Acabamento interno liso: devem ser utilizadas superfcies internas lisas

que ajudam a evitar aspereza e fissuras no sistema de gua para uso farmacutico;

Soldagem: os materiais selecionados do sistema devem ser facilmente

soldados, de forma controlada;

Desenho de flanges ou juntas: quando so utilizadas flanges ou juntas,

devem ter desenho higinico ou sanitrio. Devem ser realizadas verificaes para

23

garantir que os lacres corretos so usados e que esto encaixados e ajustados


corretamente;
Documentao: todos os componentes do sistema devem ser

plenamente documentados;
Materiais: devem ser utilizados materiais adequados que possam ser

considerados como elementos sanitrios do sistema.

2.5 SISTEMAS DE GUA PARA FINS FARMACUTICOS

A gua para fins farmacuticos dentro da indstria gerada e distribuda at


os pontos de consumo por um sistema que, segundo Bolet (2006), so compostos
pelos seguintes elementos: obteno ou gerao, estocagem ou armazenamento, e
distribuio. Estes elementos so organizados em dois subsistemas, obteno e
estocagem e distribuio (conforme Figura 1).

Figura 1 - Sistema de gua farmacutica.

Distribuio

Entrada de
gua bruta
Obteno
Estocagem
rea tcnica

Pontos de Consumo
rea de fabricao
Fonte: Adaptado de Bolet (2006).

24

A obteno da gua compreende os tratamentos utilizados na purificao da


gua farmacutica (BOLET, 2006). A estocagem e distribuio permitem dispor, a
todo o momento, de gua farmacutica nos pontos de utilizao (BOLET, 2006).
Segundo Bolet (2006), dos componentes do sistema de gua farmacutica apenas
uma parte da rede de distribuio fica dentro da rea de fabricao, que so os
pontos de consumo. Todos os demais ficam dispostos em reas que circundam a
rea de produo (rea tcnica).
A Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) determina que sejam
previstas as seguintes especificao para os equipamentos e componentes de um
sistema de gua farmacutica: (1) risco de contaminao a partir de lixvias de
materiais de contato; (2) impacto adverso de materiais de contato adsorvveis; (3)
projeto que permita a sanitizao do sistema, quando exigido; (4) resistncia
corroso; (5) ser livre de vazamentos; (6) configurao para evitar a proliferao
microbiolgica; (7) tolerncia a agentes de limpeza e sanitizao (trmicos e/ou
qumicos); (8) capacidade do sistema e exigncias de produo; e (9) instalao de
todos os instrumentos, pontos de amostragem necessrios para permitir que todos
os parmetros crticos do sistema sejam monitorados.

2.6 CAPTAO DA GUA

Segundo o GCAP 34 (WORLD..., 2006), o tratamento da gua comea na sua


captao. Alm da relao com a qualidade da gua, a captao tambm tem uma
funo importante quanto regularidade do fornecimento da gua.
A captao da gua pode ser realizada diretamente de mananciais, como o
caso de sistemas pblicos de fornecimento de gua potvel e indstrias com alto
consumo de gua, ou de redes de distribuio em locais onde existe fornecimento
de gua potvel.
A captao da gua de fontes naturais exigir maiores cuidados do que a
captao de redes de distribuio onde a gua tratada e fornecida dentro de
parmetros de qualidade constantemente monitorados.
4

GCAP 3: Guias sobre a Qualidade da gua Potvel (Guas para la Calidad del Agua Potable)
terceira edio.

25

Segundo o GCAP 3 (WORLD..., 2006), as estruturas de captao de fontes


naturais, sobretudo em mananciais de superfcie, em especial no regime climtico
tropical, sofrem grandes variaes (de vazo, de velocidade ou de nvel) ao longo do
ano. Por essa razo fundamental o conhecimento das caractersticas da gua
captada para que no ocorram colapsos no fornecimento ou na qualidade da gua.
A captao tem funo crucial no abastecimento, em vista dos riscos
relacionados a falhas no fornecimento e variaes na qualidade da gua de
alimentao.

2.7 MTODOS DE TRATAMENTO E PURIFICAO DA GUA

Segundo Pdua (2009), os primeiros indcios de tratamento da gua levam


ndia de 4000 anos atrs. Documentos citam a fervura, exposio ao sol, uso de
peas de cobre aquecidas e filtrao como formas de purificao de gua. Em
relao ao Egito (1500 anos a.C), existem registros da utilizao de alumnio para
remover slidos suspensos na gua.
Conforme Pdua (2009), a preocupao das civilizaes ocidentais nos
sculos que antecedem o cristianismo estavam na construo de aquedutos, canais,
tneis e cisternas com o intuito de levar a gua considerada adequada para o
consumo at as cidades. Durante sculos os tratamentos de gua se centraram em
melhorar ou manter a cor, odor e sabor da gua.
Segundo Pdua (2009) um dos tratamentos mais antigos e eficazes a
fervura da gua. Porm, do ponto de vista prtico, fica restrita aplicao no mbito
das unidades residenciais. Em 1870, e durante alguns anos posteriores, o uso de
filtros de areia e de outras tcnicas de tratamento ainda visava melhorar o aspecto
esttico da gua, eliminar o odor e melhorar o sabor. O avano do conhecimento
deu ento lugar ao tratamento da gua com vistas proteo sade.
Segundo Pdua (2009), do final do sculo XIX at primeira metade do
sculo XX, o tratamento da gua teve como objetivo central a clarificao e a
remoo de organismos patognicos, em torno do que foram se desenvolvendo as
tcnicas de coagulao, floculao, decantao e desinfeco.

26

A partir dos anos 1960 e 1970, o desenvolvimento agrcola e industrial imps


intensa produo e uso de novas substncias qumicas, dentre as quais os
agrotxicos,

frmacos

hormnios

sintticos,

implicando

necessidade

de

desenvolvimento e emprego de tcnicas de tratamento mais especficas e/ou


complexas.
Dependendo da aplicao qual se destina a gua, o sistema requer uma
qualidade diferenciada que na maioria das vezes no a qualidade da gua bruta
obtida das fontes naturais. Assim, para que a gua atenda s diferentes
necessidades de cada aplicao, muitas vezes so necessrios tratamentos que
do conta da sua qualidade. Existem inmeros mtodos de tratamento da gua, que
podem se utilizar de propriedades fsico-qumicas da gua, da aplicao de produtos
qumicos ou at a utilizao de barreiras filtrantes.
A qualidade da gua varivel em funo da sua aplicao. Assim tambm
so os tratamentos aplicados para transformar a gua bruta na gua adequada para
o fim pretendido, os mtodos de tratamento ou purificao so adaptados conforme
a finalidade a que se pretende e podem servir para a eliminao de contaminantes,
manuteno da qualidade ou atribuio de uma propriedade interessante para a
sade pblica, como o caso da fluoretao da gua potvel.
Conforme Breda (2001), a tecnologia atual permite a utilizao de vrios
mtodos de tratamento e purificao da gua, sejam isolados, sejam combinados,
dependendo da qualidade da gua bruta e da qualidade desejada para a gua
tratada.
O nvel de tratamento necessrio depende da aplicao qual a gua se
destina e da qualidade da gua de alimentao. Em algumas aplicaes simples,
pode ser suficiente uma filtrao que elimine as partculas de grande tamanho, ao
passo que em outras se precisa realizar uma purificao mais estrita.
Segundo Pdua (2009) o tratamento da gua envolve o emprego de
diferentes operaes e processos unitrios para adequar a gua de diferentes fontes
aos padres de qualidade definidos pelos rgos de sade e agncias reguladoras.
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), o grau de
tratamento da gua deve considerar a natureza e o uso pretendido do intermedirio
ou produto terminado, bem como a etapa no processo de produo na qual a gua
utilizada. A obteno da gua potvel e da gua para fins farmacuticos seguem
processos distintos.

27

2.7.1 gua Potvel

Quando se trata do tratamento da gua para consumo humano tem por


finalidade primeira torn-la potvel, ou seja, torn-la atrativa e segura para o
consumo. Portanto, os principais objetivos do tratamento so de ordem sanitria
(remoo e inativao de organismos patognicos e substncias qumicas que
representem riscos sade) e esttica / organolptica (por exemplo: remoo de
turbidez, cor, gosto e odor).
Segundo o GCAP 3 (WORLD..., 2006) o tratamento da gua para consumo
humano tem por objetivos: (1) Atender ao padro de potabilidade exigido pelos
rgos regulamentadores: prevenindo a veiculao de doenas de origem
microbiolgica ou qumica e estimulando a aceitao para consumo; (2) Prevenir a
crie dentria, por meio da fluoretao; e (3) Proteger o sistema de abastecimento
dos efeitos da corroso e da deposio/incrustao.
Com esses objetivos, segundo GCAP 3 (WORLD..., 2006) as estaes de
tratamento de gua para o consumo humano geralmente contemplam a combinao
das seguintes etapas:

combinao

Clarificao, com o objetivo de remover impurezas por meio da


dos

seguintes

processos

unitrios:

coagulao,

floculao,

sedimentao, flotao e filtrao;

Desinfeco, para a inativao de organismos patognicos;

Fluoretao, para a preveno da crie dentria;

Estabilizao da gua, destinada ao controle da sua corrosividade ou

de sua capacidade de formar depsitos excessivos de substncias insolveis na


gua.

2.7.2 gua para fins farmacuticos

28

Segundo Bolet (2006), no caso especifico da gua utilizada para fins


farmacuticos, os mtodos de tratamento da gua visam a sua purificao e de
maneira geral visam a eliminao (1) de partculas sedimento (poeiras, polens,
metais, etc.); (2) de sustncias inorgnicas (sobretudo a dureza Ca e MG e os
metais- Fe, Al, Si); (3) de substncias orgnicas (produtos de decomposio de
vegetais e poluentes detergentes, leos, pesticidas, etc.); (4) de microrganismos e
seus restos (endotoxinas); e (5) de desinfetantes (como o cloro, que permanece
sempre o produto mais empregado para a proteo da qualidade microbiolgica da
gua).
A Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) determina que o
mtodo escolhido de purificao da gua, ou sequncia de etapas de purificao,
deve ser apropriado aplicao em questo e recomenda a considerao dos
seguintes itens na seleo do mtodo de tratamento da gua: (1) a especificao da
qualidade da gua pretendida; (2) o rendimento esperado pelo sistema; (3) a
qualidade da gua de alimentao e suas possveis alteraes sazonais; e (4) a
confiabilidade e robustez dos equipamentos pretendidos para o tratamento durante a
operao.
Bolet (2006) separa em duas etapas os processos utilizados para a
purificao da gua para fins farmacuticos, a primeira etapa o pr-tratamento e
a segunda o tratamento. As tecnologias de pr-tratamento tm por finalidade
obter gua com uma qualidade apropriada para o emprego eficiente da tecnologia
final, isto , do tratamento, onde so empregadas tecnologias mais avanadas.
Embora seja teoricamente possvel considerar a produo de uma gua
farmacutica por meio de uma nica tecnologia, na prtica isto se mostra muito
pouco prtico, de um lado por seu baixo desempenho e do outro porque as
variaes sazonais de um produto retirado da natureza, como a gua, exigem uma
flexibilidade muito difcil de atingir com um nico mtodo.
Segundo Bolet (2006), o pr tratamento tem por finalidade o aumento da
qualidade da gua de alimentao, seja ela potvel ou bruta, a fim de que o
procedimento de tratamento final tenha a melhor eficcia e rendimento possvel, o
que se traduz tambm por um aumento da sua vida til. Desta maneira, o tratamento
tambm protegido das alteraes sazonais da qualidade da gua.
Os mtodos empregados para o pr-tratamento podem tambm ser
empregados como tratamento final, segundo a concepo do sistema. Conforme

29

Bolet (2006), os processos de pr-tratamento da gua, comumente empregados,


so as seguintes:

Clarificao, para reduzir a turbidez atravs da remoo de partculas

slidas dissolvidas, que incluem a floculao, coagulao, sedimentao, flotao e


filtrao;

Filtrao, para remoo de partculas slidas;

Absoro, visando a absoro de substncias presentes na gua;

Reduo qumica (metabissulfito), aplicada na eliminao do cloro,

quando sua presena no interessante, pois interage e danifica determinados


componentes presentes na maioria dos tratamentos de gua purificada;

Permutao (troca inica), para a remoo de ons;

Desgaseificao, aplicado principalmente em guas muito alcalinas

devido a presena de ons carbonato;

Desinfeco, onde so empregados a clorao, a ozonizao e a

aplicao de radiao ultra-violeta.


Segundo Bolet (2006), aps a remoo dos principais contaminantes da gua,
que ser utilizada para fins farmacuticos, pode-se proceder a etapa de tratamento
propriamente dita, que dar gua a qualidade requerida.
Segundo Bolet (2006), comumente so empregados seis tecnologias para o
tratamento da gua a ser utilizada como gua purificada ou de qualidade superior
em uma indstria farmacutica, que so:

Permutao (troca inica);

Osmose reversa (ou osmose inversa);

Destilao;

Eletrodeionizao;

Ultrafiltrao;

Eletrodilise.

2.7.3 Tecnologias de tratamento e purificao

30

As principais tecnologias empregadas na purificao da gua para fins


farmacuticos esto listadas e brevemente descritas na sequncia.

2.7.3.1 Permutao ou troca inica

Segundo o GCAP 3 (WORLD..., 2006) a permutao, troca inica ou


deionizao um processo no qual os ons presentes na gua so permutados
(trocados) por ons com a mesma carga ligados a uma substncia slida insolvel
em gua (resina). Segundo Bolet (2006), inicialmente foram usados como resinas de
troca inica os zelitos (aluminossilicatos naturais), porm, atualmente usam-se
resinas obtidas sinteticamente e apresentadas em forma de pequenos grnulos.
Bolet (2006) separa as resinas em dois tipos principais: (1) resinas catinicas,
que possuem ons carregados positivamente, permutam ctions por ctions e podem
ser regeneradas com solues cidas ou com salmoura; e (2) resinas aninicas, que
possuem ons carregados negativamente, permutam nions por nions e a sua
regenerao feita por meio de soluo alcalina com a soluo de soda custica.
Segundo

Bolet

(2006),

as

resinas

so

apresentadas

em

colunas

pressurizadas ou cartuchos. H cartuchos com um s tipo de resina e cartuchos


mistos que contm os dois tipos de resinas.
Segundo Breda (2001), a deionizao consiste em passar a gua atravs de
um leito de resina. Os ctions e nions presentes na gua so deslocados e
substituem gradativamente os ons hidrognio e hidroxila ativos presentes na resina,
at satur-la (at que no haja mais ons H+ e OH- para serem substitudos). Nesse
momento a resina tem que ser regenerada ou substituda. O processo de
regenerao exatamente o inverso do funcionamento normal do leito de resina,
promovida a substituio, nas partculas das resinas, dos ctions e nions
seqestrados durante a operao normal por ons H+ e OH-, respectivamente.

31

Figura 2 Resina de troca inica

Fonte: Breda (2001)

Bolet (2006) cita a existncia de tratamentos da gua especficos que


empregam

principio

da

troca inica,

que

so

abrandamento

desmineralizao da gua. Conforme Bolet (2006), o abrandamento da gua implica


o tratamento por uma resina catinica, na qual os ctions que conferem a dureza da
gua (clcio e magnsio) so trocados por ons sdio da resina. Neste caso as
resinas dos abrandadores so regenerados por uma soluo de NaCl (salmoura).
Para Bolet (2006), a demineralizao da gua implica duas reaes de troca
inica. A gua a ser tratada passa primeiro por uma resina catinica, na qual os
ctions (clcio, magnsio, sdio, etc.) que ela contm so trocados por on
hidrognio da resina. Aps, a gua flui atravs de uma resina aninica, na qual os
nions (cloreto, sulfato, carbonato, bicarbonato, slica, nitrato, etc.) so permutados
por ons hidroxila da resina.
Bolet (2006) ressalta que as resinas so danificadas pela ao do cloro,
portanto, a gua deve ser tratada por filtro de carvo ativo ou adio de
metabissulfito antes de passar pela resina, para remover o cloro normalmente
presente na gua potvel com o objetivo de aumentar a vida til das resinas.
Outra questo importante levantada por Bolet (2006) est no risco de
proliferao microbiolgica como qualquer filtro, mas tambm muito particularmente
porque o cloro tem sido retirado da gua.
Um condutivmetro instalado na sada dos leitos de resinas (catinico e
aninico) ou do leito de resinas misto indica a qualidade da gua tratada. A subida
da condutividade acima dos padres requeridos indicam a necessidade de se
regenerar ou substituir as resinas.
No tratamento de gua para consumo humano segundo o GCAP 3
(WORLD..., 2006) as trocas irnicas esto presentes principalmente em guas muito

32

duras (uso de abrandadores), ou quando existe a presena de algum on em


concentrao muito alta que prejudiquem a qualidade da gua ou o sistema de
abastecimento.
Segundo Breda (2001), a troca inica isoladamente no produz gua
totalmente pura devido a limitaes deste mtodo: (1) fuga de pequenos fragmentos
de resina durante a operao; (2) a proliferao de microrganismos no leito de
resina, onde a gua muitas vezes fica estagnada; (3) a resina no remove
determinados compostos orgnicos e a matria orgnica presente na gua; (4) o
acmulo de matria orgnica no leito de resina pode bloquear a resina. Assim,
necessrio combinar este mtodo com outros que supram as limitaes da troca
inica.

2.7.3.2 Osmose reversa

A osmose reversa ou osmose inversa um mtodo de purificao baseado


no fenmeno natural que ocorre nas membranas semipermeveis conhecido como
osmose. Segundo Breda (2001), a osmose o movimento da gua atravs de uma
membrana semipermevel, do lado com menor concentrao de impurezas (mais
puro) para o lado de maior concentrao de impurezas (lado de maior salinidade,
menos puro). Este movimento ocorre naturalmente at que as concentraes
atinjam o equilbrio ou que a presso no lado mais concentrado se torne alta o
suficiente para impedir o fluxo de gua atravs da membrana.
Segundo Breda (2001), quando se aplica, na soluo mais concentrada, uma
presso maior do que a presso osmtica, usando uma bomba de alta presso, as
molculas de gua so foradas atravs da membrana para o lado menos
concentrado, o que resulta na purificao da gua. Este o processo da osmose
reversa. A membrana de osmose reversa transposta pela gua como um filtro
tangencial, onde a gua dividida em duas fraes uma contendo a gua com as
impurezas (concentrado) e outra contendo a gua purificada (permeado).
Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) a osmose reversa um mtodo
muito eficiente empregado na purificao da gua para fins farmacuticos e capaz
de remover de 90 a 99% da maioria dos contaminantes da gua. Conforme Bolet

33

(2006), idealmente as membranas de osmose reversa deveriam ser permeveis a


gua, mas impermeveis aos solutos, resistir s elevadas presses de trabalho,
tolerar uma ampla escala de pH e temperatura e resistir ao ataque de produtos como
cloro livre e de bactrias.
Conforme Bolet (2006), as membranas celulsicas foram as primeiras
utilizadas na osmose reversa, mas embora sejam de baixo custo, elas tem
importantes limitaes em termos de presso, pH, temperatura, hidrlise e
resistncia aos ataques biolgicos.
A segunda gerao de membranas, segundo Bolet (2006), foram as
membranas de poliamida aromtica, que foram desenvolvidas para melhorar estes
inconvenientes, mas, embora possuem melhores propriedades, so danificadas pelo
cloro livre. Procurando uma melhora adicional, foram desenvolvidas membranas
compostas de duas camadas. Elas possuem uma fina camada superficial (poliamida
aromtica, alquil-aril-poliurea/poliamida, etc.) e uma camada porosa de suporte
(habitualmente de polisulfona). Embora estas membranas compostas possuam
desempenhos melhorados, a resistncia ao cloro fica limitada.
Segundo Bolet (2006) as membranas de osmose reversa so habitualmente
apresentadas em dois tipos de construo, enroladas em espiral ou como fibras
ocas, montadas em carcaas de presso. O equipamento de osmose reversa
bastante simples e consiste em uma srie de tubos contendo as membranas
conectadas a uma bomba de presso para impelir a gua atravs dos tubos. A gua
deve ser pr-tratada para eliminar slidos em suspenso, dureza e oxidantes
(principalmente cloro).
Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), comum o emprego de sistemas
em duplo passo, ou seja, duas membranas de osmose reversa instaladas em srie.
A gua que sai do primeiro estgio alimenta o segundo estgio, aumentando assim
a eficincia da purificao.
Bolet (2006) relata que a manuteno do equipamento de osmose reversa
relativamente simples, existe a necessidade limitada de reativos e pode ser
facilmente automatizado (as medidas de condutividade em linha permitem detectar
falhas no sistema).
Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), as membranas semipermeveis
devem ser periodicamente sanitizadas. Devido sua excepcional eficincia de
purificao, a osmose reversa, segundo Breda (2001), uma opo que tem uma

34

relao custo / benefcio muito atrativa para um sistema de purificao de gua.


Devido sua alta capacidade de remoo de bactrias e pirognicos, a osmose
reversa frequentemente combinada com a troca inica de modo a reduzir
consideravelmente a frequncia de regenerao das resinas de troca inica, o que
aumenta muito a vida til das mesmas.
Segundo o GCAP 3 (WORLD..., 2006) a osmose reversa tem sido
tradicionalmente aplicada na produo de gua para aplicaes industriais,
especialmente na indstria farmacutica, mas nos ltimos anos iniciaram o uso
como tecnologia de tratamento para gua potvel, principalmente na dessalinizao
de gua do mar e da gua salobra.

2.7.3.3 Eletrodilise

Segundo Bolet (2006) a eletrodilise o processo usado para desmineralizar


a gua por meio da migrao de ons atravs de membranas em um campo eltrico.
Onde os ctions so atrados pelo anodo e os anions so atrados pelo ctodo do
campo eltrico. Entre os eletrodos so colocadas membranas seletivas, permitindo a
purificao da gua.
Bolet (2006) salienta que, para evitar deposies sobre as membranas, o
campo eltrico deve ser invertido de maneira alternada. Essa tecnologia conhecida
como eletrodilise de inverso. Nesta situao se elimina a necessidade de utilizar
produtos para eliminar os sedimentos depositados sobre as membranas. Porm,
mesmo neste caso de inverso da polaridade do campo eltrico, necessria a
sanitizao peridica das membranas.

2.7.3.4 Eletrodeionizao

Bolet (2006) define a eletrodeionizao ou eletrodeionizao continua como a


combinao de troca inica e eletrodilise. Neste sistema os ons so capturados
pelas resinas, porm a corrente eltrica rompe as molculas da gua em ons

35

hidrognio e hidroxilo, os quais regeneram continuamente as resinas, ento os ons


so finalmente extrados atravs das membranas pela ao do campo eltrico.
Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) os sistemas de eletrodeionizao
continua combinam resinas catinicas e aninicas com membranas semipermeveis
e a aplicao de um campo eltrico, promovendo assim a remoo de ions de forma
continua, sem a necessidade de regeneraes peridicas das resinas.
Para Bolet (2006), a grande vantagem da eletrodeionizao est no fato de
no serem necessrios reativos qumicos para a regenerao das resinas.
Bolet (2006) recomenda a aplicao da eletrodeionizao em combinao
com a osmose reversa, onde possvel gerar gua de alta pureza sem a
necessidade de aplicao de muitos reativos qumicos.

2.7.3.5 Ultrafiltrao

Segundo Castro e Presot (2006), a ultrafiltrao um processo mecnico que


remove pequenas impurezas dissolvidas ou suspensas na gua, este mtodo retm
as partculas baseado no seu tamanho, forma e carga eltrica e utilizado em
combinao com outros mtodos de purificao. So comumente utilizados para
prevenir a degradao das membranas de osmose reversa e como filtros
intermedirios para remoo de endotoxinas e material particulado.
Segundo Breda (2001), na ultrafiltrao empregada uma membrana muito
similar utilizada em osmose reversa, exceto pelo fato de que os poros do ultrafiltro
so ligeiramente maiores. O ultrafiltro utilizado para remover pirognicos da gua
purificada. Considerando que uma alta porcentagem da gua trazida ao ultrafiltro
passa atravs dele, ele eventualmente ir entupir caso no receba manuteno
adequada. Em um sistema projetado adequadamente, o ultrafiltro regularmente
lavado, tangencialmente, para eliminao dos contaminantes.
Conforme

Runyon

(2007),

recentemente

ultrafiltrao

vem

sendo

empregada em conjunto com a osmose reversa na produo de gua de alta


pureza, onde a utilizao da destilao inviabilizada devido aos custos dos
processos trmicos.

36

2.7.3.6 Destilao

Segundo Bolet (2006) a destilao se diferencia dos outros mtodos de


tratamento da gua porque a gua separada das impurezas mais que as
impurezas da gua. Durante o processo de destilao a gua sofre mudanas de
estado fsico, passando de lquido a vapor e voltando para lquido. As impurezas
possuem um ponto de ebulio superior ao da gua (100oC). Assim, quando ocorre
a evaporao da gua, as impurezas permanecem na caldeira do destilador. A gua
e as impurezas, que possuam ponto de ebulio igual ou mais baixo do que a gua,
so convertidas em vapor. Quando este vapor condensado, a gua apenas
acompanhada de algumas substncias que fervem a temperaturas mais amplas. A
destilao pode eliminar efetivamente a maioria de slidos inorgnicos, todos os
compostos orgnicos com ponto de ebulio superior ao da gua (100oC), as
bactrias e pirgenos. Segundo Bolet (2006), os gazes, compostos orgnicos e as
impurezas que no so eliminadas pela mudana de estado fsico da gua devem
ser eliminados atravs do emprego de outros mtodos de purificao.
Bolet (2006) salienta que a destilao precisa de muita energia, mas o nico
procedimento aceito na Europa para a obteno de gua para produo de
injetveis. Neste tipo de gua, o contedo em endotoxinas um fator crtico. Para
evitar o risco de arrastamento com o vapor de vesculas de gua contendo
endotoxinas, os destiladores devem possuir defletores, que s deixam passar o
vapor. Um destilador bem projetado deve ser capaz de reduzir, pelo menos de 3
unidades logartmicas o contedo em endotoxinas da gua.
Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), na utilizao de destiladores devese ter um cuidado especial na gua de alimentao, principalmente no que diz
respeito a presena de silicatos, devido as possveis incrustaes, e a presena de
compostos volteis como os trihalometanos, dixido de carbono e amnia
dissolvidos.
Bolet (2006) distingue trs tipos de destiladores empregados nas indstrias
farmacuticas:

Destiladores de efeito nico: so empregados para dbitos pequenos.

O vapor gerado em uma caldeira condensado pela passagem por um trocador de

37

calor (condensador). Os elementos bsicos de um destilador so a caldeira, um


defletor para reduzir os pirgenos, um condensador e um mecanismo para controlar
os nvel da gua (BOLET, 2006).

Destiladores de multi-efeito: so empregados para grandes dbitos.

Neste caso, o vapor produzido em uma cmara empregado para aquecer a gua
da cmara seguinte e assim obter mais vapor. Somente a primeira cmara tem
necessidade de aquecimento exterior, pois as seguintes so aquecidas pelo vapor
da cmara precedente. Finalmente o vapor da ltima cmara condensado a fim de
obter a gua purificada. Este escalonamento de cmaras permite atingir uma grande
eficcia trmica (BOLET, 2006).

Destiladores por termocompresso: nestes equipamentos, o vapor

gerado comprimido e por isto ele adquire uma temperatura mais alta e pode ser
empregado para a produo de vapor em ciclo contnuo. Estes destiladores so
utilizados para dbitos muito grandes, pois possuem um rendimento trmico mais
elevado (BOLET, 2006).
Os destiladores multi-efeito e por termocompresso podem ser empregados
tanto para a obteno da gua para a preparao de injetveis, quanto como fonte
de vapor ultrapuro, que possui varias aplicaes dentro de uma indstria
farmacutica.
o GCAP 3 (WORLD..., 2006) coloca como possibilidade de tratamento da
gua a destilao, principalmente quando se trata da dessalinizao da gua
captada do mar. Contudo, o elevado custo energtico deste mtodo de tratamento
praticamente inviabiliza a aplicao da destilao quando se busca a produo de
gua potvel em grande escala.

2.8 ARMAZENAMENTO E DISTRIBIO DA GUA

Aplicado o tratamento necessrio para a gua atingir a especificao de


qualidade exigida para sua aplicao, o desafio passa a ser a manuteno desta
qualidade at a sua utilizao.

38

O que determina os cuidados que devem ser tomados no armazenamento e


distribuio da gua so os riscos envolvidos na contaminao microbiana e a
reatividade da gua, que quanto mais pura, maior ser (WORLD..., 2005).
No caso da gua potvel, os cuidados esto relacionados a microbiologia e
manuteno de concentraes residuais de cloro. J na gua para fins
farmacuticos, a pureza da gua e ausncia do cloro a tornam sujeita a
contaminaes e mais agressiva aos componentes do sistema de armazenamento e
distribuio, tornando estas operaes um desafio maior.

2.8.1 gua potvel

Segundo GCAP 3 (WORLD..., 2006), os reservatrios e a rede de distribuio


so de fundamental importncia para garantia da qualidade da gua. Os cuidados
tomados nas unidades de captao e tratamento sero inteis se ateno especial
no for dispensada aos reservatrios e rede de distribuio para que eles no
constituam pontos de contaminao e de perda de gua.

2.8.2 gua para fins farmacuticos

Aps a obteno da gua na qualidade desejada, necessrio a manuteno


da qualidade at os locais onde ela ser utilizada, por isso, devem ser tomados
cuidados especiais levando em conta as caractersticas da gua purificada e o risco
de recontaminao.
Como na maioria dos sistemas de gua a gerao da gua no supre a
demanda requerida momentaneamente nos pontos de uso, se faz necessrio a
utilizao de tanques de armazenamento da gua para que esteja sempre disponvel
para o uso.
A disponibilidade da gua nos locais de consumo outra questo importante.
Para que a gua chegue na qualidade requerida em todos os pontos de uso,
preciso uma tubulao que a leve at local desejado sem comprometer sua

39

qualidade. Segundo FB 5 (FARMACOPIA..., 2010), quanto maior o grau de


purificao da gua, mais rapidamente ela tende a se recontaminar. Assim, a gua
deve ser mantida em constante recirculao, em fluxo turbulento o que evita a
formao de biofilmes e a consequente contaminao da gua.
Quanto a capacidade de armazenamento dos tanques utilizados para gua
para fins farmacuticos, a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010)
determina que deve ser intermediria entre a capacidade de gerao da gua e o
consumo e deve ser suficiente para oferecer reserva de curto prazo em caso de
falha do equipamento de tratamento da gua ou de incapacidade de produo
devido sanitizao ou ciclo de regenerao
No que diz respeito ao controle de contaminao da gua armazenada, a
Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) prev as seguintes situaes:

O espao entre a superfcie da gua e a tampa do reservatrio uma

rea de risco em que gotas de gua e ar podem entrar em contato em temperaturas


que incentivam a proliferao de microorganismos;

Os reservatrios devem ser configurados para evitar zonas mortas em

que possa haver contaminao microbiolgica;

Filtros de ventilao so colocados em reservatrios para permitir que

o nvel interno de lquido flutue. Os filtros devem reter bactrias, devem ser
hidrofbicos e devem ser configurados idealmente para permitir a avaliao de sua
integridade;

Quando so utilizadas vlvulas de alvio de presso e discos de ruptura

em reservatrios para proteg-los contra pressurizao excessiva, tais componentes


devem ter desenho sanitrio.
Bolet (2006) resalta que o reservatrio de estocagem apresenta um risco em
um sistema de gua, pois ele constitui um ponto de estagnao. Para evitar a
multiplicao microbiana, devem ser empregadas as seguintes tcnicas:

A chegada da gua no reservatrio faz-se atravs de uma cabea de

asperso (sprayball), de maneira que as paredes estejam permanentemente


molhadas;

A capacidade do reservatrio deve ser projetada de maneira

apropriada para que no se esvazie nem muito rapidamente, nem muito lentamente.

40

Bolet (2006) cita como possibilidades da manuteno da qualidade


microbiolgica da gua o emprego de tcnicas como a ozonizao, radiao
ultravioleta, manuteno do sistema a quente (temperatura em torno de 80oC) e
manuteno do sistema a frio (temperatura em torno de 10oC).
No caso dos sistemas mantidos aquecidos, o aquecimento eficaz na
proteo a contaminao bacteriana. Porm, segundo Bolet (2006), o custo
energtico e a necessidade de resfriamento da gua em determinados pontos de
consumo para segurana dos usurios, so as desvantagens deste mtodo.
Sistemas mantidos a frio tambm so eficazes no controle microbiano, porm o
custo energtico o inconveniente.
No emprego da ozonizao, segundo Bolet (2006), a aplicao do oznio
deve ser realizada continuamente no reservatrio de gua e deve-se tomar o
cuidado de que o oznio seja destrudo antes da utilizao da gua, o que
normalmente se faz empregando o uso de lmpadas de ultravioleta no inicio da
tubulao de distribuio.
Bolet (2006) salienta a importncia da utilizao de bombas que garantam
uma presso positiva e uma velocidade alta de circulao da gua nas tubulaes
do sistema de distribuio, o que evita a entrada de contaminantes na tubulao e
um fluxo em regime turbulento. O fluxo em regime turbulento, assim como a
concepo sanitria das tubulaes, evitam a formao de biofilmes na superfcie da
tubulao e consequente contaminao da gua.
Segundo Bolet (2006), os circuitos de distribuio da gua devem ter uma
inclinao suficiente para garantir uma drenagem total da tubulao.
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), na
distribuio da gua para fins farmacuticos devem ser previstas as seguintes
situaes:

A distribuio de gua para fins farmacuticos deve ser realizada

utilizando preferencialmente um anel de circulao contnua. A proliferao de


contaminantes dentro do tanque de armazenamento e do anel de distribuio deve
ser controlada;

A filtrao no deve ser utilizada nos anis de distribuio ou em

pontos de uso para controlar a biocontaminao. Tais filtros podem mascarar a


contaminao do sistema.

41

Quando trocadores de calor so empregados para aquecer ou resfriar

gua para uso farmacutico dentro de um sistema, devem ser tomadas precaues
para evitar que o equipamento de aquecimento ou resfriamento contamine a gua
(Art. 559). As bombas de circulao devem ter desenho sanitrio que evitem a
contaminao do sistema.

A utilizao de tcnicas de controle de biocontaminao deve ser

considerada isoladamente ou em conjunto, a fim de evitar a utilizao de gua fora


das especificaes estabelecidas.
A FB 5 (FARMACOPIA..., 2010) prev o emprego de agentes qumicos na
sanitizao, tal como oxidantes (compostos halogenados, perxido de hidrognio,
oznio ou uma combinao desses). A frequncia da sanitizao, assim como a
eficincia do agente utilizado deve ser determinada pelo histrico dos resultados do
monitoramento e das curvas de tendncia, de forma que o sistema funcione sem
exceder o limite de alerta.

3 VALIDAO GUA PARA FINS FARMACUTICOS

3.1 VALIDAO

A validao um ato documentado que atesta que qualquer procedimento,


processo,

equipamento,

material,

atividade

ou

sistema

realmente

consistentemente leva aos resultados esperados (BRASIL, 2010). Segundo a


Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), a validao uma parte
essencial de Boas Prticas de Fabricao (BPF), sendo um elemento da garantia da
qualidade associado a um produto ou processo em particular.
Para a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) os princpios
bsicos da garantia da qualidade tm como objetivo a produo de produtos
adequados ao uso pretendido. Estes princpios so: (1) a qualidade, a segurana e a
eficcia devem ser projetadas e definidas para o produto; (2) a qualidade no pode
ser inspecionada ou testada no produto; e (3) cada etapa crtica do processo de
fabricao deve ser validada. Outras etapas do processo devem estar sob controle

42

para que os produtos sejam consistentemente produzidos e que atendam a todas as


especificaes definidas e requisitos de qualidade.
Sob esta tica de BPF, a validao de processos e sistemas fundamental
para se atingir os objetivos. por meio do projeto e validao que um fabricante
pode estabelecer com confiana que os produtos fabricados iro consistentemente
atender as suas especificaes.
Quando se trata de validao, segundo Alencar et. al. (2004), se faz
necessrio a gerao de uma evidncia documentada, o que demonstrar a
confiana do sistema validado.
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), a
documentao associada a validao deve incluir: (1) Procedimentos Operacionais
Padro, que demonstraram que o processo realizado de maneira padronizada; (2)
Especificaes, documento onde constam todas as necessidades do usurio frente
ao sistema a ser validado; (3) Plano Mestre de Validao, documento que dita todo o
planejamento das validaes dentro de uma indstria farmacutica; (4) Protocolo de
validao, documento que orienta a execuo do estudo de validao em questo;
(5) relatrios de validao, documento que apresenta os resultados e concluses
obtidas no estudo de validao.
Os termos validao e qualificao, segundo a Resoluo de Diretoria
Colegiada 17 (BRASIL, 2010), essencialmente designam a mesma coisa, porm na
prtica se aplica o termo 'qualificao' quando o objeto um equipamento, utilidade
ou sistema, enquanto 'validao' se aplica aos processos. Entende-se que a
qualificao constitui parte da validao. Segundo Bolet (2006), os termos
qualificao e validao so usualmente sinnimos, so essencialmente o
estabelecimento da prova que uma coisa permite realmente atingir os resultados
esperados. Porm, habitualmente reserva-se o termo qualificao para instalaes
sistemas e equipamentos, e validao para processos e operaes. Neste contexto,
o termo mais adequado, quando o objeto da avaliao um sistema de gua para
fins farmacuticos, qualificao.
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), existem
duas abordagem possveis para os estudos de validao, uma baseada em
evidncias obtidas por meio de testes (concorrente e prospectiva) e outra baseada
na anlise de dados histricos (retrospectiva). A Resoluo de Diretoria Colegiada
17 (BRASIL, 2010) recomenda, sempre que possvel, utilizar a abordagem

43

prospectiva, na qual o estudo conduzido junto com o inicio da utilizao do


equipamento ou inicio do processo. Na validao concorrente, o objeto da validao
j est em uso ou sendo aplicado.
Segundo Brasil (2010), a validao deve ser realizada para instalaes,
equipamentos, utilidades (ex: gua, ar, ar comprimido, vapor), sistemas, processos e
procedimentos em intervalos predeterminados ou quando ocorrerem mudanas nos
objetos da validao.
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), a validao
deve ser orientada por um protocolo aprovado e os resultados apresentados em um
relatrio devem ser aprovados por pessoa designada.
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), a validao,
quando possvel, deve avaliar a situao de pior caso, ou seja, a situao onde os
riscos associados so maiores.
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), a validao
deve ser muito mais criteriosa do que os controles adotados na rotina de trabalho,
ou seja, devem ser coletados mais dados e realizados mais testes do que na rotina.
A validao deve ser realizada, segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada
17 (BRASIL, 2010), embasada em uma anlise de risco que determinar o escopo
da validao (o que deve ser validado) e a extenso da validao (o que deve ser
avaliado na validao).
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), os
sistemas, equipamentos e utilidades devem ser qualificados segundo sua correta
instalao (qualificao de instalao), correta operao (qualificao de operao)
e desempenho (qualificao de desempenho ou performance). A Resoluo de
Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) ainda prev como etapa adicional a
qualificao do projeto, antes da instalao do sistema ou equipamento.
A qualificao de projeto deve fornecer evidncias documentadas de que as
especificaes do projeto foram atendidas de acordo com os requerimentos do
usurio e as Boas Prticas de Fabricao (BRASIL, 2010). A qualificao de
instalao deve fornecer evidncias documentadas de que a instalao foi finalizada
de forma satisfatria (BRASIL, 2010). Nesta etapa devem ser verificadas, segundo
Brasil (2010), especificaes de compra, desenhos, manuais, listas de componentes
e detalhes do fornecedor, alm da verificao de instrumentos de controle para
averiguar se esto ou no calibrados.

44

Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), a


qualificao operacional deve fornecer evidncias documentadas de que as
utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes operam de
acordo com as especificaes operacionais. Os testes devem ser elaborados para
demonstrar que o objeto da qualificao opera satisfatoriamente nas faixas de
operao.

Adicionalmente,

devem

ser

verificados

os

controles,

alarmes,

interruptores, painis e outros componentes operacionais.


A qualificao de desempenho deve fornecer evidncias documentadas de
que as utilidades, sistemas ou equipamentos e todos os seus componentes
demonstrem desempenho consistente de acordo com as especificaes de uso em
rotina (BRASIL, 2010). Na qualificao de desempenho, os resultados dos testes
devem ser coletados durante um perodo de tempo para demonstrar consistncia
(BRASIL, 2010).
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), aps a
qualificao ou validao, esta situao deve ser mantida frente a modificaes,
alm de ser previsto uma revalidao ou requalificao peridica, embasada em
resultados de manutenes, verificaes ou numa avaliao peridica.

3.2 QUALIFICAO DE SISTEMAS DE GUA PARA FINS FARMACUTICOS

A publicao da Resoluo de Diretoria Colegiada 17 substituiu a Resoluo


de Diretoria Colegiada 210 de 04 de Agosto de 2003, resoluo que estabelecia as
boas prticas de fabricao na indstria farmacutica. Esta reviso de requisitos foi
um marco no que se diz respeito as exigncias dos sistemas de gua para fins
farmacuticos.
A Resoluo de Diretoria Colegiada 210 j exigia a validao de sistemas de
gua: Todos os equipamentos, incluindo os esterilizadores, os sistemas de filtrao
de ar e os sistemas de produo de gua, devem ser submetidos a um plano de
manutenes peridicas, validao e monitoramento. (BRASIL, 2003). No entanto,
o nvel de recomendaes e o detalhamento de especificaes trazidos com a
publicao da Resoluo de Diretoria Colegiada 17, tornaram a validao dos
sistemas de gua para fins farmacuticos um desafio maior.

45

Conforme a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) a validao


deve ser realizada: para instalaes, equipamentos, utilidades (ex: gua, ar, ar
comprimido, vapor), sistemas, processos e procedimentos. Os sistemas de
produo, armazenamento e distribuio de gua para uso farmacutico devem ser
planejados, instalados, validados e mantidos de forma a garantir a produo de gua
de qualidade apropriada (BRASIL, 2010)
A Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) trouxe conceitos
sobre gua anteriormente definidos no Anexo C do Relatrio Tcnico n 929 da
Organizao Mundial da Sade (WHO Technical Report Series 929), publicado em
2005.
Passaram a constar informaes a respeito de especificaes, mtodos de
purificao, materiais de construo dos sistemas, requisitos de operao, requisitos
para a validao entre outros assuntos relacionados a gua (BRASIL, 2010).
Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), todos os sistemas
de gua farmacutica so considerados sistemas crticos de qualidade e de impacto
direto e, portanto, devem ser qualificados.
Segundo o GIHWS5 (THE UNITED..., 1993), a validao normalmente
envolve o uso de um desafio apropriado. Nesta situao, seria indesejvel introduzir
microrganismos em um sistema em linha; entretanto, confia-se em testes peridicos
para qualidade microbiolgica e na instalao de equipamentos de monitorao em
pontos de checagem especficos para assegurar que o sistema todo est operando
de forma apropriada e preenchendo continuamente a funo pretendida.
Segundo Nash e Wachter (2003), a estratgia base da qualificao de um
sistema de gua provar que o desempenho do sistema se mantm sob controle
em todas as condies de operao possveis de ocorrerem no futuro. Para provar
isso, necessrio demonstrar atravs de documentao que o sistema capaz de
fornecer a gua em quantidade e qualidade adequada quando operado e mantido de
acordo com procedimentos escritos e aprovados.
Para Nash e Wachter (2003), a qualificao requer que o sistema seja
cuidadosamente projetado, instalado e testado durante e aps a construo por um
perodo de tempo prolongado sob todas as condies operacionais. Variaes nos
padres de uso dirio, semanal e anual do sistema devem ser contempladas no
5
GIHWS: Guia para Inspeo de Sistemas de gua de Alta Pureza (Guide to Inspections of High
Purity Water Systems).

46

estudo de qualificao. Nash e Wachter (2003) citam como exemplo, que a gua
pode ser usada na rotina para a fabricao somente durante as horas normais de
trabalho; pode no haver uso da gua durante a noite, ou o sistema de gua pode
ficar ocioso nos fins de semana e feriados. Estas situaes devem ser levadas em
conta na qualificao e s podem ser contempladas quando o estudo conduzido
por um longo perodo.
Bolet (2006) preconiza que na qualificao de um sistema de gua
farmacutica sejam seguidas as seguintes etapas: (1) Qualificao de Desenho ou
Design Qualification (DQ); (2) Qualificao de Instalao ou Installation Qualification
(IQ); (3) Qualificao de Operao ou Operation Qualification (OQ); e (4)
Qualificao de Desempenho ou Performance Qualification (PQ).
Figura 3: Etapas qualificao de um sistema de gua farmacutica.

QUALIFICAO DE DESENHO (DQ)

QUALIFICAO DE INSTALAO (IQ)

QUALIFICAO DE OPERAO (OQ)

QUALIFICAO DE DESEMPENHO (PQ)


Fonte: Adaptado de Bolet (2006).

Segundo a RDC 17 (BRASIL, 2011) e Nash e Wachter (2003), assim como


qualquer estudo de validao, todas as etapas de qualificao so documentadas,
iniciando com o Plano Mestre de Validao, passando pelos Protocolos de
Qualificao (um para cada etapa) detalhando como sero conduzidos os testes e
finalizando com a elaborao de um Relatrio Conclusivo, no qual so apresentados
os resultados, detalhados todas as ocorrncias e desvios encontrados e
apresentado parecer final da qualificao.

47

3.2.1 Qualificao de Desenho (DQ)

Na Qualificao de Desenho (DQ), Bolet (2006) prev a verificao da


conformidade do projeto detalhado do sistema de gua farmacutica com os
requerimentos do usurio e requisitos de Boas Prticas de Fabricao e concepo
sanitria.
Bolet (2006) define os requisitos do usurio como um compilado de
necessidades que o usurio define antes da aquisio de um equipamento, projeto
ou sistemas com as condies a serem satisfeitas pelo equipamento, projeto ou
sistema, estes requerimentos so normalmente organizados dentro de uma indstria
farmacutica

no

documento

conhecido

como

URS

(User

Requirements

Specification).
Segundo Nash e Wachter (2003), as especificaes do usurio devem
basicamente contemplar a aplicao e a qualidade da gua desejada, o volume de
gua demandado, os locais de consumo da gua e requisitos regulatrios a serem
atendidos, ainda podem constar mtodos de purificao preferenciais, requisitos de
segurana, nvel de automao desejado, entre outros aspectos. Neste momento de
definio das necessidades deve ser estudada tambm a qualidade da gua que
alimentar o sistema de purificao para que o fornecedor posso dimensionar o
sistema mais adequado.
Definidos os requisitos, o fornecedor do sistema, segundo Bolet (2006), deve
fornecer inicialmente projeto do sistema que deve detalhar todas as solues para
atender os requisitos do usurio e fornecer subsidio para a construo adequada do
sistema.

3.2.2 Qualificao de Instalao (IQ)

Segundo Bolet (2006) na Qualificao da Instalao (IQ) deve ser recolhida


toda a documentao junto ao fornecedor do sistema e conduzida uma minuciosa
verificao destes documentos que incluem: instrues de operao, instrues de

48

manuteno, planos de execuo (P&ID) e lista dos instrumentos assinalando


aqueles considerados crticos.
Ainda na Qualificao de Instalao (IQ) devem ser verificados: (1)
equipamentos instalados (marca, modelo) e de sua identificao; (2) instalao em
relao aos planos de execuo; (3) calibrao dos instrumentos crticos (em
relao aos certificados de calibrao); (4) materiais de construo (em relao aos
certificados do fornecedor; (5) documentao de soldagem, passivao e limpeza
dos equipamentos e tubulaes (se aplicvel); (6) inclinao das tubulaes; (7)
procedimentos operacionais padro referentes ao uso e operao do sistema; e (8)
treinamento dos operadores e usurios do sistema.

3.2.3 Qualificao de Operao (OQ)

Na Qualificao de Operao (OQ), segundo Bolet (2006), deve se conduzir


uma demonstrao da operacionalidade do sistema desafiando-o em situaes de
pior caso de operao.
Bolet (2006) define que, em um primeiro momento, devem ser realizados
testes em condies normais, procedendo a verificao: (1) do incio de
funcionamento e parada dos equipamentos; (2) da alternncia das bombas de
impulso (se aplicvel); (3) das mensagens de pane e alarme; (4) dos parmetro de
operao (temperatura, presso, etc.); e dos procedimentos de limpeza, sanitizao
e esterilizao (se aplicvel).
Para Bolet (2006), no segundo passo da Qualificao de Operao (OQ)
deve-se realizar ensaios em condies representativas do pior caso, procedendo a
verificao: (1) do consumo mximo (o sistema pode fornecer o dbito projetado
ensaio de abertura simultnea dos pontos de utilizao); (2) do comportamento do
sistema em caso de parada (pane da corrente ou da gua da rede); (3) do
comportamento do sistema durante um perodo sem consumo (simulao de um
perodo de frias); e (4) do comportamento do sistema durante um perodo com um
forte consumo de gua (funcionamento do sistema no volume mnimo da gua).

49

3.2.4 Qualificao de Desempenho (PQ)

Finalizados os testes da Qualificao de Operao, o sistema posto em


funcionamento (sem uso da gua ainda) e inicia-se a etapa de Qualificao de
Desempenho (PQ) que, segundo Alencar et.al. (2004), pode ser definida como a
validao propriamente dita do sistema de gua farmacutica.
O GIHWS (THE UNITED..., 1993) e o TRS 9296 (WORLD..., 2005) definem
que a Qualificao de Desempenho dos sistemas de gua farmacutica devem ser
conduzidos em trs fases, com durao total de um ano para comprovar que o
sistema confivel e robusto quando em operao por um longo perodo.
Segundo o GIHWS (THE UNITED..., 1993), depois que todos os
equipamentos e as tubulaes tenham sido verificados e estejam instaladas
corretamente e trabalhando como especificado, a fase inicial da qualificao de
desempenho (PQ) do sistema de gua pode comear. Durante esta fase os
parmetros operacionais, os procedimentos de limpeza e sanitizao e as
frequncias devem ser desenvolvidos. A retirada de amostras deve ser realizada
diariamente depois de cada etapa do processo de purificao e em cada ponto de
utilizao por um perodo que varia de duas a quatro semanas. O procedimento de
coleta de amostras dos pontos de utilizao deve refletir como a gua deve ser
utilizada na rotina. Por exemplo, se normalmente uma mangueira est conectada, a
amostra dever ser recolhida ao final desta mangueira. Se o Procedimento
Operacional Padro de uso na rotina determinar que a tubulao de gua seja
enxaguada antes do uso, ento a amostra dever ser recolhida aps o enxgue. Ao
final desse perodo de duas a quatro semanas, a empresa dever ter desenvolvido
os seus procedimentos operacionais padro para a operao do sistema de gua.
Segundo TRS 929 (WORLD..., 2005), os limites de alerta e procedimentos de falhas
devem ser desenvolvidos mesmo que provisoriamente nesta fase. Nesta primeira
fase o sistema deve operar sem falhas ou desvios significativos continuamente no

TRS 929: Relatrio Tcnico da Organizao Mundial da sade (Technical Report Series) nmero
929.

50

perodo estipulado. S assim ele estar apto para passar para a segunda fase
(WORLD..., 2005).
Para o GIHWS (THE UNITED..., 1993), a segunda fase da qualificao de
desempenho do sistema demonstrar que o sistema produzir constantemente a
qualidade de gua desejada quando operada de acordo com os procedimentos
operacionais padres. A coleta de amostras realizada como na fase inicial pelo
mesmo perodo de tempo. Ao final desta fase os dados devem demonstrar que o
sistema ir produzir constantemente a qualidade de gua desejada. Segundo TRS
929 (WORLD..., 2005), a gua pode ser usada para a fabricao durante a segunda
fase. Os limites de alerta devero ser definidos nesta etapa.
Segundo o GIHWS (THE UNITED..., 1993) e Montalvo (2001), a terceira fase
da qualificao de desempenho planejada para demonstrar que quando o sistema
de gua operado de acordo com os procedimentos operacionais padres, aps um
longo perodo de tempo este produzir constantemente gua da qualidade desejada.
Segundo o TRS 929 (WORLD..., 2005), a terceira fase deve ser conduzida
por um ano a contar do inicio da qualificao de desempenho. Segundo o GIHWS
(THE UNITED..., 1993) e o TRS 929 (WORLD..., 2005), qualquer variao na
qualidade da gua de alimentao que poderia afetar a operao ser detectada
nesta fase. A coleta de amostras realizada de acordo aos procedimentos e
frequncias de rotina. As amostras devem ser recolhidas diariamente de pelo menos
de um ponto de utilizao, com todos os pontos de utilizao testados
semanalmente. A qualificao de desempenho do sistema de gua estar completa
quando a empresa tiver dados referentes ao perodo de um ano completo.
Segundo o GIHWS (THE UNITED..., 1993), a qualificao de desempenho
deve demonstrar que variaes sazonais na gua de alimentao no afetaram
negativamente a operao do sistema ou a qualidade da gua.
Segundo o GIHWS (THE UNITED..., 1993), a ltima parte da qualificao a
compilao dos dados e a apresentao de concluses no relatrio final. O relatrio
final de qualificao dever ser aprovado pelas pessoas responsveis pela operao
e pelo departamento de garantia de qualidade da empresa.

51

3.2.5 Monitoramento Continuo

Segundo a Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010), finalizada a


qualificao do sistema, este deve entrar em uma fase de monitoramento continuo
onde se mantm o cronograma de coletas utilizado durante a terceira fase da
qualificao de desempenho. Com os dados em mos, deve ser conduzida uma
anlise de tendncia.
A Resoluo de Diretoria Colegiada 17 (BRASIL, 2010) ainda prev revises
peridicas dos sistemas de gua mediante as quais uma equipe multidisciplinar,
com representantes da engenharia, manuteno, operaes e garantia da qualidade
avaliam os seguintes tpicos: (1) mudanas realizadas desde a ltima reviso; (2)
desempenho do sistema; (3) confiabilidade; (4) tendncias de qualidade; (5) falhas;
(6)

investigaes;

(7)

resultados

fora

de

especificao

obtidos

durante

monitoramento; (8) alteraes na instalao; (9) atualizao da documentao de


instalao; (10) livros de registros; e (11) situao da lista atual de procedimentos
operacionais.

52

4 CONSIDERAES FINAIS

A gua na indstria farmacutica possui uma gama de aplicaes, sendo que,


a utilizao como matria prima faz com que sua qualidade seja primordial.
necessrio que a gua esteja disponvel para utilizao a todo o momento dentro de
rgidos padres de qualidade, fazendo com que as indstrias mantenham sistemas
de purificao, armazenamento e distribuio que disponibilize a gua dentro da
qualidade requerida a todo o momento nos locais de uso.
A qualidade da gua na aplicao farmacutica esta relacionada sua
pureza, quanto mais pura mais adequada ela se apresenta, pois menos
contaminantes sero inseridos nos produtos. A gua na indstria farmacutica,
dependendo da sua aplicao, pode ter vrias especificaes de qualidade. Estas
especificaes so definidas por compndios oficiais (farmacopeias) que, de
maneira geral, definem trs nveis de qualidade para a gua dentro da indstria
farmacutica: (1) gua aplicada em operaes gerais, sem contato direto com os
produtos, que tem qualidade equivalente gua para consumo humano (gua
potvel); (2) gua purificada, gua aplicada como matria prima e na limpeza de
equipamentos de fabricao de produtos no estreis; e (3) gua para injetveis,
gua com qualidade semelhante a gua purificada porm com especificaes mais
restritas para os parmetros microbiolgicos, aplicada na produo de produtos
estreis.
Os parmetros de qualidade da gua para fins farmacuticos evoluram para
atender a necessidade da indstria de dispor rapidamente de informaes que
evidenciem que a gua est na qualidade adequada. O entendimento sobre os
aspectos de contaminantes qumicos fez com que apenas dois parmetros sejam
suficientes para demonstrar que a gua est adequada ao uso, quais sejam, a
condutividade e o carbono orgnico total. Estes dois parmetros podem ser
monitorados em linha e possvel dispor de resultados em tempo real em intervalos
de tempo preestabelecidos. Em relao contaminaes microbiolgicas ainda
necessria uma avaliao laboratorial que demanda mais tempo, porm a utilizao
da tcnica de determinao de carbono orgnico total fornece indcios de
contaminao microbiolgica.

53

Os sistemas de guas farmacuticas se utilizam de diversas tecnologias


combinadas para a produo da gua na qualidade requerida, sendo comum o
emprego de tecnologias simples, como a filtrao e desinfeco em etapas iniciais
de tratamento e o emprego de tecnologias mais modernas de purificao da gua
nos passos finais, tal como osmose reversa, eletrodeionizao e ultrapurificao.
Com a gua na qualidade requerida, o desafio mant-la em quantidade
suficiente e dentro da qualidade adequada at os pontos de uso. Para isto se
empregam os sistemas de armazenamento e distribuio, onde se empregam
conceitos de sanitariedade na construo dos componentes e mtodos sobretudo
fsicos de evitar a contaminao da gua, tal como barreiras fsicas, fluxo turbulento
de escoamento, entre outros artifcios.
A disponibilidade de um sistema adequado de produo e fornecimento da
gua dentro dos parmetros de qualidade no garantia plena de que a gua no
uma fonte de contaminao para os produtos. necessria a demonstrao atravs
de testes e documentaes que a gua plenamente fornecida dentro da qualidade
requerida, sendo necessrio para isso a utilizao dos estudos de validao.
A validao de um sistema de gua farmacutica maneira de garantir que a
gua est adequada para o uso em todo momento na planta farmacutica sem a
necessidade da divulgao dos resultados para a sua liberao para o uso.
A abordagem utilizada para a validao de um sistema de gua farmacutica
a utilizao dos conceitos de qualificao, iniciando o trabalho desde a concepo
do sistema passando pelo instalao, demonstrao da operacionalidade do sistema
e finalizando com a demonstrao da robustez do desempenho do sistema na rotina
normal de funcionamento.
A qualificao do sistema comea pela definio das necessidades do
usurio. Nesta etapa deve ser definida qual a aplicao da gua, qual ser a
demanda de gua a ser atendida e qual o compendio oficial a ser seguido, alm da
elucidao das caractersticas da qualidade da gua que alimentar o sistema. Com
estas definies, o fornecedor do sistema desenvolver um projeto do sistema que
deve ser avaliado pela industria atravs da etapa de qualificao conhecida como
Qualificao de Desenho onde o projeto avaliado frente aos requisitos definidos
pelo usurio.
Com o projeto aprovado, o fornecedor pode proceder a construo e
instalao do sistema. A etapa seguinte da qualificao atestar que o sistema est

54

adequadamente instalado (Qualificao de Instalao). A etapa da Qualificao de


Operao atesta que o sistema tem suas funcionalidades adequadas e capaz de
ser operado adequadamente.
Com a concluso satisfatria das etapas de qualificao de instalao e
operao. o sistema colocado em funcionamento e inicia-se a etapa de
Qualificao de Desempenho, que dividida em trs fases, nas quais se busca
atestar que o sistema capaz de fornecer continuamente a gua dentro dos padres
de qualidade determinados.
A primeira fase da qualificao de desempenho consiste na coleta de
amostras de gua de todos os pontos de consumo e alguns pontos do sistema de
gerao todos os dias, durante um perodo que pode durar de duas a quatro
semanas. As amostras so analisadas e devem demonstrar que a gua est na
qualidade desejada.
Concluda a primeira etapa da qualificao de desempenho com resultados
satisfatrio, a gua pode ser utilizada para o fim requerido e inicia-se a segunda fase
onde as amostragens so mantidas com a mesma frequncia e nos mesmos pontos.
Esta fase visa demonstrar que o sistema capaz de fornecer gua adequadamente
em uma rotina normal de consumo de gua.
A terceira fase da qualificao conduzida por um ano. Nesta fase se
demonstra a robustez do sistema frente as variaes de consumo, sazonalidades da
gua de alimentao e outros variveis. O plano de amostragem reduzido onde
todos os pontos de uso so amostrados ao menos uma vez por semana. A
concluso satisfatria da terceira fase da qualificao de desempenho atesta que o
sistema est apto para fornecer gua de qualidade para uso na indstria.
Um sistema de gua farmacutica validado permite que a indstria usufrua da
gua sem a necessidade da liberao dos resultados de anlises microbiolgicas
que costumam ser demoradas, sem comprometer a qualidade dos produtos.
A validao de um sistema de gua para fins farmacuticos, alm de ser um
requisito legal para atender a regulamentao relacionada s Boas Praticas de
Fabricao, constitui por si s uma boa prtica que permite grande flexibilidade para
indstria que tem sua disposio a principal matria prima com qualidade
atestada.

55

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